## **Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-22 Version: 1.0 Stand: 28.05.2020 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-22 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Nina Ditsch, Augsburg Das IQWiG dankt der medizinisch-fachlichen Beraterin für ihren Beitrag zur Dossierbewertung. Die Beraterin war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Vanessa Voelskow - Tatjana Hermanns - Stefan Kobza - Petra Kohlepp - Katrin Nink - Daniela Preukschat - Dominik Schierbaum - Anke Schulz **Schlagwörter:** Ribociclib, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT02422615 **Keywords:** Ribociclib, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02422615 ## Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. vi**||| |**Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ ix**||| |**Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... xiii**||| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**|| ||**1.1**|**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2**| ||**1.3**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 4**|| ||**2.1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 4**| ||**2.2**|**Fragestellung ............................................................................................................. 14**| ||**2.3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 15**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 15|| ||**2.4**|**Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für**| |||**das fortgeschrittene Stadium ................................................................................... 16**| ||2.4.1
Studiencharakteristika .......................................................................................... 16|| ||2.4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 26|| |||2.4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 26| |||2.4.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 28| |||2.4.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 30| |||2.4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 35| ||2.4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 37|| |||2.4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 37| |||2.4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. 41| ||**2.5**|**Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine**| |||**Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten ............................................ 42**| ||2.5.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 42|| |||2.5.1.1
Studiencharakteristika .................................................................................... 42| ||2.5.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 46|| |||2.5.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 46| |||2.5.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 47| |||2.5.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 49| |||2.5.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 55| ||2.5.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 57|| |||2.5.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 57| ||2.5.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. 62| |---|---| ||**2.6**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung ........ 63**| |**3**|**Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie ................................................... 65**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem**| ||**Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2) ............................................................... 65**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 65| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 65| ||3.1.3
Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ............................................................. 65| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ............. 71| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 71**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 72| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 72| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 72| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 72| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 73| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 74| ||**3.3**
**Konsequenzen für die Bewertung ............................................................................ 74**| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 76**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 76**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 76**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen in den für die Behandlung infrage kommenden**| ||**Patientengruppen ...................................................................................................... 78**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 79**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 81**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 83**| |**Anhang A – Fragestellung A1 ............................................................................................... 87**|| ||**A.1 – Kaplan-Meier-Kurven .............................................................................................. 87**| ||**A.2 – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................................ 100**| ||**A.3 – Angaben zu Folgetherapien ................................................................................... 110**| |**Anhang B – Fragestellung B1 .............................................................................................. 111**|| ||**B.1 – Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................................ 111**| ||**B.2 – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................................ 123**| ||**B.3 – Angaben zu Folgetherapien ................................................................................... 130**| |**Anhang C – Ergänzende Darstellung zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ............. 131**|| ||**C.1 – Fragestellung A1 ..................................................................................................... 131**| ||**C.2 – Fragestellung B1 ..................................................................................................... 133**| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) **Anhang D – Ergänzende Darstellung von Ergebnissen der Gesamtpopulation............. 135 D.1 – Angaben zu Folgetherapien ................................................................................... 135 D.2 – Ergebnisse zum Gesamtüberleben ........................................................................ 136 Anhang E – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) .................................... 140** Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant ........................................................................................................................... 5 Tabelle 3: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................................................................................. 13 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant ......................................................................................................................... 14 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ......................................................................................................................... 16 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ........................................................... 17 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ................................................................................ 18 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ................................................................................ 21 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) .......................................... 22 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) .......................................... 24 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ............................ 25 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ....................................................................... 27 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)................................................................................................... 29 Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ....................................................................... 30 Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) .......................................... 36 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) .......................................... 38 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ............................................................................................................................. 41 Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) .............................................................................................................. 43 Tabelle 19: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ...................... 45 Tabelle 20: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1:postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ....................................... 47 Tabelle 21: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ............................................................................. 48 Tabelle 22: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ....................................... 50 Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) .............................................................................................................. 56 Tabelle 24: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ................ 59 Tabelle 25: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Aromatasehemmern im Vergleich zum Komparator Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ............................................................................. 62 Tabelle 26: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................................................................................. 64 Tabelle 27: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................................................................................. 77 Tabelle 28: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ........................................... 78 Tabelle 29: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin................................................................. 79 Tabelle 30: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ..................................................................... 101 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 31: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ........................................................................................................................... 106 Tabelle 32: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ..................................................................... 107 Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ..................................................................... 108 Tabelle 34: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ........................................................................................................................... 110 Tabelle 35: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ...................................................... 124 Tabelle 36: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ............................................................................................................ 126 Tabelle 37: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ..................................... 127 Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ..................................... 128 Tabelle 39: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ............................................................................................................ 130 Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) ........................................................................................................................... 131 Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) ............................................................................................................ 133 Tabelle 42: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Gesamtpopulation) ............................................. 135 Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ......................................................... 136 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben, Fragestellung A1 ....................... 87 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ........................... 87 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .. 88 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................. 88 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ........................... 89 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................. 89 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................. 90 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................. 90 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ........................... 91 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ......................................................................................... 91 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ................................................................................................. 92 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ................................................................................................................ 92 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ................................................................................................. 93 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ................................................................................................. 93 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ................................................................................................................ 94 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung A1 ...................................................................................................................................... 94 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1.............................................................................. 95 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs, Fragestellung A1 ................................................................................................................ 95 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 .................. 96 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 ............................................................................... 96 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Untersuchungen (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 ............................................................................... 97 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs), Fragestellung A1 .......................................................................................... 97 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Fragestellung A1 ..................................... 98 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 – Subgruppe: Alter < 65 Jahre ............................ 99 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre ............................ 99 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung B1.................. 111 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ......................... 111 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 112 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ................ 112 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ................ 113 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 113 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ................ 114 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ................ 114 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ......................... 115 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ....................................................................................... 115 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 116 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 .............................................................................................................. 116 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 117 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 117 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 .............................................................................................................. 118 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung B1 ..................................................................................................................................... 118 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung B1 ............................................................................ 119 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs, Fragestellung B1 .............................................................................................................. 119 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung B1 ................ 120 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung B1 ............................................................................. 120 Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Fragestellung B1 .................................... 121 Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 – Subgruppe: Alter < 65 Jahre .............................................. 122 Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre .............................................. 122 Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte), Fragestellung A1 (ergänzende Darstellung) ..................................................................................................................... 132 Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 (ergänzende Darstellung) ................................................................................................. 132 Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte), Fragestellung B1 (ergänzende Darstellung) ..................................................................................................................... 134 Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 (ergänzende Darstellung) ................................................................................................. 134 Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Gesamtpopulation (Datenschnitt 03.06.2019) ............................................................................................... 137 Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung A1 (Datenschnitt 03.06.2019) ............................................................................................... 137 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) 28.05.2020 Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung B1 (Datenschnitt 03.06.2019) ............................................................................................... 138 Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Gesamtpopulation (Datenschnitt 03.11.2017) ............................................................................................... 138 Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Teilpopulation A1 (Datenschnitt 03.11.2017) ............................................................................................... 139 Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Teilpopulation B1 (Datenschnitt 03.11.2017) ............................................................................................... 139 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BPI-SF|Brief Pain Inventory– Short Form| |CDK|Cyclin-dependent Kinase (Cyclin-abhängige Kinase)| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative OncologyGroupPerformance Status| |EORTC QLQ-BR23|European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Qualityof life Questionnaire, breast cancer specific module 23| |EORTC QLQ-C30|European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Qualityof Life Questionnaire Cancer-30| |EQ-5D|European Qualityof Life Questionnaire-5 Dimensions| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |HER2|Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (humaner epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor-2)| |HR|Hormonrezeptor| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |PFS|Progression Free Survival (progressionsfreies Überleben)| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |RKI|Robert Koch-Institut| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TMK|Tumorregister Mammakarzinom| |TRM|Tumorregister München| |UE|unerwünschtes Ereignis| |UICC|Union for International Cancer Control| |VAS|visuelle Analogskala| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.03.2020 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 14.01.2019 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 04.07.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2020 aus [1]. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO). Die Befristung erfolgte, da weitere Daten zum Gesamtüberleben aus der in die Erstbewertung [2] eingeschlossenen Studie MONALEESA-3 erwartet wurden. Für die erneute Nutzenbewertung von Ribociclib nach Fristablauf sollten im Dossier die Ergebnisse der nächsten Interimsanalyse (geplant nach 263 Todesfällen) zu allen Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, vorgelegt werden. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 B (Abschnitt 3.1) und Modul 4 B des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.6| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 B, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 B, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |Abschnitt 3.3| - Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [3]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.03.2020 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 14.01.2019 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 04.07.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2020 aus. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Aus der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen A1 und B1 (Benennung gemäß Erstbewertung A19-06 und dem zugehörigen Addendum A19-45). Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |**Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebsb**||| |A1|postmenopausale Frauen,
initiale endokrine Therapie|Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf. Tamoxifen, wenn
Aromatasehemmer nicht geeignet sind| |B1|postmenopausale Frauen,
die zuvor eine endokrine
Therapie erhielten|eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie mit:
- Tamoxifen
oder
- Anastrozol
oder
- Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach
einer Antiöstrogen-Behandlungc
oder
- Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer
Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach einer
Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für Patientinnen
ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer
Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor
gekommen ist| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine
Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre)
Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
c. Die Zulassung von Fulvestrant sieht einen Einsatz im Anwendungsgebiet B1 nur nach vorangegangener
Antiöstrogenbehandlung vor. Diesbezüglich besteht eine Diskrepanz zu der in Leitlinien empfohlenen
sowie in der Versorgung etablierten Anwendung von Fulvestrant, die nicht ausschließlich auf eine
vorausgegangene Therapie mit Antiöstrogenen, sondern auch auf eine vorausgegangene Therapie mit
Aromatasehemmern abstellen. In dieser besonderen Therapie- und Versorgungssituation sieht der G-BA
einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigen würde,
Fulvestrant als Vergleich zu berücksichtigen.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR:
Hormonrezeptor||| Der pU folgt für beide Fragestellungen der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## _**Studienpool**_ Für die Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant wird die Studie MONALEESA-3 identifiziert. In diese RCT wurden sowohl Frauen eingeschlossen, die die erste endokrine Therapie (für das fortgeschrittene Stadium) erhalten sollten (Fragestellung A1) als auch Frauen, die zuvor bereits eine endokrine Therapie (für das fortgeschrittene Stadium) erhalten hatten (Fragestellung B1). Die Relevanz der Studie MONALEESA-3 für die beiden Fragestellungen A1 und B1 wird im Folgenden beschrieben. Die Studie MONALEESA-3 ist bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Ribociclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt, der pU legt mit dem aktuellen Dossier Daten zu einem weiteren Datenschnitt vor. ## _**Fragestellung A1 (postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)**_ ## _Relevante Teilpopulation und Studiencharakteristika_ Für die Bewertung des Zusatznutzens in Fragestellung A1 ist aus der Studie MONALEESA-3 die Teilpopulation der Patientinnen mit initialer endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium relevant (Teilpopulation A1). Die relevante Teilpopulation umfasst 374 Patientinnen im Ribociclib + Fulvestrant-Arm und 198 Patientinnen im Placebo + Fulvestrant-Arm. Alle anderen Studienteilnehmerinnen bilden eine weitere Teilpopulation, die in Fragestellung B1 betrachtet wird (Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhalten haben). Die Studie MONALEESA-3 ist eine RCT, in der eine Kombination aus Ribociclib + Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant verglichen wurde. Eingeschlossen wurden insgesamt 727 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in einer 2:1-Randomisierung. Die eingeschlossenen Patientinnen hatten entweder noch keine oder maximal 1 endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhalten. Alle Frauen in der Studie befanden sich in der Postmenopause. Die Behandlung erfolgte kontinuierlich in Zyklen von 28 Tagen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder Abbruch der Therapie aus anderen Gründen. Die in der Studie eingesetzten Wirkstoffe wurden weitgehend gemäß den aktuellen Fachinformationen verabreicht. Ein Wechsel der Behandlungen, insbesondere von Placebo zu Ribociclib, war nicht möglich. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). ## _Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit der Ergebnisse_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Studienebene) ist niedrig. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial ist nur für den Endpunkt Gesamtüberleben niedrig. Für alle patientenberichteten Endpunkte, die schwerwiegende UEs (SUEs) und schweren UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad 3–4) sowie die spezifischen UEs besteht aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen ein hohes Verzerrungspotenzial. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben regelhaft maximal ein Hinweis, für alle weiteren Endpunkte können regelhaft maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird jedoch aufgrund der Größe des beobachteten Effektes die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft. ## _Mortalität – Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _Morbidität – Symptomatik, erhoben mit den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30_ Für keine der 8 Symptomskalen des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Cancer-30 (EORTC QLQ-C30) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität – Gesundheitszustand, erhoben mittels EQ-5D VAS_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben über die visuelle Analogskala (VAS) des European-Quality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions(EQ-5D)-Fragebogens liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität – Schmerz, erhoben mittels BPI-SF_ Für den Endpunkt Schmerz erhoben über den Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. _Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30_ Es zeigt sich für den globalen Gesundheitszustand und die 5 Funktionsskalen jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen – SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für SUEs und Abbruch wegen UEs jeweils ein Anhaltspunkt und für schwere UEs aufgrund der Größe des beobachteten Effektes ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _Nebenwirkungen – Spezifische UEs_ _Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) Untersuchungen_ Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) sowie Untersuchungen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Aufgrund der Größe der jeweiligen beobachteten Effekte ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. _UEs: Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_ Bei den spezifischen UEs Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergeben sich für diese Endpunkte jeweils Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _**Fragestellung B1 (postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)**_ ## _Relevante Teilpopulation und Studiencharakteristika_ Für Fragestellung B1 ist aus der Studie MONALEESA-3 die Teilpopulation der Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten, relevant (Teilpopulation B1). Die relevante Teilpopulation umfasst 100 Patientinnen im Ribociclib + Fulvestrant-Arm und 39 Patientinnen im Placebo + Fulvestrant-Arm. Dies entspricht insgesamt 19 % der gesamten Studienpopulation. Fulvestrant, welches in der Studie MONALEESA-3 als Vergleichsintervention gegeben wurde, ist nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer Antiöstrogenbehandlung zugelassen. Diese Voraussetzung war nicht für alle in die Studie MONALEESA-3 eingeschlossenen Patientinnen erfüllt. Damit stellt Fulvestrant für diese Patientinnen der Teilpopulation B1 keine zweckmäßige Vergleichstherapie dar. Der G-BA sieht allerdings für Fragestellung B1 einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigt, Fulvestrant, das in der Studie MONALEESA-3 auch nach Vorbehandlung mit Aromatasehemmern angewandt wird, als Vergleich zu berücksichtigen. Damit sind die Ergebnisse der gesamten Teilpopulation B1 zum Vergleich von Ribociclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant (im Folgenden als Komparator bezeichnet) relevant. ## _Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit der Ergebnisse_ Das endpunktübergreifende (Studienebene) und endpunktspezifische Verzerrungspotenzial verhält sich wie in Fragestellung A1. Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben regelhaft maximal ein Hinweis, für alle weiteren Endpunkte können regelhaft maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird jedoch aufgrund der Größe des beobachteten Effektes die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft. ## _Mortalität – Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der hier betrachteten Teilpopulation B1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Es ergibt sich jedoch für diesen Endpunkt eine besondere Datenkonstellation, die bei der Gesamtabwägung des Zusatznutzens für die Teilpopulation B1 berücksichtigt wird. ## _Morbidität – Symptomatik, erhoben mit den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30_ Es zeigt sich in keiner der 8 Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität – Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben über die VAS des EQ-5D liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität – Schmerz, erhoben mit dem BPI-SF_ Für den Endpunkt Schmerz erhoben über den BPI-SF liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30_ _Globaler Gesundheitszustand, kognitive Funktion, körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion_ Für den globalen Gesundheitszustand und die 4 Funktionsskalen kognitive Funktion, körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Emotionale Funktion_ Für die Symptomskala emotionale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für die emotionale Funktion bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen – SUEs_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _Abbruch wegen UEs_ Es zeigt sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _Nebenwirkungen – Spezifische UEs_ ## _Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien)_ Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Aufgrund der Größe der jeweiligen Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) beobachteten Effekte ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _UEs: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_ Bei dem spezifischen UE Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: ## _**Fragestellung A1 (initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)**_ In der Gesamtschau ergibt sich ein positiver Effekt mit beträchtlichem Ausmaß beim Endpunkt Gesamtüberleben, dem eine Reihe von schwerwiegenden sowie schweren Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) mit überwiegend beträchtlichem oder erheblichem Ausmaß gegenüberstehen. Die Nebenwirkungen zeigen sich dabei in der hier vorliegenden Teilpopulation A1 insbesondere auch in allen übergeordneten UE-Endpunkten (SUEs, schwere UEs [CTCAEGrad 3–4] und Abbruch wegen UEs). Bei den schweren Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) handelt es sich im Wesentlichen um schwere Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, darunter hauptsächlich Neutropenien. Die negativen Effekte stellen den Vorteil beim Gesamtüberleben nicht gänzlich infrage, führen jedoch zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens. Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in initialer endokriner Therapie einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Fragestellung B1 (postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)**_ In der Gesamtschau zeigt sich ein positiver Effekt mit erheblichem Ausmaß für die Funktionsskala emotionale Funktion in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität, dies jedoch nur für Patientinnen ab einem Alter von 65 Jahren. Demgegenüber stehen größtenteils schwere Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) mit beträchtlichem oder erheblichem Ausmaß, und dies für Patientinnen ab und unter 65 Jahren. Bei alleiniger Betrachtung der Ergebnisse der Teilpopulation würde sich hieraus in der Abwägung zunächst ein geringerer Nutzen von Ribociclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant ergeben. Allerdings werden in der hier vorliegenden spezifischen Datenkonstellation zusätzlich die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 in der Gesamtabwägung berücksichtigt. Für die Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Ribociclib + Fulvestrant. Dabei sind zum vorliegenden Datenschnitt 78 % der für die finale Analyse geplanten Todesfälle erreicht (275 von 351). Die Teilpopulation B1 umfasst lediglich 19 % der Studienpopulation. Es besteht allerdings eine Konsistenz der Effektrichtung und Lage der Punktschätzungen zwischen den hier vorliegenden Teilpopulationen A1 und B1 sowie der Gesamtpopulation. Eine ähnliche Situation zeigte sich bereits zu dem früheren Datenschnitt der Erstbewertung, damals basierend auf einer deutlich geringeren Anzahl von Todesfällen. In der vorliegenden Datenkonstellation wird daher trotz der deutlichen negativen Effekte in der Gesamtabwägung kein geringerer Nutzen abgeleitet. Zusammenfassend gibt es deshalb für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber dem Komparator Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 3: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |**Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebsb**||| |A1: postmenopausale
Frauen, initiale
endokrine Therapie|Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf.
Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind|Hinweis auf einen geringen
Zusatznutzend| |B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor
eine endokrine
Therapie erhielten|eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der
Vortherapie mit:
- Tamoxifen
oder
- Anastrozol
oder
- Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlungc
oder
- Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach
einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für
Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metasta-
sierung, nachdem es zu einer Progression nach einem
nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist|Zusatznutzen nicht belegtd| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine
Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre)
Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
c. Die Zulassung von Fulvestrant sieht einen Einsatz im Anwendungsgebiet B1 nur nach vorangegangener
Antiöstrogenbehandlung vor. Diesbezüglich besteht eine Diskrepanz zu der in Leitlinien empfohlenen
sowie in der Versorgung etablierten Anwendung von Fulvestrant, die nicht ausschließlich auf eine
vorausgegangene Therapie mit Antiöstrogenen, sondern auch auf eine vorausgegangene Therapie mit
Aromatasehemmern abstellen. In dieser besonderen Therapie- und Versorgungssituation sieht der G-BA
einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigen würde,
Fulvestrant als Vergleich zu berücksichtigen.
d. Die Studie MONALEESA-3 enthält ausschließlich Daten zum Vergleich gegenüber Fulvestrant. Zudem waren
nur Patientinnen mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten
Ergebnisse auf Patientinnen mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können. Nahezu alle in der Studie
eingeschlossenen Patientinnen befanden sich im Krankheitsstadium IV (Brustkrebs mit Fernmetastasen).
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss;
HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Aus der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen A1 und B1 (Benennung gemäß Erstbewertung A19-06 [2] und dem zugehörigen Addendum A19-45 [4]). Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |**Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebsb**||| |A1|postmenopausale Frauen,
initiale endokrine Therapie|Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf. Tamoxifen, wenn
Aromatasehemmer nicht geeignet sind| |B1|postmenopausale Frauen, die
zuvor eine endokrine
Therapie erhielten|eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie mit:
- Tamoxifen
oder
- Anastrozol
oder
- Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach
einer Antiöstrogen-Behandlungc
oder
- Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer
Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach einer
Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für Patientinnen
ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer
Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor
gekommen ist| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine
Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre)
Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
c. Die Zulassung von Fulvestrant sieht einen Einsatz im Anwendungsgebiet B1 nur nach vorangegangener
Antiöstrogenbehandlung vor. Diesbezüglich besteht eine Diskrepanz zu der in Leitlinien empfohlenen
sowie in der Versorgung etablierten Anwendung von Fulvestrant, die nicht ausschließlich auf eine
vorausgegangene Therapie mit Antiöstrogenen, sondern auch auf eine vorausgegangene Therapie mit
Aromatasehemmern abstellen. In dieser besonderen Therapie- und Versorgungssituation sieht der G-BA
einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigen würde,
Fulvestrant als Vergleich zu berücksichtigen.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR:
Hormonrezeptor||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Der pU folgt für beide Fragestellungen der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Unterteilung nach Therapielinien für das fortgeschrittene Stadium macht keine Aussage über eine etwaige (neo)adjuvante endokrine Therapie für ein früheres Krankheitsstadium. Die vorliegende Nutzenbewertung umfasst auch (neo)adjuvant vortherapierte Patientinnen. Bei diesen handelt es sich entweder um Patientinnen, bei denen das Rezidiv > 12 Monate nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Vortherapie aufgetreten ist oder um Patientinnen mit Rezidiv während oder kurz nach Ende (d. h. ≤ 12 Monate) der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie [2,4]. In der vorliegenden Bewertung werden beide Patientenpopulationen gemäß dem Vorgehen des G-BA im vorausgegangenen Nutzenbewertungsverfahren [5] der Fragestellung A1 zugeordnet. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Ribociclib (Stand zum 14.01.2020) - bibliografische Recherche zu Ribociclib (letzte Suche am 04.12.2019) - Suche in Studienregistern zu Ribociclib (letzte Suche am 02.12.2019) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Ribociclib (letzte Suche am 12.03.2020) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. Der pU führte seine Informationsbeschaffung für alle Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch. Der pU identifizierte dadurch 1 relevante Studie, in der Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant verglichen wird. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie Dritter**
**(ja / nein)**|**Studienbericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |MONA-
LEESA-3|ja|ja|nein|neinc|ja [6-8]|ja [2,4,9-11]| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Aufgrund der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher
Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Für die Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant wird die Studie MONALEESA-3 identifiziert, in der die Kombination aus Ribociclib + Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant direkt verglichen wird. Diese Studie ist bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Ribociclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt [2,4], der pU legt mit dem aktuellen Dossier Daten zu einem weiteren Datenschnitt vor. In diese RCT wurden sowohl Frauen eingeschlossen, welche die erste endokrine Therapie (für das fortgeschrittene Stadium) erhalten sollten als auch Frauen, die zuvor bereits eine endokrine Therapie (für das fortgeschrittene Stadium) erhalten hatten. Der pU nimmt anhand dieser Studie eine Bewertung des Zusatznutzens für die Gesamtheit der postmenopausalen Frauen vor, ohne dabei zwischen den Therapielinien gemäß den Fragestellungen A1 und B1 dieser Nutzenbewertung zu unterscheiden (vgl. Tabelle 4). Dieses Vorgehen entspricht nicht der Festlegung durch den G-BA. Dieser hat vielmehr in den Tragenden Gründen zur Erstbewertung beschrieben hat, dass er eine separate Betrachtung von Daten laut der festgelegten Teilpopulationen weiterhin für sachgerecht hält [5]. Für die vorliegende Bewertung werden daher abweichend von der Argumentation des pU die Daten der jeweiligen Teilpopulation herangezogen. Die Relevanz der Studie MONALEESA-3 für die beiden Fragestellungen A1 und B1 wird in den Abschnitten 2.4 und 2.5 erläutert. ## **2.4 Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium** ## **2.4.1 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |**Studie**|**Studien-**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**design **||**randomisierten Patientinnen)**||**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |MONA-|RCT,|postmenopausale|Ribociclib + Fulvestrant (N = 484)c| - Screening: 28 Tage|175 Zentren in: Australien,| - primär: PFS| |LEESA-3|
doppelblind,|Frauenbmit HR-|Placebo + Fulvestrant (N = 242)c| - Behandlung: bis|Belgien, Bulgarien, Dänemark,| - sekundär:| ||parallel|positivem,||Krankheits-|Deutschland, Frankreich,|Gesamtüberleben,| |||HER2-negativem,
fortgeschrittenem
Brustkrebs, keine
oder maximal
eine
Vorbehandlung|
Davon relevante Teilpopulationen:
- Fragestellung A1: postmenopausale
Frauen, initiale endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium
 Ribociclib + Fulvestrant (n = 374)|progression, nicht
akzeptabler
Toxizität oder
Therapieabbruch
nach Entscheidung
des Arztes oder|Italien, Jordanien, Kanada,
Kolumbien, Korea, Libanon,
Malaysia, Mexiko,
Niederlande, Norwegen,
Österreich, Polen, Portugal,
Russland, Schweden, Schweiz,|Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| |||mit endokriner| Placebo + Fulvestrant (n = 198)|Patientin|Singapur, Spanien, Thailand,|| |||Therapie im
fortgeschrittenen
Stadium| - Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene| - Beobachtungd:
endpunktspezifisch
, maximal bis zum|Tschechien, Türkei, Ungarn,
USA, Vereinigtes Königreich|| ||||Stadium erhielten|Tod, Abbruch der|06/2015–laufend|| |||| Ribociclib + Fulvestrant (n = 100)|Studienteilnahme|1. Interimsanalyse: nach 364|| |||| Placebo + Fulvestrant (n = 39)|oder Ende der|PFS-Ereignissen (03.11.2017)|| |||||Studie|2. Interimsanalyse: nach 263|| ||||||Todesfällen (03.06.2019)|| ||||||Ausstehende Analyse:|| |||||| - finale Analyse nach Eintreten|| ||||||von 351 Todesfällen|| |a. Primäre|Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung.||||Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben|| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||||||| |b. An der Studie konnten||auch Männer teilnehmen, allerdings wurden ausschließlich Frauen eingeschlossen.||||| |c. insgesamt wurden N =||727 Patientinnen randomisiert. Vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung verstarb eine Patientin, die in den Auswertungen nicht||||| |berücksichtigt wurde.||||||| |d. Endpunktspezifische Angaben werden in|||Tabelle 8 beschrieben.|||| |HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; n: relevante Teilpopulation; N: Anzahl randomisierter Patientinnen; PFS:||||||| |Progressionsfreies Überleben; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis||||||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |MONA-
LEESA-3|Ribociclib 600 mg Kapseln oral, Tag 1-21 eines
28-Tage-Zyklus
+
Fulvestrant 500 mg i.m., Tag 1 und Tag 15 des 1.
Zyklus, danach an Tag 1 jedes weiteren Zyklus
Placebo Kapseln oral, Tag 1-21 eines 28-Tage-
Zyklus
+
Fulvestrant 500 mg i.m., Tag 1 und Tag 15 des 1.
Zyklus, danach an Tag 1 jedes weiteren Zyklus
Dosisanpassungen:
Ribociclib / Placebo: Reduktion (auf 400 mg/Tag oder 200 mg/Tag), Unterbrechung oder Abbruch
bei Toxizität zulässig
Fulvestrant: keine Anpassung erlaubt| ||**erlaubte Vorbehandlung:**
- endokrine Therapie außer Fulvestrant ([neo]adjuvant oder Erstlinie für fortgeschrittenes Stadium)a
- neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie
- Strahlentherapie ≥ 4 Wochen vor Studienbeginn
- palliative begrenzte Strahlentherapie ≥ 2 Wochen vor Studienbeginn
- systemische Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn
**nicht erlaubte Vorbehandlung:**
- Chemotherapie, Fulvestrant oder CDK4/6 Inhibitoren
- jede andere Krebstherapie
- Anthrazykline (Doxorubicin ≥ 450 mg/m², Epirubicin ≥ 900 mg/m²)
**erlaubte Begleitbehandlung:**
- alle Behandlungen zur Behandlung von UEs, Krebssymptomen und Begleiterkrankungen, soweit
nicht anders vermerkt
- Kortikosteroide als Einzeldosen, topische Anwendung (z. B. Ausschlag), inhalative Sprays (z. B.
obstruktive Atemwegserkrankung), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär)
- Bisphophonate/Denosumab zur Behandlung von Osteoporose oder zur Prävention von Skelett-
bezogenen Ereignissen für Patientinnen mit Knochenmetastasen
- Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
- palliative Strahlentherapie (außer für Zielläsionen)
- Kurzzeittherapie (< 5 Tage) mit einer maximalen täglichen Gesamtdosis von 4 mg Dexamethason
(z. B. bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Antiemetikum)
**nicht erlaubte Begleitbehandlung:**
- Warfarin oder andere Coumarin-ähnliche Antikoagulantien
- folgende Substanzen, wenn sie nicht 7 Tage vor dem Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden konnten:
 starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-
Hybriden, Pampelmuse, Sternfrucht und Bitterorange
 Medikamente mit enger therapeutischer Breite mit überwiegender Metabolisierung über
CYP3A4/5
 Medikamente mit bekanntem Risiko für eine QT-Verlängerung
 pflanzliche Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel ≥ 7 Tage vor Studienbeginn| |a. Teilpopulation der Patientinnen in Fragestellung A1: endokrine Therapie im fortgeschrittenen Stadium ist
nicht erlaubt; erlaubt ist eine (neo)adjuvante endokrine Therapie und zwar unabhängig vom Zeitpunkt des
Rezidivs nach Abschluss dieser Therapie (früher oder später als 12 Monate)
CDK: Cyclin-abhängige Kinase; CYP: Cytochrom P450; i.m.: intramuskulär; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|| Die Studie MONALEESA-3 ist eine RCT, in der eine Kombination aus Ribociclib + Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant verglichen wurde. Eingeschlossen wurden insgesamt 727 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Randomisierung erfolgte in einem Verhältnis von 2:1 stratifiziert nach Vorhandensein von Lungen- und Lebermetastasen (ja / nein) und vorheriger endokriner Therapie (siehe unten). Alle Frauen in der Studie befanden sich in der Postmenopause. Voraussetzung für die Aufnahme war, dass die Patientinnen mit höchstens einer endokrinen Therapie im fortgeschrittenen Stadium vorbehandelt waren. Es konnten also sowohl Frauen eingeschlossen werden, die bereits eine (neo)adjuvante endokrine Therapie für das frühe Krankheitsstadium und maximal eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhalten haben, als auch Frauen, die als erste endokrine Therapie eine Erstlinientherapie für das fortgeschrittene Stadium erhalten haben. Nicht in die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen, die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer (neo)adjuvanten Therapie ein Rezidiv und nach einer endokrinen Erstlinientherapie einen Progress hatten. Der Tumor sollte für eine Resektion oder eine Strahlentherapie mit kurativer Intention nicht geeignet sein. Die Patientinnen mussten zudem zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 haben. Für Fragestellung A1 ist eine Teilpopulation der Studie MONALEESA-3 relevant (siehe unten), diese wird im Folgenden als Teilpopulation A1 bezeichnet. Gemäß Fachinformation wird Fulvestrant bei Patientinnen angewendet, die entweder noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bei denen während oder nach adjuvanter Therapie mit einem Antiöstrogen ein Rezidiv auftrat [12]. Es liegt keine Angabe dazu vor, für wie viele Patientinnen der Teilpopulation A1 diese Voraussetzung nicht zutrifft, weil sie zuletzt eine Vorbehandlung mit einem Aromatasehemmer erhalten haben. Für diese Patientinnen wären die Voraussetzungen für eine Fulvestrant-Therapie nicht gegeben. Der G-BA hat allerdings Fulvestrant in dieser Therapiesituation ohne Einschränkung als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt. Die gesamte Teilpopulation A1 ist daher zur Ableitung des Zusatznutzens relevant. Auch Subgruppenanalysen in Modul 4 B des Dossiers des pU zeigen, dass keine Effektmodifikation nach dem Merkmal vorherige Therapie mit einem Aromatasehemmer (ja vs. nein) besteht. Die Behandlung erfolgte kontinuierlich in Zyklen von 28 Tagen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder Abbruch der Therapie aus anderen Gründen. Die in der Studie eingesetzten Wirkstoffe wurden, abgesehen von der oben dargestellten Vorbehandlungssituation, gemäß der aktuellen Fachinformationen verabreicht [12,13]. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). ## **Für die Bewertung relevante Teilpopulationen der Studie MONALEESA-3** Der G-BA hat zwischen Patientinnen mit initialer endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium (Fragestellung A1) und Patientinnen mit Progression nach vorheriger endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium (Fragestellung B1) unterschieden [5] und teilweise unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt (siehe Tabelle 4). Der Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen wird daher für die Fragestellungen A1 und B1 getrennt bewertet. Dieses Vorgehen weicht von dem des pU ab, der den Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für postmenopausale Patientinnen anhand der gesamten Studienpopulation der Studie MONALEESA-3 gemeinsam ableitet (d. h. ohne nach Therapielinien zu unterscheiden). Dennoch stellt der pU die Ergebnisse separat für die Fragestellungen A1 und B1 ergänzend dar. Der pU legt im Dossier den folgenden Zuschnitt der Patientenpopulationen vor: - Patientengruppe A1: - Patientinnen, die niemals eine endokrine Therapie erhalten haben und - Patientinnen, die eine (neo)adjuvante endokrine Therapie erhalten haben, die mindestens 12 Monate vor Diagnose eines Rezidivs beendet gewesen sein musste und - Patientinnen, die während oder < 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rezidiv erlitten - Patientengruppe B1: - Patientinnen, mit Rezidiv > 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie, die nach einer endokrinen (Erstlinien-)Therapie für das fortgeschrittene Stadium einen weiteren Progress erlitten und - Patientinnen, die mit metastasiertem Brustkrebs erstmals diagnostiziert wurden und die nach einer endokrinen (Erstlinien-)Therapie für dieses Stadium einen Progress erlitten. Diese Aufteilung entspricht dem Zuschnitt der Patientenpopulationen gemäß Festlegung des G-BA im vorausgegangenen Nutzenbewertungsverfahren zu Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen [5] und ist damit für die vorliegende Nutzenbewertung relevant. Es besteht eine marginale Zahlendiskrepanz zwischen der Angabe des pU zur Anzahl randomisierter Patientinnen für die beiden Teilpopulationen A1 und B1 zwischen dem Addendum zur Erstbewertung [4] und der vorliegenden Befristung, die vom pU nicht erklärt wird. Da die Abweichungen jedoch nur einzelne Patientinnen betreffen, haben diese keine Konsequenz für die Bewertung. Daher wird für die hier betrachtete Fragestellung A1 die Teilpopulation A1 des vom pU vorgelegten Zuschnitts herangezogen. Diese umfasst 374 Patientinnen im Interventionsarm und 198 Patientinnen im Kontrollarm. Alle folgenden Angaben in diesem Abschnitt beziehen sich auf die Teilpopulation A1, soweit nicht anders vermerkt. Die Teilpopulation B1 ist für Fragestellung B1 relevant (siehe Abschnitt 2.5). ## **Datenschnitte** Die Studie MONALEESA-3 ist noch nicht abgeschlossen, bisher liegen Auswertungen zu 2 Datenschnitten vor: - 1. Datenschnitt (03.11.2017): geplante Interimsanalyse nach 364 PFS-Ereignissen - 2. Datenschnitt (03.06.2019): geplante Interimsanalyse nach 263 Todesfällen Die finale Analyse der Studie MONALEESA-3 ist geplant nach Eintreten von 351 Todesfällen. Für die vorliegende Nutzenbewertung liegen Ergebnisse für den 2. Datenschnitt zu allen patientenrelevanten Endpunkten vor. Diese Ergebnisse werden für die Nutzenbewertung herangezogen. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen in der Studie MONALEESA-3 für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**MONALEESA-3**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben| - bis zum Tod, Studienende, Loss to Follow-up oder| ||vorzeitigem Studienabbruch| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)| - bis Progression, Tod, Widerruf der| ||Einwilligungserklärung oder Loss to Follow-up| |Gesundheitszustand| - bis Progression, Tod, Widerruf der| |(EQ-5D VAS)|Einwilligungserklärung oder Loss to Follow-up| |Schmerz (BPI-SF)| - bis Progression, Tod, Widerruf der| ||Einwilligungserklärung oder Loss to Follow-up| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC| - bis Progression, Tod, Widerruf der| |QLQ-C30)|Einwilligungserklärung oder Loss to Follow-up| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen| - bis zu 30 Tage nach Ende der Behandlung| |BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and|| |Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life|| |Questionnaire-5 Dimensions; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie höchstens bis zur Progression (Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität) bzw. für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden (Nebenwirkungen). Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen der Teilpopulation A1 der Studie MONALEESA-3. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Na = 374**|**Na = 198**| |**Kategorie**||| |**MONALEESA-3**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|63 (10)|63 (11)| |Region, n (%)||| |Asien|34 (9,1)|14 (7,1)| |Europa/Australienb|258 (69,0)|143 (72,2)| |Lateinamerika|5 (1,3)|3 (1,5)| |Nordamerika|59 (15,8)|31 (15,7)| |andere|18 (4,8)|7 (3,5)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|232 (62,0)|137 (69,2)| |1|141 (37,7)|61 (30,8)| |fehlend|1 (0,3)|0 (0)| |Krankheitsstadium bei Studieneintritt, n (%)||| |II|k. A.|k. A.| |III|k. A.|k. A.| |IV|k. A.|k. A.| |krankheitsfreies Intervall, n (%)||| |de novo|k. A.|k. A.| |non de novo|k. A.|k. A.| |≤ 12 Monate|k. A.|k. A.| |> 12 Monate|k. A.|k. A.| |Art der letzten Behandlung, n (%)||| |Chemotherapie|k. A.|k. A.| |endokrine Therapie|k. A.|k. A.| |Radiotherapie|k. A.|k. A.| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo**|**+ Fulvestrant**| |---|---|---|---| |**Charakteristika**|**Na = 374**|**Na = 198**|| |**Kategorie**|||| |Operation (nicht Biopsie)|k. A.||k. A.| |andere|k. A.||k. A.| |Setting der letzten Behandlung, n (%)|||| |adjuvant|k. A.||k. A.| |neoadjuvant|k. A.||k. A.| |therapeutisch|k. A.||k. A.| |palliativ|k. A.||k. A.| |nicht zutreffend|k. A.||k. A.| |Lokalisation der Metastasen, n (%)|||| |Weichgewebe|k. A.||k. A.| |Brust|k. A.||k. A.| |Knochen|k. A.||k. A.| |nur Knochen|k. A.||k. A.| |viszeral|k. A.||k. A.| |Lunge|k. A.||k. A.| |Leber|k. A.||k. A.| |Lunge oder Leber|k. A.||k. A.| |ZNS|k. A.||k. A.| |andere|k. A.||k. A.| |Haut|k. A.||k. A.| |Lymphknoten|k. A.||k. A.| |keine|k. A.||k. A.| |Therapieabbruchc, n (%)|276 (73,8d)|169 (85,4d)|| |Studienabbruch, n (%)|k. A.||k. A.| |a. Anzahl ausgewerteter Patientinnen; keine Angabe, ob diese der Anzahl randomisierter Patientinnen entspricht|||| |b. Es liegen keine Angaben getrennt für Europa und Australien vor.|||| |c. Abbruch der gesamten Studienmedikation; Datenschnitt 03.06.2019; keine Angabe vorhanden, ob Todesfälle|||| |enthalten sind oder zu Patientinnen, die|die Therapie nicht antraten; keine Angabe von Gründen für einen||| |Therapieabbruch für die Teilpopulation|A1 vorhanden; in der Gesamtpopulation war für beide||| |Behandlungsarme eine Krankheitsprogression der Hauptgrund für einen Therapieabbruch|||| |d. eigene Berechnung|||| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; k. A.: keine Angabe; MW: Mittelwert; n:|||| |Anzahl Patientinnen in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte|||| |Studie; SD: Standardabweichung|||| Der pU stellt für die Patientinnen mit initialer endokriner Therapie für das fortgeschrittene Stadium (Teilpopulation A1) ausschließlich zu den Merkmalen Alter, Region und Allgemein- zustand (erhoben über ECOG-PS) Angaben dar. Diese sind jeweils zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Patientinnen waren im Mittel 63 Jahre alt und waren deutlich überwiegend in Europa oder Australien. Der Allgemeinzustand war zu Studieneinschluss bei der Mehrheit der Patientinnen uneingeschränkt (ECOG-PS von 0) und ansonsten leicht eingeschränkt (ECOG-PS von 1). Die Studienpopulation besteht ausschließlich aus Frauen. Für alle anderen Merkmale macht der pU zur relevanten Teilpopulation A1 keine Angabe in Modul 4 B seines Dossiers obwohl diese Merkmale bereits in den vorausgegangenen Bewertungen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant [2,4] dargestellt wurden. Die Patientencharakteristika der gesamten Studienpopulation der Studie MONALEESA-3 finden sich im Addendum zur Erstbewertung in Anhang A [4]. ## **Angaben zum Studienverlauf** Tabelle 10 zeigt die mediane Beobachtungszeit bei Patientinnen mit initialer endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium (Teilpopulation A1) für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**N = 374a **|**N = 198**| |**Endpunktkategorie**||| |**MONALEESA-3**||| |Behandlungsdauer|k. A.|k. A.| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberleben|k. A.|k. A.| |Symptomatik und gesundheitsbezogene||| |Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)||| |Median [Min; Max]|14,7 [k. A.]|11,2 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Schmerz (BPI-SF)||| |Median [Min; Max]|13,8 [k. A.]|10,4 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|12,9 [k. A.]|9,2 [k. A.]| |Nebenwirkungen||| |Median [Min; Max]|16,8 [k. A.]|12,7 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |a. für Nebenwirkungen N = 373, diese Anzahl an Patientinnen hat mindestens 1 Dosis der Studienmedikation||| |erhalten||| |BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and||| |Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30; EQ-5D: European||Quality of Life Questionnaire-5| |Dimensions; k. A: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen;||| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala||| Für die Behandlungsdauer liegen zum neuen Datenschnitt vom 03.06.2019 keine Angaben vor. Die Beobachtungsdauer der Endpunkte zur Symptomatik, Schmerz, gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Gesundheitszustand und Nebenwirkungen war jeweils im Ribociclib + Fulvestrant-Arm länger als im Placebo + Fulvestrant-Arm. Da diese Endpunkte bis Progression bzw. Behandlungsende erhoben wurden, ist davon auszugehen, dass auch die Behandlungsdauer im Ribociclib + Fulvestrant-Arm länger war als im Placebo + FulvestrantArm. Für die Beobachtungsdauer des Endpunkts Gesamtüberleben liegen wie für die Behandlungsdauer keine Angaben vor. ## **Angaben zu Folgetherapien** Nach Abbruch der Studienmedikation konnten die Patientinnen in beiden Studienarmen eine Folgebehandlung beginnen. Ein Wechsel der Behandlungen, insbesondere von Placebo zu Ribociclib, war nicht möglich. Zum Zeitpunkt des 2. Datenschnitts hatten in der Teilpopulation A1 insgesamt 226 der Patientinnen des Ribociclib + Fulvestrant-Arms und 146 des Placebo + Fulvestrant-Arms eine Folgetherapie erhalten. Es erhielten damit von denjenigen Patientinnen, die die Therapie während des Studienzeitraums abgebrochen hatten (Ribociclib + Fulvestrant: n = 276; Placebo + Fulvestrant: n = 169) im Interventionsarm 82 % und im Kontrollarm 86 % eine Folgetherapie. Eine Darstellung jeglicher antineoplastischer Folgetherapien nach Art der Therapie für die Teilpopulation A1 findet sich in Anhang A.3. Eine Auflistung der verabreichten Wirkstoffe ist ausschließlich für die Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 verfügbar und findet sich in Anhang D.1. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Keine sonstigen**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen**
**Behandelnde**
**Personen**| |---|---| |MONALEESA-3
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MONALEESA-3 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU beschreibt in Modul 4 B, dass die Ergebnisse der Studie MONALEESA-3 uneingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien, da jeweils weit über 80 % der Patientinnen aus Ländern mit hohem medizinischem Versorgungsstandard stammten und kaukasischer Abstammung seien. Zudem zeige sich keine Effektmodifikationen durch das Merkmal Abstammung und die Subgruppe der in Europa, Australien oder Nordamerika beheimateten Patientinnen weiche in den Studienergebnissen nicht von der Gesamtpopulation ab. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - Symptomatik erhoben mit den Symptomskalen des Instruments European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Cancer-30 (EORTC QLQ-C30) - Gesundheitszustand erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EuropeanQuality-of-Life-Questionnaire-5-Dimensions(EQ-5D)-Fragebogens - Schmerz, erhoben mit dem Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) - Abbruch wegen UEs - Neutropenie (bevorzugter Begriff [PT], CTCAE-Grad 3–4) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie für die Teilpopulation A1 (Patientinnen mit initialer endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium) Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium)| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Schmerz (BPI-SF)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**
**Abbruch wegen UEs**
**Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)**
**Weitere spezifische UEsa**| |MONALEESA-3|ja
ja
neinb
neinb
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Augenerkrankungen (SOC, UEs),
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad 3–4]) und Untersuchungen (SOC, schwere UEs
[CTCAE-Grad 3–4])
b. keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vorhanden|| |BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; MedDRA:
Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala Für die folgenden patientenrelevanten Endpunkte liegen keine verwertbaren Auswertungen vor: - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS): Die Erfassung des Gesundheitszustands mittels einer VAS wird grundsätzlich als patientenrelevant angesehen. Der pU legt jedoch im Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 7 beziehungsweise ≥ 10 Punkte vor und verweist dabei auf die Arbeit von Pickard 2007 [14]. Die vom pU gewählten Responsekriterien sind nicht validiert und die Auswertungen folglich nicht verwertbar [15]. Eine ergänzende Darstellung der Ergebnisse findet sich in Anhang C.1. Es liegen keine Auswertungen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor. - Schmerz (erhoben mittels BPI-SF): - stärkster Schmerz (Item 3): Die Erfassung des stärksten Schmerzes über den BPI-SF wird als patientenrelevant angesehen. Die vorgelegten Auswertungen des pU sind jedoch nicht verwertbar, da der pU ausschließlich Responderanalysen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 2 Punkte vorlegt. Dieses Responsekriterium wurde dabei durch den pU post hoc gewählt. Der pU legt für den stärksten Schmerz insbesondere die präspezifizierte Auswertung zur Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nicht vor. Dieses Vorgehen ist, wie bereits in der Erstbewertung [2] beschrieben, nicht adäquat. - Schmerzintensität (Items 3–6) und Beeinträchtigung durch Schmerz (Items 9 a–g): Die Erfassung der Schmerzintensität und der Beeinträchtigung durch Schmerz über den BPI-SF wird als patientenrelevant angesehen. Die Auswertung der Änderung gegenüber dem Ausgangswert war, wie in der Erstbewertung beschrieben, für die Studie MONALEESA-3 präspezifiziert. Der pU legt für die Schmerzintensität und Beeinträchtigung durch Schmerz jeweils 2 Auswertungen zur Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor, allerdings ist für keine der Auswertungen eine Dokumentation zum methodischen Vorgehen vorhanden. Je nach Auswertung fehlen beispielsweise Angaben zu verwendetem Modell, verwendetem Test oder zeitlichem Bezug der durch den pU geschätzten Effekte. Für die Auswertung mittels linearem gemischtem Modell ist insbesondere unklar, ob positive oder negative Effekte einen Vorteil für die Intervention bedeuten. Daher sind die vorgelegten Analysen nicht verwertbar. ## **2.4.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in der Teilpopulation A1 (Patientinnen mit initialer endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium). Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**
| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30 )**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Schmerz (BPI-SF)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**
**Abbruch wegen UE**
**Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–**
**4)**
**Weitere spezifische UEsa**| |MONALEESA-3|N|N
Hb
–c
–c
Hb
Hb
Hb
Nd
Hb
Hb| |a. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (kodiert nach MedDRA): Augenerkrankungen (SOC, UEs), Erkran-
kungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
(SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad 3–4]) und Untersuchungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad 3–4])
b. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen
c. keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt
2.4.2.1 der vorliegenden Dossierbewertung
d. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE von einer eingeschränkten
Ergebnissicherheit ausgegangen.
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; H: hoch; N: niedrig;
PT: bevorzugte Benennung; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das Verzerrungspotenzial des Ergebnisses zum Gesamtüberleben wird mit niedrig bewertet. Für die Ergebnisse der Endpunkte Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität, SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Neutropenie (CTCAE-Grad 3–4) und die weiteren spezifischen UEs besteht aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen ein hohes Verzerrungspotenzial. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. Diese Einschätzung stimmt mit der des pU überein, der jedoch das Verzerrungspotenzial auf Basis der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 bewertet. ## **2.4.2.3 Ergebnisse** Tabelle 14 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Ribociclib + Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant als initiale endokrine Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit HRpositivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in Anhang A.1 dargestellt. Die Tabellen mit den Ergebnissen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs finden sich in Anhang A.2. Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
374
n. e. [42,48; n. b.]
123 (32,9)
||198 40,0 [37,42; 45,08]
89 (44,9)|0,71 [0,54; 0,94]; 0,015| |**Morbidität**|||| |Symptomatik
EORTC QLQ-C30 Symptomskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterungd, e
Fatigue
374
38,8 [35,81; n. b.]
108 (28,9)
198 36,0 [28,42; n. b.]
57 (28,8)
Übelkeit / Erbrechen 374
n. e.
12 (3,2)
198
n. e.
4 (2,0)
Schmerzen
374
41,9 [39,82; n. b.]
79 (21,1)
198
n. e.
31 (15,7)
Dyspnoe
374
n. e.
20 (5,3)
198 41,4 [38,90; n. b.]
13 (6,6)
Schlaflosigkeit
374
n. e.
32 (8,6)
198 n. e. [38,90; n. b.]
14 (7,1)
Appetitverlust
374
n. e.
23 (6,1)
198
n. e.
5 (2,5)
Obstipation
374
n. e.
17 (4,5)
198
n. e.
6 (3,0)
Diarrhö
374
n. e.
6 (1,6)
198
n. e.
0 (0)|||0,89 [0,64; 1,22]; 0,467
1,34 [0,43; 4,18]; 0,610
1,19 [0,79; 1,81]; 0,409
0,70 [0,35; 1,41]; 0,313
1,02 [0,55; 1,92]; 0,940
2,20 [0,83; 5,79]; 0,103
1,40 [0,55; 3,56]; 0,479
–f; 0,082| Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |Gesundheitszustand
EQ-5D VAS
Schmerz
BPI-SF||keine verwertbaren Daten
keine verwertbaren Daten|| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen, Zeit bis zur dauerhaften
Verschlechterunge, g
globaler
Gesundheitsstatus
374 35,9 [30,42; 42,35];
124 (33,2)
198
33,4 [24,87;
35,98]; 63 (31,8)
0,90 [0,67; 1,23]; 0,509
körperliche Funktion 374
38,7 [34,60; n. b.]
107 (28,6)
198 35,9 [27,63; n. b. ]
57 (28,8)
0,84 [0,61; 1,17]; 0,305
Rollenfunktion
374 37,7 [33,08; 41,43]
122 (32,6)
198 35,9 [30,62; n. b.]
48 (24,2)
1,18 [0,84; 1,65]; 0,334
emotionale Funktion 374 38,2 [35,91; 41,86]
109 (29,1)
198 33,1 [27,66; 41,72]
58 (29,3)
0,81 [0,59; 1,12]; 0,197
kognitive Funktion
374
39,6 [33,91; n. b.]
114 (30,5)
198 36,1 [34,89; n. b.]
51 (25,8)
1,10 [0,79; 1,54]; 0,571
soziale Funktion
374
41,4 [35,91; n. b.]
99 (26,5)
198 38,8 [34,89; n. b.]
40 (20,2)
1,15 [0,80; 1,66]; 0,457|||| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
374
0,3 [0,16; 0,30]
369 (98,9)
198
0,4 [0,33; 0,49]
190 (96,0)
_
SUEs
374
44,2 [36,24; n. b.]
122 (32,7)
198
n. e.
41 (20,7)
1,50 [1,05; 2,14]; 0,024
schwere UEs
(CTCAE-Grad 3–4)
374
1,9 [1,12; 1,97]
305 (81,8)
198 28,1 [21,85; n. b.]
72 (36,4)
3,90 [3,01; 5,05]; < 0,001
Abbruch wegen UEsh
374
n. e.
58 (15,5)
198
n. e.
13 (6,6)
2,39 [1,31; 4,36]; 0,003
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)
373 15,7 [10,15; 34,07]
180 (48,3)
198
n. e.
6 (3,0)
21,28 [9,43; 48,02];
< 0,001
darin enthalten:
Neutropenie (PT,
CTCAE-Grad 3–4)
373
20,1 [11,99; n. b.]
171 (45,8)
198
n. e.
2 (1,0)
59,73 [14,82; 240,85];
< 0,001|||| Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |Untersuchungen (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)
Augenerkrankungen
(SOC, UEs)
Erkrankungen der Haut
und des Unterhaut-
gewebes (SOC, UEs)|
373
n. e. [34,04; n. b.]
136 (36,5)

