**Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117HMutation) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A20-99 Version: 1.0 Stand: 25.02.2021 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A20-99 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - T.O.F. Wagner Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Daniela Preukschat - Katharina Biester - Gertrud Egger - Ulrich Grouven - Marco Knelangen - Ana Liberman - Min Ripoll **Schlagwörter:** Ivacaftor, Zystische Fibrose, Kleinkind, Nutzenbewertung **Keywords:** Ivacaftor, Cystic Fibrosis, Infant, Benefit Assessment ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................... 6**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 6**| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................... 9**| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................. 9**| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 11**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 H, Abschnitt 3.2) ...................................... 11**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 11| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 11| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 11| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 14| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 H,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 14**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 14| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 15| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 15| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 15| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 15| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 15| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 16**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 16**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 16**| Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| |---|---| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 17**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 18**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 19**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 23**| |**Anhang A**
**– Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie**|| ||**Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................ 25**| Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor ................................................... 3 Tabelle 3: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................. 5 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor ................................................... 6 Tabelle 5: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................... 10 Tabelle 6: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................ 16 Tabelle 7: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 17 Tabelle 8: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr ................................. 18 Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BSC|Best supportive Care| |CFQ-R|Cystic FibrosisQuestionnaire – Revised| |CFTR|Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator| |FEV1|Forced expiratory Volume in one Second (forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde)| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ivacaftor gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.11.2020 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhang. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ivacaftor gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.11.2020 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) in einem Alter ab 4 bis < 6 Monate, mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg, bei denen eine R117H-Mutation im Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator(CFTR)-Gen vorliegt. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor **Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[a]** Patientinnen und Patienten mit zystischer BSC[b] Fibrose ab 4 bis < 6 Monate mit einem Körpergewicht ab 5 kg, bei denen eine R117HMutation im CFTR-Gen vorliegt a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. ## **Ergebnisse** Der pU identifiziert im vorliegenden Anwendungsgebiet keine relevante RCT für den Vergleich von Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC im vorliegenden Anwendungsgebiet. Aus diesem Grund legt er Ergebnisse aus der 1-armigen Studie VX15-770124 vor, in die Kinder von 4 bis < 6 Monaten mit zystischer Fibrose und einer der folgenden CFTR-Gating-Mutationen auf mindestens 1 Allel eingeschlossen werden sollten: G551D, G551S, G1244E, G1349D, G178R, S1251N, S1255P, S549N oder S549R. Die Studie bestand aus 2 Teilen (Part A und B), wobei der Part B 24 Wochen