**Olaparib (Prostatakarzinom) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-106 Version: 1.0 Stand: 11.03.2021 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Olaparib (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-106 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Joachim Leißner, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Klinik für Urologie Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Deborah Ingenhag-Reister - Christiane Balg - Michaela Florina Kerekes - Stefan Kobza - Inga Overesch - Christoph Schürmann - Ulrike Seay - Volker Vervölgyi **Schlagwörter:** Olaparib, Prostata-Tumoren − Kastrationsresistente, Nutzenbewertung, NCT02987543 **Keywords:** Olaparib, Prostatic Neoplasms − Castration-Resistant, Benefit Assessment, NCT02987543 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**| |---|---| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 10**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 11| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 11| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 26**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 26| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 30| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 34| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 42| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 42**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 42| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 46| |**3**|**Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ........................................................ 49**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem**| ||**Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... 49**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 49| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 49| ||3.1.3
Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................. 49| ||3.1.4
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen................... 53| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 53**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 54| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 54| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 54| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 54| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 55| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 55| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 56**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 56**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 56**| ||**4.3**
**Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden**| ||**Patientengruppen ...................................................................................................... 57**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 58**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 59**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 61**| |**Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ...................................................................... 65**|| |**Anhang B – Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten**|| ||**Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven) .............................................................. 71**| ||**B.1 – Mortalität ................................................................................................................... 71**| ||**B.2 – Morbidität.................................................................................................................. 72**| ||**B.3 – Nebenwirkungen ....................................................................................................... 75**| |**Anhang C – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie**|| ||**Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................ 78**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Olaparib ................................................... 3 Tabelle 3: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................. 9 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Olaparib ................................................. 10 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ......................................................................................... 11 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ............................ 12 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ........................................................ 14 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT .............................................. 18 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT .............................................. 20 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ............................................................. 23 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ................................................................................................................................... 25 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ............................................................. 28 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ........................................................................................................... 31 Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ........................................................................................................... 35 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ................................................................................................................................... 38 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ............................................................. 44 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT ........................................ 46 Tabelle 18: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .......................... 47 Tabelle 19: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patienten in der GKVZielpopulation .................................................................................................................... 50 Tabelle 20: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .......................... 56 Tabelle 21: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation ................................................ 57 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben .................................. 71 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte ..................................................................... 72 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzintensität (BPI-SF Items 3– 6) (ergänzend dargestellt), erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte .......................... 72 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse ........................................................................................................................... 73 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen .............................................................................................................. 73 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome ............................................................................... 74 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Auftreten einer Rückenmarkskompression ....................................................................................................................... 74 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen ................................................................................................ 75 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs ..................................................... 75 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) ............................................................................................................. 76 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs ........................... 76 Abbildung 12; Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs [operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3]) .......................................................................... 77 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit (PT, UEs) ............................. 77 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Androgendeprivationstherapie| |AML|akute myeloische Leukämie| |ATM|Ataxia Telangiectasia Mutated| |BPI-SF|Brief Pain Inventory– Short Form| |BRCA|Breast Cancer Associated Gene(Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen)| |CRPC|Castration-resistant prostate Cancer (kastrationsresistentes
Prostatakarzinom)| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative OncologyGroup-Performance Status| |EMA|European Medicines Agency| |EPAR|Europeanpublic Assessment Report| |EQ-5D|European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions| |FACT-P|Functional Assessment of Cancer Therapy– Prostate| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GnRH|Gonadotropin-freisetzendes Hormon| |HRR|homologe Rekombinationsreparatur| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |KI|Konfidenzintervall| |mCRPC|Metastatic castration-resistant prostate Cancer (metastasiertes
kastrationsresistentes Prostatakarzinom)| |MDS|myelodysplastisches Syndrom| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |mPC|Metastaticprostate Cancer(metastasiertes Prostatakarzinom)| |NHA|New hormonal Agent(neue hormonelle Substanz)| |PCWG3|Prostate Cancer WorkingGroup3| |PRO|Patient-reported Outcome| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |PT|bevorzugter Begriff| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |RECIST|Response Evaluation Criteria In-Solid-Tumors| |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |RKI|Robert Koch-Institut| |rPFS|radiologisch bestätigtesprogressionsfreies Überleben| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMD|standardisierte Mittelwertdifferenz| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuelle Analogskala| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Olaparib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 02.12.2020 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Olaparib gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 02.12.2020 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BrustkrebsSuszeptibilitäts-Gen-(BRCA)1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (NHA) umfasste, progredient ist. Tabelle 2 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Olaparib |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Patienten mit mCRPC und
BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn
und / oder somatisch), deren Erkrankung nach
vorheriger Behandlung, die eine NHA
umfasste, progredient istb, c|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel und Docetaxel; unter
Berücksichtigung der Vortherapien sowie unter Beachtung
der Zulassung der jeweiligen Arzneimittel| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT
(operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten) fortgeführt wird.
c. Der G-BA hat die vorliegende zweckmäßige Vergleichstherapie nur für solche Patienten festgelegt, deren
Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes
Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz|| Der pU folgt zunächst der Festlegung des G-BA. Im Folgenden schränkt er die vom G-BA genannten Optionen ein und benennt eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Abirateron oder Enzalutamid als Vergleichstherapie. Bei der Selektion relevanter Studien hat er jedoch alle der vom G-BA genannten Optionen der patientenindividuellen Therapie berücksichtigt. Die vorliegende Nutzenbewertung von Olaparib wird gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Ergebnisse** ## _**Studienpool und Studiencharakteristika**_ Für die Nutzenbewertung ist die Studie PROfound relevant. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, offene Studie, in der Olaparib unter Fortführung der bestehenden Androgendeprivationstherapie (ADT; im Folgenden als Olaparib + ADT bezeichnet) mit einer Therapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes unter Auswahl von Abirateron oder Enzalutamid verglichen wird. Die Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid erfolgte ebenfalls jeweils unter Fortführung der bestehenden ADT, und Abirateron wurde zusätzlich mit Prednison gegebenenfalls Prednisolon kombiniert (im Folgenden als Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT bezeichnet). In die Studie wurden erwachsene Männer mit mCRPC und Mutation in einem Gen, welches in die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) involviert ist, eingeschlossen, vorausgesetzt, dass ihre Erkrankung unter Vortherapie mit einer NHA progredient war und sie einen Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0, 1 oder 2 aufwiesen. Die NHA-Vortherapie sollte zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms (mPC) oder des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) erfolgt sein. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses sollten die Patienten eine radiologische Progression bei bestehender ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) aufweisen. In die Studie wurden insgesamt 387 Patienten eingeschlossen und je nach Mutation Kohorte A ( _BRCA1, BRCA2, Ataxia Telangiectasia Mutated [ATM]_ ) oder Kohorte B (andere in der HRR involvierte Gene) zugeordnet. Innerhalb der Kohorten wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Olaparib oder der entsprechenden Therapie nach Wahl der Ärztin oder des Arztes (Abirateron oder Enzalutamid) randomisiert zugeteilt. Die Behandlung der Patienten erfolgte nach den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation. Primärer Endpunkt der Studie ist das radiologisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS), patientenrelevante sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs). ## _**Für die Nutzenbewertung relevante Teilpopulation**_ In die Studie PROfound wurden Patienten mit Mutationen in verschiedenen Genen, die an der HRR beteiligt sind, eingeschlossen. Der pU legt Auswertungen der Teilpopulation der Patienten mit BRCA1/2-Mutation vor. Diese sind für die Nutzenbewertung relevant und umfassen insgesamt 160 Patienten, davon 102 Patienten im Interventionsarm und 58 Patienten im Vergleichsarm. ## _**Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Bei der Studie PROfound handelt es sich um eine Multikomparatorstudie, in die nur solche Patienten eingeschlossen wurden, für die eine Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid infrage kam. Somit sind nicht alle Therapieoptionen umfasst, die der G-BA unter der patientenindividuellen Therapie benennt. Für die Patienten in der relevanten Teilpopulation wird davon ausgegangen, dass Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet war und somit die zweckmäßige Vergleichstherapie adäquat umgesetzt ist. Für die Nutzenbewertung können auf Basis der Studie PROfound aufgrund der Einschränkungen in den Therapieoptionen nur Aussagen für diejenigen Patienten getroffen werden, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist. Zu Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, liegen keine Daten vor. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird mit niedrig bewertet. Für die Ergebnisse zu allen Endpunkten wird das Verzerrungspotenzial jeweils als hoch eingestuft. ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## _**Morbidität**_ ## _stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)_ Für den Endpunkt stärkster Schmerz (Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## _Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## _symptomatische skelettbezogene Ereignisse_ Bei dem Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der folgende Ereignisse beinhaltet: - neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen - Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome - Auftreten einer Rückenmarkskompression - orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen Für den kombinierten Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung - oder Linderung skelettaler Symptome, orthopädisch chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen_ Für die Endpunkte neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome und orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt. ## _Auftreten einer Rückenmarkskompression_ Für den Endpunkt Auftreten einer Rückenmarkskompression zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## _Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben anhand der visuellen Analogskala [VAS] des European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions [EQ-5D], liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _FACT-P_ Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate [FACT-P], liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte schwerwiegende UEs (SUEs), schwere UEs (Common-TerminologyCriteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. ## _PRO-CTCAE_ Zu dem Endpunkt Patient-reported Outcome(PRO)-CTCAE liegen keine Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ ## _MDS, AML und Pneumonitis (jeweils PT, UEs)_ Zu den spezifischen UEs myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) (jeweils PT, UEs) liegen keine Daten, und zu dem spezifischen UE Pneumonitis (PT, UEs) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. ## _Anämie (PT, schwere UEs), Übelkeit (PT, UEs)_ Für die spezifischen UEs Anämie (PT, schwere UEs) und Übelkeit (PT, UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Olaparib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: ## **Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist** In der Gesamtschau zeigen sich überwiegend positive und nur wenige negative Effekte von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Für das Gesamtüberleben liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. In den Kategorien schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen und nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zeigen sich mehrere Anhaltspunkte für positive Effekte mit geringem bis zu beträchtlichem Ausmaß. Demgegenüber stehen Anhaltspunkte für negative Effekte mit bis zu erheblichem Ausmaß. Diese stellen jedoch die positiven Effekte nicht infrage. Zusammenfassend ergibt sich für erwachsene Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist und für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## **Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist** Für erwachsene Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist und für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, legt der pU für die Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Docetaxel oder Cabazitaxel) keine Daten vor, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Tabelle 3 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 3: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patienten mit mCRPC
und BRCA1/2-Mutationen (in der
Keimbahn und / oder somatisch),
deren Erkrankung nach vorheriger
Behandlung, die eine NHA
umfasste, progredient istb, c|patientenindividuelle Therapie unter
Auswahl von Abirateron,
Enzalutamid, Cabazitaxel und
Docetaxel; unter Berücksichtigung
der Vortherapien sowie unter
Beachtung der Zulassung der
jeweiligen Arzneimittel|
Patienten, für die Abirateron oder
Enzalutamid patientenindividuell
am besten geeignet ist:
Anhaltspunkt für einen geringen
Zusatznutzen| |||Patienten, für die Docetaxel oder
Cabazitaxel patientenindividuell am
besten geeignet ist:
Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT
(operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten) fortgeführt wird.
c. Der G-BA hat die vorliegende zweckmäßige Vergleichstherapie nur für solche Patienten festgelegt, deren
Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes
Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BrustkrebsSuszeptibilitäts-Gen-(BRCA)1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (NHA) umfasste, progredient ist. Tabelle 4 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Olaparib |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Patienten mit mCRPC und
BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn
und / oder somatisch), deren Erkrankung nach
vorheriger Behandlung, die eine NHA
umfasste, progredient istb, c|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel und Docetaxel; unter
Berücksichtigung der Vortherapien sowie unter Beachtung
der Zulassung der jeweiligen Arzneimittel| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT
(operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten) fortgeführt wird.
c. Der G-BA hat die vorliegende zweckmäßige Vergleichstherapie nur für solche Patienten festgelegt, deren
Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes
Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz|| Der pU folgt zunächst der Festlegung des G-BA. Im Folgenden schränkt er die vom G-BA genannten Optionen ein und benennt eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Abirateron oder Enzalutamid als Vergleichstherapie. Bei der Selektion relevanter Studien hat er jedoch alle der vom G-BA genannten Optionen der patientenindividuellen Therapie berücksichtigt. Die vorliegende Nutzenbewertung von Olaparib wird gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Olaparib (Stand zum 21.09.2020) - bibliografische Recherche zu Olaparib (letzte Suche am 21.09.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Olaparib (letzte Suche am 21.09.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Olaparib (letzte Suche am 21.09.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Olaparib (letzte Suche am 04.12.2020) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**ja / nein**
**[Zitat])**| |D081DC00007
(PROfoundd)|ja|ja|nein|neine|ja [3-5]|ja [6-8]| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: EPAR
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
e. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Zugriff auf den Studienbericht in Modul 5 des Dossiers.
