**Apalutamid (Prostatakarzinom) –** # **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-36 Version: 1.0 Stand: 29.06.2020 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Apalutamid (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-36 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** Aufgrund der Corona-Pandemie wurde auf die Einbindung von externen Sachverständigen verzichtet. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Annette Christoph - Christiane Balg - Sabine Ostlender - Min Ripoll - Ulrike Seay - Dorothea Sow - Sibylle Sturtz - Volker Vervölgyi **Schlagwörter:** Apalutamid, Prostata-Tumoren – Kastrationsresistente, Nutzenbewertung, NCT01946204 **Keywords:** Apalutamide, Prostatic Neoplasms – Castration-Resistant, Benefit Assessment, NCT01946204 ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... ix**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................... 8**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 8**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ........................................................................................ 9| ||2.3.2
Studiencharakteristika ............................................................................................ 9| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 20**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 20| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 22| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 23| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 29| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 31**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 31| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 34| |**3**|**Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ........................................................ 37**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem**| ||**Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... 37**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 37| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 37| ||3.1.3
Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................. 37| ||3.1.4
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen................... 42| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 42**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 43| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 43| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 43| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 43| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 43| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 43| ||**3.3**
**Konsequenzen für die Bewertung ............................................................................ 43**| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 45**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 45**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 45**| ||**4.3**
**Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden**| ||**Patientengruppen ...................................................................................................... 46**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 47**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 47**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 50**| |**Anhang A – Kaplan-Meier-Kurven ...................................................................................... 54**|| |**Anhang B – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ....................................................................... 70**|| |**Anhang C – Weitere Ergebnisse zur EQ-5D VAS .............................................................. 80**|| |**Anhang D – Surrogatendpunkt MFS ................................................................................... 83**|| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Apalutamid ........................................... 3 Tabelle 3: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................... 7 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Apalutamid ........................................... 8 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. abwartendes Vorgehen + ADT ................................................................................................................. 9 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 10 Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 11 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................ 14 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 16 Tabelle 10: Angaben zum Verlauf der Studie – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 18 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................. 19 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 21 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................... 22 Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 24 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 26 Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 30 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 32 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT ................................................................... 35 Tabelle 19: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 36 Tabelle 20: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 45 Tabelle 21: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation ................................................ 46 Tabelle 22: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient .................................................................... 47 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 71 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 77 Tabelle 25: Schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................................................. 78 Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 79 Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 80 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 54 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie < 65 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .............. 55 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie ≥ 65 bis < 75 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 56 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie ≥ 75 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .............. 57 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für symptomatische Progression – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .......................................................... 58 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-PGesamtscore); Zeit bis zur Verschlechterung – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................ 59 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für SUEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 60 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .......................................................... 61 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 62 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Arthralgie (PT, UE) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................. 63 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .......................................................... 64 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 65 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 66 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Hypothyreose (PT, UEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................... 67 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 68 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................ 69 Apalutamid (Prostatakarzinom) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS (Zeit bis zur Verschlechterung um 7 Punkte) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................ 81 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS (Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................ 82 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Androgendeprivationstherapie| |AM-NutzenV|Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung| |CRPC|Castration-resistant Prostate Cancer (kastrationsresistentes
Prostatakarzinom)| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |CYP|Cytochrom P450| |ECOG-PS|Eastern Cooperative OncologyGroupPerformance Status| |EQ-5D|European Qualityof Life Questionnaire – 5 Dimensions| |FACT-P|Functional Assessment of Cancer Therapy– Prostate| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GnRH|Gonadotropin freisetzendes Hormon| |GnRHa|Gonadotropin freisetzendes Hormonanalogon| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |MAB|maximale Androgenblockade| |MedDRA|Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)| |MFS|metastasenfreies Überleben| |MID|Minimal important Difference| |nmCRPC|Non-metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (nicht
metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom)| |PSA|prostataspezifisches Antigen| |PSADT|PSA-Verdopplungszeit| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SAP|statistischer Analyseplan| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMD|Standardized Mean Difference (standardisierte Mittelwertdifferenz)| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |VAS|visuelle Analogskala| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Apalutamid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.03.2020 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 24.01.2019 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 01.08.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 15.05.2020 aus [1]. Mit Beschluss vom 20.02.2020 wurde die ursprüngliche Geltungsdauer des Beschlusses verkürzt bis zum 01.04.2020 [2]. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Apalutamid erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Apalutamid im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO). Gemäß den Tragenden Gründen des Beschlusses vom 01.08.2019 fand die Befristung ihren Grund darin, dass die für die Bewertung aus der Studie SPARTAN zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben aufgrund einer geringen Anzahl an Ereignissen zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts wenig aussagekräftig waren. Ein im Stellungnahmeverfahren nachgereichter Datenschnitt konnte aufgrund von bedeutenden Unsicherheiten nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Für die erneute Nutzenbewertung sollte ein Datenschnitt der Studie zum 01.12.2019 durchgeführt werden. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Aufgrund der Corona-Pandemie wurde auf die Einbindung von externen Sachverständigen und von Betroffenen verzichtet. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |Abschnitt 3.3| - Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [3]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 A (Abschnitt 3.1) und Modul 4 A des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Apalutamid gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.03.2020 übermittelt. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Gemäß den Tragenden Gründen des Beschlusses vom 01.08.2019 fand die Befristung ihren Grund darin, dass die für die Bewertung aus der Studie SPARTAN zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben aufgrund einer geringen Anzahl an Ereignissen zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts wenig aussagekräftig waren. Für die erneute Nutzenbewertung sollte ein Datenschnitt der Studie zum 01.12.2019 durchgeführt werden. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Apalutamid im Vergleich mit abwartendem Vorgehen als zweckmäßiger Vergleichstherapie jeweils unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) bei erwachsenen Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Apalutamid |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit nicht metastasiertem
kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die
ein hohes Risiko für die Entwicklung von
Metastasen aufweisen|abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon|| Der pU folgt der Festlegung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs herangezogen. ## **Ergebnisse** In die Nutzenbewertung wird die Studie SPARTAN eingeschlossen und der Datenschnitt vom 01.12.2019 bewertet. ## _**Studiendesign**_ Die Studie SPARTAN ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, in der Apalutamid in Kombination mit ADT mit einer Behandlung mit ADT und der zusätzlichen Gabe von Placebo verglichen wird. Eingeschlossen wurden erwachsene Männer mit Hochrisiko-nmCRPC. Die eingeschlossenen Patienten mussten sich entweder einer operativen Kastration unterzogen haben oder zusätzlich zur Studienmedikation eine bestehende medikamentöse ADT mittels GnRH-Analoga (GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon) beibehalten. Insgesamt wurden 1207 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, 806 Patienten in den Interventionsarm Apalutamid + ADT und 401 Patienten in den Kontrollarm Placebo + ADT. Die Behandlung mit Apalutamid erfolgte ohne relevante Abweichungen von den Vorgaben der Fachinformation. Primärer Endpunkt der Studie war das metastasenfreie Überleben (MFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, symptomatische Progression, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Die Studie ist noch laufend. Nach der primären Analyse basierend auf dem 1. Datenschnitt (19.05.2017) erfolgte die Entblindung der Studie (22.07.2017). Patienten, die noch im Kontrollarm behandelt wurden, erhielten die Möglichkeit, auf die Behandlung mit Apalutamid bei gleichzeitiger Beibehaltung der bestehenden ADT zu wechseln. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das Verzerrungspotenzial wird auf Studienebene als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird durch den relevanten Umfang von 76 Patienten (19 %) mit Behandlungswechsel nach Entblindung der Studie als hoch bewertet. Alle weiteren Endpunkte werden ebenfalls als potenziell hoch verzerrt eingeschätzt. ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. ## _**Morbidität**_ ## _Symptomatische Progression_ Bei dem Endpunkt symptomatische Progression handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der folgende Ereignisse beinhaltet: - Entwicklung eines skelettbezogenen Ereignisses (pathologische Frakturen, Kompression des Rückenmarks oder Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie des Knochens), - Schmerzprogression oder Verschlechterung der krankheitsbezogenen Symptome mit Bedarf der Initiierung einer neuen systemischen Krebstherapie sowie - Entwicklung klinisch signifikanter Symptome aufgrund lokoregionärer Tumorprogression mit Bedarf einer chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie. Für den Endpunkt symptomatische Progression zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. In der Gesamtschau mit den Ergebnissen aus dem 1. Datenschnitt vom 19.05.2017 wird trotz des hohen Verzerrungspotenzials für diesen Endpunkt von einer hohen Ergebnissicherheit ausgegangen. