**Encorafenib (Kolorektalkarzinom) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-56 Version: 1.0 Stand: 29.09.2020 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Encorafenib (Kolorektalkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-56 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Helmut Hörn - Nadia Abu Rajab - Tatjana Hermanns - Stefan Kobza - Petra Kohlepp - Ana Liberman - Anke Schulz - Volker Vervölgyi **Schlagwörter:** Encorafenib, Kolorektale Tumoren, Nutzenbewertung, NCT02928224 **Keywords:** Encorafenib, Colorectal Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02928224 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Seite**|**Seite**| |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................... 6**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 8**| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 10**| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 10**| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 12**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 12**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 12| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 12| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 12| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 17| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 17**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 18| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 19| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 20| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 20| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 21| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 22| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 24**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 24**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 24**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| |---|---| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 25**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 26**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 29**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 32**| |**Anhang A – Ergänzende Darstellung der Studie BEACON CRC..................................... 38**|| ||**A.1 – Studien-, Interventions- und Patientencharakteristika ........................................ 38**| ||**A.2 – Patientenrelevante Endpunkte und Verzerrungspotenzial .................................. 49**| ||**A.3 – Ergebnisse.................................................................................................................. 52**| ||**A.4 – Häufige Nebenwirkungen ........................................................................................ 57**| ||**A.5 – Kaplan-Meier-Kurven .............................................................................................. 65**| |**Anhang B – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie**|| ||**Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................ 71**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab ........................ 3 Tabelle 3: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................................................................................................................... 5 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab ........................ 6 Tabelle 5: Studienpool des pU – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................................................................... 9 Tabelle 6: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................... 11 Tabelle 7: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................... 24 Tabelle 8: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 25 Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient ............................................ 26 Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ............................................................................................................................ 39 Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) ....... 41 Tabelle 12: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................. 43 Tabelle 13: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................. 44 Tabelle 14: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .......................................... 46 Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .......................................... 47 Tabelle 16: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ............................................................. 49 Tabelle 17: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ............................................................................................................................ 50 Tabelle 18: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ...................................................................................................... 51 Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ............................................................................................................................ 53 Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI ...................................................................................................... 54 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................................................................. 58 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................................................................. 61 Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................. 62 Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI .................................................................. 63 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl von Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ....................................... 13 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, FAS) ......................................................................................... 65 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zu SUEs (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) ......................................................................................... 66 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zu schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) ........................................ 67 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zu Therapieabbruch wegen UE (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) .......................................................... 68 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zu Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) ............................................................................................................. 69 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zu Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) .................................................................... 70 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BRAF|Rapidlyaccelerated Fibrosarcoma – Isoform B| |CRC|Colorectal Cancer| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |EGFR|Epidermal Growth Factor Receptor (epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor)| |ESMO|European Societyfor Medical Oncology| |FOLFIRI|Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GKR|Gemeinsames Krebsregister| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |KRK|Kolorektalkarzinom| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |mKRK|metastasiertes Kolorektalkarzinom| |KRAS|Kirsten Rat Sarcoma viral Oncogene Homolog| |NRAS|Neuroblastoma Rat Sarcoma viral Oncogene Homolog| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TKK|Tumorregister Kolorektales Karzinom| |UE|unerwünschtes Ereignis| |UICC|Union for International Cancer Control| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Encorafenib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.06.2020 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu Modul 3 A (Abschnitt 3.1) und Modul 4 A des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Encorafenib gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.06.2020 übermittelt. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib in Kombination mit Cetuximab (Encorafenib + Cetuximab) im Vergleich mit einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK) mit einer Rapidly-acceleratedFibrosarcoma-Isoform-B(BRAF)-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben. Gemäß der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung für die Nutzenbewertung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab |**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**| |---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von| |mit mKRK mit einer BRAF-V600E-| - 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab| |Mutation, die eine systemische
Vortherapie erhalten haben| - Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan ± Aflibercept oder| ||Ramucirumab oder Bevacizumab| || - Irinotecan| || - Trifluridin/Tipiracil| || - 5-Fluorouracil ± Bevacizumab| || - Capecitabin ± Bevacizumab| ||unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art und| ||Anzahl der Vortherapien| - a. Es wird davon ausgegangen, dass vom vorliegenden Anwendungsgebiet keine therapienaiven Patientinnen und Patienten umfasst sind und dass keine Indikation für eine Behandlung mit kurativer Zielsetzung bzw. für eine primäre oder sekundäre Resektabilität besteht. - b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Der pU hat Irinotecan + Cetuximab bzw. FOLFIRI + Cetuximab als Vergleichstherapie gewählt, was keiner der vom G-BA festgelegten Optionen entspricht. BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgenommen. ## **Abweichung des pU von der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der pU weicht von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ab, indem er 2 Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie folgendermaßen erweitert: - „Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan (FOLFIRI) ± Aflibercept oder Ramucirumab oder Bevacizumab“ - Erweiterung um „oder Cetuximab oder Panitumumab“ - „Irinotecan“ - Erweiterung um „± Cetuximab“ Der pU führt die Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab gegenüber Cetuximab + FOLFIRI bzw. Cetuximab + Irinotecan als Vergleichstherapie durch. Die Abweichung von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht sachgerecht. Der pU gibt unter Verweis auf mehrere Leitlinien an, dass der Ausschluss von Anti-Epidermal-GrowthFactor-Receptor(EGFR)-Inhibitoren aus der zweckmäßigen Vergleichstherapie kritisch zu sehen sei, da die Leitlinien ihre Anwendung im Anwendungsgebiet nicht explizit ausschlössen. Daraus folgt jedoch nicht, dass die Leitlinien – wie vom pU impliziert – die Anwendung von EGFR-Inhibitoren im Anwendungsgebiet als relevante Therapieoption erachten. In den meisten der vom pU zitierten Leitlinien wird die Wirksamkeit einer Anti-EGFR-Therapie bei Patientinnen und Patienten mit BRAF-V600E-mutierten Tumoren hinterfragt oder nur dann empfohlen, wenn ein Kirsten-Rat-Sarcoma-viral-Oncogene-Homolog(KRAS)-, Neuroblastoma-RatSarcoma-viral-Oncogene-Homolog(NRAS)-, oder BRAF-Wildtyp-Tumor vorliegt. Die in Deutschland relevante S3-Leitlinie äußert sich dazu nicht, sieht die Gabe von Anti-EGFRSubstanzen beim Vorliegen einer BRAF-Mutation als Gegenstand einer kontroversen Debatte. Die Argumentation des pU, wonach EGFR-Inhibitoren im Anwendungsgebiet Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein sollten, ist nicht stichhaltig. Daher wird die vom pU vorgenommene Erweiterung der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht sachgerecht erachtet. Die vorliegende Bewertung erfolgt gegenüber der der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Vom pU vorgelegte Studie BEACON CRC ist für die Bewertung nicht geeignet** Der pU legt die 3-armige offene randomisierte Zulassungsstudie BEACON CRC zum Vergleich von Encorafenib + Cetuximab und Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab in den Interventionsarmen gegenüber Cetuximab + Irinotecan oder Cetuximab + FOLFIRI im Kontrollarm vor. Diese Studie eignet sich nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens von Encorafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, da in ihrem Kontrollarm Cetuximab in Kombination mit Irinotecan oder FOLFIRI gegeben wurde und somit die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt ist. Es liegen keine Daten vor, die zeigen, dass die Ergebnisse der Studie BEACON CRC durch die Hinzunahme von Cetuximab im Kontrollarm nicht relevant zugunsten von Encorafenib + Cetuximab verzerrt sind. ## **Ergebnisse** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation liegen keine Daten vor. Es gibt daher keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es liegen keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation vor. Ein Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist damit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Encorafenib. Tabelle 3: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit mKRK
mit einer BRAF-
V600E-Mutation, die
eine systemische
Vortherapie erhalten
haben|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan ± Aflibercept
oder Ramucirumab oder Bevacizumab
- Irinotecan
- Trifluridin/Tipiracil
- 5-Fluorouracil ± Bevacizumab
- Capecitabin ± Bevacizumab
unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art
und Anzahl der Vortherapien|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Es wird davon ausgegangen, dass vom vorliegenden Anwendungsgebiet keine therapienaiven Patientinnen
und Patienten umfasst sind und dass keine Indikation für eine Behandlung mit kurativer Zielsetzung bzw.
für eine primäre oder sekundäre Resektabilität besteht.
b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Der pU hat Irinotecan +
Cetuximab bzw. FOLFIRI + Cetuximab als Vergleichstherapie gewählt, was keiner der vom G-BA
festgelegten Optionen entspricht.
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||| Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib in Kombination mit Cetuximab (Encorafenib + Cetuximab) im Vergleich mit einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK) mit einer Rapidly-acceleratedFibrosarcoma-Isoform-B(BRAF)-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben. Gemäß der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung für die Nutzenbewertung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab |**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**| |---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten
mit mKRK mit einer BRAF-V600E-
Mutation, die eine systemische
Vortherapie erhalten haben|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan ± Aflibercept oder
Ramucirumab oder Bevacizumab
- Irinotecan
- Trifluridin/Tipiracil
- 5-Fluorouracil ± Bevacizumab
- Capecitabin ± Bevacizumab
unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art und
Anzahl der Vortherapien| |a. Es wird davon ausgegangen, dass vom vorliegenden Anwendungsgebiet keine therapienaiven Patientinnen
und Patienten umfasst sind und dass keine Indikation für eine Behandlung mit kurativer Zielsetzung bzw.
für eine primäre oder sekundäre Resektabilität besteht.
b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Der pU hat Irinotecan +
Cetuximab bzw. FOLFIRI + Cetuximab als Vergleichstherapie gewählt, was keiner der vom G-BA
festgelegten Optionen entspricht.
