**Ivacaftor (Kombination mit Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation, MFMutation, heterozygot) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-83 Version: 1.0 Stand: 27.11.2020 IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Ivacaftor (Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation, MF-Mutation, heterozygot) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-83 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - T. O. F. Wagner Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Christina Keksel - Katharina Biester - Gertrud Egger - Ulrich Grouven - Stefan Kobza - Ulrike Lampert - Daniela Preukschat - Min Ripoll **Schlagwörter:** Ivacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor, Zystische Fibrose, Kind, Adoleszent, Erwachsener, Nutzenbewertung, NCT03525444 **Keywords:** Ivacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor, Cystic Fibrosis, Child, Adolescent, Adult, Benefit Assessment, NCT03525444 ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... vii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 10**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 11| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 11| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 19**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 19| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 21| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 22| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 30| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 34**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 34| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 39| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 41**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 41**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 41| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 41| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 41| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 43| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 44**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 44| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 44| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 44| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 44| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 45| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 45| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 46**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 46**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 46**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 46**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 47**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 48**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 54**| |**Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen ...................................................................... 57**|| |**Anhang B – Ergebnisse für die Endpunkte FEV1 (als % vom standardisierten**|| ||**Normalwert) und BMI .................................................................................................... 60**| |**Anhang C – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie**|| ||**Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................ 61**| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor ........................................................................................................................... 3 Tabelle 3: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................................ 9 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor ......................................................................................................................... 10 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .............................................................................. 11 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC.......................... 12 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ............................................ 13 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ......................................... 14 Tabelle 9: Behandlung vor der 1. Gabe der Studienmedikation und Begleitbehandlung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 17 Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 18 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ............................................................ 20 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 21 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC.......................... 22 Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ............................................ 23 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 24 Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 31 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. BSC ............................................................. 36 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu BSC ................................................................... 39 IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 19: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 40 Tabelle 20: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 41 Tabelle 21: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 46 Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 46 Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr .......... 47 Tabelle 24: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .............................................................................. 57 Tabelle 25: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .............................................................................. 59 Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ............................................................ 59 Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ............................................ 60 IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BMI|Body-Mass-Index| |BSC|Best supportive Care| |CFQ-R|Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised| |CFTR|Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator| |FEV1|Forced expiratory Volume in one Second (forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde)| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |KI|Konfidenzintervall| |MedDRA|Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)| |MMRM|Mixed Model for repeated Measurements (gemischtes Modell mit
Messwiederholungen)| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMD|standardisierte Mittelwertdifferenz| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.09.2020 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 A (Abschnitt 3.1) und Modul 4 A des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.09.2020 übermittelt. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (nachfolgend Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor genannt) im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im Cystic-Fibrosis-TransmembraneConductance-Regulator(CFTR)-Gen sind und auf dem 2. Allel eine Minimalfunktions(MF)Mutation aufweisen. Entsprechend der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung für die vorliegende Nutzenbewertung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab
12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen|BSCb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unter-
stützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion|| Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Studienpool und Studiendesign** In die Nutzenbewertung wird die doppelblinde RCT VX17-445-102 eingeschlossen, in der Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wird. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren eingeschlossen, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und auf dem 2. Allel dieses Gens eine MF-Mutation aufwiesen. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Zeitpunkt des Screenings zudem ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 40 % und ≤ 90 % des standardisierten Normwerts für Alter, Geschlecht und Körpergröße aufweisen. Insgesamt wurden in die Studie 405 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die randomisiert entweder einer Behandlung mit Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC (N = 201) oder einem entsprechenden Placebo + BSC (N = 204) zugeteilt wurden. Stratifizierungsfaktoren waren Alter (< 18 Jahre / ≥ 18 Jahre), Geschlecht (männlich / weiblich) und FEV1 als Prozent vom standardisierten Normalwert (< 70 % / ≥ 70 %). Die Patientinnen und Patienten wurden gemäß Fachinformation mit Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt oder es wurde ein Placebo verabreicht. In beiden Studienarmen erfolgte jeweils zusätzlich eine begleitende Basistherapie. Primärer Endpunkt der Studie war das FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat für Ivacaftor zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. In der Studie VX17-445-102 sollten Patientinnen und Patienten ihre bestehende symptomatische Therapie zeitgleich zur Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bzw. Placebo weiterführen. Gemäß Studienprotokoll musste in der Studie VX17-445-102 die Begleitmedikation ab 4 Wochen vor Studienbeginn bis zum Ende der Studie stabil bleiben. Die verfügbaren Informationen zeigen, dass zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses die Patientinnen und Patienten Antibiotika, inhalative Medikation sowie Physiotherapie für die symptomatische Therapie der zystischen Fibrose erhielten. Die vorliegenden Angaben deuten zwar darauf hin, dass einzelne Patientinnen und Patienten eine Begleitbehandlung nach der 1. Einnahme der Studienmedikation begannen, aber es bleibt unklar, ob mehr Patientinnen und Patienten im Studienverlauf von 24 Wochen eine entsprechende Anpassung benötigt hätten. Aus den Daten lässt sich jedoch nicht entnehmen, ob und bei wie vielen Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung, zum Beispiel im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 der Frequenz bei medikamentöser sowie nicht medikamentöser Behandlung, angepasst wurde. Außerdem ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen. Zusammenfassend bleibt unklar, ob die in der Studie VX17-445-102 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen. Dies führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Ivacaftor+ Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein. ## **Verzerrungspotenzial und Einschätzung der Aussagesicherheit** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VX17-445-102 als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse wird bis auf den Endpunkt SUE für alle eingeschlossenen Endpunkte als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt SUEs wird das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse als hoch eingeschätzt. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse ist für die vorliegende Fragestellung aufgrund der oben beschriebenen Unklarheiten bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und beim Endpunkt SUEs zusätzlich aufgrund des aus anderen Gründen bereits hohen Verzerrungspotenzials reduziert. Auf Basis der Studie VX17-445-102 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtmortalität_ Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Morbidität**_ ## _Pulmonale Exazerbationen_ Für pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für pulmonale Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## _Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen_ Für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## _Symptomatik gemessen über den CFQ-R_ Endpunkte der Symptomatik wurden mittels der Domänen Atmungssystem, gastrointestinale Symptome und Gewichtsprobleme des krankheitsspezifischen patientenberichteten Instruments Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (CFQ-R) erhoben. ## _Domäne Atmungssystem_ In der Domäne Atmungssystem zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %- Konfidenzintervall (95 %-KI) liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Die Ergebnisse in beiden Subgruppen unterscheiden sich allerdings nicht in Effektrichtung und Ausmaß vom Ergebnis der gesamten Studienpopulation (siehe Abschnitt 2.4.4), sodass das Merkmal für die Domäne Atmungssystem nicht weiter betrachtet wird. Daraus ergibt sich für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre sowie für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## _Domäne gastrointestinale Symptome_ Für die Domäne gastrointestinale Symptome zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Domäne gastrointestinale Symptome des CFQ-R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Domäne Gewichtsprobleme_ Für die Domäne Gewichtsprobleme zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt jedoch eine IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Daraus ergibt sich für die Domäne Gewichtsprobleme des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre zeigt sich dagegen kein Zusatznutzen. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung des CFQ-R erhoben. ## _Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung_ Für die Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Für alle 3 Domänen liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Daraus ergibt sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre zeigt sich dagegen jeweils kein Zusatznutzen. ## _Domänen Gefühlslage und Körperbild_ Für die Domänen Gefühlslage und Körperbild zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das jeweilige 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich für die Domänen Gefühlslage und Körperbild des CFQ-R jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt. ## _Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung_ Für die Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Daraus IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ergeben sich für die Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung des CFQ-R jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau der Ergebnisse ergeben sich ausschließlich positive Effekte von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu BSC. Für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Außerdem liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für pulmonale Exazerbationen vor. Bei mehreren Domänen zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, wobei sich dieser zum Teil auf die Subgruppe der Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre beschränkt. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 3: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab
12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (nachfolgend Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor genannt) im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im Cystic-Fibrosis-TransmembraneConductance-Regulator(CFTR)-Gen sind und auf dem 2. Allel eine Minimalfunktions(MF)Mutation aufweisen. Entsprechend der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung für die vorliegende Nutzenbewertung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab
12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen|BSCb| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unter-
stützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion|| Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (Stand zum 09.07.2020) - bibliografische Recherche zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (letzte Suche am 09.07.2020) - - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (letzte Suche am 09.07.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (letzte Suche am 09.07.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (letzte Suche am 08.09.2020) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **Vom pU zusätzlich dargestellte Evidenz** Der pU stellt die Studie VX17-445-105 [2] als zusätzliche Evidenz unter „weitere Untersuchungen“ dar. Eine Informationsbeschaffung hat er hierzu nicht durchgeführt. Bei der Studie VX17-445-105 handelt es sich um eine 1-armige Extensionsstudie, in die sowohl Patientinnen und Patienten mit homozygoter F508del-Mutation (aus der Studie VX17-445-103 [3]) als auch mit heterozygoter F508del-Mutation (aus der Studie VX17-445-102 [4]) im CFTR-Gen eingeschlossen werden konnten. Alle Patientinnen und Patienten in der Studie erhielten Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC. Da die Studie VX17-445-105 keinen Vergleich gegenüber zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglicht, wird diese Studie nicht in die vorliegende Nutzenbewertung eingeschlossen. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**ja / nein**
**[Zitat])**| |VX17-445-102|ja|ja|nein|neinc|ja [4-7]|ja [8]| |a. Studie, für die der Unternehmer Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.||||||| |BSC: Best supportive Care; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| BSC: Best supportive Care; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |
vs. Placebo + BSC||| |---|---|---| |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |**randomisierten**|**der Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |**Patientinnen und Patienten)**||| |VX17-445-
RCT,
Patientinnen und Patienten
Ivacaftor + Ivacaftor/|Screening: 4 Wochen
115 Zentren in|primär: FEV1(als %| |102
doppelblind,
≥ 12 Jahre mit zystischer
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC|Australien, Belgien,|vom standardisierten| |parallel
Fibrose mit
- heterozygoter F508del-
(N = 201)
Placebo + BSC (N = 204)|Behandlung:
24 Wochenb
Deutschland,
Frankreich,|Normalwert)
sekundär: Symptomatik,| |Mutation und|Griechenland,|gesundheitsbezogene| | - MF-Mutation auf dem 2.
Allel des CFTR-Gens
und
- FEV1(als % vom
standardisierten
Normalwert) von ≥ 40 %
und ≤ 90 %|Nachbeobachtung:
4 Wochen (± 7 Tage)c
Großbritannien,
Italien, Kanada,
Niederlande,
Österreich,
Schweden,
Tschechien, USA