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Die gewählte Operationalisierung dieses Endpunkts ist allerdings nicht geeignet, die Ereignisse der Schmerzprogression oder Progression anderer krankheitsbezogener Symptome umfassend zu erfassen. Aus diesem Grund kann das Ausmaß des Zusatznutzen für den Endpunkt symptomatische Progression nicht quantifiziert werden. ## _Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D VAS liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _FACT-P_ Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem FACT-P, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ _Arthralgie (bevorzugter Begriff [PT], UEs), Erkrankungen des Nervensystems (Systemorganklasse [SOC], UEs), Hypothyreose (PT, UEs), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs)_ Für die Endpunkte Arthralgie (PT, UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs), Hypothyreose (PT, UEs), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Schwere UEs (SOC, schwere UE_ ## _- [CTCAE Grad ≥ 3]):_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Aufgrund der Größe des Effekts wird trotz des hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit angenommen. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. _- Schwere UEs (CTCAE Grad ≥ 3): Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC)_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Es ist allerdings insgesamt fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankungen abbildet. Die unter der SOC aufgetretenen Ereignisse umfassen typische lokoregionäre Symptome des Prostatakarzinoms, bspw. Harnretention oder Hydronephrose. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Apalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der zusammenfassenden Betrachtung zeigt sich auf der Seite der positiven Effekte ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen in der Endpunktkategorie Morbidität sowie ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben. Darüber hinaus zeigt sich 1 Anhaltspunkt für einen weiteren positiven Effekt in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Es ist allerdings fraglich, ob der positive Effekt für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankung abbildet. Eine klare Abgrenzung ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht möglich. Demgegenüber stehen ein Hinweis und mehrere Anhaltspunkte für negative Effekte mit teils erheblichem und beträchtlichem Ausmaß in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen. Insgesamt stellen jedoch die negativen Effekte die positiven Effekte nicht infrage. In der Gesamtschau ergibt sich für Patienten mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen + ADT. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Apalutamid. Tabelle 3: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem
kastrationsresistentem
Prostatakarzinom, die ein hohes
Risiko für die Entwicklung von
Metastasen aufweisen|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Hinweis auf einen beträchtlichen
Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Apalutamid im Vergleich mit abwartendem Vorgehen als zweckmäßiger Vergleichstherapie jeweils unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) bei erwachsenen Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. Tabelle 4 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Apalutamid |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit nicht metastasiertem
kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die
ein hohes Risiko für die Entwicklung von
Metastasen aufweisen|abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon|| Der pU folgt der Festlegung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Apalutamid (Stand zum 27.03.2020) - bibliografische Recherche zu Apalutamid (letzte Suche am 09.03.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Apalutamid (letzte Suche am 18.03.2020) - Suche auf der Website des G-BA zu Apalutamid (letzte Suche am 18.03.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Apalutamid (letzte Suche am 07.04.2020) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. abwartendes Vorgehen + ADT |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation und**
**sonstige Quellenc**
**(ja / nein [Zitat])**| |SPARTAN|ja|ja|nein|neind|ja [4-9]|ja [10-18]| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Website des G-BA.
d. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. Die Studie SPARTAN wurde bereits in der vorangegangenen Nutzenbewertung von Apalutamid vorgelegt und bewertet. In den Tragenden Gründen der Erstbewertung beauflagte der G-BA die Befristung mit der Durchführung eines weiteren Datenschnitts zum 01.12.2019 [19]. Die vorliegende Nutzenbewertung basiert auf den Ergebnissen dieses Datenschnitts. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Apalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |**Studie**|**Studiendesign Population**|**Studiendesign Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten Patienten)**||**der Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |SPARTAN|RCT,|erwachsene Patienten mit|Apalutamid + ADT|Screening: bis zu|234 Zentren in 26|primär: metastasenfreies| ||doppelblind,|Hochrisiko (PSADT ≤ 10|(N = 806)|35 Tage|Ländern in Asien,|Überleben| ||parallel|Monate), nicht
metastasiertem
kastrationsresistentemb|Placebo + ADT
(N = 401)|Behandlung: bis zur
dokumentierten|Australien, Europa,
Kanada, Neuseeland,
Russland und den|sekundär: Endpunkte
der Kategorien
Mortalität, Morbidität,| |||Prostatakarzinom||radiografischen|Vereinigten Staaten|gesundheitsbezogene| |||||Progression||Lebensqualität, UEs| |||||(Entwicklung von|09/2013–laufend|| |||||Fernmetastasen),||| |||||Rücknahme der|1. Datenschnitt:|| |||||Einverständniserklärung|19.05.2017|| |||||oder inakzeptabler
Toxizität|(präspezifizierte
Analyse)|| ||||||2. Datenschnitt:|| |||||Beobachtungc:|01.02.2019 (post hoc)|| |||||endpunktspezifisch,|3. Datenschnitt:|| |||||maximal bis zum Tod,|01.12.2019 (post hoc,|| |||||Lost to Follow-up oder|Befristungsauflage des|| |||||bis zur Rücknahme der|G-BA)|| |||||Einverständniserklärung||| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese||||Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten||ausschließlich Angaben| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten.||||||| |b. während der kontinuierlichen ADT-Gabe: ansteigende PSA-Werte zu 3 Zeitpunkten mit mindestens 1-wöchigem|||||Abstand und einem letzten PSA-Wert > 2ng/ml.|| |c. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.||||||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; N: Anzahl randomisierter (eingeschlossener) Patienten; PSA: prostataspezifisches Antigen; PSADT: PSA-Verdopplungszeit;||||||| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis||||||| Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid +
ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid +
ADT vs. Placebo + ADT| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |SPARTAN|Apalutamid 240 mg/Tag
+ ADTa
Placebo
+ ADTa| ||**Vorbehandlung**
nicht erlaubt
- CYP17-Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat, Ketoconazol)
- radiopharmazeutische Substanzen (z. B. Strontium-89) oder Immuntherapie (z. B.
Sipuleucel-T) für nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom
- Chemotherapie (außer adjuvant / neoadjuvant)
- Antiandrogene der 2. Generation (z. B. Enzalutamid)
**Begleitbehandlung**
nicht empfohlen
- starke CYP3A4-Induktoren und CYP3A4-Substrate mit einer geringen therapeutischen
Breite
- starke CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil)
nicht erlaubt
- zugelassene Wirkstoffe zur Vermeidung von skelettbezogenen Ereignissen bei Patienten
mit soliden Tumoren (z. B. Denosumab); für die Behandlung von Osteoporose in den dafür
geeigneten Dosen erlaubt, wenn ein stabiles Therapieregime seit 4 Wochen vor
Randomisierung vorliegt
- Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Schwelle für Anfälle herabsetzen
erlaubt
-
Radiotherapie für lokoregionale Beckenerkrankung, chirurgische Eingriffe zur
Behandlung lokaler Progression oder von Symptomen (z. B. transurethrale
Prostataresektion)
-
systemische Kortikosteroide (kurzzeitiger Gebrauch ≤ 4 Wochen erlaubt sofern klinisch
indiziert)| |a. chirurgische Kastration oder kontinuierliche Behandlung mit GnRH-Analoga seit ≥ 4 Wochen vor
Randomisierung mit Testosteronspiegel < 50 ng/dl
ADT: Androgendeprivationstherapie; CYP: Cytochrom P450; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Studiendesign** Die Studie SPARTAN ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, in der Apalutamid in Kombination mit ADT mit einer Behandlung mit ADT und der zusätzlichen Gabe von Placebo verglichen wird. Eingeschlossen wurden erwachsene Männer mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen haben. Das Vorliegen eines Hochrisiko-Prostatakarzinoms wurde definiert über eine Prostataspezifisches-Antigen(PSA)Verdopplungszeit (PSADT) von ≤ 10 Monaten. Patienten mit (Fern)metastasen durften an der Studie nicht teilnehmen. Das Vorhandensein von Beckenlymphknoten < 2 cm entlang der kurzen Achse (N1) unterhalb der Gabelung der Arteria Iliaca war bei Studieneinschluss jedoch erlaubt. Patienten mit symptomatischen lokoregionären Beschwerden, die eine medizinische Intervention erfordern (wie z. B. eine moderate oder starke Harnwegsobstruktion oder Hydronephrose infolge des primären Tumors), waren ausgeschlossen. Die Patienten sollten einen Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 haben. Insgesamt entspricht die zu untersuchende Patientenpopulation asymptomatischen bzw. gering symptomatischen Patienten. Die eingeschlossenen Patienten mussten sich entweder einer operativen Kastration unterzogen haben oder zusätzlich zur Studienmedikation eine bestehende medikamentöse ADT mittels GnRH-Analoga (GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon) beibehalten. Gemäß Einschlusskriterium sollte der Testosteronspiegel unter 50 ng/dl liegen. Insgesamt wurden 1207 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert. Davon wurden 806 Patienten in den Interventionsarm Apalutamid + ADT und 401 Patienten in den Kontrollarm Placebo + ADT eingeschlossen. Die Stratifizierung erfolgte nach PSADT (≤ 6 Monate vs. > 6 Monate), Gebrauch von knochenerhaltenden Substanzen (ja / nein) und dem Vorhandensein der lokoregionären Erkrankung (N0 / N1). Die Einnahme von Apalutamid erfolgte weitestgehend nach den Vorgaben der Fachinformation [20]. Die Behandlung mit Studienmedikation wurde bis zur dokumentierten radiografischen Progression (Entwicklung von Fernmetastasen), Rücknahme der Einverständniserklärung oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Art der Folgetherapie nach Behandlungsende war nicht eingeschränkt. Die Wahl der Folgetherapie erfolgte verblindet. Im Rahmen der Studie wurde jedoch den Patienten explizit angeboten, als nachfolgende systemische Therapieoption Abirateron zu erhalten, sofern Abirateron nach Einschätzung der Ärztin oder des Arztes für den jeweiligen Patienten die geeignete Therapieoption war und Abirateron (zusammen mit Prednison oder Prednisolon) im jeweiligen Land die zugelassene Therapieoption für das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom darstellt. Für den zu bewertenden Datenschnitt vom 01.12.2019 liegen keine Informationen zu den verabreichten Folgetherapien vor. Primärer Endpunkt der Studie war das metastasenfreie Überleben (MFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, symptomatische Progression, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Die Studie ist noch laufend. Es liegen bisher 3 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt: 19.05.2017 (präspezifizierte Analyse; Erstbewertung A19-09) - 2. Datenschnitt: 01.02.2019 (post hoc) - 3. Datenschnitt: 01.12.2019 (post hoc, Befristungsauflage des G-BA) Die vorliegende Nutzenbewertung basiert auf dem Datenschnitt vom 01.12.2019. Die präspezifizierte finale Analyse wird ereignisgesteuert nach 427 Todesfällen durchgeführt und im Verlauf des Jahres 2020 erwartet. Nach der primären Analyse basierend auf dem 1. Datenschnitt vom 19.05.2017 erfolgte am 22.07.2017, einer Empfehlung des Independent Data Monitoring Committee folgend, die Entblindung der Studie. Mit Amendment 8 zum Studienprotokoll erhielten Patienten, die zum Zeitpunkt der Entblindung noch im Kontrollarm behandelt wurden, die Möglichkeit auf die Behandlung mit Apalutamid bei gleichzeitiger Beibehaltung der bestehenden ADT wechseln. Zum Zeitpunkt der Entblindung befanden sich im Kontrollarm noch 119 Patienten unter Behandlung. Von diesen wechselten 76 (19 % der ursprünglich in den Kontrollarm randomisierten Patienten) auf eine Behandlung mit Apalutamid + ADT. Bei den verbleibenden 43 Patienten waren die Erkrankungsprogression vor Umsetzung von Amendment 8 zum Studienprotokoll im einzelnen Studienzentrum (n = 23) bzw. die fehlende Zustimmung des Patienten (n = 12) die Hauptgründe nicht auf die Behandlung mit Apalutamid + ADT zu wechseln. ## **Operationalisierung und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT bestimmt. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde das abwartende Vorgehen operationalisiert als eine Nachsorgestrategie, die insbesondere die Diagnostik der Krankheitsprogression umfasst (siehe auch Abschnitt 2.3 der Erstbewertung von Apalutamid). In der Studie SPARTAN fanden für die Patienten beider Behandlungsarme regelmäßige Visiten im Abstand von 16 Wochen statt. Bei diesen Visiten wurden die Patienten unter anderem radiografisch auf Metastasen mittels Computertomografie und Knochenaufnahmen (Knochenscan) untersucht. Insgesamt wird das diagnostische Vorgehen in der Studie SPARTAN als angemessen angesehen und in Verbindung mit der Weitergabe der ADT in der Studie von einer adäquaten Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT) ausgegangen. ## **Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |
ADT vs. Placebo + ADT|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**SPARTAN**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod, Lost to Follow-up oder zur Rücknahme der| ||Einverständniserklärung| |Morbidität|| |symptomatische Progressiona|bis zum Tod, Lost to Follow-up oder zur Rücknahme der| ||Einverständniserklärung| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis zu 12 Monate nach Progression| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|bis zu 12 Monate nach Progression| |(FACT-P)|| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis zu 28 Tage nach Therapieabbruch| |a. nach der Entblindung der Studie wurde|der Endpunkt ausschließlich durch die Ärztin bzw. den Arzt beurteilt;| |zur Operationalisierung siehe Abschnitt 2.4.3|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions;|| |FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;|| |VAS: visuelle Analogskala|| In der Studie SPARTAN wurden die Endpunkte Gesamtüberleben und symptomatische Progression bis zum Tod, zu einem Lost to Follow-up oder zur Rücknahme der Einverständniserklärung nachbeobachtet. Damit liegen für die weitere Nachsorgestrategie der Patienten, die auch Bestandteil der Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen ist (als Konsequenz der Beobachtung), Informationen zu diesen patientenrelevanten Endpunkten vor. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte aus den weiteren Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind dagegen systematisch verkürzt. So wurden die Endpunkte aus der Kategorie Nebenwirkungen lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 28 Tage) erhoben. Die Endpunkte Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden zwar über die Progression hinaus nachbeobachtet, aber maximal bis zu 12 Monate nach Progression. Zudem wurde trotz der längeren Nacherhebung laut dem statistischen Analyseplan (SAP) bei den Auswertungen zu den Fragebogen European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions (EQ-5D) und Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) nur Erhebungen bis zu dem Zeitpunkt in der Auswertung berücksichtigt, ab dem eine Nachfolgetherapie begonnen wurde. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden und auch in die Analysen eingehen. ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Apalutamid + ADT**|**Placebo + ADT**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Na = 806**|**Na = 401**| |**Kategorie**||| |**SPARTAN**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|74 (8)|74 (8)| |Gleason-Score bei der Initialdiagnose, n (%)||| |< 7|152 (18,9b)|72 (18,0b)| |7|291 (36,1b)|146 (36,4b)| |> 7|341 (42,3b)|169 (42,1b)| |unbekannt|22 (2,7)b|14 (3,5)b| |Krankheitsdauer: Zeit von der|8,0 [0,3; 30,4]|7,9 [0,8; 26,3]| |Initialdiagnose bis zur Randomisierung||| |[Jahre], Median [Min; Max]||| |PSA-Verdopplungszeitc, n (%)||| |≤ 6 Monate|576 (71,5)|284 (70,8)| |> 6 Monate|230 (28,5)|117 (29,2)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|623 (77,3)|311 (77,6b)| |1|183 (22,7)|89 (22,2b)| |unbekannt|0 (0)|1 (0,2)b| |Lymphknotenbefall bei Studienbeginn (N-||| |Klassifikation)c, n (%)||| |N0|673 (83,5)|336 (83,8)| |N1|133 (16,5)|65 (16,2)| |Gebrauch von knochenprotektiven||| |Wirkstoffenc, n (%)||| |ja|82 (10,2)|39 (9,7)| |nein|724 (89,8)|362 (90,3)| |vorherige Orchiektomie, n (%)|47 (5,8)|24 (6,0)| |vorherige Hormontherapie, n (%)||| |GnRH-Analoga|780 (96,8)|387 (96,5)| |Antiandrogene der 1.Generation|592 (73,4)|290 (72,3)| |andere|17 (2,1)|9 (2,2)| |Region, n (%)||| |Nordamerika|285 (35,4)|134 (33,4)| |Europa|395 (49,0)|204 (50,9)| |Rest der Welt|126 (15,6)|63 (15,7)| |Therapieabbruch, n (%)|k. A.d|k. A.d| |Studienabbruch, n (%)|k. A.d|k. A.d| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Apalutamid + ADT**