dauerte. Dieser wurde vom pU für die Nutzenbewertung betrachtet. Nach Daten der zweckmäßigen Vergleichstherapie sucht der pU nicht. Außerdem bezieht sich der pU in seiner Argumentation zu einem Zusatznutzen von Ivacaftor im vorliegenden Anwendungsgebiet auf die Ergebnisse der Erwachsenen aus der RCT VX11-770-110. Aus Sicht des pU könnten diese Daten auf Kinder von 4 bis < 6 Monaten übertragen werden und für die Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Er begründet dies mit einer aus seiner Sicht ausreichenden Vergleichbarkeit von dem Wirkmechanismus der Intervention, dem Erscheinungsbild der Erkrankung sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor für Kinder von 4 bis < 6 Monaten und erwachsenen Patientinnen und Patienten ab 18 Jahren. Die Evidenz zu erwachsenen Patientinnen und Patienten könne daher für die Ableitung eines Zusatznutzens bei Kindern von 4 bis < 6 Monaten herangezogen werden. Die Studie VX11-770-110 wurde bereits in Dossierbewertungen A19-68 und A20-52 bewertet. ## _**Übertragung des Zusatznutzens von Erwachsenen nicht möglich**_ Der Ansatz des pU, Studienergebnisse von Erwachsenen auf die für die Nutzenbewertung relevante Population zu übertragen, ist aufgrund der fehlenden direkt vergleichenden Daten bei Kindern von 4 bis < 6 Monaten nachvollziehbar. Allerdings ist, wie bereits in der Dossierbewertung A20-52 dargestellt, die konkrete Umsetzung der Übertragung auch in der vorliegenden Bewertung nicht geeignet. Ein Zusatznutzen von Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern von 4 bis < 6 Monaten lässt sich aus den vom pU vorgelegten Daten nicht ableiten. Dies wird nachfolgend begründet. Bei der Studie VX11-770-110 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen, in der Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wurde. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten ab ≥ 6 Jahre mit zystischer Fibrose und einer R117H-Mutation in mindestens einem Allel im CFTR-Gen. Für die Übertragung des Zusatznutzens betrachtet der pU die Ergebnisse der Erwachsenen aus dieser Studie. Bei der zystischen Fibrose handelt es sich um eine progrediente Erkrankung. Daher erscheint die Übertragbarkeit von Ergebnissen umso fraglicher, je größer der Altersunterschied zwischen der zu untersuchenden Population und der Population von der übertragen werden soll ist. Beim Vergleich der Ergebnisse aus der RCT VX11-770-110 für Erwachsene und Patientinnen und Patienten ab 6 bis < 18 Jahre zeigen sich – wie bei einer progredienten Erkrankung zu erwarten – Unterschiede sowohl in den klinischen Charakteristika der Populationen (z. B. bei forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde [FEV1] oder _Pseudomonas aeruginosa_ - Infektion) als auch bei Ergebnissen, z. B. bei der Domäne Atmungssystem des Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised [CFQ-R] oder dem ergänzend dargestellten Endpunkt FEV1 (siehe auch Nutzenbewertung A20-52). Insgesamt wurde in der Bewertung A20-52 auf Basis der vorgelegten Daten und aufgrund des progredienten Verlaufs der zystischen Fibrose sowie des hohen Altersunterschieds eine Übertragung der Ergebnisse von Erwachsenen auf Patientinnen und Patienten ab 6 bis < 18 Jahre sowie auf Patientinnen und Patienten ab 6 Monate bis < 6 Jahre nicht als sinnvoll angesehen. Es ist daher auch nicht sinnvoll, die Ergebnisse der Erwachsenen auf noch jüngere Kinder im Alter von 4 bis < 6 Monaten zu übertragen. Darüber hinaus legt der pU für Kinder von 4 bis < 6 Monaten keine Daten aus Studien mit BSC, der zweckmäßigen Vergleichstherapie, vor, sodass sich Behandlungseffekte von Ivacaftor gegenüber BSC nicht abschätzen lassen. Er thematisiert im Dossier nicht, warum er keine Informationsbeschaffung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt hat. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Ivacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Tabelle 3 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 3: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 4 bis < 6
Monate mit einem Körpergewicht
ab 5 kg, bei denen eine R117H-
Mutation im CFTR-Gen vorliegt|BSCb|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unter-
stützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss||| Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) in einem Alter ab 4 bis < 6 Monate, mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg, bei denen eine R117H-Mutation im Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator(CFTR)-Gen vorliegt. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Patientinnen und Patienten mit zystischer
Fibrose ab 4 bis < 6 Monate mit einem
Körpergewicht ab 5 kg, bei denen eine R117H-