06/2018–04/2019|Lebensqualität, UEs| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben||| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||| |b. Bei der Visite zu Woche 24 hatten die Patientinnen und Patienten die Möglichkeit an einer|offenen Extensionsstudie (VX17-445-105) teilzunehmen, wenn sie die|| |Einschlusskriterien erfüllten.||| |c. Für Studienteilnehmer, die nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung innerhalb von 28|Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation in die|| |Extensionsstudie VX17-445-105 eingeschlossen wurden, war die Teilnahme an der Nachbeobachtung nicht erforderlich.||| |BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;|FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1|Sekunde; MF:| |Minimalfunktion; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte|kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |VX17-445-102|Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftora
+ BSCb
Placeboa
+ BSCb
- morgens: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 150 mg/100 mg/200 mg bzw. Placebo oral,
Tablette, innerhalb von 30 Minuten nach Beginn einer fetthaltigen Mahlzeit
- abends: Ivacaftor 150 mg oral, Tablette, innerhalb von 30 Minuten nach Beginn einer
fetthaltigen Mahlzeit| ||**Erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- stabile Medikation zur Behandlung der zystischen Fibrose 28 Tage vor Studienbeginn bis
Studienende
- Prednison oder Prednisolon ≤ 10 mg dauerhaft oder ≤ 60 mg für 5 Tage
**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- moderate und starke CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren (außer Ciprofloxacin) sowie
sensitive OATP1B1 Substrate (z. B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) innerhalb von
2 Wochen vor Studienbeginn bis Studienende
- CFTR-Modulatoren ausgenommen der Studienmedikation innerhalb von 4 Wochen vor
Studienbeginn bis Studienende
- solide Organ- oder hämatologische Transplantationen vor Studienbeginn| |a. Dosisanpassungen waren nicht erlaubt; bei Unterbrechung der Studienmedikation > 72 Stunden war das
Fortsetzen der Studienmedikation nur mit Zustimmung des klinischen Monitors erlaubt
b. In der Studie wurde zusätzlich zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bzw. Placebo Basismedikation zur
Behandlung der zystischen Fibrose gegeben.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CYP: Cytochrome
P450; HMG-CoA: 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; OATP: Organo-Anion-Transporter;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Studiendesign** Bei der Studie VX17-445-102 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wird. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren eingeschlossen, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel dieses Gens eine MF-Mutation aufweisen. Die Diagnose der zystischen Fibrose musste vom Prüfarzt bestätigt werden, es ist jedoch unklar, welche Kriterien zur Diagnosestellung herangezogen wurden. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Zeitpunkt des Screenings zudem ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 40 % und ≤ 90 % des standardisierten Normwerts für Alter, Geschlecht und Körpergröße aufweisen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit einer akuten oberen oder unteren Atemwegsinfektion oder einer Infektion der Lunge mit Organismen, die mit einem schnelleren Abfall des pulmonalen Status assoziiert sind. Insgesamt wurden in die Studie 405 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC (N = 201) oder Placebo + BSC (N = 204) zugeteilt IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 wurden. Stratifizierungsfaktoren waren Alter (< 18 Jahre / ≥ 18 Jahre), Geschlecht (männlich / weiblich) und FEV1 als Prozent vom standardisierten Normalwert (< 70 % / ≥ 70 %). Die Patientinnen und Patienten wurden gemäß Fachinformation [9] mit Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt oder es wurde ein Placebo verabreicht. In beiden Studienarmen erfolgte jeweils zusätzlich eine begleitende Basistherapie (siehe dazu Textabschnitt zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie weiter unten). Primärer Endpunkt der Studie war das FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Alle Endpunkte wurden bis maximal 4 Wochen (± 7 Tage) nach Behandlungsende erhoben. Im Anschluss an die 24-wöchige Behandlungsphase bestand für Patientinnen und Patienten, die die Visiten in der Behandlungsphase abgeschlossen hatten, die Möglichkeit an der 1-armigen Extensionsstudie VX17-445-105 teilzunehmen. Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**IVA +**|**Placebo + BSC**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**IVA/TEZA/ELEXA +**|| |**Kategorie**|**BSC**|**Na = 203**| ||**Na = 200**|| |**VX17-445-102**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|26 (10)|27 (11)| |Altersgruppe, n (%)||| |< 18 Jahre|56 (28)|60 (30)| |≥ 18 Jahre|144 (72)|143 (70)| |Geschlecht [w / m], %|48 / 52|48 / 52| |Abstammungb, n (%)||| |weiß|186 (93,0)|184 (90,6)| |schwarz/afroamerikanisch|4 (2,0)|2 (1,0)| |asiatisch|0 (0)|1 (0,5)| |andere|2 (1,0)|2 (1,0)| |nicht erfasst|9 (4,5)|16 (7,9)| |Region, n (%)||| |Nordamerika|118 (59,0)|120 (59,1)| |Europa oder Australien|82 (41,0)|83 (40,9)| ## IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**IVA +**|**Placebo + BSC**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**IVA/TEZA/ELEXA +**|| |**Kategorie**|**BSC**|**Na = 203**| ||**Na = 200**|| |FEV1(als % vom standardisierten Normalwert), n (%)||| |< 40 %|18 (9,0)|16 (7,9)| |≥ 40 % bis < 70 %|114 (57,0)|120 (59,1)| |≥ 70 % bis ≤ 90 %|66 (33,0)|62 (30,5)| |> 90 %|2 (1,0)|5 (2,5)| |BMI [kg/m²], MW (SD)|21,5 (3,1)|21,3 (3,1)| |BMI z-Scorec, MW (SD)|−0,37 (0,8)|−0,40 (1,0)| |Schweißchlorid-Konzentration [mmol/l], MW (SD)|102,3 (11,9)|102,9 (9,8)| |Behandlung vor dem Studieneinschlussd, n (%)||| |inhalative Antibiotika|118 (59,0)|132 (65,0)| |inhalative Bronchodilatatoren|187 (93,5)|191 (94,1)| |Inhalation hypertoner Kochsalzlösung|147 (73,5)|127 (62,6)| |inhalierte Kortikosteroide|120 (60,0)|119 (58,6)| |Pseudomona-aeruginosa-Infektione, n (%)|150 (75,0)|142 (70,0)| |Therapieabbruch, n (%)|k. A.|k. A.| |Studienabbruch, n (%)|3 (1,5f)|0 (0)| |a. Anzahl an Patientinnen und Patienten, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten haben. Werte,||| |die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in|der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn|| |Abweichung relevant||| |b. Gemäß Angaben des pU in Modul 4 A waren Mehrfachnennungen möglich.||| |c. für Alter und Geschlecht adjustierter BMI; nur für Patientinnen und Patienten, die zum Screening < 20 Jahre||| |alt waren (Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC: n = 71 und Placebo + BSC: n = 74)||| |d. Medikation, die bis zu 56 Tage vor dem Screening eingenommen wurde, wurde dokumentiert||| |e. in den letzten 2 Jahren vor dem Screening||| |f. eigene Berechnung||| |BMI: Body-Mass-Index; BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches||| |Volumen in 1 Sekunde; IVA: Ivacaftor; k. A.: keine Angabe; MW: Mittelwert; m: männlich; n: Anzahl||| |Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl|Patientinnen und Patienten, die mindestens 1 Dosis der|| |Studienmedikation erhalten hatten; RCT: randomisierte|kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung;|| |TEZA: Tezacaftor; w: weiblich||| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den beiden Studienarmen weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren überwiegend weiß und im Mittel etwa 26 Jahre alt. Der Anteil von Patientinnen und Patienten war ausgeglichen. In die Studie wurden mit ca. 41 % Patientinnen und Patienten aus Europa oder Australien eingeschlossen. Die Schweißchlorid-Konzentration lag im Mittel bei 102 mmol/l. Gemäß Einschlusskriterien der Studie sollten die Patientinnen und Patienten ein FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) von ≥ 40 % und ≤ 90 % zum Zeitpunkt des Screenings IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 haben. Abweichend davon wurden in die Studie auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die ein FEV1 von < 40 % oder > 90 % zu Studienbeginn aufwiesen. Dabei lagen die Anteile an Patientinnen und Patienten außerhalb des vorab definierten Bereichs im jeweiligen Studienarm allerdings nur bei ca. 10 %. ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat für Ivacaftor zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Dabei wird BSC als diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität (insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie (i. S. der Heilmittel-RL), unter Ausschöpfung aller möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet. In der Studie VX17-445-102 sollten Patientinnen und Patienten ihre bestehende symptomatische Therapie zeitgleich zur Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bzw. Placebo weiterführen. Gemäß Studienprotokoll musste die Begleitmedikation ab 4 Wochen vor Studienbeginn bis zum Ende der Studie stabil bleiben. Zudem war ein Einschlusskriterium der Studie, dass die Teilnehmerinnen und Teilnehmer bereit waren über den gesamten Studienzeitraum die mit der zystischen Fibrose assoziierte Begleitbehandlung stabil zu halten. Der pU bereitet in Modul 4 A die Vor- und Begleittherapie nicht aufgeschlüsselt nach Wirkstoffen auf, sondern nur nach Wirkstoffgruppen. Aus den Informationen geht allerdings hervor, dass die Mehrheit der Patientinnen und Patienten in der Studie sowohl vor 1. Gabe der Studienmedikation als auch während der Studie eine Begleitbehandlung zur symptomatischen Behandlung der zystischen Fibrose erhalten haben. Tabelle 9 zeigt die Vor- und Begleitbehandlung der Patientinnen und Patienten in der Studie VX17-445-102. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 9: Behandlung vor der 1. Gabe der Studienmedikation und Begleitbehandlung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 9: Behandlung vor der 1. Gabe der Studienmedikation und Begleitbehandlung – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 9: Behandlung vor der 1. Gabe der Studienmedikation und Begleitbehandlung – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 9: Behandlung vor der 1. Gabe der Studienmedikation und Begleitbehandlung – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---| |**Studie**|**IVA + IVA/TEZA/ELEXA + BSC**
**Behandlung vor**
**1. Gabe der**
**Studienmedikationa**
**n (%)**
**Begleitbehandlungb**
**n (%)**
**N = 202**|**Placebo + BSC**| |||**Behandlung vor**
**1. Gabe der**
**Studienmedikationa**
**n (%)**
**Begleitbehandlung b**
**n (%)**| |**VX17-445-102**||**N = 201**| |**Medikamentöse Behandlung**||| |Antibiotika
149 (73,8)
187 (92,6)
intravenöse
Antibiotika
1 (0,5)
23 (11,4)
inhalative
Medikation
199 (98,5)
199 (98,5)
Mukolytika
187 (92,6)
187 (92,6)
Bronchodilatatoren
189 (93,6)
191 (94,6)c
inhalative
Kochsalzlösungd
147 (73,5)e
k. A.||156 (77,6)
197 (98,0)
0 (0)
68 (33,8)
196 (97,5)
197 (98,0)c
183 (91,0)
184 (91,5)c
189 (94,0)
191 (95,0)c
127 (62,6)f
k. A.| |**Nicht medikamentöse Behandlung**||| |Physiotherapie
149 (73,8)
151 (74,8)c||148 (73,6)
150 (74,6)c| |a. laufende Therapie zu Behandlungsbeginn
b. Summe der Patientinnen und Patienten, welche die Behandlung zum Studienbeginn erhielten und die diese
während der Studie neu begannen. Es ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die
Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen.
c. eigene Berechnung
d. Gemäß Studienprotokoll war die Inhalation von Kochsalzlösung grundsätzlich möglich
e. Angabe zu Studienbeginn; beruht auf N = 200 Patientinnen und Patienten
f. Angabe zu Studienbeginn; beruht auf N = 203 Patientinnen und Patienten
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; N: Anzahl an Patientinnen und Patienten der
Safety-Population; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TEZA: Tezacaftor||| Die verfügbaren Informationen zeigen, dass zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses die Patientinnen und Patienten Antibiotika, inhalative Medikation sowie Physiotherapie für die symptomatische Therapie der zystischen Fibrose erhielten. Aus den Daten lässt sich nicht entnehmen, welche Wirkstoffe verabreicht wurden. Eine Angabe zur Behandlung mit inhalativer Kochsalzlösung im Studienverlauf, einer Standardtherapie bei zystischer Fibrose, liegt in Modul 4 A nicht vor. Die Anwendung von inhalativer Kochsalzlösung war jedoch grundsätzlich gemäß Studienprotokoll möglich. Die vorliegenden Angaben deuten zwar darauf hin, dass einzelne Patientinnen und Patienten eine Begleitbehandlung nach der 1. Einnahme der Studienmedikation begannen (siehe Tabelle 9), aber es bleibt unklar, ob mehr Patientinnen und Patienten im Studienverlauf von 24 Wochen eine entsprechende Anpassung benötigt hätten. Aus den Daten lässt sich außerdem nicht entnehmen, ob und bei wie vielen Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung, zum Beispiel im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz bei medikamentöser sowie nicht medikamentöser Behandlung, angepasst wurde. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Außerdem ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen. Zusammenfassend bleibt unklar, ob die in der Studie VX17-445-102 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen. Dies führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Ivacaftor+ Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein (siehe Abschnitt 2.4.2). ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |VX17-445-102
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |BSC: Best supportive Care; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VX17-445-102 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU beschreibt, dass der überwiegende Anteil an Patientinnen und Patienten kaukasischer Abstimmung war und die Studie ausschließlich in europäischen, nordamerikanischen und australischen Zentren durchgeführt wurde. Daher sei die Übertragung der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext gewährleistet. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtmortalität ## - - Morbidität - pulmonale Exazerbationen - Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen - Symptomatik gemessen anhand der Domänen zur Symptomatik des Instrumentes Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (CFQ-R) - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand der Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität des Instrumentes CFQ-R - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtmortalität**
**Pulmonale Exazerbationen**
**Hospitalisierung wegen pulmonaler**
**Exazerbationen**
**Symptomatik (CFQ-R)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(CFQ-R)**
**SUEsa**
**Abbruch wegen UEsa**| |VX17-445-102|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. ohne PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Folgende Endpunkte werden in Anhang B ergänzend dargestellt: ## - Lungenfunktion mittels FEV1 Der Endpunkt FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) ist ein Lungenfunktionsparameter. Relevant für eine Nutzenbewertung sind die mit der Veränderung des FEV1 verbundenen für Patientinnen und Patienten spürbaren Symptome oder die dadurch bedingte eingeschränkte gesundheitsbezogene Lebensqualität, die direkt in den Studien erhoben wurden. Der pU betrachtet, wie schon in vorherigen Dossiers zur Bewertung von Ivacaftor den FEV1 als Surrogat für die mit zystischer Fibrose assoziierte Mortalität [10-14]. Dabei wurde in den vom pU zitierten Quellen die Surrogatvalidität des FEV1 nicht vorgebracht. In seinem aktuellen Dossier zu Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor benennt er keine neuen Aspekte. Für eine ausführliche Begründung, warum der Endpunkt FEV1 nicht als valider Surrogatendpunkt für die Mortalität betrachtet werden kann, siehe beispielsweise die Dossierbewertung A19-70 zum Wirkstoff Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor, Abschnitt 2.7.5.3.2 [15]. ## - Body-Mass-Index (BMI) Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI hat für die vorliegende Indikation eine große Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Der pU untersucht in seiner Bewertung den BMI IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 als Maß für den Entwicklungszustand beziehungsweise als Parameter für das Ausmaß einer Entwicklungsstörung der Patientinnen und Patienten. In der vorliegenden Situation ergibt sich die Bedeutung des BMI als Maß für eine Malnutrition nicht unmittelbar, da der mittlere BMI der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie VX17-445-102 sowohl zu Therapiebeginn als auch nach 24 Wochen Behandlung im Normalbereich liegt. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtmortalität**
**Pulmonale Exazerbationen**
**Hospitalisierung wegen pulmonaler**
**Exazerbationen**
**Symptomatik (CFQ-R)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(CFQ-R)**
**SUEsa**
**Abbruch wegen UEsa**| |VX17-445-102|N|N
N
N
N
N
Hb
N| |a. ohne PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
b. Die Auswertungen zu SUEs beinhalten zwar nicht den PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der
zystischen Fibrose“; Es ist jedoch unklar, ob weitere Ereignisse enthalten sind, die potentiell der
Grunderkrankung zugeordnet werden können. Der pU äußert sich in Modul 4 A hierzu nicht.
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; H: hoch; N: niedrig;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis||| Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Endpunkte Gesamtmortalität, pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen, Symptomatik (erhoben über den CFQ-R), gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben über den CFQ-R) und Abbruch wegen UEs wird in Übereinstimmung mit der Einschätzung des pU als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt SUEs wird abweichend von der Einschätzung des pU das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse als hoch eingeschätzt. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Für die vorliegende Nutzenbewertung bleibt unklar, ob die in der Studie VX17-445-102 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher reduziert. Auf Basis der Studie VX17-445-102 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 13 bis Tabelle 15 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC mit Placebo + BSC bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Tabellen zu häufigen UEs, häufigen SUEs und Abbruch wegen UEs sind in Anhang A dargestellt. Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + BSC**