ADT: Androgendeprivationstherapie; EPAR: European public Assessment Report; P: Prednison / Prednisolon;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Olaparib (Prostatakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |DossierbewertungA20-106
Version 1.0
Olaparib (Prostatakarzinom)
11.03.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder
Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|DossierbewertungA20-106
Version 1.0
Olaparib (Prostatakarzinom)
11.03.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder
Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Studiendesign Population**|**Interventionen (Zahl der**
**randomisierten Patienten)**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Durchführung**
**Primärer Endpunkt;**
**sekundäre**
**Endpunktea**| |PROfound RCT, offen,
parallel
erwachsene Patienten mit
mCRPCbund Mutation
von in der HRR
involvierten Genenc,
deren Erkrankung unter
Vortherapie mit einer
NHA fortschritt, mit
ECOG-PS ≤ 2|Kohorte Ac:
- Olaparib + ADT (N = 162)
- Abirateron + P + ADT oder
Enzalutamid + ADTd
(N = 83)
Kohorte Bc:
- Olaparib + ADT (N = 94)
- Abirateron + P + ADT oder
Enzalutamid + ADTd
(N = 48)
davon relevante
Teilpopulatione:
- Olaparib + ADT (n = 102)
- Abirateron + P + ADT oder
Enzalutamid + ADTd
(n = 58)
Screening:
bis zu 28 Tage vor
Randomisierung
Behandlung:
bis zur radiologisch
bestätigten
Krankheitsprogressionf
oder dem Erfüllen
eines anderen
Abbruchkriteriumsg
Beobachtungh:
endpunktspezifisch,
maximal bis zum Tod
oder Studienende
206 Studienzentren in
Argentinien, Australien,
Brasilien, Dänemark,
Deutschland, Frankreich,
Israel, Italien, Japan,
Kanada, Niederlande,
Norwegen, Österreich,
Schweden, Spanien
Südkorea, Taiwan,
Türkei, USA, Vereinigtes
Königreich
02/2017–laufend
Datenschnittei:
- 1. DS: 04.09.2019
- 2. DS: 20.03.2020
primär: rPFS
sekundär:
Gesamtüberleben,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| Olaparib (Prostatakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Primärer Endpunkt;**| |---| |**randomisierten Patienten)**
**Durchführung**
**sekundäre**| |**Endpunktea**| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.| |b. Nachweis einer radiologischen Progression bei bestehender ADT oder nach chirurgischer Kastration sowie Serumtestosteronspiegel ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l)| |≤ 28 Tage vor Randomisierung; Patienten mit lokalem Rezidiv, regionaler Metastasierung (Lymphknoten im Becken), Hirnmetastasen oder spinaler Kompression| |(sofern nicht abschließend behandelt und stabil ≥ 28 Tage) wurden nicht eingeschlossen.| |c. Untersuchung der Tumorprobe mittels des für die Studie entwickelten Lynparza HRR Assay auf Mutationen in an der HRR beteiligten Genen, basierend auf dem| |FoundationOne CDx Test [9]; je nach betroffenem Gen wurden die Patienten Kohorte A (_BRCA1, BRCA2, ATM_) oder Kohorte B (andere in der HRR involvierte| |Gene) zugeteilt.| |d. Im Vergleichsarm der Studie bekamen die Patienten diejenige Therapie, die die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt vor Randomisierung festgelegt hatte| |(Abirateron oder Enzalutamid).| |e. Teilpopulation der Patienten mit_BRCA1/2_-Mutation| |f. Bis zum 1. DS sollten die Patienten solange mit der Studienmedikation behandelt werden, bis die radiologische Progression durch ein verblindetes unabhängiges| |Review-Komitee gemäß RECIST-Kriterien Version1.1 (Weichteile) bzw. PCWG3-Kriterien (Knochen) bestätigt wurde. Nach diesem Zeitpunkt war die| |Beurteilung durch die Prüfärztin / den Prüfarzt ausreichend (bei Progression im Knochen: bestätigender Scan ≥ 6 Wochen notwendig).| |g. andere Abbruchkriterien: nicht akzeptable Toxizität, MDS / AML, Entscheidung des Patienten, eindeutige klinische Progression (Beginn einer andauernden| |Opioidmedikation zur Behandlung krebsbedingter Schmerzen, direkte Notwendigkeit einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs| |zur Behandlung progressionsbedingter Komplikationen, Verschlechterung im ECOG-PS auf ≥ 3), Beginn einer nicht erlaubten Krebstherapie (siehe Tabelle 7)| |h. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.| |i. 1. DS: geplante primäre Analyse nach ca. 143 rPFS Ereignissen in der Kohorte A; 2. DS: geplante finale Analyse nach ca. 146 Todesereignissen| |ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; DS:| |Datenschnitt; n: relevante Teilpopulation; CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status;| |HRR: homologe Rekombinationsreparatur; mCRPC: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; MDS: myelodysplastisches Syndrom; N: Anzahl| |randomisierter Patienten; NHA: neue hormonelle Substanz; PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response| |Evaluation Criteria In Solid Tumors; rPFS: radiologisch bestätigtes progressionsfreies Überleben; UE: unerwünschtes Ereignis| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs.
Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs.
Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |PROfound| - Olaparib: 600 mg/Tag (2-mal täglich
2 Filmtabletten a 150 mg), oral
+ ADTa
- Abirateron: 1000 mg/Tag (1-mal täglich
4 Filmtabletten a 250 mg oder 2 Filmtabletten
a 500 mg), oral
+ Prednisonb: 10 mg/Tag (2-mal täglich
5 mg), oral
+ ADTa
oder
- Enzalutamid: 160 mg/Tag (1-mal täglich
4 Kapseln / Tabletten a 40 mg), oral
+ ADTa| || - Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
entsprechen weitgehend den Vorgaben der
Fachinformation. Nach Dosisreduktion war
eine erneute Eskalation nicht erlaubt.
- Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
gemäß den Fachinformationen und lokalen
Richtlinien| ||**Vorbehandlung**
erforderlich:
- NHA (z. B. Abirateron und / oder Enzalutamid)c
- ADT mit einem GnRH-Analogon (Agonist oder Antagonist) oder chirurgische Kastration
erlaubt:
- Strahlentherapie
- Operation > 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und nach Erholung davon
nicht erlaubt**:**
- PARP-Inhibitoren (einschließlich Olaparib)
- DNA-schädigende Chemotherapiendzur Behandlung des Prostatakarzinoms (z. B. Mitoxantron,
platinbasierte Chemotherapie)
- systemische Krebstherapien (außer Strahlentherapie) ≤ 3 Wochen vor Beginn der
Studienmedikation
**Begleitbehandlung**
erlaubt:
- palliative Strahlentherapie zur Behandlung von Knochenmetastasenesofern bereits zu
Studienbeginn vorhanden
- Bisphosphonate oder Denosumab in stabiler Dosis ≥ 4 Wochen vor Beginn der
Studienmedikation
- jegliche weitere Medikation, die für das Wohlergehen des Patienten nach Ermessen der Ärztin
bzw. des Arztes als notwendig erachtet wurde
nicht erlaubt**:**
- andere Krebstherapien (außer GnRH-Analoga), Biologika, Prüfpräparate oder andere neue
Therapien (einschließlich Kortikosteroide sofern zur Krebstherapie)
- starke / moderate CYP3A-Inhibitoren und –Induktorenfsowie starke CYP2C8-Inhibitoreng
sollten vermieden werden| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |a. medikamentös mittels GnRH-Analogon oder Zustand nach chirurgischer Kastration| |b. oder falls notwendig Prednisolon| |c. zur Behandlung des mPC und / oder des CRPC| |d. Zur Behandlung anderer Erkrankungen waren diese Therapien erlaubt, sofern die letzte Dosis > 5 Jahre vor| |der Randomisierung zurücklag. Eine vorangegangene Behandlung mit Estramustin war prinzipiell erlaubt.| |e. Hierfür musste die Therapie mit Olaparib ≥ 3 Tage vorher abgesetzt werden; eine Wiederaufnahme der| |Behandlung mit Olaparib sollte ≤ 4 Wochen nach der Strahlentherapie erfolgen, sofern sich das| |Knochenmark von der Bestrahlung erholt hatte.| |f. Reduktion der Olaparib-Dosis gemäß Fachinformation bei gleichzeitiger Einnahme von starken / moderaten| |CYP3A-Inhibitoren; eine Reeskalation war danach möglich. Die Einnahme von starken /moderaten| |CYP3A-Induktoren sollte unter Überwachung der Wechselwirkungen mit Olaparib erfolgen.| |g. bei gleichzeitiger Einnahme: Reduktion der Enzalutamid-Dosis auf 80 mg/Tag| |ADT: Androgendeprivationstherapie; CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom; CTCAE: Common| |Terminology Criteria for Adverse Events; CYP2C8: Cytochrom P450 2C8; CYP3A: Cytochrom P450 3A;| |DNA: Desoxyribonukleinsäure; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; INR: International Normalized| |Ratio; mPC: metastasiertes Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz; P: Prednison / Prednisolon;| |PARP: Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase; RCT: randomisierte kontrollierte Studie| ## **Studiendesign** Die Studie PROfound ist eine randomisierte, offene Studie, in der Olaparib unter Fortführung der bestehenden Androgendeprivationstherapie (ADT; im Folgenden als Olaparib + ADT bezeichnet) mit einer Therapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes unter Auswahl von Abirateron oder Enzalutamid verglichen wird. Die Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid erfolgte ebenfalls jeweils unter Fortführung der bestehenden ADT, und Abirateron wurde zusätzlich mit Prednison gegebenenfalls Prednisolon kombiniert (im Folgenden als Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT bezeichnet). In die Studie wurden erwachsene Männer mit mCRPC und Mutation in einem Gen, welches in die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) involviert ist, eingeschlossen, vorausgesetzt, dass ihre Erkrankung unter Vortherapie mit einer NHA progredient war und sie einen Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0, 1 oder 2 aufwiesen. Die NHA-Vortherapie sollte zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms (mPC) oder des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) erfolgt sein. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses sollten die Patienten eine radiologische Progression bei bestehender ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration, Serumtestosteronspiegel ≤ 50 ng/dl bzw. ≤ 1,75 nmol/l) aufweisen. Für den Mutationsnachweis wurde im Rahmen des Screenings eine Tumorprobe mittels des für die Studie entwickelten Lynparza HRR Assay, basierend auf dem FoundationOne CDx Test [9], auf Mutationen in 15 an der HRR-beteiligten Genen untersucht. Je nach betroffenem Gen wurden die Patienten Kohorte A ( _BRCA1, BRCA2, Ataxia Telangiectasia Mutated [ATM]_ ) oder Kohorte B (andere in der HRR involvierte Gene) zugeteilt. In die Studie wurden insgesamt 387 Patienten eingeschlossen, für die entsprechend den Einschlusskriterien eine Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid geeignet sein musste. Dabei wurde vor Randomisierung durch die Ärztin bzw. den Arzt festgelegt, welche der genannten Therapieoptionen der jeweilige Patient erhalten sollte, sofern er dem Vergleichsarm zugeteilt wurde. In den einzelnen Kohorten wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Olaparib oder der entsprechenden Therapie nach Wahl der Ärztin oder des Arztes (Abirateron oder Enzalutamid) randomisiert zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem vorherigen Erhalt einer taxanhaltigen Chemotherapie (ja / nein) und einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn (ja / nein). Die Behandlung mit Olaparib, Abirateron oder Enzalutamid wurde entsprechend der jeweiligen Fachinformation durchgeführt [10-12]. Abirateron wurde wie von der Fachinformation vorgesehen in Kombination mit Prednison (gegebenenfalls Prednisolon) verabreicht [11]. Die Patienten mussten in der Studie zusätzlich zu ihrer Studienmedikation die bestehende ADT beibehalten. Diese war entweder eine medikamentöse Kastration mittels Gonadotropinfreisetzendes-Hormon(GnRH)-Analogon oder eine vorangegangene chirurgische Kastration. Die Patienten wurden bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (ResponseEvaluation-Criteria-In-Solid-Tumors[RECIST]-Kriterien Version 1.1 [Weichteile] bzw. Prostate-Cancer-Working-Group-3[PCWG3]-Kriterien [Knochen]) behandelt, sofern nicht vorher eines der weiteren Kriterien für den Therapieabbruch zutraf. Nach Krankheitsprogression lag die Wahl der Folgetherapie im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes; Patienten aus dem Vergleichsarm konnten Olaparib erhalten. Primärer Endpunkt der Studie ist das radiologisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS), patientenrelevante sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs). ## **Für die Nutzenbewertung relevante Teilpopulation** In die Studie PROfound wurden Patienten mit Mutationen in 15 verschiedenen Genen, die an der HRR beteiligt sind, eingeschlossen und je nach betroffenem Gen Kohorte A ( _BRCA1, BRCA2, ATM_ ) oder Kohorte B (andere in der HRR involvierte Gene) zugeteilt. Die Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency [EMA]) erfolgte nur für diejenigen Patienten mit Mutationen in den Genen _BRCA1_ oder _BRCA2_ [8]. Der pU legt Auswertungen der Teilpopulation der Patienten mit BRCA1/2-Mutation vor. Diese sind für die Nutzenbewertung relevant und umfassen insgesamt 160 Patienten, davon 102 Patienten im Interventionsarm und 58 Patienten im Vergleichsarm. Nach Angabe des pU wurden 2 Patienten mit BRCA2-Mutation, die versehentlich Kohorte B zugeteilt worden waren, in der relevanten Teilpopulation berücksichtigt. ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA benennt als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel und Docetaxel, unter Berücksichtigung der Vortherapien sowie unter Beachtung der Zulassung der jeweiligen Arzneimittel. Bei der Studie PROfound handelt es sich um eine Multikomparatorstudie unter Auswahl von Abirateron und Enzalutamid. Gemäß den Einschlusskriterien konnten in die Studie nur solche Patienten eingeschlossen werden, für die eine Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid infrage kam. Kriterien, wonach diese Entscheidung getroffen werden sollte, sind im Studienprotokoll nicht vorgegeben. Die Entscheidung, welche Therapieoption (Abirateron oder Enzalutamid) der Patient erhalten sollte, sofern er durch die Randomisierung dem Vergleichsarm zugeteilt wurde, hat die Ärztin bzw. der Arzt vor Randomisierung für jeden Patienten individuell festgelegt. Mit Blick auf die Vortherapien zeigt sich, dass ca. 18 % der Patienten bereits sowohl mit Abirateron als auch mit Enzalutamid vorbehandelt waren (siehe Tabelle 9). Die S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms macht zwar keine Angaben zu Therapielinien, die über die Zweitlinientherapie hinausgehen, gibt aber diesbezüglich an, dass nach Androgenrezeptor-gerichteter Therapie eine Sequenztherapie unter Verwendung eines der anderen wirksamen Arzneimittel angeboten werden kann [13]. Für die mit Abirateron und Enzalutamid vorbehandelten Patienten ist daher fraglich, ob eine erneute Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid die patientenindividuell am besten geeignete Therapie war, oder ob für diese Patienten eher eine Therapie mit Docetaxel bzw. mit Cabazitaxel geeignet gewesen wäre, wobei Cabazitaxel nur nach Vorbehandlung mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema zugelassen ist [14,15]. Da hiervon weniger als 20 % der Patienten betroffen waren, hat dies jedoch keine Konsequenz für die Nutzenbewertung. In der relevanten Teilpopulation wird von einer adäquaten Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgegangen. Für die Nutzenbewertung können auf Basis der Studie PROfound nur Aussagen für diejenigen Patienten getroffen werden, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist. Zu Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, liegen keine Daten vor. ## **Datenschnitte** Für die Studie liegen 2 a priori geplante Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt vom 04.09.2019: geplante primäre Analyse nach ca. 143 rPFS Ereignissen in der Kohorte A - 2. Datenschnitt vom 20.03.2020: geplante finale Analyse nach ca. 146 Todesereignissen Der pU legt für den 2. Datenschnitt Ergebnisse zu allen patientenrelevanten Endpunkten für die relevante Teilpopulation vor. Diese a priori geplante, finale Analyse der Studie PROfound dient als Grundlage für die Nutzenbewertung. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**PROfound**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder Studienende| |Morbidität|| |symptomatische skelettbezogene Ereignisse|bis zum Abbruch der Studienmedikation| |Schmerz (BPI-SF)|bis 6 Monate nach radiologischer Krankheitsprogressiona| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis 6 Monate nach radiologischer Krankheitsprogressiona| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P)|bis 6 Monate nach radiologischer Krankheitsprogressiona| |Nebenwirkungen|| |UEs / SUEs / schwere UEsb|bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation| |PRO-CTCAE|bis 6 Monate nach radiologischer Krankheitsprogressiona| |sekundäre Malignitäten (u. a. MDS / AML)|bis zum Tod oder Studienende| |a. Diskrepante Angaben in Modul 4 A und dem Studienprotokoll. In Modul 4 A gibt der pU an, dass die|| |patientenberichteten Endpunkte bis Progression beobachtet wurden. Laut Studienprotokoll sollten diese|| |jedoch auch darüber hinaus beobachtet werden.|| |b. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short|| |Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for|Adverse Events; EQ-5D: European-Quality-of-Life-| |Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional|Assessment of Cancer Therapy – Prostate; MDS:| |myelodysplastisches Syndrom; P: Prednison / Prednisolon; PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; PRO:|| |Patient-reported Outcome; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response Evaluation Criteria In|| |Solid Tumors; rPFS: radiologisch bestätigtes progressionsfreies Überleben; SUE: schwerwiegendes|| |unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungszeiten zu den Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie den Nebenwirkungs-Endpunkten UEs, schwerwiegende UEs (SUEs), schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-AdverseEvents[CTCAE]-Grad ≥ 3) und Patient-reported Outcome(PRO)-CTCAE sind systematisch verkürzt. So sollten symptomatische skelettbezogene Ereignisse lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation erhoben werden. Die übrigen Endpunkte der Kategorie Morbidität sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität sollten zwar über die Progression hinaus nachbeobachtet werden, aber maximal bis zu 6 Monate nach Progression. Bei den Endpunkten zu Nebenwirkungen sollten UEs, SUEs und schwere UEs bis zu 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation und PRO-CTCAE bis 6 Monate nach Progression erhoben werden. Sekundäre Malignitäten, wie u. a. myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) sollten hingegen bis zum Tod oder Studienende beobachtet werden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, wäre es jedoch erforderlich, dass alle Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Patientencharakteristika** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Olaparib + ADT**|**Abirateron + P + ADT oder**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**Na = 102**|**Enzalutamid + ADT**| |**Kategorie**||**Na = 58**| |**PROfound**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|67 (8)|67 (8)| |Abstammung, n (%)||| |kaukasisch|67 (66)|41 (71)| |schwarz oder afroamerikanisch|2 (2)|0 (0)| |asiatisch|27 (27)|10 (17)| |andere|0 (0)|1 (2)| |fehlend|6 (6)|6 (10)| |Region, n (%)||| |Asien|35 (34b)|19 (33b)| |Europa|44 (43b)|26 (45b)| |Nord- / Südamerika|23 (23b)|13 (22b)| |BRCA-Mutation, n (%)||| |BRCA1|10 (10)b|5 (9)b| |BRCA2|92 (90)b|53 (91)b| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen|23,3 [−6c; 119]|22,1 [1; 87]| |Erstdiagnose des CRPC und||| |Randomisierung [Monate], Median||| |[Min; Max]||| |Gleason-Score bei Diagnose, n (%)||| |≤ 6|7 (7)b|3 (5)b| |7|25 (25)|17 (29)| |≥ 8|66 (65)b|37 (64)b| |fehlend|4 (4)|1 (2)| |Metastasen zu Studienbeginn||| |(eCRF), n (%)||| |Knochend|91 (89)|50 (86)| |ausschließlich Knochen|34 (33)|15 (26)| |viszeral|30 (29)|22 (38)| |andere|33 (32)|18 (31)| |unbekannt / fehlend|5 (5)|3 (5)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|51 (50)|22 (38)| |1|43 (42)|33 (57)| |2|8 (8)|3 (5)| |stärkster Schmerz zu Studienbeginn||| |(BPI-SF Item 3)e, n (%)||| |≤ 1|53 (52)|26 (45)| |2–3|10 (10)|4 (7)| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Olaparib + ADT**
**Abirateron + P + ADT oder**| |---| |**Charakteristikum**
**Na = 102**
**Enzalutamid + ADT**| |**Kategorie**
**Na = 58**| |> 3
35 (34)
26 (45)| |fehlend
4 (4)
2 (3)| |Vorbehandlung für das| |Prostatakarzinom, n (%)| |Immuntherapie
7 (7)
7 (12)| |NHAf
100 (98g)
58 (100)| |Enzalutamid
42 (41)
29 (50)| |Abirateron
38 (37)
21 (36)| |Enzalutamid und Abirateron
20 (20)
8 (14)| |lokale Therapie mit kurativer
45 (44)
23 (40)| |Intention für das Prostatakarzinom| |Chemotherapie mit Taxanen
72 (71)
35 (60)| |zur Behandlung des mCRPC
61 (60)
29 (50)| |Docetaxel
41 (40)
18 (31)| |Cabazitaxel
2 (2)
1 (2)| |Docetaxel und Cabazitaxel
18 (18)
10 (17)| |Strahlentherapie
65 (64)
38 (66)| |andere Therapien
24 (24)
15 (26)| |Therapieabbruch, n (%)
k. A.
k. A.| |Studienabbruch, n (%)
k. A.
k. A.| |a. Anzahl randomisierter Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der| |entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant| |b. eigene Berechnung| |c. Der pU gibt hierzu in Modul 4 A an, dass die Diagnose CRPC für einen Patienten vor Randomisierung| |erfolgte, und die Zeitangabe auf einer fehlerhaften Eingabe beruht| |d. gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes| |e. Einschätzung des stärksten Schmerzes innerhalb der letzten 24 Stunden auf einer 11-stufigen Skala von 0| |(kein Schmerz) bis 10 (stärkste vorstellbare Schmerzen)| |f. Gemäß den Einschlusskriterien sollte bei allen Patienten die Erkrankung während einer Therapie mit einer| |NHA zur Behandlung des mPC und / oder des CRPC fortgeschritten sein. Bis zum Amendment 3 des| |Studienprotokolls vom 04.06.2018 war die Vorbehandlung mit einer NHA noch beschränkt auf die| |Behandlung des mCRPC. Entsprechend geht aus den Angaben im EPAR zur gesamten Studienpopulation| |hervor, dass beinahe alle Patienten (ca. 98 %) eine Therapie mit einer NHA zur Behandlung des mCRPC| |erhalten hatten.| |g. Der pU gibt hierzu in Modul 4 A an, dass alle Patienten eine vorhergehende Therapie mit einer NHA| |erhalten haben, jedoch die Daten zu dieser Vortherapie aus dem eCRF für 2 der Patienten zum Zeitpunkt| |des Datenbankschlusses nicht vorlagen.| |ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; BRCA: Brustkrebs-| |Suszeptibilitäts-Gen; CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom; DNA: Desoxyribonukleinsäure; ECOG-| |PS; Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; eCRF: elektronischer Fallberichtsbogen; k. A.:| |keine Angabe; mCRPC: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; MW: Mittelwert; n: Anzahl| |Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patienten; NHA: neue hormonelle Substanz;| |P: Prednison / Prednisolon; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patienten in den beiden Behandlungsarmen sind weitgehend vergleichbar. Die Patienten waren im Mittel 67 Jahre alt und der Großteil der Patienten (ca. 65 %) hatte einen Gleason-Score ≥ 8 bei Diagnosestellung. Geringe Unterschiede zeigen sich im Anteil der Patienten mit viszeralen Metastasen sowie mit ECOG-PS von 0 oder 1. Im Olaparib-Arm hatten 29 % und im Vergleichsarm 38 % viszerale Metastasen zu Studienbeginn. Der Anteil an Patienten mit einem ECOG-PS von 0 war im Olaparib-Arm mit 50 % höher, verglichen zu 38 % im Vergleichsarm. Entsprechend war der Anteil an Patienten mit einem ECOG-PS von 1 im Olaparib-Arm mit 42 % etwas niedriger als im Vergleichsarm mit 57 %. Alle Patienten hatten gemäß den Einschlusskriterien bereits eine Therapie mit einer NHA erhalten. Den Einschlusskriterien nach sollte bei allen Patienten die Erkrankung während einer Therapie mit einer NHA zur Behandlung des mPC und / oder des CRPC fortgeschritten sein. Bis zum Amendment 3 des Studienprotokolls vom 04.06.2018 war die Vorbehandlung mit einer NHA noch beschränkt auf die Behandlung des mCRPC. Entsprechend geht aus den Angaben im EPAR zur gesamten Studienpopulation der Studie PROfound hervor, dass beinahe alle Patienten (ca. 98 %) eine Therapie mit einer NHA zur Behandlung des mCRPC erhalten hatten. Separate Angaben zur relevanten Teilpopulation liegen nicht vor. Des Weiteren hatte der Großteil der Patienten – 72 Patienten (71 %) im Olaparib-Arm und 35 Patienten (60 %) im Vergleichsarm – bereits eine taxanhaltige Chemotherapie erhalten, mehrheitlich zur Behandlung des mCPRC. Eine Therapie mit Docetaxel und Cabazitaxel hatten ca. 18 % der Patienten schon erhalten. Angaben zu Therapie- sowie Studienabbrechern liegen nicht vor. ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |**Studie**|**Olaparib + ADT**|**Abirateron + P + ADT oder**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**N = 102**|**Enzalutamid + ADT**| |**Endpunktkategorie**||**N = 58**| |**PROfound**||| |Behandlungsdauer [Monate]||| |Median [Min; Max]|9,6 [0,0; 28,9]|3,8 [0,7; 14,7]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberleben||| |Median [Min; Max]|17,4 [0,3; 33,4]|14,4 [1,1; 32,8]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Schmerz (BPI-SF)||| |Median [Min; Max]|7,3 [0,0; 28,3]|2,2 [0,0; 14,6]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |symptomatische skelettbezogene||| |Ereignisse||| |Median [Min; Max]|14,5 [0,3; 27,6]|9,2 [1,1; 25,8]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)||| |Median [Min; Max]|9,1 [0,0; 27,5]|1,9 [0,0; 14,8]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |gesundheitsbezogene Lebensqualität||| |(FACT-P)||| |Median [Min; Max]|9,1 [0,0; 27,5]|1,9 [0,0; 14,8]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |UEs, SUEs, schwere UEsa||| |Median [Min; Max]|10,3 [0,3; 28,9]|3,9 [0,9; 15,2]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |PRO-CTCAE|k. A.