373
n. e.
86 (23,1)


373
5,1 [3,91; 8,25]
223 (59,8)
|198
n. e.
13 (6,6)
198
n. e.
20 (10,1)

198 n. e. [31,67; n. b.]
56 (28,3)
|6,36 [3,60; 11,23];
< 0,001
2,29 [1,41; 3,73]; < 0,001
2,81 [2,09; 3,77]; < 0,001| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. Eine Zunahme des jeweiligen Scores um mindestens 10 Punkte wurde als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die Verschlechterung zum
letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
e. Todesfälle wurden nicht als Verschlechterung gezählt.
f. Effektschätzung nicht sinnvoll interpretierbar
g. Eine Verminderung des jeweiligen Scores um mindestens 10 Punkte wurde als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die Verschlechterung zum
letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
h. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
BPI-SF: Brief Pain Index – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC
QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire
Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive
Response Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT_ bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für die weiteren Endpunkte liegt ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse vor (bzw. im Fall von Abbruch wegen UEs ist die Ergebnissicherheit eingeschränkt), endpunktspezifisch wird jedoch die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung). ## **Mortalität** Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 zum selben Ergebnis kommt. ## **Morbidität** ## _**Symptomatik, erhoben über die EORTC QLQ-C30 Symptomskalen**_ Endpunkte der Symptomatik wurden in der Studie MONALEESA-3 mittels der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet. Für keine der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben über die VAS des EQ-5D liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. ## _**Schmerz (BPI-SF)**_ Für den Endpunkt Schmerz erhoben über den BPI-SF liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen erhoben über den EORTC QLQ-C30**_ Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den globalen Gesundheitsstatus und die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet. Für keine der 5 Funktionsskalen noch für den globalen Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU, der auf Basis der Ergebnisse der Gesamtpopulation für die emotionale Funktion einen Zusatznutzen ableitet und für diese Skala trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit annimmt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Daraus ergibt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation ebenfalls einen größeren Schaden ableitet. ## _**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Aufgrund der Größe des beobachteten Effektes und des frühen Auftretens der Ereignisse im Studienverlauf (siehe Abbildung 17) ergibt sich für diesen Endpunkt trotz des hohen Verzerrungspotenzials ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation ebenfalls einen größeren Schaden ableitet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation ebenfalls einen größeren Schaden ableitet. ## _**Spezifische UEs**_ _Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) sowie Untersuchungen_ Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: schwere Neutropenien) sowie Untersuchungen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Aufgrund der Größe der jeweiligen beobachteten Effekte und des frühen Auftretens der Ereignisse im Studienverlauf (siehe Abbildung 19, Abbildung 20 und Abbildung 21) ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _UEs: Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_ Bei den spezifischen UEs Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Daraus ergeben sich für diese Endpunkte jeweils Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Die weicht von der Einschätzung des pU ab, der andere spezifischen UEs betrachtet. ## **2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet: - Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Der pU betrachtet die Gesamtpopulation und zieht für diese bei keinem Endpunkt die Ergebnisse aus Subgruppenanalysen zur Ableitung eines Zusatznutzens heran. Tabelle 15 fasst die Subgruppenergebnisse von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant zusammen. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen in den jeweiligen Subgruppen sind in Anhang A.1 dargestellt. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib +
Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|
**Placebo + Fulvestrant**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Ribociclib + Fulvestrant vs.**
**Placebo + Fulvestrant**| ||||**HR [95 %-KI]b**
**p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre
Gesamt|210
1,9 [1,05; 1,97]
174 (82,9)