Mutation im CFTR-Gen vorliegt|BSCb| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss|| Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Ivacaftor (Stand zum 21.09.2020) - bibliografische Recherche zu Ivacaftor (letzte Suche am 22.09.2020) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Ivacaftor (letzte Suche am 22.09.2020) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Ivacaftor (letzte Suche am 02.10.2020) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Ivacaftor (letzte Suche am 11.12.2020) Durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools wurde in Übereinstimmung mit dem pU keine Studie zum direkten Vergleich von Ivacaftor mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert. ## **Vorgehen des pU** Zur Ableitung des Zusatznutzens legt der pU Ergebnisse aus der 1-armigen Studie VX15-770124 [3,4] zu Kindern von 4 bis < 6 Monaten vor. Nach Daten der zweckmäßigen Vergleichstherapie sucht der pU nicht. Der pU beschreibt zudem in Modul 4 H, dass der Nachweis für den Zusatznutzen zusätzlich auf den Ergebnissen der RCT VX11-770-110 zu Ivacaftor bei erwachsenen CF-Patientinnen und -Patienten mit R117H-Mutation beruhe (Studie bereits in Dossierbewertungen A19-68 [5] und A20-52 [6] bewertet). Aus Sicht des pU könnten diese Daten auf Kinder von 4 bis < 6 Monaten übertragen werden und für die Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Er begründet dies mit einer aus seiner Sicht ausreichenden Vergleichbarkeit von dem Wirkmechanismus der Intervention, dem Erscheinungsbild der Erkrankung sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor für Kinder von 4 bis < 6 Monaten und erwachsenen Patientinnen und Patienten ab 18 Jahren. Eine Aufarbeitung dieser aus seiner Sicht für die Übertragung der Ergebnisse relevanten Daten liefert der pU nicht. Damit besteht eine vergleichbare Datensituation zur Dossierbewertung A20-52 [6] (Dossier des pU, Modul 4 G [7]), die sich auf ältere Kinder (6 Monate bis < 18 Jahre) im gleichen Anwendungsgebiet bezieht. Für diese Bewertung hatte der pU ebenfalls eine Übertragbarkeit von Daten der Erwachsenen (≥ 18 Jahre) aus der RCT VX11-770-110 postuliert. Der Ansatz des pU, Studienergebnisse von Erwachsenen auf die für die vorliegende Nutzenbewertung relevante Population zu übertragen, ist aufgrund der fehlenden direkt vergleichenden Daten bei Kindern von 4 bis < 6 Monaten nachvollziehbar. Allerdings ist, wie bereits in der Dossierbewertung A20-52 [6] dargestellt, die konkrete Umsetzung der Übertragung nicht geeignet. Ein Zusatznutzen von Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern von 4 bis < 6 Monaten lässt sich aus den vom pU vorgelegten Daten nicht ableiten. Dies wird nachfolgend begründet. ## _**1-armige Studie mit Ivacaftor (VX15-770-124)**_ Bei der Studie VX15-770-124 handelt es sich um eine 1-armige, offene Studie mit Ivacaftor in die Kinder im Alter von 0 bis < 24 Monaten mit zystischer Fibrose und einer der folgenden CFTR-Gating-Mutationen auf mindestens 1 Allel eingeschlossen werden sollten: G551D, G551S, G1244E, G1349D, G178R, S1251N, S1255P, S549N oder S549R. Die Studiendurchführung erfolgte in 2 Teilen bzw. Zeiträumen (Part A und Part B). Je nach Alter wurden die Kinder in Part A in 1 von 4 Kohorten, in Part B in 1 von 3 Kohorten eingeteilt. Sowohl in Part A als auch in Part B der Studie wurde jeweils Ivacaftor-Granulat mit einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung gemäß Fachinformation verabreicht. Beide Studienteile unterschieden sich in den untersuchten Endpunkten und in der Behandlungsdauer. Während die Behandlung im Part A 4 Tage dauerte, dauerte sie im Part B 24 Wochen. Aufgrund der Behandlungsdauer, betrachtet der pU diese Studienphase des Part A für die Nutzenbewertung nicht, sondern ausschließlich Part B. In Kohorte 7 dieses Teils der Studie wurden Kinder im Alter von 4 bis < 6 Monaten eingeschlossen. Die Behandlung mit Ivacaftor erfolgte in der Studie zusätzlich zur Begleittherapie zur Behandlung der zystischen Fibrose. In Kohorte 7 der Studie wurden 6 Kinder eingeschlossen, jedoch nur 1 Kind mit R117H-Mutation. Die anderen 5 Kinder wiesen die Gating-Mutation G551D auf. Weitere Angaben zur Charakterisierung der Studie und der Intervention finden sich in den Dossierbewertungen A19-69 [8] und A19-105 [9]. Separate Ergebnisse für das 1 Kind mit R117H-Mutation legt der pU nicht vor, die Ergebnisse der Kohorte 7 (n = 6) sind in der Dossierbewertung A20-100 [10] dargestellt. ## _**Übertragung des Zusatznutzens von Erwachsenen nicht möglich**_ Der pU bezieht sich in seiner Argumentation zu einem Zusatznutzen von Ivacaftor im vorliegenden Anwendungsgebiet auf die Ergebnisse der RCT VX11-770-110. Der pU sieht eine Übertragbarkeit der Ergebnisse der Erwachsenen aus dieser Studie auf die Zielpopulation der Kinder von 4 bis < 6 Monaten als gegeben an. Ziel des pU ist es, den Zusatznutzen von Erwachsenen mit