|k. A.| |sekundäre Malignitäten (u. a. MDS /|k. A.|k. A.| |AML)||| |a. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short||| |Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European-Quality-of-Life-||| |Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; k. A.: keine||| |Angabe; Max: Maximum; MDS: myelodysplastisches Syndrom; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter||| |Patienten; P: Prednison / Prednisolon; PRO: Patient-reported Outcome; RCT: randomisierte kontrollierte||| |Studie; SD: Standardabweichung; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes||| |Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| In der Studie PROfound ist die mediane Behandlungsdauer im Olaparib-Arm mit 9,6 Monaten etwas mehr als doppelt so lang wie im Vergleichsarm (3,8 Monate). Die Beobachtungszeiten für die einzelnen Endpunkte sind im Olaparib-Arm zum größten Teil deutlich länger (bis zu fast 5-fach) als im Vergleichsarm. Angaben zur Beobachtungsdauer zu PRO-CTCAE oder sekundären Malignitäten, wie MDS oder AML, liegen nicht vor. Bei den Beobachtungsdauern für die patientenberichteten Endpunkte fällt auf, dass sie annähernd der medianen Zeit bis zum rPFS entsprechen (Median: 9,8 Monate im Olaparib-Arm vs. 3,0 Monate im Vergleichsarm). Der pU gibt in Modul 4 A an, dass die Erhebung der patientenberichteten Endpunkte nur bis zur Krankheitsprogression erfolgte. Gemäß Studienprotokoll sollte die Erhebung der patientenberichteten Endpunkte (Schmerz, Gesundheitszustand sowie gesundheitsbezogenen Lebensqualität) jedoch bis 6 Monate nach Krankheitsprogression erfolgen (siehe Tabelle 8), und es ist davon auszugehen, dass die Erhebungen entsprechend der Vorgaben im Studienprotokoll erfolgten. Diese Daten legt der pU in Modul 4 A des Dossiers nicht vor. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Für die Nutzenbewertung sind Auswertungen erforderlich, die alle im relevanten Zeitraum erhobenen Daten berücksichtigen. Im Hinblick auf die Beobachtungsdauern zu symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen, die nur bis zum Abbruch der Studienmedikation erhoben werden sollten, ist unklar, warum diese deutlich länger sind als die jeweilige mediane Behandlungsdauer. ## **Folgetherapien** In der Studie PROfound lag die Wahl der Folgetherapien im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes. Patienten aus dem Vergleichsarm hatten die Möglichkeit nach Krankheitsprogression Olaparib zu erhalten. Zum relevanten Datenschnitt hatten 40 Patienten (69 %) im Vergleichsarm Olaparib erhalten. Zum Zeitpunkt der Studiendurchführung war Olaparib als Folgetherapie keine zugelassene Therapieoption. Der Wechsel von der Kontroll- zur Prüfintervention kann sich potenziell verzerrend auf die Ergebnisse der Nutzenbewertung auswirken. Daher wird dieser Aspekt bei Endpunkten, wo sich der Behandlungswechsel auf die Ergebnisse ausgewirkt haben könnte, bei der Beurteilung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.2). Weitere Angaben zu erhaltenen Folgetherapien liegen für die relevante Teilpopulation nicht vor. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |PROfound
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |ADT: Androgendeprivationstherapie; P: Prednison / Prednisolon; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie PROfound als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.4 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass in Europa kein etablierter Therapiealgorithmus für die vorliegende Therapiesituation existiere. Im Hinblick auf die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie erläutert er, dass in die PROfound-Studie nur solche Patienten eingeschlossen worden seien, für die nach ärztlicher Einschätzung zu diesem Zeitpunkt eine Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellte. Die Patienten, für die zum gegebenen Zeitpunkt eine Taxan-basierte Chemotherapie die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellte, seien nicht in die PROfound-Studie eingeschlossen worden. Des Weiteren führt der pU aus, dass in die Studie auch Patienten nach einer taxanhaltigen Therapie eingeschlossen werden konnten. Zudem sei gemäß den Empfehlungen der deutschen S3-Leitlinie [13] eine ADT begleitend durchgeführt worden. Basierend auf diesen Angaben schlussfolgert der pU, dass jeder Patient in der Studie die für ihn in dieser Therapielinie individuell am besten geeignete Therapie erhalten habe. Olaparib sei in der PROfound-Studie zulassungskonform dosiert worden [10]. Aus Sicht des pU entspricht die Zielpopulation dem deutschen Versorgungskontext, da das mediane Erkrankungsalter der Zielpopulation mit den Angaben des Robert Koch-Instituts [16] vergleichbar sei sowie ein der Großteil der Patienten kaukasischer Abstammung sei. Im Hinblick auf das in der Studie durchgeführte Mutations-Screening gibt der pU an, dass die beobachtete Frequenz und Verteilung von BRCA1/2-Mutationen ähnlich zu anderen Untersuchungen sei [17-20]. Trotz dessen, dass derzeit von der deutschen S3-Leitlinie [13] eine molekulare Testung nicht empfohlen werde, sei nicht davon auszugehen, dass eine Abweichung zum deutschen Versorgungskontext bestehe. Zudem sei die Studie entsprechend den Vorgaben zur guten klinischen Praxis durchgeführt worden. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - stärkster Schmerz (gemessen anhand des Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3) - Beeinträchtigung durch Schmerz (gemessen anhand des BPI-SF Item 9a–g) - symptomatische skelettbezogene Ereignisse, darunter: - neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen - Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome - Auftreten einer Rückenmarkskompression - orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen - Gesundheitszustand (visuelle Analogskala [VAS] des European-Quality-of-LifeQuestionnaire-5-Dimensions [EQ-5D]) ## - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate(FACT-P)Gesamtscores - - Nebenwirkungen - SUEs - schwere UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - PRO-CTCAE - MDS (bevorzugter Begriff [PT], UEs) - AML (PT, UEs) - Pneumonitis (PT, UEs) Olaparib (Prostatakarzinom) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht, aber PRO-CTCAE nicht unter den Endpunkten aufführt. Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Olaparib (Prostatakarzinom) Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |DossierbewertungA20-106
Version 1.0
Olaparib (Prostatakarzinom)
11.03.2021
Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|DossierbewertungA20-106
Version 1.0
Olaparib (Prostatakarzinom)
11.03.2021
Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz**
**(BPI-SF Item 9a–g)**
**Symptomatische skelettbezogene Ereignissea**
**Neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen**
**Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung**
**skelettaler Symptome**
**Auftreten einer Rückenmarkskompression**
**Orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen**
**Knochenmetastasen**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**MDS (PT, UEs)**
**AML (PT, UEs)**
**Pneumonitis (PT, UEs)**
**Weitere spezifische UEsc**| |PROfound|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
neind
neind
ja
ja
ja
neine
neind
neind
neind
ja| |a. beinhaltet: neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome, Auftreten einer
Rückenmarkskompression, orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen
b. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
c. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Anämie (PT, schwere UEsb), Übelkeit (PT, UEs)
d. keine verwertbaren Auswertungen vorhanden; zur Begründung siehe den der Tabelle folgenden Textabschnitt
e. keine Daten vorhanden
ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for
Adverse Events; EQ-5D: European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate;
MDS: myelodysplastisches Syndrom; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; P: Prednison / Prednisolon; PRO:
Patient-reported Outcome; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| ## **Anmerkungen zu den in Modul 4 A vorgelegten Auswertungen** - Für die EQ-5D VAS und den FACT-P legt der pU stetige Auswertungen vor. Aus den Angaben in Modul 4 A geht hervor, dass der Anteil der in der Analyse nicht berücksichtigten Patienten jeweils > 30 % beträgt. Daher sind diese Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar. - Für die EQ-5D VAS legt der pU Responderauswertungen zur erstmaligen Verschlechterung um mindestens 10 und 7 Punkte vor. Für den FACT-P legt der pU für den Gesamtscore Responderauswertungen zur erstmaligen Verschlechterung um mindestens 10 Punkte vor. Die vom pU vorgelegten Responderauswertungen zur EQ-5D VAS und zum FACT-P werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [21,22] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Auch bei den Responderanalysen ist der Anteil nicht in der Analyse berücksichtigter Patienten als > 30 % anzusehen. Zwar wurden hier formal mehr Patienten eingeschlossen als bei den stetigen Auswertungen, aber diese Patienten wurden als zensiert an Tag 1 gewertet und wirken sich damit nicht auf die Ergebnisse aus. - Gemäß Studienprotokoll wurden in der Studie PROfound Nebenwirkungen auch mit PRO-CTCAE erhoben. Zur grundsätzlichen Einschätzung zum PRO-CTCAE System siehe die entsprechenden Ausführungen in der Nutzenbewertung A20-87 [23]. Gemäß Studienprotokoll sollten aus dem PRO-CTCAE System 8 symptomatische UEs erhoben werden: Fatigue / Müdigkeit oder fehlende Energie, Appetit vermindert, weicher oder wässriger Stuhl (Diarrhö), Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Probleme mit der Konzentration, Probleme mit dem Gedächtnis. Die Auswahl der genannten UEs wird im Studienprotokoll damit begründet, dass diese als relevant für die Behandlung in den Studienarmen erachtet werden. Das Instrument PRO-CTCAE sollte nur in Ländern erhoben werden, in denen eine Übersetzung des Fragebogens in Landesprache vorlag. In Modul 4 A liegen keine Ergebnisse zu den PRO-CTCAE vor. - Für die spezifischen UEs MDS, AML und Pneumonitis gibt der pU in Modul 4 A an, Auswertungen basierend auf den präspezifizierten UEs von speziellem Interesse über den Zeitraum bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation vorzulegen. Ergebnisse legt er jedoch nur zu Pneumonitis, nicht aber zu MDS und AML vor. Die Auswertungen für Pneumonitis sind nicht verwertbar, da unklar ist, welche PTs in diese Auswertungen eingingen. Darüber hinaus ist anzumerken, dass sekundäre Malignitäten, wie MDS und AML gemäß Studienprotokoll bis zum Versterben der Patienten oder Studienende erhoben werden sollten (siehe den Abschnitt 2.3.2 zur geplanten Dauer der Nachbeobachtung). Dementsprechend sollten Auswertungen zu MDS und AML den gesamten Erhebungszeitraum berücksichtigten. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Olaparib (Prostatakarzinom) Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**
| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Stärkster Schmerz**
**(BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz**
**(BPI-SF Item 9a–g)**
**Symptomatische skelettbezogene**
**Ereignissea**
**Neue symptomatische,**
**pathologische Knochenfrakturen**
**Strahlentherapie zur**
**Verhinderung oder Linderung**
**skelettaler Symptome**
**Auftreten einer**
**Rückenmarkskompression**
**Orthopädisch-chirurgischer**
**Eingriff wegen**
**Knochenmetastasen**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACT-P)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**MDS (PT, UEs)**
**AML (PT, UEs)**
**Pneumonitis (PT, UEs)**
**Weitere spezifische UEsc**| |PROfound|N|Hd
He, f
He, g
Hh
Hh
Hh
Hh
Hh
–i
–i
Hh
Hh
He
–i
–i
–i
–i
He, h| |a. beinhaltet: neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome, Auftreten einer
Rückenmarkskompression, orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen
b. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
c. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Anämie (PT, schwere UEsb), Übelkeit (PT, UEs)
d. Behandlungswechsel von der Kontroll- zur Prüfintervention bei 40 Patienten (69 %) im Vergleichsarm, die Olaparib als Folgetherapie erhielten
e. fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung (außer spezifische UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3) bzw. subjektiver Entscheidung zum Abbruch der Therapie
(Abbruch wegen UEs)
f. Unklarer Anteil von Patienten mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und mindestens 1 nachfolgenden Zeitpunkt, die als zensiert am Tag 1 gewertet wurden.