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|| Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgenommen. ## **Abweichung des pU von der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der pU benennt ebenfalls eine patientenindividuelle Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie, weicht jedoch von der Festlegung des G-BA ab, indem er 2 der genannten Optionen folgendermaßen erweitert: - „Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan (FOLFIRI) ± Aflibercept oder Ramucirumab oder Bevacizumab“ - Erweiterung um „oder Cetuximab oder Panitumumab“ - „Irinotecan“ - Erweiterung um „± Cetuximab“ Der pU führt die Nutzenbewertung von Encorafenib + Cetuximab gegenüber Cetuximab + FOLFIRI bzw. Cetuximab + Irinotecan als Vergleichstherapie durch. Die Abweichung von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht sachgerecht. Die Argumentation des pU und die Begründung, warum diese Abweichung nicht sachgerecht ist, wird im Folgenden erläutert. Der pU gibt unter Verweis auf mehrere Leitlinien [2-6] an, dass der Ausschluss von AntiEpidermal-Growth-Factor-Receptor(EGFR)-Inhibitoren aus der zweckmäßigen Vergleichstherapie kritisch zu sehen sei, da einerseits in den Leitlinien nur eingeschränkte Evidenz zur Anti-EGFR-Therapie bei Patientinnen und Patienten mit BRAF-V600E-mutierte Tumoren ab der 2. Therapielinie vorliege und andererseits die Leitlinien ihre Anwendung nicht explizit ausschlössen. Der Auffassung des pU, dass die Leitlinien die Anti-EGFR-Therapie bei Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet nicht explizit ausschließen, wird grundsätzlich zugestimmt. Daraus ergibt sich aber nicht, dass – wie vom pU impliziert – die Leitlinien die Anwendung von EGFR-Inhibitoren im Anwendungsgebiet als relevante Therapieoption erachten. Vielmehr hinterfragt beispielsweise die australische Leitlinie zur Prävention, Früherkennung und Therapie des Kolorektalkarzinoms (KRK) [4] die Wirksamkeit der Anti-EGFR-Therapien bei Patientinnen und Patienten mit BRAF-V600E-mutierten Tumoren. Diese Sichtweise findet sich auch in der Guideline der European Society for Medical Oncology (ESMO) aus dem Jahre 2016 [7], die damit von der vom pU zitierten älteren Version aus dem Jahre 2014 [5] abweicht. Die Panitumumab and Cetuximab Toxicity Management Guidelines [8] als Teil der kanadischen Leitlinie [9] (vom pU wurde die ältere Version [2] zitiert) empfehlen eine Anti-EGFR-Therapie nur dann, wenn ein Kirsten-RatSarcoma-viral-Oncogene-Homolog(KRAS)-, Neuroblastoma-Rat-Sarcoma-viral-OncogeneHomolog(NRAS)-, oder BRAF-Wildtyp-Tumor vorliegt. Die in Deutschland relevante S3Leitlinie [6] äußert sich dazu nicht, sieht die Gabe von Anti-EGFR-Substanzen beim Vorliegen einer BRAF-Mutation als Gegenstand einer kontroversen Debatte. Darüber hinaus will der pU unter Verweis auf die unveröffentlichten Quellen zum Tumorregister Kolorektales Karzinom (TKK) [10] und dem Epidemiologie-Projekt MORSECRC [11] zeigen, dass die Anti-EGFR-Therapien im Anwendungsgebiet häufig angewendet würden und wirksam seien, weshalb sie zum allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse gehörten und ein Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein sollten. Diese beiden Quellen erlauben jedoch eine solche Aussage nicht, da sie Daten zu nur sehr wenigen Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet enthalten, von denen nur ein geringer Anteil mit Anti-EGFR-Therapien behandelt wurde. Zusätzlich will der pU auch anhand der Folgetherapien in der Zulassungsstudie BEACON CRC den Routineeinsatz von Anti-EGFRTherapien im Anwendungsgebiet bestätigen. Auch diese Daten zeigen nicht, dass die Behandlung mit Anti-EGFR-Therapien im Anwendungsgebiet zum allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse gehört. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Anti-EGFR-Folgetherapie (siehe Tabelle 15) lässt sich dafür nicht heranziehen, da Cetuximab bereits in der Studie als Studienmedikation eingesetzt wurde. Die vom pU zitierten Daten bilden daher die erneute Gabe von Cetuximab nach Therapieabbruch bzw. die Fortführung von Cetuximab trotz des Auftretens eines Grunds zum Abbruch der Studienmedikation (z. B. Progression oder Toxizität) ab. Gemäß Leitlinien [12,13] wird jedoch die systemische Behandlung nach dem Auftreten eines Abbruchgrunds auf einen anderen Wirkstoff umgestellt. Die vom pU referenzierten Daten stellen daher nicht den leitlinienkonformen Einsatz von Cetuximab in der Versorgung dar. ## _**Fazit**_ Die Argumentation des pU, wonach EGFR-Inhibitoren im Anwendungsgebiet Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein sollten, ist nicht stichhaltig. Daher wird die vom pU vorgenommene Erweiterung der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht sachgerecht erachtet. Die vorliegende Bewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Encorafenib (Stand zum 15.04.2020) - bibliografische Recherche zu Encorafenib (letzte Suche am 15.04.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Encorafenib (letzte Suche am 16.04.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Encorafenib (letzte Suche am 15.04.2020) - bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 05.05.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 05.05.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 05.05.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Encorafenib (letzte Suche am 10.07.2020) Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert. Der pU hat die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Zusätzlich führt der pU eine Suche nach Studien für einen adjustierten indirekten Vergleich gegenüber den vom G-BA festgelegten Therapieoptionen (Tabelle 4) durch. Solche randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) identifiziert der pU nicht. Tabelle 5: Studienpool des pU – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |ARRAY-818-302
(BEACON CRCc)|ja|neind|jad|neine|ja, [14-18]|ja, [19,20]| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
d. Sponsor der Studie BEACON CRC ist die Firma Array BioPharma Inc. (Boulder, USA). Pierre Fabre und
Array BioPharma Inc. haben einen exklusiven Lizenzvertrag in Bezug auf die Entwicklung und
Vermarktung von Braftovi und Mektovi in Europa und anderen Regionen geschlossen.
e. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Die vom pU vorgelegte Zulassungsstudie BEACON CRC ist eine 3-armige offene RCT zum Vergleich von Encorafenib + Cetuximab und Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab in den Interventionsarmen gegenüber Cetuximab + Irinotecan oder Cetuximab + FOLFIRI im Kontrollarm. Welche der beiden Optionen im Falle einer Zuteilung in den Kontrollarm zu geben war, bestimmte die Prüfärztin / der Prüfarzt vor der Randomisierung. Da von den beiden Interventionen nur Encorafenib + Cetuximab zugelassen ist, wird der Arm zu Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab nicht weiter beschrieben. In die Studie BEACON CRC wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit mKRK und einem BRAF-V600E-mutierten Tumor eingeschlossen, die eine Tumorprogression nach 1 oder 2 Therapieregimes im metastasierten Stadium hatten. Dabei wurden 220 Patientinnen und Patienten dem Interventionsarm mit Encorafenib + Cetuximab und 221 Patientinnen und Patienten dem Kontrollarm zugewiesen. Die Studie BEACON ist nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab geeignet, da in ihrem Kontrollarm Cetuximab in Kombination mit Irinotecan oder FOLFIRI gegeben wurde und somit die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt ist. Es liegen keine Daten vor, die zeigen, dass die Ergebnisse der Studie BEACON CRC durch die Hinzunahme von Cetuximab im Kontrollarm nicht relevant zugunsten von Encorafenib + Cetuximab verzerrt sind. Die Studie BEACON CRC wird zur Information in Anhang A dargestellt. Auf Grundlage der Studie BEACON CRC können jedoch keine Aussagen zum Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation liegen keine Daten vor. Es gibt daher keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Es liegen keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation vor. Ein Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist damit nicht belegt. Tabelle 6 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib + Cetuximab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 6: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit mKRK
mit einer BRAF-
V600E-Mutation, die
eine systemische
Vortherapie erhalten
haben|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan ± Aflibercept
oder Ramucirumab oder Bevacizumab
- Irinotecan
- Trifluridin/Tipiracil
- 5-Fluorouracil ± Bevacizumab
- Capecitabin ± Bevacizumab
unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art
und Anzahl der Vortherapien|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Es wird davon ausgegangen, dass vom vorliegenden Anwendungsgebiet keine therapienaiven Patientinnen
und Patienten umfasst sind und dass keine Indikation für eine Behandlung mit kurativer Zielsetzung bzw.
für eine primäre oder sekundäre Resektabilität besteht.
b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Der pU hat Irinotecan +
Cetuximab bzw. FOLFIRI + Cetuximab als Vergleichstherapie gewählt, was keiner der vom G-BA
festgelegten Optionen entspricht.
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung des mKRK nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Encorafenib. Demnach wird Encorafenib im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung von Erwachsenen mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation angewendet, die eine systemische Vortherapie erhalten haben [21]. In der vorliegenden Bewertung wird auf Basis von Angaben des G-BA davon ausgegangen, dass vom Anwendungsgebiet keine therapienaiven Patientinnen und Patienten umfasst sind und dass keine Indikation für eine Behandlung mit kurativer Zielsetzung bzw. für eine primäre oder sekundäre Resektabilität besteht. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt einen hohen medizinischen Bedarf an neuen Therapieoptionen bei Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation, da diese laut pU eine ungünstige Prognose aufweisen und zudem eine limitierte Wirksamkeit bei verfügbaren Therapieoptionen vorliegt. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst sind und anschließend beschrieben werden. Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern a. Der pU liefert in Modul 3 A für diesen Schritt keine Angabe zur Anzahl an Patientinnen und Patienten. Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl von Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ## **Schritt 1) inzidente Patientinnen und Patienten mit KRK** Im 1. Schritt legt der pU die Inzidenz des KRK zugrunde. Die Angaben hierzu entnimmt er einer gemeinsamen Veröffentlichung des Robert Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. aus dem Jahr 2019 [22]. Hieraus verwendet er die für das Jahr 2020 prognostizierten Neuerkrankungszahlen des KRK (Männer: 31 300; Frauen: 24 100), die auf den Diagnosecodes C18 bis C20 (C18: Bösartige Neubildung des Kolons; C19: Bösartige Neubildung am Rektosigmoid, Übergang; C20: Bösartige Neubildung des Rektums) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10), basieren. Es ergeben sich somit 55 400 prognostizierte inzidente Patientinnen und Patienten mit KRK. ## **Schritt 2) Patientinnen und Patienten im Stadium IV** Zur Ermittlung der Inzidenz des mKRK unterscheidet der pU zwischen Patientinnen und Patienten, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein mKRK (durch den pU operationalisiert über das Stadium IV gemäß der Klassifikation der Union for International Cancer Control [UICC]) vorliegt (Schritt 2a), und denen, die bei Erstdiagnose an einem KRK im UICCStadium I bis III erkrankt sind (Schritt 2b1) und ins Stadium IV progredieren (Schritt 2b2). Grundlage zur Anteilswertbestimmung für die Schritte 2a und 2b1 bilden Daten aus 8 regionalen Krebsregistern in Deutschland (Krebsregister Baden-Württemberg, Bremer Krebsregister, Hamburgisches Krebsregister, Krebsregister Hessen, Krebsregister Rheinland-Pfalz, Krebsregister Saarland, Krebsregister Schleswig-Holstein, Gemeinsames Krebsregister [GKR] der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen [23-31]) für die Diagnosejahre 2009 bis 2017. Bei der Berechnung der Anteilswerte für die Schritte 2a und 2b1 ermittelt der pU jeweils einen Anteil unter Einbeziehung der Patientinnen und Patienten ohne Angabe eines Stadiums (Stadium I + II + III + IV + ohne Angabe = 100 %), sowie unter Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten (Stadium I + II + III + IV = 100 %). Für jedes Register wurde je Berechnungsart aus den ermittelten Anteilswerten ein Mittelwert gebildet. Der pU ermittelt für die Patientinnen und Patienten, die sich bereits bei Erstdiagnose im Stadium IV befinden, einen Anteil von 15,3 % bis 24,6 %. Übertragen auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 1 ergeben sich somit 8458 bis 13 656 Patientinnen und Patienten im Stadium IV. Für die Patientinnen und Patienten, die sich bei Erstdiagnose im Stadium I bis III befinden, ergibt sich nach Angaben des pU ein Anteil von 50,6 % bis 75,4 %. Um aus diesem Anteil diejenigen Patientinnen und Patienten zu erfassen, die im Verlauf ihrer Erkrankung Metastasen entwickeln (Schritt 2b2), legt der pU 3 Quellen (zum Tumorregister München, zum Krebsregister Chemnitz-Zwickau und zum Tumorzentrum Land Brandenburg) für die Diagnosejahre 1998 bis 2017 zugrunde [32-34]. Demnach ergibt sich laut pU für Patientinnen und Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung Metastasen entwickeln, ein Anteil von 19,5 %. Durch Multiplikation der Anteilswerte aus den Schritten 2b1 und 2b2 und die Übertragung auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 1 ergibt sich laut pU eine Anzahl von 5469 bis 8144 Patientinnen und Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung in das Stadium IV progredieren. ## **Schritt 3) Gesamtinzidenz im Stadium IV** Mittels Addition der Ergebnisse aus den Schritten 2a und 2b2 schätzt der pU eine Gesamtinzidenz von 13 927 bis 21 800 Patientinnen und Patienten im Stadium IV. ## **Schritt 4) Patientinnen und Patienten mit BRAF-Mutation** Der pU legt zur Bestimmung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit BRAF-Mutation 1 systematisches Review aus dem Jahr 2017 zugrunde [35]. Aus dieser Publikation entnimmt der pU, dass 8 % bis 12 % der Patientinnen und Patienten mit mKRK eine BRAF-Mutation aufweisen, von denen es