## **Enzalutamid (Prostatakarzinom) –** # **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-46 Version: 1.0 Stand: 12.08.2020 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Enzalutamid (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-46 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** Für die vorliegende Dossierbewertung stand keine Beraterin / kein Berater zu medizinischfachlichen Fragen zur Verfügung. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Selver Altin - Christiane Balg - Klaus Gossens - Tatjana Hermanns - Katharina Hirsch - Florina Kerekes - Min Ripoll - Volker Vervölgyi **Schlagwörter:** Enzalutamid, Prostata-Tumoren – Kastrationsresistente, Nutzenbewertung, NCT02003924 **Keywords:** Enzalutamide, Prostatic Neoplasms – Castration-Resistant, Benefit Assessment, NCT02003924 ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 4**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 4**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 10**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 11| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 11| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 25**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 25| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 26| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 28| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 33| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 34**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 34| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 36| |**3**|**Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ........................................................ 40**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem**| ||**Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... 40**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 40| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 40| ||3.1.3
Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................. 40| ||3.1.4
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen................... 43| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 43**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 44| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 44| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 44| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 44| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 44| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 45| ||**3.3**
**Konsequenzen für die Bewertung ............................................................................ 45**| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 46**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 46**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 46**| ||**4.3**
**Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden**| ||**Patientengruppen ...................................................................................................... 46**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 47**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 47**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 49**| |**Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ...................................................................... 53**|| |**Anhang B – Kaplan Meier Kurven ....................................................................................... 63**|| ||**B.1 – Mortalität ................................................................................................................... 63**| ||**B.2 – Morbidität.................................................................................................................. 63**| ||**B.3 – Gesundheitsbezogene Lebensqualität ..................................................................... 64**| ||**B.4 – Nebenwirkungen ....................................................................................................... 64**| |**Anhang C – Ergänzende Darstellung von Folgetherapien zur Behandlung des**|| ||**Hochrisiko-nmCRPC ...................................................................................................... 69**| |**Anhang D – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige**|| ||**sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) ...................................... 70**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enzalutamid ......................................... 4 Tabelle 3: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 9 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enzalutamid ....................................... 10 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 11 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ........................................................................... 12 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 14 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................ 19 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ........................................................................... 21 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................................................................................. 23 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................ 24 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 26 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................. 27 Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ............................................ 29 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................... 31 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enzalutamid + ADT vs. abwartendes Vorgehen + ADT .......................................................................................... 35 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT ................................................................... 37 Tabelle 18: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 38 Tabelle 19: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 46 Tabelle 20: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation ................................................ 46 Tabelle 21: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient .................................................................... 47 Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 54 Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ................................................................................................................................... 59 Enzalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT ........................................................................... 60 Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT .................................................................................................................. 61 Tabelle 26: Angaben zu Folgetherapien (bezogen auf Wirkstoffe, die ≥ 5 % der Patienten des jeweiligen Behandlungsarms erhalten haben) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (Studie PROSPER) ........................................... 69 ## **Abbildungsverzeichnis** ## **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ........................................................................................................................ 63 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3; Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (1. Datenschnitt: 28.06.2017) [4] .... 63 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P Gesamtscore; Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (1. Datenschnitt: 28.06.2017) [4] .................................................................................................................. 64 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate SUEs der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ............................................................................................. 64 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate schwere UEs (CTCAEGrad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) .................................................................. 65 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate Abbruch wegen UEs der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ............................................................................................ 65 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt psychiatrische Erkrankungen (SOC, UEs) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) .................................................................. 66 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ............................................................................................ 66 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) .......... 67 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ........................................................................................................................ 67 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hypertonie (SMQ, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ................................................... 68 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Androgendeprivationstherapie| |BPI-SF|Brief Pain Inventory– Short Form| |CRPC|Castration-resistant Prostate Cancer (kastrationsresistentes
Prostatakarzinom)| |CT|Computertomografie| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |EQ-5D|European Qualityof Life – 5 Dimensions| |FACT-P|Functional Assessment of Cancer Therapy– Prostate| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GnRH|Gonadotropin freisetzendes Hormon| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |LHRH|Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |MFS|Metastasis-free Survival (metastasenfreies Überleben)| |MRT|Magnetresonanztomografie| |MW|Mittelwert| |nmCRPC|Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer (nicht metastasiertes
kastrationsresistentes Prostatakarzinom)| |PSA|prostataspezifisches Antigen| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMQ|Standardized MedDRA Query(standardisierte MedDRA-Abfrage)| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuelle Analogskala| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Enzalutamid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.05.2020 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 19.11.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 16.05.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 15.05.2020 aus [1]. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Enzalutamid erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Enzalutamid im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO). Gemäß den Tragenden Gründen zum Beschluss des G-BA vom 16.05.2019 fand die Befristung des Beschlusses zu Enzalutamid ihren Grund darin, dass die Studie PROSPER zum Zeitpunkt der Erstbewertung von Enzalutamid noch nicht abgeschlossen war und weitere Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus einer Interimsanalyse sowie die finalen Ergebnisse noch ausstanden. Vor diesem Hintergrund befristete der G-BA seinen Beschluss bis zum 15.05.2020 [2]. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlichklinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |Abschnitt 3.3| - Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [3]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 (Abschnitt 3.1) und Modul 4 des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Enzalutamid gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.05.2020 übermittelt. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 19.11.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 16.05.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 15.05.2020 aus. Der Grund hierfür war, dass die Studie PROSPER zum Zeitpunkt der Erstbewertung noch nicht abgeschlossen war und weitere Ergebnisse für die Endpunktkategorie Mortalität (Gesamtüberleben) aus einer Interimsanalyse sowie Ergebnisse aus der finalen Analyse ausstanden. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (Hochrisiko-nmCRPC). Tabelle 2 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enzalutamid |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit nicht metastasiertem
kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom|abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der
bestehenden konventionellen ADTb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration
oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten
verstanden.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon|| Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Ergebnisse** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Enzalutamid bei Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (Hochrisiko-nmCRPC) wird die Studie PROSPER eingeschlossen. ## _**Studiendesign**_ Die Studie PROSPER ist eine randomisierte, doppelblinde und multizentrische Studie, in der Enzalutamid in Kombination mit ADT gegenüber einer Behandlung mit ADT (zuzüglich Placebo) verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Männer mit einem asymptomatischen Hochrisiko-nmCRPC eingeschlossen. Insgesamt wurden 1401 Patienten im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Enzalutamid + ADT oder mit Placebo + ADT randomisiert zugeteilt. Die Behandlung mit Enzalutamid entsprach den Vorgaben der Fachinformation. Die Patienten mussten zusätzlich zu ihrer Studienmedikation die ADT beibehalten. Diese war entweder eine medikamentöse Kastration mittels Gonadotropin freisetzendem Hormon (GnRH)-Agonist oder -Antagonist oder eine vorangegangene bilaterale Orchiektomie. Die Patienten wurden behandelt bis zur radiografischen Krankheitsprogression (definiert als Metastasierung von Knochen und / oder Weichteilgewebe), Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, Anwendung von Androgenrezeptor-Inhibitoren oder anderen Prüfsubstanzen bzw. Therapieabbruch nach Entscheidung der Prüfärztin / des Prüfarztes oder des Patienten. Primärer Endpunkt der Studie PROSPER war das metastasenfreie Überleben (MFS), patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Schmerz, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Im Nachgang des 1. Datenschnitts wurde die Studie PROSPER am 08.09.2017 entblindet und eine unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase eingeführt, in der die Patienten des Vergleichsarms (nach erneutem Screening) nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes Enzalutamid unter Beibehaltung der bestehenden ADT erhalten konnten. Der Behandlungswechsel kam nur für Patienten infrage, die protokollkonform an der doppelblinden Studienphase teilgenommen und nach der Entblindung keine andere Behandlung für das Prostatakarzinom erhalten hatten. Insgesamt wechselten 87 (18,6 %) Patienten zu einer Behandlung mit Enzalutamid unter Beibehaltung der bestehenden ADT. Es bleibt allerdings unklar, inwieweit die Patienten des Vergleichsarms der Studie PROSPER, die auf eine Behandlung mit Enzalutamid gewechselt sind, die Zulassungsvoraussetzungen für eine Folgetherapie mit Enzalutamid erfüllt haben. Die Behandlung mit Enzalutamid + ADT wurde bis zur radiografischen Krankheitsprogression fortgesetzt bzw. darüber hinaus, falls nach Einschätzung der Prüfärztin / des Prüfarztes ein klinischer Nutzen bestand. Patienten beider Studienarme, die nicht in die unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase eingeschlossen wurden bzw. die an dieser Studienphase nicht teilnehmen wollten, brachen die Behandlung mit der Studienmedikation ab und wechselten in die Nachbeobachtung. Zum finalen 3. Datenschnitt liegen neue Studienergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten ausschließlich für die Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen vor. Für die Endpunkte der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität legt der pU zum 3. Datenschnitt keine Auswertungen vor. Für diese beiden Endpunktkategorien sind die Ergebnisse des 1. Datenschnitts (28.06.2017) aus der Erstbewertung von Enzalutamid (Dossierbewertung A18-80) hinreichend aussagekräftig und werden daher für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird als niedrig eingestuft. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für alle patientenrelevanten Endpunkte als hoch eingestuft. ## _**Ergebnisse**_ ## _Mortalität_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. ## _Morbidität_ ## _– - Stärkster Schmerz (Brief Pain Inventory Short Form [BPI SF]; Item 3)_ Der Endpunkt stärkster Schmerz wurde mit dem Fragebogen BPI-SF (Item 3) erhoben. Für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _- – Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI SF; Item 9a g)_ Der Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz wurde mit dem Fragebogen BPI-SF (Item 9a–g) erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitszustand (visuelle Analogskala des European Quality of Life – 5 Dimensions_ ## _- [EQ 5D])_ Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitsbezogenen Lebensqualität_ Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) Fragebogen erhoben. Für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen_ ## _- SUEs, schwere UEs (CTCAE Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Erkrankungen der Nieren und Harnwege_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Es ist allerdings insgesamt fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankungen abbildet. ## _Psychiatrische Erkrankungen, Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Erkrankungen des Nervensystems, Hypertonie_ Für die Endpunkte Psychiatrische Erkrankungen (SOC, UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) und Hypertonie (standardisierte MedDRA-Abfrage [SMQ], CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der zusammenfassenden Betrachtung zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Des Weiteren zeigt sich ein positiver Effekt von Enzalutamid für das spezifische UE Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3). Hier liegt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von erheblichem Ausmaß vor. Jedoch bleibt anhand der vorliegenden Informationen fraglich, ob dieser positive Effekt von Enzalutamid tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist, oder nicht eher den Progress der Grunderkrankung abbildet. Demgegenüber zeigen sich auf der Seite der negativen Effekte für 3 schwerwiegende / schwere spezifische UEs (allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Erkrankungen des Nervensystems, Hypertonie) Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von teils geringem und beträchtlichem Ausmaß. Für das nicht schwere / nicht schwerwiegende spezifische UE Psychiatrische Erkrankungen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaßes. Insgesamt stellen die negativen Effekte zu UEs die positiven Effekte, insbesondere für das Gesamtüberleben, nicht infrage. Zusammenfassend gibt es für Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der konventionellen ADT (Placebo + ADT). Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Enzalutamid. Tabelle 3: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem kastrationsresistentem
Hochrisiko-Prostatakarzinom|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration
oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten
verstanden
c. In die Studie PROSPER wurden nur Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt
unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (Hochrisiko-nmCRPC). Tabelle 4 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enzalutamid |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit nicht metastasiertem
kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom|abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der
bestehenden konventionellen ADTb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration
oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten
verstanden.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon|| Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Enzalutamid (Stand zum 16.03.2020) - bibliografische Recherche zu Enzalutamid (letzte Suche am 16.03.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Enzalutamid (letzte Suche am 16.03.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Enzalutamid (letzte Suche am 16.03.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Enzalutamid (letzte Suche am 20.05.2020) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellen**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |MDV3100-14
(PROSPERc)|ja|ja|nein|neind|ja [5-10]|ja [4,11-13]e| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
d. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.
e. Die Publikation [12] ist in Modul 4 A nicht zitiert, da sie nach Einreichungsdatum des Dossiers veröffentlicht
wurde.||||||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Studie**|**Studien-**|**Population**|**Interventionen**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer**| ||**design**||**(Zahl der**||**der Durchführung**|**Endpunkt;**| ||||**randomisierten**|||**sekundäre**| ||||**Patienten)**|||**Endpunktea**| |PROSPER|RCT,|erwachsene Männer|Enzalutamid + ADT|**doppelblinde Phase**|254 Studienzentren in|primär:| ||doppelblind,
nach dem 1.|mit nicht
metastasiertem|(N = 933)
Placebo + ADT|Screening: ab 28 Tage vor Randomisierung|Argentinien,
Australien, Belgien,|metastasenfreies
Überleben| ||Datenschnitt
unverblindetb;
parallel|kastrationsresistentem
Hochrisiko-
Prostatakarzinomc|(N = 468)|Behandlung: bis Krankheitsprogression
(bzw. nach der Progression solange der
Patient nach Ansicht der Prüfärztin/des
Prüfarztes von der Behandlung profitierte),
Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie,
Anwendung von Androgenrezeptor-
Inhibitoren oder Prüfpräparaten bzw.