**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo + BSC**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**VX17-445-102**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtmortalität|202
0 (0)
|201
0 (0)|–| |**Nebenwirkungen**|||| |UEsa(ergänzend dargestellt)
SUEsa
Abbruch wegen UEsa|202
187 (92,6)

202
20 (9,9)

202
2 (1,0)
|201
187 (93,0)
201
16 (8,0)
201
0 (0)
|–
1,24 [0,66; 2,33]; 0,533b
4,98 [0,24; 102,99]c; 0,212b| |a. ohne PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
b. eigene Berechnung: p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach [16]
c. eigene Berechnung: RR, KI (asymptotisch) mit Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEZA: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**N**
**Anzahl**
**Ereignisse nE**
**(nE/Patienten-**
**jahre)a**|**Placebo + BSC**

**N**
**Anzahl**
**Ereignisse nE**
**(nE/Patienten-**
**jahre)a**|**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo + BSC**| ||||**Rate Ratio [95 %-KI];**
**p-Wertb**| |**VX17-445-102**|||| |**Morbidität**|||| |pulmonale
Exazerbationen
Hospitalisierung
wegen pulmonaler
Exazerbationen|200
41 (0,40c)

200
8c(0,08c)
|203
113 (1,07c)
203
28c(0,26c)|0,37 [0,25; 0,55]; < 0,001
0,29 [0,14; 0,61]; k. A.| |a. Die Ereignisrate (nE/Patientenjahre) berechnet sich aus der Gesamtanzahl der Ereignisse geteilt durch die
Gesamtanzahl der Jahre (Summe der Beobachtungsdauer aller in die Analyse eingegangenen Patientinnen
und Patienten)
b. Negativ-Binomialmodell
c. eigene Berechnung
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; nE: Anzahl der Ereignisse; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; TEZA: Tezacaftor|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA + IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**
|**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**|**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo +**
**BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**VX17-445-102**|||| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (CFQ-R, Domänen zur Symptomatik, Kinder [12 bis 13 Jahre] und Jugendliche oder Erwachsene
– gepoolt)d
Atmungssystem
200
68,28
(16,91)
16,99
(18,39)
203
69,98
(17,76)
−2,46
(16,40)
20,23 [17,50; 22,96];
< 0,001
Hedges’ g:
1,45 [1,23; 1,67]
gastrointestinale
Symptome
200
83,06
(18,10)
0,73
(16,99)
203
83,36
(16,89)
−0,06
(15,89)
2,51 [−0,10; 5,13];
0,059
Gewichts-
problemee
185
74,41
(30,99)
14,94
(28,95)
179
74,12
(31,71)
0,75
(30,26)
13,11 [8,35; 17,88];
< 0,001
Hedges’ g:
0,56 [0,35; 0,77]|||| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (CFQ-R, Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Kinder [12
bis 13 Jahre] und Jugendliche oder Erwachsene – gepoolt)d
körperliches
Wohlbefinden
200
76,54
(21,67)
8,85
(17,83)
203
76,44
(21,57)
−4,27
(15,47)
12,45 [9,92; 14,99];
< 0,001
Hedges’ g:
0,96 [0,75; 1,17]
Gefühlslage
200
82,05
(15,99)
2,60
(12,63)
203
80,20
(16,71)
−1,20
(12,58)
3,37 [1,50; 5,25];
< 0,001
Hedges’ g:
0,35 [0,16; 0,55]
Vitalitäte
185
62,79
(17,07)
6,66 (17,66) 179
63,78
(18,26)
−5,07
(15,38)
13,12 [10,45; 15,79];
< 0,001
Hedges’ g:
1,00 [0,78; 1,22]
soziale
Einschränkungen
200
70,55
(17,01)
5,95
(14,83)
203
68,84
(17,88)
−1,44
(11,85)
5,86 [3,71; 8,02];
< 0,001
Hedges’ g:
0,53 [0,33; 0,73]
Rollenfunktione
185
81,67
(17,48)
4,55
(15,40)
179
83,30
(15,23)
−2,45
(14,02)
6,84 [4,58; 9,10];
< 0,001
Hedges’ g:
0,62 [0,41; 0,83]|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA + IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**
|**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**|**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo +**
**BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |Körperbild
Essstörungen
Therapiebelastung
subjektive
Gesundheits-
einschätzunge|200
78,78
(22,14)
4,43
(17,44)

200
90,00
(17,93)
2,19
(16,21)

200
59,17
(19,23)
5,67
(16,21)

185
63,48
(20,49)
12,44
(18,17)
|203
77,18
(23,46)
0,38
(16,60)
203
89,11
(17,55)
−2,03
(14,92)
203
61,41
(20,15)
−1,37
(13,40)
179
64,25
(20,13)
−4,53
(16,13)
|3,84 [1,18; 6,49];
0,005
Hedges’ g:
0,28 [0,09; 0,48]
4,88 [2,62; 7,15];
< 0,001
Hedges’ g:
0,42 [0,22; 0,62]
6,83 [4,50; 9,16];
< 0,001
Hedges’ g:
0,57 [0,37; 0,77]
17,05 [14,07; 20,02];
< 0,001
Hedges’ g:
1,17 [0,95; 1,39]| |a. Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung
berücksichtigt wurden, die Werte im Studienverlauf und bei Studienende können auf anderen
Patientenzahlen basieren.
b. bezieht sich auf die Änderung von Studienbeginn zu letztem Messzeitpunkt
c. MMRM: Behandlung, Studienzeitpunkt, Behandlung × Studienzeitpunkt als feste Effekte; adjustiert nach
Alter, Geschlecht und FEV1; Effekt stellt den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen der über den
Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
d. Höhere Werte bedeuten eine bessere Symptomatik/gesundheitsbezogene Lebensqualität; ein positiver
Gruppenunterschied bedeutet einen Vorteil für Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC.
e. Domäne für Jugendliche oder Erwachsene; für Kinder [12 bis 13 Jahre] nicht vorgesehen
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde;
IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit
Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TEZA: Tezacaftor|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können aufgrund der Unklarheiten bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und beim Endpunkt SUEs zusätzlich aufgrund des aus anderen Gründen bereits hohen Verzerrungspotenzials für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Mortalität** ## _**Gesamtmortalität**_ Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Morbidität** ## _**Pulmonale Exazerbationen**_ ## _Operationalisierung_ In der Studie wurde eine pulmonale Exazerbation über das Auftreten von mindestens 4 der folgenden Symptome / Zeichen definiert, die eine neue oder veränderte Antibiotikatherapie (intravenös, inhaliert oder oral) erforderlich machten: - Veränderung des Sputums - neue oder verstärkte Hämoptyse - verstärkter Husten - verstärkte Dyspnoe - Unwohlsein, Fatigue oder Lethargie - Fieber > 38°C - Anorexie oder Gewichtsverlust - Sinusschmerz oder Sinusempfindlichkeit - Veränderung des Sinusausflusses - Veränderung körperlicher Untersuchungsergebnisse des Brustraums - Abnahme der Lungenfunktion um 10 % - auf eine pulmonale Infektion hindeutende radiografische Veränderung Diese Definition der pulmonalen Exazerbationen wird als adäquat angesehen. Der pU unterteilt pulmonale Exazerbationen in 3 Operationalisierungen - pulmonale Exazerbationen - Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen - mittels intravenösen Antibiotika behandlungspflichtige pulmonale Exazerbationen Für die vorliegende Dossierbewertung werden pulmonale Exazerbationen und die Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen jeweils ausgewertet über die Anzahl der Ereignisse und IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 die Ereignisrate (Anzahl der Ereignisse / Patientenjahre) herangezogen, um nicht nur das Auftreten, sondern auch die Häufigkeit von pulmonalen Exazerbationen über den gesamten Studienverlauf zu berücksichtigen. Die Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen bildet dabei das Auftreten von schwerwiegenden Exazerbationen ab. ## _Ergebnisse_ ## _Pulmonale Exazerbationen_ Für pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für pulmonale Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Auswertung von Patientinnen und Patienten mit Ereignis sowie Ereigniszeitanalysen einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen_ Für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Auswertung von Patientinnen und Patienten mit Ereignis sowie Ereigniszeitanalysen einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _**Symptomatik gemessen über den CFQ-R**_ ## _Operationalisierung_ Zur Beurteilung der Endpunkte Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in der Studie das Instrument CFQ-R verwendet. Das Instrument umfasst mehrere Versionen: eine Patientenversion für unterschiedliche Altersgruppen (6 bis 11 Jahre, 12 bis 13 Jahre und ≥ 14 Jahre) und eine Eltern- / Betreuerversion. Das Instrument besteht bei Jugendlichen und Erwachsenen (≥ 14 Jahre) aus 3 Domänen zur Symptomatik, bei Kindern ab 12 bis 13 Jahre ist dabei die Domäne Gewichtsprobleme nicht Bestandteil des Fragebogens. Zudem enthält der CFQ-R für Jugendliche und Erwachsene 9 Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Bei Kindern ab 12 bis 13 Jahre sind dabei die Domänen Vitalität, Rollenfunktion und subjektive Gesundheitseinschätzung nicht enthalten. In der vorliegenden Dossierbewertung werden für alle Domänen des CFQ-R die auf einem gemischten Modell mit Messwiederholungen (MMRM) basierenden Analysen betrachtet. Diese Analysen ermöglichen eine konsistente Auswertung aller Domänen des CFQ-R und damit eine sinnvolle Interpretation des validierten Instruments unter Berücksichtigung von IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Verbesserung als auch Verschlechterung der Symptomatik bzw. gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei potenziell progredientem Verlauf der Erkrankung. Eine Responderanalyse liegt hingegen nur für 1 der 12 Domänen des CFQ-R vor. ## _Ergebnisse_ ## _Domäne Atmungssystem_ In der Domäne Atmungssystem zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %- Konfidenzintervall (95 %-KI) liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Die Ergebnisse in beiden Subgruppen unterscheiden sich allerdings nicht in Effektrichtung und Ausmaß vom Ergebnis der gesamten Studienpopulation (siehe Abschnitt 2.4.4), sodass das Merkmal für die Domäne Atmungssystem nicht weiter betrachtet wird. Daraus ergibt sich für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der neben der Mittelwertdifferenz auch auf Basis der Responderanalyse einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _Domäne gastrointestinale Symptome_ Für die Domäne gastrointestinale Symptome zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Domäne gastrointestinale Symptome des CFQ-R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _Domäne Gewichtsprobleme_ Für die Domäne Gewichtsprobleme zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Daraus ergibt sich für die Domäne Gewichtsprobleme des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 BSC. Für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre zeigt sich dagegen kein Zusatznutzen (siehe Abschnitt 2.4.4). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation für die Domäne Gewichtsprobleme zwar betrachtet, jedoch auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung des CFQ-R erhoben. ## _**Ergebnisse**_ ## _Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung_ Für die Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Für alle 3 Domänen liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Daraus ergibt sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale Einschränkungen und Therapiebelastung des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre zeigt sich dagegen jeweils kein Zusatznutzen (siehe Abschnitt 2.4.4). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation für die Domäne soziale Einschränkungen nicht betrachtet. Für die Domänen körperliches Wohlbefinden und Therapiebelastung betrachtet der pU zwar jeweils die Effektmodifikation, jedoch leitet er auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ab. ## _Domänen Gefühlslage und Körperbild_ Für die Domänen Gefühlslage und Körperbild zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das jeweilige 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich für die Domänen Gefühlslage und Körperbild des CFQ-R jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. _Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung_ Für die Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergeben sich für die Domänen Vitalität, Rollenfunktion, Essstörungen und subjektive Gesundheitseinschätzung des CFQ-R jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Bewertung werden die folgenden Subgruppen herangezogen: - Alter (< 18 Jahre / ≥ 18 Jahre) - Geschlecht (weiblich / männlich) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 16 stellt die Subgruppenergebnisse zum Vergleich von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC mit Placebo + BSC dar. Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|
**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**
|**Placebo + BSC**