sich bei mehr als 90 % um BRAF-V600E-Mutationen handelt. Der pU überträgt die Spanne der Anteilswerte auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 3. Es ergeben sich laut pU 1114 bis 2616 inzidente Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation. ## **Schritt 5) Patientinnen und Patienten, die eine Erstlinientherapie erhalten haben** Laut pU stehen keine epidemiologischen Daten von Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine Erstlinientherapie erhalten haben, zur Verfügung. Somit stützt der pU sich bei den Berechnungen auf 1 britische monozentrische retrospektive FallKontroll-Studie [36]. Die Studie umfasste in einem Betrachtungszeitraum von Oktober 2010 bis November 2014 insgesamt 43 Patientinnen und Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren, von denen 39 (90,7 %) eine Erstlinientherapie erhalten haben. Diesen Anteil überträgt der pU auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 4 und ermittelt 1010 bis 2373 Patientinnen und Patienten mit mKRK und mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine Erstlinientherapie erhalten haben. ## **Schritt 6) Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Zweitlinientherapie erhalten** Laut pU liegen nur sehr limitierte epidemiologische Daten zur Zweitlinientherapie beim mKRK, insbesondere bei BRAF-V600E-Mutation, vor. Daher greift der pU auf verschiedene Publikationen aus Deutschland, Italien und primär aus den USA [10,37-42] zurück, die sich mehrheitlich in ihren Untersuchungen nicht auf BRAF-V600E-mutierte mKRK beziehen, jedoch Angaben zur Häufigkeit von Zweitlinientherapien bei mKRK liefern. Laut pU ergibt sich aus den Publikationen ein Mittelwert von 59,1 % für den Anteil der Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Zweitlinientherapie erhalten. Durch Übertragung dieses Anteilswerts auf Schritt 5 schätzt der pU eine Gesamtzahl von 597 bis 1403 Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation, die nach einer Erstlinientherapie mindestens eine Zweitlinientherapie erhalten. ## **Schritt 7) Patientinnen und Patienten in der GKV** Unter Berücksichtigung eines GKV-Anteils von 87,9 % [43,44] weist der pU eine Anzahl von 525 bis 1233 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation aus. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Das methodische Vorgehen zur Ermittlung der GKV-Zielpopulation ist jedoch nicht vollständig nachvollziehbar. In der Gesamtschau ist die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation tendenziell unterschätzt. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung sowie weitere relevante Aspekte werden im Folgenden dargestellt. ## _**Zu Schritt 1 bis 4**_ Der pU zieht für Patientinnen und Patienten mit mKRK ausschließlich die Inzidenz heran. Der pU begründet dies damit, dass seiner Ansicht nach die Anzahl der inzidenten in etwa der Anzahl der prävalenten Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation entspricht, da der pU für diese Patientinnen und Patienten von einem medianen Gesamtüberleben von etwa 1 Jahr ausgeht. Es liegen allerdings Hinweise vor, dass das mediane Gesamtüberleben dieser Patientinnen und Patienten auch länger sein könnte. Der pU zitiert mehrere Publikationen, die ein medianes Gesamtüberleben von mehr als 1 Jahr ausweisen, beispielsweise eine Studie von Loupakis et al. [45], in der für 15 zwischen den Jahren 2008 und 2010 in Italien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit BRAF-Mutation ein medianes Gesamtüberleben von 24,1 Monaten angegeben ist. Somit ist eine unbekannte Anzahl an Patientinnen und Patienten, die seit mehr als 1 Jahr mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation leben, in der Herleitung des pU nicht berücksichtigt. ## _**Zu Schritt 2**_ Der pU weist selbst darauf hin, dass die Vergleichbarkeit und Übertragbarkeit der Daten der einzelnen Register nicht uneingeschränkt vorausgesetzt werden kann. Zum einen ist in einer Vielzahl der Register die Diagnosekategorie C21 (bösartige Neubildung des Anus und des Analkanals) enthalten, die nicht zum KRK gehört. Zum anderen beruhen die Daten der einzelnen Register teilweise auf älteren Diagnosejahrgängen (z. B. GKR: 2009 bis 2012) und weisen somit eine eingeschränkte Aktualität auf. ## _**Zu Schritt 4**_ Es ist unsicher, inwieweit Anteilswerte zu BRAF-Mutationen aus internationalen klinischen Studien vor dem Jahr 2012 mit weiter einschränkenden Ein- und Ausschlusskriterien auf Erwachsene mit mKRK im deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Des Weiteren ist unklar, weshalb der pU die von ihm zitierte Auswertung des TKK [10] nicht zugrunde legt, in der laut pU für BRAF-getestete Patientinnen und Patienten, die eine palliative Erstlinientherapie erhalten haben, ein etwas höherer Anteil von 14 % mit BRAF-Mutation berichtet wird. ## _**Zu Schritt 6**_ Das Vorgehen des pU, die Zielpopulation auf Patientinnen und Patienten mit mindestens einer Zweitlinientherapie einzuschränken, ist für die untere Grenze vertretbar. Es fallen jedoch auch Patientinnen und Patienten in das Anwendungsgebiet, die 1 Vortherapie erhalten haben. Dieses Kriterium wäre nach Schritt 5 daher bereits erfüllt, wobei dann noch Sterbefälle im Rahmen der Erstlinientherapie zu berücksichtigen sind. Die Einschränkung auf Patientinnen und Patienten mit mindestens einer Zweitlinientherapie trägt somit für die obere Grenze zur tendenziellen Unterschätzung bei. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU gibt an, dass eine Prognose der Inzidenz des mKRK bis 2025 schwierig ist. Zwar sei der Anteil der Patientinnen und Patienten mit UICC-Stadium IV relativ konstant geblieben – allerdings liegen keine Daten bezüglich des Anteils an Patientinnen und Patienten vor, die erst im Verlauf Fernmetastasen bilden. Laut pU könnten frühere Diagnosen und effektivere Behandlungsmöglichkeiten zu einer Abnahme der Metastasierung führen, eine Quantifizierung dieser Effekte sei jedoch nicht möglich. Für die Prävalenz des mKRK mit einer BRAF-V600EMutation geht der pU davon aus, dass diese zukünftig steigen wird – auch ohne dies quantifizieren zu können. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 7 in Verbindung mit Tabelle 8. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3 sowie Anhang A) des Dossiers. Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie benannt, unter Auswahl von - 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab, - Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab, - FOLFIRI ± Aflibercept oder Ramucirumab oder Bevacizumab, - Irinotecan, - Trifluridin/Tipiracil, - 5-Fluorouracil ± Bevacizumab und - Capecitabin ± Bevacizumab unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art und Anzahl der Vortherapien. ## **Vom pU berücksichtigte Therapien** Der pU liefert in Modul 3 A (Abschnitt 3.3 sowie Anhang A) Angaben zu Encorafenib + Cetuximab sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, die in den folgenden Abschnitten kommentiert werden. Dabei liefert der pU für die Therapie mit 5-Fluorouracil ± Bevacizumab ausschließlich Angaben für die Kombination mit Folinsäure. Nicht kommentiert werden zusätzliche Angaben des pU zu folgenden Therapien, da sie nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind: - FOLFIRI + Panitumumab, - FOLFIRI + Cetuximab, - Irinotecan + Cetuximab, - Irinotecan + Cetuximab + Vemurafenib und - Dabrafenib + Trametinib + Panitumumab. Für die vorliegende Bewertung werden die vom pU angegebenen Behandlungsprotokolle mit den Empfehlungen der Fachinformationen abgeglichen. Ist den Fachinformationen für die jeweilige Therapie kein empfohlenes Behandlungsprotokoll zu entnehmen oder liegen Abweichungen von den Angaben des pU vor, so erfolgt ein zusätzlicher Abgleich mit Empfehlungen in Leitlinien [46,47]. Für die folgenden Therapien liefert der pU in Modul 3 A (Anhang A) jeweils Angaben zu 1 Behandlungsprotokoll: - 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin, - FOLFIRI und - 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure). Für diese Therapien liegen weitere Behandlungsprotokolle vor [46-48]. Unter Zugrundelegung dieser weiteren Behandlungsprotokolle ergeben sich abweichende Kosten. Bei Encorafenib + Cetuximab werden ausschließlich die vom pU für eine Behandlungsdauer von 1 gesamten Jahr angegebenen Kosten in der Bewertung berücksichtigt. Die zusätzlich vom pU angegebenen zu erwartenden Kosten werden nicht bewertet. Diese basieren auf einer mittleren Behandlungsdauer gemäß der Zulassungsstudie BEACON CRC. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Da in den Quellen [21,46-57] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird dafür in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Quellen [21,46-57] – mit folgenden Ausnahmen: - Bei der Therapie 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) + Bevacizumab veranschlagt der pU für 5-Fluorouracil 1 Behandlungstag je Zyklus. Der vorliegenden Quelle [46] ist zu entnehmen, dass die Behandlung auch an 2 Tagen je Zyklus mit 5-Fluorouracil durchgeführt werden kann. - Bei der Therapie 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin + Bevacizumab veranschlagt der pU für 5-Fluorouracil und Folinsäure 1 Behandlungstag je Zyklus. Der vorliegenden Quelle [46] ist zu entnehmen, dass die Behandlung auch an 2 Tagen je Zyklus mit 5-Fluorouracil und Folinsäure durchgeführt werden kann. Für Encorafenib veranschlagt der pU der Fachinformation [21] entsprechend eine tägliche Behandlung. Für die Therapie 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) rundet der pU auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr die Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle und berechnet daraus die Anzahl der Behandlungen pro Jahr. Für Capecitabin rundet der pU sowohl in der Monotherapie als auch in Kombinationstherapien die Anzahl der Behandlungen pro Jahr auf volle Behandlungen ab. In allen anderen Fällen rundet der pU die Anzahl der Zyklen pro Jahr auf volle Zyklen auf und berechnet daraus die Anzahl der Behandlungen pro Jahr. Bei Berechnung der Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr ergibt sich eine entsprechend abweichende Anzahl der Behandlungen pro Jahr. ## **3.2.2 Verbrauch** Für Wirkstoffe, deren Verbrauch sich nach dem Körpergewicht richtet, veranschlagt der pU ein Körpergewicht von 77 kg. Dies entspricht dem durchschnittlichen Körpergewicht eines Erwachsenen (77 kg) gemäß den Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes für das Jahr 2017 [58]. Für Wirkstoffe, deren Verbrauch sich nach der Körperoberfläche richtet, veranschlagt der pU eine Körperoberfläche von 1,9 m². Dies entspricht der Körperoberfläche, die sich aus der Anwendung der Du Bois-Formel [59] bei durchschnittlichen Körpermaßen für Erwachsene (77 kg, 172 cm) gemäß den Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes für das Jahr 2017 [58] ergibt. Auf dieser Basis entsprechen die Angaben des pU zum Verbrauch je Behandlung den Quellen [21,46-57] – mit folgenden Ausnahmen: - Für Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab weicht der vom pU veranschlagte Verbrauch (1900 mg pro Gabe) vom Verbrauch laut Fachinformation (1800 mg pro Gabe [51]) für die Körperoberfläche von 1,9 m² ab. - Für Aflibercept wird die Dosis von 308 mg je Behandlung durch die vom pU vorgenommene Stückelung (1 Durchstechflasche mit 100 mg und 1 mit 200 mg Aflibercept) nicht erreicht. Um die Dosis zu erreichen, sind statt der vom pU vorgenommenen Stückelung 2 Durchstechflaschen zu je 200 mg Aflibercept zu veranschlagen. - Für Ramucirumab wird die Dosis von 616 mg je Behandlung durch die vom pU vorgenommene Stückelung (1 Durchstechflasche mit 100 mg und 1 mit 500 mg Ramucirumab) nicht erreicht. Um die Dosis zu erreichen, ist statt der vom pU vorgenommenen Stückelung 1 weitere Durchstechflasche zu 100 mg Ramucirumab zu veranschlagen. Der pU veranschlagt für alle Wirkstoffe, die nicht als Hartkapseln oder Tabletten dargereicht werden, Packungen zu je 1 Stück. Dabei ist Folgendes zu beachten: - Für 5-Fluorouracil in den Wirkstärken 1000 mg und 5000 mg ist es wirtschaftlicher, Packungen zu je 5 Stück zu veranschlagen. Statt Packungen zu je 1 Stück in der Wirkstärke 500 mg ± Packungen zu je 1 Stück in der Wirkstärke 250 mg sind Packungen zu je 5 Stück in der Wirkstärke 1000 mg wirtschaftlicher. Statt Packungen zu je 1 Stück in der Wirkstärke 1000 mg + Packungen zu je 1 Stück in der Wirkstärke 250 mg sind Packungen zu je 5 Stück in der Wirkstärke 5000 mg wirtschaftlicher. - Für Folinsäure in der Wirkstärke 400 mg bzw. 1000 mg ist es wirtschaftlicher, statt Packungen zu je 1 Stück Packungen zu je 5 bzw. 10 Stück zu veranschlagen. Zusätzlich lässt sich für Folinsäure sowie Irinotecan teilweise mit einer höheren Anzahl an Durchstechflaschen zu jeweils geringerer Wirkstärke ein geringerer Verwurf und eine wirtschaftlichere Alternative darstellen. Auch ist zu beachten, dass die Angaben des pU zu den Therapien Encorafenib + Cetuximab und FOLFIRI ausschließlich je Folgejahr gelten, da im 1. Jahr die Initialdosis von Cetuximab höher liegt [49] bzw. von 5-Fluorouracil niedriger liegt [46], sodass der Verbrauch für diese Therapien im 1. Jahr abweicht. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Encorafenib + Cetuximab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.05.2020 wieder. Die Angaben des pU zu den Kosten der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben für die von ihm veranschlagten Packungen korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.05.2020 wieder. Dabei ist jedoch Folgendes zu beachten: - Der pU zieht – sofern zutreffend – Festbeträge heran, er veranschlagt jedoch keine Rabatte auf Basis der Festbeträge. Unter Berücksichtigung dieser Rabatte ergeben sich abweichende Kosten. - Für Oxaliplatin in der Wirkstärke 50 mg stehen wirtschaftlichere Präparate zur Verfügung als das vom pU gewählte. Der pU kombiniert Präparate verschiedener Hersteller. Es entstehen abweichende Kosten, wenn ausschließlich Präparate des gleichen Herstellers kombiniert werden. Darüber hinaus ist der seit dem 01.07.2020 bis voraussichtlich 31.12.2020 gesenkte Mehrwertsteuersatz von 16 % zu beachten (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz [60]). ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für alle Therapien bleiben Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, beispielsweise für die Prämedikation bei Cetuximab sowie die Überwachung von Laborwerten und von kardiologischen Parametern, die sich aus den Fachinformationen ergeben [21,48-57], vom pU unberücksichtigt. Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika bzw. monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe veranschlagt der pU – sofern zutreffend – jeweils 1-mal je Behandlung statt 1-mal je applikationsfertiger Einheit. Beispielsweise dürfen Irinotecan, 5-Fluorouracil und Folinsäure nicht gemischt werden [48,55], sodass bei jeder Behandlung, die diese Wirkstoffe umfasst, mindestens 3 applikationsfertige Einheiten entstehen und die Kosten gemäß Hilfstaxe entsprechend oft zu veranschlagen sind. Das davon abweichende Vorgehen des pU führt zu einer Unterschätzung der Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen bei Therapien, bei denen je Behandlung mehrere applikationsfertige Einheiten mit Zytostatika hergestellt werden. Zusätzlich bleiben für Therapien, die Folinsäure umfassen, Kosten für die Herstellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen (39 € je applikationsfertiger Einheit) vom pU unberücksichtigt. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 9 in Abschnitt 4.4. Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten enthalten Arzneimittelkosten sowie ggf. Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe. ## _Arzneimittelkosten_ Bei der vom pU vorgenommenen Rundung – sofern zutreffend – der Anzahl der Zyklen bzw. Behandlungen pro Jahr (siehe Abschnitt 3.2.1) ergeben sich folgende Bewertungen der vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient pro Jahr: - Für Encorafenib + Cetuximab ist die Angabe je Folgejahr plausibel. Im 1. Jahr können die Arzneimittelkosten wegen der höheren Initialdosis von Cetuximab höher liegen. - Für 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin und FOLFIRI und 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) stellen die Angaben Überschätzungen dar, da wirtschaftlichere Packungen verfügbar sind und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden. Die Kosten können abweichen, falls für diese Therapien andere Behandlungsprotokolle veranschlagt werden (siehe Abschnitt 3.2). - Für 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin + Bevacizumab stellt die Angabe eine Unterschätzung dar, wenn die Gabe von 5-Fluorouracil und von Folinsäure jeweils an 2 Tagen statt an 1 Tag je Zyklus veranschlagt wird (siehe Abschnitt 3.2.1). - Für Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab stellen die Angaben Überschätzungen dar, da der vom pU veranschlagte Verbrauch für Capecitabin (siehe Abschnitt 3.2.2) mit höheren Kosten verbunden ist, für Oxaliplatin in der Wirkstärke 50 mg wirtschaftlichere Präparate zur Verfügung stehen und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden. Werden für Oxaliplatin ausschließlich Präparate des gleichen Herstellers kombiniert (siehe Abschnitt 3.2.3), so können höhere Arzneimittelkosten entstehen. - Für FOLFIRI + Aflibercept oder Ramucirumab stellen die Angaben Unterschätzungen dar, da die erforderliche Dosis Aflibercept bzw. Ramucirumab je Behandlung mit der vom pU vorgenommenen Stückelung nicht erreicht wird (siehe Abschnitt 3.2.2). - Für FOLFIRI + Bevacizumab und 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) + Bevacizumab stellen die Angaben Überschätzungen dar, da wirtschaftlichere Packungen verfügbar sind und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden. - Für Irinotecan ist die Angabe plausibel. Bei Verwendung einer höheren Anzahl an Durchstechflaschen mit jeweils geringerer Wirkstärke können niedrigere Kosten entstehen (siehe Abschnitt 3.2.2). - - Für Trifluridin/Tipiracil ist die Angabe plausibel. - Für Capecitabin stellt die Angabe eine Überschätzung dar, wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden. - Für Capecitabin + Bevacizumab ist die Angabe noch in der Größenordnung plausibel, auch wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden. Wird die Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr berechnet, so ergeben sich teilweise abweichende Arzneimittelkosten. ## _Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und gemäß Hilfstaxe_ Für alle Therapien bleiben Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen vom pU unberücksichtigt (siehe Abschnitt 3.2.4). Bei der vom pU vorgenommenen Rundung – sofern zutreffend – der Anzahl der Zyklen bzw. Behandlungen pro Jahr (siehe Abschnitt 3.2.1) ergeben sich folgende Bewertungen der vom pU angegebenen Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe pro Patientin bzw. Patient pro Jahr: - Für alle Therapien, die nicht 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) umfassen, sind die Angaben plausibel. Wird die Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr berechnet, so ergeben sich teilweise abweichende Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe. - Für alle Therapien, die 5-Fluorouracil (in Kombination mit Folinsäure) umfassen, stellen die Angaben Unterschätzungen dar, da der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika je Behandlung maximal 1-mal statt je applikationsfertiger Einheit veranschlagt und / oder da er keine Kosten für die Herstellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen veranschlagt (siehe Abschnitt 3.2.4). ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Laut pU kommen für die Behandlung mit Encorafenib + Cetuximab grundsätzlich alle Patientinnen und Patienten der Zielpopulation infrage, wobei ein Teil der Verschreibungen auf andere Therapien entfällt und der pU von einem maximal möglichen Versorgungsanteil von ca. 70 % ausgeht. Der pU geht nicht davon aus, dass es aufgrund von Kontraindikationen zu einer wesentlichen Verminderung der Versorgungsanteile kommt. Der pU gibt an, dass 12 % der Patientinnen und Patienten im Encorafenib/Cetuximab-Arm der Studie BEACON CRC die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen haben, wobei nicht abschätzbar ist, inwiefern diese Abbruchrate dem klinischen Alltag entspricht. In Modul 3 A (Abschnitt 3.3.5) gibt der pU an, dass die Behandlung Erwachsener mit mKRK mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, regelhaft weit kürzer als 1 Jahr ausfällt (Angabe des pU zur mittleren Behandlungsdauer im Encorafenib/Cetuximab-Arm der Studie BEACON CRC: 5,75 Monate). Laut pU erfolgt die Therapie mit Encorafenib + Cetuximab ambulant. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Encorafenib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Encorafenib ist angezeigt in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 7 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 7: Encorafenib + Cetuximab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit mKRK
mit einer BRAF-
V600E-Mutation,
die eine systemische
Vortherapie erhalten
haben|patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- Capecitabin + Oxaliplatin ± Bevacizumab
- 5-Fluorouracil + Folinsäure + Irinotecan ± Aflibercept
oder Ramucirumab oder Bevacizumab
- Irinotecan
- Trifluridin/Tipiracil
- 5-Fluorouracil ± Bevacizumab
- Capecitabin ± Bevacizumab
unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und der Art
und Anzahl der Vortherapien|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Der pU hat Irinotecan +
Cetuximab bzw. FOLFIRI + Cetuximab als Vergleichstherapie gewählt, was keiner der vom G-BA
festgelegten Optionen entspricht.
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||| Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 8: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Encorafenib|erwachsene Patientin-
nen und Patienten mit
mKRK mit einer
BRAF-V600E-Muta-
tion, die eine systemi-
sche Vortherapie erhal-
ten haben|525–1233|Die Angabe stellt tendenziell eine Unterschät-
zung dar. Der maßgebliche Grund hierfür – trotz
bestehender Unsicherheiten – ist die Annahme
eines medianen Gesamtüberlebens von 1 Jahr bei
Patientinnen und Patienten mit mKRK mit einer
BRAF-V600E-Mutation. Es liegen Hinweise vor,
dass das mediane Gesamtüberleben dieser Patien-
tinnen und Patienten auch länger sein könnte.| |a. Angabe des pU
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mKRK: me-
tastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Jahresthe-**
**rapiekosten**
**pro Patientin**
**bzw. Patient**
**in €**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Encorafenib +
Cetuximab|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit
mKRK mit einer
BRAF-V600E-
Mutation, die
eine systemische
Vortherapie
erhalten haben|
134 343,66a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe sind je Folgejahr plausibelb. Im 1. Jahr kön-
nen die Arzneimittelkosten wegen der höheren Initialdosis von Cetuximab höher liegen. Die Kosten für zu-
sätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt.| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Oxaliplatin||23 599,35a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten stellen Überschätzungen dar, da wirtschaftlichere Packungen verfügbar
sind und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werdenb. Die Kosten für zusätzlich notwendi-
ge GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt. Die Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe stellen
Unterschätzungen dar, da der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika
nur 1-mal je Behandlung statt je applikationsfertiger Einheit veranschlagt und / oder da er keine Kosten für
die Herstellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen veranschlagt. Die Kosten können abweichen, falls für
diese Therapien andere Behandlungsprotokolle veranschlagt werden.| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Irinotecan||31 841,10a|| |5-Fluorouracilc||18 839,34a|| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Oxaliplatin +
Bevacizumab||62 597,88a|Die Angabe zu Arzneimittelkosten stellt eine Unterschätzung dar, wenn die Gabe von 5-Fluorouracil und von
Folinsäure jeweils an 2 Tagen statt an 1 Tag je Zyklus veranschlagt wirdb. Die Kosten für zusätzlich notwen-
dige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt. Die Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe stellen
Unterschätzungen dar, da der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika
nur 1-mal je Behandlung statt je applikationsfertiger Einheit veranschlagt und da er keine Kosten für die Her-
stellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen veranschlagt.| |Capecitabin +
Oxaliplatin||14 335,45a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten stellen Überschätzungen dar, da der vom pU veranschlagte Verbrauch
für Capecitabin mit höheren Kosten verbunden ist, da für Oxaliplatin in der Wirkstärke 50 mg wirtschaftli-
chere Präparate zur Verfügung stehen und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werden.
Werden für Oxaliplatin ausschließlich Präparate des gleichen Herstellers kombiniert, so können höhere Arz-
neimittelkosten entstehen. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberück-
sichtigt. Die Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel.b| |Capecitabin +
Oxaliplatin +
Bevacizumab||60 404,29a|| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Jahresthe-**
**rapiekosten**
**pro Patientin**
**bzw. Patient**
**in €**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Irinotecan +
Aflibercept|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit
mKRK mit einer
BRAF-V600E-
Mutation, die
eine systemische
Vortherapie
erhalten haben|
64 958,76a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten stellen Unterschätzungen dar, da die erforderliche Dosis Aflibercept
bzw. Ramucirumab je Behandlung mit der vom pU vorgenommenen Stückelung nicht erreicht wirdb. Die
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt. Die Angaben zu Kos-
ten gemäß Hilfstaxe stellen Unterschätzungen dar, da der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zu-
bereitungen mit Zytostatika nur 1-mal je Behandlung statt je applikationsfertiger Einheit veranschlagt und da
er keine Kosten für die Herstellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen veranschlagt.| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Irinotecan +
Ramucirumab||99 227,70a|| |5-Fluorouracil +
Folinsäure +
Irinotecan +
Bevacizumab||76 526,64a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten stellen Überschätzungen dar, da wirtschaftlichere Packungen verfügbar
sind und wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge berücksichtigt werdenb. Die Kosten für zusätzlich notwen-
dige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt. Die Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe stellen
Unterschätzungen dar, da der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika
nur 1-mal je Behandlung statt je applikationsfertiger Einheit veranschlagt und / oder da er keine Kosten für
die Herstellung parenteraler Kalziumfolinatlösungen veranschlagt.| |5-Fluorouracilc+
Bevacizumab||52 368,39a|| |Irinotecan||22 589,46a|Die Angaben zu Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibelb, wobei durch eine höhere
Anzahl an Durchstechflaschen mit jeweils geringerer Wirkstärke niedrigere Kosten entstehen können. Die
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksichtigt.| |Trifluridin/Tipiracil||47 369,33d|Die Angabe zu Arzneimittelkosten ist plausibelb. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen
bleiben vom pU unberücksichtigt.| |Capecitabin||2982,74d|Die Angabe zu Arzneimittelkosten stellt eine Überschätzung dar, wenn Rabatte auf Basis der Festbeträge be-
rücksichtigt werdenb. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU unberücksich-
tigt.| |Capecitabin +
Bevacizumab||49 051,58a|Die Angabe zu Arzneimittelkosten ist noch in der Größenordnung plausibel, auch wenn Rabatte auf Basis der
Festbeträge berücksichtigt werden. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bleiben vom pU
unberücksichtigt. Die Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel.b| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Jahresthe-**
**rapiekosten**
**pro Patientin**
**bzw. Patient**
**in €**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |a. Angabe des pU. Sie besteht aus Arzneimittelkosten, die auf einem Mehrwertsteuersatz von 19 % beruhen, und Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitun-
gen gemäß Hilfstaxe.
b. Wird die Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr berechnet, so ergeben sich – mit Ausnahme von 5-Flu-
orouracil (in Kombination mit Folinsäure) – entsprechend abweichende Kosten.
c. Die Angaben des pU sowie der Kommentar gelten für die Kombination mit Folinsäure.
d. Angabe des pU. Sie besteht ausschließlich aus Arzneimittelkosten, die auf einem Mehrwertsteuersatz von 19 % beruhen.
BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Angaben zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung wurden der Fach-information zu Encorafenib entnommen._ ## _**Dosierung und Art der Anwendung**_ _Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden. Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab (die Dosierung von Cetuximab erfolgt entsprechend den Empfehlungen der Cetuximab-Fachinformation). Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Sie können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosis-reduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (Dosisanpassungen von Cetuximab erfolgen entsprechend den Empfehlungen der Cetuximab-Fachinformation)._ ## _**Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile._ _Gegenanzeigen bezüglich Cetuximab sind der Cetuximab-Fachinformation zu entnehmen._ ## _**Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung**_ _Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation mittels eines validierten Tests nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurde nur für Patienten mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden._ _Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive größerer Blutungsereignisse, auftreten. Blutungsereignisse Grad ≥ 3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden._ _Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis. Die Patienten sollten bei jeder Visite auf Symptome neu aufgetretener oder sich verschlimmernder Sehstörungen untersucht werden._ _Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Es wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren. Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein EKG durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden._ _Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nichtkutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können unter Encorafenib auftreten. Dermatologische Beurteilungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, alle 2 Monate während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden. Zudem sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT-Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, sollte das dauerhafte Absetzen von Encorafenib erwogen werden. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden._ _Unter der Anwendung von Encorafenib wurden abnormale Leberwerte beobachtet. Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Therapie mit Encorafenib, während den ersten 6 Behandlungsmonaten mindestens monatlich und danach entsprechend der klinischen Indikation kontrolliert werden. Sollten sich abnormale Leberwerte zeigen, sollte eine Dosisunterbrechung, -reduktion oder das Absetzen der Behandlung erfolgen._ _Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen; darüber hinaus wird unter laufender Therapie eine engmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen._ _Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination_ _mit Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschließlich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen. Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen._ _Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit Encorafenib sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors mit Encorafenib sollte mit Vorsicht erfolgen._ _Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung bezüglich Cetuximab sind der Cetuximab-Fachinformation zu entnehmen._ ## _**Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit**_ _Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Encorafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Encorafenib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor. Informationen zu Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit bezüglich Cetuximab sind der Cetuximab-Fachinformation zu entnehmen._ _Für Encorafenib liegen keine Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz des Arzneimittels vor.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 09.08.2019 [Zugriff: 18.10.2019]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Alberta Health Services. Metastatic Colorectal Cancer - Clinical Practice Guideline GI-003, Version 10 (Effective Date: February, 2018) [online]. [Zugriff: 24.03.2020]. URL: https://www.albertahealthservices.ca/assets/info/hp/cancer/if-hp-cancer-guide-gi003colorectal-metastatic.pdf. 3. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Linee guida: tumori del colon [online]. - 10.2019 [Zugriff: 09.07.2020]. URL: https://www.aiom.it/wp content/uploads/2019/10/2019_LG_AIOM_Colon-1.pdf. 4. Cancer Council Australia. Clinical practice guidelines for the prevention, early detection and management of colorectal cancer: short form summary of NHMRC approved recommendations [online]. 01.2018 [Zugriff: 09.07.2020]. URL: https://wiki.cancer.org.au/australiawiki/images/e/ed/Colorectal_cancer_guidelines_short_for m.pdf. 5. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D, Group Esmo Guidelines Working. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25: iii1-9. 6. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom: Langversion 2.1 - [online]. 01.2019 [Zugriff: 03.06.2020]. URL: https://www.leitlinienprogramm onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Kolorektales_Karzinom/Version_ 2/LL_KRK_Langversion_2.1.pdf. 7. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. 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Zweites Gesetz zur Umsetzung steuerlicher Hilfsmaßnahmen zur Bewältigung der Corona-Krise (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz). Bundesgesetzblatt 2020; Teil 1(31): 15121516. ## **Anhang A – Ergänzende Darstellung der Studie BEACON CRC** Die vom pU eingeschlossene Studie BEACON CRC wird im Folgenden zur Information dargestellt. Auf Grundlage der Studie BEACON CRC können jedoch keine Aussagen zum Zusatznutzen von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden. ## **A.1 – Studien-, Interventions- und Patientencharakteristika** Tabelle 10 und Tabelle 11 beschreiben die Studien- und Interventionscharakteristika der Studie BEACON CRC. Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| ||||**Patientinnen und**|||| ||||**Patienten)**|||| |BEACON|RCT, offen,|erwachsene| - Encorafenib + Cetuximab| - Screening: ≤ 28 Tage|221 Zentren in| - primär: OS und| |CRC|parallel|Patientinnen und|(N = 220)| - Behandlung: bis|Argentinien, Australien,|Gesamtansprechrate| |||Patienten mit| - Cetuximab + IRI oder|Krankheitsprogression,|Belgien, Brasilien, Dänemark,| - sekundär: Morbidität,| |||mKRK (ECOG-PS|Cetuximab + FOLFIRI|nicht akzeptable Toxizität,|Deutschland, Frankreich,|gesundheitsbezogene| |||≤ 1), einer BRAF-|(N = 221)|Rücknahme der|Israel, Italien, Japan, Kanada,|Lebensqualität, UEs| |||V600E-Mutation| - Encorafenib +|Einwilligungserklärung,|Mexico, Niederlande,|| |||und einer Tumor-|Binimetinib + Cetuximab|Beginn einer anderen|Norwegen, Österreich, Polen,|| |||progression nach
1 oder 2|(N = 224)b|Anti-Tumor-Behandlung
oder Tod|Südkorea, Russische
Föderation, Taiwan,|| |||Therapieregimes
im metastasierten
Stadium|| - Beobachtungc:
endpunktspezifisch,
maximal bis zum Tod|Tschechische Republik,
Türkei, Spanien, Ukraine,
Ungarn, USA, Vereinigtes|| |||||oder Studienended|Königreich|| ||||||05/2017–laufend|| |||||| - 1. Datenschnitt:11.02.2019|| ||||||(geplante Primäranalyse)|| |||||| - 2. Datenschnitt:15.08.2019|| ||||||(Update-Analyse zur|| ||||||Wirksamkeit)e|| |||||| - finale Analyse:|| ||||||Nach Erreichung der OS-|| ||||||Ereignisrate von 80 %|| ||||||(voraussichtlich bis Ende|| ||||||2021)|| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |
IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|| |---|---| |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |**randomisierten**
**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |**Patientinnen und**|| |**Patienten)**|| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Patientenrelevanz. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu|| |patientenrelevanten verfügbaren Endpunkten aus den Angaben des pU im Dossier Modul 4 A.|| |b. In diesem Arm wurde Encorafenib nicht zulassungskonform eingesetzt. Der Arm wird in den nächsten Tabellen nicht mehr dargestellt.|| |c. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 12 beschrieben.|| |d. Bis alle Patientinnen und Patienten mindestens 1 Jahr nach Randomisierung nachbeobachtet worden und mindestens 80 % der Patientinnen|und Patienten| |verstorben waren (oder Lost to Follow-up)|| |e. Die Ergebnisse dieses Datenschnitts wurden der EMA vorgelegt. Aus den vorliegenden Unterlagen geht nicht hervor, ob die EMA die Ergebnisse dieses|| |Datenschnitts angefordert hat.|| |BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; EMA: Europäische Arzneimittel-|| |Agentur; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; mKRK: metastasiertes Kolorektalkarzinom; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und|| |Patienten; OS: Gesamtüberleben; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib +
Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib +
Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |BEACON
CRC|
Verabreichung in Zyklen zu 28 Tagen
- Encorafenib: 1-mal täglich, oral,
300 mg
+
- Cetuximab: 1-mal wöchentlich, i. v.
Infusion, 1. Dosis 400 mg/m² KOF
in 120 Minuten gefolgt von jeweils
250 mg/m² KOF in 60 Minuten
Verabreichung in Zyklen zu 28 Tagen
Wahl der folgenden beiden Optionen durch die Prüfärztin
oder den Prüfarzt:
- Cetuximab: 1-mal wöchentlich, i. v. Infusion, 1. Dosis
400 mg/m² KOF in 120 Minuten, alle weiteren
Anwendungen 250 mg/m² KOF in 60 Minuten
+
- Irinotecan: 1-mal alle 2 Wochen, i. v. Infusion,
180 mg/m2in 90 Minuten oder gemäß Standard am
Prüfzentrum
oder
- Cetuximab: 1-mal wöchentlich, i. v. Infusion, 1. Dosis
400 mg/m² KOF in 120 Minuten, alle weiteren
Anwendungen 250 mg/m² KOF in 60 Minuten
+
- FOLFIRI:
 Irinotecan: 1-mal alle 2 Wochen, i. v. Infusion,
180 mg/m2in 90 Minuten oder gemäß Standard am
Prüfzentrum
 Folinsäure: 1-mal alle 2 Wochen, i. v. Infusion,
400 mg/m2KOF in 120 Minuten oder gemäß Standard
am Prüfzentrum
 5-Fluorouracil: 1-mal alle 2 Wochen,
- i. v. Bolus, 400 mg/m2KOF, nicht länger als
15 Minuten, dann
- i. v. Infusion 2400 mg/m2KOF über 46–48 Stunden
oder gemäß Standard am Prüfzentrum| ||Dosisreduktion / -unterbrechung und Therapieabbruch weitgehend gemäß Fachinformation| Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |---|---| ||**Vorbehandlung**| || - 1 oder 2 Standardtherapieregimes im metastasierten Stadium| || Patientinnen und Patienten, die 2 Vortherapien erhalten hatten, mussten zuvor Oxaliplatin| ||erhalten haben oder Oxaliplatin musste angeboten und abgelehnt worden sein, es sei denn, es| ||war kontraindiziert| || adjuvante Chemotherapie konnte als Therapieregime mitgezählt werden, falls während der| ||Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach ihrem Ende ein Rückfall auftrat| ||**Nicht erlaubte Vorbehandlung**| || - RAF-Inhibitoren| || - MEK-Inhibitoren| || - Cetuximab, Panitumumab oder andere EGFR-Inhibitoren| || - hämatopoetische Wachstumsfaktoren| ||**Erlaubte Begleitbehandlung**| || - medizinische notwendige Behandlungen, z. B. für Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, Erbrechen,| ||hämatopoetische Wachstumsfaktoren| ||**Verbotene Begleitbehandlung**| || - Krebstherapie, z. B. zytotoxische Chemotherapie, kleinmolekulare zielgerichtete Wirkstoffe,| ||Biologika, Immunmodulatoren, Hormontherapie| || - Radiotherapie (außer palliative Radiotherapie, die weniger als 10 % der Knochenmarkreserve| ||betrifft)| || - pflanzliche Therapie| || - starke CYP3A4-Inhibitoren| |CYP3A4: Cytochrom P450 3A4; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; FOLFIRI: Folinsäure +|| |5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; i. v.: intravenös; KOF: Körperoberfläche; MEK: Mitogen-|| |activated extracellular Signal-regulated Kinase; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RAF: Rapidly accelerated|| |Fibrosarcoma – Isoform B; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Tabelle 12 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 12: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**BEACON CRC**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben| - bis Rücknahme der Einwilligungserklärung, Lost to Follow-up,| ||Tod oder Studienendea| |Morbidität|| |Symptome (EORTC QLQ-C30,| - bis 30 Tage nach letzter Dosis der Studienmedikation oder Beginn| |PGIC), Gesundheitszustand|einer antineoplastischen Folgetherapie (je nachdem was zuerst| |(EQ-5D VAS)|eintrat)| |gesundheitsbezogene Lebensqualität| - bis 30 Tage nach letzter Dosis der Studienmedikation oder Beginn| |(EORTC QLQ-C30, FACT-C)|einer antineoplastischen Folgetherapie (je nachdem was zuerst| ||eintrat)| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie| - bis 30 Tage nach letzter Dosis der Studienmedikation oder Beginn| |Nebenwirkungen|einer antineoplastischen Folgetherapie (je nachdem was zuerst| ||eintrat)b| |a. Bis alle Patientinnen und Patienten mindestens 1 Jahr nach Randomisierung nachbeobachtet worden und|| |mindestens 80 % der Patientinnen und Patienten verstorben waren (oder Lost to Follow-up)|| |b. Darüber hinaus wurden neu auftretende SUEs, soweit ein Zusammenhang mit der Studientherapie nicht|| |ausgeschlossen werden konnte, auch|über diesen Zeitraum hinaus erfasst.