Therapieabbruch nach Entscheidung der
Prüfärztin/des Prüfarztes oder des Patienten|Brasilien, Chile,
China, Dänemark,
Deutschland, Finnland,
Frankreich,
Griechenland,
Großbritannien, Hong
Kong, Italien, Kanada,
Korea, Malaysia,
Neuseeland,
Niederlande,|sekundär:
Gesamtüberleben,
Schmerz,
Gesundheitszustand,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| ||||||Österreich, Polen,|| |||||**unverblindete Enzalutamid-**|Russland, Schweden,|| |||||**Extensionsphased**|Serbien, Singapur,|| |||||Behandlung: bis Krankheitsprogression|Slowakei, Spanien,|| |||||bzw. nach der Progression, solange nach|Taiwan, Thailand,|| |||||Ansicht der Prüfärztin/des Prüfarztes ein|Türkei, Ukraine, USA|| |||||zusätzlicher klinischer Nutzen von||| |||||Enzalutamid bestand|11/2013–10/2019|| |||||Beobachtung beider Studienphasene:|1. Datenschnitt:|| |||||endpunktspezifisch, maximal bis zum Tod,|28.06.2017|| |||||Abbruch der Studienteilnahme oder Ende
der Studie|2.Datenschnitt:
31.05.2018|| ||||||3. Datenschnitt:|| ||||||15.10.2019|| Enzalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studien-**
**Population**
**Interventionen**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum**
**Primärer**| |---| |**design**
**(Zahl der**
**der Durchführung**
**Endpunkt;**| |**randomisierten**
**sekundäre**| |**Patienten)**
**Endpunktea**| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.| |b. Nach Erreichen des Zielkriteriums für den primären Endpunkt metastasenfreies Überleben wurde die Studie PROSPER entblindet (08.09.2017). Die Studie wurde| |danach unverblindet fortgesetzt (Enzalutamid-Extensionsphase, Langzeit-Nachbeobachtungsphase).| |c. Gemäß den Einschlusskriterien sollten die Patienten zum Zeitpunkt des Screenings einen Testosteronserumwert ≤ 50 ng/dl und einen PSA-Wert ≥ 2 μg/l sowie vor| |Studieneinschluss einen 3-maligen Anstieg des PSA-Wertes (mit einem Intervall ≥ 1 Woche zwischen den jeweiligen Bestimmungen) aufweisen. Ein Hochrisiko-| |Prostatakarzinom war in der Studie definiert als PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate.| |d. unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase: Patienten aus dem Interventionsarm konnten eine Behandlung mit Enzalutamid + ADT fortsetzen. Patienten aus dem| |Vergleichsarm (mit oder ohne Krankheitsprogression), die die doppelblinde Phase gemäß Protokoll abgeschlossen und keine andere Folgebehandlung für das| |Prostatakarzinom erhalten hatten, konnten auf eine Behandlung mit Enzalutamid + ADT wechseln. Patienten, für die die unverblindete Enzalutamid-| |Extensionsphase nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes nicht geeignet war bzw. die an dieser nicht teilnehmen wollten, brachen die Studienmedikation ab.| |e. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.| |ADT: Androgendeprivationstherapie; N: Anzahl randomisierter Patienten; PSA: prostataspezifisches Antigen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;| |UE: unerwünschtes Ereignis| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |PROSPER|**Doppelblinde Phase:**
Enzalutamid 160 mg täglich oral
(4 Kapseln je 40 mg)
+ ADTa
Dosisunterbrechung oder -reduktion auf
120 mg oder 80 mg täglich beim Auftreten
von Nebenwirkungen erlaubt
Placebo täglich oral
(4 Kapseln)
+ ADTa| ||**Unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase**
Alle Patienten erhielten Enzalutamid 160 mg täglich oral (4 Kapseln je 40 mg) + ADTa
Dosisunterbrechung oder -reduktion analog der doppelblinden Phase| ||**Vorbehandlung**
erlaubt:
- ADT mit GnRH-Agonist oder -Antagonist
- bilaterale Orchiektomie
nicht erlaubt:
- zytotoxische Chemotherapie, Aminoglutethimid, Ketoconazol, Abirateronacetat oder
Enzalutamid für die Behandlung des Prostatakarzinoms
- Prüfsubstanz, die die Androgensynthese oder den Androgenrezeptor hemmt
- Hormontherapie (z. B. Androgenrezeptorinhibitoren, Estrogene, 5-α Reduktase-Inhibitoren)
oder biologische Therapien für die Behandlung des Prostatakarzinoms oder Wirkstoff in
klinischer Prüfung (4 Wochen vor Studienbeginn)
**Begleitbehandlung**
erlaubt:
- doppelblinde Phase: Bisphosphonate oder Denosumab (fortgeführte Einnahme einer stabilen
Dosis, die ≥ 4 Wochen vor Randomisierung festgelegt wurde)
- unverblindete Extensionsphase: Die Initiierung von Bisphosphonaten oder Denosumab für die
Knochengesundheit war erlaubt.
- Kalzium und Vitamin D
- Wirkstoffe zur Senkung der Schwelle für Krampfanfälle
nicht erlaubt:
- zytotoxische Chemotherapie
- Androgenrezeptor-Inhibitoren
- Prüfsubstanzen
nur in Ausnahmefällen erlaubt:
- CYP3A4-Induktor (z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl,
Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus)
- CYP2C9-Induktor (z. B. Phenytoin, Warfarin)
- CYP2C19-Induktor (z. B. S-Mephenytoin)
- starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Rifampin, Gemfibrozilb)| |a. außer Patienten mit bilateraler Orchiektomie in der Vorgeschichte
b. durfte nur unter Dosisreduktion von Enzalutamid auf 80 mg verabreicht werden
ADT: Androgendeprivationstherapie; CYP: Cytochrom; GnRH: Gonadotropin-freisetzendes Hormon;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Studiendesign** Die Studie PROSPER ist eine randomisierte, doppelblinde und multizentrische Studie, in der Enzalutamid in Kombination mit ADT gegenüber einer Behandlung mit ADT (zuzüglich Placebo) verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Männer mit einem asymptomatischen Hochrisiko-nmCRPC eingeschlossen. Das Hochrisiko – Prostatakarzinom war definiert als Prostataspezifische Antigen (PSA)-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate. Des Weiteren mussten Patienten einen Testosteronserumwert ≤ 50 ng/dl (≤ 1,73 nmol/l) und einen PSA-Wert ≥ 2 μg/l sowie einen 3-maligen Anstieg des PSA-Wertes während einer ADT (PSA1 < PSA2 < PSA3; mit einem Intervall ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung) vor Studieneinschluss aufweisen. In der Studie wurden 1401 Patienten im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Enzalutamid + ADT oder mit Placebo + ADT randomisiert zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der PSA-Verdopplungszeit (< 6 Monate / ≥ 6 Monate) und nach der Anwendung von knochengerichteten Wirkstoffen zu Studienbeginn (ja / nein). Die Behandlung mit Enzalutamid entsprach in der Studie PROSPER den Vorgaben der Fachinformation (Tabelle 7) [14]. Die Patienten mussten zusätzlich zu ihrer Studienmedikation die ADT beibehalten. Diese war entweder eine medikamentöse Kastration mittels Gonadotropin freisetzendem Hormon (GnRH)-Agonist oder -Antagonist oder eine vorangegangene bilaterale Orchiektomie. In der Studie erhielten 34,2 % der Patienten im Interventionsarm und 66,2 % der Patienten im Vergleichsarm eine Folgetherapie. Dieser Unterschied ist darin begründet, dass im Vergleichsarm eine radiografisch ermittelte Krankheitsprogression deutlich früher eintrat. Bezüglich der Art der Folgetherapie nach Behandlungsende gab es keine Einschränkungen. Nach Versagen der kombinierten Hormontherapie (Enzalutamid + ADT) im Interventionsarm erhielten diese Patienten als häufigste Folgetherapie Docetaxel (20,2 %), gefolgt von Abirateron (16,3 %). Im Vergleichsarm wurde Abirateron (38,3 %) als häufigste Folgetherapie, gefolgt von Docetaxel (30,8 %), verabreicht (Anhang C, Tabelle 26). Der Anteil der Patienten mit Folgetherapien liegt unter dem Anteil der Patienten mit Therapieabbruch (vergleiche Tabelle 9). Diese Diskrepanz ist nicht ausschließlich mit dem Auftreten von Todesfällen zu erklären. Es bleibt somit unklar, wodurch diese beschriebenen Unterschiede hervorgerufen wurden. Primärer Endpunkt der Studie PROSPER war das metastasenfreie Überleben (MFS), patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Schmerz, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). ## **Datenschnitte und Studienverlauf** Die Studie PROSPER begann am 26.11.2013 und wurde nach Angaben in Modul 4 A zum 15.10.2019 beendet (3. Datenschnitt). Es war prädefiniert, dass die Interimsanalyse mit einem statistisch signifikanten Gruppenunterschied für das Gesamtüberleben als finale Analyse betrachtet wird. Es liegen 3 a priori geplante Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt (erfolgt am 28.06.2017): geplante Auswertung des primären Endpunkts MFS nach ungefähr 440 MFS Ereignissen; Auswertung aller weiteren sekundären Endpunkte - 2. Datenschnitt (erfolgt am 31.05.2018): geplante Interimsanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben nach ungefähr 285 Todesfällen; Auswertung nur zum Endpunkt Gesamtüberleben - 3. Datenschnitt (erfolgt am 15.10.2019): geplante Interimsanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben nach ungefähr 440 Todesfällen; Auswertungen zum Endpunkt Gesamtüberleben und der Endpunktkategorie Nebenwirkungen; zusätzlich Auswertungen zu den Endpunkten Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie bzw. einer zytotoxischen Chemotherapie ## _**Doppelblinde Studienphase**_ Die Patienten wurden nach der Randomisierung behandelt bis zur radiografischen Krankheitsprogression (definiert als Metastasierung von Knochen und / oder Weichteilgewebe), Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, Anwendung von Androgenrezeptor-Inhibitoren oder anderen Prüfsubstanzen bzw. Therapieabbruch nach Entscheidung der Prüfärztin / des Prüfarztes oder des Patienten. Unter bestimmten Bedingungen war eine fortgeführte Gabe der Studienmedikation auch nach der Progression nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes erlaubt. Ungefähr 30 Tage nach Einnahme der letzten Studienmedikation bzw. unmittelbar vor Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie (sofern diese früher als 30 Tage nach der letzten Studienmedikation begonnen wurde) wurden UEs letztmalig, sowie Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkte erhoben. In der anschließenden Langzeitnachbeobachtung (alle 16 Wochen) wurden radiografische Untersuchungen für Patienten ohne nachgewiesene radiografische Krankheitsprogression fortgesetzt, sowie der Überlebensstatus und der Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms erhoben. Die Erhebung von Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkten wurde fortgesetzt, sofern Patienten zur Nachbeobachtungsvisite in die Klinik kamen. ## _**Unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase (nach dem 1. Datenschnitt)**_ Der 1. Datenschnitt erfolgte nach dem Erreichen von ca. 440 Ereignissen im primären Endpunkt MFS (28.06.2017). Im Nachgang des 1. Datenschnitts wurde die Studie PROSPER am 08.09.2017 entblindet. Mit dem 4. Amendment zum Studienprotokoll (26.01.2018) wurde eine unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase (Open-Label-Periode) eingeführt, in der die Patienten des Vergleichsarms (nach erneutem Screening) nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes Enzalutamid unter Beibehaltung der bestehenden ADT erhalten konnten. Der Behandlungswechsel kam nur für Patienten infrage, die protokollkonform an der doppelblinden Studienphase (ohne Krankheitsprogression bzw. mit einer Krankheitsprogression aber fortgeführter Studienmedikation) teilgenommen und nach der Entblindung keine andere Behandlung für das Prostatakarzinom erhalten hatten. Diesen Kriterien entsprachen 114 Patienten des Vergleichsarms [12]. Von diesen wechselten 87 (18,6 % aller Patienten des Vergleichsarms) zu einer Behandlung mit Enzalutamid unter Beibehaltung der bestehenden ADT (Cross-Over-Gruppe). Die Behandlung mit Enzalutamid + ADT wurde bis zur radiografischen Krankheitsprogression fortgesetzt bzw. darüber hinaus, falls nach Meinung der Prüfärztin / des Prüfarztes ein klinischer Nutzen bestand. Erhoben wurden der Überlebensstatus, die Initiierung neuer Behandlungen für das Prostatakarzinom, UEs und Begleitmedikationen. Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkte wurden nicht weiter erhoben. Patienten beider Studienarme, die nicht in die unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase eingeschlossen wurden bzw. die an dieser Studienphase nicht teilnehmen wollten, brachen die Behandlung mit der Studienmedikation ab und wechselten in die Nachbeobachtung. ## **Anmerkung zum Studiendesign** Der Behandlungswechsel für die Patienten aus dem Placebo + ADT-Arm in den EnzalutamidArm (unter Beibehaltung der ADT) war für Patienten gestattet, die in der doppelblinden Studienphase keine Krankheitsprogression aufwiesen, oder trotz einer Krankheitsprogression die Studienmedikation weiterhin erhalten hatten. Die Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom entspricht der Fragestellung der vorliegenden Nutzenbewertung. Der Behandlungswechsel vom Vergleichs- in den Interventionsarm führt somit potenziell zu einer Verzerrung des Behandlungseffekts. Angaben zum Anteil der Patienten, die ohne eine Krankheitsprogression in den Enzalutamid-Arm gewechselt sind, liegen in Modul 4 A nicht vor. Für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist [14], stellt Enzalutamid eine zugelassene Therapieoption dar. Für diese Patienten ist die Gabe von Enzalutamid als Folgetherapie nicht als Treatment Switching im Sinne von [15] anzusehen. Es bleibt allerdings unklar, inwieweit die Patienten des Vergleichsarms der Studie PROSPER, die bei Vorliegen einer Krankheitsprogression vom Vergleichsarm in den Enzalutamid-Arm gewechselt sind, die Zulassungsvoraussetzungen für eine Folgetherapie mit Enzalutamid erfüllt haben. Die daraus resultierenden Unsicherheiten werden bei der Bewertung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials berücksichtigt. ## **Für die Bewertung herangezogene Datenschnitte** Für die Ableitung des Zusatznutzens werden alle patientenrelevanten Endpunkte aus der für die Bewertung relevanten Studie PROSPER unter Berücksichtigung des 3. Datenschnitts herangezogen. Für die Endpunkte der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität legt der pU zum 3. Datenschnitt keine Auswertungen vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Daten des 1. Datenschnitts (28.06.2017) aus der Erstbewertung von Enzalutamid (Dossierbewertung A18-80 [4]) herangezogen. Da zu diesem Datenschnitt bereits bei einem großen Anteil der Studienpopulation ein Ereignis aufgetreten ist, ist nicht davon auszugehen, dass die Ergebnisse zu einem späteren Auswertezeitpunkt der Studie PROSPER relevant von denen des 1. Datenschnitts abweichen würden. Weiterhin wäre für die Ergebnisse aus dem 3. Datenschnitt die Aussagekraft aufgrund der selektiven Endpunkterhebung (vergleiche Tabelle 8) zusätzlich eingeschränkt. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der entgegen der Befristungsauflage des G-BA [2] in Modul 4 A ausschließlich die Endpunkte darstellt, für die Ergebnisse zum 3. Datenschnitt vorliegen (Gesamtüberleben und UEs). Die Ableitung des Zusatznutzens nimmt der pU somit ohne Berücksichtigung der Ergebnisse zur Morbidität (Endpunkte stärkster Schmerz, Beeinträchtigung durch Schmerz und Gesundheitszustand) und gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor (siehe Abschnitt 2.5.2). ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT bestimmt. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde das abwartende Vorgehen operationalisiert als eine Nachsorgestrategie, die insbesondere die Diagnostik der Krankheitsprogression umfasst. In der Studie PROSPER fanden regelmäßige Visiten in einem Abstand von 16 Wochen statt. Dabei wurde unter anderem die Krankheitsprogression der Patienten mittels bildgebender Verfahren (Magnetresonanztomografie (MRT), Computertomografie (CT), Knochenszintigrafie) untersucht. Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie sollte eine Verlaufskontrolle mittels Bildgebung in Abhängigkeit von Symptomatik und möglichen therapeutischen Konsequenzen entschieden werden [16]. Eine routinemäßige radiografische Untersuchung – wie in der Studie PROSPER vorgenommen – ist laut Leitlinie nicht vorgesehen. Allerdings erfolgten die Visiten in der Studie in großen Abständen (4 Monate) und im Falle des Verdachts einer Krankheitsprogression wurden radiografische Untersuchungen auch unabhängig von der routinemäßigen Visite vorgenommen. Das diagnostische Vorgehen der Studie PROSPER wird daher als sachgerecht angesehen. ## **Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |
ADT vs. Placebo + ADT|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**PROSPER**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod| |Morbidität|| |Schmerz (BPI-SF)|doppelblinde Phase: 30 Tage nach Behandlungsende und danach für| ||Patienten ohne Progressionabis zum Todb; in der unverblindeten| ||Extensionsphase nicht erhoben| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|doppelblinde Phase: 30 Tage nach Behandlungsende und danach für| ||Patienten ohne Progressionabis zum Todb; in der unverblindeten| ||Extensionsphase nicht erhoben| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|doppelblinde Phase: 30 Tage nach Behandlungsende und danach für| |(FACT-P)|Patienten ohne Progressionabis zum Todb; in der unverblindeten| ||Extensionsphase nicht erhoben| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 30 Tage nach Behandlungsende| |Nebenwirkungen|| |a. Darstellung gemäß der Angabe im Studienprotokoll. Im Stellungnahmeverfahren zur Erstbewertung von|| |Enzalutamid [17] gibt der pU an, dass der Endpunkt unabhängig vom Vorliegen einer|| |Krankheitsprogression für sämtliche Patienten mit einer Klinikvisite erhoben wurde.|| |b. nur für die Patienten erhoben, welche die Langzeitnachbeobachtungsvisite in der Klinik durchführten|| |ADT: Androgendeprivationstherapie, BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EQ-5D: European Quality of|| |Life – 5 Dimensions; FACT-P: Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate; RCT: randomisierte|| |kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungsdauern für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Die patientenrelevanten Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkte wurden darüber hinaus in der Langzeitnachbeobachtung der verblindeten Studienphase erfasst, allerdings nur für Patienten, die ihre Langzeitnachbeobachtungsvisite in der Klinik wahrnahmen. Aufgrund dieses Vorgehens liegen unzureichende Informationen für die Nachsorgestrategie der Patienten vor. Auswirkungen von Folgetherapien, die integraler Bestandteil des abwartenden Vorgehens (als Konsequenz der Beobachtung) sind, werden nicht ausreichend erfasst. So trat bei Patienten des Vergleichsarms eine radiografische Krankheitsprogression vergleichsweise früher auf. Somit ist davon auszugehen, dass im Vergleichsarm auch deutlich früher eine Folgetherapie durchgeführt wurde, welche Auswirkungen auf die patientenrelevanten Endpunkte haben können. Inwiefern sich die Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf die Durchführung von Folgetherapien auch in den Ergebnissen zu Nebenwirkungen, zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität widerspiegeln würden, bleibt unklar. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, ist es erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – für alle Patienten über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Enzalutamid + ADT**|**Placebo + ADT**| |**Charakteristikum**|**Na = 933**|**Na = 468**| |**Kategorie**||| |**PROSPER**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|74 (7,8)|73 (7,6)| |Region, n (%)||| |Nordamerika|141 (15,1)|63 (13,5)| |Europa|458 (49,1)|232 (49,6)| |Rest der Welt|334 (35,8)|173 (37,0)| |Gleason Score bei Diagnose, n (%)||| |2–4|21 (2,3)|12 (2,6)| |5–7|491 (52,6)|230 (49,1)| |8–10|381 (40,8)|207 (44,2)| |unbekannt|40 (4,3)|19 (4,1)| |ECOG Performance Status bei Studienbeginn, n (%)||| |0|747 (80,1)|382 (81,6)| |1|185 (19,8)|85 (18,2)| |≥ 2|0 (0)|0 (0)| |fehlend|1 (0,1)|1 (0,2)| |PSA-Verdopplungszeit [Monate], n (%)||| |< 6|715 (76,6)|361 (77,1)| |≥ 6|217 (23,3)|107 (22,9)| |fehlend|1 (0,1)|0 (0)| |Zeit von der initialen Diagnose / 1.Behandlung bis zur||| |Randomisierung [Monate]||| |Median [Min; Max]|90,4 [2,2; 381,8]|86,8 [2,2; 275,7]| |Orchiektomie|119 (12,8)|62 (13,2)| |Endokrine Therapie, n (%)|807 (86,8)|405 (87,1)| |Leuprorelin|399 (42,9)|185 (39,8)| |Goserelin|253 (27,2)|136 (29,2)| |Triptorelin|141 (15,2)|77 (16,6)| |Degarelix|53 (5,7)|20 (4,3)| |Krankheitsstatus zu Studienbeginn||| |nicht metastasiert|910 (98)|454 (97)| |metastasiertb|23 (2)|14 (3)| |Anwendung von knochengerichteten Wirkstoffen zu|105 (11)|48 (10)| |Studienbeginn, n (%)||| |Therapieabbruch, n (%)|552 (59,2)|465 (99,4)d| |Studienabbruchc, n (%)||| |während Behandlungsphase|k. A.|k. A.| |während Langzeitnachbeobachtung|367 (39,3)|244 (52,1)e| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |
ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|| |---|---| |**Studie**
**Enzalutamid + ADT**|**Placebo + ADT**| |**Charakteristikum**
**Na = 933**|**Na = 468**| |**Kategorie**|| |a. Anzahl randomisierter Patienten (ITT-Population: alle Patienten, die in einen der beiden Behandlungsarme|| |randomisiert wurden, unabhängig davon ob sie die Studienmedikation erhalten haben)|| |b. Das Vorliegen eines metastasierten Prostatakarzinoms wurde nach Studieneinschluss von|einem| |verblindeten, unabhängigen radiografischen Gutachter festgestellt.|| |c. einschließlich Studienabbruch aufgrund von Tod: 288 (30,9 %) im Interventionsarm vs. 178 (38,0 %) im|| |Vergleichsarm|| |d. einschließlich 18,6 % der Patienten aus dem Vergleichsarm, die nach Entblindung in den|| |Enzalutamid + ADT gewechselt sind|| |e. eigene Berechnungen|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; ITT: Intention to treat;|| |k. A.: keine Angabe; Max.: Maximum; Min.: Minimum; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patienten in der|| |Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patienten; PSA: prostataspezifisches Antigen; RCT: randomisierte|| |kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung|| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patienten in den Behandlungsarmen der Studie PROSPER sind weitgehend vergleichbar. Die Studienteilnehmer waren im Mittel 73 Jahre alt, zu einem großen Anteil aus Europa (49 %) und ihr Prostatakarzinom war im Median ca. 7 Jahre vor Randomisierung initial diagnostiziert worden. Die meisten Patienten (ca. 87 %) erhielten als ADT eine medikamentöse Kastration mit GnRH-Agonisten oder GnRHAntagonisten. Ein geringer Anteil (ca. 13 %) der Studienteilnehmer wies eine operative Kastration (Orchiektomie) auf. Bei über 80 % der Patienten lag ein ECOG Performance Status von 0 (uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung) vor. ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Tabelle 10 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patienten und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |
Placebo + ADT||| |---|---|---| |**Studie**|**Enzalutamid + ADT**|**Placebo + ADT**| |**Dauer Studienphase**|**N = 933**|**N = 468**| |**Endpunktkategorie**||| |**PROSPER**||| |Behandlungsdauera, b, c[Monate]||| |Median [Min; Max]|33,9 [0,2; 68,8]|14,2 [0,1; 51,3]| |Mittelwert (SD)|33,4 (17,8)|15,8 (10,5)| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberleben||| |Median [Min; Max]|42,3 [0,7; 69,0]|38,7 [3,7; 69,8]| |Mittelwert (SD)|41,4 (14,6)|38,8 (14,9)| |Morbidität||k. A.| |gesundheitsbezogene Lebensqualität||k. A.| |Nebenwirkungena, c– zensiertd||| |Median [Min; Max]|34,5 [0,7; 68,8]|14,7 [0,0; 51,3]| |Mittelwert (SD)|33,8 (17,7)|16,4 (10,7)| |a. Umfasst im Enzalutamid + ADT-Arm die doppelblinde- sowie die unverblindete Enzalutamid-||| |Extensionsphase und im Placebo + ADT-Arm nur die doppelblinde||Phase.| |b. Differenz aus „Tag der letzten Dosis der Studienmedikation“ und „Tag der ersten Dosis der||| |Studienmedikation“, geteilt durch 30,4375.||| |c. bezogen auf alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis bzw. Teildosis der Studienmedikation||| |erhalten haben||| |d. Patienten mit Behandlungswechsel von Placebo + ADT zu Enzalutamid + ADT werden zum Zeitpunkt der 1.||| |Einnahme von Enzalutamid zensiert; ohne Zensierung beträgt die Beobachtungsdauer für die Patienten des||| |Placeboarms: Median [Min; Max]: 15,6 [0,9; 62,8] Monate; Mittelwert (SD): 19,6 (14,4) Monate||| |ADT: Androgendeprivationstherapie; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl||| |ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung||| In der Studie PROSPER ist die mediane Behandlungsdauer zum 3. Datenschnitt im Interventionsarm mit 33,9 Monaten deutlich länger als im Vergleichsarm (14,2 Monate). Die mediane Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben beträgt im Interventionsarm 42,3 Monate und im Vergleichsarm 38,7 Monate. Für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität fehlen die Angaben zur Beobachtungsdauer. Die mediane Beobachtungsdauer der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen beträgt 34,5 Monate im Interventionsarm und 14,7 Monate im Vergleichsarm. Da Nebenwirkungen bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben wurden, ist eine verkürzte Beobachtungsdauer im Vergleichsarm durch ein früheres Behandlungsende (v. a. durch frühere radiografisch ermittelte Krankheitsprogression) zu erklären. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie PROSPER als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Nach Erreichen des Zielkriteriums für den primären Endpunkt MFS wurde die Studie PROSPER zum 08.09.2017 entblindet. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign nach Entblindung der Studie ergeben, sind in Abschnitt 2.4 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** In Modul 4 A (Abschnitt 4.3.1.2.1) gibt der pU an, dass nur bedingt beurteilt werden kann, inwieweit die demografischen Daten und Charakteristika zu Beginn der Studie PROSPER mit der nmCRPC-Hochrisikopopulation in Deutschland vergleichbar sind. Der pU erläutert, dass es keinen Anhaltspunkt gibt, warum sich die Patienten in Deutschland in ihren Charakteristika von der Studienpopulation unterscheiden sollten. Der pU verweist darauf, dass sowohl Diagnosekriterien, Behandlungsleitlinien und verfügbare Therapieoptionen in Deutschland mit den Ländern, aus denen Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, übereinstimmen. Daraus folgert der pU, dass von einer hinreichenden Vergleichbarkeit des Versorgungskontextes und damit von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse ausgegangen werden kann. Diesbezüglich führt der pU an, dass ein hoher Anteil der rekrutierten Patienten (49,3 % der Studienpopulation) aus Europa stammte. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - stärkster Schmerz (gemessen anhand des Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3) - Beeinträchtigung durch Schmerz (gemessen anhand des BPI-SF Item 9a–g) - Gesundheitszustand (gemessen anhand der visuellen Analogskala [VAS] des European Quality of Life – 5 Dimensions [EQ-5D]) - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) Gesamtscore - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der in Modul 4 A des Dossiers weitere Endpunkte heranzieht (zur Begründung siehe Abschnitt 2.7.4.3.2 der Erstbewertung A18-80). Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT|Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs.