163
1,9 [0,95; 2,83]
131 (80,4)|102
n. e. [22,97; n. b.]
28 (27,5)
96
28,0 [11,99; 33,45]
44 (45,8)|5,33 [3,56; 7,97]
< 0,001
3,05 [2,14; 4,34]
< 0,001| ||||Interaktion:
0,030d| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. p-Wert zum Interaktionsterm Behandlung*Subgruppenmerkmal in einem Cox-Proportional-Hazards-Modell
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response
Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|||| ## **Nebenwirkungen** ## _**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es zeigt sich in beiden Subgruppen (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. In beiden Subgruppen stimmen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß mit den Ergebnissen in der gesamten relevanten Teilpopulation A1 überein. Daher werden in der vorliegenden Konstellation zur Ableitung des Zusatznutzens die Ergebnisse der gesamten Teilpopulation A1 herangezogen. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse der Gesamtpopulation ebenfalls keine relevante Effektmodifikation durch das Merkmal Alter identifiziert. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [16]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 24). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu den Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen zum aktuellen Datenschnitt vom 03.06.2019 keine Informationen zum Anteil an SUEs oder schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) vor. In der Erstbewertung A19-06 [2] zum früheren Datenschnitt (03.11.2017) wurde der Endpunkt Abbruch wegen UEs als schwerwiegend / schwer eingestuft. Diese Einschätzung beruhte darauf, dass die Ereignisse, welche in den Endpunkt eingingen, in der Gesamtpopulation überwiegend schwer (CTCAE-Grad 3–4) waren. Für die vorliegende Bewertung liegen keine Angaben vor, die eine abweichende Einstufung begründen. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Der pU nimmt für Abbruch wegen UEs keine Zuordnung zu einer Endpunktkategorie vor. ## _**Spezifische UEs (Augenerkrankungen, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes)**_ Die aufgetretenen Ereignisse der spezifischen UEs Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sind zum überwiegenden Teil nicht schwerwiegend / nicht schwer. Die Endpunkte werden deshalb der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Der pU nimmt keine Zuordnung der für die vorliegende Bewertung herangezogenen spezifischen UEs zu einer Endpunktkategorie vor, da er andere spezifische UEs in seiner Bewertung betrachtet. Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|n. e. vs. 40,0
HR: 0,71 [0,54; 0,94]
p = 0,015
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: Mortalität
0,85 ≤ KIo< 0,95
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |**Morbidität**||| |**Symptomatik**||| |EORTC QLQ-C30 Symptomskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung||| |Fatigue|38,8 vs. 36,0
HR: 0,89 [0,64; 1,22]
p = 0,467|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Übelkeit / Erbrechen|n. e. vs. n. e.
HR: 1,34 [0,43; 4,18]
p = 0,610|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schmerzen|41,9 vs. n. e.
HR: 1,19 [0,79; 1,81]
p = 0,409|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Dyspnoe|n. e. vs. 41,4
HR: 0,70 [0,35; 1,41]
p = 0,313|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schlaflosigkeit|n. e. vs. n. e.
HR: 1,02 [0,55; 1,92]
p = 0,940|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Appetitverlust|n. e. vs. n. e.
HR: 2,20 [0,83; 5,79]
p = 0,103|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Obstipation|n. e. vs. n. e.
HR: 1,40 [0,55; 3,56]
p = 0,479|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Diarrhö|n. e. vs. n. e.
Ereignisanteile: 1,6 % vs. 0 %
HR: –c
p = 0,082|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtd| |**Gesundheitszustand**||| |EQ-5D VAS|keine verwertbaren Daten|| |**Schmerz**||| |BPI-SF|keine verwertbaren Daten|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung||| |globaler
Gesundheitsstatus|35,9 vs. 33,4
HR: 0,90 [0,67; 1,23]
p = 0,509|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |körperliche Funktion|38,7 vs. 35,9
HR: 0,84 [0,61; 1,17]
p = 0,305|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Rollenfunktion|37,7 vs. 35,9
HR: 1,18 [0,84; 1,65]
p = 0,334|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |emotionale Funktion|38,2 vs. 33,1
HR: 0,81 [0,59; 1,12]
p = 0,197|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |kognitive Funktion|39,6 vs. 36,1
HR: 1,10 [0,79; 1,54]
p = 0,571|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |soziale Funktion|41,4 vs. 38,8
HR: 1,15 [0,80; 1,66]
p = 0,457|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|44,2 vs. n. e.
HR: 1,50 [1,05; 2,14]
HR: 0,67 [0,47; 0,95]e
p = 0,024
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |schwere UEs (CTCAE-
Grad 3–4)|1,9 vs. 28,1
HR: 3,90 [3,01; 5,05]
HR: 0,26 [0,20; 0,33]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Abbruch wegen UEsf|n. e. vs. n. e.
HR: 2,39 [1,31; 4,36]
HR: 0,42 [0,23; 0,76]e
p = 0,003
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo < 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)
darin enthalten:
Neutropenie (PT,
CTCAE-Grad 3–4)|15,7 vs. n. e.
HR: 21,28 [9,43; 48,02]
HR: 0,05 [0,02; 0,11]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis
20,1 vs. n. e.
HR: 59,73 [14,82; 240,85]
HR: 0,02 [0,00; 0,07]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Untersuchungen (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)|n. e. vs. n. e.
HR: 6,36 [3,60; 11,23]
HR: 0,16 [0,09; 0,28]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Augenerkrankungen
(SOC, UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,29 [1,41; 3,73]
HR: 0,44 [0,27; 0,71]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
(SOC, UEs)|5,1 vs. n. e.
HR: 2,81 [2,09; 3,77]
HR: 0,36 [0,27; 0,48]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Effektschätzung nicht sinnvoll interpretierbar
d. Für die Ableitung des Zusatznutzens ist der p-Wert maßgeblich.
e. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
f. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire-Core 30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio;
k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall, KIo: obere Grenze Konfidenzintervall; MD: Differenz der über die
Zeit gebildeten Mittel der Änderungen; n. e.: nicht erreicht; n. b.: nicht berechenbar; PT: bevorzugter Begriff;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala||| ## **2.4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 25 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |Mortalität
- Gesamtüberleben: Hinweis auf
einen Zusatznutzen – Ausmaß:
beträchtlich|–| |–|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- SUEs: Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß: gering
- Abbruch wegen UEs: Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: beträchtlich
- schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Hinweis auf einen höheren Schaden –
Ausmaß: erheblich
 spezifische UEs (CTCAE-Grad 3–4):
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten:
Neutropenien) sowie Untersuchungen: jeweils Hinweis auf einen
höheren Schaden – Ausmaß: erheblich| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen
- spezifische UEs:
 Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes: jeweils Anhaltspunkt für einen höheren Schaden
– Ausmaß: beträchtlich| |CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau ergibt sich ein positiver Effekt mit beträchtlichem Ausmaß beim Endpunkt Gesamtüberleben, dem eine Reihe von schwerwiegenden sowie schweren Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) mit überwiegend beträchtlichem oder erheblichem Ausmaß gegenüberstehen. Die Nebenwirkungen zeigen sich dabei in der hier vorliegenden Teilpopulation A1 insbesondere auch in allen übergeordneten UE-Endpunkten (SUEs, schwere UEs [CTCAEGrad 3–4] und Abbruch wegen UEs). Bei den schweren Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) handelt es sich im Wesentlichen um schwere Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, darunter hauptsächlich Neutropenien. Darüber hinaus besteht jeweils ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen höheren Schaden bei den Endpunkten Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes. Die negativen Effekte stellen den Vorteil beim Gesamtüberleben nicht gänzlich infrage, führen jedoch zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens. Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in initialer endokriner Therapie einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **2.5 Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten** ## **2.5.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Die Angaben zur Informationsbeschaffung und zum Studienpool befinden sich in Abschnitt 2.3 der vorliegenden Bewertung. Der pU identifiziert für die Fragestellung B1 ebenfalls die Studie MONALEESA-3 zum Vergleich von Ribociclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant. Abweichend von der Einschätzung des pU ist auch für die Fragestellung B1 nur eine Teilpopulation der Studie MONALEESA-3 relevant (siehe Abschnitte 2.3 und 2.4). Der G-BA hat Fulvestrant auch für die postmenopausalen Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, als eine mögliche Option der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannt, allerdings, entsprechend der Zulassung von Fulvestrant, nur für diejenigen Patientinnen mit Rezidiv oder Progression nach einer Antiöstrogenbehandlung. Der pU legt keine Angaben dazu vor, wie viele postmenopausale Patientinnen. die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten, zulassungskonform vorbehandelt wurden. Allerdings ist aus der Erstbewertung bekannt, dass es auch Patientinnen gab, die als letzte endokrine Therapie vor Studieneinschluss einen Aromatasehemmer erhalten haben. Die damalige Bewertung bezog sich zwar auf eine andere Operationalisierung der relevanten Teilpopulation für die vorliegende Fragestellung. Es ist dennoch davon auszugehen, dass nicht für alle in die Studie MONALEESA-3 eingeschlossenen Patientinnen, die Zulassungsvoraussetzungen für eine Therapie mit Fulvestrant erfüllt waren. und Fulvestrant für diese Patientinnen der Teilpopulation B1 keine zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt. Der G-BA sieht allerdings für Fragestellung B1 einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigt, Fulvestrant, das in der Studie MONALEESA-3 auch nach Vorbehandlung mit Aromatasehemmern angewandt wird, als Vergleich zu berücksichtigen (siehe auch Abschnitt 2.2). Damit sind die Ergebnisse der gesamten Teilpopulation B1 zum Vergleich von Ribociclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant (im Folgenden als Komparator bezeichnet) relevant [5]. Subgruppenanalysen in Modul 4 B des Dossiers des pU zeigen darüber hinaus, dass keine Effektmodifikation nach dem Merkmal vorherige Therapie mit einem Aromatasehemmer (ja vs. nein) besteht. ## **2.5.1.1 Studiencharakteristika** Die Studiencharakteristika, Informationen zu Datenschnitten und die geplante Nachbeobachtung von Endpunkten in der Studie MONALEESA-3 sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben. Dort findet sich außerdem die Operationalisierung der Teilpopulationen A1 und B1 für die vorliegende Nutzenbewertung. Die Teilpopulation B1 der Patientinnen mit endokriner Vorbehandlung im fortgeschrittenen Stadium der Studie MONALEESA-3 umfasst 100 Frauen im Ribociclib + Fulvestrant-Arm und 39 Frauen im Placebo + Fulvestrant-Arm (2:1-Randomisierung). Dies entspricht insgesamt etwa 19 % der Studienpopulation (Interventionsarm: 21 %; Kontrollarm: 16 %). ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 18 zeigt die Charakteristika der Patientinnen der Teilpopulation B1 der Studie MONALEESA-3. Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Na = 100**|**Na = 39**| |**Kategorie**||| |**MONALEESA-3**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|66 (9)|62 (11)| |Region, n (%)||| |Asien|6 (6,0)|2 (5,1)| |Europa/Australien|81 (81,0)|26 (66,7)| |Lateinamerika|1 (1,0)|0 (0)| |Nordamerika|9 (9,0)|11 (28,2)| |andere|3 (3,0)|0 (0)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|71 (71,0)|19 (48,7)| |1|29 (29,0)|20 (51,3)| |Krankheitsstadium bei Studieneintritt, n (%)||| |II|k. A.|k. A.| |III|k. A.|k. A.| |IV|k. A.|k. A.| |krankheitsfreies Intervall, n (%)||| |de novo|k. A.|k. A.| |non de novo|k. A.|k. A.| |≤ 12 Monate|k. A.|k. A.| |> 12 Monate|k. A.|k. A.| |Art der letzten Behandlung, n (%)||| |Chemotherapie|k. A.|k. A.| |endokrine Therapie|k. A.|k. A.| |Radiotherapie|k. A.|k. A.| |Operation (nicht Biopsie)|k. A.|k. A.| |andere|k. A.|k. A.| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Na = 100**|**Na = 39**| |**Kategorie**||| |Setting der letzten Behandlung, n (%)||| |adjuvant|k. A.|k. A.| |neoadjuvant|k. A.|k. A.| |therapeutisch|k. A.|k. A.| |palliativ|k. A.|k. A.| |nicht zutreffend|k. A.|k. A.| |Lokalisation der Metastasen, n (%)||| |Weichgewebe|k. A.|k. A.| |Brust|k. A.|k. A.| |Knochen|k. A.|k. A.| |nur Knochen|k. A.|k. A.| |viszeral|k. A.|k. A.| |Lunge|k. A.|k. A.| |Leber|k. A.|k. A.| |Lunge oder Leber|k. A.|k. A.| |ZNS|k. A.|k. A.| |andere|k. A.|k. A.| |Haut|k. A.|k. A.| |Lymphknoten|k. A.|k. A.| |keine|k. A.|k. A.| |Therapieabbruchb, n (%)|80 (80,0c)|37 (94,9c)| |Studienabbruch, n (%)|k. A.|k. A.| |a. Anzahl ausgewerteter Patientinnen; keine Angabe, ob diese der Anzahl randomisierter Patientinnen entspricht||| |b. Abbruch der gesamten Studienmedikation; Datenschnitt 03.06.2019; keine Angabe vorhanden, ob Todesfälle||| |enthalten sind oder zu Patientinnen, die die Therapie nicht antraten; keine Angabe von Gründen für einen||| |Therapieabbruch für die Teilpopulation B1 vorhanden; in der Gesamtpopulation||war für beide| |Behandlungsarme eine Krankheitsprogression der Hauptgrund für einen Therapieabbruch||| |c. eigene Berechnung||| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; k. A.: keine Angabe; MW: Mittelwert; n:||| |Anzahl Patientinnen in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen; RCT:||randomisierte kontrollierte| |Studie; SD: Standardabweichung||| Der pU stellt auch für die Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten (Teilpopulation B1), ausschließlich zu den Merkmalen Alter, Region und Allgemeinzustand (erhoben über ECOG-PS) Angaben dar. Diese sind jeweils zwischen den Behandlungsgruppen hinreichend vergleichbar. Die Patientinnen waren im Mittel 65 Jahre alt und waren überwiegend in Europa oder Australien. Der Allgemeinzustand der Patientinnen war zu Studieneinschluss entweder uneingeschränkt (ECOG-PS von 0) oder leicht eingeschränkt (ECOG-PS von 1). Die Studienpopulation besteht ausschließlich aus Frauen. Für alle anderen Merkmale macht der pU zur Teilpopulation B1 keine Angabe in Modul 4 B seines Dossiers obwohl diese Merkmale bereits in den vorausgegangenen Bewertungen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant [2,4] dargestellt wurden. Die Patientencharakteristika der gesamten Studienpopulation der MONALEESA-3 finden sich im Addendum zur Erstbewertung in Anhang A [4]. ## **Angaben zum Studienverlauf** Tabelle 19 zeigt die medianen Beobachtungszeit bei Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium (Teilpopulation B1) für einzelne Endpunkte. Tabelle 19: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |**Studie**|**Ribociclib + Fulvestrant**|**Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**N = 100**|**N = 39**| |**Endpunktkategorie**||| |**MONALEESA-3**||| |Behandlungsdauer|k. A|k. A| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberleben|k. A|k. A| |Symptomatik und gesundheitsbezogene||| |Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)||| |Median [Min; Max]|12,9 [k. A.]|7,4 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Schmerz (BPI-SF)||| |Median [Min; Max]|11,2 [k. A.]|7,4 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|10,5 [k. A.]|7,4 [k. A.]| |Nebenwirkungen||| |Median [Min; Max]|13,7 [k. A.]|10,2 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and||| |Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5||| |Dimensions; k. A: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl||ausgewerteter Patientinnen;| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala||| Für die Behandlungsdauer liegen zum neuen Datenschnitt vom 03.06.2019 keine Angaben vor. Die Beobachtungsdauer der Endpunkte zur Symptomatik, Schmerz, gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Gesundheitszustand und Nebenwirkungen war jeweils im Ribociclib + Fulvestrant-Arm länger als im Placebo + Fulvestrant-Arm. Da diese Endpunkte bis Progression bzw. Behandlungsende erhoben wurden, ist davon auszugehen, dass auch die Behandlungsdauer im Ribociclib + Fulvestrant-Arm länger war als im Placebo + FulvestrantArm. Für die Beobachtungsdauer des Endpunkts Gesamtüberleben liegen wie für die Behandlungsdauer keine Angaben vor. ## **Angaben zu Folgetherapien** Die Vorgaben zu Folgetherapien für die Studie MONALEESA-3 sind in Abschnitt 2.4.1 beschreiben. Eine Darstellung jeglicher antineoplastischer Folgetherapien nach Art der Therapie für die Teilpopulation B1 findet sich in Anhang B.3. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Studienebene) für die Studie MONALEESA-3 wird als niedrig eingeschätzt (siehe Abschnitt 2.4.1, Tabelle 11). ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Die Argumentation des pU zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext ist in Abschnitt 2.4.1 beschrieben. ## **2.5.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.5.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Symptomatik erhoben mit den Symptomskalen des Instruments EORTC QLQ-C30 - Gesundheitszustand erhoben mit der VAS des EQ-5D-Fragebogens - Schmerz erhoben mit dem BPI-SF - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 - Nebenwirkungen - SUEs - schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) - Abbruch wegen UEs - Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 20 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie für die Teilpopulation B1 (Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium) Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 20: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1:postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 20: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1:postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 20: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1:postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Schmerz (BPI-SF)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**
**Abbruch wegen UEs**
**Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)**
**Weitere spezifische UEsa**| |MONALEESA-3|ja
ja
neinb
neinb
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC, UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs
[CTCAE-Grad 3–4])
b. keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vorhanden
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; MedDRA:
Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| Für die Endpunkte Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und Schmerz (BPI-SF) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). Die ergänzende Darstellung von Ergebnissen zum Gesundheitszustand findet sich für die Teilpopulation B1 (Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium) in Anhang C.2. ## **2.5.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 21 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in der Teilpopulation B1 (Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium). Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 21: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |
erhielten)||| |---|---|---| |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Schmerz (BPI-SF)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**
**Abbruch wegen UEs**
**Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)**
**Weitere spezifische UEsa**| |MONALEESA-3|N|N
Hb
–c
–c
Hb
Hb
Hb
Nd
Hb
Hb| |a. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (kodiert nach MedDRA): Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC, UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs
[CTCAE-Grad 3–4])
b. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen
c. keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitte
2.4.2.1 und 2.5.2.1 der vorliegenden Dossierbewertung
d. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE von einer eingeschränkten
Ergebnissicherheit ausgegangen.
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; H: hoch; N: niedrig;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das Verzerrungspotenzial des Ergebnisses zum Gesamtüberleben wird mit niedrig bewertet. Für die Ergebnisse der Endpunkte Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität, SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4), Neutropenie (CTCAE-Grad 3–4) und die weiteren spezifischen UEs besteht aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen ein hohes Verzerrungspotenzial. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Diese Einschätzung stimmt mit der des pU überein, der jedoch das Verzerrungspotenzial auf Basis der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 bewertet. ## **2.5.2.3 Ergebnisse** Tabelle 22 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Ribociclib + Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in Anhang B.1 dargestellt. Die Tabellen mit den Ergebnissen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs finden sich in Anhang B.2. Tabelle 22: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
100
n. e. [32,89; n. b.]
42 (42,0)
||39
35,4 [20,50; n. b.]
18 (46,2)|0,70 [0,40; 1,24]; 0,226| |**Morbidität**|||| |Symptomatik
EORTC QLQ-C30 Symptomskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterungd, e
Fatigue
100
38,7 [19,68; n. b.]
30 (30,0)
39
28,0 [9,20; n. b.]
9 (23,1)
Übelkeit /
Erbrechen
100
n. e.
1 (1,0)
39
n. e.
2 (5,1)
Schmerzen
100
n. e. [31,90; n. b.]
20 (20,0)
39
n. e. [12,98; n. b.]
9 (23,1)
Dyspnoe
100
n. e.
3 (3,0)
39 35,9 [19,32; 35,91]
3 (7,7)
Schlaflosigkeit
100
n. e.
10 (10,0)
39
n. e.
4 (10,3)
Appetitverlust
100
n. e.
3 (3,0)
39
n. e.
0 (0)
Obstipation
100
n. e.
3 (3,0)
39
n. e.
2 (5,1)
Diarrhö
100
n. e.
0 (0)
39
n. e.
0 (0)
Gesundheitszustand
EQ-5D VAS
keine verwertbaren Daten
Schmerz
BPI-SF
keine verwertbaren Daten|||0,90 [0,42; 1,93]; 0,779
0,21 [0,02; 2,38]; 0,165
0,61 [0,27; 1,36]; 0,227
0,29 [0,06; 1,50]; 0,120
0,80 [0,25; 2,62]; 0,714
–f; 0,357
0,36 [0,05; 2,61]; 0,291
–| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen, Zeit bis zur dauerhaften
Verschlechterunge, g
globaler
Gesundheitsstatus
100
n. e. [19,35; n. b.]
26 (26,0)
39 16,7 [11,83; 35,91]
15 (38,5)
0,53 [0,28; 1,02]; 0,056
körperliche
Funktion
100
38,7 [35,81; n. b.]
26 (26,0)
39
16,7 [13,90; n. b.]
12 (30,8)
0,52 [0,26; 1,07]; 0,072|||| Tabelle 22: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |Rollenfunktion
emotionale
Funktion
kognitive Funktion
soziale Funktion|100
30,5 [22,01; 38,74]
31 (31,0)

100
n. e. [24,94; n. b.]
24 (24,0)

100
35,9 [22,11; n. b.]
29 (29,0)

100
38,7 [30,92; n. b.]
26 (26,0)
|39
24,9 [14,95; n. b.]
9 (23,1)
39
22,6 [9,23; 27,96]
15 (38,5)
39
30,4 [14,78; n. b.]
7 (17,9)
39 16,7 [11,20; 27,96]
13 (33,3)|0,93 [0,43; 1,99]; 0,873
0,46 [0,24; 0,88]; 0,017
1,15 [0,49; 2,65]; 0,760
0,51 [0,26; 1,02]; 0,054| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
SUEs
schwere UEs
(CTCAE-Grad 3–4)
Abbruch wegen UEsh
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)
darin enthalten:
Neutropenie (PT,
CTCAE-Grad 3–4)
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
(SOC, UEs)|100
0,3 [0,13; 0,49]
100 (100)

100
38,5 [22,28; n. b.]
36 (36,0)

100
1,7 [0,95; 3,84]
81 (81,0)

100
n. e.
24 (24,0)

100
15,7 [7,36; n. b.]
48 (48,0)

100
n. e. [15,70; n. b.]
39 (39,0)

100
7,2 [4,44; 11,76]
56 (56,0)
|39
0,2 [0,07; 0,82]
37 (94,9)
39
n. e.
6 (15,4)
39
n. e. [9,63; n. b.]
11 (28,2)

39
n. e.
2 (5,1)