| |EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life|| |Questionnaire Core 30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; FACT-C: Functional Assessment of|| |Cancer Therapy – Colon Cancer; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan;|| |PGIC: Patient Global Impression of Change; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte|| |kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| Tabelle 13 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der Studie BEACON CRC. Tabelle 13: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Encorafenib + Cetuximab**|**Cetuximab + IRI oder**| |**Charakteristikum**|**N = 220**|**Cetuximab + FOLFIRI**| |**Kategorie**||**N = 221**| |**BEACON CRC**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|60 (12)|58 (12)| |Geschlecht [w / m], %|48 / 52|57 / 43| |Region, n (%)||| |Nordamerika|29 (13)|29 (13)| |Europa|144 (65)|125 (57)| |Rest der Welt|47 (21)|67 (30)| |Abstammung, n (%)||| |asiatisch|25 (11)|39 (18)| |kaukasisch / weiß|183 (83)|172 (78)| |anderea|12 (5)b|10 (5)b| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen|k. A.|k. A.| |Erstdiagnose und Randomisierung||| |[Monate], MW (SD)||| |ECOG-PS bei Beginn der||| |Studienbehandlung, n (%)||| |0|112 (51)|108 (49)| |1|104 (47)|113 (51)| |2|4 (2)c|0 (0)| |Krankheitsstadium bei||| |Studieneinschluss, n (%)||| |IV|220 (100)|221 (100)| |Lokalisation des Primärtumors,||| |n (%)||| |linkes Kolon inklusive Rektum|83 (38)|68 (31)| |rechtes Kolon|110 (50)|119 (54)| |linkes und rechtes Kolon|11 (5)|22 (10)| |unbekannt|16 (7)|12 (5)| |Anzahl betroffener Organe, n (%)||| |≤ 2|117 (53)|123 (56)| |≥ 3|103 (47)|98 (44)| |Metastasenlokalisation, n (%)||| |Leber|134 (61)|128 (58)| |Lunge|83 (38)|86 (39)| |Lymphknoten|82 (37)|88 (40)| |Peritoneum / Omentum|97 (44)|93 (42)| Tabelle 13: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)|
Tabelle)|| |---|---|---| |**Studie**
**Encorafenib + Cetuximab**||**Cetuximab + IRI oder**| |**Charakteristikum**|**N = 220**
**Cetuximab + FOLFIRI**|| |**Kategorie**||**N = 221**| |KRAS-Mutationsstatus||| |(Zentrallabor), n (%)||| |Mutation erkannt|1 (< 1)|5 (2)| |keine Mutation erkannt|201 (91)|200 (90)| |Ergebnis der Bestimmung unklar|7 (3)|4 (2)| |fehlend|11 (5)|12 (5)| |BRAF-V600E-Mutationsstatus||| |(Zentrallabor), n (%)||| |Mutation erkannt|201 (91)|201 (91)| |keine Mutation erkanntd|3 (1)|5 (2)| |unklard, e|16 (7)b|15 (7)b| |BRAF-V600E-Mutationsstatus im|218 (99)|221 (100)| |zentralen und / oder lokalen Labor||| |nachgewiesen, n (%)||| |Anzahl an systemischen||| |Vortherapien der metastasierten||| |Erkrankung, n (%)||| |1|146 (66)|145 (66)| |2|74 (34)|75 (34)| |> 2|0 (0)|1 (< 1)| |frühere Behandlung mit|114 (52)|117 (53)| |Irinotecan, n (%)||| |frühere Behandlung mit|210 (95)|202 (91)| |Oxaliplatin, n (%)||| |Therapieabbruch, n (%)|186 (85)f|186 (84)f| |Studienabbruch, n (%)|135 (61)g|172 (78)g| |a. Ureinwohner Amerikas / Ureinwohner|Alaskas, andere oder aus Gründen der|Vertraulichkeit nicht berichtet| |b. eigene Berechnung||| |c. Die 4 Patientinnen und Patienten wiesen gemäß IVRS bei Randomisierung einen ECOG-PS von 1 auf.||| |d. Einordnung in diese Kategorien wurde|als Major Protocol Deviation erachtet.|| |e. mit den 3 Kategorien keine neoplastischen Zellen im Gewebe, Ergebnis der Bestimmung unklar, fehlend||| |f. Davon 6 (3 %) im Interventionsarm und 11 (5 %) im Kontrollarm aufgrund von Tod. Zusätzlich zu den||| |Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch begannen von den Randomisierten 4 (2 %) im||| |Interventionsarm und 28 (13 %) im Kontrollarm die Therapie nicht.||| |g. davon 128 (58 %) im Interventionsarm|und 151 (68 %) im Kontrollarm aufgrund von Tod|| |BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group||| |Performance Status; IRI: Irinotecan; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IVRS: Interactive||| |Voice Response System; k. A.: keine Angabe; KRAS: Kirsten Rat Sarcoma viral Oncogene Homolog;||| |MW: Mittelwert; m: männlich; n: Anzahl|Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl|| |randomisierter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer;||RCT: randomisierte| |kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich||| Tabelle 14 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten sowie und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 14: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |**Studie**|**Encorafenib + Cetuximab**|
**Cetuximab + IRI oder**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**||**Cetuximab + FOLFIRI**| |**Endpunktkategorie**|**N = 220**|**N = 221**| |**BEACON CRC**||| |Behandlungsdauer [Monate]|N = 216|N = 193| |Median [Q1; Q3]|4,44 [2,73; 8,28]|1,38 [0,92; 3,02]| |Mittelwert (SD)|5,75 (4,19)|2,41 (2,76)| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |**Gesamtüberleben**|N = 220|N = 221| |Median [Q1; Q3]|7,90 [4,48; 11,30]|5,55 [3,02; 8,90]| |Mittelwert (SD)|8,57 (5,24)|6,47 (4,79)| |**Morbidität**||| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|N = 213|N = 194| |Median [Q1; Q3]|4,67 [2,76; 8,31]|1,87 [1,02; 3,52]| |Mittelwert (SD)|5,82 (4,20)|2,73 (2,80)| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)|N = 214|N = 194| |Median [Q1; Q3]|4,71 [2,79; 8,31]|1,87 [1,02; 3,52]| |Mittelwert (SD)|5,82 (4,19)|2,73 (2,80)| |PGIC|N = 208|N = 177| |Median [Q1; Q3]|4,71 [2,83; 8,33]|1,91 [1,08; 3,71]| |Mittelwert (SD)|5,88 (4,20)|2,87 (2,84)| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC QLQ-C30|N = 214|N = 194| |Median [Q1; Q3]|4,71 [2,79; 8,31]|1,87 [1,02; 3,52]| |Mittelwert (SD)|5,82 (4,19)|2,73 (2,80)| |FACT-C|N = 214|N = 195| |Median [Q1; Q3]|4,71 [2,79; 8,31]|1,87 [1,02; 3,52]| |Mittelwert (SD)|5,82 (4,19)|2,72 (2,79)| |**Nebenwirkungen**|N = 216|N = 193| |Median [Q1; Q3]|4,94 [3,22; 8,69]|2,17 [1,51; 3,71]| |Mittelwert (SD)|6,16 (4,12)|3,09 (2,70)| |EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life||| |Questionnaire Core 30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; FACT-C: Functional Assessment of||| |Cancer Therapy – Colon Cancer; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan;||| |N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PGIC: Patient Global||Impression of Change;| |pU: pharmazeutischer Unternehmer; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;||| |SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala||| Tabelle 15 zeigt, welche Folgetherapien die Patientinnen und Patienten nach dem Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm[a] ) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in
≥ 1 Behandlungsarma) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab +
IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in
≥ 1 Behandlungsarma) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab +
IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)a**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 220**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 221**| |**BEACON CRC**|| |1. Folgetherapie, gesamtb
IRI-haltige Kombinationschemotherapie +
VEGF(R)i
Radiotherapie
andere Chemotherapie
IRI-haltige Kombinationschemotherapie
oxaliplatinhaltige
Kombinationschemotherapie
BRAFi + MEKi + EGFRi
IRI + Oxaliplatin
Kombinationschemotherapie + VEGF(R)i
palliative Operation
Kinase-Inhibitor
oxaliplatinhaltige
Kombinationschemotherapie + VEGF(R)i
IRI-haltige Kombinationschemotherapie +
EGFRi
BRAFi + EGFRi + IRI
IRI + EGFRi
andere Chemotherapie + VEGFi
Immuntherapie
IRI
BRAFi + EGFRi|120 (54,5)
112 (50,7)
24 (20,0)
11 (9,8)
25 (20,8)
7 (6,3)
5 (4,2)
15 (13,4)
14 (11,7)
2 (1,8)
6 (5,0)
10 (8,9)
1 (0,8)
13 (11,6)
5 (4,2)
5 (4,5)
6 (5,0)
4 (3,6)
7 (5,8)
2 (1,8)
2 (1,7)
6 (5,4)
2 (1,7)
5 (4,5)
0 (0)
6 (5,4)
1 (0,8)
5 (4,5)
2 (1,7)
3 (2,7)
3 (2,5)
2 (1,8)
5 (4,2)
0 (0)
1 (0,8)
3 (2,7)| |2. Folgetherapie, gesamtc
andere Chemotherapie
Kinase-Inhibitor
oxaliplatinhaltige
Kombinationschemotherapie
IRI + Oxaliplatin
Kombinationschemotherapie + VEGF(R)i
BRAFi + EGFRi
BRAFi + MEKi + EGFRi|23 (10,4)
44 (19,9)
8 (34,8)
7 (15,9)
4 (17,4)
3 (6,8)
1 (4,3)
4 (9,1)
3 (13,0)
1 (2,3)
0 (0)
3 (6,8)
0 (0)
3 (6,8)| Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm[a] ) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in
≥ 1 Behandlungsarma) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab +
IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 Patientinnen und Patienten in
≥ 1 Behandlungsarma) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab +
IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)a**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 220**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 221**| |a. Absteigend sortiert nach der Summe der Häufigkeiten in den beiden Behandlungsarmen
b. Prozentangaben der einzelnen Therapieoptionen beziehen sich auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten
mit mindestens 1 Therapie als 1. Folgetherapie
c. Prozentangaben der einzelnen Therapieoptionen beziehen sich in den folgenden Zeilen auf die Anzahl der
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Therapie als 2. Folgetherapie
BRAFi: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B Inhibitor; EGFRi: Epidermal Growth Factor Receptor
Inhibitor; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; MEKi: Mitogen-activated
extracellular Signal-regulated Kinase Inhibitor; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; VEGF(R)i: Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors bzw. des
betreffenden Rezeptors|| ## **A.2 – Patientenrelevante Endpunkte und Verzerrungspotenzial** ## **Patientenrelevante Endpunkte** Tabelle 16 zeigt, welche Endpunkte der Studie BEACON CRC eingeschlossen werden. Tabelle 16: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |Tabelle 16: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI|Tabelle 16: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Symptomatik (PGIC)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)a **
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)b **
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(FACT-Gc) **
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEsd **
**Erkrankungen der Haut und des**
**Unterhaut-gewebes (SOC, UEs und**
**schwere UEs [CTCAE-Grad≥ 3)**| |BEACON CRC|
ja
ja
neine
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. gemessen mit den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30
b. gemessen mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und dem globalen Gesundheitsstatus des EORTC
QLQ-C30
c. ausgefüllt wurde der FACT-C, der aus dem generischen FACT-G und der indikationsspezifischen CCS
besteht; aufgrund von Abweichungen vom Scoringalgorithmus der CCS sind die Ergebnisse zum FACT-C
nicht verwertbar.
d. Abbruch mindestens einer der jeweiligen Komponenten
e. keine verwertbaren Daten vorhanden, da Rücklaufquoten zu gering
CCS: kolonkarzinomspezifische Subskala; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Core 30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; FACT-C: Functional Assessment of
Cancer Therapy – Colon Cancer; FACT-G: Functional Assessment of Cancer Therapy – General;
FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; PGIC: Patient Global Impression of
Change; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala|| ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 17 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene) der Studie BEACON CRC. Tabelle 17: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |Tabelle 17: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI|Tabelle 17: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |BEACON
CRC
ja
ja|nein
nein
ja
neina
hoch| |a. Im Interventionsarm 4 (2%) vs. im Kontrollarm 28 (13%) Patientinnen und Patienten (Differenz > 5%)
begannen die Behandlung nicht. Sie fehlen vollständig in den Analysen für alle Endpunkte außer
Gesamtüberleben; für das Gesamtüberleben liegt keine Information vor, wie viele dieser Patientinnen und
Patienten weiterbeobachtet wurden und somit Information zur Auswertung beitragen.
FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial** Tabelle 18 beschreibt das endpunktübergreifende und das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial der Studie BEACON CRC. Tabelle 18: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |
FOLFIRI||| |---|---|---| |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |||**Gesamtüberleben**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Symptomatik (PGIC)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)a **
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)b **
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(FACT-Gc) **
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEsd **
**Erkrankungen der Haut und des**
**Unterhautgewebes (SOC, UEs und**
**schwere UEs [CTCAE-Grad≥ 3))**| |BEACON CRC|H|H
He, f
–g
He, f
He, f
He, f
He
He
Hf
He| |a. gemessen mit den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30
b. gemessen mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und dem globalen Gesundheitsstatus des EORTC
QLQ-C30
c. ausgefüllt wurde der FACT-C, der aus dem generischen FACT-G und der indikationsspezifischen CCS
besteht; aufgrund von Abweichungen vom Scoringalgorithmus der CCS sind die Ergebnisse zum FACT-C
nicht verwertbar.
d. Abbruch mindestens einer der jeweiligen Komponenten
e. unterschiedlich lange Beobachtungszeiten zwischen den Behandlungsarmen bei potenziell informativer
Zensierung. Früher, starker Rückgang der Beobachtungen führt dazu, dass dargestellte Effekte Aussagen zu
nur etwa den ersten 6 Monaten nach Randomisierung erlauben. Außerdem sind die Analysen post hoc
festgelegt: keine Begründung, warum nicht auch nach den Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung
adjustiert wurde, wie für die geplanten Auswertungen. Für die patientenberichteten Endpunkte kommt
hinzu, dass die Werte der Erhebung zu Behandlungsende und der Nachuntersuchung nach 30 Tagen nicht in
die Analyse eingehen.
f. offenes Studiendesign bei subjektiver Endpunkterhebung
g. keine verwertbaren Daten vorhanden, da Rücklaufquoten zu gering
CCS: kolonkarzinomspezifische Subskala; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Core 30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; FACT-C: Functional Assessment of
Cancer Therapy – Colon Cancer; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; H: hoch; IRI: Irinotecan;
N: niedrig; PGIC: Patient Global Impression of Change; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| ## **A.3 – Ergebnisse** Die Ergebnisse aus dem Datenschnitt vom 15.08.2019 der Studie BEACON CRC sind in Tabelle 19 und Tabelle 20 zusammengefasst. Die häufigen Nebenwirkungen sind in Abschnitt A.4 dargestellt und die Kaplan-Meier-Kurven in Abschnitt A.5. Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT,
direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI|Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT,
direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI|Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT,
direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI|Tabelle 19: Ergebnisse (Gesamtüberleben, Nebenwirkung, Zeit bis zum Ereignis) – RCT,
direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Encorafenib +**
**Cetuximab**
**N**
**Mediane Zeit**
**bis zum Ereignis**
**in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Encorafenib + Cetuximab**
**vs. Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |**BEACON CRC**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|220
9,3 [8,0; 11,3]
128 (58,2)
|221
5,9 [5,1; 7,1]
157 (71,0)|0,61 [0,48; 0,77]; < 0,001a| |**Nebenwirkungenb**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
216
0,1 [0,0; 0,1]
212 (98,1)
193
0,1 [0,1; 0,1]
190 (98,4)
SUEs
216
12,0 [6,9; n. b.]
86 (39,8)
193
5,2 [3,2; n. b.]
77 (39,9)
schwere UEs
(CTCAE-Grad ≥ 3)
216
4,7 [3,9; 6,4]
124 (57,4)
193
1,4 [1,1; 2,1]
124 (64,2)
Abbruch wegen
UEsd
216 n. e. [17,5; n. b.]
26 (12,0)
193
n. e. [8,1; n. b.]
33 (17,1)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC)
UEs
216
0,9 [0,7; 1,2]
164 (75,9)
193
0,5 [0,4; 0,6]
141 (73,1)
schwere UEs
(CTCAE-
Grad ≥ 3)
216
n. e.
7 (3,2)
193
n. e.
12 (6,2)|||–
0,65 [0,47; 0,89]; 0,008c
0,47 [0,36; 0,62]; < 0,001c
0,36 [0,21; 0,63]; < 0,001c
0,71 [0,57; 0,90]; 0,005c
0,37 [0,14; 0,96]; 0,035c| |a. HR [95 %-KI] aus stratifiziertem Cox-Regressionsmodell, p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-
Test; stratifiziert nach ECOG-PS (0 vs. 1), frühere Behandlung mit Irinotecan (ja vs. nein) und Cetuximab-
Quelle (US-Zulassung vs. EU-Zulassung).
b. Ergebnisse basieren auf der Sicherheitspopulation, das sind alle Patientinnen und Patienten, die mindestens
1 Dosis Studienmedikation erhielten; Zuordnung zu den Behandlungsarmen: wie behandelt, wenn alle
Gaben von Studienmedikation nicht der Randomisierung entsprachen; das trifft auf keine Patientin oder
keinen Patienten zu.
c. HR [95 %-KI] aus nicht stratifiziertem Cox-Regressionsmodell, p-Wert aus nicht stratifiziertem Log-Rank-
Test.
d. Abbruch mindestens 1 der Komponenten
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; HR: Hazard Ratio; IRI: Irinotecan;
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Subdomäne**|**Encorafenib + Cetuximab**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Encorafenib +**
**Cetuximab vs.**
**Cetuximab +**
**IRI oder**
**Cetuximab +**
**FOLFIRI**| ||||**MD**
**[95 %-KI]b; **
**p-Wert**
**SMD**
**[95 %-KI]c **| |**BEACON CRC**|||| |**Morbidität**|||| |Gesundheits-
zustand (EQ-5D
VAS)d, e|194
67,5
(19,0)
0,90
[−1,00; 2,80]
|166
68,7
(18,6)
−2,35
[−5,15; 0,45]|3,25
[−0,13; 6,62];
0,059| |Symptomatik (EORTC QLQ−C30)f, g
Fatigue
190
39,8
(25,3)
1,97
[−0,34; 4,27]

Übelkeit und
Erbrechen
189
8,4
(16,4)
−0,27
[−2,02; 1,48]

Schmerzen
191
33,3
(30,1)
−1,03
[−3,57; 1,51]

Dyspnoe
189
16,6
(25,9)
2,05
[−0,36; 4,47]

Schlaflosigkeit
190
27,5
(31,0)
3,00
[0,12; 5,89]

Appetitlosigkeit
189
24,7
(30,4)
−1,57
[−4,43; 1,29]

Obstipation
190
17,0
(27,4)
−1,56
[−4,00; 0,88]
||167
38,5
(24,9)
4,61
[1,16; 8,05]
167
11,5
(20,7)
4,35
[1,75; 6,94]
167
33,2
(30,3)
1,70
[−2,27; 5,67]
167
16,6
(24,0)
6,27
[2,78; 9,76]
167
33,1
(30,9)
−0,81
[−5,26; 3,65]
167
25,2
(30,1)
5,15
[0,63; 9,68]
166
18,5
(29,0)
4,12
[0,46; 7,78]|−2,64
[−6,77; 1,50];
0,209
−4,62
[−7,75; −1,48];
0,004
−0,31
[−0,52; −0,11]
−2,73
[−7,44; 1,97];
0,254
−4,22
[−8,46; 0,02];
0,051
3,81
[−1,50; 9,12];
0,158
−6,72
[−12,07; −1,38];
0,014
−0,27
[−0,48; −0,06]
−5,68
[−10,08; −1,28];
0,012
−0,28
[−0,48; −0,07]| Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Subdomäne**|**Encorafenib + Cetuximab**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Encorafenib +**
**Cetuximab vs.**
**Cetuximab +**
**IRI oder**
**Cetuximab +**
**FOLFIRI**| ||||**MD**
**[95 %-KI]b; **
**p-Wert**
**SMD**
**[95 %-KI]c **| |Diarrhö|189
17,6
(24,0)
−5,24
[−7,93; −2,55]
|167
16,0
(21,3)
7,37
[2,99; 11,76]|−12,61
[−17,75; −7,47];
< 0,001
−0,53
[−0,74; −0,31]| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ−C30d
globaler Gesund-
heitsstatus
193
61,7
(20,8)
0,29
[−1,70; 2,29]

körperliche
Funktion
189
74,1
(20,6)
−2,59
[−4,85; −0,33]

Rollenfunktion
191
69,1
(29,9)
−2,42
[−5,13; 0,29]

emotionale
Funktion
190
74,1
(21,9)
2,75
[0,61; 4,89]

kognitive
Funktion
190
84,4
(19,7)
−1,93
[−4,05; 0,19]

soziale Funktion 190
71,5
(26,9)
−0,29
[−2,84; 2,26]
||166
62,3
(21,8)
−3,62
[−6,69; −0,55]
167
75,5
(20,2)
−5,46
[−8,80; −2,12]
167
72,5
(28,3)
−6,35
[−10,50; −2,19]
167
74,3
(22,2)
0,46
[−2,68; 3,60]
167
83,2
(19,1)
−2,54
[−5,64; 0,55]
167
74,9
(24,3)
−2,95
[−6,56; 0,67]|3,92
[0,26; 7,57];
0,036
0,23
[0,02; 0,44]
2,86
[−1,16; 6,89];
0,162
3,92
[−1,03; 8,88];
0,120
2,28
[−1,51; 6,08];
0,237
0,61
[−3,14; 4,36];
0,748
2,66
[−1,77; 7,08];
0,238| |FACT-Cd
FACT-C
Gesamtscore
Ergebnisse aufgrund der Abweichung vom Scoring-Manual nicht verwertbar
FACT-G
Gesamtscore
191
75,0
(14,9)
−0,09
[−1,67; 1,49]
165
76,0
(16,5)
−3,87
[−6,09; −1,64]
3,78
[1,05; 6,50];
0,007
0,29
[0,09; 0,50]|||| Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Subdomäne**|**Encorafenib + Cetuximab**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Encorafenib +**
**Cetuximab vs.**
**Cetuximab +**
**IRI oder**
**Cetuximab +**
**FOLFIRI**| ||||**MD**
**[95 %-KI]b; **
**p-Wert**
**SMD**
**[95 %-KI]c **| |körperliches
Wohlbefinden
soziales /
familiäres
Wohlbefinden
emotionales
Wohlbefinden
funktionales
Wohlbefinden
kolonkarzi-
nomspezifi-
sche Subskala|193
20,5
(5,5)
−0,02
[−0,55; 0,51]
166
20,9
(5,3)
−1,64
[−2,40; −0,89]
1,62
[0,70; 2,54];
< 0,001
0,37
[0,16; 0,58]
193
22,0
(5,2)
−0,72
[−1,25; −0,20]
167
22,3
(5,3)
−1,42
[−2,15; −0,69]
0,69
[−0,20; 1,59];
0,129
191
16,3
(4,3)
1,19
[0,77; 1,60]
166
16,0
(5,0)
0,95
[0,34; 1,56]
0,24
[−0,50; 0,97];
0,527
191
16,2
(5,9)
−0,70
[−1,32; −0,08]
167
17,0
(6,1)
−1,47
[−2,38; −0,56]
0,77
[−0,33; 1,87];
0,169
Ergebnisse aufgrund der Abweichung vom Scoring-Manual nicht verwertbar||| |a. geschätzt per MMRM-Analyse
b. MMRM-Analyse adjustiert nach Zeit (stetig), Behandlung*Zeit und Wert zu Studienbeginn, mit Änderung
im Vergleich zu Studienbeginn als abhängige Variable und unstrukturierter Kovarianzmatrix. Werte der
Erhebung zu Behandlungsende und der Nachuntersuchung nach 30 Tagen gehen nicht in die Analyse ein.