Placebo + ADT| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Stärkster Schmerz**
**(BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz**
**(BPI-SF Item 9a–g)**
**Gesundheitszustand**
**(EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACT-P)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEs**
**Spezifische UEsa**| |PROSPER|ja
jab
jab
jab
jab
ja
ja
ja
ja| |a. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Psychiatrische Erkrankungen (SOC,
UEs)“, „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs)“,
„Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs)“, „Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC,
schwere UEs)“ und „Hypertonie (SMQ, schwere UEs)“.
b. Endpunkt wurde in der unverblindeten Enzalutamid-Extensionsphase nicht weiter erhoben bzw. insgesamt
nur noch selektiv für Patienten in der Langzeitnachbeobachtung, die zur Visite in die Klinik kamen. Eine
Auswertung zum 3. Datenschnitt legt der pU in Modul 4 A für diesen Endpunkt nicht vor, wobei die
Aussagekraft der Ergebnisse aufgrund der selektiven Endpunkterhebung auch fraglich wäre. Für die
vorliegende Nutzenbewertung werden die Daten des 1. Datenschnitts (28.06.2017) aus der Erstbewertung
von Enzalutamid (Dossierbewertung A18-80 [4]) herangezogen, da zu diesem Datenschnitt bereits bei
einem großen Anteil der Studienpopulation ein Ereignis aufgetreten ist. Es ist daher nicht davon
auszugehen, dass die Ergebnisse zu einem späteren Auswertezeitpunkt der Studie PROSPER relevant von
denen des 1. Datenschnitts abweichen.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common
Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life – 5 Dimensions; FACT-P:
Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im
Rahmen der Arzneimittelzulassung; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SMQ: standardisierte MedDRA-
Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Stärkster Schmerz**
**(BPI-SF item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz**
**(BPI-SF Item 9a–g)**
**Gesundheitszustand**
**(EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACT-P)**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEs**
**Spezifische UEsa**| |PROSPER|N|Hb
Hc, d
Hd, e
Hd, e
Hc, d
Hd
Hd
Hf
Hd, f| |a. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Psychiatrische Erkrankungen (SOC,
UEs)“, „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs)“,
„Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs)“, „Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC,
schwere UEs)“ und „Hypertonie (SMQ, schwere UEs)“.
b. Insgesamt haben aus dem Vergleichsarm 18,6 % der Patienten auf eine Behandlung mit Enzalutamid
gewechselt. Es bleibt unklar, wie hoch darunter der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression (nicht
zulassungskonform) war.
c. > 10 % der randomisierten Patienten wurden wegen fehlender Werte nicht in die Analyse eingeschlossen
d. potenziell informative Zensierung bzw. unvollständige Beobachtung bei unterschiedlichem
Abbruchverhalten zwischen den Behandlungsarmen
e. unklarer Anteil von nicht in die Analyse eingeschlossenen Patienten
f. fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Abbruch (Abbruch wegen UEs) bzw. fehlende
Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung (betrifft ausschließlich nicht schwere / nicht
schwerwiegende spezifische UEs und somit die SOC „Psychiatrische Erkrankungen“)
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common
Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life – 5 Dimensions; FACT-P:
Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate; H: hoch; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N: niedrig; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SMQ:
standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben wird als hoch bewertet. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass für 18,6 % der Patienten mit Behandlungswechsel aus dem Placebo + ADT-Arm in den Enzalutamid + ADT-Arm unklar ist, ob die Gabe von Enzalutamid als Folgetherapie als Treatment Switching im Sinne von [15] anzusehen ist (siehe Abschnitt 2.3.2; „Anmerkung zum Studiendesign“). Für die Erhebung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen zwischen den Studienarmen starke Diskrepanzen in den Rücklaufquoten der Fragebogen vor (vergleiche Abschnitt 2.7.4.2 der Erstbewertung zu Enzalutamid [4]). Diese Diskrepanzen lassen sich hauptsächlich durch eine stark unterschiedliche Anzahl an radiografisch ermittelten Progressionsereignissen und damit unterschiedlichen Beobachtungsdauern in den Armen erklären. Zwar war mit dem Abbruch der Behandlung die Erhebung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht zwangsläufig beendet, jedoch fand eine Langzeitnachbeobachtung dieser Endpunkte nur für Patienten statt, die auch nach Behandlungsende ihre Visiten in der Klinik wahrnahmen. Des Weiteren wurden für die Analysen zu dem Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) und gesundheitsbezogener Lebensqualität (FACT-P) nur Patienten berücksichtigt, für welche zu Studienbeginn und einen weiteren Zeitpunkt Daten erhoben wurden. Damit fehlen > 10 % der eingeschlossenen Patienten in der Auswertung. Für die Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Items 9a–g) und den Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ist der Anteil der in der Auswertung fehlenden Patienten unklar, dürfte aber ebenfalls > 10 % betragen. Diese Punkte resultieren in einem hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für die Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Items 9a–g), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P). UEs wurden für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation bzw. einmalig 30 Tage nach Einnahme der letzten Studienmedikation erhoben. Dies schließt im Placebo + ADT-Arm nur die doppelblinde Studienphase, aber im Enzalutamid + ADT-Arm die doppelblinde- und die unverblindete Enzalutamid-Extensionsphase ein. Die schon erwähnten Diskrepanzen in den Beobachtungsdauern zwischen den Studienarmen, hauptsächlich begründet durch das Studiendesign und die Unterschiede in den Progressionsereignissen zwischen den Behandlungsarmen, führen potenziell zu einer informativen Zensierung. Das Verzerrungspotenzial wird daher für die Ergebnisse der Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und spezifische UEs als hoch eingeschätzt. Für die Ergebnisse des nicht schweren / nicht schwerwiegenden spezifischen UEs Psychiatrische Erkrankungen (SOC) liegt zusätzlich aufgrund der teilweise fehlenden Verblindung (nach Entblindung zum 08.09.2017) bei subjektiver Endpunkterhebung ein hohes Verzerrungspotenzial vor. Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs ergibt sich das hohe Verzerrungspotenzial aus der teilweise fehlenden Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Abbruch. Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der die Ergebnisse aller eingeschlossenen Endpunkte mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial bewertet. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 14 und Tabelle 15 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Enzalutamid + ADT mit Placebo + ADT bei Patienten mit Hochrisiko-nmCRPC zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zum 3. Datenschnitt (15.10.2019) sind in Anhang A der vorliegenden Nutzenbewertung dargestellt. Kaplan-Meier-Kurven zu den eingeschlossenen Ereigniszeitanalysen sind in Anhang B dargestellt. Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Enzalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Enzalutamid + ADT**
**vs. Placebo + ADT**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**PROSPER**|||| |**Mortalität (3. Datenschnitt)**|||| |Gesamtüberleben|933
67,0 [64,0; n. e.]
288 (30,9)
|468 56,3 [54,4; 63,0]
178 (38,0)|0,73 [0,61; 0,88];
0,001| |**Morbidität (1. Datenschnitt)**|||| |stärkster Schmerz
(BPI-SF Item 3)b, c|839 18,5 [18,3; 22,1]
390 (41,8)
|415 18,5 [14,8; 25,8]
165 (35,3)|0,98 [0,82; 1,18];
0,838| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (1. Datenschnitt)**|||| |FACT-P Gesamtscoreb, d
839 11,1 [11,0; 14,7]
499 (53,5)
||415 11,1 [11,1; 14,7]
226 (48,3)|0,97 [0,82; 1,14];
0,700| |physisches Wohlbefinden
(PWB)
_(ergänzend dargestellt)_b, e
839
7,9 [7,5; 11,1]
538 (57,7)
||415 11,5 [11,1; 14,8]
206 (44,0)|-| |soziales Wohlbefinden
(SWB)
_(ergänzend dargestellt)_b, e
839 18,4 [14,8; 22,2]
398 (42,7)
||415 14,8 [11,1; 18,6]
187 (40,0)|-| |emotionales
Wohlbefinden (EWB)
_(ergänzend dargestellt)_b, e
839 25,8 [22,0; 29,4]
359 (38,5)
||415 18,4 [14,7; 18,6]
173 (37,0)|-| |funktionales
Wohlbefinden (FWB)
_(ergänzend dargestellt)_b, e
839
11,0 [7,5; 11,1]
534 (57,2)
||415 11,1 [10,7; 14,6]
229 (48,9)|-| |PCS
_(ergänzend dargestellt)_b, e
839
7,8 [7,5; 11,1]
549 (58,8)
||415
7,7 [7,4; 11,1]
264 (56,4)|-| |**Nebenwirkungen (3. Datenschnitt)**|||| |UEsf
_(ergänzend dargestellt)_
930
1,0 [0,9; 1,3]
873 (93,9)

SUEsf
930
53,6 [47,5; n. e.]
345 (37,1)

schwere UEs
(CTCAE-Grad ≥ 3)f
930 40,8 [37,3; 46,9]
424 (45,6)

Abbruch wegen UEsf
930
n. e. [n. e.; n. e.]
133 (14,3)
||465
2,8 [1,9; 3,5]
379 (81,5)
465
n. e. [n. e.; n. e.]
97 (20,9)
465 40,5 [31,9; n. e.]
124 (26,7)
465
n. e. [n. e.; n. e.]
37 (8,0)|-
0,94 [0,74; 1,19];
0,610
1,05 [0,85; 1,29];
0,637
1,01 [0,69; 1,48];
0,946| Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter
Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Enzalutamid + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Enzalutamid + ADT**
**vs. Placebo + ADT**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |spezifische UEs
psychiatrische
Erkrankungen (SOC, UEs)
allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort (SOC,
schwere UEs)
Erkrankungen des
Nervensystems (SOC,
schwere UEs)
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege (SOC,
schwere UEs)
Hypertonie (SMQg, schwere
UEs)|930
n. e. [n. e.; n. e.]
148 (15,9)

930
n. e. [n. e.; n. e.]
75 (8,1)

930
n. e. [n. e.; n. e.]
61 (6,6)

930
n. e. [n. e.; n. e.]
81 (8,7)

930
n. e. [n. e.; n. e.]
54 (5,8)
|465
n. e. [n. e.; n. e.]
26 (5,6)
465
n. e. [n. e.; n. e.]
10 (2,2)
465
n. e. [n. e.; n. e.]
8 (1,7)
465 n. e. [n. e.; n. e.];
46 (9,9)
465
n. e. [n. e.; n. e.]