Außerdem unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen, bedingt durch fehlende Berücksichtigung von Beobachtung nach Progression
(Mediane Zeit bis Progression: 9,8 Monate [Intervention] vs. 3,0 Monate [Kontrolle]). Zusätzlich im Studienverlauf zunehmend hohe und differenzielle Anteile an
fehlenden Beobachtungen.
g. Hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (Intervention: 27,5 % vs. Kontrolle: 22,4 %). Wegen widersprüchlicher Angaben in Modul 4 A im
Vergleich zum SAP ist außerdem unklar, ob Beobachtungen nur dann in der Auswertung berücksichtigt wurden, wenn zu der Visite ≥ 25 % der Patienten in
beiden Behandlungsarmen Werte für die Veränderung zu Studienbeginn aufwiesen. Weiterhin wurden Beobachtungen zu Behandlungsende und 30 Tage danach
nicht berücksichtigt; es ist unklar, wie viele Patienten dies betrifft. Außerdem unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen, bedingt durch
fehlende Berücksichtigung von Beobachtung nach Progression (Mediane Zeit bis Progression: 9,8 Monate [Intervention] vs. 3,0 Monate [Kontrolle]). Zusätzlich
im Studienverlauf zunehmend hohe und differenzielle Anteile an fehlenden Beobachtungen
h. Unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen, bedingt durch fehlende Nachbeobachtung nach Behandlungsende (symptomatische
skelettbezogene Ereignisse) bzw. ab 30 Tagen danach (UEs).
i. Für diese Endpunkte liegen keine verwertbaren Auswertungen oder Daten vor, zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.1.||| Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**
| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Stärkster Schmerz**
**(BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz**
**(BPI-SF Item 9a–g)**
**Symptomatische skelettbezogene**
**Ereignissea**
**Neue symptomatische,**
**pathologische Knochenfrakturen**
**Strahlentherapie zur**
**Verhinderung oder Linderung**
**skelettaler Symptome**
**Auftreten einer**
**Rückenmarkskompression**
**Orthopädisch-chirurgischer**
**Eingriff wegen**
**Knochenmetastasen**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACT-P)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**MDS (PT, UEs)**
**AML (PT, UEs)**
**Pneumonitis (PT, UEs)**
**Weitere spezifische UEsc**| |ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for
Adverse Events; EQ-5D: European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; H: hoch;
MDS: myelodysplastisches Syndrom; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N: niedrig; P: Prednison /
Prednisolon; PRO: Patient-reported Outcome; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SAP: statistischer Analyseplan;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das Verzerrungspotenzial des Ergebnisses zum Gesamtüberleben wird mit hoch bewertet, da 40 Patienten (69 %) im Vergleichsarm als Folgetherapie Olaparib erhielten. Dies war zum Zeitpunkt der Studiendurchführung keine zugelassene Therapieoption (siehe Abschnitt 2.3.2 zu Folgetherapien). Bei den Ergebnissen zu den Endpunkten stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g), Abbruch wegen UEs sowie dem spezifischen UE Übelkeit führt die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung zu einem hohen Verzerrungspotenzial. Darüber hinaus ist das hohe Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zusätzlich darin begründet, dass der Anteil an Patienten mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und mindestens 1 nachfolgenden Zeitpunkt, die als zensiert an Tag 1 gewertet wurden und daher als nicht in der Analyse ausgewertete Patienten anzusehen sind, unklar ist. Des Weiteren führt die fehlende Berücksichtigung von Erhebungen nach Krankheitsprogression sowie im Studienverlauf zunehmend hohe und differenzielle Anteile an fehlenden Beobachtungen zu einem hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu diesem Endpunkt. Für die Ergebnisse zu dem Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) ist das hohe Verzerrungspotenzial zusätzlich darin begründet, dass ein hoher Anteil an Patienten nicht in die Auswertung eingegangen und zudem unklar ist, ob Beobachtungen nur dann in der Auswertung berücksichtigt wurden, wenn zu der Visite mehr als 25 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen Werte für die Veränderung zu Studienbeginn aufwiesen. Hinzu kommt, dass Beobachtungen zu Behandlungsende und 30 Tage danach sowie Beobachtungen nach Krankheitsprogression nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden. Darüber hinaus fließt in die Bewertung mit einem hohen Verzerrungspotenzial ein, dass im Studienverlauf zunehmend hohe und differenzielle Anteile an fehlenden Beobachtungen vorliegen. Bei den Ergebnissen zu den Endpunkten symptomatische skelettbezogene Ereignisse, darunter neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome, Auftreten einer Rückenmarkskompression, und orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen sowie SUEs, schwere UEs und den spezifischen UEs Anämie und Übelkeit (hier zuzüglich zu der fehlenden Verblindung siehe oben) führen unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen zu der Bewertung mit einem hohen Verzerrungspotenzial. Für die Endpunkte zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (FACT-P) sowie dem spezifischen UE Pneumonitis liegen keine verwertbaren Auswertungen und zu PRO-CTCAE sowie den spezifischen UEs MDS und AML keine Daten vor, daher entfällt die Einschätzung zum Verzerrungspotenzial für diese Endpunkte. Für das Ergebnis zum Gesamtüberleben bewertet der pU das Verzerrungspotenzial abweichend als niedrig. Für die Ergebnisse der Endpunkte zum Schmerz (BPI-SF), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu allen UEs bewertet der pU das Verzerrungspotenzial aufgrund der fehlenden Verblindung als hoch. Das Verzerrungspotenzial des Ergebnisses zu dem Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse erachtet der pU als niedrig. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 14 und Tabelle 15 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Olaparib + ADT mit Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT bei Patienten mit mCRPC und BRCA1/2Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs und schweren UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) sind in Anhang A dargestellt. Kaplan-Meier-Kurven zu den eingeschlossenen Endpunkten sind in Anhang B dargestellt. Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Abirateron + P + ADT**
**oder Enzalutamid +**
**ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Olaparib + ADT vs.**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta **| |**PROfound**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|102
20,1 [17,4; 26,8]
53 (52,0b)|58
14,4 [10,7; 18,9]
41 (70,7b)|0,63 [0,42; 0,95]; k. A.c| |**Morbidität**|||| |stärkster Schmerz
(BPI-SF Item 3)d
_Schmerzintensität_
_(BPI-SF Items 3–_
_6)d (ergänzend_
_dargestellt)_
symptomatische
skelettbezogene
Ereignissef
neue
symptomatische,
pathologische
Knochen-
frakturen
Strahlentherapie
zur
Verhinderung
oder Linderung
skelettaler
Symptome
Auftreten einer
Rückenmarks-
kompression
orthopädisch-
chirurgischer
Eingriff wegen
Knochen-
metastasen|102e
22,8 [14,5; n. b.]
25 (24,5)
_102e_
_n. e._
_19 (18,6)_
102
n. e.
18 (17,6)
102
n. e.
5 (4,9)
102
n. e.
15 (14,7)
102
n. e.
4 (3,9)
102
n. e.
1 (1,0)|58e
5,5 [2,6; n. b.]
19 (32,8)
_58e_
_5,5 [3,6; n. b.]_
_15 (25,9)_
58
n. e.
12 (20,7)
58
n. e.
4 (6,9)
58
n. e.
8 (13,8)
58
n. e.
7 (12,1)
58
n. e.
2 (3,4)|0,35 [0,18; 0,67];
< 0,001
_0,33 [0,15; 0,69]; 0,002_
0,64 [0,31; 1,39]; 0,255
0,56 [0,15; 2,31]; 0,310
0,88 [0,38; 2,20]; 0,862
0,28 [0,07; 0,92]; 0,026
0,22 [0,01; 2,29]; 0,207| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)|102
0,5 [0,4; 0,9]
99 (97,1)|58
0,9 [0,7; 1,0]
52 (89,7)|–| Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Abirateron + P + ADT**
**oder Enzalutamid +**
**ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Olaparib + ADT vs.**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta **| |SUEs
schwere UEsg
Abbruch wegen
UEs
PRO-CTCAE
MDSi(PT, UEs)
AMLi(PT, UEs)
Pneumonitisi(PT,
UEs)
Anämie (PT,
schwere UEsg)
Übelkeit (PT, UEs)|102
n. e.
38 (37,3)
102
8,3 [5,7; n. b.]
56 (54,9)
102
n. e.
19 (18,6)
102
k. A.
102
k. A.
102
k. A.
102
n. e.
24 (23,5)
102
14,8 [3,6; n. b.]
47 (46,1)|58
11,1 [6,7; n. b.]
14 (24,1)
58
12,7 [3,4; n. b.]
23 (39,7)
58
n. e.
6 (10,3)
keine Daten vorhandenh
58
k. A.
58
k. A.
58
k. A.
58
n. e.
1 (1,7)
58
n. e.
10 (17,2)|0,99 [0,53; 1,93]; 0,999
0,97 [0,60; 1,63]; 0,887
1,15 [0,47; 3,23]; 0,689
k. A.
k. A.
k. A.
11,60 [2,42; 208,02]; 0,003
2,79 [1,46; 5,90]; 0,003| |a. HR und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell; p-Wert: Log-Rank-Test; jeweils stratifiziert nach vorheriger
Taxanbehandlung (ja / nein) und messbarer Erkrankung zu Studienbeginn (ja / nein)
b. eigene Berechnung
c. Diskrepanz zwischen Angaben im Modul 4 A und dem EPAR. Die dargestellten Daten stammen aus dem
EPAR. Gemäß den Angaben in Modul 4 A liegt das HR zum Datenschnitt vom 20.03.2020 bei 0,60 und das
zugehörige 95 %-KI bei [0,40; 0,91].
d. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 2 Punkte
e. Unklar, wie hoch der Anteil von Patienten mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und mindestens 1
nachfolgenden Zeitpunkt ist, die als zensiert an Tag 1 gewertet wurden. Diese sind nicht als in der Analyse
ausgewertete Patienten anzusehen.
f. beinhaltet: neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder
Linderung skelettaler Symptome, Auftreten einer Rückenmarkskompression, orthopädisch-chirurgischer
Eingriff wegen Knochenmetastasen
g. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
h. Der pU legt für diesen Endpunkt keine Daten in Modul 4 A vor (siehe Abschnitt 2.4.1)
i. In Modul 4 A gibt der pU für MDS / AML und Pneumonitis an, Auswertungen auf Basis der UEs von
besonderem Interesse vorzulegen, wobei er sich nicht zu der jeweiligen Operationalisierung äußert. Aus
diesen Auswertungen zu Pneumonitis geht hervor, dass 2 Patienten im Interventionsarm und kein Patient im
Komparatorarm ein Ereignis hatten. Ergebnisse zu MDS / AML legt der pU nicht vor. Abweichend zu den
anderen UEs sollte das Auftreten von MDS / AML nicht nur bis 30 Tage nach Abbruch der
Studienmedikation, sondern bis zum Tod oder Studienende erfasst werden.|||| Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid +
ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Abirateron + P + ADT**
**oder Enzalutamid +**
**ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Olaparib + ADT vs.**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta **| |ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short
Form; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EPAR: European public Assessment Report; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall;
n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; MDS: myelodysplastisches Syndrom; N: Anzahl
ausgewerteter Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; P: Prednison / Prednisolon; PRO:
Patient-reported Outcome; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Änderung**
**zum**
**Auswer-**
**tungs-**
**zeitpunkt**
**MW(SE)**
|**Abirateron + P + ADT**
**oder**
**Enzalutamid + ADT**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Änderung**
**zum**
**Auswer-**
**tungs-**
**zeitpunkt**
**MW(SE)**|**Olaparib + ADT vs.**
**Abirateron + P + ADT**
**oder**
**Enzalutamid + ADT**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertb**| |**PROfound**|||| |**Morbidität**|||| |Beeinträchtigung
durch Schmerz
(BPI-SF
Item 9a–g)c
Gesundheits-
zustand (EQ-5D
VAS)|74
1,73
(2,19)
−0,3 (0,18) 45
1,79
(2,15)
0,78 (0,25)
keine verwertbaren Auswertungend||
−1,08 [−1,69; −0,48];
< 0,001
Hedges’ g:
−0,66 [−1,04; −0,28]| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |FACT-P
keine verwertbaren Auswertungend|||| |a. Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden
b. Effekt, KI und p-Wert: gemischtes Modell mit Messwiederholungen (MMRM)
c. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; negative Effekte (Intervention – Kontrolle)
bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
d. Da der Anteil der in der Analyse nicht berücksichtigten Patienten > 30 % war, werden die Daten nicht
dargestellt. Hinsichtlich des in der Auswertung des pU nicht berücksichtigten Erhebungszeitraums, siehe
die Abschnitte 2.3.2 und 2.4.1.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EQ-5D: European-Quality-
of-Life-Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; ITT:
Intention to treat; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit
Messwiederholungen; MW: Mittelwert N: Anzahl ausgewerteter Patienten; P: Prednison / Prednisolon;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; VAS: visuelle
Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltpunkte für, beispielsweise einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Zum Endpunkt Gesamtüberleben liegen diskrepante Ergebnisse in Modul 4 A und im European Public Assessment Report (EPAR) vor. Aus den Angaben in Modul 4 A geht nicht hervor, warum sich diese unterscheiden. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden zum Gesamtüberleben die Ergebnisse aus dem EPAR herangezogen. Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für diesen Endpunkt ableitet. ## **Morbidität** ## _**stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**_ Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für diesen Endpunkt ableitet. ## _**Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)**_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse zu diesem Endpunkt zwar darstellt, aber nicht zur Ableitung des Zusatznutzens heranzieht. ## _**symptomatische skelettbezogene Ereignisse**_ Bei dem Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der folgende Ereignisse beinhaltet: - neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen - Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome - Auftreten einer Rückenmarkskompression - orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen Für den kombinierten Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. _Neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome, orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen_ Für die Endpunkte neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome und orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt. ## _Auftreten einer Rückenmarkskompression_ Für den Endpunkt Auftreten einer Rückenmarkskompression zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Dies weicht vom Vorgehen des pU insoweit ab, als dieser basierend auf dem Ergebnis zum Auftreten einer Rückenmarkskompression für den kombinierten Endpunkt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben anhand der VAS des EQ-5D, liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der basierend auf den Responderanalysen über die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**FACT-P**_ Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-P, liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser ebenfalls einen Zusatznutzen als nicht belegt ansieht, hierfür jedoch die von ihm betrachteten Auswertungen zum FACT-P heranzieht. ## **Nebenwirkungen** UEs, die ohne Zweifel auf eine Progression der Grunderkrankung zurück zu führen sind, sollten laut Studienprotokoll nicht als UEs gemeldet werden. ## _**SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. Dies entspricht jeweils der Einschätzung des pU. ## _**PRO-CTCAE**_ Zu dem Endpunkt PRO-CTCAE liegen keine Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Der pU betrachtet diesen Endpunkt in Modul 4 A nicht. ## _**Spezifische UEs**_ ## _MDS, AML und Pneumonitis (jeweils PT, UEs)_ Zu den spezifischen UEs MDS und AML (jeweils PT, UEs) liegen keine Daten, und zu dem spezifischen UE Pneumonitis (PT, UEs) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid), ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. ## _Anämie (PT, schwere UEs), Übelkeit (PT, UEs)_ Für die spezifischen UEs Anämie (PT, schwere UEs) und Übelkeit (PT, UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der spezifische UEs bei der Bewertung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet: - Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre) - Metastasen zu Studienbeginn (nur Knochenmetastasen, viszerale Metastasen, Andere) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Für die Endpunkte, zu denen verwertbare Auswertungen vorliegen, wurde gemäß der beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation durch die Subgruppenmerkmale Alter oder Metastasen zu Studienbeginn identifiziert. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [21]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für Endpunkte zur Morbidität und Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. ## _**Schmerz (BPI-SF Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)**_ Der Score für den stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3) lag zu Studienbeginn bei ca. 50 % der Patienten bei 0 bis 1 (siehe Tabelle 9), dies entspricht keinem Schmerz oder einem geringen Schmerz. Der pU legt keine Informationen dazu vor, welche Werte die Patienten nach Schmerzprogression aufwiesen. Im Hinblick auf die Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) zeigten die Patienten zu Studienbeginn im Mittel niedrige Werte (ca. 1,7; siehe Tabelle 15), die sich im Studienverlauf um weniger als 1 Punkt änderten. Insgesamt werden daher die beiden Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. ## _**Übelkeit (PT, UEs)**_ Aus Modul 4 A geht hervor, dass die Mehrheit der Ereignisse nicht schwerwiegend oder schwer (CTCAE-Grad ≥ 3) waren. Daher wird das spezifische UE Übelkeit der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT vs. Abirateron + P**
**+ ADT oder Enzalutamid + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. mittlere Änderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|20,1 vs. 14,4 Monate
HR: 0,63 [0,42; 0,95]; k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
0,95 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |**Morbidität**||| |stärkster Schmerz
(BPI-SF Item 3), erstmalige
Verschlechterung um
≥ 2 Punkte|22,8 vs. 5,5 Monate
HR: 0,35 [0,18; 0,67]; p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Beeinträchtigung durch
Schmerz
(BPI-SF Item 9a–g)|mittlere Änderung: −0,3 vs. 0,78
MD: −1,08 [−1,69; −0,48]; p < 0,001
Hedges’ g: −0,66 [−1,04; −0,28]c
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |symptomatische
skelettbezogene Ereignissed|n. e. vs. n. e.