**Placebo + ADT**| |---| |**Charakteristika**
**Na = 806**
**Na = 401**| |**Kategorie**| |a. Anzahl randomisierter Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der| |entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant| |b. eigene Berechnung| |c. Stratifizierungsmerkmal gemäß IVRS| |d. Angaben liegen für den aktuellen Datenschnitt nicht vor| |ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Performance Status;| |GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; IVRS: Interactive Voice Response System; k. A.: keine Angabe;| |Max: Maximum; Min: Minimum; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patienten in der Kategorie; N: Anzahl| |randomisierter (bzw. eingeschlossener) Patienten; PSA: prostataspezifisches Antigen; RCT: randomisierte| |kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung| Die demografischen und klinischen Charakteristika sind zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen. Die Patienten waren im Mittel 74 Jahre alt und ca. 50 % der Patienten kamen aus Europa. Das Prostatakarzinom wurde im Median knapp 8 Jahre vor Randomisierung diagnostiziert. Einen Lymphknotenbefall zu Studienbeginn hatten ca. 16 % der Patienten. Bei den meisten Patienten erfolgte die Androgendeprivation durch eine medikamentöse Kastration mittels GnRH-Analoga (ca. 97 %). Knapp 6 % der Patienten hatten eine vorherige Orchiektomie. ## **Beobachtungs- und Behandlungsdauer** Tabelle 10 zeigt die die mediane Behandlungsdauer und Beobachtungszeit der Patienten für einzelne Endpunkte soweit verfügbar. Tabelle 10: Angaben zum Verlauf der Studie – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |
vs. Placebo + ADT|||| |---|---|---|---| |**Studie**|**Apalutamid + ADT**|**Placebo + ADT**|| |**Dauer Studienphase**|**N = 806**|**N**|**= 401**| |**Endpunktkategorie**|||| |**SPARTAN**|||| |Behandlungsdauer [Monate]|||| |Median [Min; Max]|32,85 [k. A.; k. A.]|11,48 [k. A.; k. A.]|| |Mittelwert (SD)|k. A.||k. A.| |Beobachtungsdauer [Monate]|||| |Gesamtüberlebena|k. A.||k. A.| |Morbidität|k. A.||k. A.| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|k. A.||k. A.| |Nebenwirkungen|k. A.||k. A.| |a. Die mediane Beobachtungsdauer betrug für die Patienten beider Behandlungsarme 50,56|||Monate. Angaben| |für die einzelnen Studienarme liegen nicht vor.|||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl|||| |ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung|||| Die mediane Behandlungsdauer ist im Interventionsarm der Studie wesentlich länger als im Kontrollarm (32,9 vs. 11,5 Monate). Der Endpunkt Gesamtüberleben wurde insgesamt bei den Patienten beider Behandlungsarme im Median 50,6 Monate nachbeobachtet. Für andere Endpunkte liegen keine Angaben zur Beobachtungsdauer vor. Für die Endpunkte zu Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass die Unterschiede in Behandlungsdauer und Beobachtungsdauer ähnlich sind, da Daten zu Nebenwirkungen nur bis zu 28 Tagen nach Therapieabbruch erhoben wurden. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Studie SPARTAN wird als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Nach der primären Analyse basierend auf dem 1. Datenschnitt wurde die Studie SPARTAN entblindet (siehe Abschnitt 2.3.2). Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign nach Entblindung der Studie ergeben, sind in Abschnitt 2.4 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU beschreibt, das Ziel der Studie SPARTAN sei die Untersuchung von Apalutamid bei Hochrisiko-nmCRPC-Patienten, unabhängig von den Gründen der Vortherapie im nicht metastasierten, hormonsensitiven Erkrankungsstadium. Die Entscheidung für den Start und die Art der Kastration in diesem Erkrankungsstadium habe jeweils im medizinischen Ermessen der behandelnden Ärztinnen und Ärzte im länderspezifischen Versorgungskontext gelegen. Die deutsche S3-Leitlinie empfehle mit dem zweithöchsten Evidenzlevel eine sofortige ADT für Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom, die eine kurative Therapie oder eine abwartende Haltung ablehnen [21]. In der Studie SPARTAN hätten rund 25 % der Patienten keine kurativ intendierte lokale Therapie bekommen, für sie sei eine sofortige ADT gemäß Leitlinie angezeigt gewesen. Entgegen den internationalen Leitlinien gingen die Therapieempfehlungen der deutschen S3-Leitlinie bei einem PSA-Rezidiv oder bei PSA-Progression eines rezidivierten Prostatakarzinoms von einem restriktiveren Einsatz einer ADT aus. Es sei davon auszugehen, dass die Indikationsstellung für eine ADT in einem nicht metastasierten, hormonsensitiven Erkrankungsstadium nach biochemischem Rezidiv nach Ausschöpfung aller kurativ intendierten Optionen in der deutschen Versorgungsrealität aber deutlich komplexeren Entscheidungsprozessen unterliege. Der pU zitiert eine Marktforschungsstudie zur Behandlungsrealität von nicht fernmetastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinompatienten in Deutschland [22]. Danach sei nach Erstdiagnose und der Entscheidung gegen eine Therapie mit kurativer Intention eine ADT in Monotherapie die bevorzugte Wahl, gefolgt von einer maximalen Androgenblockade (MAB). Es zeige sich, dass neben den in der deutschen S3-Leitlinie definierten Kriterien insbesondere der verbleibenden Lebenserwartung, dem Patientenwunsch sowie dem GleasonScore besondere Entscheidungsrelevanz beigemessen werde. Zusammenfassend orientiere sich die deutsche Versorgungsrealität weniger an der deutschen S3-Leitlinie als an den Empfehlungen der europäischen Leitlinien. Es gebe keine Gründe die Repräsentativität des Studienkollektivs der Studie SPARTAN für den deutschen Versorgungskontext infrage zu stellen. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - symptomatische Progression - Gesundheitszustand (gemessen anhand der visuellen Analogskala [VAS] des EQ-5D) - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand des FACT-P-Gesamtscores - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs von Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events(CTCAE)-Grad ≥ 3 - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der in Modul 4 A des Dossiers weitere Endpunkte heranzieht (zur Begründung siehe auch Abschnitt 2.7.4.3.2 in der Erstbewertung von Apalutamid). Für Ausführungen zum Endpunkt metastasenfreies Überleben (MFS) als Surrogatendpunkt für das Gesamtüberleben siehe Anhang D. Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT|Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatische Progressiona **
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(FACT-P)**
**SUEs**
**Abbruch wegen UEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Weitere spezifische UEsb**| |SPARTAN|ja
ja
neinc
ja
ja
ja
ja
ja| |a. definiert als eines der folgenden Ereignisse:
 skelettbezogene Ereignisse (pathologische Frakturen, Kompression des Rückenmarks oder die
Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention oder einer Strahlentherapie des Knochens),
 Schmerzprogression oder Verschlechterung der krankheitsbezogenen Symptome mit Bedarf der Initiierung
einer neuen systemischen Krebstherapie,
 klinisch signifikante Symptome aufgrund einer lokoregionären Tumorprogression mit Bedarf einer
chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie
b. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Arthralgie (PT, UE)“, „Erkrankungen
der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Erkrankungen des
Nervensystems (SOC, UEs)“, „Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad
≥ 3)“, „Hypothyreose (PT, UEs)“, „Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE)“ und
„Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs)“
c. keine verwertbaren Daten vorhanden
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer
Therapy – Prostate; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala|| Für folgenden Endpunkt liegen keine verwertbaren Daten vor: - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS): Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben anhand der VAS des EQ-5D legt der pU in Modul 4 A des Dossiers Ereigniszeitanalysen jeweils zur Verschlechterung und Verbesserung um ≥ 7 bzw. ≥ 10 Punkte vor. Die Erfassung des Gesundheitszustands mittels einer VAS wird als patientenrelevant angesehen. Der pU bezieht sich zur Validität dieser kleinsten relevanten Unterschiede (MID) auf die Arbeit Pickard 2007 [23]. Diese Arbeit ist allerdings nicht geeignet, die Validität einer MID für den EQ-5D VAS zu zeigen [24]. Die vom pU verwendeten MIDs werden daher nicht herangezogen. Die vom pU vorgelegten Auswertungen werden jedoch ergänzend in Anhang C dargestellt. Daten zu Mittelwertdifferenzen der VAS des EQ-5D liegen im Dossier des pU nicht vor. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |**Studie**|**Studienebene**||**Endpunkte**| |---|---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatische Progressiona**|**Gesundheitszustand EQ-5D VAS**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(FACT-P)**
**SUEs**
**Abbruch wegen UEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Weitere spezifische UEsb**| |SPARTAN|N|Hc
Hc, d|-e
Hc, f, g
Hg
Hf
Hg
Hf, g| |a. definiert als eines der folgenden Ereignisse:
 skelettbezogene Ereignisse (pathologische Frakturen, Kompression des Rückenmarks oder die
Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention oder einer Strahlentherapie des Knochens),
 Schmerzprogression oder Verschlechterung der krankheitsbezogenen Symptome mit Bedarf der Initiierung
einer neuen systemischen Krebstherapie,
 klinisch signifikante Symptome aufgrund einer lokoregionären Tumorprogression mit Bedarf einer
chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie
b. betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Arthralgie (PT, UE)“, „Erkrankungen
der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Erkrankungen des
Nervensystems (SOC, UEs)“, „Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad
≥ 3)“, „Hypothyreose (PT, UEs)“, „Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE)“ und
„Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs)“
c. geplanter Behandlungswechsel (Treatment Switching) in relevantem Ausmaß
d. nach der Entblindung der Studie wurde der Endpunkt ausschließlich durch die Ärztin bzw. den Arzt beurteilt
e. keine verwertbaren Daten vorhanden
f. Endpunkterheber war nicht verblindet, gilt für weitere spezifische UEs nur für „Arthralgie (PT, UE)“,
„Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs)“ und „Hypothyreose (PT, UEs)“
g. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlich langer
Berücksichtigung von Erhebungen bzw. unterschiedlichen Beobachtungsdauern
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions; FACT-P: Functional Assessment of Cancer
Therapy – Prostate; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala|||| Apalutamid (Prostatakarzinom) Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird als hoch bewertet. Dies begründet sich durch den relevanten Umfang an geplanten Behandlungswechseln (19 % der ursprünglich in den Kontrollarm randomisierten Patienten). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der den Endpunkt Gesamtüberleben als potenziell niedrig verzerrt einschätzt. Alle weiteren Endpunkte, bis auf die Endpunkte systematische Progression und Abbruch wegen UE, werden wegen der unterschiedlich langen Beobachtungszeiten aus potenziell informativen Gründen und daraus resultierenden unvollständigen Beobachtungen als potenziell hoch verzerrt eingeschätzt. Der Endpunkt symptomatische Progression wird als potenziell hochverzerrt eingeschätzt, da der Endpunkt nach der Entblindung der Studie ausschließlich durch die Ärztin bzw. den Arzt beurteilt wurde. Dabei standen den Ärztinnen und Ärzten die PSA-Werte zur Verfügung und die radiografischen Scans wurden nicht mehr durch ein Blinded Independent Central Review bewertet. Für die Endpunkte symptomatische Progression und FACT-P trägt der Umfang an geplanten Behandlungswechseln zusätzlich zu dem hohem Verzerrungspotenzial bei. Für den FACT-P und für die Endpunkte Abbruch wegen UEs sowie für einzelne spezifische UEs (Arthralgie [PT], Erkrankungen des Nervensystems [SOC] und Hypothyreose [PT]) führt darüber hinaus das offene Studiendesign nach Entblindung der Studie zu einem hohen Verzerrungspotenzial. Der pU schätzt die Endpunkte symptomatische Progression, FACT-P und die Endpunkte zu den Nebenwirkungen ebenfalls als potenziell hoch verzerrt ein. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 14 und Tabelle 15 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Apalutamid + ADT mit Placebo + ADT bei Patienten mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, zusammen. Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen befinden sich in Anhang A der vorliegenden Nutzenbewertung. Ergebnisse zu häufigen UEs sind in Anhang B dargestellt. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. In Modul 4 A des Dossiers macht der pU keine Angaben zu den p-Werten der Ergebnisse. Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Apalutamid +**
**ADT vs. Placebo +**
**ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a;**
**p-Wert**| |**SPARTAN**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|806
66,10 [61,34;
n. b.]
261 (32,4)
|401
58,68 [52,70;
n. b.]
149 (37,2)|0,77 [0,63; 0,94];
k. A.| |**Morbidität**|||| |symptomatische Progression
skelettbezogene Ereignisse
(pathologische Frakturen,
Kompression des Rückenmarks
oder Notwendigkeit einer
chirurgischen Intervention oder
Strahlentherapie des Knochens)
Schmerzprogression oder
Verschlechterung der
krankheitsbezogenen Symptome
mit Bedarf der Initiierung einer
neuen systemischen
Krebstherapie
klinisch signifikante Symptome
aufgrund lokoregionärer Tumor-
progression mit Bedarf einer
chirurgischen Intervention oder
Strahlentherapie|806
n. e.
149 (18,5)