39
n. e.
2 (5,1)
39
n. e.
0 (0)
39
n. e. [21,82; n. b.]
8 (20,5)|-
2,06 [0,86; 4,95]; 0,099
3,94 [2,08; 7,46]; < 0,001
4,73 [1,11; 20,12]; 0,021
11,74 [2,84; 48,47];
< 0,001
–f; < 0,001
2,91 [1,38; 6,13]; 0,003| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 22: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| |---|---|---|---| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. Eine Zunahme des jeweiligen Scores um mindestens 10 Punkte wurde als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die Verschlechterung zum
letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
e. Todesfälle wurden nicht als Verschlechterung gezählt
f. Effektschätzung nicht sinnvoll interpretierbar
g. Eine Verminderung des jeweiligen Scores um mindestens 10 Punkte wurde als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die Verschlechterung zum
letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
h. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
BPI-SF: Brief Pain Index – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC
QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire
Cancer-30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive
Response Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für die weiteren Endpunkte liegt ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse vor (bzw. im Fall von Abbruch wegen UEs ist die Ergebnissicherheit eingeschränkt), endpunktspezifisch wird jedoch die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung). ## **Mortalität** Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der hier betrachteten Teilpopulation B1 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Es ergibt sich jedoch für diesen Endpunkt eine besondere Datenkonstellation, die bei der Gesamtabwägung des Zusatznutzens für die Teilpopulation B1 berücksichtigt wird (siehe Abschnitt 2.5.3.2). Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser die Teilpopulation B1 nicht in einer separaten Fragestellung betrachtet und für alle postmenopausalen Patientinnen auf Basis der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 einen Zusatznutzen ableitet. ## **Morbidität** ## _**Symptomatik, erhoben über die EORTC QLQ-C30 Symptomskalen**_ Endpunkte der Symptomatik wurden in der Studie MONALEESA-3 mittels der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet. Für keine der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben über die VAS des EQ-5D liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitte 2.4.2.1 und 2.5.2.2). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. ## _**Schmerz (BPI-SF)**_ Für den Endpunkt Schmerz erhoben über den BPI-SF liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitte 2.4.2.1 und 2.5.2.2). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse für die Gesamtpopulation zu diesem Ergebnis kommt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen erhoben über den EORTC QLQ-C30**_ Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den globalen Gesundheitsstatus und die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet. ## _Emotionale Funktion_ Für die Symptomskala emotionale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für die emotionale Funktion bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Diese Einschätzung entspricht insofern der des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse der Gesamtpopulation für die emotionale Funktion ebenfalls einen Zusatznutzen ableitet und aber für diese Skala trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit annimmt. ## _Alle anderen Skalen_ Bei allen anderen Funktionsskalen (kognitive Funktion, körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion) sowie dem globalen Gesundheitszustand zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation einen größeren Schaden ableitet. ## _**Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation einen größeren Schaden ableitet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Es zeigt sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse für die Gesamtpopulation einen größeren Schaden ableitet. ## _**Spezifische UEs**_ _Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien)_ Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Aufgrund der Größe der jeweiligen beobachteten Effekte und des frühen Auftretens der Ereignisse im Studienverlauf (siehe Abbildung 44 und Abbildung 45) ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. ## _UEs: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_ Bei dem spezifischen UE Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Die weicht von der Einschätzung des pU ab, der andere spezifischen UEs betrachtet. ## **2.5.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet: ## - Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Der pU betrachtet die Gesamtpopulation und zieht für diese bei keinem Endpunkt die Ergebnisse aus Subgruppenanalysen zur Ableitung eines Zusatznutzens heran. Tabelle 23 fasst die Subgruppenergebnisse von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant zusammen. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen in den jeweiligen Subgruppen sind in Anhang B.1 dargestellt. Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 23: Subgruppen (Gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|
**Placebo + Fulvestrant**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Ribociclib + Fulvestrant vs.**
**Placebo + Fulvestrant**| ||||**HR [95 %-KI]b**
**p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus und||Funktionsskalen, Zeit bis Verschlechterungd, e|| |Emotionale Funktion|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre
Gesamt|41
n. e. [11,3; n. b.]
12 (29,3)
59
n. e. [24,9; n. b.]
12 (20,3)|23
28,0 [22,8; n. b.]
6 (26,1)
0,96 [0,35; 2,67]
0,944
16
9,3 [1,9; 22,6]
9 (56,3)
0,19 [0,08; 0,48]
< 0,001|| |||Interaktion:
0,012f|| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. Eine Verminderung des jeweiligen Scores um mindestens 10 Punkte wurde als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die Verschlechterung zum
letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
e. Todesfälle wurden nicht als Verschlechterung gezählt.
f. p-Wert zum Interaktionsterm Behandlung*Subgruppenmerkmal in einem Cox-Proportional-Hazards-Modell
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Cancer-30; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response Technology; KI: Konfidenzintervall;
n: Anzahl Patientinnen mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie|||| ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**EORTC QLQ-C30 (Funktionsskalen)**_ ## _Emotionale Funktion_ Für die Funktionsskala emotionale Funktion liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Ribociclib + Fulvestrant, während sich für Patientinnen < 65 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt. Daraus ergibt sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Diese Einschätzung entspricht insofern der des pU, als dieser auf Basis der Ergebnisse der Gesamtpopulation für die emotionale Funktion ebenfalls einen Zusatznutzen ableitet, aber für diese Skala trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit annimmt. ## **2.5.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [16]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.5.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 24). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen zum aktuellen Datenschnitt vom 03.06.2019 keine Informationen zum Anteil an SUEs oder schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) vor. In der Erstbewertung A19-06 [2] zum früheren Datenschnitt (03.11.2017) wurde der Endpunkt Abbruch wegen UEs als schwerwiegend / schwer eingestuft. Diese Einschätzung beruhte darauf, dass die Ereignisse, welche in den Endpunkt eingingen, in der Gesamtpopulation überwiegend schwer (CTCAE-Grad 3–4) waren. Für die vorliegende Bewertung liegen keine Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Angaben vor, die eine abweichende Einstufung begründen. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Der pU nimmt für Abbruch wegen UEs keine Zuordnung zu einer Endpunktkategorie vor. ## _**Spezifische UEs (Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes)**_ Die aufgetretenen Ereignisse des spezifischen UEs Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sind zum überwiegenden Teil nicht schwerwiegend / nicht schwer. Der Endpunkt wird deshalb der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Der pU nimmt keine Zuordnung der für die vorliegende Bewertung herangezogenen spezifischen UEs zu einer Endpunktkategorie vor, da er andere spezifische UEs in seiner Bewertung betrachtet. Tabelle 24: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|n. e. vs. 35,4
HR: 0,70 [0,40; 1,24]
p = 0,226|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Morbidität**||| |**Symptomatik**||| |EORTC QLQ-C30 Symptomskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung||| |Fatigue|38,7 vs. 28,0
HR: 0,90 [0,42; 1,93]
p = 0,779|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Übelkeit / Erbrechen|n. e. vs. n. e.
HR: 0,21 [0,02; 2,38]
p = 0,165|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schmerzen|n. e. vs. n. e.
HR: 0,61 [0,27; 1,36]
p = 0,227|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Dyspnoe|n. e. vs. 35,9
HR: 0,29 [0,06; 1,50]
p = 0,120|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schlaflosigkeit|n. e. vs. n. e.
HR: 0,80 [0,25; 2,62]
p = 0,714|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Appetitverlust|n. e. vs. n. e.
Ereignisanteile: 3,0 % vs. 0 %
HR: –c
p = 0,357|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtd| |Obstipation|n. e. vs. n. e.
HR: 0,36 [0,05; 2,61]
p = 0,291|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Diarrhö|n. e. vs. n. e.
Ereignisanteile: 0 % vs. 0 %
HR: –
p: –|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| Tabelle 24: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Gesundheitszustand**|||| |EQ-5D VAS||keine verwertbaren Daten|| |**Schmerz**|||| |BPI-SF||keine verwertbaren Daten|| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung|||| |globaler
Gesundheitsstatus||n. e. vs. 16,7
HR: 0,53 [0,28; 1,02]
p = 0,056|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |körperliche Funktion||38,7 vs. 16,7
HR: 0,52 [0,26; 1,07]
p = 0,072|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Rollenfunktion||30,5 vs. 24,9
HR: 0,93 [0,43; 1,99]
p = 0,873|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |emotionale Funktion
Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre||n. e. vs. 28,0
HR: 0,96 [0,35; 2,67]
p = 0,944|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| ||≥ 65 Jahre|n. e. vs. 9,3
HR: 0,19 [0,08; 0,48]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |kognitive Funktion||35,9 vs. 30,4
HR: 1,15 [0,49; 2,65]
p = 0,760|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |soziale Funktion||38,7 vs. 16,7
HR: 0,51 [0,26; 1,02]
p = 0,054|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs||38,5 vs. n. e.
HR: 2,06 [0,86; 4,95]
p = 0,099|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 24: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ribociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**bzw. Ereignisanteil (%) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |schwere UEs (CTCAE-
Grad 3–4)|1,7 vs. n. e.
HR: 3,94 [2,08; 7,46]
HR: 0,25 [0,13; 0,48]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Abbruch wegen UEsf|n. e. vs. n. e.
HR: 4,73 [1,11; 20,12]
HR: 0,21 [0,05; 0,90]e
p = 0,021|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems (SOC,
CTCAE-Grad 3–4)
darin enthalten:
Neutropenie (PT,
CTCAE-Grad 3–4)|15,7 vs. n. e.
HR: 11,74 [2,84; 48,47]
HR: 0,09 [0,02; 0,35]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis
n. e. vs. n. e.
Ereignisanteile: 39,0 % vs. 0 %
HR: –c, d
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
(SOC, UEs)|7,2 vs. n. e.
HR: 2,91 [1,38; 6,13]
HR: 0,34 [0,16; 0,72]e
p = 0,003
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Effektschätzung nicht sinnvoll interpretierbar
d. Für die Ableitung des Zusatznutzens ist der p-Wert maßgeblich.
e. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
f. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire-Core 30; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio;
k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall, KIo: obere Grenze Konfidenzintervall; MD: Differenz der über die
Zeit gebildeten Mittel der Änderungen; n. e.: nicht erreicht; n. b.: nicht berechenbar; PT: bevorzugter Begriff;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala||| ## **2.5.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 25 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 25: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Aromatasehemmern im Vergleich zum Komparator Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |
erhielten)|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
- emotionale Funktion
 Alter (≥ 65 Jahre): Anhaltspunkt
für einen Zusatznutzen –
Ausmaß: erheblich|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: erheblich
- Abbruch wegen UEs: Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: gering
- spezifische UEs (CTCAE-Grad 3–4):
 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten:
Neutropenien): Hinweis auf einen höheren Schaden – Ausmaß:
erheblich| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen
- spezifische UEs:
 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigt sich ein positiver Effekt mit erheblichem Ausmaß für die Funktionsskala emotionale Funktion in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität, dies jedoch nur für Patientinnen ab einem Alter von 65 Jahren. Demgegenüber stehen größtenteils schwere Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) mit beträchtlichem oder erheblichem Ausmaß, und dies für Patientinnen ab und unter 65 Jahren. Die Nebenwirkungen zeigen sich in der hier vorliegenden Teilpopulation B1 insbesondere bei den schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4). Für den übergeordneten UE-Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß erheblich. Hierbei handelt es sich insbesondere um schwere Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, darunter hauptsächlich Neutropenien (Hinweis auf höheren Schaden erheblichen Ausmaßes). Bei alleiniger Betrachtung der Ergebnisse der Teilpopulation würde sich hieraus in der Abwägung zunächst ein geringerer Nutzen von Ribociclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant ergeben. Allerdings werden in der hier vorliegenden spezifischen Datenkonstellation zusätzlich die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 in der Gesamtabwägung berücksichtigt. Für die Gesamtpopulation der Studie MONALEESA-3 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Ribociclib + Fulvestrant. Dabei sind zum vorliegenden Datenschnitt 78 % der für die finale Analyse geplanten Todesfälle erreicht (275 von 351). Die Teilpopulation B1 umfasst lediglich 19 % der Studienpopulation. Es besteht allerdings eine Konsistenz der Effektrichtung und Lage der Punktschätzungen zwischen den hier vorliegenden Teilpopulationen A1 und B1 sowie der Gesamtpopulation. Eine ähnliche Situation zeigte sich bereits zu dem früheren Datenschnitt der Erstbewertung, damals basierend auf einer deutlich geringeren Anzahl von Todesfällen (siehe Anhang D.2, Tabelle 43). In der vorliegenden Datenkonstellation wird daher trotz der deutlichen negativen Effekte in der Gesamtabwägung kein geringerer Nutzen abgeleitet. Zusammenfassend gibt es deshalb für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber dem Komparator Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.6 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 26 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich mit Fulvestrant dar. Tabelle 26: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |**Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebsb**||| |A1: postmenopausale
Frauen, initiale
endokrine Therapie|Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf.
Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind|Hinweis auf einen geringen
Zusatznutzend| |B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor
eine endokrine
Therapie erhielten|eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der
Vortherapie mit:
- Tamoxifen
oder
- Anastrozol
oder
- Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlungc
oder
- Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach
einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für
Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metasta-
sierung, nachdem es zu einer Progression nach einem
nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist|Zusatznutzen nicht belegtd| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine
Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre)
Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
c. Die Zulassung von Fulvestrant sieht einen Einsatz im Anwendungsgebiet B1 nur nach vorangegangener
Antiöstrogenbehandlung vor. Diesbezüglich besteht eine Diskrepanz zu der in Leitlinien empfohlenen
sowie in der Versorgung etablierten Anwendung von Fulvestrant, die nicht ausschließlich auf eine
vorausgegangene Therapie mit Antiöstrogenen, sondern auch auf eine vorausgegangene Therapie mit
Aromatasehemmern abstellen. In dieser besonderen Therapie- und Versorgungssituation sieht der G-BA
einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigen würde,
Fulvestrant als Vergleich zu berücksichtigen.
d. Die Studie MONALEESA-3 enthält ausschließlich Daten zum Vergleich gegenüber Fulvestrant. Zudem waren
nur Patientinnen mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten
Ergebnisse auf Patientinnen mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können. Nahezu alle in der Studie
eingeschlossenen Patientinnen befanden sich im Krankheitsstadium IV (Brustkrebs mit Fernmetastasen).
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss;
HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der ohne nach Therapielinien zu unterscheiden für die gesamte Population der postmenopausalen Patientinnen einen beträchtlichen Zusatznutzen mit hoher Aussagesicherheit ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. - **3 Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die Erkrankung Brustkrebs stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß der Fachinformation von Ribociclib [13] sowie den für die vorliegende Dossierbewertung relevanten Anwendungsgebieten, für die der G-BA mit Beschluss vom 04.07.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2020 aussprach [1]. Dementsprechend gibt der pU an, dass sich seine Nutzenbewertung auf die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie bezieht. Nach der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie unterteilt sich die Zielpopulation der postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in - diejenigen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), und - diejenigen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1). Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Laut pU besteht ein hoher therapeutischer Bedarf nach alternativen Therapieoptionen, welche die Prognose von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs verbessern können. Dem pU zufolge sind die zentralen therapeutischen Anliegen dabei die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens, die Verbesserung der Krankheitssymptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie das Hinauszögern der Behandlung mit einer zytotoxischen Chemotherapie. ## **3.1.3 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte: ## **Schritt 1) Patientinnen mit Brustkrebs in Deutschland** Der pU entnimmt der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert Koch-Institut (RKI) mit Datenstand vom 31.07.2019 für das Jahr 2016 eine Inzidenz von 68 948 [17] und eine 5-Jahres-Prävalenz von 313 514 [18] Patientinnen mit Brustkrebs. Der pU setzt für die untere Grenze die Inzidenz und für die obere Grenze die Summe aus der Inzidenz und der 5-Jahres-Prävalenz an. ## **Schritt 2) von Schritt 1 diejenigen Patientinnen im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium** Der pU schätzt sowohl die Anteile der Patientinnen, die sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium befinden, als auch die Anteile der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das jeweilige Stadium übergehen. Zur Operationalisierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Brustkrebses zieht der pU die Stadien IIIC bzw. IV gemäß der Klassifikation der Union for International Cancer Control (UICC) heran. Für alle Anteilswerte in diesem Schritt liefert der pU sowohl untere als auch obere Grenzen. Da der pU für die Schätzung der Anzahl der Patientinnen ausschließlich die oberen Grenzen heranzieht, wird im Folgenden nur das Vorgehen des pU zu den oberen Grenzen dargestellt. ## _**Neuerkrankungen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs**_ Die Anteilswerte ermittelt der pU, indem er die Anzahl der Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium IIIC bzw. IV ins Verhältnis zu den Patientinnen mit bekanntem Stadium setzt. Für neu Erkrankte im Stadium IIIC entnimmt der pU dem Krebsregister Baden-Württemberg [19] für das Jahr 2009 einen Anteilswert von 3,6 %. Für neu Erkrankte im Stadium IV entnimmt der pU dem Krebsregister Hamburg [20] für die Jahre 2016 und 2017 einen Anteilswert von 10,3 %. ## _**Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium im Krankheitsverlauf**_ Für den Anteil der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IIIC übergehen, verweist der pU auf Daten des Tumorregisters München (TRM) [21] sowie auf die deutsche S3-Leitlinie [22]. Auf Basis dieser Quellen schätzt der pU einen Anteilswert von 3 % für Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IIIC übergehen. Für den Anteil der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IV übergehen, verweist der pU auf zusätzliche Daten des TRM [23]. Laut pU geben Auswertungen des TRM für die Diagnosejahre 1998 bis 2016 an, dass es bei 21,1 % der Patientinnen ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 15 Jahren zu einer Metastasierung gekommen ist. ## _**Summe der Anteilswerte und Anwendung auf die in Schritt 1 geschätzte Spanne**_ Der pU bildet die Summe der oben angegebenen Anteilswerte. Das Ergebnis (38 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 26 212 bis 145 400 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland. ## **Schritt 