11 (2,4)|2,17 [1,42; 3,31];
< 0,001
2,21 [1,13; 4,32];
0,018
2,16 [1,02; 4,59];
0,04
0,43 [0,29; 0,63];
< 0,001
1,99 [1,03; 3,82];
0,036| |a. Effekt und KI: Cox-PH-Modell; p-Wert: Log-Rank-Test. Beide stratifiziert nach PSA-Verdopplungszeit und
Gebrauch von knochengerichteten Wirkstoffen.
b. In die Analyse gehen nur Patienten ein, für die zu Studienbeginn und mindestens einem weiteren Zeitpunkt
Werte erhoben wurden.
c. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 2 Punkte
d. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte
e. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 3 Punkte
f. ohne Ereignisse, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
g. Anhand der Angaben aus Modul 4 A wird angenommen, dass die SMQ Hypertonie PTs vom Schweregrad
CTCAE ≥ 3 umfasst.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common
Terminology Criteria for Adverse Events; FACT-P: Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate; HR:
Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patienten; n. e.: nicht erreicht; PCS: prostatakarzinomspezifische Subskala des FACT-P; PH:
Proportional Hazards; PSA: prostataspezifisches Antigen; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SMQ: standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Enzalutamid + ADT**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SE)**
**Änderung**
**zu Woche**
**97**
**MWb (SE)**
|**Placebo + ADT**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SE)**
**Änderung**
**zu Woche**
**97**
**MWb (SE)**|**Enzalutamid +**
**ADT vs. Placebo +**
**ADT**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertb**| |**PROSPER**|||| |**Morbidität (1. Datenschnitt)**|||| |Schmerzintensität
(BPI-SF Item 3-6)
_(ergänzend_
_dargestellt)_c
839
k. A.
0,49
(0,1)

Beeinträchtigung
durch Schmerz
(BPI-SF 9a–g)c
839
k. A.
0,65
(0,1)

Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)d
836
k. A.
−4,57
(0,91)
||415
k. A.
0,55
(0,16)

415
k. A.
0,85
(0,16)

414
k. A.
−5,29
(1,47)
|−0,06 [−0,40; 0,29]
k. A.
−0,20 [−0,53; 0,13];
k. A.
0,72 [−2,30; 3,75];
0,639| |a. Anzahl der Patienten, für die mindestens ein Wert zu Studienbeginn und ein weiterer erhobener Wert
vorliegt.
b. Mittelwert pro Arm, Effekt, KI und p-Wert: gemischtes Modell mit Messwiederholungen (MMRM)
c. Eine positive Änderung von Studienbeginn zu Studienende bedeutet eine Verschlechterung, eine negative
Effektschätzung bedeutet einen Vorteil für die Intervention.
d. Eine negative Änderung von Studienbeginn zu Studienende bedeutet eine Verschlechterung, eine positive
Effektschätzung bedeutet einen Vorteil für die Intervention.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EQ-5D: European Quality of
Life – 5 Dimensions; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM:
gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SE: Standardfehler; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der für den Endpunkt Gesamtüberleben einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Morbidität** ## _**Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**_ Der Endpunkt stärkster Schmerz wurde mit dem Fragebogen BPI-SF (Item 3) erhoben. Für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dass er den Endpunkt stärkster Schmerz in seinem Dossier nicht berücksichtigt. ## _**Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)**_ Der Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz wurde mit dem Fragebogen BPI-SF (Item 9a–g) erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dass er den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz in seinem Dossier nicht berücksichtigt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dass er den Endpunkt Gesundheitszustand in seinem Dossier nicht berücksichtigt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P)** Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem FACT-P Fragebogen erhoben. Für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dass er den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität in seinem Dossier nicht berücksichtigt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _**Spezifische UEs**_ _Erkrankungen der Nieren und Harnwege_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Es ist allerdings insgesamt fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankungen abbildet. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege einen Hinweis auf einen geringeren Schaden ableitet. ## _Psychiatrische Erkrankungen, Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Erkrankungen des Nervensystems, Hypertonie_ Für die Endpunkte Psychiatrische Erkrankungen (SOC, UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) und Hypertonie (SMQ, CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enzalutamid + ADT. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für alle Endpunkte einen Hinweis auf einen höheren Schaden ableitet. Für den Endpunkt Hypertonie zieht der pU dabei nicht die Ergebnisse des SMQ, sondern des PT (CTCAE-Grad ≥ 3) heran. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Bewertung ist das Subgruppenmerkmal Alter (< 75 Jahre/ ≥ 75 Jahre) relevant. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenanalysen liegen (ausgenommen für den Endpunkt Gesundheitszustand) für alle eingeschlossenen, patientenrelevanten Endpunkte vor. Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen zeigen sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [18]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. ## _**Spezifische UEs**_ Das spezifische UE Psychiatrische Erkrankungen (SOC) wird der Kategorie nicht schwer / nicht schwerwiegend zugeordnet, da die in diesen Endpunkt eingehenden Ereignisse überwiegend nicht schwerwiegend / nicht schwer waren. Die spezifischen UEs Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC), Erkrankungen des Nervensystems (SOC), Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC) und Hypertonie (SMQ) werden der Kategorie schwerwiegend / schwer zugeteilt, da die in diese Endpunkte eingehenden Ereignisse einen CTCAE-Grad ≥ 3 aufweisen. Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enzalutamid + ADT vs. abwartendes Vorgehen + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Enzalutamid + ADT vs.**
**Placebo + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. mittlere Änderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|67,0 vs. 56,3
HR: 0,73 [0,61; 0,88];
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
0,85 ≤ KIo< 0,95
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |**Morbidität**||| |stärkster Schmerz
(BPI-SF Item 3)|18,5 vs. 18,5
HR: 0,98 [0,82; 1,18];
p = 0,838|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Beeinträchtigung durch
Schmerz
(BPI-SF Items 9a–g)|MW: 0,65 vs. 0,85
MD: −0,20 [−0,53; 0,13];
p = k. A.|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)|MW: −4,57 vs. −5,29
MD: 0,72 [−2,30; 3,75];
p = 0,639|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |FACT-P-Gesamtscore|11,1 vs. 11,1
HR: 0,97 [0,82; 1,14];
p = 0,700|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEsc|53,6 vs. n. e.
HR: 0,94 [0,74; 1,19];
p = 0,610|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEsc
(CTCAE-Grad ≥ 3)|40,8 vs. 40,5
HR: 1,05 [0,85; 1,29];
p = 0,637|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEsc|n. e. vs. n. e.
HR: 1,01 [0,69; 1,48];
p = 0,946|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |psychiatrische Erkrankungen
(SOC, UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,17 [1,42; 3,31];
HR: 0,46 [0,3; 0,7]d;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enzalutamid + ADT vs. abwartendes Vorgehen + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Enzalutamid + ADT vs.**
**Placebo + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. mittlere Änderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
(SOC, schwere UEs CTCAE-
Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,21 [1,13; 4,32];
HR: 0,45 [0,23; 0,88]d;
p = 0,018
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Erkrankungen des
Nervensystems
(SOC, schwere UEs CTCAE-
Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,16 [1,02; 4,59];
HR: 0,46 [0,22; 0,98]d;
p = 0,04
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
(SOC, schwere UEs CTCAE-
Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,43 [0,29; 0,63];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungene
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |Hypertonie
(SMQ, schwere UEs CTCAE-
Grad ≥ 3)|n. e. vs. n. e.
HR: 1,99 [1,03; 3,82];
HR: 0,5 [0,26; 0,97]d;
p = 0,036
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. ohne Ereignisse, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
d. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
e. Es ist fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht
eher die Symptome der Erkrankung abbildet.
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; CTCAE: Common
Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life – 5 Dimensions; FACT-P:
Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere
Grenze des Konfidenzintervalls; MD: Mittelwertdifferenz; MW: Mittelwert; n. e.: nicht erreicht; SMQ:
standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |Mortalität
- Gesamtüberleben: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich|–| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungena
- Erkrankungen der Nieren und Harnwege
(schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3):
Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden –
Ausmaß: erheblich|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort (schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3):
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß:
beträchtlich
- Erkrankungen des Nervensystems (schwere UEs CTCAE-
Grad ≥ 3): Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: gering
- Hypertonie (schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3): Anhaltspunkt
für einen höheren Schaden – Ausmaß: gering| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen
- psychiatrische Erkrankungen (UEs): Anhaltspunkt für einen
höheren Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |a. Es ist fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht
eher die Symptome der Erkrankung abbildet.
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; UEs:
unerwünschte Ereignisse|| In der zusammenfassenden Betrachtung zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Enzalutamid + ADT im Vergleich zu abwartendem Vorgehen + ADT. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Des Weiteren zeigt sich ein positiver Effekt von Enzalutamid für das spezifische UE Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3). Hier liegt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von erheblichem Ausmaß vor. Jedoch bleibt anhand der vorliegenden Informationen fraglich, ob dieser positive Effekt von Enzalutamid tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist, oder nicht eher die Symptome der Grunderkrankung abbildet. Demgegenüber zeigen sich auf der Seite der negativen Effekte für 3 schwerwiegende / schwere spezifische UEs (allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Erkrankungen des Nervensystems, Hypertonie) Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von teils geringem und beträchtlichem Ausmaß. Für das nicht schwere / nicht schwerwiegende spezifische UE Psychiatrische Erkrankungen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaßes. Insgesamt stellen die negativen Effekte zu UEs die positiven Effekte, insbesondere für das Gesamtüberleben, nicht infrage. Zusammenfassend gibt es für Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der konventionellen ADT (Placebo + ADT). Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Enzalutamid im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 18: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem kastrationsresistentem
Hochrisiko-Prostatakarzinom|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration
oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten
verstanden.