806
n. e.
51 (6,3)

806
n. e.
77 (9,6)

806
n. e.
45 (5,6)
|401
n. e.
102 (25,4)
401
n. e.
33 (8,2)
401
n. e.
54 (13,5)
401
n. e.
31 (7,7)|0,58 [0,45; 0,75];
k. A.
0,64 [0,41; 0,99];
k. A.
0,60 [0,42; 0,85];
k. A.
0,62 [0,39; 0,97];
k. A.| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |FACT-P
Gesamtscore, Zeit bis zur
Verschlechterungb
806 6,60 [5,55; 8,28]
544 (67,5)

prostatakarzinomspezifische
Subskalac
806 3,84 [3,71; 4,70]
619 (76,8)

körperliches Wohlbefindenc
806 6,57 [5,55; 8,38]
530 (65,8)

soziales / familiäres
Wohlbefindenc
806 7,49 [5,62;11,11]
473 (58,7)
||401 8,38 [6,47; 12,95]
230 (57,4)
401 3,78 [2,86; 4,80]
272 (67,8)
401 7,43 [5,59; 11,11]
234 (58,4)
401 4,90 [3,84; 8,38]
223 (55,6)|1,04 [0,89; 1,22];
k. A.
0,97 [0,84; 1,13];
k. A.
0,97 [0,83; 1,14];
k. A.
0,87 [0,73; 1,02];
k. A.| Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Apalutamid +**
**ADT vs. Placebo +**
**ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a;**
**p-Wert**| |emotionales Wohlbefindenc
funktionales Wohlbefindenc|806
14,69 [11,07;
18,63]
459 (56,9)

806 4,63 [ 3,78; 5,59]
558 (69,2)
|401
14,82 [10,61;
32,99]
181 (45,1)
401 6,51 [4,70; 9,27]
229 (57,1)|1,06 [0,89; 1,27];
k. A.
1,15 [0,98; 1,35];
k. A.| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)
SUEs
schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
Abbruch wegen UEs
Arthralgie (PT, UEs)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC, schwere
UEs CTCAE-Grad ≥ 3)
Erkrankungen des Nervensystems
(SOC, UEs)
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege (SOC, schwere UEs
CTCAE-Grad ≥ 3)
Hypothyreose (PT, UEs)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, SUEs)|803 0,56 [0,43; 0,70]
781 (97,3)

803
35,06 [31,34;
41,92]
295 (36,7)

803
21,91 [18,46;
25,92]
450 (56,0)

803 n. e. [54,41; n. b.]
115 (14,3)

803
57,20 [45,17;
n. b.]
158 (19,7)

803
n. e.
52 (6,5)

803
37,16 [30,42;
47,80]
326 (40,6)

803 n. e. [58,91; n. b.]
67 (8,3)

803
n. e.
59 (7,3)

803 n. e. [53,09; n. b.]
76 (9,5)
|398 0,76 [0,53; 0,92]
373 (93,7)
398
35,25 [28,19;
n. b.]
100 (25,1)
398
24,15 [18,53;
29,47]
146 (36,7)
398
n. e.
29 (7,3)
398
n. e.
33 (8,3)
398
n. e.
1 (0,3)
398
n. e.
93 (23,4)
398 n. e. [35,48; n. b.]
46 (11,6)
398
n. e.
5 (1,3)

398
n. e.
9 (2,3)|1,14 [1,00; 1,29];
k. A.
0,84 [0,67; 1,07];
k. A.
1,10 [0,91; 1,34];
k. A.
1,40 [0,92; 2,12];
k. A.
1,74 [1,19; 2,54];
k. A.
23,84 [3,29;
172,53];
k. A.
1,54 [1,22; 1,94];
k. A.
0,38 [0,25; 0,57];
k. A.
4,43 [1,77; 11,09];
k. A.
2,29 [1,13; 4,64];
k. A.| Apalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Apalutamid +**
**ADT vs. Placebo +**
**ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a;**
**p-Wert**| |Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
(SOC, SUEs)|
803 n. e. [59,37; n. b.]
60 (7,5)
|398
n. e.
6 (1,5)|2,82 [1,20; 6,61];
k. A.| |a. HR und KI: Cox-Proportional-Hazard-Modell mit Behandlung als einziger erklärenden Variablen stratifiziert
nach PSADT (≤ 6 Monate vs. > 6 Monate), Gebrauch von knochenerhaltenden Substanzen (ja vs. nein),
Vorhandensein einer lokoregionären Erkrankung (N0 vs. N1)
b. Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte
c. Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 3 Punkte
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe;
KI: Konfidenzintervall; MID: Minimal important Difference; n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis;
N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PSA: Prostataspezifisches
Antigen; PSADT: PSA-Verdopplungszeit; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**MW (SD)**
|**Placebo + ADT**

**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**MW (SD)**|**Apalutamid + ADT**
**vs. Placebo + ADT**| ||||**Effekt [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**SPARTAN**|||| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)|keine verwertbaren Datena||| |a. Der pU legt in Modul 4 A seines Dossiers keine Auswertungen zu Mittelwertdifferenzen vor.
ADT: Androgendeprivationstherapie; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions;
KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials zunächst für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird gegebenenfalls unter Berücksichtigung des Apalutamid (Prostatakarzinom) 1. Datenschnitts dennoch von einer hohen Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung). ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Diese Einschätzung des Zusatznutzens weicht von der Einschätzung des pU ab, der einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Morbidität** ## _**Symptomatische Progression**_ Bei dem Endpunkt symptomatische Progression handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der folgende Ereignisse beinhaltet: - Entwicklung eines skelettbezogenen Ereignisses (pathologische Frakturen, Kompression des Rückenmarks oder Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie des Knochens), - Schmerzprogression oder Verschlechterung der krankheitsbezogenen Symptome mit Bedarf der Initiierung einer neuen systemischen Krebstherapie sowie - Entwicklung klinisch signifikanter Symptome aufgrund lokoregionärer Tumorprogression mit Bedarf einer chirurgischen Intervention oder Strahlentherapie. Für den Endpunkt symptomatische Progression zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. In der Gesamtschau mit den Ergebnissen aus dem 1. Datenschnitt vom 19.05.2017 (siehe auch Abschnitt 2.4.3 der Erstbewertung von Apalutamid) wird trotz des hohen Verzerrungspotenzials für diesen Endpunkt von einer hohen Ergebnissicherheit ausgegangen. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Die gewählte Operationalisierung dieses Endpunkts ist allerdings nicht geeignet, die Ereignisse der Schmerzprogression oder Progression anderer krankheitsbezogener Symptome umfassend zu erfassen. Die Verknüpfung der Symptomatik mit der Initiierung einer systemischen Therapie, wie in der Studie erfolgt, ist unzureichend, um die Ereignisse der symptomatischen Progression hinreichend sensitiv zu erfassen. Es ist davon auszugehen, dass in der Studie SPARTAN symptomatische Progressionen der Erkrankung aufgetreten sind, die nicht zu einem Wechsel der systemischen Krebstherapie geführt haben. Patienten mit einer symptomatischen Progression der Erkrankung, die sich gegen eine neue systemische Therapie, aber für eine supportive, symptomlindernde Therapie (z. B. Eskalation bzw. Einleitung einer Schmerztherapie mit Opioiden) entscheiden, werden dadurch nicht erfasst. Es ist unklar, ob und wie sich die Effektschätzung ändern würde, wenn die Ereignisse der Progression, die nicht an die systemische Therapie verknüpft sind, miterfasst worden wären (siehe auch Abschnitt 2.7.4.3.2 der Erstbewertung von Apalutamid). Aus diesem Grund kann das Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt symptomatische Progression nicht quantifiziert werden. Der pU leitet ebenfalls einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ab. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D VAS liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**FACT-P**_ Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem FACT-P, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _**Spezifische UEs**_ _Arthralgie (bevorzugter Begriff [PT], UEs), Erkrankungen des Nervensystems (Systemorganklasse [SOC], UEs), Hypothyreose (PT, UEs), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs)_ Für die Endpunkte Arthralgie (PT, UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs), Hypothyreose (PT, UEs), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse zu diesen Endpunkten zwar darstellt, aber aus diesen keinen geringeren oder höheren Schaden ableitet _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Schwere UEs (SOC, schwere UE [CTCAE-Grad ≥ 3]):_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Aufgrund der Größe des Effekts wird trotz des hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit angenommen. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT abgeleitet. Die Einschätzung zum Zusatznutzen weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse zu diesem Endpunkt zwar darstellt, aber keinen geringeren oder höheren Schaden ableitet. ## _Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3): Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC)_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Es ist allerdings insgesamt fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankungen abbildet. Die unter der SOC aufgetretenen Ereignisse umfassen typische lokoregionäre Symptome des Prostatakarzinoms, bspw. Harnretention oder Hydronephrose. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse zum Endpunkt zwar darstellt, aber keinen geringeren oder höheren Schaden ableitet. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Bewertung wird folgender potenzieller Effektmodifikator betrachtet: - Alter (< 65 Jahre / ≥ 65 bis < 75 Jahre / ≥ 75 Jahre) Dieses Merkmal war für die Endpunkte Gesamtüberleben und MFS vordefiniert. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in 1 Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenanalysen liegen für alle Endpunkte bis auf den Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, ausgewertet über die Änderung seit Studienbeginn) vor. Tabelle 16 zeigt die Ergebnisse der Subgruppenanalysen. Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich:
Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich:
Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich:
Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich:
Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Apalutamid + ADT vs.**
**Placebo + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a p-Wert**| |**SPARTAN**|||| |**Gesamtüberleben**|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 bis < 75 Jahre
≥ 75 Jahre
Gesamt|106
n. e.
16 (15,1)
307
66,10 [65,05; n. b.]
98 (31,9)

393
57,82 [53,06;
61,96]
147 (37,4)
|43
n. e. [39,26; n. b.]
14 (32,6)

169
67,38 [58,61; n. b.]
51 (30,2)