HR: 0,64 [0,31; 1,39]; p = 0,255|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |neue symptomatische,
pathologische
Knochenfrakturen|n. e. vs. n. e.
HR: 0,56 [0,15; 2,31]; p = 0,310|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Strahlentherapie zur
Verhinderung oder
Linderung skelettaler
Symptome|n. e. vs. n. e.
HR: 0,88 [0,38; 2,20]; p = 0,862|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Auftreten einer
Rückenmarkskompression|n. e. vs. n. e.
HR: 0,28 [0,07; 0,92]; p = 0,026
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Symptome /
Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |orthopädisch-chirurgischer
Eingriff wegen
Knochenmetastasen|n. e. vs. n. e.
HR: 0,22 [0,01; 2,29]; p = 0,207|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)|keine verwertbaren Auswertungen|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |FACT-P|keine verwertbaren Auswertungen|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|n. e. vs. 11,1 Monate
HR: 0,99 [0,53; 1,93]; p = 0,999|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Olaparib + ADT vs. Abirateron + P**
**+ ADT oder Enzalutamid + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. mittlere Änderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |schwere UEs|8,3 vs. 12,7 Monate
HR: 0,97 [0,60; 1,63]; p = 0,887|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs|n. e. vs. n. e.
HR: 1,15 [0,47; 3,23]; p = 0,689|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |PRO-CTCAE|keine Daten vorhanden|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |MDS (UEs)|keine Daten vorhanden|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |AML (UEs)|keine Daten vorhanden|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Pneumonitis (UEs)|keine verwertbaren Daten vorhanden|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Anämie (schwere UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 11,60 [2,42; 208,02]
HR: 0,09 [0,005; 0,41]e
p = 0,003
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75 und Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Übelkeit (UEs)|14,8 Monate vs. n. e.
HR: 2,79 [1,46; 5,90]
HR: 0,36 [0,17; 0,68]e
p = 0,003
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Liegt das KI für das Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], wird dies als
relevanter Effekt interpretiert. In anderen Fällen lässt sich nicht ableiten, dass ein relevanter Effekt vorliegt.
d. beinhaltet: neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Strahlentherapie zur Verhinderung oder
Linderung skelettaler Symptome, Auftreten einer Rückenmarkskompression, orthopädisch-chirurgischer
Eingriff wegen Knochenmetastasen
e. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des Ausmaßes
des Zusatznutzens
ADT: Androgendeprivationstherapie; AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short
Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EPAR: European public Assessment
Report; EQ-5D: European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of
Cancer Therapy – Prostate; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze
des Konfidenzintervalls; MD: Mittelwertdifferenz; MDS: myelodysplastisches Syndrom; n. e.: nicht erreicht;
P: Prednison / Prednisolon; PRO: Patient-reported Outcome; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS:
visuelle Analogskala||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Olaparib + ADT im Vergleich zu Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |Mortalität
- Gesamtüberleben: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: gering|–| |schwerwiegende / schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Auftreten einer Rückenmarkskompression:
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen – Ausmaß:
gering|–| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Schmerz
 stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3): Anhaltspunkt
für einen Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich
 Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item
9a–g): Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen –
Ausmaß: nicht quantifizierbar|–| |–|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- Anämie (schwere UEs): Anhaltspunkt für einen
höheren Schaden – Ausmaß: erheblich| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
- Übelkeit (UEs): Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der vorliegenden Nutzenbewertung können basierend auf der Studie PROfound nur Aussagen zu denjenigen Patienten getroffen werden, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist. Für Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, liegen keine Daten vor. Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt daher getrennt für diese beiden Patientengruppen. ## **Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist** In der Gesamtschau zeigen sich überwiegend positive und nur wenige negative Effekte von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). Für das Gesamtüberleben liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. In den Kategorien schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen und nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zeigen sich mehrere Anhaltspunkte für positive Effekte mit geringem bis zu beträchtlichem Ausmaß. Demgegenüber stehen Anhaltspunkte für negative Effekte mit bis zu erheblichem Ausmaß. Diese stellen jedoch die positiven Effekte nicht infrage. Zusammenfassend ergibt sich für erwachsene Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist und für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Olaparib gegenüber einer patientenindividuellen Therapie (Abirateron oder Enzalutamid). ## **Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist** Für erwachsene Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist und für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, legt der pU für die Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie (Docetaxel oder Cabazitaxel) keine Daten vor, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 18: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patienten mit mCRPC
und BRCA1/2-Mutationen (in der
Keimbahn und / oder somatisch),
deren Erkrankung nach vorheriger
Behandlung, die eine NHA
umfasste, progredient istb, c|patientenindividuelle Therapie unter
Auswahl von Abirateron,
Enzalutamid, Cabazitaxel und
Docetaxel; unter Berücksichtigung
der Vortherapien sowie unter
Beachtung der Zulassung der
jeweiligen Arzneimittel|
Patienten, für die Abirateron oder
Enzalutamid patientenindividuell
am besten geeignet ist:
Anhaltspunkt für einen geringen
Zusatznutzen| |||Patienten, für die Docetaxel oder
Cabazitaxel patientenindividuell am
besten geeignet ist:
Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT
(operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten) fortgeführt wird.
c. Der G-BA hat die vorliegende zweckmäßige Vergleichstherapie nur für solche Patienten festgelegt, deren
Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes
Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Für die Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist, stimmt die Einschätzung mit der des pU insofern überein, als dieser angibt, dass keine Evidenz vorliege. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **3 Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung Prostatakarzinom nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU in Übereinstimmung mit dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet der Fachinformation von Olaparib [10] als erwachsene Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine NHA umfasste, progredient ist. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU gibt an, dass für Patienten, die eine Kastrationsresistenz und / oder eine metastasierende Erkrankung entwickeln, noch ein hoher ungedeckter therapeutischer Bedarf besteht. Es bestehe ein Bedarf an wirksamen und verträglichen Therapieoptionen in späteren Erkrankungsstadien wie dem mCRPC, die über die Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs hinaus wirken, das Fortschreiten der Erkrankung hinauszögern und sich positiv auf das Gesamtüberleben auswirken können. ## **3.1.3 Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 19 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Tabelle 19: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patienten in der GKVZielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Anteil**
**[%]**|**Ergebnis**
**(Patientenzahl)**| |---|---|---|---| |1|für das Jahr 2021 geschätzte 10-Jahres-Prävalenz des Prostatakarzinoms|-|502 583| |2|Patienten mit mCRPC|28,5–37,9|143 236–190 479| |3|Patienten mit mCRPC, die mit NHA behandelt wurden|18,1|25 926–34 477| |4|Patienten mit mCRPC und Progression nach Behandlung mit NHA|93,1|24 137–32 098| |5|Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA und
Testung auf eine BRCA1/2-Mutation|65,0|15 689–20 864| |6|Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA,
Testung auf eine und Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation|11,0|1726–2295| |7|Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA,
Testung auf eine und Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation in der GKV|86,1|1486–1976| |BRCA1/2: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen 1/2; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mCRPC: metastasier-
tes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz; pU: pharmazeutischer Unterneh-
mer|||| ## **Schritt 1: für das Jahr 2021 geschätzte 10-Jahres-Prävalenz des Prostatakarzinoms** Die rohe Rate zur 10-Jahres-Prävalenz des Prostatakarzinoms (1219,3 je 100 000 Männer) für das Jahr 2016 entnimmt der pU einer Datenbankabfrage beim Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI) [24]. Diese rohe Rate multipliziert der pU mit der für den 31.12.2021 geschätzten Anzahl von 41,219 Millionen Männern auf Grundlage der Ergebnisse der 14. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung (Basis: 31.12.2018) [25]. Daraus resultiert die vom pU angegebene Anzahl von 502 583 Patienten mit Prostatakarzinom. ## **Schritt 2: Patienten mit mCRPC** Für die untere Grenze zitiert der pU eine Quelle, bei der es sich seinen Angaben zufolge um eine von IQVIA durchgeführte Auswertung von Daten von Oncology Dynamics handelt. Oncology Dynamics basiert auf einem Ärztepanel, über das aggregierte und anonymisierte fallbezogene Informationen von onkologischen Patienten erhoben werden. Laut pU gingen in die Auswertung Daten von 4824 Patienten mit Prostatakarzinom (Diagnosecode C61 in der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision [ICD-10]) in Deutschland im Zeitraum 01.04.2019 bis 31.03.2020 ein. Den Angaben des pU zufolge lag bei 1373 der Patienten ein mCRPC vor. Den entsprechenden Anteilswert (28,5 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 1. Für die obere Grenze zieht der pU eine Publikation von Sternberg et al. [26] heran. Darin werden Ergebnisse des Adelphi Real World Prostate Cancer Disease Specific Programme präsentiert. Zwischen Dezember 2009 und Mai 2010 lieferten für Deutschland 41 Urologinnen und Urologen sowie 34 Onkologinnen und Onkologen Angaben zu 782 Patienten mit Prostatakrebs, von denen 296 ein mCRPC aufwiesen. Den entsprechenden Anteilswert (37,9 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 1. ## **Schritt 3: Patienten mit mCRPC, die mit NHA behandelt wurden** Laut pU ist der von IQVIA durchgeführten Auswertung (siehe Schritt 2) zu entnehmen, dass von den 1373 Patienten mit mCRPC 248 eine NHA-Vorbehandlung erhalten hatten. Den entsprechenden Anteilswert (18,1 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 2. ## **Schritt 4: Patienten mit mCRPC und Progression nach Behandlung mit NHA** Laut pU ist der von IQVIA durchgeführten Auswertung (siehe Schritt 2) zu entnehmen, dass von den 248 Patienten mit mCRPC und einer NHA-Vorbehandlung 231 eine Progression aufwiesen. Den entsprechenden Anteilswert (93,1 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 3. ## **Schritt 5: Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA und Testung auf eine BRCA1/2-Mutation** Der pU nimmt an, dass im Jahr 2021 eine Testung auf das Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation bei 65 % der Patienten mit mCRPC und Progression nach einer Behandlung mit NHA erfolgen wird. Diesen Anteilswert multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 4. ## **Schritt 6: Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA, Testung auf eine und Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation** Der pU zieht ein Abstrakt aus dem Jahr 2019 [17] zu Screeningergebnissen der PROfoundStudie heran. Von 2793 gescreenten Patienten mit interpretierbarem Ergebnis wurde bei 35 eine BRCA1-Mutation und bei 272 eine BRCA2-Mutation identifiziert. Den entsprechenden Anteilswert summiert über beide Mutationen (11 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 5. ## **Schritt 7: Patienten mit mCRPC, Progression nach Behandlung mit NHA, Testung auf eine und Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation in der GKV** Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 86,1 % [27,28] gibt der pU eine Anzahl von 1486 bis 1976 Patienten mit mCRPC, Progression nach einer Behandlung mit NHA, Testung auf eine und Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation in der GKV an. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Jedoch liegen bei einzelnen Schritten Unter- oder Überschätzungen oder Unsicherheiten vor. Dadurch ist die vom pU angegebene Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation in der Gesamtschau mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden dargestellt. ## _**Zu Schritt 1**_ Durch das Heranziehen der 10-Jahres-Prävalenz sind Patienten unberücksichtigt, die seit mehr als 10 Jahren an einem Prostatakarzinom erkrankt sind. Auf Basis von Angaben des RKI (absolute 10-Jahres-Überlebensrate von 58 % [56 % bis 61 %] [29]) ist eine höhere Anzahl an Patienten mit Prostatakarzinom zu erwarten als auf Basis der vom pU geschätzten 10-JahresPrävalenz. ## _**Zu Schritt 2**_ Für den Anteilswert zur unteren Grenze wurden laut pU ausschließlich medikamentös behandelte Patienten erfasst. Der pU geht dabei von einer Unterschätzung aus. Abweichend von der Einschätzung des pU ist jedoch in diesem Schritt eher von einer Überschätzung auszugehen, da laut pU ausschließlich die aktuellsten sich in Behandlung befindenden Patienten in der Studienpopulation erfasst wurden. Bei dieser Patientengruppe kann der Anteil mit mCRPC höher liegen als bei Berücksichtigung aller Patienten mit Prostatakarzinom, zu denen auch alle Patienten ohne bisherige Kastration und / oder ohne Metastasierung zählen, die somit kein mCRPC aufweisen. Auch für den Anteilswert zur oberen Grenze wurden in der Studienpopulation ausschließlich Patienten erfasst, die eine aktive oder palliative Behandlung erhielten und kurz vor sowie während des Befragungszeitraums in der Praxis vorstellig wurden [26]. Der pU vermutet, dass Patienten mit mCRPC häufiger einen Arzt konsultieren als die Mehrzahl der Patienten in einem früheren Erkrankungsstadium. Es ist nachvollziehbar, dass der pU eine entsprechende Überschätzung des Anteilswerts vermutet. Darüber hinaus sind inzwischen weitere Behandlungsoptionen verfügbar, deren Anwendung zu einem abweichenden Anteilswert für mCRPC führen könnte. Unter Berücksichtigung weiterer Daten aus früheren Verfahren und der zugehörigen Bewertungen und darin beschriebenen Unsicherheiten [30,31] ist der Anteilswert von mCRPC eher unterhalb der vom pU veranschlagten Spanne zu erwarten. ## _**Zu Schritt 3**_ Der pU gibt an, dass für die Ermittlung des Anteilswerts für eine NHA-Vorbehandlung ausschließlich die direkt vorangegangene Therapie medikamentös behandelter Patienten erfasst wurde. Der pU geht daher von einer Unterschätzung in diesem Schritt aus. Dies ist plausibel. ## _**Zu Schritt 5**_ Eine Testrate ist nicht zu veranschlagen, da die GKV-Zielpopulation auch Patienten umfasst, deren vorhandene BRCA1/2-Mutation **bisher** noch nicht nachgewiesen wurde. ## _**Zu Schritt 6**_ Der vom pU herangezogene Anteilswert für eine BRCA1/2-Mutation bezieht sich auf das Tumorgewebe bei Patienten mit mCRPC unabhängig von einer Vorbehandlung und einer Progression [17]. Es ist nicht auszuschließen, dass der Anteilswert bei zusätzlicher Berücksichtigung der Keimbahn sowie bei der erforderlichen Beschränkung auf Patienten mit Progression nach einer Behandlung mit NHA maßgeblich abweicht. Beispielsweise deutet eine Übersichtsarbeit von Lang et al. aus dem Jahr 2019 [32] darauf hin, dass bei Patienten mit mCRPC die Berücksichtigung von sowohl der Keimbahn als auch des Tumorgewebes zu einem höheren Anteilswert für eine BRCA1/2-Mutation führen kann. Zur Übertragbarkeit ist jedoch zu beachten, dass die Angaben in der Übersichtsarbeit auch nicht auf Patienten mit Progression nach einer Behandlung mit NHA beschränkt sind. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten** Für die Inzidenz und Prävalenz des Prostatakarzinoms geht der pU von einer weitgehend konstanten Entwicklung aus. Für die Zielpopulation nimmt der pU eine Steigerung der BRCA1/2-Testrate von 65 % im Jahr 2020 auf 80 % in den Jahren 2023 bis 2026 an. Der pU geht von einer entsprechenden Steigerung der Anzahl der Patienten in der Zielpopulation aus. Es ist zu beachten, dass eine Testrate nicht zu veranschlagen ist (siehe Bewertung zu Schritt 5). ## **3.1.4 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 20 in Verbindung mit Tabelle 21. In der Nutzenbewertung wurden Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5.2). Dadurch werden die Patienten der Zielpopulation in die folgenden Teilpopulationen unterteilt: - Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abirateron oder Enzalutamid patientenindividuell am besten geeignet ist - Patienten, für die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel oder Cabazitaxel patientenindividuell am besten geeignet ist Zu Anteilen dieser Teilpopulationen an der Zielpopulation liegen in Modul 3 A keine Angaben vor. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Patienten benannt, deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist: - patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel und Docetaxel; unter Berücksichtigung der Vortherapien sowie unter Beachtung der Zulassung der jeweiligen Arzneimittel. In der vorliegenden Bewertung wird davon ausgegangen, dass eine ADT fortgeführt wird. Daher werden für Patienten mit einer medikamentösen Kastration die Angaben des pU zu Kosten der Fortführung dieser Kastration (Behandlung mit Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin oder Degarelix) berücksichtigt. Bei Patienten ohne medikamentöse Kastration ist die Kastrationsresistenz nach einer chirurgischen Kastration eingetreten. Da es sich dabei um einen 1-maligen und bereits erfolgten Eingriff handelt, sind die vom pU für die chirurgische Kastration (Orchiektomie) angeführten Kosten nicht zu veranschlagen. Daher werden die Angaben des pU zur Orchiektomie in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.4 nicht dargestellt und nicht kommentiert. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [10-12,15,3338]. Da in den Fachinformationen [10-12,15,33-38] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [10-12,15,33-38]. Dabei ist für Degarelix zu beachten, dass die Angaben des pU für das 1. Behandlungsjahr gelten. Für die Folgejahre reduziert sich der Verbrauch aufgrund der niedrigeren Erhaltungsdosis [38]. Der Verbrauch von Docetaxel und Cabazitaxel richtet sich nach der Körperoberfläche. Der pU legt für seine Berechnungen die Du Bois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße von Männern gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [39] zugrunde. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Olaparib, den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie ggf. den Kombinationsarzneimitteln geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.09.2020 wieder. Dabei ist für Prednison und Prednisolon (Kombinationsarzneimittel bei einer Behandlung mit Abirateron, Docetaxel und Cabazitaxel) Folgendes zu beachten: Der pU veranschlagt teilweise als wirtschaftlichere Option Packungen mit Tabletten, die für die Zieldosis halbiert werden müssen. Es stehen auch Tabletten mit der Wirkstärke der Zieldosis zur Verfügung, die zu etwas höheren Kosten führen. Die Arzneimittelkosten enthalten den vorübergehend abgesenkten und bis zum 31.12.2020 befristeten Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz [40]). ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Olaparib und Enzalutamid gibt der pU korrekt an, dass den Fachinformationen [10,12] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zu entnehmen sind. Für Cabazitaxel und Docetaxel setzt der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe korrekt an. Für diese Wirkstoffe fallen außerdem Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (z. B. Blutbildkontrollen und 1-stündige Infusionen [15,33]) an, die der pU nicht veranschlagt. Für Abirateron fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (z. B. Bestimmung der Serum-Transaminasen [11]) an, die der pU nicht veranschlagt. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 22 in Abschnitt 4.4. Für Olaparib, Enzalutamid und – jeweils in Kombination mit Prednison oder Prednisolon – Abirateron, Cabazitaxel und Docetaxel sind die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patient pro Jahr (in der Größenordnung) plausibel. Für Patienten, bei denen eine medikamentöse Kastration fortgeführt wird, ist die untere Grenze der vom pU für eine ADT angegebenen Kosten plausibel. Die vom pU angegebene obere Grenze hingegen stellt eine Überschätzung dar, da sie auf Kostenangaben zu einer Orchiektomie basiert, die nicht zu veranschlagen ist (siehe Abschnitt 3.2). Für Patienten mit einer bereits durchgeführten chirurgischen Kastration sind weder Kosten für eine medikamentöse noch für eine chirurgische Kastration zu veranschlagen. Für Cabazitaxel und Docetaxel setzt der pU die Kosten gemäß Hilfstaxe korrekt an, veranschlagt jedoch – wie auch für Abirateron – keine Kosten für die den Fachinformationen [11,15,33] zu entnehmenden zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU gibt an, dass eine genaue Spezifizierung der Versorgungsanteile zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht abgeleitet werden kann. Laut pU brachen in der PROfound-Studie 19 Patienten (18,6 %) im Olaparib-Arm die Behandlung aufgrund UE ab. Der pU geht davon aus, dass der Großteil der Patienten im ambulanten Sektor versorgt wird. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Olaparib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Olaparib wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (new hormonal agent) umfasste, progredient ist. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 20 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 20: Olaparib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patienten mit mCRPC
und BRCA1/2-Mutationen (in der
Keimbahn und / oder somatisch),
deren Erkrankung nach vorheriger
Behandlung, die eine NHA
umfasste, progredient istb, c|patientenindividuelle Therapie unter
Auswahl von Abirateron,
Enzalutamid, Cabazitaxel und
Docetaxel; unter Berücksichtigung
der Vortherapien sowie unter
Beachtung der Zulassung der
jeweiligen Arzneimittel|
Patienten, für die Abirateron oder
Enzalutamid patientenindividuell
am besten geeignet ist:
Anhaltspunkt für einen geringen
Zusatznutzen| |||Patienten, für die Docetaxel oder
Cabazitaxel patientenindividuell am
besten geeignet ist:
Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT
(operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten) fortgeführt wird.
c. Der G-BA hat die vorliegende zweckmäßige Vergleichstherapie nur für solche Patienten festgelegt, deren
Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit Abirateron und / oder Enzalutamid progredient ist.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes
Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 21: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Anzahl der**
**Patienten**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Olaparib|erwachsene
Patienten mit
mCRPC und
BRCA1/2-Mu-
tationen (in der
Keimbahn
und / oder so-
matisch), deren
Erkrankung
nach vorheriger
Behandlung,
die eine NHA
umfasste, pro-
gredient ist,
davon diejeni-
gen, für die im
Rahmen der
zweckmäßigen
Vergleichsthe-
rapie
Abirateron
oder Enzalu-
tamid patien-
tenindividuell
am besten
geeignet ist
Docetaxel
oder Cabazi-
taxel patien-
tenindividuell
am besten
geeignet ist||1486–1976a|Die Angabe ist aus folgenden maßgeblichen Gründen mit
Unsicherheit behaftet:
- Patienten, die seit mehr als 10 Jahren erkrankt sind, sind
unberücksichtigt.
- Für die Bestimmung des Anteils mit mCRPC sind Patien-
ten unberücksichtigt, die nicht aktuell medikamentös be-
handelt werden. Zusätzlich ist die Repräsentativität der
Patientenkollektive unklar.
- Für die Bestimmung des Anteils mit NHA-Vorbehand-
lung sind Patienten unberücksichtigt, deren NHA-Vorbe-
handlung mehr als 1 Therapielinie zurückliegt.
- Für die Bestimmung des Anteils mit BRCA1/2-Mutation
wurde die Keimbahn nicht berücksichtigt und keine Be-
schränkung auf Patienten mit Progression nach einer Be-
handlung mit NHA vorgenommen.
Der pU schränkt die GKV-Zielpopulation auf Patienten ein,
deren BRCA1/2-Mutation nachgewiesen wurde. Diese Ein-
schränkung ist nicht vorzunehmen, da die GKV-Zielpopula-
tion auch Patienten umfasst, deren vorhandene BRCA1/2-
Mutation**bisher**noch nicht nachgewiesen wurde.| |||Abirateron
oder Enzalu-
tamid patien-
tenindividuell
am besten
geeignet ist|keine Angabe|–| |||Docetaxel
oder Cabazi-
taxel patien-
tenindividuell
am besten
geeignet ist|keine Angabe|–| |a. Angabe des pU
BRCA1/2: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen 1/2; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mCRPC: metastasier-
tes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz; pU: pharmazeutischer Unterneh-
mer||||| ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr |
Jahr||||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige Ver-**
**gleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittelkosten in**
**€a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendi-**
**ge GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-Leis-**
**tungen (ge-**
**mäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |Olaparib
+ ADTb|erwachsene Patien-
ten mit mCRPC und
BRCA1/2-Mutatio-
nen (in der Keim-
bahn und / oder so-
matisch), deren Er-
krankung nach vor-
heriger Behandlung,
die eine NHA um-
fasste, progredient
istc|67 320,99
+ 1246,78 bis 3293,26d|0|0|68 567,77 bis
70 614,25|Für Olaparib, Enzalutamid und – jeweils in Kombina-
tion mit Prednison oder Prednisolon – Abirateron,
Cabazitaxel und Docetaxel sind die angegebenen
Arzneimittelkosten (in der Größenordnung) plausibel.