c. In die Studie PROSPER wurden nur Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt
unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **Ergänzende Informationen zur Umsetzung der Befristungsauflagen** Der G-BA hat in den tragenden Gründen zum ersten Beschluss zu Enzalutamid folgende Befristungsauflage festgelegt: _„Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollen im Dossier die für das Jahr 2020 erwarteten Ergebnisse aus der Interimsanalyse nach 440 Todesfällen zu allen Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, aus der derzeit laufenden Studie PROSPER vorgelegt werden.“ [2]_ Diesen Anforderungen kommt der pU im vorliegenden Dossier nur teilweise nach. Der pU leitet den Zusatznutzen für Enzalutamid ausschließlich anhand der Ergebnisse zum 3. Datenschnitt der Studie PROSPER ab. Zu diesem Datenschnitt liegen für die Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität keine Auswertungen vor. Dabei ist anzumerken, dass das Design der Studie PROSPER auch insgesamt nicht gewährleistet, Auswirkungen von Folgetherapien, die integraler Bestandteil des abwartenden Vorgehens sind, vollständig zu erfassen. Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zum Zeitpunkt des 1. Datenschnitts stellt der pU in Modul 4 A nicht dar. Somit berücksichtigt der pU nicht die Gesamtheit der Evidenz zur Ableitung des Zusatznutzen von Enzalutamid. ## **3 Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung des Prostatakarzinoms nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation definiert er korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach ist Enzalutamid indiziert zur Behandlung erwachsener Männer mit Hochrisiko-nmCRPC [14]. Er weist auf die uneinheitliche Definition des Hochrisikos hin. Die Einschlusskriterien der Zulassungsstudie (PROSPER) geben Hinweise darauf, wie dort das Hochrisiko bei nmCRPC definiert wurde: Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate [14]. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU erläutert den Bedarf im Zulassungsgebiet an Therapieoptionen mit dem primären Ziel die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern. Außerdem bestehe der Bedarf darin, eine Metastasierung so lange wie möglich hinauszögern. ## **3.1.3 Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU leitet die Zielpopulation in mehreren Schritten her: ## _**Schritt 1) Anzahl erwachsener Patienten mit Prostatakarzinom**_ Der pU legt als Ausgangsbasis seiner Berechnungen die 5-Jahres-Prävalenz des Prostatakarzinoms aus dem Bericht „Krebs in Deutschland für 2015 / 2016“ des Robert Koch-Instituts (RKI) zugrunde [19]. Sie beträgt 258 000 Patienten für das Jahr 2016. Eine Einschränkung auf erwachsene Patienten nimmt der pU nicht vor, da die Erkrankung üblicherweise im Erwachsenenalter auftritt. ## _**Schritt 2) Anzahl der Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC)**_ Für den Anteil des CRPC an der Patientenpopulation mit Prostatakarzinom zieht der pU zum einen ein Abstract von Morgan et al. heran [20]. Die Autoren berichten von 8678 Patienten mit Prostatakrebs, die über Patientendaten aus der Primärversorgung im Vereinigten Königreich zwischen den Jahren 2003 und 2007 identifiziert wurden. Der pU entnimmt einen Anteil von 11,2 % der Patientengruppe, die in ein kastrationsresistentes Stadium progredieren. Zum anderen zieht der pU eine Publikation von Sternberg et al. (2013) heran [21]. Die Autorinnen und Autoren berichten von einer Befragung von Urologen und Onkologen zwischen Dezember 2009 und Mai 2010 [21]. Dabei wurden Daten von jeweils 10 Patienten mit Prostatakrebs, die aktuell die Praxis konsultierten und eine kurative oder palliative Therapie erhielten, zusammengetragen. Aus Deutschland konnten Daten von 782 Patienten ausgewertet werden, wovon 347 Patienten ein CRPC aufwiesen, was einem Anteil von 44,4 % entspricht. Der pU überträgt diese beiden Anteile (11,2 % und 44,4 %) auf die Population aus Schritt 1). Somit resultieren 28 809 bis 114 483 Patienten mit CRPC. ## _**Schritt 3) Anzahl der Patienten mit nmCRPC**_ Der pU zieht erneut die Publikation von Sternberg et al. (2013) heran [21]. Von den 347 Patienten aus Deutschland mit CRPC wiesen 85,3 % ein metastasiertes Stadium auf. Im Umkehrschluss bestimmt der pU einen Anteil von 14,7 % der Patienten mit nmCRPC. Der pU berechnet eine Spanne von 4234 bis 16 826 Patienten mit nmCRPC. ## _**Schritt 4) Anzahl der Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko**_ Der pU bestimmt diesen Anteilsschritt über 2 Quellen: Aus dem Abstract von Saad et al. (2018) entnimmt der pU den Anteil der Patienten mit nmCRPC, bei denen die Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate als Hochrisiko für eine Metastasierung und krankheitsspezifische Mortalität bezeichnet wurde [22]: Die Autorinnen und Autoren berichten von einer retrospektiven Kohortenstudie von 84 479 Patienten mit Prostatakrebs, identifiziert über eine Datenbank im Zeitraum von 2007 bis 2017. Die Herkunft der Patienten ist in dem Abstract nicht näher beschrieben. Es wurden 504 Patienten mit nmCRPC ermittelt. Davon lag von 393 Patienten eine auswertbare Verdopplungszeit des PSA vor. Die Autorinnen und Autoren weisen 150 Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko aus. Der pU gibt einen Anteil von 30 % der Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko an. Aus dem Abstract zu einer Erhebung von Hechmati et al. (2012) entnimmt der pU einen Anteil von Patienten mit CRPC ohne Knochenmetastasen, bei denen verschiedene Parameter als Hochrisiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen bezeichnet wurden [23]. Dazu gehörten ein Gleason Score ≥ 8 oder zuletzt gemessener PSA ≥ 8ng/ml oder eine Verdopplungszeit des PSA ≤ 10 Monate oder eine lokale Therapie als Zusatz zu einer systemischen. Die Autorinnen und Autoren berichten von einer Befragung von Urologen und Onkologen zwischen Dezember 2009 und Mai 2010 in Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien und dem Vereinigten Königreich. Es wurden Daten von jeweils 10 zurzeit behandelten Patienten pro Ärztin bzw. Arzt erhoben. Von 500 Patienten mit CRPC ohne Knochenmetastasen wiesen 29,2 % ein hohes Risiko zur Entwicklung von Knochenmetastasen auf. Laut pU ergibt sich aus den beiden Quellen ein übereinstimmender Anteil von 30 % für Patienten mit nmCRPC und einem hohen Risiko. Daraus resultieren 1270 bis 5048 Patienten in der Zielpopulation. Abschließend geht der pU von einem Anteil von 87,61 % GKV-Versicherten an der Bevölkerung in Deutschland aus [24,25], sodass eine Anzahl von 1113 bis 4422 Patienten in der GKV-Zielpopulation resultiert. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Die Herleitung der Zielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar. Die kritischen Punkte werden nachfolgend erläutert, welche größtenteils in der vorherigen Nutzenbewertung zu Enzalutamid im selben Anwendungsgebiet [4] bereits erläutert wurden: ## _**Zu Schritt 1)**_ Die Herleitung der Zielpopulation beruht auf der 5-Jahres-Prävalenz. Damit sind alle Patienten, die länger als 5 Jahre erkrankt sind, vernachlässigt. Aus dem vom pU zitierten Dokument zur Prävalenz des RKI lässt sich eine 10-Jahres-Prävalenz von 496 200 Patienten mit Prostatakrebs für das Jahr 2016 entnehmen [19]. Das RKI gibt zudem eine absolute 10-Jahres-Überlebensrate von 58 % (56 bis 61 %) an. Daher ist eine höhere Anzahl für die Prävalenz zu erwarten, in der auch Patienten mit einer Erkrankungsdauer > 10 Jahren eingeschlossen sind. ## _**Zur Untergrenze in Schritt 2)**_ Da die Daten zur Progression in ein kastrationsresistentes Stadium aus einem Abstract [20] stammen, fehlen detaillierte Angaben zu den Charakteristika und zu den Beobachtungszeiträumen der Studienpopulation. Zudem stammen die Daten aus dem Vereinigten Königreich. Eine abschließende Beurteilung zur Übertragbarkeit des Progressionsanteils, der aus einer Zeitraumbetrachtung gewonnen wurde, auf die 5-JahresPrävalenz aus Schritt 1), die zu einem Stichtag erhoben wird, ist somit nicht möglich. Es bestehen folgende Unsicherheiten: Zum einen bleibt offen, ob es sich bei den zwischen 2003 und 2007 identifizierten Patienten um inzidente Patienten handelt. Zum anderen fehlen sowohl Angaben zur Zeitspanne bis zum Eintreten eines kastrationsresistenten Stadiums als auch Angaben zur Überlebensdauer in diesem Stadium. ## _**Zur Obergrenze in Schritt 2) und zu Schritt 3)**_ Die in diesen beiden Schritten herangezogene Publikation von Sternberg et al. (2013) [21] beruht auf Daten von Patienten, die aktuell eine ärztliche Praxis aufsuchen. Es bleibt offen, ob gegebenenfalls Patientengruppen mit bestimmten Krankheitsstadien häufiger einen Arzt konsultieren. Dies könnte die ermittelten Anteilswerte beeinflussen und führt zur Unsicherheit. ## _**Zu Schritt 4)**_ Das Abstract von Saad et al. (2018) [22] berichtet von 111 Patienten mit nmCRPC, deren Verdopplungszeit des PSA nicht auswertbar war. Diese Patienten werden ausnahmslos der Patientenpopulation mit einem niedrigen Risiko zugerechnet. Es ist unklar, aus welchem Grund die Verdopplungszeit nicht auswertbar war und die Patienten somit alle einem niedrigen Risiko zugeordnet werden können. Das Abstract von Hechmati et al. (2012) [23] bezeichnet weitere Parameter bei Patienten mit nmCRPC wie z. B. Gleason Score ≥ 8 als Hochrisiko zur (Knochen-)Metastasierung. Damit wird der Anteil für das Hochrisiko zur Metastasierung nicht allein über die Verdopplungszeit des PSA bestimmt. Der pU legt Quellen z. B. Abstracts für die Herleitung der Zielpopulation vor, denen teils relevante Informationen für die Bewertung der entnommenen Anteile fehlen. Daraus resultiert Unsicherheit. Eine abschließende Bewertung der Anteile in den Berechnungsschritten ist nicht möglich. Im vorherigen Dossier zu Enzalutamid im selben Anwendungsgebiet wurde eine Anzahl von 805 bis 1184 Patienten in der Zielpopulation angegeben. Dies wurde damals als unterschätzt bewertet [4]. Die Vorgehensweise im vorherigen Dossier und im jetzigen Dossier unterscheidet sich maßgeblich im Schritt 2. Im vorherigen Dossier wurde für den Anteil des CRPC an der Patientenpopulation mit Prostatakarzinom ein Anteil von 11,2 % angegeben, während im jetzigen Dossier eine Spanne zu diesem Anteil von 11,2 % bis 44,4 % ermittelt wird. Der neue Anteil von 44,4 % führt dazu, dass sich nun die Anzahl der Obergrenze in der Zielpopulation fast vervierfacht. In dem Dossier zu Apalutamid aus dem Jahr 2020 mit demselben Anwendungsgebiet wurde eine ähnlich breite Spanne mit einer Anzahl von 1091 bis 3796 Patienten in der GKV-Zielpopulation geschätzt [26]. In der entsprechenden Bewertung wurde eine Anzahl im oberen Bereich dieser Spanne und darüber hinaus erwartet [27]. Insgesamt ist die Untergrenze der in diesem Dossier ermittelten Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation unterschätzt, da der pU im Schritt 1 die 5-Jahres-Prävalenz zugrundlegt. Ob die hier zugrunde gelegte höhere Anzahl der Obergrenze von 4422 Patienten als eine zuverlässige Schätzung gilt, kann aufgrund der vorliegenden Daten abschließend nicht bewertet werden. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten** Der pU beschreibt, dass kein eindeutiger Trend aus epidemiologischen Daten des RKI ableitbar ist. Daher nimmt er den Mittelwert der Inzidenz und Prävalenz der Zeitspanne 2012 bis 2016 für die nächsten 5 Jahre an. ## **3.1.4 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 19 und Tabelle 20. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Enzalutamid wird gemäß Fachinformation bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, unter Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem Luteinisierenden-HormonReleasing-Hormon (LHRH)-Analogon verabreicht [14]. Die Kosten für Enzalutamid werden daher in der Kombination mit einer medikamentösen Kastration bewertet. Folgende zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA für die Zielpopulation festgelegt: - das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivation. Der pU weist die Kosten für Goserelin, Buserelin, Leuprorelin, Triptorelin und Degarelix aus. Es wird davon ausgegangen, dass im Falle einer chirurgischen Kastration, diese bereits erfolgt ist. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar und plausibel und entsprechen den Fachinformationen [14,28-32]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch sind nachvollziehbar und plausibel und entsprechen den Fachinformationen [14,28-32]. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Enzalutamid und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.03.2020 wieder. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU führt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen auf. Dies ist nachvollziehbar. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU beziffert die Jahrestherapiekosten für Enzalutamid mit 44 588,40 € pro Jahr und pro Patient. Für die zuzüglich anfallenden Jahrestherapiekosten der Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem LHRH-Analogon weist er 1283,62 € (Leuprorelin) bis 2125,12 € (Degarelix) pro Jahr und pro Patient aus. Insgesamt fallen so Jahrestherapiekosten in Höhe von 45 872,02 € bis 46 713,52 € pro Jahr und pro Patient für eine Therapie mit Enzalutamid an. Diese entsprechen ausschließlich den Arzneimittelkosten. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT gibt der pU für medikamentöse Therapieoptionen Jahrestherapiekosten pro Patient in Höhe von 1283,62 € bis 2125,12 € an. Diese entsprechen ebenfalls ausschließlich den Arzneimittelkosten. Alle Angaben zu den Jahrestherapiekosten sind plausibel. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU benennt keine konkreten Versorgungsanteile für Enzalutamid. Er erläutert weitere vorhandenen Therapieoptionen und verweist unter anderem auf Kontraindikationen, Einfluss von Leitlinien sowie auf Therapieabbrüche. ## **3.3 Konsequenzen für die Bewertung** Der pU gibt eine Anzahl von 1113 bis 4422 Patienten in der GKV-Zielpopulation an. Die Untergrenze ist unterschätzt. Ob die Obergrenze als eine zuverlässige Schätzung gilt, kann aufgrund der vorliegenden Daten abschließend nicht bewertet werden. Die Jahrestherapiekosten entsprechen ausschließlich den Arzneimittelkosten. Diese sind sowohl für Enzalutamid als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie plausibel. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Enzalutamid ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: - Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 19 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 19: Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Männer mit nicht
metastasiertem kastrationsresistentem
Hochrisiko-Prostatakarzinom|abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration
oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten
verstanden
c. In die Studie PROSPER wurden nur Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt
unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 20: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Enzalutamid|erwachsene Männer mit
nicht metastasiertem
kastrationsresistentem
Hochrisiko-
Prostatakarzinom|1113–4422|Die Untergrenze ist unterschätzt. Ob
die Obergrenze als eine zuverlässige
Schätzung gilt, kann aufgrund der
vorliegenden Daten abschließend
nicht bewertet werden.| |a. Angabe des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 21: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient |**Bezeichnung der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel, zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Jahrestherapie-**
**kosten pro Patient**
**in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Enzalutamidb+
konventionelle ADTc|erwachsene Männer mit
nicht metastasiertem
kastrationsresistentem
Hochrisiko-
Prostatakarzinom|45 872,02–46 713,52|Die Jahrestherapiekosten sind
sowohl für Enzalutamid als
auch für die zweckmäßige
Vergleichstherapie plausibel.| |abwartendes Vorgehen unter
Beibehaltung der bestehenden
konventionellen ADTc||1283,62-2125,12|| |a. Angabe des pU. Die Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten.
b. Enzalutamid wird entsprechend der Fachinformation bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, unter
Fortführung einer medikamentösen Kastration mit einem LHRH-Analogon verabreicht.
c. Die konventionelle Androgendeprivationstherapie wird für die Berechnungen der Kosten in Form einer
medikamentösen Therapie mit einem GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten dargestellt.