**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**|**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI]; p-Wertc**| |**VX17-445-102**|||| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (CFQ-R, Domäne zur Symptomatik, Jugendliche oder Erwachsene)d|||| |Atmungssystem
Alter
< 18 Jahre
≥ 18 Jahre
Gesamt|
56
74,11
(17,47)
15,69
(16,34)
60
78,94
(15,24)
−0,83
(14,79)
15,63 [10,75; 20,51]; < 0,001
Hedges’ g: 1,12 [0,73; 1,51]
144
66,01
(16,19)
17,47
(19,14)
143
66,22
(17,44)
−3,15
(17,04)
22,08 [18,80; 25,37]; < 0,001
Hedges’ g: 1,54 [1,28; 1,81]||| ||Interaktion:
p-Wert = 0,031||| |Gewichtsproblemee
Alter
< 18 Jahre
41
79,67
(27,77)
6,67
(22,90)
36
70,37
(30,63)
9,26
(30,46)
−0,12 [−9,49; 9,25]; 0,980
≥ 18 Jahre
144
72,92
(31,77)
17,25
(30,09)
143
75,06
(32,01)
−1,41
(29,94)
16,81 [11,33; 22,29]; < 0,001
Hedges’ g: 0,71 [0,47; 0,94]
Gesamt
Interaktion:
p-Wert = 0,004|||| ||Interaktion:
p-Wert = 0,004||| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (CFQ-R, Domänen zur gesundheitsbezogene Lebensqualität, Kinder [12
bis 13 Jahre] und Jugendliche oder Erwachsene – gepoolt)d|||| |körperliches Wohlbefinden
Alter
< 18 Jahre
56
81,32
(21,80)
6,24
(12,47)
60
83,91
(16,22)
1,18
(11,72)
4,01 [0,48; 7,54]; 0,026
Hedges’ g: 0,40 [0,03; 0,77]
≥ 18 Jahre
144
74,68
(21,41)
9,85
(19,45)
143
73,31
(22,79)
−6,56
(16,30)
15,89 [12,71; 19,07]; < 0,001
Hedges’ g: 1,15 [0,90; 1,40]
Gesamt
Interaktion:
p-Wert < 0,001|||| ||Interaktion:
p-Wert < 0,001||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|
**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**
|**Placebo + BSC**

**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**endeb**
**MW (SD)**|**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI]; p-Wertc**| |soziale Einschränkungen
Alter
< 18 Jahre
56
75,08
(14,20)
2,11
(12,27)

≥ 18 Jahre
144
68,79
(17,71)
7,42
(15,49)

Gesamt||60
71,59
(19,66)
2,48
(13,26)
143
67,69
(17,02)
−3,08
(10,84)|0,00 [−4,07; 4,07]; > 0,999
8,24 [5,74; 10,74]; < 0,001
Hedges’ g: 0,76 [0,52; 1,00]| |||Interaktion:|
p-Wert < 0,001| |Therapiebelastung
Alter
< 18 Jahre
56
66,47
(16,61)
1,21
(15,96)

≥ 18 Jahre
144
56,33
(19,47)
7,38
(16,04)