3) von Schritt 2 diejenigen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs** Der pU zieht hierzu 2 Quellen heran. Einer Analyse des Tumorregisters Mammakarzinom (TMK) [24] entnimmt der pU, dass von 1395 palliativ behandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zwischen den Jahren 2007 und 2015 im TMK registriert wurden und deren Rezeptorstatus bekannt war, 754 (54,1 %) einen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs aufwiesen. Einen weiteren Anteilswert von 68,3 % ermittelt der pU auf Basis von Daten des TRM [25] für 50 030 Patientinnen der Diagnosejahre 1998 bis 2016 mit bekanntem Rezeptorstatus. Der pU bildet den Mittelwert beider Anteilswerte. Das Ergebnis (61,2 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 16 037 bis 88 959 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland. ## **Schritt 4) von Schritt 3 diejenigen Patientinnen in der Postmenopause** Zunächst nimmt der pU auf Basis von 2 Quellen [26,27] näherungsweise ein Alter von 50 Jahren für den Eintritt der Menopause an. Anschließend veranschlagt der pU den Anteil der mindestens 50 Jahre alten Patientinnen (82,8 %) an allen inzidenten Patientinnen mit Brustkrebs. Diesen Anteilswert hatte der pU bereits im Dossier zum vorigen Verfahren veranschlagt [28]. Als Quelle ist dort eine Datenbankabfrage (Zugriffsdatum 09.04.2018) beim ZfKD [29,30] angegeben; der Anteilswert bezieht sich auf die Daten des Jahrs 2014. Zusätzlich ermittelt der pU den Anteil der Frauen, die sich operationsbedingt vorzeitig in der Postmenopause befinden. Hierzu leitet er aus einer Umfrage des RKI im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland [31] einen Anteilswert von 2,4 % ab. Der pU bildet die Summe der Anteilswerte für alters- und operationsbedingte Postmenopause. Das Ergebnis (85,2 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 13 669 bis 75 823 postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland. ## **Schritt 5) von Schritt 4 diejenigen Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten** Der pU entnimmt der im Schritt 3 genannten Auswertung des TMK [24] einen Anteil von 52 % mit endokriner Therapie in der Erstlinie. Dieser Anteil bezieht sich auf diejenigen von Onkologinnen und Onkologen palliativ behandelten Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die ihre endokrine Erstlinientherapie in den Jahren 2013 bis 2015 begannen. Der pU wendet diesen Anteilswert auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Er schätzt somit eine Anzahl von 7108 bis 39 428 postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland, die eine initiale endokrine Therapie erhalten. ## **Schritt 6) von Schritt 4 diejenigen Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie** Der pU entnimmt der im Schritt 3 genannten Auswertung des TMK [24] einen Anteil von 40 % mit vorangegangener endokriner Therapie. Dies stellt den Anteil der Patientinnen mit endokriner Zweitlinientherapie bezogen auf palliativ behandelte Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs, die ihre Erstlinientherapie bis Ende des Jahres 2012 begannen, dar. Der pU wendet diesen Anteilswert auf die im Schritt 4 geschätzte Spanne an. Er schätzt somit eine Anzahl von 5468 bis 30 329 postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach vorangegangener endokriner Therapie in Deutschland. ## **Schritt 7) von Schritten 5 und 6 diejenigen Patientinnen in der GKV** Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von ca. 87,7 % schätzt der pU in der GKV-Zielpopulation eine Anzahl von - 6231 bis 34 566 Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), und - 4793 bis 26 589 Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1). ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar. Für Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), liegt im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib angegebenen Spanne (7180 bis 34 790 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation [32]) die vom pU angegebene Spanne in einer vergleichbaren Größenordnung. Für Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1), liegt im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib angegebenen Spanne (5310 bis 25 740 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation [32]) die vom pU angegebene Spanne ebenfalls in einer vergleichbaren Größenordnung. Es ist zu beachten, dass die vom pU angegebenen Spannen aufgrund methodischer Schwächen und der unzureichenden Datenlage mit Unsicherheit behaftet sind. Im Folgenden werden die wesentlichen Gründe für diese Bewertung erläutert. ## _**Zu Schritt 2)**_ _Unsicherheit zu Anteilen im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium bei inzidenten Patientinnen: Verzerrungspotenzial sowie hohe Anteile mit unbekanntem UICC-Stadium_ Der vom pU veranschlagte Anteil der Patientinnen im Stadium IIIC zum Zeitpunkt der Diagnose ist unsicher: In der zugrunde liegenden Quelle [19], die sich auf das Jahr 2009 bezieht, wird auf ein erhebliches Verzerrungspotenzial hingewiesen, da unter anderem die Brustkrebszentren zum Auswertungszeitpunkt noch nicht in die Meldepflicht einbezogen waren. Außerdem lagen für 19,6 % der eingegangenen Meldungen keine Angaben zum UICC-Stadium vor. Ebenso lagen bei dem vom pU veranschlagten Anteil der Patientinnen im Stadium IV zum Zeitpunkt der Diagnose laut zugrunde liegender Quelle [20] für 23,6 % der Patientinnen keine Angaben zum UICC-Stadium vor. _Überschätzung: Anwendung eines zu hohen Anteils mit Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium_ Der pU wendet für den Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium Anteilswerte für prävalente Patientinnen an, deren Basis inzidente Patientinnen darstellen. Dies führt für die obere Grenze aus folgenden Gründen zu einer Überschätzung: - Ein fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Stadium ist mit einer eher ungünstigeren Prognose verbunden, wodurch sich voraussichtlich geringere Anteilswerte für in diesen Stadien noch lebende prävalente Patientinnen ergeben. - Die Anwendung der über 15 Jahre kumulierten Inzidenz von Metastasen auf prävalente Patientinnen führt tendenziell zu einer Überschätzung, da dadurch auch Patientinnen mit einer Metastasierung erfasst werden, für die aufgrund der ungünstigen Prognose unklar ist, ob sie im aktuellen Jahr noch leben. Darüber hinaus wendet der pU auch auf Patientinnen, die bereits über Anteilswerte der Neuerkrankungen mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Brustkrebs gezählt wurden, Progressionsanteile an, die zu Doppelzählungen führen und somit zur Überschätzung beitragen. Ferner trägt zur Überschätzung bei, dass der pU zwar für alle zu diesem Schritt gehörenden Anteile auch niedrigere Werte identifiziert, er jedoch lediglich die höchsten von ihm identifizierten Anteilswerte zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen veranschlagt. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## _**Zu Schritt 3)**_ _Unsicherheit zu Anteilen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs: unklare Repräsentativität bzw. vorliegende Populationsunterschiede_ Es ist unklar, inwieweit der Anteilswert auf Basis des TMK [24] für die Gesamtheit der Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der GKV repräsentativ ist. Auch ist unklar, inwieweit der Anteilswert aus der Auswertung des TRM [25] auf Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs übertragbar ist, da sich der Anteilswert auf neu erkrankte Patientinnen mit Brustkrebs unabhängig vom Stadium bezieht. Der pU weist selbst darauf hin, dass der Rezeptorstatus einen wichtigen Prognosefaktor darstellt. ## _**Zu Schritt 4)**_ _Unsicherheit zum Anteil der Patientinnen in der Postmenopause: unklare Übertragbarkeit_ Für die Bestimmung des Anteils der Patientinnen in der Postmenopause setzt der pU für sie ein mittleres Alter von 50 Jahren an. Es ist zu beachten, dass die von ihm zitierten Quellen [26,27] auf ein etwas höheres Alter für den Eintritt der Menopause bei Frauen allgemein hinweisen. Außerdem ist dem Dossier zu entnehmen, dass ein späterer Eintritt der Menopause als Risikofaktor für die Entstehung von Brustkrebs gilt. Daher könnte die Menopause bei Frauen mit Brustkrebs später einsetzen als bei Frauen allgemein. Andererseits liegt eine Unsicherheit vor, da sich der vom pU veranschlagte Anteilswert auf lediglich neu erkrankte Patientinnen (unabhängig von Stadium und Rezeptorstatus) bezieht. ## _**Zu Schritt 5)**_ _Unsicherheit zum Anteil der Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten: unklare Übertragbarkeit_ Es ist unklar, inwieweit der vom pU für die initiale endokrine Therapie veranschlagte Anteilswert, der sich auf die Erstlinie bezieht, übertragbar ist auf die initiale endokrine Therapie unabhängig von der Therapielinie. Dies betrifft beispielsweise Patientinnen, die im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium bisher ausschließlich chemotherapeutisch behandelt wurden und bei denen die initiale endokrine Therapie in der 2. oder einer späteren Therapielinie erfolgt. Darüber hinaus ist unklar, inwieweit der Anteilswert, der sich auf Patientinnen unabhängig vom Menopausenstatus bezieht, auf Patientinnen in der Postmenopause übertragbar ist. ## _**Zu Schritt 6)**_ _Unsicherheit zum Anteil der Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie: unklare Übertragbarkeit_ Bei der Schätzung der Anzahl der Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie beschränkt sich der pU auf den Anteil der Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der Zweitlinie erhalten haben. Aus diesem Anteil lässt sich jedoch nicht auf den zu bestimmenden Anteil Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) derjenigen schließen, die gemäß Fachinformation [13] unabhängig von der Therapielinie nach vorangegangener endokriner Therapie für eine Behandlung mit Ribociclib infrage kommen. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen** Der pU geht davon aus, dass die Inzidenzrate und die 5-Jahres-Prävalenz für Patientinnen mit Brustkrebs in den kommenden 5 Jahren konstant bleiben. Der pU weist außerdem auf eine kontinuierlich leicht gesunkene Mortalitätsrate in der letzten Dekade hin. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 27 in Verbindung mit Tabelle 28. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Aus der Festlegung des G-BA ergeben sich Patientengruppen mit unterschiedlichen zweckmäßigen Vergleichstherapien. Für postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), ist die zweckmäßige Vergleichstherapie Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf. Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind. Für postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1), ist die zweckmäßige Vergleichstherapie eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie mit - Tamoxifen oder - Anastrozol oder - Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer AntiöstrogenBehandlung oder - Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer AntiöstrogenBehandlung oder - Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung oder - Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist. Zu Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant sowie zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien liefert der pU Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [13,33-37], wobei die Angabe des pU zu Fulvestrant (13 Behandlungstage pro Jahr) korrekt ist für das 1. Jahr in der Monotherapie; in der Kombination mit Ribociclib sind für Fulvestrant 14 Behandlungstage im 1. Jahr zu veranschlagen [13]. Je Folgejahr beträgt die Behandlungsdauer unabhängig von einer Mono- oder Kombinationstherapie 12 Tage [12,13]. Der pU geht für alle dargestellten Therapieoptionen von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist nachvollziehbar, da in den Fachinformationen keine maximale Behandlungsdauer angegeben ist und daher rechnerisch 1 Jahr als Behandlungsdauer angenommen wird, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich und / oder durchschnittlich kürzer ist. Für Ribociclib rundet der pU die Anzahl von 273,75 Behandlungstagen pro Jahr auf 273 ab. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [13,33-37], wobei die Angabe des pU zu Fulvestrant (Jahresdurchschnittsverbrauch von 6500 mg pro Patientin) korrekt ist für das 1. Jahr in der Monotherapie; bei abweichender Anzahl der Behandlungstage (siehe Abschnitt 3.2.1) liegt der Jahresdurchschnittsverbrauch entsprechend niedriger bzw. höher. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Ribociclib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.02.2020 wieder. Für Fulvestrant legt der pU den wirtschaftlichsten Preis für die größte verfügbare Packung (6 Fertigspritzen) und nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße (2 Fertigspritzen) zugrunde. Für Everolimus stehen wirtschaftlichere Präparate zur Verfügung als das vom pU veranschlagte. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Ribociclib und Exemestan veranschlagt der pU Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen, die lediglich im 1. Jahr notwendig bzw. in Erwägung zu ziehen sind [13,35]. Für Folgejahre sind sie somit nicht zu veranschlagen. Für Tamoxifen und Everolimus sind in den Fachinformationen [36,37] die Operationalisierung und / oder Häufigkeit zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen nicht konkretisiert. Der pU setzt dafür Gebührenordnungspositionen an und geht von einer Häufigkeit von 1-mal im Quartal aus. Zusätzlich veranschlagt der pU - für Tamoxifen Kosten für die quantitative Bestimmung von Triglyceriden, wobei der Fachinformation [36] nicht zu entnehmen ist, dass es sich dabei um eine in jedem Fall notwendige Leistung handelt, und - für Everolimus Kosten für das vollständige Blutbild und die Bestimmung von Serumglukose und -lipiden, wobei diese lediglich empfohlene Leistungen darstellen. Für Anastrozol, Letrozol und Fulvestrant veranschlagt der pU in Übereinstimmung mit den Fachinformationen [12,33,34] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 29 in Abschnitt 4.4. Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten beinhalten die Arzneimittelkosten und für Ribociclib, Exemestan, Tamoxifen und Everolimus außerdem Kosten für zusätzliche GKVLeistungen. Für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant stellen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin für das 1. Jahr wegen der zu niedrigen veranschlagten Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 3.2.1) eine Unterschätzung dar. Je Folgejahr stellen sie eine Überschätzung dar, da sich dann durch eine niedrigere Behandlungsdauer niedrigere Arzneimittelkosten ergeben (siehe Abschnitt 3.2.1) und für Fulvestrant wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 3.2.3). Diese Bewertung trifft auch auf die Jahrestherapiekosten insgesamt zu. Für Anastrozol und Letrozol sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin plausibel. Für Tamoxifen sind bei den vom pU angesetzten Gebührenordnungspositionen und Häufigkeiten zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen und trotz der Veranschlagung einer nicht in jedem Fall notwendigen Leistung (siehe Abschnitt 3.2.4) die von ihm angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin in der Größenordnung plausibel. Für Exemestan sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten trotz der Veranschlagung einer lediglich in Erwägung zu ziehenden zusätzlichen GKV-Leistung (siehe Abschnitt 3.2.4) ebenfalls in der Größenordnung plausibel. Für Fulvestrant stellen die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin für das 1. Behandlungsjahr eine Überschätzung dar, da wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 3.2.3). Zusätzlich ergeben sich je Folgejahr durch eine geringere Anzahl von Behandlungstagen (siehe Abschnitt 3.2.1) niedrigere Arzneimittelkosten. Für Everolimus in Kombination mit Exemestan stellen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin pro Jahr eine Überschätzung dar, da für Everolimus wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 3.2.3). Diese Bewertung trifft auch auf die Jahrestherapiekosten insgesamt zu. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU nennt nahezu alle Kontraindikationen von Ribociclib, wobei der pU insbesondere das Vorliegen unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankungen oder Elektrolytabweichungen [13] nicht aufführt. Außerdem gibt der pU an, dass eine Behandlung mit Ribociclib bei Patientinnen mit einer nach der Methode von Fridericia korrigierten QT-Intervall-Zeit von unter 450 Millisekunden nicht begonnen werden sollte. Der Fachinformation ist allerdings zu entnehmen, dass eine Behandlung ausschließlich bei diesen Patientinnen begonnen werden sollte. Die vom pU angeführten Kontraindikationen betrachtet er als ausgesprochen selten. Es ist zu beachten, dass für den Kombinationspartner Fulvestrant der Fachinformation [12] eine schwere Einschränkung der Leberfunktion als weitere Kontraindikation zu entnehmen ist. Der pU gibt an, dass der Anteil der Frauen, die initial mit Cyclin-dependent-Kinase(CDK)4/6Inhibitoren in Kombination mit einer endokrinen Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) behandelt werden, 64 % im Jahr 2018 betrug. Laut pU kam im Jahr 2018 bei 42 % der Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie zusätzlich ein CDK4/6-Inhibitor zum Einsatz. Der pU geht davon aus, dass die endokrine Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren die endokrine Monotherapie ersetzen und sich als neuer Therapiestandard etablieren wird. Laut pU können die Entwicklung der Versorgungsanteile der CDK4/6-Inhibitoren sowie deren zukünftige Veränderungen und damit der Jahrestherapiekosten derzeit nicht abschließend eingeschätzt werden. Der pU liefert keine Angaben zu Raten an Therapieabbrüchen. ## **3.3 Konsequenzen für die Bewertung** Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ist mit Unsicherheit behaftet, insbesondere zu Anteilen - im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium bei inzidenten Patientinnen, - mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, - in der Postmenopause, - der Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten, und - der Patientinnen mit vorangegangener endokriner Therapie. Zusätzlich stellt der vom pU angenommene Anteil mit Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium vermutlich eine Überschätzung dar. Für Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), liegt im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib [32] angegebenen Spanne die vom pU angegebene Spanne in einer vergleichbaren Größenordnung. Für Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1), liegt im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib [32] angegebenen Spanne die vom pU angegebene Spanne ebenfalls in einer vergleichbaren Größenordnung. Die Jahrestherapiekosten beinhalten die Arzneimittelkosten und für Ribociclib, Exemestan, Tamoxifen und Everolimus außerdem Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen. Für Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant stellen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin für das 1. Jahr wegen der zu niedrigen veranschlagten Behandlungsdauer eine Unterschätzung dar. Je Folgejahr stellen sie eine Überschätzung dar, da sich dann durch eine niedrigere Behandlungsdauer niedrigere Arzneimittelkosten ergeben und für Fulvestrant wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen. Diese Bewertung trifft auch auf die Jahrestherapiekosten insgesamt zu. Für alle Therapieoptionen der zweckmäßigen Vergleichstherapien – mit Ausnahme von Fulvestrant und Everolimus in Kombination mit Exemestan – sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin (in der Größenordnung) plausibel. Sie stellen für Fulvestrant für das 1. Behandlungsjahr eine Überschätzung dar, da wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen. Zusätzlich ergeben sich je Folgejahr niedrigere Arzneimittelkosten wegen einer geringeren Anzahl von Behandlungstagen. Für Everolimus in Kombination mit Exemestan stellen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin pro Jahr eine Überschätzung dar, da für Everolimus wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen. Diese Bewertung trifft auch auf die Jahrestherapiekosten insgesamt zu. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Ribociclib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Ribociclib wird zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit Fulvestrant als initiale endokrinbasierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie angewendet. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 27 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 27: Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |**Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebsb**||| |A1: postmenopausale
Frauen, initiale
endokrine Therapie|Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf.
Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind|Hinweis auf einen geringen
Zusatznutzend| |B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor
eine endokrine
Therapie erhielten|eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der
Vortherapie mit:
- Tamoxifen
oder
- Anastrozol
oder
- Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlungc
oder
- Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder
Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach
einer Antiöstrogen-Behandlung
oder
- Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für
Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metasta-
sierung, nachdem es zu einer Progression nach einem
nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist|Zusatznutzen nicht belegtd| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für die vorliegenden Anwendungsgebiete wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine
Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre)
Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
c. Die Zulassung von Fulvestrant sieht einen Einsatz im Anwendungsgebiet B1 nur nach vorangegangener
Antiöstrogenbehandlung vor. Diesbezüglich besteht eine Diskrepanz zu der in Leitlinien empfohlenen
sowie in der Versorgung etablierten Anwendung von Fulvestrant, die nicht ausschließlich auf eine
vorausgegangene Therapie mit Antiöstrogenen, sondern auch auf eine vorausgegangene Therapie mit
Aromatasehemmern abstellen. In dieser besonderen Therapie- und Versorgungssituation sieht der G-BA