ADT: Androgendeprivationstherapie; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; GnRH: Gonadotropin
freisetzendes Hormon; LHRH: Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormon; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Da es sich im vorliegenden Indikationsgebiet von Enzalutamid um eine Zulassungserweiterung handelt, liegt bereits ein etabliertes Sicherheitsprofil vor._ _Die Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung von Enzalutamid (Xtandi™) sind in der Fach- und Gebrauchsinformation sowie im Risk-Management-Plan dargelegt._ _Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg (vier 40 mg Filmtabletten oder zwei 80 mg Filmtabletten) als tägliche Einmalgabe in oraler Form, als Ganzes mit Wasser, zu oder unabhängig von Mahlzeiten._ _Eine medikamentöse Kastration mit einem LHRH-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden._ _Für Patienten mit toxischen Wirkungen vom Schweregrad ≥ 3, Patienten mit intolerablen Nebenwirkungen, Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2C8Inhibitoren, Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung sowie Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung sind weiterführende Dosierungsempfehlungen sowie empfohlene Kontrollen in der Fachinformation beschrieben._ _Folgende Gegenanzeigen bestehen für eine Therapie mit Enzalutamid: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile sowie Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten._ _Enzalutamid ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. Außerdem bestehen folgende Warnhinweise: Krampfanfälle in der Vorgeschichte oder andere prädisponierende Faktoren, Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, Vorsicht bei schwerer Nieren- sowie Leberfunktionsstörung, Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt (innerhalb letzter 6 Monate), mit instabiler Angina pectoris (innerhalb letzter 3 Monate), mit Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium III oder IV (außer bei LVEF ≥ 45 %), Bradykardie oder unkontrolliertem Bluthochdruck, Möglichkeit der Verlängerung des QT-Intervalls durch ADT, Anwendung zusammen mit zytotoxischer Chemotherapie ist nicht erwiesen, Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz, und Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Zungenödem, Lippenödem und Pharynxödem)._ _Es wurden folgende Wechselwirkungen berichtet: Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Enzalutamid (starke CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren) sowie möglicher Einfluss von Enzalutamid auf andere Arzneimittel (Enzyminduktion, CYP1A2und CYP2C8-Substrate, P-gp-Substrate, BCRP-, MRP2-, OAT3- und OCT1-Substrate sowie Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern)._ _Es gibt kein Antidot für Enzalutamid. Bei Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt und allgemeine supportive Maßnahmen eingeleitet werden (Halbwertszeit 5,8 Tage), da sich das Risiko für Krampfanfälle erhöht._ _Astellas gewährleistet ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem, das gemäß der im Pharmakovigilanzplan niedergelegten Verpflichtungen eine fortlaufende Überwachung der Arzneimittelsicherheit in allen Phasen der klinischen Entwicklung des Medikaments und die permanente Kontrolle des Arzneimittels während der Vermarktung sicherstellt. Die Maßnahmen, welche für Enzalutamid im Risk-Management-Plan zur Risikominimierung beschrieben und veröffentlicht worden sind, sind alle als routinemäßige PharmakovigilanzAktivitäten einzustufen. Darüber hinaus sind keine zusätzlichen Maßnahmen zur Risikominimierung erforderlich.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Zusammenfassende Dokumentation über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII: Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Enzalutamid [online]. 16.05.2019 [Zugriff: 03.07.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-6305/2019-05-16_AMRL-XII_Enzalutamid_D-411_ZD.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII: Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Enzalutamid (neues Anwendungsgebiet: nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Hochrisiko-Prostatakarzinom) vom 16. Mai 2019 [online]. 16.05.2019 [Zugriff: 26.11.2019]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-5744/2019-05-16_AM-RL- XII_Enzalutamid_D 411_TrG.pdf. 3. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 09.08.2019 [Zugriff: 18.10.2019]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 4. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Enzalutamid (Prostatakarzinom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung; Auftrag A1880 [online]. 26.02.2019 [Zugriff: 19.03.2020]. (IQWiG-Berichte; Band 726). URL: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-2785/2018-12-01_Nutzenbewertung- IQWiG_Enzalutamid_D 411.pdf. 5. Pfizer. Safety and efficacy study of enzalutamide in patients with nonmetastatic castrationresistant prostate cancer: study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 16.03.2020 [Zugriff: 27.05.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02003924. 6. Pfizer. Safety and efficacy study of enzalutamide in patients with nonmetastatic castrationresistant prostate cancer: study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 16.03.2020 [Zugriff: 27.05.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02003924. 7. Pfizer. 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Apalutamid (Prostatakarzinom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung; Auftrag A20-36 [online]. 29.06.2020 [Zugriff: 09.07.2020]. (IQWiG- Berichte; Band 941). URL: https://www.iqwig.de/download/A20 36_Apalutamid_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V1-0.pdf. 28. Medipha Santé. Pamorelin LA 22,5 mg: Fachinformation [online]. 07.2019 [Zugriff: 04.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. 29. AstraZeneca. Zoladex 10,8 mg: Fachinformation [online]. 04.2015 [Zugriff: 04.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. 30. Gp Pharm. Lutrate Depot 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektionssuspension: Fachinformation [online]. 08.2018 [Zugriff: 04.03.2020]. URL: www.fachinfo.de. 31. Sanofi-Aventis Deutschland. Profact Depot 9,45 mg 3-Monatsimplantat: Fachinformation [online]. 06.2015 [Zugriff: 04.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. 32. Ferring Pharmaceuticals. FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Fachinformation [online]. 12.2019 [Zugriff: 04.03.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. ## **Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt die Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die bei ≥ 2 Patienten in einem Studienarm aufgetreten sind und zum Abbruch geführt haben. Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |**PROSPER**|| |**Gesamtrate UEs**|876 (94,2)
380 (81,7)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anaemie
Neutropenie
Herzerkrankungen
akuter Myokardinfarkt
Angina pectoris
Arrhythmie
Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz
koronare Herzerkrankung
Myokardinfarkt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo
Augenerkrankungen
Katarakt
Konjunktivits
Sehen verschwommen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
abdominale Beschwerden
Bauch aufgetrieben
Abdominalschmerz
Schmerzen Oberbauch
Obstipation
Diarrhoe
Dyspepsie
Dysphagie
Flatulenz
Gastritis
gastrooesophageale Refluxerkrankung
Uebelkeit
Rektalblutung
Zahnschmerzen
Erbrechen|90 (9,7)
25 (5,4)
63 (6,8)
20 (4,3)
11 (1,2)
1 (0,2)
133 (14,3)
26 (5,6)
11 (1,2)
2 (0,4)
12 (1,3)
1 (0,2)
10 (1,1)
2 (0,4)
25 (2,7)
7 (1,5)
17 (1,8)
1 (0,2)
11 (1,2)
0 (0)
11 (1,2)
0 (0)
41 (4,4)
11 (2,4)
20 (2,2)
4 (0,9)
95 (10,2)
15 (3,2)
25 (2,7)
5 (1,1)
16 (1,7)
0 (0)
10 (1,1)
1 (0,2)
432 (46,5)
164 (35,3)
14 (1,5)
3 (0,6)
26 (2,8)
11 (2,4)
41 (4,4)
13 (2,8)
33 (3,5)
9 (1,9)
121 (13,0)
39 (8,4)
112 (12,0)
47 (10,1)
29 (3,1)
5 (1,1)
15 (1,6)
4 (0,9)
16 (1,7)
7 (1,5)
12 (1,3)
3 (0,6)
29 (3,1)
3 (0,6)
125 (13,4)
42 (9,0)
12 (1,3)
0 (0)
14 (1,5)
1 (0,2)
27 (2,9)
20 (4,3)| Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Brustkorbschmerz
Ermuedung
Gangstoerung
lokale Schwellung
Unwohlsein
Oedem peripher
Schmerz
Fieber
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Bronchitis
Zellulitis
Gastroenteritis
Herpes zoster
Grippe
Infektion der unteren Atemwege
Nasopharyngitis
Pneumonie
Atemwegsinfektion
Hautinfektion
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Urosepsis
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Kontusion
Sturz
Humerusfraktur
Risswunde
Rippenfraktur
Wirbelsaeulenkompressionsfraktur
Untersuchungen
alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Kreatinin im Blut erhoeht
Gewicht erniedrigt|510 (54,8)
150 (32,3)
94 (10,1)
32 (6,9)
40 (4,3)
12 (2,6)
348 (37,4)
73 (15,7)
11 (1,2)
0 (0)
13 (1,4)
6 (1,3)
17 (1,8)
3 (0,6)
59 (6,3)
23 (4,9)
10 (1,1)
5 (1,1)
23 (2,5)
8 (1,7)
337 (36,2)
115 (24,7)
21 (2,3)
4 (0,9)
16 (1,7)
3 (0,6)
11 (1,2)
3 (0,6)
16 (1,7)
2 (0,4)
16 (1,7)
7 (1,5)
14 (1,5)
6 (1,3)
40 (4,3)
11 (2,4)
37 (4,0)
11 (2,4)
16 (1,7)
3 (0,6)
12 (1,3)
1 (0,2)
37 (4,0)
16 (3,4)
70 (7,5)
33 (7,1)
10 (1,1)
1 (0,2)
297 (31,9)
60 (12,9)
16 (1,7)
3 (0,6)
164 (17,6)
25 (5,4)
10 (1,1)
1 (0,2)
11 (1,2)
2 (0,4)
64 (6,9)
7 (1,5)
32 (3,4)
4 (0,9)
175 (18,8)
46 (9,9)
11 (1,2)
1 (0,2)
11 (1,2)
6 (1,3)
80 (8,6)
11 (2,4)| Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Appetit vermindert
Dehydratation
Diabetes mellitus
Hyperglykaemie
Hypokaliaemie
Hyponatriaemie
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Arthritis
Rueckenschmerzen
Knochenschmerzen
Flankenschmerz
Muskelspasmen
Muskelschwaeche
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Myalgie
Nackenschmerzen
Osteoarthrose
Osteoporose
Schmerz im einer Extremitaet
Gutartige, boesartige und unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Basalzellkarzinom
Erkrankungen des Nervensystems
Amnesie
kognitive Stoerung
Aufmerksamkeitsstoerungen
Schwindelgefuehl
Geschmacksstoerung
Kopfschmerz
Hypoaesthesie
Lethargie
Erinnerungsvermoegen eingeschraenkt
periphere Neuropathie
Paraesthesie|221 (23,8)
57 (12,3)
108 (11,6)
22 (4,7)
10 (1,1)
3 (0,6)
12 (1,3)
2 (0,4)
22 (2,4)
4 (0,9)
20 (2,2)
5 (1,1)
16 (1,7)
3 (0,6)
417 (44,8)
140 (30,1)
119 (12,8)
36 (7,7)
19 (2,0)
2 (0,4)
120 (12,9)
38 (8,2)
22 (2,4)
7 (1,5)
12 (1,3)
6 (1,3)
23 (2,5)
7 (1,5)
21 (2,3)
10 (2,2)
28 (3,0)
5 (1,1)
61 (6,6)
15 (3,2)
35 (3,8)
12 (2,6)
19 (2,0)
8 (1,7)
24 (2,6)
6 (1,3)
22 (2,4)
2 (0,4)
56 (6,0)
15 (3,2)
98 (10,5)
18 (3,9)
10 (1,1)
2 (0,4)
371 (39,9)
81 (17,4)
16 (1,7)
1 (0,2)
11 (1,2)
1 (0,2)
17 (1,8)
1 (0,2)
112 (12,0)
27 (5,8)
20 (2,2)
1 (0,2)
103 (11,1)
23 (4,9)
17 (1,8)
2 (0,4)
14 (1,5)
2 (0,4)
27 (2,9)
4 (0,9)
11 (1,2)
1 (0,2)
14 (1,5)
5 (1,1)| Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |Praesynkope
Syndrom der ruhelosen Beine
Ischialgie
Somnolenz
Synkope
Psychiatrische Erkrankungen
Angst
Depression
Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Blasenstein
Dysurie
Haematurie
Hydronephrose
Symptome der unteren Harnwege
Harndrang
Nephrolithiasis
Nykturie
Pollakisurie
Nierenversagen akut
Harninkontinenz
Harnretention
Harnwegsobstruktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese
Gynaekomastie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Belastungsdyspnoe
Epistaxis
Schmerzen im Oropharynx
Pleuraerguss
Husten mit Auswurf
Rhinorrhoe|13 (1,4)
0 (0)
22 (2,4)
0 (0)
11 (1,2)
2 (0,4)
16 (1,7)
4 (0,9)
21 (2,3)
4 (0,9)
148 (15,9)
26 (5,6)
28 (3,0)
5 (1,1)
37 (4,0)
4 (0,9)
54 (5,8)
16 (3,4)
295 (31,7)
143 (30,8)
11 (1,2)
2 (0,4)
23 (2,5)
19 (4,1)
97 (10,4)
41 (8,8)
13 (1,4)
15 (3,2)
10 (1,1)
9 (1,9)
21 (2,3)
10 (2,2)
11 (1,2)
3 (0,6)
34 (3,7)
15 (3,2)
43 (4,6)
25 (5,4)
14 (1,5)
10 (2,2)
45 (4,8)
11 (2,4)
43 (4,6)
36 (7,7)
6 (1,3)
13 (1,4)
73 (7,8)
33 (7,1)
35 (3,8)
10 (2,2)
192 (20,6)
51 (11,0)
40 (4,3)
17 (3,7)
48 (5,2)
15 (3,2)
11 (1,2)
3 (0,6)
24 (2,6)
2 (0,4)
13 (1,4)
4 (0,9)
13 (1,4)
2 (0,4)
10 (1,1)
0 (0)
10 (1,1)
0 (0)| Enzalutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
trockene Haut
Ekzem
Hyperhidrosis
Pruritus
Ausschlag
Gefaesserkrankungen
Hitzegefuehl
Hitzewallung
Hypertonie
Hypotonie|47 (10,1)
173 (18,6)
20 (2,2)
6 (1,3)
10 (1,1)
2 (0,4)
16 (1,7)
2 (0,4)
31 (3,3)
14 (3,0)
28 (3,0)
12 (2,6)
309 (33,2)
78 (16,8)
11 (1,2)
0 (0)
132 (14,2)
38 (8,2)
161 (17,3)
27 (5,8)