189
49,94 [45,21;
59,89]
84 (44,4)|0,31 [0,15; 0,65]
k. A.
1,00 [0,71; 1,41]
k. A.
0,76 [0,58;
0,996]
k. A.| ||||Interaktion:
0,0202b| |a. HR und KI: Cox-Proportional-Hazard-Modell mit Behandlung als einziger erklärenden Variablen stratifiziert
nach PSADT (≤ 6 Monate vs. > 6 Monate), Gebrauch von knochenerhaltenden Substanzen (ja vs. nein),
Vorhandensein einer lokoregionären Erkrankung (N0 vs. N1)
b. Cox-Proportional-Hazards-Modell mit entsprechendem Interaktionsterm
c. eigene Berechnung mittels Metaanalyse
ADT: Androgendeprivationstherapie; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall;
n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n. b.: nicht berechenbar;
n. e.: nicht erreicht; PSA: prostataspezifisches Antigen; PSADT: PSA-Verdopplungszeit; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie|||| Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen ergibt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Für Patienten < 65 Jahre sowie für Patienten ≥ 75 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Apalutamid + ADT im Vergleich zu Placebo + ADT. Für Patienten der Subgruppe ≥ 65 bis < 75 Jahre besteht dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, wobei die Effektschätzung am Nulleffekt liegt. Da sich das Ergebnis der Subgruppenanalyse im mittleren Altersstratum deutlich von den Ergebnissen der Subgruppen < 65 Jahre und ≥ 75 Jahre unterscheidet, wird das Ergebnis dieser Subgruppenanalyse als nicht sinnvoll interpretierbar angesehen. Diese Einschätzung entspricht dem Vorgehen des pU. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [25]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Morbidität und den Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. Der Endpunkt symptomatische Progression wird der Kategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Bei den spezifischen UEs Arthralgie, Erkrankungen des Nervensystems, und Hypothyreose handelt es sich jeweils um Endpunkte der Kategorie nicht schwere / nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, da die in diese Endpunkte eingehenden Ereignisse überwiegend nicht schwerwiegend / nicht schwer waren. Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Apalutamid + ADT vs. Placebo +**
**ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|66,10 vs. 58,68
HR: 0,77 [0,63; 0,94];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
0,85 ≤ KIo< 0,95
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |**Morbidität**||| |symptomatische Progression|n. e. vs. n. e.
HR: 0,58 [0,45; 0,75];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Symptome /
Folgekomplikationen
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbarc| |skelettbezogene Ereignisse
(pathologische Frakturen,
Kompression des Rückenmarks
oder Notwendigkeit einer
chirurgischen Intervention oder
Strahlentherapie des Knochens)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,64 [0,41; 0,99];
k. A.|| |Schmerzprogression oder
Verschlechterung der
krankheitsbezogenen
Symptome mit Bedarf der
Initiierung einer neuen
systemischen Krebstherapie|n. e. vs. n. e.
HR: 0,60 [0,42; 0,85];
k. A.|| |klinisch signifikante Symptome
aufgrund lokoregionärer
Tumorprogression mit Bedarf
einer chirurgischen
Intervention oder
Strahlentherapie|n. e. vs. n. e.
HR: 0,62 [0,39; 0,97];
k. A.|| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)|keine verwertbaren Daten|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |FACT-P-Gesamtscore||| |Verschlechterung|6,60 vs. 8,38
HR: 1,04 [0,89; 1,22];
k. A.|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|35,06 vs. 35,25
HR: 0,84 [0,67; 1,07];
k. A.|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
ADT (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Apalutamid + ADT vs. Placebo +**
**ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)|21,91 vs. 24,15
HR: 1,10 [0,91; 1,34];
k. A.|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs|n. e. vs. n. e.
HR: 1,40 [0,92; 2,12];
k. A.|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Arthralgie (PT, UEs)|57,20 vs. n. e.
HR: 1,74 [1,19; 2,54];
HRd: 0,57 [0,39; 0,84];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
0,80 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC,
schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 23,84 [3,29; 172,53];
HRd: 0,04 [0,01; 0,30];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Erkrankungen des
Nervensystems (SOC, UEs)|37,16 vs. n. e.
HR: 1,54 [1,22; 1,94]
HRd: 0,65 [0,52; 0,82]
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
0,80 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen der Nieren und
Harnwege (SOC, schwere UEs
CTCAE-Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,38 [0,25; 0,57];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |Hypothyreose (PT, UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 4,43 [1,77; 11,09];
HRd: 0,23 [0,09; 0,56];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, SUEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,29 [1,13; 4,64];
HRd: 0,44 [0,22; 0,88];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
ADT (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Apalutamid + ADT vs. Placebo +**
**ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen (SOC, SUEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,82 [1,20; 6,61];
HRd: 0,35 [0,15; 0,83];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo).
c. Die Operationalisierung dieses Endpunkts ist nicht geeignet, die Ereignisse der Schmerzprogression oder
Progression anderer krankheitsbezogener Symptome umfassend zu erfassen. Es ist unklar, wie sich die
potenziell nicht erfassten Ereignisse auf das Ausmaß des Zusatznutzens auswirken.
d. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
ADT: Androgendeprivationstherapie; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions;
FACT-P: Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe;
KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter
Begriff; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Apalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT |
Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |Mortalität
- Gesamtüberleben: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich|–| |schwerwiegende / schwere Symptome /
Folgekomplikationen
-
Symptomatische Progression: Hinweis auf einen
Zusatznutzen – Ausmaß: nicht quantifizierbar|–| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungena
-
Erkrankungen der Nieren und Harnwege (schwere
UEs): Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden
– Ausmaß: erheblich|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
-
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (schwere UEs): Hinweis auf
einen höheren Schaden – Ausmaß: erheblich
-
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs),
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen (SUEs): jeweils
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: beträchtlich| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
-
Arthralgie, Erkrankungen des Nervensystems:
jeweils Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: gering
-
Hypothyreose: Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |a. Es ist fraglich, ob der Endpunkt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist, oder
nicht eher die Symptome der Erkrankung abbildet.
ADT: Androgendeprivationstherapie; SUEs: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; UEs: unerwünschte
Ereignisse|| In der zusammenfassenden Betrachtung zeigt sich auf der Seite der positiven Effekte ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen in der Endpunktkategorie Morbidität sowie ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben. Darüber hinaus zeigt sich 1 Anhaltspunkt für einen weiteren positiven Effekt in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Es ist allerdings fraglich, ob der positive Effekt für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankung abbildet. Eine klare Abgrenzung ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht möglich. Demgegenüber stehen ein Hinweis und mehrere Anhaltspunkte für negative Effekte mit teils erheblichem und beträchtlichem Ausmaß in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen. Insgesamt stellen jedoch die negativen Effekte die positiven Effekte nicht infrage. In der Gesamtschau ergibt sich für Patienten mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Apalutamid + ADT gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen + ADT. Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Apalutamid im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 19: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem
kastrationsresistentem
Prostatakarzinom, die ein hohes
Risiko für die Entwicklung von
Metastasen aufweisen|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Hinweis auf einen beträchtlichen
Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon||| Die oben beschriebene Einschätzung stimmt mit der des pU überein. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **3 Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung des Prostatakarzinoms nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation definiert er korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach ist Apalutamid indiziert zur Behandlung erwachsener Männer mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen [20]. Der pU operationalisiert ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen für die Herleitung der Zielpopulation wie folgt: Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate. Dies entspricht auch den Einschlusskriterien der Zulassungsstudie SPARTAN (siehe auch Tabelle 6). ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt einen hohen therapeutischen Bedarf für die vorliegende Zielpopulation an einer wirksamen, Lebensqualität erhaltenden und erkrankungskontrollierenden Therapie. Diese sollte laut pU unter anderem sowohl eine Verlängerung des Überlebens der Patienten als auch ein vermindertes Risiko einer Progression in Form von Metastasierung erreichen. ## **3.1.3 Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patienten in der Zielpopulation über 2 verschiedene Herleitungswege und weist somit eine Spanne für diese aus. Dabei basiert die Anzahl der Untergrenze unter anderem auf Daten des Registers UroCloud und die der Obergrenze auf Anteilswerten aus verschiedenen Publikationen. ## **Herleitungsweg 1: Ermittlung der Zielpopulation mit Daten des Registers UroCloud** Der pU leitet die Zielpopulation über mehrere Schritte ab: ## _**Schritt 1) inzidente Patienten mit Prostatakarzinom**_ Zunächst bestimmt der pU die Inzidenz des Prostatakarzinoms für das Jahr 2020 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision [ICD-10] C61). Dafür entnimmt er die Fallzahlen der neu erkrankten Patienten der Jahre 2011 bis 2016 des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) [26] und berechnet für diesen Zeitraum einen Mittelwert von 61 139 Patienten mit Erstdiagnose Prostatakarzinom. Dieser Mittelwert stellt laut pU die Inzidenz für das Jahr 2020 und die Grundlage für seine weiteren Berechnungen dar. ## _**Schritt 2) Patienten, die innerhalb eines Jahres neu in das Krankheitsstadium des**_ ## _**nmCRPC eintreten und ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen**_ Der pU zieht eine Datenbankabfrage des Registers UroCloud heran [27]. Laut Website verwenden 40 Kliniken und 300 dokumentierende Ärztinnen, Ärzte und Assistenzpersonal dieses Register für die Dokumentation urologischer Erkrankungen. Zum Datenstand 30.06.2018 enthält das Register laut pU rund 17 000 dokumentierte Patienten mit der Diagnose Prostatakarzinom. Der pU diskutiert die Repräsentativität des Registers unter anderem im Abgleich mit Angaben des Tumorregisters München und Tumorregisters Münster. Er gibt u. a. an, dass im UroCloudRegister kleinere Tumore eher überrepräsentiert und gleichzeitig vermehrt schlechter differenzierte Tumore enthalten sind (Gleason-Score 7 bis 10). Zusammenfassend geht er jedoch davon aus, dass die Patientencharakteristika des UroCloud-Registers in guter Übereinstimmung mit denen der Tumorregister München und Münster stehen. Der pU bestimmt für 2 Patientengruppen die Anzahl der Patienten jeweils für die Jahre 2010 bis 2017 aus dem UroCloud-Register wie folgt: - Patientengruppe 1: Patienten mit der Primärdiagnose Prostatakarzinom Der pU zieht die Anzahl der Patienten heran, die pro Jahr als neu diagnostiziert mit Prostatakarzinom in die Datenbank eingehen. - Patientengruppe 2: Patienten mit nmCRPC und hohem Risiko Der pU entnimmt die Anzahl der Patienten aus der Datenbank, die pro Jahr neu in das Krankheitsstadium des nmCRPC mit