einen medizinischen Sachgrund, der es im vorliegenden Fall ausnahmsweise rechtfertigen würde,
Fulvestrant als Vergleich zu berücksichtigen.
d. Die Studie MONALEESA-3 enthält ausschließlich Daten zum Vergleich gegenüber Fulvestrant. Zudem waren
nur Patientinnen mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten
Ergebnisse auf Patientinnen mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können. Nahezu alle in der Studie
eingeschlossenen Patientinnen befanden sich im Krankheitsstadium IV (Brustkrebs mit Fernmetastasen).
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss;
HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 28: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|
**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Ribociclib in
Kombination mit
Fulvestrant|postmenopausale Frauen mit HR-
positivem, HER2-negativem, lokal
fortgeschrittenem oder metastasier-
tem Brustkrebs, die noch keine initia-
le endokrine Therapie erhalten haben
(Fragestellung A1)|6231–34 566|Die Angaben sind aufgrund methodi-
scher Schwächen und der unzurei-
chenden Datenlage mit Unsicherheit
behaftet.
Im Vergleich zu den vom G-BA im
Beschluss zu Palbociclib [32] ange-
gebenen Spannen liegen die vom pU
angegebenen Spannen in einer ver-
gleichbaren Größenordnung.| ||postmenopausale Frauen mit HR-
positivem, HER2-negativem, lokal
fortgeschrittenem oder metastasier-
tem Brustkrebs, die zuvor eine endo-
krine Therapie erhielten
(Fragestellung B1)|4793–26 589|| |a. Angaben des pU
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HER2: humaner epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 29: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Jahrestherapie-**
**kosten pro**
**Patientin in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Ribociclib
+ Fulvestrant||postmenopausale Frauen
mit HR-positivem,
HER2-negativem, lokal
fortgeschrittenem oder
metastasiertem Brust-
krebs, die noch keine
initiale endokrinbasierte
Therapie erhalten haben
oder die zuvor eine en-
dokrinbasierte Therapie
erhielten|
29 771,11b
+ 9697,13c|Die Arzneimittelkosten pro Patientin pro
Jahr stellen für das 1. Jahr wegen der zu nie-
drigen veranschlagten Behandlungsdauer ei-
ne Unterschätzung dar. Je Folgejahr stellen
sie eine Überschätzung dar, da sich dann
durch eine niedrigere Behandlungsdauer
niedrigere Arzneimittelkosten ergeben und
für Fulvestrant wirtschaftlichere Präparate
als das vom pU veranschlagte zur Verfü-
gung stehen. Diese Bewertung trifft auch auf
die Jahrestherapiekosten insgesamt zu.| |zweckmäßige Vergleichstherapie
Anastrozol
postmenopausale Frau-
en, initiale endokrin-
basierte Therapie
(Fragestellung A1)
Letrozol
Tamoxifend, e
Fulvestrantf||||| ||Anastrozol|postmenopausale Frau-
en, initiale endokrin-
basierte Therapie
(Fragestellung A1)|246,74c|Die Angaben sind plausibel.| ||Letrozol||230,32c|| ||Tamoxifend, e||83,32–123,48b|Die Angaben sind in der Größenordnung
plausibel.| ||Fulvestrantf||9697,13c|Die Angabe stellt für das 1. Behandlungs-
jahr eine Überschätzung dar, da wirtschaft-
lichere Präparate als das vom pU veran-
schlagte zur Verfügung stehen. Zusätzlich
ergeben sich je Folgejahr niedrigere Arznei-
mittelkosten wegen einer geringeren Anzahl
von Behandlungstagen.| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 29: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Jahrestherapie-**
**kosten pro**
**Patientin in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |eine weitere endo-
krinbasierte Thera-
pie in Abhängig-
keit der Vorthera-
pie mit
Anastrozol
Letrozolg
Tamoxifene
Exemestanh
Fulvestrantf, g
Everolimus
+ Exemestani||postmenopausale Frau-
en, nach voriger endo-
krinbasierter Therapie
(Fragestellung B1)||| ||Anastrozol||246,74c|Die Angaben sind plausibel.| ||Letrozolg||230,32c|| ||Tamoxifene||83,32–123,48b|Die Angaben sind in der Größenordnung
plausibel.| ||Exemestanh||436,65b|| ||Fulvestrantf, g||9697,13c|Die Angabe stellt für das 1. Behandlungs-
jahr eine Überschätzung dar, da wirtschaft-
lichere Präparate als das vom pU veran-
schlagte zur Verfügung stehen. Zusätzlich
ergeben sich je Folgejahr niedrigere Arznei-
mittelkosten wegen einer geringeren Anzahl
von Behandlungstagen.| ||Everolimus
+ Exemestani||43 577,18–
43 578,18b
+ 436,65b, j|Die Arzneimittelkosten pro Patientin pro
Jahr stellen eine Überschätzung dar, da für
Everolimus wirtschaftlichere Präparate als
das vom pU veranschlagte zur Verfügung
stehen. Diese Bewertung trifft auch auf die
Jahrestherapiekosten insgesamt zu.| |a. Angaben des pU
b. Die Angaben bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen.
c. Die Angaben bestehen aus Arzneimittelkosten.
d. wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind
e. außerhalb der adjuvanten Therapie ausschließlich für das metastasierende Mammakarzinom zugelassen [36]
f. in der Monotherapie ausschließlich für das östrogenrezeptorpositive Mammakarzinom zugelassen [12]
g. nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung
h. nur für Patientinnen mit Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung
i. nur für Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer Progression nach
einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist
j. Angabe des pU für die Monotherapie mit Exemestan; die zugehörigen Kosten veranschlagt der pU auch für
Exemestan als Kombinationspartner.
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2;
HR: Hormonrezeptor; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Behandlung mit Kisqali[®] sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden._ _Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich oral 600 mg (3 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt._ _Kisqali[®] sollte zusammen mit 2,5 mg Letrozol oder einem anderen Aromatasehemmer oder mit 500 mg Fulvestrant angewendet werden._ _Wenn Kisqali[®] in Kombination mit einem Aromatasehemmer angewendet wird, sollte der Aromatasehemmer kontinuierlich während des 28 tägigen Zyklus einmal täglich eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des Aromatasehemmers zu entnehmen._ _Bei Anwendung von Kisqali[® ] in Kombination mit Fulvestrant wird Fulvestrant an den Tagen1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Fulvestrant zu entnehmen._ _Die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen KisqaliKombinationen sollte gemäß der lokalen klinischen Praxis zusätzlich einen LHRHAgonisten einschließen._ _Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Kisqali[®] erforderlich machen. Dabei sind zwei Dosisreduktionsschritte möglich: auf 400 mg und auf 200 mg pro Tag. Detaillierte Empfehlungen für Dosisanpassungen existieren für Neutropenie, Erhöhung von ALT- und AST-Werten, Verlängerung der QTc-Zeit und andere Toxizitäten._ _Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali[®] sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali[®] sollten Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden. Nach Behandlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTs durchgeführt werden, danach zu_ _Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Grades ≥ 2 wird eine häufigere Kontrolle empfohlen._ _Vor Beginn der Behandlung mit Kisqali sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Nach Behandlungsbeginn sollte etwa an Tag 14 des ersten Zyklus erneut ein EKG durchgeführt werden, dann zu Beginn des zweiten Zyklus und anschließend wie klinisch erforderlich. Bei Auftreten einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung werden häufigere EKG-Kontrollen empfohlen._ _Vor Einleitung der Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich sollte eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn der Behandlung mit Kisqali[®] korrigiert werden._ _Bei Patientinnen, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendes signifikantes Risiko vorliegt, ist die Anwendung von Kisqali[®] zu vermeiden. Dazu gehören Patientinnen: mit Long-QT-Syndrom; mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, darunter frischer Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien; mit Elektrolytabweichungen._ _Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Hemmern sollte vermieden werden._ _Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Stattdessen ist die Anwendung eines Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zu erwägen. Wenn Patientinnen neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten müssen, sollte die Kisqali[®] -Dosis auf 400 mg einmal täglich verringert werden. Bei Patientinnen, deren Dosis auf 400 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis weiter auf 200 mg reduziert werden._ _Bei Patientinnen, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Kisqali[®] unterbrochen werden._ _Im Rahmen einer Auswertung der Sicherheitsdatenbank von Novartis wurde ein Fall von toxischer epidermalen Nekrolyse (TEN) identifiziert, bei dem ein Zusammenhang mit der Ribociclib-Behandlung möglich bzw. wahrscheinlich ist. Aufgrund dessen werden die Abschnitte 4.4 und 4.8 der Fachinformation von Kisqali[®] aktualisiert und befinden sich derzeit in behördlicher Überprüfung.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII: Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Ribociclib (neues Anwendungsgebiet: Brustkrebs, in Kombination mit Fulvestrant) [online]. 04.07.2019 [Zugriff: 20.03.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3863/2019-07-04_AMRL-XII_Ribociclib-Fulvestrant_D-430_BAnz.pdf. 2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ribociclib (Mammakarzinom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung; Auftrag A1906 [online]. 11.04.2019 [Zugriff: 24.04.2019]. (IQWiG-Berichte; Band 752). URL: https://www.iqwig.de/download/A19-06_Ribociclib_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V10.pdf. 3. Bundesministerium für Gesundheit. 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Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamer Bundesausschuss über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII: Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Ribociclib (neues Anwendungsgebiet: Brustkrebs; in Kombination mit Fulvestrant) [online]. 04.07.2019 [Zugriff: 05.03.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2685884/2019-07-04_AM-RL-XII_Ribociclib-Fulvestrant_D-430_TrG.pdf. 6. Novartis Pharmaceuticals. Study of efficacy and safety of LEE011 in men and postmenopausal women with advanced breast cancer (MONALEESA-3): study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 16.04.2019 [Zugriff: 30.03.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02422615. 7. Novartis Pharmaceuticals. Study of efficacy and safety of LEE011 in men and postmenopausal women with advanced breast cancer (MONALEESA-3): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 16.04.2019 [Zugriff: 30.03.2020]. 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Supplementary appendix to "Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer" (N Engl J Med 2020; 382(6): 514-524) [online]. 2020 [Zugriff: 06.05.2020]. URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911149. 11. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36(24): 2465-2472. 12. Hexal. Fulvestrant HEXAL: Fachinformation [online]. In: Lauer-Taxe. 01.2018 [Zugriff: 09.03.2020]. URL: https://www.lauer-fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. 13. Novartis Pharma. Kisqali 200 mg Filmtabletten: Fachinformation [online]. 09.2019 [Zugriff: 05.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 14. Pickard AS, Neary MP, Cella D. Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes 2007; 5: 70. 15. 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Datenbankabfrage Inzidenz Brustdrüse (C50), Fallzahlen in Deutschland, gesamt [online]. 2018. URL: https://www.krebsdaten.de. 31. Prütz F, Knopf H, Lippe E, Scheidt-Nave C, Starker A, Fuchs J. Prävalenz von Hysterektomien bei Frauen im Alter von 18 bis 79 Jahren. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 2013; 56(5-6): 716-722. 32. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII: Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Palbociclib [online]. 18.05.2017. URL: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-2947/2017-05-18_AMRL-XII_Palbociclib_D-264.pdf. 33. Biomo Pharma. Anastrozol-biomo 1 mg Filmtabletten: Fachinformation [online]. In: - Lauer-Taxe. 07.2015 [Zugriff: 06.03.2020]. URL: https://www.lauer fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. 34. Biomo Pharma. Letrozol-biomo 2,5 mg Filmtabletten: Fachinformation [online]. In: - Lauer-Taxe. 09.2019 [Zugriff: 06.03.2020]. URL: https://www.lauer fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. 35. Hexal. Exemestan HEXAL 25 mg Filmtabletten: Fachinformation [online]. In: Lauer- Taxe. 09.2015 [Zugriff: 06.03.2020]. URL: https://www.lauer fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. 36. Heumann Pharma. Tamoxifen 20 Heumann: Fachinformation [online]. 02.2018 [Zugriff: 09.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 37. Novartis Pharma. Afinitor: Fachinformation [online]. In: Lauer-Taxe. 04.2019 [Zugriff: 10.03.2020]. URL: https://www.lauer-fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Anhang A – Fragestellung A1** ## **A.1 – Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben, Fragestellung A1 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAEGrad 3–4), Fragestellung A1 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs, Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Untersuchungen (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung A1 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Fragestellung A1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Kaplan-Meier-Kurven der Subgruppenergebnisse** Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAEGrad 3–4), Fragestellung A1 – Subgruppe: Alter < 65 Jahre Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAEGrad 3–4), Fragestellung A1 – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **A.2 – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 30: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate UEs**|369 (98,9)
190 (96,0)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen des Immunsystems
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdruese
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen|236 (63,3)
21 (10,6)
42 (11,3)
19 (9,6)
38 (10,2)
8 (4,0)
86 (23,1)
20 (10,1)
298 (79,9)
125 (63,1)
239 (64,1)
129 (65,2)
19 (5,1)
7 (3,5)
20 (5,4)
1 (0,5)
222 (59,5)
91 (46,0)
80 (21,4)
38 (19,2)
220 (59,0)
58 (29,3)
148 (39,7)
57 (28,8)
229 (61,4)
137 (69,2)
20 (5,4)
9 (4,5)
191 (51,2)
86 (43,4)
105 (28,2)
50 (25,3)
60 (16,1)
15 (7,6)
34 (9,1)
23 (11,6)
180 (48,3)
77 (38,9)
223 (59,8)
56 (28,3)
131 (35,1)
67 (33,8)| |**PT**|| |Abdominale Beschwerden
Bauch aufgetrieben
Abdominalschmerz
Schmerzen Oberbauch
Alaninaminotransferase erhoeht
Alopezie
Anaemie|11 (2,9)
4 (2,0)
10 (2,7)
8 (4,0)
34 (9,1)
16 (8,1)
47 (12,6)
16 (8,1)
55 (14,7)
14 (7,1)
78 (20,9)
9 (4,5)
61 (16,4)
12 (6,1)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 30: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |Angst
Arthralgie
Aspartataminotransferase erhoeht
Asthenie
Rueckenschmerzen
Alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Cholesterin im Blut erhoeht
Kreatinin im Blut erhoeht
Knochenschmerzen
Brustschmerz
Bronchitis
Schuettelfrost
Konjunktivitis
Obstipation
Kontusion
Husten
Zystitis
Appetit vermindert
Depression
Diarrhoe
Schwindelgefuehl
Trockenes Auge
Mundtrockenheit
trockene Haut
Geschmacksstoerung
Dyspepsie
Dysphagie
Dyspnoe
Belastungsdyspnoe
Dysurie
Elektrokardiogramm QT verlaengert
Epistaxis
Erythem
Sturz
Ermuedung
Flatulenz
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht|28 (7,5)
14 (7,1)
110 (29,5)
58 (29,3)
51 (13,7)
14 (7,1)
55 (14,7)
28 (14,1)
79 (21,2)
38 (19,2)
12 (3,2)
6 (3,0)
12 (3,2)
10 (5,1)
32 (8,6)
9 (4,5)
34 (9,1)
18 (9,1)
6 (1,6)
11 (5,6)
27 (7,2)
9 (4,5)
15 (4,0)
2 (1,0)
13 (3,5)
2 (1,0)
103 (27,6)
25 (12,6)
15 (4,0)
7 (3,5)
97 (26,0)
33 (16,7)
19 (5,1)
6 (3,0)
73 (19,6)
27 (13,6)
29 (7,8)
11 (5,6)
119 (31,9)
43 (21,7)
59 (15,8)
17 (8,6)
20 (5,4)
6 (3,0)
20 (5,4)
3 (1,5)
30 (8,0)
6 (3,0)
20 (5,4)
7 (3,5)
40 (10,7)
13 (6,6)
10 (2,7)
3 (1,5)
66 (17,7)
29 (14,6)
11 (2,9)
9 (4,5)
12 (3,2)
5 (2,5)
24 (6,4)
1 (0,5)
15 (4,0)
4 (2,0)
18 (4,8)
3 (1,5)
14 (3,8)
5 (2,5)
125 (33,5)
63 (31,8)
11 (2,9)
4 (2,0)
26(7,0)
13(6,6)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 30: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |Gastroenteritis
Gastrooesophageale Refluxerkrankung
Haematom
Kopfschmerz
Hitzewallung
Hyperglykaemie
Hyperhidrosis
Hyperkaliaemie
Hypertonie
Hypoaesthesie
Hypokalzaemie
Hyponatriaemie
Hypophosphataemie
Hypotonie
Grippe
Grippeaehnliche Erkrankung
Schmerzen an der Injektionsstelle
Schlaflosigkeit
Traenensekretion verstaerkt
Leukopenie
Lipase erhoeht
Lymphozytenzahl erniedrigt
Lymphopenie
Unwohlsein
Erinnerungsvermoegen eingeschraenkt
Muskelspasmen
Muskelschwaeche
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Myalgie
Nasopharyngitis
Uebelkeit
Nackenschmerzen
periphere Neuropathie
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt|17 (4,6)
1 (0,5)
19 (5,1)
5 (2,5)
10 (2,7)
3 (1,5)
93 (24,9)
43 (21,7)
55 (14,7)
33 (16,7)
19 (5,1)
9 (4,5)
15 (4,0)
3 (1,5)
12 (3,2)
5 (2,5)
45 (12,1)
26 (13,1)
11 (2,9)
2 (1,0)
19 (5,1)
3 (1,5)
10 (2,7)
2 (1,0)
11 (2,9)
3 (1,5)
13 (3,5)
4 (2,0)
28 (7,5)
10 (5,1)
27 (7,2)
14 (7,1)
19 (5,1)
12 (6,1)
51 (13,7)
23 (11,6)
20 (5,4)
1 (0,5)
67 (18,0)
0 (0)
15 (4,0)
11 (5,6)
13 (3,5)
1 (0,5)
18 (4,8)
1 (0,5)
13 (3,5)
3 (1,5)
11 (2,9)
2 (1,0)
29 (7,8)
9 (4,5)
11 (2,9)
3 (1,5)
17 (4,6)
19 (9,6)
46 (12,3)
30 (15,2)
35 (9,4)
20 (10,1)
56 (15,0)
31 (15,7)
176 (47,2)
61 (30,8)
30 (8,0)
11 (5,6)
7 (1,9)
10 (5,1)
217 (58,2)
4 (2,0)
82 (22,0)
3 (1,5)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 30: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |naechtliche Schweissausbrueche
Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
Oedem peripher
Onychoklasie
Schmerzen im Oropharynx
Schmerz
Schmerz in einer Extremitaet
Palpitationen
Paraesthesie
periphere sensorische Neuropathie
Periphere Schwellung
Thrombozytenzahl vermindert
Pleuraerguss
Pneumonie
Schmerzen waehrend eines Eingriffes
Husten mit Auswurf
Pruritus
Fieber
Ausschlag
Ausschlag makulo-papuloes
Atemwegsinfektion
Sinusitis
Schlafstoerung
Wirbelsaeulenschmerz
Stomatitis
Geschmacksstoerungenc
Thrombozytopenie
Zahnschmerzen
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Vertigo
Virusinfektion
Sehen verschwommen
Erbrechen
Gewicht erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt|11 (2,9)
4 (2,0)
18 (4,8)
11 (5,6)
49 (13,1)
11 (5,6)
11 (2,9)
1 (0,5)
32 (8,6)
14 (7,1)
16 (4,3)
7 (3,5)
67 (18,0)
34 (17,2)
11 (2,9)
8 (4,0)
16 (4,3)
14 (7,1)
12 (3,2)
4 (2,0)
11 (2,9)
3 (1,5)
10 (2,7)
0 (0)
14 (3,8)
5 (2,5)
16 (4,3)
4 (2,0)
10 (2,7)
8 (4,0)
14 (3,8)
6 (3,0)
79 (21,2)
13 (6,6)
61 (16,4)
11 (5,6)
80 (21,4)
17 (8,6)
11 (2,9)
3 (1,5)
11 (2,9)
0 (0)
12 (3,2)
6 (3,0)
11 (2,9)
1 (0,5)
13 (3,5)
9 (4,5)
50 (13,4)
13 (6,6)
12 (3,2)
1 (0,5)
22 (5,9)
4 (2,0)
27 (7,2)
5 (2,5)
44 (11,8)
16 (8,1)
44 (11,8)
24 (12,1)
23 (6,2)
2 (1,0)
10 (2,7)
4 (2,0)
13 (3,5)
3 (1,5)
112 (30,0)
26 (13,1)
19 (5,1)
10 (5,1)
52 (13,9)
2 (1,0)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 30: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 30: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. widersprüchliche Angaben in Modul 4 B vorhanden, ob es sich um ein PT oder HLT handelt
HLT: High Level Term; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 31: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 31: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib
+ Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 31: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib
+ Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale
endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**|305 (81,8)
72 (36,4)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen|180 (48,3)
6 (3,0)
12 (3,2)
3 (1,5)
30 (8,0)
7 (3,5)
13 (3,5)
5 (2,5)
29 (7,8)
8 (4,0)
15 (4,0)
4 (2,0)
136 (36,5)
13 (6,6)
28 (7,5)
10 (5,1)
22 (5,9)
8 (4,0)
20 (5,4)
6 (3,0)
19 (5,1)
14 (7,1)
12 (3,2)
0 (0)
22 (5,9)
13 (6,6)| |**PT**|| |Alaninaminotransferase erhoeht
Aspartataminotransferase erhoeht
Rueckenschmerzen
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Hypertonie
Leukopenie
Lipase erhoeht
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt|33 (8,8)
1 (0,5)
22 (5,9)
1 (0,5)
10 (2,7)
2 (1,0)
12 (3,2)
6 (3,0)
18 (4,8)
12 (6,1)
25 (6,7)
0 (0)
11 (2,9)
5 (2,5)
171 (45,8)
2 (1,0)
65 (17,4)
0 (0)
32 (8,6)
0 (0)| |a. Ereignisse, die im Interventionsarm bei ≥ 10 Patientinnen oder im Komparatorarm bei ≥ 5 % der
Patientinnen aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 32: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |Tabelle 32: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 32: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das
fortgeschrittene Stadium)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate SUEs**|122 (32,7)
41 (20,7)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums|17 (4,6)
0 (0)
12 (3,2)
4 (2,0)
19 (5,1)
4 (2,0)
13 (3,5)
3 (1,5)
32 (8,6)
9 (4,5)
17 (4,6)
3 (1,5)
11 (2,9)
2 (1,0)
13 (3,5)
4 (2,0)
18 (4,8)
12 (6,1)| |a. Ereignisse, die im Interventionsarm bei ≥ 10 Patientinnen oder im Komparatorarm bei ≥ 5 % der
Patientinnen aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate Abbrücheb wegen UEs**|58 (15,5)
13 (6,6)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Endokrine Erkrankungen
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen des Immunsystems
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen|2 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
5 (1,3)
2 (1,0)
3 (0,8)
1 (0,5)
3 (0,8)
2 (1,0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
27 (7,2)
1 (0,5)
1 (0,3)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
6 (1,6)
1 (0,5)
5 (1,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)| |**PT**|| |Schmerzen Oberbauch
Abszess an Gliedmassen
Akutes Leberversagen
Akutes respiratorisches Distress - Syndrom
Nebenniereninsuffizienz
Alaninaminotransferase erhoeht
Arthralgie
Aspartataminotransferase erhoeht
Asthenie
Bilirubin konjugiert erhoeht|0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
20 (5,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
10 (2,7)
1 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 373**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |Alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Kreatinin im Blut erhoeht