c. standardisierte adjustierte Mittelwertdifferenz; wird nur dargestellt, falls die adjustierte Mittelwertdifferenz
aus der MMRM-Analyse statistisch signifikant ist
d. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Lebensqualität / einen besseren Gesundheitszustand; sind die
berechneten Effekte (Intervention minus Kontrolle) positiv, bedeutet das einen Vorteil für die Intervention.
e. Die Auswertung gemäß der Responsekriterien 7 und 10 Punkte werden hier nicht dargestellt, da in den
vorliegenden Responderanalysen potenziell die Zeit bis zur ersten Verschlechterung im Kontrollarm mit der
Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung im Interventionsarm verglichen werden. Dies liegt daran, dass im
Kontrollarm der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Abbruch der Erhebung schon früh viel größer
war als im Interventionsarm. Daher ist das MMRM der Operationalisierung Zeit bis zur dauerhaften
Verschlechterung vorzuziehen.
f. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten eine geringere Belastung durch Symptome; sind die berechneten
Effekte (Intervention minus Kontrolle) negativ, bedeutet das einen Vorteil für die Intervention.
g. Die Auswertungen gemäß dem Responsekriterium 10 Punkte werden nicht dargestellt, da in den
vorliegenden Responderanalysen potenziell die Zeit bis zur ersten Verschlechterung im Kontrollarm mit der
Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung im Interventionsarm verglichen werden. Dies liegt daran, dass im
Kontrollarm der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Abbruch der Erhebung schon früh viel größer
war als im Interventionsarm. Daher ist das MMRM der Operationalisierung Zeit bis zur dauerhaften
Verschlechterung vorzuziehen.|||| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetige Daten) –
RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab +
FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Subdomäne**|**Encorafenib + Cetuximab**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Mittlere**
**Änderung im**
**Studienverlauf**
**MWa **
**[95 %-KI]**|**Encorafenib +**
**Cetuximab vs.**
**Cetuximab +**
**IRI oder**
**Cetuximab +**
**FOLFIRI**| ||||**MD**
**[95 %-KI]b; **
**p-Wert**
**SMD**
**[95 %-KI]c **| |CCS: kolonkarzinomspezifische Subskala; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions;
FACT-C: Functional Assessment of Cancer Therapy – Colon Cancer; FACT-G: Functional Assessment of
Cancer Therapy – General; FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan;
KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit Messwiederholungen;
MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; SMD: standardisierte Mittelwertdifferenz;
VAS: visuelle Analogskala|||| ## **A.4 – Häufige Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für den Datenschnitt am 15.08.2019 die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse (UEs), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3), Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und bevorzugte Begriffe (PTs) gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |**BEACON CRC**|| |**Gesamtrate UEs**|212 (98,1)
190 (98,4)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Uebelkeit
Abdominalschmerz
Erbrechen
Obstipation
Schmerzen Oberbauch
Bauch aufgetrieben
Darmobstruktion
Stomatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Dermatitis akneiform
Ausschlag
trockene Haut
Pruritus
Ausschlag makulo-papuloes
Hautlaesion
Hauthyperpigmentierung
Erythem
Hyperkeratose
Palmar-plantares
Erythrodysaesthesiesyndrom
Pruritus generalisiert
Alopezie
Hautfissuren
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ermuedung
Asthenie
Fieber
Oedem peripher
Schmerz
Unwohlsein|176 (81,5)
160 (82,9)
83 (38,4)
94 (48,7)
82 (38,0)
84 (43,5)
60 (27,8)
54 (28,0)
59 (27,3)
61 (31,6)
39 (18,1)
39 (20,2)
22 (10,2)
15 (7,8)
16 (7,4)
8 (4,1)
14 (6,5)
8 (4,1)
13 (6,0)
45 (23,3)
164 (75,9)
141 (73,1)
65 (30,1)
77 (39,9)
32 (14,8)
28 (14,5)
28 (13,0)
16 (8,3)
24 (11,1)
10 (5,2)
19 (8,8)
11 (5,7)
17 (7,9)
3 (1,6)
16 (7,4)
2 (1,0)
13 (6,0)
4 (2,1)
12 (5,6)
0 (0)
11 (5,1)
15 (7,8)
11 (5,1)
3 (1,6)
9 (4,2)
21 (10,9)
9 (4,2)
13 (6,7)
160 (74,1)
120 (62,2)
72 (33,3)
54 (28,0)
52 (24,1)
53 (27,5)
40 (18,5)
28 (14,5)
23 (10,6)
14 (7,3)
10 (4,6)
3 (1,6)
6 (2,8)
11 (5,7)| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Myalgie
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Rueckenschmerzen
Schmerz in einer Extremitaet
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerz
Schwindelgefuehl
Geschmacksstoerung
periphere Neuropathie
Syndrom der ruhelosen Beine
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Appetit vermindert
Hypomagnesiaemie
Hypokaliaemie
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Harnwegsinfektion
Nasopharyngitis
Paronychie
Konjunktivitis
Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Dyspnoe
Husten
Epistaxis
Dysphonie
Lungenembolie
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt
Alaninaminotransferase erhoeht
Bilirubin im Blut erhoeht
Alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Aspartataminotransferase erhoeht
Leukozytenzahl erniedrigt|122 (56,5)
45 (23,3)
49 (22,7)
3 (1,6)
33 (15,3)
4 (2,1)
29 (13,4)
5 (2,6)
28 (13,0)
27 (14,0)
25 (11,6)
2 (1,0)
106 (49,1)
45 (23,3)
43 (19,9)
5 (2,6)
16 (7,4)
16 (8,3)
10 (4,6)
8 (4,1)
10 (4,6)
5 (2,6)
10 (4,6)
1 (0,5)
101 (46,8)
91 (47,2)
67 (31,0)
56 (29,0)
25 (11,6)
19 (9,8)
13 (6,0)
27 (14,0)
99 (45,8)
68 (35,2)
17 (7,9)
6 (3,1)
13 (6,0)
3 (1,6)
12 (5,6)
19 (9,8)
11 (5,1)
3 (1,6)
8 (3,7)
10 (5,2)

82 (38,0)
52 (26,9)
28 (13,0)
20 (10,4)
20 (9,3)
11 (5,7)
15 (6,9)
8 (4,1)
12 (5,6)
3 (1,6)
3 (1,4)
10 (5,2)
66 (30,6)
59 (30,6)
24 (11,1)
12 (6,2)
14 (6,5)
14 (7,3)
11 (5,1)
8 (4,1)
7 (3,2)
10 (5,2)
6 (2,8)
14 (7,3)
1 (0,5)
14 (7,3)| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |Neutrophilenzahl erniedrigt
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Melanozytischer Naevus
Papillom der Haut
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anaemie
Neutropenie
Augenerkrankungen
Sehen verschwommen
Trockenes Auge
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer
Infusion
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst
Gefaeßerkrankungen
Herzerkrankungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdruese|1 (0,5)
21 (10,9)
64 (29,6)
5 (2,6)
34 (15,7)
0 (0)
14 (6,5)
0 (0)
50 (23,1)
67 (34,7)
42 (19,4)
36 (18,7)
3 (1,4)
36 (18,7)
43 (19,9)
9 (4,7)
10 (4,6)
1 (0,5)
10 (4,6)
3 (1,6)
42 (19,4)
17 (8,8)
40 (18,5)
26 (13,5)
20 (9,3)
14 (7,3)
39 (18,1)
17 (8,8)
24 (11,1)
13 (6,7)
10 (4,6)
5 (2,6)
30 (13,9)
17 (8,8)
24 (11,1)
10 (5,2)
18 (8,3)
9 (4,7)
17 (7,9)
4 (2,1)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 21.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens
1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI|Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |**BEACON CRC**|| |**Gesamtrate SUEs**|86 (39,8)
77 (39,9)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Darmobstruktion
Diarrhoe
Infektionen und parasitaere Erkrankungen|36 (16,7)
35 (18,1)
11 (5,1)
7 (3,6)
0 (0)
10 (5,2)
20 (9,3)
16 (8,3)| |a. Ereignisse die im Interventionsarm bei ≥ 10 der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind oder im
Komparatorarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 21.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens
1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 23: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI |Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI|Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |**BEACON CRC**|| |**Gesamtrate schwere U Es (CTCAE-Grad ≥ 3)**|124 (57,4)
124 (64,2)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Darmobstruktion
Abdominalschmerz
Diarrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Untersuchungen
Neutrophilenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anaemie
Neutropenie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Gefaeßerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes|42 (19,4)
52 (26,9)
10 (4,6)
5 (2,6)
7 (3,2)
10 (5,2)
6 (2,8)
20 (10,4)
24 (11,1)
29 (15,0)
8 (3,7)
10 (5,2)
22 (10,2)
20 (10,4)
20 (9,3)
30 (15,5)
1 (0,5)
16 (8,3)
18 (8,3)
22 (11,4)
14 (6,5)
37 (19,2)
12 (5,6)
13 (6,7)
2 (0,9)
20 (10,4)
13 (6,0)
4 (2,1)
10 (4,6)
3 (1,6)
10 (4,6)
5 (2,6)
9 (4,2)
16 (8,3)
8 (3,7)
10 (5,2)
7 (3,2)
12 (6,2)| |a. Ereignisse die im Interventionsarm bei ≥ 10 der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind oder im
Komparatorarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 21.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRI: Irinotecan; FOLFIRI: Folinsäure +
5-Fluorouracil + Irinotecan; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |**BEACON CRC**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**|26 (12,0)
33 (17,1)| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Darmobstruktion
Abdominalschmerz
Darmperforation
Diarrhoe
Dickdarmperforation
Duenndarmobstruktion
Magenblutung
Abdominalhernie
Erbrechen
Stomatitis
Erkrankungen des Nervensystems
kognitive Stoerung
Rueckenmarkskompression
periphere Neuropathie
ischaemischer Schlaganfall
Neurotoxizitaet
Untersuchungen
Alkalische Phosphatase im Blut
erhoeht
International normalised ratio
erhoeht
Transaminasen erhoeht
Neutrophilenzahl erniedrigt
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Aspiration
Lungenembolie
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
akute Nierenschaedigung
Herzerkrankungen
Herz- und Atemstillstand
Perikarderguss|8 (3,7)
8 (4,1)
2 (0,9)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
2 (1,0)
3 (1,4)
2 (1,0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
3 (1,4)
2 (1,0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
2 (1,0)
2 (0,9)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
2 (0,9)
0 (0)
2 (0,9)
0 (0)
2 (0,9)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)| Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit
einer Infusion
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anaemie
Febrile Neutropenie
Neutropenie
Gefaeßerkrankungen
tiefe Beinvenenthrombose
Gutartige, boesartige und nicht
spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Krebsschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberversagen
Gallengangobstruktion
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie
Ermuedung
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Dermatitis akneiform
Ausschlag
Ausschlag makulo-papuloes
Urtikaria
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion
Arzneimittelueberempfindlichkeit
Infektionen und parasitaere
Erkrankungen
Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
Stoffwechsel- und
Ernaehrungsstoerungen
Dehydratation
Hyperkalzaemie
Mangelernaehrung|2 (0,9)
2 (1,0)
2 (0,9)
2 (1,0)
1 (0,5)
4 (2,1)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
2 (1,0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
3 (1,6)
0 (0)
2 (1,0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
4 (2,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1(0,5)
0 (0)
1(0,5)
0 (0)
1(0,5)
0 (0)
2 (1,0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
3 (1,6)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)| Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs. Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Encorafenib + Cetuximab vs.
Cetuximab + IRI oder Cetuximab + FOLFIRI (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Encorafenib + Cetuximab**
**N = 216**
**Cetuximab + IRI oder**
**Cetuximab + FOLFIRI**
**N = 193**| |a. MedDRA-Version 21.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
FOLFIRI: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan; IRI: Irinotecan; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens
1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **A.5 – Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, FAS) Encorafenib (Kolorektalkarzinom) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zu SUEs (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zu schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zu Therapieabbruch wegen UE (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zu Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zu Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie BEACON CRC, Datenschnitt 15.08.2019, Safety-Population) ## **Anhang B – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Schmidt-Wolf, Ingo|nein|nein|nein|nein|ja|nein|nein| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Anonym, Deutsche
ILCO e. V -
Bundesverband|nein|nein|nein|nein|nein|nein|ja| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?