hohem Risiko eintreten. Dabei wird das Kriterium einer Kastrationsresistenz über 2 Wege aus der Datenbank ermittelt: Zum einen über eine explizite Dokumentation einer solchen und / oder zum anderen über einen Anstieg des PSA unter Hormontherapie bei 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Messungen. Das Kriterium eines hohen Risikos für die Entwicklung von Metastasen wird über eine zeitliche Betrachtung der PSA-Werte erfasst. Ein hohes Risiko liegt vor, wenn die Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate beträgt. Die Anzahl der Patienten mit einem hohen Risiko, die somit in der Datenbank ausgewiesen werden, passt der pU anschließend an: Neben der Patientengruppe mit einem niedrigen Risiko greift die Datenbank diejenigen Patienten mit einer unzureichenden Erfassung der PSA-Werte in einer weiteren Gruppe mit unbekanntem Risiko auf. Der pU ordnet die darin enthaltenen Patienten nachträglich der Gruppe mit hohem oder niedrigem Risiko zu. Er nimmt dabei dasselbe Verhältnis an, wie es zwischen den Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko in der Datenbank vorliegt. Der pU bildet für die gewonnenen Anzahlen der Patientengruppen 1 und 2 jeweils einen Mittelwert für die Zeitspanne 2010 bis 2017. Den Mittelwert der Patientengruppe 2 stellt er in das Verhältnis zu dem der Patientengruppe 1 und schätzt somit einen Anteil von 1,58 % Patienten mit nmCRPC und hohem Risiko an allen neu diagnostizierten Patienten mit Prostatakarzinom. Diesen Anteil überträgt der pU auf die geschätzten 61 139 neu diagnostizierten Patienten mit Prostatakarzinom im Jahr 2020 aus Schritt 1. Somit erhält er eine Anzahl von 966 Patienten, die im Jahr 2020 neu in das Stadium des nmCRPC eintreten und ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. Der pU diskutiert, dass diese Anzahl aufgrund der schwächeren Rekrutierung in der Aufbauphase des Registers UroCloud und des demografischen Wandels die Grundlage eines unteren Wertes einer Spanne für die Zielpopulation bildet. ## _**Schritt 3) Anzahl der Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko für die Entwicklung von Metastasen im Jahr 2020**_ Der pU schätzt aus der Anzahl der Patienten, die innerhalb eines Jahres neu in das relevante Stadium eintreten, eine prävalente Anzahl für das Jahr 2020. Dazu multipliziert er die Anzahl von 966 Patienten aus Schritt 2 mit der Krankheitsdauer des Stadiums des nmCRPC mit hohem Risiko. Diese Krankheitsdauer ermittelt er über die Dauer des medianen metastasenfreien Überlebens der Kontrollarme aus den Zulassungsstudien von Apalutamid (SPARTAN-Studie) und Enzalutamid (PROSPA-Studie) für die hier zu betrachtende Indikation [10,28]. Er bildet einen Mittelwert von 1,29 Jahren und schätzt somit 1246 prävalente Patienten mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. ## **Herleitungsweg 2: Ermittlung der Zielpopulation mit Anteilswerten aus Publikationen** Der pU leitet die Zielpopulation über mehrere Schritte ab: ## _**Schritt 1) prävalente Patienten mit Prostatakarzinom**_ Zunächst bestimmt der pU die Prävalenz des Prostatakarzinoms (ICD-10 C61) für das Jahr 2020. Dafür entnimmt er die Fallzahlen zur 10-Jahres-Pävalenz der Jahre 2011 bis 2016 des ZfKD [26] und berechnet für diesen Zeitraum einen Mittelwert von 504 359 Patienten mit der Diagnose Prostatakarzinom. Dieser Mittelwert stellt laut pU die Prävalenz für das Jahr 2020 und die Grundlage für seine weiteren Berechnungen dar. ## _**Schritt 2) Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC)**_ Für den Anteil der Patienten mit CRPC an der Patientenpopulation mit Prostatakarzinom zieht der pU ein Abstract von Morgan et al. heran [29]. Die Autoren berichten von 8678 Patienten mit Prostatakrebs, die über Patientendaten aus der Primärversorgung im Vereinigten Königreich zwischen den Jahren 2003 und 2007 identifiziert wurden. Die Prävalenz des CRPC innerhalb der Patientenpopulation mit Prostatakarzinom beträgt 15,3 %. Der pU überträgt diesen Anteil auf die Population aus Schritt 1. Somit resultieren 77 167 Patienten mit CRPC. ## _**Schritt 3) Patienten mit nmCRPC**_ Die Autorinnen und Autoren der Publikation von Sternberg et al. (2013) berichten von einer Befragung von Urologen und Onkologen zwischen Dezember 2009 und Mai 2010 [30]. Dabei wurden Daten von jeweils 10 Patienten mit Prostatakrebs, die aktuell die Praxis konsultierten und eine kurative oder palliative Therapie erhielten, zusammengetragen. Aus Deutschland konnten Daten von 782 Patienten mit Prostatakrebs ausgewertet werden. 347 Patienten wiesen ein CRPC auf, davon wiederum 85,3 % ein metastasiertes Stadium. Im Umkehrschluss bestimmt der pU einen Anteil von 14,7 % der Patienten mit nmCRPC bezogen auf die Patienten mit CRPC. Der pU berechnet mit diesem Anteil 11 344 Patienten mit nmCRPC. ## _**Schritt 4) Anzahl der Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko für die Entwicklung von Metastasen im Jahr 2020**_ Aus dem Abstract Saad et al. (2018) entnimmt der pU den Anteil der Patienten mit nmCRPC, bei denen die Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate als Hochrisiko für eine Metastasierung und krankheitsspezifische Mortalität bezeichnet wurde [31]: Die Autorinnen und Autoren berichten von einer retrospektiven Kohortenstudie von 84 479 Patienten mit Prostatakrebs, identifiziert über eine Datenbank im Zeitraum von 2007 bis 2017. Die Herkunft der Patienten ist nicht näher beschrieben. Es wurden 504 Patienten mit nmCRPC ermittelt. Davon lag von 393 Patienten eine auswertbare Verdopplungszeit des PSA vor. Von diesen wiesen 38,2 % ein hohes Risiko auf. Laut pU ergeben sich demzufolge 4333 Patienten mit nmCRPC, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. ## _**Zusammenführung der beiden Herleitungswege**_ Abschließend geht der pU von einem Anteil von 87,6 % GKV-Versicherten an der Bevölkerung in Deutschland aus [32,33], sodass über beide Herleitungswege eine Anzahl von 1091 bis 3796 Patienten in der GKV-Zielpopulation resultiert. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Ausgangspunkt für die Bewertung stellen ausschließlich die Informationen aus Modul 3 A des Dossiers sowie öffentlich zugängliche Quellen dar. Folgende Aspekte sind bei der Herleitung der Zielpopulation kritisch zu sehen: ## **Herleitungsweg 1: Ermittlung der Zielpopulation mit Daten des Registers UroCloud** _**zu Schritt 2)**_ Es bleibt offen, ob die Patienten in den spezialisierten Qualitätsnetzwerken und Kompetenzzentren, aus denen die Daten des Registers UroCloud gewonnen werden [34], ausreichend repräsentativ für alle Patienten mit Prostatakarzinom sind. Die gewonnenen Anteile sind daher mit Unsicherheit verbunden. Das vorherige Dossier im selben Anwendungsgebiet und die dortige Herleitung zur Zielpopulation zu Apalutamid im selben Anwendungsgebiet beruhte ebenfalls auf einer Datenauswertung des Registers UroCloud [18]. Da die hier entnommenen Anzahlen auf demselben Datenstand des UroCloud-Registers wie damals beruhen, kann weiterhin davon ausgegangen werden, dass die Anzahl der Patienten mit nmCRPC und hohem Risiko innerhalb des Registers UroCloud eine Unterschätzung darstellen: Aus dem damals einsehbaren Analysebericht des Registers UroCloud wurde eine hohe Anzahl an nicht mehr aktiv dokumentierten Patienten festgestellt [16]. Daher kann von einer Untererfassung der Patienten mit nmCRPC und hohem Risiko im Verhältnis zu den neu diagnostizierten Patienten mit Prostatakarzinom ausgegangen werden. _**zu Schritt 3)**_ Im Vergleich zu dem vorherigen Dossier im selben Anwendungsgebiet [18] leitet der pU nun eine prävalente Anzahl für die Zielpopulation her. Dazu zieht er die Dauer des medianen metastasenfreien Überlebens aus den Zulassungsstudien für die Ermittlung der Krankheitsdauer des hier zu betrachtenden Stadiums (nmCRPC und hohes Risiko) heran [10,28]. Das mediane metastasenfreie Überleben wurde in beiden Studien ab dem Zeitpunkt der Randomisierung gemessen. Der Zeitpunkt der Randomisierung fällt jedoch nicht unbedingt mit dem Beginn des Krankheitsstadiums zusammen, da das Krankheitsstadium früher aufgetreten sein könnte. Die Dauer des medianen metastasenfreien Überlebens kann daher nicht oder nur im begrenzten Maße für die Bestimmung der Krankheitsdauer herangezogen werden. ## **Herleitungsweg 2: Ermittlung der Zielpopulation mit Anteilswerten aus Publikationen** _**zu Schritt 1)**_ Wie der pU selber erläutert, gibt das Robert Koch-Institut eine absolute 10-JahresÜberlebensrate von 58 % (56 bis 61 %) an [35]. Daher ist eine höhere Anzahl für die Prävalenz zu erwarten, in der auch Patienten mit einer Erkrankungsdauer > 10 Jahren eingeschlossen sind. _**zu Schritt 2)**_ Da die Daten zum kastrationsresistenten Stadium aus einem Abstract stammen, fehlen detaillierte Angaben zu den Charakteristika und zu den Beobachtungszeiträumen der Studienpopulation [29]. Zudem stammen die Daten aus dem Vereinigten Königreich. Die Übertragbarkeit des Anteils auf die 10-Jahres-Prävalenz in Deutschland aus Schritt 1) ist unsicher. _**zu Schritt 3)**_ Die Anteilsgewinnung der Publikation von Sternberg beruht auf Daten von Patienten, die aktuell eine ärztliche Praxis aufsuchen [30]. Der pU diskutiert selbst, dass gegebenenfalls Patientengruppen mit bestimmten Krankheitsstadien häufiger einen Arzt konsultieren. Dies könnte den ermittelten Anteilswert beeinflussen und führt zur Unsicherheit. _**zu Schritt 4)**_ Auch die Daten zu den Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko stammen ausschließlich aus einem Abstract [31], sodass der daraus ermittelte Anteilswert ebenfalls mit Unsicherheit verbunden ist. ## **Zusammenfassung der Bewertung** Für die Anzahl der Patienten der Untergrenze ist von einer Unterschätzung auszugehen. Dies ist insbesondere auf die hohe Anzahl nicht mehr aktiv dokumentierter Patienten im UroCloudRegister zurückzuführen. Die Herleitung der Obergrenze ist mit Unsicherheiten behaftet. Zum einen fehlen bei der zugrunde gelegten 10-Jahres-Prävalenz Patienten mit einer Erkrankungsdauer > 10 Jahren, zum anderen können die Anteilswerte nicht abschließend bewertet werden. Bei Gegenüberstellung der beiden Herleitungswege und Betrachtung der geschätzten breiten Spanne von 1091 bis 3796 Patienten in der GKV-Zielpopulation kann die Anzahl der Patienten mit der vom pU herangezogenen Datenlage im oberen Bereich dieser Spanne und darüber hinaus erwartet werden. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten** Der pU gibt an, neben den veröffentlichten Daten des ZfKD keine weiterführenden relevanten Referenzen in einer orientierenden Recherche identifiziert zu haben. Er beschreibt, dass er aus diesem Grund den Mittelwert der Inzidenz und Prävalenz der Zeitspanne 2011 bis 2016 für die nächsten 5 Jahre annimmt. ## **3.1.4 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 20 in Verbindung mit Tabelle 21. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Apalutamid wird gemäß Fachinformation bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, unter Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem Gonadotropin freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) verabreicht [20]. Die Kosten für Apalutamid werden daher in der Kombination mit einer medikamentösen Kastration bewertet. Folgende zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA für die Zielpopulation festgelegt: - das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivation. Der pU weist die Kosten für Goserelin, Buserelin, Leuprorelin, Triptorelin und Degarelix sowie die Kosten einer chirurgischen subkapsulären Orchiektomie aus. Es wird davon ausgegangen, dass im Falle einer chirurgischen Kastration diese bereits erfolgt ist. Daher wird in dieser Bewertung ausschließlich die medikamentöse bestehende konventionelle ADT berücksichtigt. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar und plausibel und entsprechen den Fachinformationen [20,36-40]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch sind nachvollziehbar und plausibel und entsprechen den Fachinformationen [20,36-40]. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Apalutamid und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.03.2020 wieder. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU führt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen auf. Dies ist nachvollziehbar. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU beziffert die Arzneimittelkosten für Apalutamid mit 50 952,96 € pro Jahr und pro Patient. Für die zuzüglich anfallenden Arzneimittelkosten der Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem GnRHa weist er 1283,62 € (Leuprorelin) bis 2125,12 € (Degarelix) aus. Insgesamt fallen so Jahrestherapiekosten in Höhe von 52 236,58 € bis 53 078,08 € pro Jahr und pro Patient für eine Therapie mit Apalutamid an. Diese entsprechen ausschließlich den Arzneimittelkosten. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT gibt der pU für medikamentöse Therapieoptionen Jahrestherapiekosten pro Patient in Höhe von 1283,62 € bis 2125,12 € an. Diese entsprechen ebenfalls ausschließlich den Arzneimittelkosten. Alle Angaben zu den Jahrestherapiekosten sind plausibel. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU geht davon aus, dass Apalutamid als seit Anfang 2019 in Deutschland zugelassenes Arzneimittel mittlerweile den überwiegenden Versorgungsanteil in dieser Indikation ausmacht. ## **3.3 Konsequenzen für die Bewertung** Für die Anzahl der Patienten der Untergrenze ist von einer Unterschätzung auszugehen. Dies ist insbesondere auf die hohe Anzahl nicht mehr aktiv dokumentierter Patienten im Register UroCloud zurückzuführen. Die Herleitung der Obergrenze ist mit Unsicherheiten behaftet. Zum einen fehlen bei der zugrunde gelegten 10-Jahres-Prävalenz Patienten mit einer Erkrankungsdauer > 10 Jahren, zum anderen können die Anteilswerte zur weiteren Eingrenzung auf die Zielpopulation nicht abschließend bewertet werden. Bei Gegenüberstellung der beiden Herleitungswege und Betrachtung der geschätzten breiten Spanne von 1091 bis 3796 Patienten in der GKV-Zielpopulation kann die Anzahl der Patienten mit der vom pU herangezogenen Datenlage im oberen Bereich dieser Spanne und darüber hinaus erwartet werden. Die Jahrestherapiekosten sind sowohl für Apalutamid als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Größenordnung plausibel. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Apalutamid ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 20 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 20: Apalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem kastrationsresistentem
Prostatakarzinom, die ein hohes Risiko
für die Entwicklung von Metastasen
aufweisen|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Hinweis auf einen beträchtlichen
Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. operative Kastration oder medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 21: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patienten**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Apalutamid|erwachsene Männer mit
nicht metastasiertem
kastrationsresistentem
Prostatakarzinom, die ein
hohes Risiko für die
Entwicklung von
Metastasen aufweisen|1091 bis 3796a|Für die Anzahl der Patienten der
Untergrenze ist von einer Unterschätzung
auszugehen. Dies ist insbesondere auf die
hohe Anzahl nicht mehr aktiv
dokumentierter Patienten im Register
UroCloud zurückzuführen.
Die Herleitung der Obergrenze ist mit
Unsicherheiten behaftet. Zum einen fehlen
bei der zugrunde gelegten 10-Jahres-
Prävalenz Patienten mit einer
Erkrankungsdauer > 10 Jahren, zum
anderen können die Anteilswerte zur
weiteren Eingrenzung auf die
Zielpopulation nicht abschließend
bewertet werden. Die Anzahl der
Patienten kann daher im oberen Bereich
der Spanne und darüber hinaus erwartet
werden.| |a. Angabe des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 22: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Jahrestherapiekosten**
**pro Patient in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Apalutamidb+
konventionelle ADTd|erwachsene Männer
mit nicht
metastasiertem
kastrationsresistentem
Prostatakarzinom, die
ein hohes Risiko für
die Entwicklung von
Metastasen aufweisen|52 236,58–53 078,08c|Die Jahrestherapiekosten sind
sowohl für Apalutamid als auch
für die zweckmäßige
Vergleichstherapie plausibel.| |abwartendes Vorgehen
unter Beibehaltung der
bestehenden
konventionellen ADTd||1283,62–2125,12c|| |a. Angabe des pU. Die Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten.
b. Apalutamid wird entsprechend der Fachinformation bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, unter
Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem GnRHa verabreicht.
c. eigene Berechnung auf Basis der Angaben des pU
d. Die konventionelle ADT wird für die Berechnungen der Kosten in Form einer medikamentösen Therapie mit
einem GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten dargestellt.|||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon; GnRHa: Gonadotropin freisetzendes Hormonanalogon; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|||| ADT: Androgendeprivationstherapie; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; GnRHa: Gonadotropin freisetzendes Hormonanalogon; pU: pharmazeutischer Unternehmer ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Behandlung mit Apalutamid sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe. Die Tabletten müssen unzerteilt geschluckt werden und können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden._ _Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Apalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist bei dieser Patientenpopulation Vorsicht geboten. Ab Behandlungsbeginn sollten Patienten hinsichtlich der in der Fachinformation aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis gemäß o. g. Empfehlung reduziert werden._ _Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Ausgangszeitpunkt ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Apalutamid nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patientenpopulation vorliegen und Apalutamid primär hepatisch eliminiert wird._ _Apalutamid wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden Prädisposition wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen. Wenn während der Behandlung mit Apalutamid ein Krampfanfall auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Das Risiko für einen Krampfanfall kann bei Patienten erhöht sein, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Krampfschwelle herabsetzen._ _Patienten sollten im Hinblick auf ein erhöhtes Fraktur- und Sturzrisiko evaluiert werden, bevor mit der Behandlung mit Apalutamid begonnen wird und entsprechend den geltenden Leitlinien fortlaufend überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen sollte in Erwägung gezogen werden._ _Bei mit Apalutamid behandelten Patienten traten ischämische Herzerkrankungen einschließlich zum Tod führende Ereignisse auf. Die Mehrheit der Patienten hatte kardiale Risikofaktoren. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung hin beobachtet werden. Die Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie, soll gemäß dem Versorgungsstandard optimiert werden._ _Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zur Verringerung der Wirksamkeit vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen. Deshalb sollte zu Beginn der Behandlung mit Apalutamid eine Überprüfung der bestehenden Begleitmedikation erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für viele metabolisierende Enzyme oder für Transporter sind, sollte generell vermieden werden, wenn deren therapeutischer Effekt für den Patienten von großer Wichtigkeit ist und wenn Dosisanpassungen nicht einfach durch Monitoring der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel erfolgen können._ _Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien sollte vermieden werden. Wenn Apalutamid gemeinsam mit einem über Cytocchrom P450 (CYP)2C9 metabolisierbaren Antikoagulans (wie Warfarin oder Acenocoumarol) angewendet wird, muss eine zusätzliche Überwachung des International Normalized Ratio (INR)-Wertes erfolgen._ _Wenn Apalutamid verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie,_ _Hypertriglyzeridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwacht werden. Falls erforderlich, sollten Patienten hinsichtlich dieser Erkrankungen bei Initiierung einer Apalutamid-Therapie entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden._ _Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, sollten Ärzte vor Anwendung von Apalutamid das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-dePointes, abschätzen._ _Es bestehen keine abweichenden Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung für einzelne Patientengruppen._ _Für das zu bewertende Arzneimittel wurde kein Annex IV (Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz des Arzneimittels, die von den Mitgliedstaaten umzusetzen sind) zum EPAR erstellt._ _Janssen-Cilag gewährleistet ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem, das gemäß der im Pharmakovigilanzplan niedergelegten Verpflichtungen eine fortlaufende Überwachung der Arzneimittelsicherheit in allen Phasen der klinischen Entwicklung des Medikaments und die permanente Kontrolle des Arzneimittels während der Vermarktung sicherstellt. Alle Maßnahmen und Pharmakovigilanzaktivitäten für Apalutamid sind im EU-RiskManagement Plan beschrieben.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Zusammenfassende Dokumentation über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII; Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Apalutamid; vom 1. August 2019 [online]. [Zugriff: 11.03.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-6206/2019-0801_AM-RL-XII_Apalutamid_D-437_ZD.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII; Änderung der Angaben zur Geltungsdauer eines Beschlusses über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Apalutamid; vom 20. Februar 2020 [online]. [Zugriff: 06.03.2020]. 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Fachinformation FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Stand: Oktober 2014 [online]. [Zugriff: 22.01.2020]. URL: https://www.fachinfo.de. 41. Orel O, Hartmann H, Hannink A, Templin C, Jensen A, Eisele L. Metastasis-free survival as surrogate for overall survival in patients with non-metastatic prostate cancer. Manuscript 2020. ## **Anhang A – Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie < 65 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie ≥ 65 bis < 75 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben, Subgruppe Alter, Kategorie ≥ 75 Jahre – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für symptomatische Progression – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-PGesamtscore); Zeit bis zur Verschlechterung – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für SUEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Arthralgie (PT, UE) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Hypothyreose (PT, UEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für spezifische UEs Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, SUEs) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ## **Anhang B – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben und bei ≥ 1 % der Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind. Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |**SPARTAN**|| |**Gesamtrate UEs**|781 (97,3)
373 (93,7)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Übelkeit
Obstipation
Abdominalschmerz
Dyspepsie
Erbrechen
Schmerzen Oberbauch
Abdominale Beschwerden
Flatulenz
Bauch aufgetrieben
Gastroösophageale Refluxerkrankung
Hämorrhoiden
Zahnschmerzen
Schmerzen Unterbauch
Mundtrockenheit
Dysphagie
Hämatochezie
Hiatushernie
Leistenbruch
Dickdarmpolyp
Darmdivertikel
Rektalblutung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Asthenie
Ödem peripher
Fieber
Grippeähnliche Erkrankung
Brustkorbschmerz
Gangstörung
Schmerz
Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
Periphere Schwellung|514 (64,0)
235 (59,0)
187 (23,3)
61 (15,3)
156 (19,4)
63 (15,8)
108 (13,4)
53 (13,3)
81 (10,1)
34 (8,5)
62 (7,7)
23 (5,8)
52 (6,5)
25 (6,3)
47 (5,9)
33 (8,3)
40 (5,0)
24 (6,0)
38 (4,7)
14 (3,5)
30 (3,7)
9 (2,3)
23 (2,9)
12 (3,0)
18 (2,2)
1 (0,3)
17 (2,1)
2 (0,5)
13 (1,6)
3 (0,8)
13 (1,6)
4 (1,0)
12 (1,5)
4 (1,0)
11 (1,4)
4 (1,0)
11 (1,4)
1 (0,3)
11 (1,4)
2 (0,5)
11 (1,4)
4 (1,0)
10 (1,2)
4 (1,0)
10 (1,2)
4 (1,0)
447 (55,7)
161 (40,5)
261 (32,5)
85 (21,4)
106 (13,2)
34 (8,5)
87 (10,8)
30 (7,5)
47 (5,9)
4 (1,0)
29 (3,6)
4 (1,0)
20 (2,5)
6 (1,5)
18 (2,2)
2 (0,5)
18 (2,2)
4 (1,0)
17 (2,1)
4 (1,0)
15 (1,9)
4 (1,0)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |Schüttelfrost
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie
Rückenschmerzen
Schmerz in einer Extremität
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
Muskelspasmen
Myalgie
Muskuläre Schwäche
Osteoarthrose
Leistenschmerzen
Nackenschmerzen
Osteoporose
Knochenschmerzen
Osteopenie
Flankenschmerz
Arthritis
Gelenkschwellung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis
Harnwegsinfektion
Infektion der oberen Atemwege
Grippe
Bronchitis
Pneumonie
Atemwegsinfektion
Sinusitis
Zellulitis
Zahninfektion
Infektion der unteren Atemwege
Herpes zoster
Sepsis