Für die ADT ist die untere Grenze plausibel für Pa-
tienten, bei denen eine medikamentöse Kastration
fortgeführt wird. Die obere Grenze ist überschätzt,
weil sie sich auf die nicht zu veranschlagende Orchi-
ektomie bezieht. Für Patienten mit einer bereits
durchgeführten chirurgischen Kastration sind keine
Kosten für eine ADT zu veranschlagen.
Für Abirateron, Cabazitaxel und Docetaxel fallen
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen
an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Angaben zu den Kosten gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| |Abirateron
+ Prednisolon
bzw. Prednison
+ ADTb||44 686,43
+ 33,27
bzw. 45,79e
+ 1246,78 bis 3293,26d|0|0|45 966,48 bis
48 025,48|| |Enzalutamid
+ ADTb||43 464,98
+ 1246,78 bis 3293,26d|0|0|44 711,76 bis
46 758,24|| |Cabazitaxel
+ Prednisolon
bzw. Prednison
+ ADTb||63 326,43
+ 33,27
bzw. 45,79e
+ 1246,78 bis 3293,26d|0|1409,40|66 015,88 bis
68 074,88|| |Docetaxel
+ Prednisolon
bzw. Prednison
+ ADTb||18 835,50
+ 54,08
bzw. 101,11e
+ 1246,78 bis 3293,26d|0|1409,40|21 545,76 bis
23 639,27|| |a. Angaben des pU
b. Für die konventionelle ADT als Begleittherapie zieht der pU Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin und Degarelix sowie die Orchiektomie heran.
c. Abirateron und Enzalutamid sind für Patienten in Abhängigkeit von der Symptomatik sowie bei Progression während oder nach einer docetaxelhaltigen Chemo-
therapie zugelassen [11,12]. Cabazitaxel ist ausschließlich für Patienten zugelassen, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind [15].
d. Die untere Grenze ist die Kostenangabe zu Leuprorelin. Die obere Grenze ist die Kostenangabe zur Orchiektomie.
e. Die untere Grenze ist die Kostenangabe zu Prednisolon. Die obere Grenze ist die Kostenangabe zu Prednison.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA1/2: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen 1/2; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mCRPC: metastasiertes kastrations-
resistentes Prostatakarzinom; NHA: neue hormonelle Substanz; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Behandlung mit Lynparza sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist._ _Die empfohlene Lynparza-Dosis beträgt 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 600 mg._ _Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen._ _Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich._ _Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die empfohlene LynparzaDosis 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg)._ _Lynparza kann Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ohne Anpassung der Dosierung gegeben werden._ _Lynparza wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen._ _Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-PughKlassifikation A oder B) kann Lynparza ohne Dosisanpassung angewendet werden. Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-PughKlassifikation C) wird Lynparza nicht empfohlen._ _Gegenanzeigen bestehen bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie bei Stillen während der Behandlung und einem Monat nach Einnahme der letzten Dosis._ _Patienten sollten die Behandlung mit Lynparza erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie erholt haben. Eine Untersuchung des großen Blutbilds bei Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen. Weitere Vorsichtsmaßnahmen und Empfehlungen zum Umgang mit hämatologischer Toxizität sind Abschnitt 4.4 der Fachinformation zu entnehmen._ _Wenn MDS und/oder AML während der Therapie mit Lynparza festgestellt werden, wird empfohlen, Lynparza abzusetzen und den Patienten entsprechend zu behandeln._ _Bei Auftreten von neuen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen oder wenn ein abnormer Befund beim Thorax-Röntgen festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine unverzügliche Untersuchung eingeleitet werden. Bei einer bestätigten Pneumonitis sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden._ _Lynparza sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Therapie kein zuverlässiges Verhütungsmittel verwenden, nicht angewendet werden, da es den Fötus schädigen kann._ _Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn ein starker oder moderater CYP3AInhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden._ _Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3AInduktoren wird nicht empfohlen. Die Wirksamkeit von Lynparza kann erheblich reduziert sein.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. AstraZeneca. A Phase III, Open Label, Randomized Study to Assess the Efficacy and Safety of Olaparib (Lynparza™) Versus Enzalutamide or Abiraterone Acetate in Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Who have Failed Prior Treatment with a New Hormonal Agent and Have Homologous Recombination Repair Gene Mutations [online]. - [Zugriff: 08.12.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2016-000300-28. 4. AstraZeneca. Study of olaparib (Lynparza) versus enzalutamide or abiraterone acetate in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (PROfound study) [online]. 2021 [Zugriff: 25.02.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02987543. 5. AstraZeneca. A Phase 3, Open Label, Randomized Study to Assess the Efficacy and Safety of Olaparib (Lynparza) Versus Enzalutamide or Abiraterone Acetate in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Who Have Failed Prior Treatment With a New Hormonal Agent and Have Homologous Recombination Repair Gene Mutations [online]. 2019 [Zugriff: 08.12.2020]. URL: https://www.clinicaltrials.jp/user/showCteDetailE.jsp?japicId=JapicCTI-173552. 6. De Bono J, Mateo J, Fizazi K et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 382(22): 2091-2102. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1911440. 7. Hussain M, Mateo J, Fizazi K et al. Survival with Olaparib in Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 383(24): 2345-2357. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2022485. 8. European Medicines Agency. Assessment report Lynparza; Procedure No.: EMEA/H/C/003726/II/0036 [online]. 2020 [Zugriff: 02.12.2020]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/lynparza-h-c-3726-ii-0036-eparassessment-report-variation_en.pdf. 9. Foundation Medicine. FoundationOne CDx; Technical Information [online]. [Zugriff: 12.02.2021]. URL: https://assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/41rJj28gFwtxCwHQxopaEb/2725881bbc67d6f323 ab893851344c4a/FoundationOne_CDx_Label_Technical_Info.pdf. 10. AstraZeneca. Lynparza 100 mg/- 150 mg Filmtabletten [online]. 2020 [Zugriff: 03.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 11. janssen. ZYTIGA 500 mg Filmtabletten [online]. 2019 [Zugriff: 09.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 12. astellas. Xtandi 40 mg/80 mg Filmtabletten [online]. 2018 [Zugriff: 10.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 13. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version 5.1. AWMF-Registernummer: - 043/022OL [online]. 2019 [Zugriff: 10.02.2020]. URL: https://www.leitlinienprogramm onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Prostata_5_0/LL_Prostatakarzino m_Langversion_5.1.pdf. 14. teva. Docetaxel-ratiopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 02.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. 15. SANOFI GENZYME. JEVTANA 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2017 [Zugriff: 10.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 16. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2015/2016. 12. Ausgabe. AusgabeKorrigierte Fassung vom 17.08.2020. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin [online]. 2020 [Zugriff: 02.10.2020]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2019 = /krebs_in_deutschland_2019.pdf?__blob publicationFile. 17. 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URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2019 = /krebs_in_deutschland_2019.pdf?__blob publicationFile. 30. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Radium-223-dichlorid: Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2014 [Zugriff: 01.04.2014]. URL: https://www.iqwig.de/download/a14-02_radium-223dichlorid_nutzenbewertung-35a-sgb-v.pdf. 31. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Enzalutamid (Prostatakarzinom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: 18.08.2020]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20-46_enzalutamid_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 32. Lang SH, Swift SL, White H et al. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol 2019; 55(3): 597-616. https://dx.doi.org/10.3892/ijo.2019.4842. 33. axionovo. docetaxel axios Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2019 [Zugriff: 10.12.2020]. URL: https://www.lauer-fischer.de. 34. IPSEN PHARMA. Pamorelin LA 22,5 mg [online]. 2019 [Zugriff: 09.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 35. AstraZeneca. Zoladex 10,8 mg [online]. 2015 [Zugriff: 09.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 36. ratiopharm. Leuprolin-ratiopharm 11,25 mg Fertigspritze mit Implantat [online]. 2020 [Zugriff: 12.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 37. APOGEPHA. Profact Depot 9,45 mg [online]. 2020 [Zugriff: 09.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 38. FERRING Arzneimittel. FIRMAGON 120 mg / FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 09.12.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 39. Statistisches Bundesamt. Körpermaße nach Altersgruppen und Geschlecht [online]. 2020 - [Zugriff: 01.09.2020]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/listekoerpermasse.html. 40. Zweites Gesetz zur Umsetzung steuerlicher Hilfsmaßnahmen zur Bewältigung der Corona-Krise (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz). Bundesgesetzblatt Teil I 2020; (31): 15121516. ## **Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |**PROfound**|| |**Gesamtrate UEs**|99 (97,1)
52 (89,7)| |Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Asthenie
Ermüdung
Ödem peripher
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Husten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Thrombozytopenie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Erbrechen
Obstipation
Übelkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion
Psychiatrische Erkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Rückenschmerzen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Untersuchungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen|60 (58,8)
23 (39,7)
18 (17,6)
6 (10,3)
26 (25,5)
12 (20,7)
10 (9,8)
7 (12,1)

34 (33,3)
8 (13,8)
13 (12,7)
2 (3,4)
16 (15,7)
4 (6,9)
16 (15,7)
10 (17,2)
62 (60,8)
10 (17,2)
52 (51,0)
8 (13,8)
12 (11,8)
1 (1,7)
70 (68,6)
23 (39,7)
21 (20,6)
5 (8,6)
21 (20,6)
7 (12,1)
22 (21,6)
10 (17,2)
47 (46,1)
10 (17,2)
28 (27,5)
8 (13,8)
13 (12,7)
7 (12,1)
41 (40,2)
13 (22,4)
10 (9,8)
6 (10,3)
12 (11,8)
7 (12,1)
43 (42,2)
25 (43,1)
10 (9,8)
8 (13,8)
18 (17,6)
10 (17,2)
38 (37,3)
16 (27,6)
27 (26,5)
9 (15,5)
20 (19,6)
10 (17,2)
12 (11,8)
5 (8,6)| |a. Ereignisse, die im Interventions- oder im Komparatorarm bei ≥ 10 % der Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen|| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
P: Prednison / Prednisolon; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC:
Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Olaparib +
ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Olaparib +
ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |**PROfound**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-**
**Grad ≥ 3)**|56 (54,9)
23 (39,7)| |Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektionen
Pneumonie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Untersuchungen|5 (4,9)
3 (5,2)
7 (6,9)
1 (1,7)
3 (2,9)
4 (6,9)
30 (29,4)
2 (3,4)
24 (23,5)
1 (1,7)

11 (10,8)
6 (10,3)
3 (2,9)
3 (5,2)
5 (4,9)
3 (5,2)
4 (3,9)
4 (6,9)
6 (5,9)
4 (6,9)
6 (5,9)
1 (1,7)| |a. Ereignisse, die im Interventions- oder im Komparatorarm bei ≥ 5 % der Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; P: Prednison / Prednisolon; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse|| Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT |Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT|Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P +
ADT oder Enzalutamid + ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |**PROfound**|| |**Gesamtrate SUEs**|38 (37,3)
14 (24,1)| |Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie|7 (6,9)
1 (1,7)
3 (2,9)
4 (6,9)
9 (8,8)
1 (1,7)
6 (5,9)
0 (0)
14 (13,7)
6 (10,3)
6 (5,9)
3 (5,2)| |a. Ereignisse, die im Interventions- oder im Komparatorarm bei ≥ 5 % der Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
P: Prednison / Prednisolon; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC:
Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron
+ P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron
+ P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |**PROfound**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**|19 (18,6)
6 (10,3)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Zahnabszess
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokalzämie
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Gefäßerkrankungen
Arterienthrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Pleuraerguss
Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Erbrechen
Übelkeit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschädigung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Asthenie
Ermüdung
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht|2 (2,0)
1 (1,7)
1 (1,0)
1 (1,7)
1 (1,0)
0 (0)
10 (9,8)
1 (1,7)
6 (5,9)
1 (1,7)
3 (2,9)
0 (0)
3 (2,9)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
0 (0)
1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)

1 (1,0)
1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)
1 (1,0)
0 (0)
2 (2,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
3 (2,9)
1 (1,7)
1 (1,0)
0 (0)
2 (2,0)
1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron + P + ADT oder Enzalutamid + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron
+ P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Olaparib + ADT vs. Abirateron
+ P + ADT oder Enzalutamid + ADT(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Olaparib + ADT**
**N = 102**
**Abirateron + P + ADT oder**
**Enzalutamid + ADT**
**N = 58**| |a. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
P: Prednison / Prednisolon; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC:
Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| **Anhang B – Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven)** ## **B.1 – Mortalität** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben ## **B.2 – Morbidität** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) (ergänzend dargestellt), erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Strahlentherapie zur Verhinderung oder Linderung skelettaler Symptome Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Auftreten einer Rückenmarkskompression Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt orthopädisch-chirurgischer Eingriff wegen Knochenmetastasen ## **B.3 – Nebenwirkungen** Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs Abbildung 12; Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs [operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3]) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit (PT, UEs) ## **Anhang C – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Leißner, Joachim|ja|nein|nein|nein|nein|nein|nein| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Udo Ehrmann,
Bundesverband
Prostatakrebs Selbsthilfe|nein|nein|nein|nein|nein|nein|ja| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?