13 (1,4)
4 (0,9)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in einem Studienarm aufgetreten
sind
b. MedDRA-Version 16.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. inklusive Ereignissen, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
d. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase und der unverblindeten Enzalutamid-Extensionsphase
e. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo +
ADT|Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo +
ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |**PROSPER**|| |**Gesamtrate SUEs**|372 (40,0)
100 (21,5)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anaemie
Herzerkrankungen
akuter Myokardinfarkt
Herzinsuffizienz
Myokardinfarkt
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Pneumonie
Harnwegsinfektion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Haematurie
Harnretention|16 (1,7)
1 (0,2)
10 (1,1)
1 (0,2)
72 (7,7)
12 (2,6)
10 (1,1)
2 (0,4)
10 (1,1)
0 (0)
10 (1,1)
0 (0)
77 (8,3)
17 (3,7)
20 (2,2)
2 (0,4)
11 (1,2)
6 (1,3)
57 (6,1)
9 (1,9)
12 (1,3)
2 (0,4)
76 (8,2)
50 (10,8)
31 (3,3)
15 (3,2)
13 (1,4)
12 (2,6)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in einem Studienarm aufgetreten
sind
b. MedDRA-Version 16.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. inklusive Ereignissen, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
d. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase und der unverblindeten Enzalutamid-Extensionsphase
e. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT |Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT|Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |**PROSPER**|| |**Gesamtrate schwere UEs**|446 (48,0)
126 (27,1)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anaemie
Herzerkrankungen
akuter Myokardinfarkt
Herzinsuffizienz
Myokardinfarkt
Augenerkrankungen
Katarakt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Ermuedung
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Pneumonie
Harnwegsinfektion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Erkrankungen des Nervensystems
Synkope
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Haematurie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Gefaesserkrankungen
Hypertonie|27 (2,9)
7 (1,5)
17 (1,8)
6 (1,3)
71 (7,6)
11 (2,4)
11 (1,2)
2 (0,4)
10 (1,1)
1 (0,2)
11 (1,2)
0 (0)
11 (1,2)
4 (0,9)
10 (1,1)
3 (0,6)
75 (8,1)
10 (2,2)
16 (1,7)
1 (0,2)
38 (4,1)
3 (0,6)
81 (8,7)
14 (3,0)
20 (2,2)
3 (0,6)
10 (1,1)
3 (0,6)
60 (6,5)
12 (2,6)
22 (2,4)
4 (0,9)
61 (6,6)
8 (1,7)
14 (1,5)
2 (0,4)
81 (8,7)
46 (9,9)
29 (3,1)
17 (3,7)
27 (2,9)
9 (1,9)
70 (7,5)
14 (3,0)
54 (5,8)
10 (2,2)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in einem Studienarm aufgetreten
sind
b. MedDRA-Version 16.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. inklusive Ereignissen, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
d. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase und der unverblindeten Extensionsphase
e. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |**PROSPER**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|158 (17,0)
41 (8,8)| |Allgemeine Beschwerden und Erkrankungen am
Verabreichungsort
Fatigue
Asthenie
Generelle Verschlechterung des körperlichen
Gesundheitszustandes
Ödem peripher
Erkrankungen des Nervensystem
Apoplektischer Insult
Kopfschmerz
Rückenmarkskompression
Schwindelgefühl
Ischämischer Schlaganfall
Hirnblutung
Hirninfarkt
Kognitive Erkrankung
Demenz vom Alzheimer-Typ
Lethargie
Erinnerungsvermögen eingeschränkt
Transiente ischämische Attacke
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Blasenkrebs
Adenokarzinom des Kolon
Lebermetastasen
Chronische lymphatische Leukaemie
Lymphknotenmetastasen
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Dysphagie
Abdominalschmerz
Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Urosepsis|40 (4,3)
9 (1,9)
24 (2,6)
3 (0,6)
7 (0,8)
2 (0,4)
1 (0,1)
2 (0,4)
0 (0)
2 (0,4)
38 (4,1)
8 (1,7)
6 (0,6)
1 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,2)
1 (0,2)
3 (0,3)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
31 (3,3)
6 (1,3)
4 (0,4)
0 (0)
2 (0,2)
1 (0,2)
2 (0,2)
1 (0,2)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
13 (1,4)
5 (1,1)
6 (0,6)
1 (0,2)
2 (0,2)
1 (0,2)
0 (0)
2 (0,4)
11 (1,2)
3 (0,6)
5 (0,5)
0 (0)
14 (1,5)
1 (0,2)
3 (0,3)
0 (0)
3 (0,3)
0 (0)| Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo
+ ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb, c**
**PTb, c**|**Patienten mit Ereignisa**
**n (%)**| ||**Enzalutamid + ADTd**
**N = 930**
**Placebo + ADTe**
**N = 465**| |Lungeninfektion
Sepsis
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Harnretention
Hämaturiae
Hydronephrosie
Obstruktive Uropathie
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Knochenschmerzen
Muskoskelettale Schmerzen
Rückenschmerzen
Muskelschwäche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetitabnahme
Hyponatriämie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Subdurales Hämatom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Psychiatrische Erkrankungen
Depression
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes|2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
6 (0,6)
9 (1,9)
2 (0,2)
2 (0,4)
2 (0,2)
1 (0,2)
0 (0)
2 (0,4)
0 (0)
2 (0,4)
10 (1,1)
4 (0,9)
3 (0,3)
0 (0)
2 (0,2)
1 (0,2)
2 (0,2)
0 (0)
0 (0)
2 (0,4)
10 (1,1)
3 (0,6)
4 (0,4)
1 (0,2)
7 (0,8)
0 (0)
5 (0,5)
0 (0)
6 (0,6)
1 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,2)
0 (0)
5 (0,5)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)
4 (0,4)
0 (0)
3 (0,3)
1 (0,2)
3 (0,3)
0 (0)
2 (0,2)
0 (0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 2 Patienten in einem Studienarm aufgetreten sind
b. SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. inklusive Ereignissen, die als Progression der Grunderkrankung gewertet werden
d. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase und der unverblindeten Enzalutamid-Extensionsphase
e. Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| ## **Anhang B – Kaplan Meier Kurven** ## **B.1 – Mortalität** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ## **B.2 – Morbidität** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3; Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (1. Datenschnitt: 28.06.2017) [4] ## **B.3 – Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-P Gesamtscore; Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (1. Datenschnitt: 28.06.2017) [4] ## **B.4 – Nebenwirkungen** Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate SUEs der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtrate Abbruch wegen UEs der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt psychiatrische Erkrankungen (SOC, UEs) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hypertonie (SMQ, schwere UEs CTCAE-Grad ≥ 3) der Studie PROSPER – RCT, direkter Vergleich Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (3. Datenschnitt: 15.10.2019) ## **Anhang C – Ergänzende Darstellung von Folgetherapien zur Behandlung des Hochrisiko-nmCRPC** Tabelle 26 zeigt, welche Folgetherapien Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 26: Angaben zu Folgetherapien (bezogen auf Wirkstoffe, die ≥ 5 % der Patienten des jeweiligen Behandlungsarms erhalten haben) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (Studie PROSPER) |Tabelle 26: Angaben zu Folgetherapien (bezogen auf Wirkstoffe, die ≥ 5 % der Patienten des
jeweiligen Behandlungsarms erhalten haben) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT (Studie PROSPER)|Tabelle 26: Angaben zu Folgetherapien (bezogen auf Wirkstoffe, die ≥ 5 % der Patienten des
jeweiligen Behandlungsarms erhalten haben) – RCT, direkter Vergleich: Enzalutamid + ADT
vs. Placebo + ADT (Studie PROSPER)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoffklasse**
**Wirkstoff**|**Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**Intervention**
**N = 930**
**Vergleich**
**N = 465**| |**PROSPERa, b**|| |Gesamt|318 (34,2)
308 (66,2)| |Antineoplastisches Arzneimittel
Docetaxel
Cabazitaxel
Kortikosteroide (systemische Gabe)
Prednison
Prednisolon
Medikamente für Knochenerkrankungen
Denosumabc
Zoledronsäure
Endokrine Therapie
Abirateron
Anti-Androgene
Bicalutamid|207 (22,3)
152 (32,7)
188 (20,2)
143 (30,8)
46 (4,9)
49 (10,5)
79 (8,5)
81 (17,4)
48 (5,2)
50 (10,8)
15 (1,6)
25 (5,4)
41 (4,4)
57 (12,3)
28 (3,0)
29 (6,2)
15 (1,6)
28 (6,0)
202 (21,7)
271 (58,3)
152 (16,3)
178 (38,3)
45 (4,8)
108 (23,2)
30 (3,2)
44 (9,5)| |a. In Modul 4 A des Dossiers finden sich diskrepante Angaben dazu, ob es sich bei den genannten Therapien
um Begleitmedikationen oder Folgetherapien handelt. Aufgrund expliziter Angaben im Fließtext zur
Tabelle 4-32 (Modul 4 A, Abschnitt 4.3.1.3.1.2.1) wird für die vorliegende Nutzenbewertung davon
ausgegangen, dass es sich um jegliche Folgetherapien handelt.
b. Der Wechsel von einem GnRH-Analoga auf ein neues GnRH-Analogon wurde zum 3. Datenschnitt nicht als
neue Folgetherapie gewertet.
c. Denosumab zur Osteoporose-Behandlung wurde zum 3. Datenschnitt nicht als neue Folgetherapie gewertet.
ADT: Androgendeprivationstherapie; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; n: Anzahl Patienten mit
Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Anhang D – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlichklinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos. ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die potenziellen Interessenkonflikte der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2 /**
**Ergänzende**
**Frage**|**Frage 3 /**
**Ergänzende**
**Frage **|**Frage 4 /**
**Ergänzende**
**Frage **|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Udo Ehrmann,
Bundesverband
Prostatakrebs
Selbsthilfe
e. V. (BPS),
Bonn|nein|nein/ nein|nein/ nein|nein/ nein|nein|nein|ja| Im „Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“ wurden folgende Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere bei einem pharmazeutischen Unternehmen, Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband angestellt, für diese selbständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? (Zu den oben genannten Einrichtungen zählen beispielsweise auch Kliniken, Einrichtungen der Selbstverwaltung, Fachgesellschaften, Auftragsinstitute) _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor ein Unternehmen, eine Institution oder einen Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Hersteller von Medizinprodukten oder einen industriellen Interessenverband direkt oder indirekt beraten (z. B. als Gutachter, Sachverständiger, Mitglied eines Advisory Boards, Mitglied eines Data Safety Monitoring Boards (DSMB) oder Steering Committees)? _Ergänzende Frage zu Frage 2:_ Haben Sie das von der Nutzenbewertung betroffene Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Arzneimittels direkt oder indirekt beraten? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Ergänzende Frage zu Frage 3:_ Haben Sie von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Produkts Honorare erhalten für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel? _Frage 4:_ Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischem Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.) _Ergänzende Frage zu Frage 4:_ Haben Sie persönlich abseits einer Anstellung oder Beratungstätigkeit jemals von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Produkts finanzielle Unterstützung für Forschungsaktivitäten, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten? _Frage 5:_ Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen (z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse) erhalten von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.) _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile eines Unternehmens oder einer anderweitigen Institution im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen oder einem Hersteller von Medizinprodukten? Besitzen Sie Anteile eines „Branchenfonds“, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Hersteller von Medizinprodukten ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt oder eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer Leitlinie oder Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht eines unvoreingenommenen Betrachters als Interessenkonflikt bewertet werden können (z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen)?