Kardiomyopathie
Hirnblutung
chronische Nierenerkrankung
chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
Verwirrtheitszustand
Delirium
Arzneimittelbedingter Leberschaden
Dyspnoe
Elektrokardiogramm QT verlaengert
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Generelle Verschlechterung des physischen
Gesundheitszustandes
Hepatozellulaere Schaedigung
Lebertoxizitaet
Hyperglykaemie
Ueberempfindlichkeit
Hyponatriaemie
interstitielle Lungenerkrankung
Uebelkeit
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Pleuraerguss
Pneumonie
Pruritus
Lungenembolie
makuloeser Ausschlag
Haemorrhagischer Schock
Stomatitis
toxischer Hautausschlag
Urtikaria
Erbrechen|1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
3 (0,8)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,5)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
3(0,8)
0(0)| |a. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
b. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **A.3 – Angaben zu Folgetherapien** Tabelle 34: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |Tabelle 34: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter
Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1:
postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 34: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter
Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1:
postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)| |---|---| |**Studie**
**Therapie**|**Patientinnen mit Folgetherapie n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 374**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 198**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |Gesamt
226 (81,9)
146 (86,4)|| |Chemotherapie
44 (15,9)
29 (17,2)
Chemotherapie und anderea
93 (33,7)
63 (37,3)
Hormontherapie
46 (16,7)
18 (10,7)
Hormontherapie und zielgerichtete
Therapie / andereb
39 (14,1)
34 (20,1)
Zielgerichtete Therapie
4 (1,4)
2 (1,2)|| |a. Chemotherapie in Kombination mit jeglicher anderen Therapie (d. h. Hormontherapie und / oder
zielgerichtete Therapie und / oder andere Therapien)
b. Hormontherapie + zielgerichtete Therapie + andere Therapie ohne Chemotherapie
n: Anzahl Patientinnen mit Folgetherapie (die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl an Patientinnen,
die die Therapie abgebrochen haben; dies waren im Interventionsarm 276 Patientinnen und im Kontrollarm 169
Patientinnen); N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Anhang B – Fragestellung B1** ## **B.1 – Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung B1 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAEGrad 3–4), Fragestellung B1 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs, Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung B1 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Fragestellung B1 Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **Kaplan-Meier-Kurven der Subgruppenergebnisse** Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 – Subgruppe: Alter < 65 Jahre Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) ## **B.2 – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß MedDRA jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) und SUEs: Ereignisse, die bei ≥ 5 % Patientinnen in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 35: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 35: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 35: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate UEs**|100 (100)
37 (94,9)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen|64 (64,0)
5 (12,8)
10 (10,0)
1 (2,6)
28 (28,0)
6 (15,4)
78 (78,0)
21 (53,8)
66 (66,0)
25 (64,1)
51 (51,0)
16 (41,0)
19 (19,0)
9 (23,1)
53 (53,0)
10 (25,6)
28 (28,0)
7 (17,9)
50 (50,0)
27 (69,2)
44 (44,0)
14 (35,9)
24 (24,0)
10 (25,6)
18 (18,0)
7 (17,9)
38 (38,0)
14 (35,9)
56 (56,0)
8 (20,5)
35 (35,0)
12 (30,8)| |**PT**|| |Alaninaminotransferase erhoeht
Alopezie
Anaemie
Arthralgie
Aspartataminotransferase erhoeht
Asthenie
Rueckenschmerzen
Alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Knochenschmerzen
Obstipation
Husten
Appetit vermindert
Diarrhoe|17 (17,0)
2 (5,1)
19 (19,0)
2 (5,1)
24 (24,0)
5 (12,8)
21 (21,0)
12 (30,8)
13 (13,0)
1 (2,6)
15 (15,0)
3 (7,7)
16 (16,0)
9 (23,1)
4 (4,0)
4 (10,3)
10 (10,0)
6 (15,4)
19 (19,0)
6 (15,4)
18 (18,0)
7 (17,9)
12 (12,0)
3 (7,7)
32 (32,0)
10 (25,6)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 35: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 35: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 35: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |Schwindelgefuehl
Dyspepsie
Dyspnoe
Ermuedung
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Kopfschmerz
Hitzewallung
Hypertonie
Schlaflosigkeit
Leukopenie
Muskelspasmen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Myalgie
Nasopharyngitis
Uebelkeit
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Oedem peripher
Schmerz in einer Extremitaet
Pruritus
Fieber
Ausschlag
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Erbrechen
Leukozytenzahl erniedrigt|13 (13,0)
3 (7,7)
12 (12,0)
2 (5,1)
15 (15,0)
5 (12,8)
34 (34,0)
16 (41,0)
9 (9,0)
4 (10,3)
19 (19,0)
6 (15,4)
10 (10,0)
7 (17,9)
15 (15,0)
0 (0)
11 (11,0)
6 (15,4)
15 (15,0)
0 (0)
7 (7,0)
5 (12,8)
4 (4,0)
6 (15,4)
6 (6,0)
5 (12,8)
14 (14,0)
3 (7,7)
45 (45,0)
12 (30,8)
51 (51,0)
0 (0)
19 (19,0)
0 (0)
15 (15,0)
3 (7,7)
14 (14,0)
12 (30,8)
19 (19,0)
3 (7,7)
7 (7,0)
6 (15,4)
18 (18,0)
0 (0)
10 (10,0)
2 (5,1)
10 (10,0)
6 (15,4)
22 (22,0)
7 (17,9)
10 (10,0)
0 (0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 % Patientinnen in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 36: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 36: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib
+ Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die
zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 36: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib
+ Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die
zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)**|81 (81,0)
11 (28,2)| |**SOC**|| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Gefaesserkrankungen|48 (48,0)
2 (5,1)
8 (8,0)
2 (5,1)
7 (7,0)
1 (2,6)
29 (29,0)
5 (12,8)
7 (7,0)
1 (2,6)
5 (5,0)
2 (5,1)
1 (1,0)
2 (5,1)
6 (6,0)
0 (0)
5 (5,0)
4 (10,3)
8 (8,0)
0 (0)| |**PT**|| |Alaninaminotransferase erhoeht
Anaemie
Aspartataminotransferase erhoeht
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Hypertonie
Leukopenie
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt|9 (9,0)
0 (0)
10 (10,0)
2 (5,1)
8 (8,0)
1 (2,6)
7 (7,0)
3 (7,7)
6 (6,0)
0 (0)
5 (5,0)
0 (0)
39 (39,0)
0 (0)
17 (17,0)
0 (0)
5 (5,0)
0 (0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 5 % Patientinnen in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC:
Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 37: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 37: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 37: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie
für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate SUEs**|36 (36,0)
6 (15,4)| |**SOC**|| |Herzerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums|6 (6,0)
0 (0)
9 (9,0)
2 (5,1)
7 (7,0)
1 (2,6)
2 (2,0)
2 (5,1)
5 (5,0)
0 (0)
1 (1,0)
2 (5,1)
6 (6,0)
0 (0)
4 (4,0)
3 (7,7)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 5 % Patientinnen in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis|| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |**Gesamtrate Abbrücheb wegen UEs**|24 (24,0)
2 (5,1)| |**SOC**|| |Herzerkrankungen
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen|1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
3 (3,0)
1 (2,6)
2 (2,0)
0 (0)
2 (2,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
7 (7,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
4 (4,0)
0 (0)
1 (1,0)
1 (2,6)
3 (3,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)| |**PT**|| |Abdominalschmerz
Schmerzen Oberbauch
akute Nierenschaedigung
Alaninaminotransferase erhoeht
Angina pectoris
Aspartataminotransferase erhoeht
Asthenie
Knochenschmerzen
apoplektischer Insult
chronische Nierenerkrankung
Orientierungsstoerung
Schwindelgefuehl
Geschmacksstoerung
Sturz|0 (0)
1 (2,6)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
3 (3,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
3 (3,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 38: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs.
Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine
Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |Ermuedung
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Hepatozellulaere Schaedigung
Hyperamylasaemie
Hypotonie
ischaemischer Schlaganfall
Gemuetszustand veraendert
Uebelkeit
Neutrophilenzahl erniedrigt
Lungenembolie
Ausschlag makulo-papuloes
Nierenversagen
Sehschaerfe vermindert
Erbrechen|1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
2 (2,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
0 (0)
1 (2,6)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)| |a. MedDRA-Version 20.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
b. Beendigung der Therapie mit Ribociclib beziehungsweise Placebo; eine alleinige Beendigung der
Fulvestrant-Behandlung war im Rahmen der Studie nicht gestattet
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **B.3 – Angaben zu Folgetherapien** Tabelle 39: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 39: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter
Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmeno-
pausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 39: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter
Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmeno-
pausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---| |**Studie**
**Therapie**|**Patientinnen mit Folgetherapie**
**n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 100**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 39**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |Gesamt|64 (80,0)
28 (75,7)| |Chemotherapie
Chemotherapie und anderea
Hormontherapie
Hormontherapie und zielgerichtete Therapie / andereb
Zielgerichtete Therapie|22 (27,5)
5 (13,5)
22 (27,5)
17 (45,9)
10 (12,5)
1 (2,7)
9 (11,3)
5 (13,5)
1 (1,3)
0 (0)| |a. Chemotherapie in Kombination mit jeglicher anderen Therapie (d. h. Hormontherapie und / oder
zielgerichtete Therapie und / oder andere Therapien)
b. Hormontherapie + zielgerichtete Therapie + andere Therapie ohne Chemotherapie
n: Anzahl Patientinnen mit Folgetherapie (die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl an Patientinnen,
die die Therapie abgebrochen haben; dies waren im Interventionsarm 80 Patientinnen und im Kontrollarm 37
Patientinnen); N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Anhang C – Ergänzende Darstellung zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)** ## **C.1 – Fragestellung A1** Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium) |Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale
Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale
Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale
Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)|Tabelle 40: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale
Frauen, initiale endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|
**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |Gesundheitszustand, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterungd, e|||| |EQ-5D VAS (≥ 7
Punkte) (ergänzend
dargestellt)
374 35,8 [30,39; 41,43]
127 (34,0)
198
34,9 [27,60; 38,90]
62 (31,3)
EQ-5D VAS (≥ 10
Punkte) (ergänzend
dargestellt)
374 35,9 [31,05; 41,43]
121 (32,4)
198
34,9 [27,63; 38,90]
60 (30,3)|||0,94 [0,69; 1,27]; 0,683
0,91 [0,67; 1,25]; 0,574| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. Eine Verminderung des Scores um 7 Punkte bzw. um 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert wurde als
klinisch relevante Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die
Verschlechterung zum letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
e. Todesfälle wurden nicht als Verschlechterung gezählt.
EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response
Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte), Fragestellung A1 (ergänzende Darstellung) Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 (ergänzende Darstellung) ## **C.2 – Fragestellung B1** Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten) |Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)|Tabelle 41: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale
Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie für das fortgeschrittene Stadium erhielten)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Ribociclib + Fulvestran**
**t**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Ribociclib + Fulvestrant**
**vs. Placebo + Fulvestrant**| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|||| |Gesundheitszustand, Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterungd, e|||| |EQ-5D VAS (≥ 7
Punkte) (ergänzend
dargestellt)
100
32,5 [14,75; n. b.]
34 (34,0)
39
22,9 [11,07; 38,67]
14 (35,9)
EQ-5D VAS (≥ 10
Punkte) (ergänzend
dargestellt)
100
33,1 [16,59; n. b.]
32 (32,0)
39
28,0 [11,07; 38,67]
13 (33,3)|||0,70 [0,37; 1,34]; 0,282
0,69 [0,36; 1,35]; 0,278| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen gemäß IRT
c. p-Wert: Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungenmetastasen
gemäß IRT
d. Eine Verminderung des Scores um 7 Punkte bzw. um 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert wurde als
klinisch relevante Verschlechterung angesehen, wenn dies auch für alle Folgewerte galt oder sich die
Verschlechterung zum letzten Erhebungszeitpunkt der Patientin ereignete.
e. Todesfälle wurden nicht als Verschlechterung gezählt.
EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response
Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte), Fragestellung B1 (ergänzende Darstellung) Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 (ergänzende Darstellung) ## **Anhang D – Ergänzende Darstellung von Ergebnissen der Gesamtpopulation** ## **D.1 – Angaben zu Folgetherapien** Tabelle 42: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Gesamtpopulation) |Tabelle 42: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen
in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Gesamtpopulation)|Tabelle 42: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen
in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo +
Fulvestrant (Gesamtpopulation)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoffklassea**
**Wirkstoff**|**Patientinnen mit Folgetherapie n (%)**| ||**Ribociclib + Fulvestrant**
**N = 484**
**Placebo + Fulvestrant**
**N = 242**| |**MONALEESA-3 (Datenschnitt 03.06.2019)**|| |Gesamt|295 (61,0)
177 (73,1)| |Aromatasehemmer
Exemestan
Letrozol
Pyrimidin-Analoga
Capecitabin
Proteinkinase-Inhibitoren
Everolimus
Palbociclib
Taxane
Paclitaxel
Docetaxel
selektive Immunsuppressiva
Everolimus
Antiöstrogene
Fulvestrant
Tamoxifen
Anthrazykline und verwandte Substanzen
Epirubicin
andere antineoplastische Mittel
Eribulin
Vinkaalkaloide und Analoga
Monoklonale Antikörper
Bevacizumab
Stickstofflost-Analoga
Cyclophosphamid
Platinhaltige Verbindungen
Antineovaskuläre Mittel
Bevacizumab|156 (32,2)
107 (44,2)
95 (19,6)
70 (28,9)
70 (14,5)
53 (21,9)
122 (25,2)
75 (31,0)
112 (23,1)
68 (28,1)
108 (22,3)
96 (39,7)
81 (16,7)
61 (25,2)
30 (6,2)
43 (17,8)
97 (20,0)
71 (29,3)
69 (14,3)
54 (22,3)
15 (3,1)
13 (5,4)
81 (16,7)
61 (25,2)
81 (16,7)
61 (25,2)
78 (16,1)
44 (18,2)
54 (11,2)
31 (12,8)
24 (5,0)
14 (5,8)
41 (8,5)
36 (14,9)
17 (3,5)
14 (5,8)
37 (7,6)
17 (7,0)
29 (6,0)
12 (5,0)
36 (7,4)
12 (5,0)
23 (4,8)
22 (9,1)
17 (3,5)
16 (6,6)
22 (4,5)
16 (6,6)
22 (4,5)
16 (6,6)
21 (4,3)
13 (5,4)
17 (3,5)
16 (6,6)
17 (3,5)
16 (6,6)| |a. Klassifikation nach ATC (codiert nach WHO-DD, Version März, 2016); Mehrfachzuordnung eines
Wirkstoffs in unterschiedliche ATC-Klassen möglich; bei mehrfachem Auftreten innerhalb einer ATC-
Klasse wurde die Patientin in der Zeile Wirkstoffklasse nur 1-mal gezählt
ATC: Anatomisch-Therapeutisch-Chemisches (Klassifikation); n: Anzahl Patientinnen mit Folgetherapie; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; WHO-DD: World Health
Organization Drug Dictionary|| ## **D.2 – Ergebnisse zum Gesamtüberleben** Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant |Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant|Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant|Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant|Tabelle 43: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Ribociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Population**|
**Ribociclib + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Fulvestrant**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]a**
**Patientinnen mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Ribociclib + Fulvestrant vs.**
**Placebo + Fulvestrant**| ||||**HR [95 %-KI]b; p-Wertc**| |**MONALEESA-3**|||| |**Datenschnitt 03.06.2019 (Daten vorliegende Befristung A20-22)**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
Gesamtpopulation
484
n. e. [42,5; n. b.]
167 (34,5)
242
40,0 [37,0; n. b.]
108 (44,6)
Teilpopulation A1 374dn. e. [42,48; n. b.]
123 (32,9)
198d40,0 [37,42; 45,08]
89 (44,9)
Teilpopulation B1 100d
n. e.[32,89; n. b.]
42 (42,0)
39d
35,4 [20,50; n. b.]
18 (46,2)|||0,72 [0,57; 0,92];
0,009
0,71 [0,54; 0,94];
0,015
0,70 [0,40; 1,24];
0,226| |**Datenschnitt 03.11.2017 (Daten aus A19-45 [Addendum zur Erstbewertung A19-06])**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
Gesamtpopulation
484
n. e.
70 (14,5)
242
n. e.
50 (20,7)
0,67 [0,47; 0,96]
0,030
Teilpopulation A1 375d
n. e.
45 (12,0)
200d
n. e.
37 (18,5)
0,66 [0,43; 1,02];
0,061
Teilpopulation B1
99d
n. e.
24 (24,2)
38d
n. e. [19,8; n. b.]
12 (31,6)
0,60 [0,30; 1,23];
0,166|||| |a. Mediane Zeit bis zum Ereignis und zugehöriges 95 %-Konfidenzintervall wurden über die Kaplan-Meier-
Methode geschätzt.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber-
und / oder Lungenmetastasen (Teilpopulationen) sowie vorheriger endokriner Therapie gemäß IRT
(Gesamtpopulationen)
c. p-Wert: 2-seitiger Log-Rank-Test, stratifiziert nach dem Vorhandensein von Leber- und / oder Lungen-
metastasen (Teilpopulationen) sowie vorheriger endokriner Therapie gemäß IRT (Gesamtpopulationen)
d. unklare Zahlendiskrepanz zwischen der Angabe des pU zur Anzahl randomisierter Patientinnen in den
Teilpopulationen A1 und B1 zwischen der Bewertung A19-45 und der vorliegenden Befristung A20-22
HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response Technology; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen mit
(mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; n. b.: nicht berechnet; n. e.: nicht erreicht;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Gesamtpopulation (Datenschnitt 03.06.2019) Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung A1 (Datenschnitt 03.06.2019) Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Fragestellung B1 (Datenschnitt 03.06.2019) Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Gesamtpopulation (Datenschnitt 03.11.2017) Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit Fulvestrant) Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Teilpopulation A1 (Datenschnitt 03.11.2017) Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Teilpopulation B1 (Datenschnitt 03.11.2017) ## **Anhang E – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von der Beraterin ein ausgefülltes Formular „Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2 /**
**Ergänzende**
**Frage **|**Frage 3 /**
**Ergänzende**
**Frage **|**Frage 4 /**
**Ergänzende**
**Frage **|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Ditsch, Nina|nein|ja / nein|ja / nein|nein / nein|ja|nein|ja| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Im „Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“ wurden folgende Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere bei einem pharmazeutischen Unternehmen, Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband angestellt, für diese selbständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? (Zu den oben genannten Einrichtungen zählen beispielsweise auch Kliniken, Einrichtungen der Selbstverwaltung, Fachgesellschaften, Auftragsinstitute) _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor ein Unternehmen, eine Institution oder einen Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Hersteller von Medizinprodukten oder einen industriellen Interessenverband direkt oder indirekt beraten (z. B. als Gutachter, Sachverständiger, Mitglied eines Advisory Boards, Mitglied eines Data Safety Monitoring Boards (DSMB) oder Steering Committees)? _Ergänzende Frage zu Frage 2:_ Haben Sie das von der Nutzenbewertung betroffene Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Arzneimittels direkt oder indirekt beraten? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Ergänzende Frage zu Frage 3:_ Haben Sie von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Produkts Honorare erhalten für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel? _Frage 4:_ Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischem Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.) _Ergänzende Frage zu Frage 4:_ Haben Sie persönlich abseits einer Anstellung oder Beratungstätigkeit jemals von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Produkts finanzielle Unterstützung für Forschungsaktivitäten, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten? _Frage 5:_ Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen (z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse) erhalten von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.) _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile eines Unternehmens oder einer anderweitigen Institution im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen oder einem Hersteller von Medizinprodukten? Besitzen Sie Anteile eines „Branchenfonds“, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Hersteller von Medizinprodukten ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt oder eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer Leitlinie oder Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht eines unvoreingenommenen Betrachters als Interessenkonflikt bewertet werden können (z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen)?