Gastroenteritis
Konjunktivitis
Zystitis
Rhinitis|10 (1,2)
2 (0,5)
427 (53,2)
167 (42,0)
158 (19,7)
33 (8,3)
141 (17,6)
61 (15,3)
94 (11,7)
20 (5,0)
50 (6,2)
16 (4,0)
44 (5,5)
17 (4,3)
35 (4,4)
7 (1,8)
34 (4,2)
11 (2,8)
33 (4,1)
6 (1,5)
29 (3,6)
10 (2,5)
24 (3,0)
8 (2,0)
24 (3,0)
7 (1,8)
24 (3,0)
3 (0,8)
15 (1,9)
6 (1,5)
14 (1,7)
5 (1,3)
12 (1,5)
10 (2,5)
10 (1,2)
3 (0,8)
10 (1,2)
1 (0,3)
397 (49,4)
147 (36,9
93 (11,6)
26 (6,5)
83 (10,3)
40 (10,1)
57 (7,1)
21 (5,3)
36 (4,5)
10 (2,5)
35 (4,4)
8 (2,0)
35 (4,4)
10 (2,5)
23 (2,9)
2 (0,5)
22 (2,7)
5 (1,3)
21 (2,6)
3 (0,8)
19 (2,4)
4 (1,0)
17 (2,1)
8 (2,0)
14 (1,7)
3 (0,8)
14 (1,7)
0 (0,0)
13 (1,6)
2 (0,5)
11 (1,4)
0 (0,0)
11 (1,4)
6 (1,5)
11 (1,4)
6 (1,5)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |Hautinfektion
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Hitzewallung
Hypotonie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Pruritus
Ausschlag makulo-papulös
Trockene Haut
Alopezie
Ekzem
Hyperhidrose
Erythem
Keratosis actinica
Ausschlag generalisiert
Urtikaria
Pruritus generalisiert
Hautläsion
Ausschlag mit Juckreiz
Makulöser Ausschlag
Kontaktdermatitis
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerz
Schwindelgefühl
Geschmacksstörung
Parästhesie
Synkope
Erinnerungsvermögen eingeschränkt
Lethargie
Amnesie
Ischialgie
Hypästhesie
Tremor
Somnolenz
Transitorische ischämische Attacke
Aufmerksamkeitsstörungen|10 (1,2)
1 (0,3)
354 (44,1)
120 (30,2)
225 (28,0)
83 (20,9)
122 (15,2)
34 (8,5)
25 (3,1)
6 (1,5)
344 (42,8)
68 (17,1)
95 (11,8)
14 (3,5)
55 (6,8)
6 (1,5)
44 (5,5)
2 (0,5)
40 (5,0)
10 (2,5)
29 (3,6)
3 (0,8)
26 (3,2)
5 (1,3)
26 (3,2)
6 (1,5)
21 (2,6)
3 (0,8)
19 (2,4)
1 (0,3)
19 (2,4)
1 (0,3)
17 (2,1)
1 (0,3)
15 (1,9)
1 (0,3)
14 (1,7)
6 (1,5)
12 (1,5)
2 (0,5)
11 (1,4)
1 (0,3)
10 (1,2)
4 (1,0)
326 (40,6)
93 (23,4)
87 (10,8)
25 (6,3)
84 (10,5)
27 (6,8)
59 (7,3)
6 (1,5)
26 (3,2)
4 (1,0)
23 (2,9)
4 (1,0)
19 (2,4)
6 (1,5)
18 (2,2)
5 (1,3)
17 (2,1)
4 (1,0)
17 (2,1)
4 (1,0)
15 (1,9)
3 (0,8)
15 (1,9)
3 (0,8)
12 (1,5)
1 (0,3)
12 (1,5)
1 (0,3)
11 (1,4)
1 (0,3)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |Periphere Neuropathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie
Pollakisurie
Dysurie
Harninkontinenz
Nykturie
Harnretention
Hydronephrose
Harndrang
Akute Nierenschädigung
Nierenzyste
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Symptome der unteren Harnwege
Nephrolithiasis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hypercholesterinämie
Hyperglykämie
Hypertriglyzeridämie
Hyperkaliämie
Hyperlipidämie
Diabetes mellitus
Dehydration
Hyponatriämie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Rippenfraktur
Kontusion
Risswunde
Wirbelsäulenkompressionsfraktur
Arthropodenbiss
Muskelzerrung
Thoraxverletzung
Knochenkontusion
Verletzung der Gliedmaßen|10 (1,2)
2 (0,5)
318 (39,6)
154 (38,7)
91 (11,3)
44 (11,1)
59 (7,3)
34 (8,5)
53 (6,6)
25 (6,3)
52 (6,5)
17 (4,3)
47 (5,9)
30 (7,5)
47 (5,9)
40 (10,1)
27 (3,4)
22 (5,5)
19 (2,4)
12 (3,0)
17 (2,1)
9 (2,3)
13 (1,6)
2 (0,5)
12 (1,5)
2 (0,5)
11 (1,4)
5 (1,3)
11 (1,4)
2 (0,5)
317 (39,5)
89 (22,4)
114 (14,2)
36 (9,0)
61 (7,6)
5 (1,3)
47 (5,9)
16 (4,0)
40 (5,0)
4 (1,0)
38 (4,7)
8 (2,0)
20 (2,5)
4 (1,0)
14 (1,7)
2 (0,5)
12 (1,5)
2 (0,5)
11 (1,4)
4 (1,0)
288 (35,9)
75 (18,8)
176 (21,9)
38 (9,5)
60 (7,5)
17 (4,3)
36 (4,5)
6 (1,5)
15 (1,9)
4 (1,0)
15 (1,9)
1 (0,3)
13 (1,6)
2 (0,5)
13 (1,6)
0 (0,0)
12 (1,5)
2 (0,5)
11 (1,4)
0 (0,0)
11 (1,4)
4 (1,0)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |Fraktur eines Lendenwirbels
Fraktur der Hüfte
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt
Gewicht erhöht
Thyreotropin im Blut erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Kreatinin im Blut erhöht
Alaninaminotransferase erhöht
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Husten
Epistaxis
Schmerzen im Oropharynx
Rhinorrhoe
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
Belastungsdyspnoe
Nasenverstopfung
Husten mit Auswurf
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst
Depression
Depressive Verstimmung
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Palpitationen
Angina pectoris
Herzinsuffizienz
Stauungsinsuffizienz
Tachykardie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Neutropenie
Lymphopenie
Leukopenie
Thrombozytopenie|11 (1,4)
0 (0,0)
10 (1,2)
0 (0,0)
267 (33,3)
67 (16,8)
155 (19,3)
26 (6,5)
27 (3,4)
9 (2,3)
26 (3,2)
2 (0,5)
15 (1,9)
6 (1,5)
15 (1,9)
11 (2,8)
14 (1,7)
7 (1,8)
257 (32,0)
85 (21,4)
80 (10,0)
18 (4,5)
70 (8,7)
28 (7,0)
26 (3,2)
6 (1,5)
24 (3,0)
7 (1,8)
16 (2,0)
4 (1,0)
14 (1,7)
7 (1,8)
14 (1,7)
3 (0,8)
12 (1,5)
6 (1,5)
11 (1,4)
3 (0,8)
159 (19,8)
55 (13,8)
63 (7,8)
21 (5,3)
33 (4,1)
12 (3,0)
33 (4,1)
9 (2,3)
10 (1,2)
5 (1,3)
128 (15,9)
35 (8,8)
31 (3,9)
8 (2,0)
16 (2,0)
0 (0,0)
14 (1,7)
2 (0,5)
11 (1,4)
0 (0,0)
11 (1,4)
1 (0,3)
10 (1,2)
1 (0,3)
122 (15,2)
34 (8,5)
79 (9,8)
17 (4,3)
15 (1,9)
4 (1,0)
13 (1,6)
2 (0,5)
12 (1,5)
1 (0,3)
12 (1,5)
3 (0,8)| Apalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |Augenerkrankungen
Katarakt
Sehen verschwommen
Trockenes Auge
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Basalzellkarzinom
Seborrhoische Keratose
Plattenepithelkarzinom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gynäkomastie
Beckenschmerz
Endokrine Erkrankungen
Hypothyreose
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo
Ohrschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Cholelithiasis
Erkrankungen des Immunsystems
Jahreszeitbedingte Allergie
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen|107 (13,3)
36 (9,0)
31 (3,9)
10 (2,5)
14 (1,7)
5 (1,3)
13 (1,6)
3 (0,8)
102 (12,7)
25 (6,3)
21 (2,6)
6 (1,5)
12 (1,5)
2 (0,5)
12 (1,5)
1 (0,3)
86 (10,7)
35 (8,8)
33 (4,1)
9 (2,3)
10 (1,2)
8 (2,0)
66 (8,2)
8 (2,0)
59 (7,3)
5 (1,3)
63 (7,8)
13 (3,3)
23 (2,9)
5 (1,3)
10 (1,2)
2 (0,5)
32 (4,0)
7 (1,8)
12 (1,5)
3 (0,8)
21 (2,6)
9 (2,3)
12 (1,5)
3 (0,8)
12 (1,5)
4 (1,0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei ≥ 1 % der Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 19.1; SOC- und PT-Schreibweise aus Modul 4 A des Dossiers übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Apalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 24: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo +
ADT|Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo +
ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |**SPARTAN**|| |**Gesamtrate SUEs**|295 (36,7)
100 (25,1)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion
Pneumonie
Sepsis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie
Hydronephrose
Harnretention
Akute Nierenschädigung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gefäßerkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen|76 (9,5)
9 (2,3)
17 (2,1)
3 (0,8)
15 (1,9)
2 (0,5)
14 (1,7)
0 (0,0)
67 (8,3)
45 (11,3)
21 (2,6)
8 (2,0)
13 (1,6)
8 (2,0)
13 (1,6)
19 (4,8)
11 (1,4)
4 (1,0)
60 (7,5)
6 (1,5)
11 (1,4)
1 (0,3)
50 (6,2)
13 (3,3)
42 (5,2)
9 (2,3)
39 (4,9)
15 (3,8)
29 (3,6)
6 (1,5)
27 (3,4)
8 (2,0)
24 (3,0)
2 (0,5)
22 (2,7)
5 (1,3)
14 (1,7)
7 (1,8)
13 (1,6)
1 (0,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei ≥ 1 % der Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 19.1; SOC- und PT-Schreibweise aus Modul 4 A des Dossiers übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Apalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 25: Schwere UEs[a] (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |**SPARTAN**|| |**Gesamtrate UEs**|450 (56,0)
146 (36,7)| |Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion
Pneumonie
Sepsis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie
Hydronephrose
Harnretention
Akute Nierenschädigung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sturz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag makulo-papulös
Ausschlag
Erkrankungen des Nervensystems
Synkope
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperkaliämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Augenerkrankungen
Katarakt|140 (17,4)
52 (13,1)
130 (16,2)
49 (12,3)
78 (9,7)
12 (3,0)
16 (2,0)
4 (1,0)
15 (1,9)
3 (0,8)
14 (1,7)
0 (0,0)
67 (8,3)
46 (11,6)
17 (2,1)
8 (2,0)
17 (2,1)
12 (3,0)
12 (1,5)
13 (3,3)
11 (1,4)
6 (1,5)
53 (6,6)
7 (1,8)
21 (2,6)
3 (0,8)
52 (6,5)
1 (0,3)
15 (1,9)
0 (0,0)
10 (1,2)
1 (0,3)
50 (6,2)
11 (2,8)
20 (2,5)
4 (1,0)
49 (6,1)
14 (3,5)
11 (1,4)
3 (0,8)
48 (6,0)
8 (2,0)
12 (1,5)
1 (0,3)
44 (5,5)
15 (3,8)
12 (1,5)
2 (0,5)
35 (4,4)
13 (3,3)
11 (1,4)
6 (1,5)
31 (3,9)
8 (2,0)
28 (3,5)
6 (1,5)
12 (1,5)
1 (0,3)
28 (3,5)
8 (2,0)
25 (3,1)
2 (0,5)
21 (2,6)
6 (1,5)
19 (2,4)
8 (2,0)
16 (2,0)
5 (1,3)| Tabelle 25: Schwere UEs[a] (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei ≥ 1 % der Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 19.1; SOC- und PT-Schreibweise aus Modul 4 A des Dossiers übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Apalutamid + ADT**
**N = 803**
**Placebo + ADT**
**N = 398**| |**SPARTAN**|| |**Gesamtrate UEs**|115 (14,3)
29 (7,3)| |Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Erkrankungen des Nervensystems
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Herzerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|28 (3,5)
0 (0,0)
18 (2,2)
5 (1,3)
12 (1,5)
1 (0,3)
9 (1,1)
1 (0,3)
11 (1,4)
4 (1,0)
11 (1,4)
1 (0,3)
11 (1,4)
3 (0,8)
9 (1,1)
3 (0,8)
2 (0,2)
5 (1,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 1 % der Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 19.1; SOC- und PT-Schreibweise aus Modul 4 A des Dossiers übernommen
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang C – Weitere Ergebnisse zur EQ-5D VAS** Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis
zum Ereignis)– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis
zum Ereignis)– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis
zum Ereignis)– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität – weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS, Zeit bis
zum Ereignis)– RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Apalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Apalutamid + ADT vs.**
**Placebo + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a;**
**p-Wert**| |**SPARTAN**|||| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, Zeit bis zur Verschlechterungb)
7 Punkte
806
10,02 [7,43; 15,05]
474 (58,8)
401
11,30 [6,47; 18,53]
201 (50,1)
10 Punkte
806
14,75 [9,96; 25,79]
447 (55,5)
401
15,70 [927; 22,11]
191 (47,6)|||0,95 [0,80; 1,13];
k. A.
0,93 [0,78; 1,10];
k. A.| |a. HR und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Behandlung als einziger erklärenden Variablen
stratifiziert nach PSADT (≤ 6 Monate vs. > 6 Monate), Gebrauch von knochenerhaltenden Substanzen (ja
vs. nein), Vorhandensein einer lokoregionären Erkrankung (N0 vs. N1)
b. Verschlechterung bedeutet Abnahme des Scores um die jeweilige MID
ADT: Androgendeprivationstherapie; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions;
HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; MID: Minimal important Difference;
n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PSA: prostataspezifisches
Antigen; PSADT: PSA-Verdopplungszeit; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS (Zeit bis zur Verschlechterung um 7 Punkte) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für weitere Ergebnisse zum Endpunkt EQ-5D VAS (Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte) – RCT, direkter Vergleich: Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ## **Anhang D – Surrogatendpunkt MFS** Der pU stellt in seinem Modul 4 A Ergebnisse zu dem Endpunkt MFS dar, basierend auf dem 1. Datenschnitt der Studie SPARTAN vom 19.05.2017, da MFS in der bewertungsrelevanten Indikation ein validiertes Surrogat für das Gesamtüberleben sei. In seiner Begründung für die Vorlage dieses Surrogatendpunkts setzt der pU auf sein Vorgehen in der Erstbewertung auf. Da sich im aktuellen Datenschnitt der Studie SPARTAN ein signifikanter Vorteil für Apalutamid für das Gesamtüberleben zeige, würden aktualisierte Ergebnisse der Validierungsstudie und aktualisierte Ergebnisse nur kurz ergänzend dargestellt, um die Surrogateigenschaft des Endpunkts MFS im Anwendungsgebiet zu untermauern. Die aktualisierten Ergebnisse der Validierungsstudie legt der pU in Form eines nicht veröffentlichten Manuskripts vor [41]. Das Manuskript basiert auf dem Studienpool einer im Oktober 2019 durchgeführten bibliografischen Recherche. Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Gemäß der Dossiervorlagen ist eine ausführliche Beschreibung der Surrogatvalidierung in Modul 4 A erforderlich. Zusammenfassend kann die Surrogatvalidität des Endpunkts MFS auf Basis der vom pU vorgelegten Informationen nicht eingeschätzt werden.