Gesamt||60
72,78
(19,67)
−1,11
(16,07)
143
56,64
(18,43)
−1,48
(12,17)|2,75 [−1,89; 7,39]; 0,242
8,50 [5,82; 11,17]; < 0,001
Hedges’ g: 0,73 [0,49; 0,97]| |||Interaktion:|
p-Wert = 0,042| |a. Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung
berücksichtigt wurden, die Werte im Studienverlauf und bei Studienende können auf anderen
Patientenzahlen basieren.
b. bezieht sich auf die Änderung von Studienbeginn zu letztem Messzeitpunkt
c. MMRM: Behandlung, Studienzeitpunkt, Behandlung × Studienzeitpunkt als feste Effekte; adjustiert nach
Alter, Geschlecht und FEV1; Effekt stellt den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen der über den
Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
d. Höhere Werte bedeuten eine bessere Symptomatik/gesundheitsbezogene Lebensqualität; ein positiver
Gruppenunterschied bedeutet einen Vorteil für Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC.
e. Domäne für Jugendliche oder Erwachsene; für Kinder [12 bis 13 Jahre] nicht vorgesehen
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde;
IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit
Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TEZA: Tezacaftor|||| ## **Morbidität** ## _**Symptomatik gemessen über den CFQ-R**_ ## _Domäne Atmungssystem_ Für die Domäne Atmungssystem liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für beide Subgruppen zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Dies und auch das Ausmaß stimmen für beide Subgruppen mit dem Ergebnis der gesamten Studienpopulation überein. Daher wird für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R das Merkmal Alter nicht weiter betrachtet. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _Domäne Gewichtsprobleme_ Für die Domäne Gewichtsprobleme liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich für die Domäne Gewichtsprobleme des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dagegen zeigt sich für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, ein Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber BSC ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation für die Domäne Gewichtsprobleme zwar betrachtet, jedoch auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über den CFQ-R** ## _**Domäne körperliches Wohlbefinden**_ Für die Domäne körperliches Wohlbefinden liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für beide Subgruppen zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei für die Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich für die Domäne körperliches Wohlbefinden des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dagegen liegt das 95 %-KI der SMD für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist, ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation für die Domäne körperliches Wohlbefinden zwar betrachtet, jedoch auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## _**Domänen soziale Einschränkungen und Therapiebelastung**_ Für die Domänen soziale Einschränkungen und Therapiebelastung liegt jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das jeweilige 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich für die Domänen soziale Einschränkungen und Therapiebelastung des CFQ-R für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. Dagegen zeigt sich für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC und Placebo + BSC, ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten damit jeweils nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation für die Domäne soziale Einschränkungen nicht betrachtet. Für die Domäne Therapiebelastung betrachtet der pU zwar die Effektmodifikation, jedoch leitet er auf Basis aller nicht respiratorischen Domänen insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ab. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [17]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen** Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet. Auf Basis der Definition für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen (siehe Abschnitt 2.4.3) werden nicht per se schwere oder schwerwiegende Ereignisse erfasst. Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen, die das Auftreten von schwerwiegenden Exazerbationen abbilden, machen insgesamt nicht den überwiegenden Anteil der Ereignisse von pulmonalen Exazerbationen aus. Aus diesem Grund wird der Endpunkt pulmonale Exazerbationen in der vorliegenden Bewertung der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Der pU gibt nicht an, ob es sich bei den Angaben zu den Domänen zur Symptomatik des CFQR um schwere oder schwerwiegende Ereignisse handelt. In der vorliegenden Bewertung werden diese Domänen des CFQ-R der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Die Zuordnung ist für die Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens ohne Konsequenz, da sich aus diesen Domänen aus anderen Gründen ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen ableiten lässt. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/**
**Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC**
**Ereignisrate bzw. mittlere Veränderung**
**bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Mortalität**|||| |Gesamtmortalität||0 % vs. 0 %
RR: –|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Morbidität**|||| |pulmonale Exazerbationen||Rate: 0,40 vs. 1,07
Rate Ratio: 0,37 [0,25; 0,55];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß:
beträchtlich| |Hospitalisierung wegen
pulmonaler Exazerbationen||Rate: 0,08 vs. 0,26
Rate Ratio: 0,29 [0,14; 0,61];
k. A.
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
schwerwiegende / schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %c
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |Symptomatik (CFQ-R, Domänen zur Symptomatik)|||| |Atmungssystem||mittlere Veränderung: 16,99 vs. −2,46
MD: 20,23 [17,50; 22,96];
p < 0,001
Hedges’ g: 1,45 [1,23; 1,67]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |gastrointestinale Symptome||mittlere Veränderung: 0,73 vs. −0,06
MD: 2,51 [−0,10; 5,13];
p = 0,059|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Gewichtsprobleme
Alter
< 18 Jahre
≥ 18 Jahre||mittlere Veränderung: 6,67 vs. 9,26
MD: −0,12 [−9,49; 9,25];
p = 0,980|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| ||≥ 18 Jahre|mittlere Veränderung: 17,25 vs. −1,41
MD: 16,81 [11,33; 22,29];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,71 [0,47; 0,94]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/**
**Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC**
**Ereignisrate bzw. mittlere Veränderung**
**bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |körperliches Wohlbefinden
Alter
< 18 Jahre
≥ 18 Jahre||mittlere Veränderung: 6,24 vs. 1,18
MD: 4,01 [0,48; 7,54];
p = 0,026
Hedges’ g: 0,40 [0,03; 0,77]d|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| ||≥ 18 Jahre|mittlere Veränderung: 9,85 vs. −6,56
MD: 15,89 [12,71; 19,07];
p < 0,001
Hedges’ g: 1,15 [0,90; 1,40]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |Gefühlslage||mittlere Veränderung: 2,60 vs. −1,20
MD: 3,37 [1,50; 5,25];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,35 [0,16; 0,55]d|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Vitalität||mittlere Veränderung: 6,66 vs. −5,07
MD: 13,12 [10,45; 15,79];
p < 0,001
Hedges’ g: 1,00 [0,78; 1,22]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |soziale Einschränkungen
Alter
< 18 Jahre
≥ 18 Jahre||mittlere Veränderung: 2,11 vs. 2,48
MD: 0,00 [−4,07; 4,07];
p > 0,999|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| ||≥ 18 Jahre|mittlere Veränderung: 7,42 vs. −3,08
MD: 8,24 [5,74; 10,74];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,76 [0,52; 1,00]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |Rollenfunktion||mittlere Veränderung: 4,55 vs. −2,45
MD: 6,84 [4,58; 9,10];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,62 [0,41; 0,83]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/**
**Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC**
**Ereignisrate bzw. mittlere Veränderung**
**bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |Körperbild||mittlere Veränderung: 4,43 vs. 0,38
MD: 3,84 [1,18; 6,49];
p =0,005
Hedges’ g: 0,28 [0,09; 0,48]d|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Essstörungen||mittlere Veränderung: 2,19 vs. −2,03
MD: 4,88 [2,62; 7,15];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,42 [0,22; 0,62]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |Therapiebelastung
Alter
< 18 Jahre
≥ 18 Jahre||mittlere Veränderung: 1,21 vs. −1,11
MD: 2,75 [−1,89; 7,39];
p = 0,242|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| ||≥ 18 Jahre|mittlere Veränderung: 7,38 vs. −1,48
MD: 8,50 [5,82; 11,17];
p < 0,001
Hedges’ g: 0,73 [0,49; 0,97]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |subjektive Gesundheits-
einschätzung||mittlere Veränderung: 12,44 vs. −4,53
MD: 17,05 [14,07; 20,02];
p < 0,001
Hedges’ g: 1,17 [0,95; 1,39]d
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbar| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs||9,9 % vs. 8,0 %
RR: 1,24 [0,66; 2,33];
p = 0,533|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs||1,0 % vs. 0 %
RR: 4,98 [0,24; 102,99];
p = 0,212|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen bei 7 (3,5 %) Patientinnen und Patienten im
Interventionsarm und 27 (13,3 %) Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm
d. Liegt das KI für das Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], wird dies als
relevanter Effekt interpretiert. In anderen Fällen lässt sich nicht ableiten, dass ein relevanter Effekt vorliegt.
BSC: Best supportive Care; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des
Konfidenzintervalls; MD: Mittelwertdifferenz; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu BSC |
Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu BSC|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |schwerwiegende / schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen:
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen – Ausmaß: erheblich|–| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- pulmonale Exazerbationen: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich
- Symptomatik
 Domänen Atmungssystem: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: nicht quantifizierbar
 Gewichtsproblemea
- Alter ≥ 18 Jahre: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: nicht quantifizierbar|–| |Gesundheitsbezogene Lebensqualität
- Domänen körperliches Wohlbefinden, soziale
Einschränkungen, Therapiebelastung
 Alter ≥ 18 Jahre: Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen
– Ausmaß: nicht quantifizierbar
- Domänen Vitalitäta, Rollenfunktiona, Essstörungen,
subjektive Gesundheitseinschätzunga: Anhaltspunkt für
einen Zusatznutzen – Ausmaß: nicht quantifizierbar|–| |a. Domäne wurde nur für Jugendliche oder Erwachsene erhoben, da für Kinder [12 bis 13 Jahre] nicht
vorgesehen
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised|| In der Gesamtschau der Ergebnisse ergeben sich ausschließlich positive Effekte von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu BSC. Für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Außerdem liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für pulmonale Exazerbationen vor. Bei mehreren Domänen zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, wobei sich dieser zum Teil auf die Subgruppe der Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre beschränkt. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 19: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab
12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die zystische Fibrose stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation im neu zugelassen Anwendungsgebiet charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Ivacaftor [9]. Demnach wird Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor angewendet zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt die Multi-System-Organdysfunktion von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose, welche die Lebenserwartung und Lebensqualität der Betroffenen stark mindert. Er leitet daraus einen hohen medizinischen Bedarf ab, den Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor adressiere. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU ermittelt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte (siehe Tabelle 20): Tabelle 20: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patienten**| |---|---|---|---|---|---| |1|Anzahl der lebenden Patientinnen und Patienten im Register ab 12 Jahren mit
Verlaufsdaten im Jahr 2018, davon
mit einer Genotypisierung, davon
mit einer heterozygoten F508del-Mutation und mit laut pU 1 von 220 MF-
Mutationen, die im Protokoll der Zulassungsstudie VX17-445-102 genannt
wurden, davon
Hochrechnung von 220 MF-Mutationen (Annahme des pU: ca. 90 %) auf alle
MF-Mutationen (100 %)
gesetzlich krankenversichert (GKV-Anteil: 87,86 %)||||4600| |||mit einer Genotypisierung, davon
mit einer heterozygoten F508del-Mutation und mit laut pU 1 von 220 MF-
Mutationen, die im Protokoll der Zulassungsstudie VX17-445-102 genannt
wurden, davon
Hochrechnung von 220 MF-Mutationen (Annahme des pU: ca. 90 %) auf alle
MF-Mutationen (100 %)
gesetzlich krankenversichert (GKV-Anteil: 87,86 %)|||4573| ||||mit einer heterozygoten F508del-Mutation und mit laut pU 1 von 220 MF-
Mutationen, die im Protokoll der Zulassungsstudie VX17-445-102 genannt
wurden, davon||1027| |2|||Hochrechnung von 220 MF-Mutationen (Annahme des pU: ca. 90 %) auf alle
MF-Mutationen (100 %)
gesetzlich krankenversichert (GKV-Anteil: 87,86 %)||1141| |3||||gesetzlich krankenversichert (GKV-Anteil: 87,86 %)|1002| |GKV: gesetzliche Krankenversicherung; MF: Minimalfunktion; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **1) Anzahl der Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose und einer** ## **heterozygoten F508del-Mutation und 1 von 220 MF-Mutationen, die ≥ 12 Jahre alt sind** Der pU zitiert einen Ergebnisbericht des Deutschen Mukoviszidose-Registers [18] zu einer Registeranfrage. Dort wird laut pU angegeben, dass im Jahr 2018 4600 lebende Patientinnen und Patienten im Register mit Verlaufsdaten identifiziert wurden, die ≥ 12 Jahre alt sind. Davon sind laut pU 4573 genotypisiert. Wiederum davon haben 1027 eine heterozygote F508delMutation und 1 von 220 MF-Mutationen, die laut pU im Protokoll der Studie VX17-445-102 explizit genannt wurden. ## **2) Anzahl der Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose und einer heterozygoten F508del-Mutation sowie einer MF-Mutation, die ≥ 12 Jahre alt sind** Es existieren noch weitere MF-Mutationen, die über die im Studienprotokoll explizit genannten MF-Mutationen hinausgehen. Um den Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer solchen Mutation abzuschätzen, zieht der pU Angaben aus internationalen Registern heran. Auf dieser Grundlage beziffert der pU den Anteil der gemäß Studienprotokoll erfassten Mutationen an allen bekannten für die USA mit 93,2 %, UK mit 97,5 %, Irland mit 97,6 % und Italien mit 91,5 %. Der pU nimmt für die weitere Berechnung 90 % an, dass in der Patientengruppe ein Anteil von 90 % an allen bekannten Mutationen berücksichtigt sind. Auf Basis dieser Annahme berechnet er so 1141 Patientinnen und Patienten. ## **3) Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Basierend auf der Annahme, dass unter diesen Patientinnen und Patienten ein Anteil von 87,86 % [19,20] gesetzlich versichert ist, geht der pU von 1002 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation aus, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine MFMutation aufweisen sowie ≥ 12 Jahre alt sind. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Die vom pU errechnete Anzahl von 1002 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation stellt in der Gesamtschau eine Unterschätzung dar. Zwar ist das Vorgehen des pU rechnerisch nachvollziehbar. Jedoch ist das methodische Vorgehen insbesondere bezüglich des Schritts 1 nicht adäquat: Der pU gibt an, die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus dem Ergebnisbericht des Deutschen Mukoviszidose-Registers heranzuziehen [18]. Das Kollektiv des Deutschen Mukoviszidose-Registers umfasst jedoch für das Berichtsjahr 2018 die 6340 erfassten Patientinnen und Patienten mit Verlaufsdaten und aktueller Einwilligungserklärung [21]. Maßgeblich wäre stattdessen auf die Anzahl aller lebender oder im Referenzjahr verstorbener Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland Bezug zu nehmen. Hierzu sind auch diejenigen zu zählen, für die im Deutschen Mukoviszidose-Register keine Verlaufsdaten und keine aktuellen Einwilligungserklärungen vorliegen. Auf diese Grundgesamtheit hat der pU für ein früheres Verfahren nach § 35a Abs. 1 SGB V zu Lumacaftor/Ivacaftor aus dem Jahr 2015 durch das Heranziehen der Anzahl aller bis zum IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 31.12.2012 jemals für das Register gemeldeter und noch lebender Patientinnen und Patienten (n = 8042) abgehoben [22]. Zwar liegt im Berichtsband 2018 des Deutschen MukoviszidoseRegisters keine Angabe zur Anzahl aller jemals für das Register gemeldeter und noch lebender Patientinnen und Patienten vor. Jedoch ist gemäß der Website des Mukoviszidose e. V. (Mitherausgeber des Berichtsbands) [23] von einer Anzahl von bis zu 8000 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland auszugehen. Zu Schritt 2 ist zudem darauf hinzuweisen, dass für die Anteile in den 4 verschiedenen Ländern keine Quellenangabe vorliegt. Entsprechend den Angaben des pU handelt es sich beim angenommenen Anteilswert von 90 % um eine konservative Schätzung, die ggf. zu einer geringfügigen Überschätzung der Größe der Zielpopulation führt. Jedoch weist der pU selbst darauf hin, dass „sich die Anzahl der MF-Mutationen fließend mit dem Stand der Forschung weiterentwickelt“. Es kann daher gegenwärtig nicht ausgeschlossen werden, dass die in Schritt 1 berücksichtigten Patientinnen und Patienten weniger als 90 % aller Patientinnen und Patienten mit einer heterozygoten F508del-Mutation und mit einer MF-Mutation darstellen. Insgesamt stellt die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation dennoch eine Unterschätzung dar. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht von einer gleichbleibenden Inzidenz und einer langsam zunehmenden Lebenserwartung der Patientinnen und Patienten aus. Die Prävalenz setzt er mit der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Verlaufsdaten und aktueller Einwilligungserklärung im Auswertungskollektiv des Deutschen Mukoviszidose-Registers [21] gleich (siehe hierzu die Ausführungen zu Schritt 1 oben). Für das Jahr 2019 geht der pU im Vergleich zum Vorjahr von einer Steigerung der Zahl der im Register registrierten Betroffenen um etwa 4,9 % aus. Diese Steigerung basiert auf der linearen Regressionsgleichung, die der pU auf Basis der Patientenzahlen des Kollektivs der Jahre 2014 bis 2018 im Deutschen Mukoviszidose-Register [21,24] ermittelt hat. Für die Jahre 2020 bis 2024 geht der pU dagegen von einer konstanten Prävalenz aus. Dies basiert auf seiner Annahme, dass die Steigerung bis 2019 zum Großteil auf Datenbereinigungen, geänderter Auswertungsmethodik und Nachregistrierungen im Deutschen Mukoviszidose-Register [21] zurückzuführen sei und diese Prozesse danach abgeschlossen sein sollten. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 21 in Verbindung mit Tabelle 22. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Ivacaftor wird im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor angewendet [9]. Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation, die mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt werden, erhalten zusätzlich auch BSC. Dadurch fallen hierbei ebenfalls Kosten für BSC an. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität (insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [i. S. der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet. Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar sowie plausibel und entsprechen der Fachinformation [9]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch sind nachvollziehbar sowie plausibel und entsprechen der Fachinformation [9]. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten geben für Ivacaftor korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.07.2020 und für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.09.2020, der erstmaligen Listung, wieder: Der pU veranschlagt zudem einen Mehrwertsteuersatz von 19 %. Er argumentiert, dass der seit dem 01.07.2020 bis voraussichtlich 31.12.2020 zeitlich begrenzt gesenkten Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites CoronaSteuerhilfegesetz [25]) zum Zeitpunkt des G-BA-Beschlusses nicht mehr relevant sein wird. Für Ivacaftor legt der pU Packungen zu je 28 Filmtabletten zugrunde. Es ist eine etwas wirtschaftlichere Packung mit 56 Filmtabletten verfügbar. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU veranschlagt für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen (Leberfunktionstests und ophthalmologische Untersuchungen), die laut Fachinformation lediglich empfohlen werden [9]. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor betragen 259 172,66 € bis 259 200,36 € pro Patientin bzw. Patient. Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen und sind unter Berücksichtigung des von ihm veranschlagten Mehrwertsteuersatz von 19 % in der Größenordnung plausibel, wobei zusätzliche Kosten für eine Behandlung mit BSC entstehen. Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. Dies entspricht den Angaben des pU. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU geht davon aus, dass sukzessive alle infrage kommenden Patientinnen und Patienten mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt werden könnten. Zudem macht der pU Angaben zu den Kontraindikationen, die sich gemäß der Fachinformation ergeben [9], sowie zu Therapieabbrüchen. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Ivacaftor ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 75 mg / Tezacaftor 50 mg / Elexacaftor 100 mg-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 21 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 21: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab
12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Ivacaftor|Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die
heterozygot für die F508del-
Mutation im CFTR-Gen sind und
eine MF-Mutation aufweisen|1002|Die vom pU errechnete Anzahl von
1002 Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation stellt in
der Gesamtschau eine
Unterschätzung dar.| |a. Angabe des pU
CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; GKV: gesetzliche Krankenversicherung;
MF: Minimalfunktion; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen (ge-**
**mäß Hilfstaxe)**
**in €a**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |zu bewertendes Arzneimittel||||||| |Ivacaftor +
Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor|Patientinnen und
Patienten mit zysti-
scher Fibrose ab 12
Jahren, die hetero-
zygot für die
F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind
und eine MF-Muta-
tion aufweisen|259 172,16|0,50–28,20|0|**259 172,66–**
**259 200,36**|Die vom pU für Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor angegebenen Jahrestherapiekosten
sind unter Berücksichtigung des von ihm
veranschlagten Mehrwertsteuersatz von 19 % in
der Größenordnung plausibel, auch wenn der pU
nicht die wirtschaftlichere Packung von Ivacaftor
zugrunde legt und Kosten für zusätzliche GKV-
Leistungen veranschlagt, die laut Fachinformation
lediglich empfohlen werden [9]. Es entstehen
zusätzliche Kosten für eine Behandlung mit BSC.
Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patien-
tenindividuell unterschiedlich.| |BSC||keine Angabe|keine Angabe|keine Angabe|**keine Angabe**|| |zweckmäßige Vergleichstherapie||||||| |BSC|Patientinnen und
Patienten mit zysti-
scher Fibrose ab 12
Jahren, die hetero-
zygot für die
F508del-Mutation
im CFTR-Gen sind
und eine MF-Muta-
tion aufweisen|patienten-
individuell|patienten-
individuell|patienten-
individuell|**patienten-**
**individuell**|Die Angaben des pU sind plausibel.| |a. Angaben des pU
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic
pU: pharmazeutischer Unternehmer||Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; MF: Minimalfunktion;||||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die folgenden Angaben aus der Fachinformation für Ivacaftor (zuzüglich Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) gelten für beide Anwendungsgebiete A und B._ _Die folgenden Angaben entstammen der Fachinformation zu Kalydeco[®] ._ ## _**4.1 Anwendungsgebiete**_ _Kalydeco[®] -Tabletten werden angewendet:_ _- als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden GatingMutationen (Klasse III) im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der Fachinformation)._ _- im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mgTabletten zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T._ _- im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind oder heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen und eine Minimalfunktions (MF)-Mutation aufweisen (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation)._ ## _**4.2 Dosierung und Art der Anwendung**_ _Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten Mutation des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden._ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## _Dosierung_ _Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren sollte entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erfolgen._ _**Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen**_ ||**_Morgens_**|**_Abends_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als Monotherapie_**||| |_6 Jahre und älter,_
_≥ 25 kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |**_Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor_**||| |_12 Jahre und älter_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |**_Ivacaftor in Kombination with Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**||| |_12 Jahre und älter_|_Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50_
_mg/Elexacaftor 100 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| _Die Morgen- und Abenddosis ist im Abstand von etwa 12 Stunden mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen (siehe Art der Anwendung)._ ## _Versäumte Dosis_ _Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten._ _Patienten, die Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, sollen nicht mehr als eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzunehmen._ ## _Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren_ _Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren, entweder als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, ist die Dosis zu reduzieren (siehe Tabelle 2 zu den Dosierungsempfehlungen). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation)._ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 |**_Tabelle 2:_**
**_Dosierungsempfehlungen für_**
**_die gleichzeitige Anwendung_**
**_mit mäßigen oder starken_**
**_CYP3A-Inhibitoren_**|**_Mäßige CYP3A-Inhibitoren_**|**_Starke CYP3A-Inhibitoren_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als Monotherapie_**||| |_6 Jahre und älter, ≥ 25 kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_
_einmal täglich am Morgen_
_Keine Abenddosis_|_Eine Tablette Ivacaftor 150_
_mg zweimal wöchentlich_
_am Morgen, im Abstand_
_von etwa 3 bis 4 Tagen_
_Keine Abenddosis_| |**_Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor_**||| |_12 Jahre und älter_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_- eine Tablette Tezacaftor 100 mg/_
_Ivacaftor 150 mg am ersten Tag_
_- eine Tablette Ivacaftor 150 mg am_
_nächsten Tag_
_Die täglich alternierende_
_Tabletteneinnahme ist fortzusetzen._
_Keine Abenddosis_|_Eine Tablette Tezacaftor_
_100 mg/Ivacaftor 150 mg_
_zweimal wöchentlich am_
_Morgen, im Abstand von_
_ungefähr 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis_| |**_Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**||| |_12 Jahre und älter_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_- zwei Tabletten Ivacaftor 75_
_mg/Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor_
_100 mg am ersten Tag_
_- eine Tablette Ivacaftor 150 mg am_
_nächsten Tag_
_Die täglich alternierende_
_Tabletteneinnahme ist fortzusetzen._
_Keine Abenddosis_|_Zwei Tabletten Ivacaftor_
_75 mg/Tezacaftor 50 mg/_
_Elexacaftor 100 mg_
_zweimal wöchentlich am_
_Morgen, im Abstand von_
_ungefähr 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis_| ## _Besondere Patientengruppen_ ## _Ältere Patienten_ _Über die Behandlung von älteren Patienten mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung) sind nur sehr wenige Daten verfügbar. Eine Dosisanpassung speziell für diese Patientengruppe ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation)._ ## _Eingeschränkte Nierenfunktion_ _Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der Fachinformation)_ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 _Eingeschränkte Leberfunktion_ _Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung bei Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erforderlich._ _Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie auf 150 mg einmal täglich reduziert werden._ _Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie auf 150 mg jeden zweiten Tag oder weniger häufig reduziert werden._ _Bei Anwendung als Abenddosis im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor sind die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 3 zu beachten._ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 _**Tabelle 3: Empfehlungen für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion**_ ||**_Mäßig eingeschränkte Leberfunktion_**
**_(Child-Pugh-Klasse B)_**|**_Stark eingeschränkte Leberfunktion_**
**_(Child-Pugh-Klasse C)_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als Monotherapie_**||| |_6 Jahre_
_und älter,_
_≥ 25 kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal_
_täglich am Morgen_
_Keine Abenddosis_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_In solchen Fällen ist eine Tablette Ivacaftor 150_
_mg am Morgen jedes zweiten Tages oder_
_weniger häufig einzunehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis_| |**_Ivacaftor in_**|**_einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor_**|| |_12 Jahre_
_und älter_|_Eine Tablette Tezacaftor 100_
_mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich_
_am Morgen_
_Keine Abenddosis_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_In solchen Fällen ist eine Tablette Tezacaftor_
_100 mg/Ivacaftor 150 mg am Morgen einmal_
_täglich oder weniger häufig einzunehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis_| |**_Ivacaftor in_**|**_einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**|| |_12 Jahre_
_und älter_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen._
_Die Anwendung sollte nur erwogen_
_werden, wenn ein klarer medizinischer_
_Bedarf vorliegt und zu erwarten ist,_
_dass der Nutzen der Behandlung die_
_Risiken übersteigt._
_Im Anwendungsfall: abwechseln_
_zwischen zwei Tabletten Ivacaftor 75_
_mg/Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100_
_mg und einer Tablette Ivacaftor 75_
_mg/Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100_
_mg an alternierenden Tagen._
_Keine Abenddosis_|_Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden._
_Keine Morgendosis von Ivacaftor 75_
_mg/Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg_
_Keine Abenddosis_| ## _Kinder und Jugendliche_ _Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Ivacaftor-Monotherapie bei Kindern unter 6 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Eine geeignete Dosis für Kinder unter 6 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg kann mit Ivacaftor-Tabletten nicht erreicht werden._ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 _Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 der Fachinformation beschrieben._ _Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Art der Anwendung_ _Zum Einnehmen._ _Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert oder zerbrochen werden, denn es liegen derzeit keine klinischen Daten vor, die andere Arten der Anwendung unterstützen._ _Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen._ _Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation)._ ## _**4.3 Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.“_ IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 09.08.2019 [Zugriff: 18.10.2019]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Vertex Pharmaceuticals. A study evaluating the long-term safety and efficacy of VX-445 combination therapy: study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 03.08.2020 [Zugriff: 06.11.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525574. 3. Vertex Pharmaceuticals. A study of VX-445 combination therapy in CF subjects homozygous for F508del (F/F): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 27.01.2020 [Zugriff: 06.11.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525548. 4. Vertex Pharmaceuticals. A phase 3 study of VX-445 combination therapy in subjects with cystic fibrosis heterozygous for the F508del mutation and a minimal function mutation (F/MF): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 19.05.2020 [Zugriff: 21.09.2020]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03525444. 5. Vertex Pharmaceuticals. A phase 3, randomized, double-blind, controlled study evaluating the efficacy and safety of VX-445 combination therapy in subjects with cystic fibrosis who are heterozygous for the F508del mutation and a minimal function mutation (F/MF) [online]. In: EU Clinical Trials Register. [Zugriff: 21.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-00018328. 6. Vertex Pharmaceuticals. A phase 3 study of VX-445 combination therapy in subjects with cystic fibrosis heterozygous for the F508del mutation and a minimal function mutation (F/MF): study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 19.05.2020 [Zugriff: 21.09.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03525444. 7. Vertex Pharmaceuticals. A phase 3, randomized, double-blind, controlled study evaluating the efficacy and safety of VX-445 combination therapy in subjects with cystic fibrosis who are heterozygous for the F508del mutation and a minimal function mutation (F/MF): clinical trial results [online]. In: EU Clinical Trials Register. 15.08.2020 [Zugriff: 21.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-000183-28/results. 8. Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, Lands LC, McKone EF, Polineni D et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019; 381(19): 1809-1819. 9. Vertex. Kalydeco 150 mg Filmtabletten: Fachinformation [online]. 06.2020 [Zugriff: 30.09.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 10. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 29.08.2019 [Zugriff: 09.12.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/431/#dossier. 11. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 27.08.2019 [Zugriff: 09.12.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/481/#dossier. 12. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 27.08.2019 [Zugriff: 09.12.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/482/#dossier. 13. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 29.08.2019 [Zugriff: 09.12.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/483/. 14. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 29.08.2019 [Zugriff: 05.12.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/485/. 15. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation, homozygot): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung; Auftrag A19-70 [online]. 28.11.2019 [Zugriff: 02.12.2019]. (IQWiG-Berichte; Band 844). URL: https://www.iqwig.de/download/A19-70_Ivacaftor_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V1-0.pdf. 16. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. 17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden: - Version 6.0. Köln: IQWiG; 2020. URL: https://www.iqwig.de/download/Allgemeine Methoden_Version-6-0.pdf. 18. Mukoviszidose e.V. Mukoviszidose Registeranfrage Vertex Report - STAT-UP. 2020. 19. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung: Kennzahlen und Faustformeln; KF20Bund [online]. 03.2020. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/G/GKV/KF2 020Bund_Maerz_2020.pdf. 20. Destatis. Bevölkerung auf Grundlage des Zensus 2011 nach Geschlecht und Staatsangehörigkeit im Zeitverlauf [online]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-zensus-geschlechtstaatsangehoerigkeit.html. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 21. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register: Berichtsband 2018. 2019. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/berichtsband_2018.pdf. 22. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Lumacaftor / Ivacaftor: Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V; Dossierbewertung; Auftrag G15-14 [online]. 01.03.2016 [Zugriff: 18.03.2016]. (IQWiG-Berichte; Band 372). URL: https://www.iqwig.de/download/G15-14_Lumacaftor-Ivacaftor_Bewertung-35a-Abs1Satz10-SGB-V.pdf. 23. Mukoviszidose - Bundesverband Cystische Fibrose. Was ist Mukoviszidose? [online]. [Zugriff: 21.09.2020]. URL: https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung. 24. Nährlich L, Burkhart M, Wiese B. Deutsches Mukoviszidose-Register: Berichtsband 2016 [online]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/berichtsband_2016.pdf. 25. Zweites Gesetz zur Umsetzung steuerlicher Hilfsmaßnahmen zur Bewältigung der Corona-Krise (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz). Bundesgesetzblatt Teil 1 2020; (31): 15121516. IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Anhang A – Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß MedDRA jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC N = 202**
**Placebo + BSC**
**N = 201**| |**VX17-445-102**|| |**Gesamtrate UEs**|187 (92,6)
187 (93,0)| |Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Nasopharyngitis
Rhinitis
Grippe
Sinusitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Sputum vermehrt
Husten
Schmerzen im Oropharynx
Nasenverstopfung
Rhinorrhoe
Husten mit Auswurf
Haemoptoe
Dyspnoe|104 (51,5)
98 (48,8)
24 (11,9)
22 (10,9)
22 (10,9)
26 (12,9)
15 (7,4)
11 (5,5)
14 (6,9)
3 (1,5)
11 (5,4)
8 (4,0)
100 (49,5)
129 (64,2)
40 (19,8)
39 (19,4)
34 (16,8)
77 (38,3)
20 (9,9)
25 (12,4)
19 (9,4)
15 (7,5)
17 (8,4)
6 (3,0)
12 (5,9)
16 (8,0)
11 (5,4)
28 (13,9)
5 (2,5)
13 (6,5)| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC N = 202**
**Placebo + BSC**
**N = 201**| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Abdominalschmerz
Uebelkeit
Erbrechen
Obstipation
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhoeht
Aspartataminotransferase erhoeht
Kreatinphosphokinase im Blut erhoeht
Bilirubin im Blut erhoeht
Test auf Bakterien positiv
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Fieber
Ermuedung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdruese
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|78 (38,6)
58 (28,9)
26 (12,9)
14 (7,0)
20 (9,9)
12 (6,0)
16 (7,9)
14 (7,0)
12 (6,0)
10 (5,0)
6 (3,0)
12 (6,0)
66 (32,7)
71 (35,3)
20 (9,9)
7 (3,5)
19 (9,4)
4 (2,0)
19 (9,4)
9 (4,5)
10 (5,0)
2 (1,0)
5 (2,5)
10 (5,0)
50 (24,8)
40 (19,9)
35 (17,3)
30 (14,9)
46 (22,8)
29 (14,4)
18 (8,9)
9 (4,5)
33 (16,3)
55 (27,4)
17 (8,4)
19 (9,4)
9 (4,5)
20 (10,0)
27 (13,4)
30 (14,9)
20 (9,9)
8 (4,0)
18 (8,9)
15 (7,5)
13 (6,4)
11 (5,5)
12 (5,9)
2 (1,0)
8 (4,0)
10 (5,0)
5 (2,5)
10 (5,0)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind; ohne PT
„Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TEZA: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC**
**N = 202**
**Placebo + BSC**
**N = 201**| |**VX17-445-102**|| |**Gesamtrate SUEs**|20 (9,9)
16 (8,0)| ||keine Ereignisseb| |a. ohne PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
b. Für SUEs erfüllten keine SOCs und PTs gemäß MedDRA das Kriterium für die Darstellung (Darstellung
aller Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind).
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; TEZA: Tezacaftor;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA + IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC**
**N = 202**
**Placebo + BSC**
**N = 201**| |**VX17-445-102**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|2 (1,0)
0 (0)| |Leber- und Gallenerkrankungen
Portale Hypertonie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag|1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)| |a. ohne PT „Infektioese pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TEZA: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Anhang B – Ergebnisse für die Endpunkte FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) und BMI** Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1(als % vom standardisierten Normalwert) und
BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1(als % vom standardisierten Normalwert) und
BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1(als % vom standardisierten Normalwert) und
BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 27: Ergebnisse für die Endpunkte FEV1(als % vom standardisierten Normalwert) und
BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor + Ivacaftor/
Tezacaftor/Elexacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA + IVA/TEZA/ELEXA +**
**BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**ende**
**MWb (SD)**
|**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Änderung**
**Studien-**
**ende**
**MWb (SD)**|**IVA +**
**IVA/TEZA/ELEXA**
**+ BSC vs. Placebo +**
**BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**VX17-445-102**|||| |**Morbidität**|||| |FEV1d(absolute
Veränderung)
BMI ([kg/m²]
absolute
Veränderung)
BMI
(altersabhängiger
z-Score, absolute
Veränderunge)|200
61,65
(15,01)
13,98
(11,29)

200
21,49
(3,07)
1,12
(1,05)

71
−0,37
(0,79)
0,36
(0,43)
|203
61,25
(15,51)
−1,01
(7,17)

203
21,31
(3,14)
0,09
(0,86)
74
−0,40
(0,98)
0,04
(0,37)|14,25 [12,73; 15,77];
< 0,001
1,04 [0,85; 1,23];
< 0,001
0,30 [0,17; 0,43];
< 0,001| |a. Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung
berücksichtigt wurden, die Werte die Werte im Studienverlauf und bei Studienende können auf anderen
Patientenzahlen basieren.
b. bezieht sich auf die Änderung von Studienbeginn zu letztem Messzeitpunkt
c. MMRM: Behandlung, Studienzeitpunkt, Behandlung × Studienzeitpunkt als feste Effekte; Patientin oder
Patient als zufälliger Effekt; adjustiert nach kontinuierlichen Werten zu Studienbeginn von Alter, FEV1(als
% vom standardisierten Normalwert) und jeweiligem CFQ-R Domänen-Score; Effekt stellt den Unterschied
zwischen den Behandlungsgruppen der über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem
jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
d. Höhere Werte bedeuten eine bessere Symptomatik; ein positiver Gruppenunterschied bedeutet einen Vorteil
für Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC.
e. nur für Patientinnen und Patienten ≤ 20 Jahre
BMI: Body-Mass-Index; BSC: Best supportive Care; ELEXA: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde; IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes
Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TEZA: Tezacaftor|||| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 ## **Anhang C – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Wagner, T. O. F.|ja|ja|ja|ja|ja|nein|ja| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Anonym,
Mukoviszidose e. V.|ja|nein|nein|ja|ja|nein|nein| IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller IVA (mit IVA/TEZA/ELEXA; CF, ab 12 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 27.11.2020 oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?