derselben Mutation auf die Kinder von 4 bis < 6 Monaten zu übertragen. Die Daten der Studie VX11-770-110 liegen im Dossier vom 29.08.2019 im vorangegangenen Verfahren zu Ivacaftor vor. So legte er die Ergebnisse der Erwachsenen aus der Studie RCT VX11-770-110 in Modul 4 D jenes Dossiers vor [11]. Siehe hierzu auch die Dossierbewertung zum Auftrag A19-68 [5]. Auf die Ergebnisse zu Kindern aus der Studie VX11-770-110 geht der pU im vorliegenden Dossier nicht ein. Die Bewertung der Ergebnisse der Studie VX11770-110 zu Kindern im Alter von 6 bis < 18 Jahren findet sich in der Dossierbewertung zum Auftrag A20-52 [6] (Dossier des pU, Modul 4 G [7]). ## _**Studie VX11-770-110**_ Bei der Studie VX11-770-110 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen, in der Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wurde. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten ab ≥ 6 Jahre mit zystischer Fibrose und einer R117H-Mutation in mindestens 1 Allel im CFTR-Gen. Diese Studie war Gegenstand der Dossierbewertungen zu den Aufträgen A19-68 (Erwachsene) [5] und A20-52 (Kinder, 6 Monate bis < 18 Jahre) [6]. Wie bereits oben beschrieben betrachtet der pU für die Übertragung des Zusatznutzens aus dieser Studie die Ergebnisse der Erwachsenen. Detaillierte Angaben zur Charakterisierung der Studien, zu Interventionen sowie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten finden sich entsprechend in der Dossierbewertung A19-68 und A20-52. Wie bereits oben beschrieben, begründete der pU die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Erwachsenen auf die Zielpopulation mit einer aus seiner Sicht ausreichenden Vergleichbarkeit von dem Wirkmechanismus der Intervention, dem Erscheinungsbild der Erkrankung sowie der Wirksamkeit und Sicherheit. Das Vorgehen des pU ist für eine Übertragung nicht angemessen. Dies wird im Folgenden begründet. Bei der zystischen Fibrose handelt es sich um eine progrediente Erkrankung. Daher erscheint die Übertragbarkeit von Ergebnissen umso fraglicher, je größer der Altersunterschied zwischen der zu untersuchenden Population und der Population, von der übertragen werden soll, ist. Beim Vergleich der Ergebnisse aus der RCT VX11-770-110 für Erwachsene und Patientinnen und Patienten ab 6 bis < 18 Jahre zeigen sich – wie bei einer progredienten Erkrankung zu erwarten – Unterschiede sowohl in den klinischen Charakteristika der Populationen (z. B. bei forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde [FEV1] oder _Pseudomonas-aeruginosa_ - Infektion) als auch bei Ergebnissen, z. B. bei Domäne Atmungssystem des Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised [CFQ-R] oder dem ergänzend dargestellten Endpunkt FEV1 (siehe auch Nutzenbewertung A20-52 [6]). Insgesamt wurde in der Bewertung A20-52 auf Basis der vorgelegten Daten und aufgrund des progredienten Verlaufs der zystischen Fibrose sowie des hohen Altersunterschieds eine Übertragung der Ergebnisse von Erwachsenen auf Patientinnen und Patienten ab 6 bis < 18 Jahre sowie auf Patientinnen und Patienten ab 6 Monate bis < 6 Jahre nicht als sinnvoll angesehen. Es ist daher auch nicht sinnvoll, die Ergebnisse der Erwachsenen auf noch jüngere Kinder im Alter von 4 bis < 6 Monaten zu übertragen. Darüber hinaus legt der pU für Kinder von 4 bis < 6 Monaten keine Daten aus Studien mit BSC, der zweckmäßigen Vergleichstherapie, vor, sodass sich Behandlungseffekte von Ivacaftor gegenüber BSC nicht abschätzen lassen. Er thematisiert im Dossier nicht, warum er keine Informationsbeschaffung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt hat. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 4 bis < 6 Monate, die eine R117H-Mutation aufweisen, liegen keine geeigneten Daten vor. Es gibt daher keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Tabelle 5 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) Tabelle 5: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 4 bis < 6 Monate
mit einem Körpergewicht ab 5 kg, bei
denen eine R117H-Mutation im CFTR-
Gen vorliegt|BSCb|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unter-
stützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ableitet. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 H, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 H (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die zystische Fibrose stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation im vorliegenden Anwendungsgebiet charakterisiert der pU gemäß der Fachinformation [12] korrekt als Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 4 bis < 6 Monate ab 5 kg, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt. Für die Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation bestimmt der pU sowohl Patientinnen und Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen als auch solche mit einer der folgenden Gating-Mutationen im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R. Es liegen keine separaten Angaben darüber vor, wie viele GKV-Patientinnen und Patienten ab 4 bis < 6 Monate es gibt, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt die Multi-System-Organdysfunktion von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose, die die Lebenserwartung und Lebensqualität der Betroffenen stark mindert. Er leitet daraus einen hohen, bisher nicht gedeckten medizinischen Bedarf ab, den Ivacaftor adressiere. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU ermittelt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte (siehe Abbildung 1): Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) Angabe der absoluten Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Abbildung 1: Schema zum Vorgehen des pU bei der Bestimmung der GKV-Zielpopulation Zur Bestimmung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation zieht der pU den Berichtsband 2018 des Deutschen Mukoviszidose-Registers heran [13]. Der Berichtsband 2018 liefert Daten aus 90 Einrichtungen innerhalb Deutschlands zu 6340 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose mit Verlaufsdaten und aktueller Einwilligungserklärung (Register-Auswertungskollektiv). Der pU ermittelt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation über mehrere Schritte: - 1) Der pU zieht 6289 Patientinnen und Patienten des Register-Auswertungskollektivs heran, für die eine Genotypisierung durchgeführt wurde [13]. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) - 2) Davon haben 57 Patientinnen und Patienten eine R117H-Mutation [13]. Dies entspricht einem Anteil von 0,91 %. 216 Patientinnen und Patienten haben eine G551D-Mutation. Aus dem Berichtsband 2012 [14] entnimmt der pU die Häufigkeit der S549N-Mutation in der Gruppe der Patientinnen und Patienten, bei denen der Genotyp bestimmt wurde, da diese Information im Berichtsband 2018 nicht dargestellt wird. Unter Ausschluss der homozygoten Patientinnen und Patienten bestimmt er den Anteil der Patientinnen und Patienten, bei dem diese Mutation in der Gruppe der getesteten Patientinnen und Patienten vorliegt mit 0,057 %. Anteile zu weiteren Mutationen im vorliegenden Anwendungsgebiet sind in der Tabelle 6.7 zur Mutationshäufigkeit, [14] im Berichtsband 2012 sowie im Berichtsband 2018 [13] nicht explizit aufgeführt. Um diese Unterschätzung aufzufangen, geht der pU insgesamt von 0,1 % als Obergrenze (Untergrenze: 0,057 %) aus. - 3) Der pU berechnet die erwartete Anzahl an Patientinnen und Patienten im Alter ab 4 bis < 6 Monate. Hierzu liest der pU einen Anteilswert von 0,3 % anhand der Abbildung 2 im Berichtsband 2018 [13] ab. - 4) Mit einem GKV-Anteil von 87,89 % [15,16] geht der pU von 1 Patientin oder Patienten ab 4 bis < 6 Monate in der GKV-Zielpopulation aus, bei der bzw. bei dem eine R117HMutation im CFTR-Gen oder eine der folgenden Gating-Mutationen im CFTR-Gen vorliegt: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar, auch wenn das methodische Vorgehen insbesondere bezüglich des Schritts 1 nicht adäquat ist: Der pU verwendet 6289 Patientinnen und Patienten mit Genotypisierung, aktueller Einwilligungserklärung und Verlaufsdaten im Jahr 2018 [13]. Maßgeblich ist stattdessen die Anzahl aller lebenden oder im Referenzjahr verstorbenen Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland. Hierzu sind sowohl Patientinnen und Patienten ohne Genotypisierung als auch diejenigen zu zählen, für die im Deutschen Mukoviszidose-Register keine Verlaufsdaten und keine aktuellen Einwilligungserklärungen vorliegen. Dies hat der pU für das vorige Verfahren zu Lumacaftor/Ivacaftor aus dem Jahr 2015 durch das Heranziehen der Anzahl aller bis zum 31.12.2012 jemals für das Register gemeldeten und noch lebenden Patientinnen und Patienten (n: 8042 Patientinnen und Patienten) berücksichtigt [17]. Aufgrund dieser zusätzlichen Berücksichtigung von Patientinnen und Patienten, für die im Deutschen Mukoviszidose-Register keine Verlaufsdaten und keine aktuellen Einwilligungserklärungen vorliegen, ist von einer Anzahl von ca. 8000 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland auszugehen [18]. Eigene Berechnungen auf Basis einer Anzahl von ca. 8000 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland und unter Verwendung der vom pU ermittelten Anteilswerte für alle vom pU berücksichtigten Mutationen ergeben ebenfalls ca. 1 Patientin oder Patient. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) Darunter rechnerisch 0 Patientinnen und Patienten, bei denen eine R117H-Mutation im CFTRGen vorliegt. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht von einer gleichbleibenden Inzidenz und einer langsam zunehmenden Lebenserwartung der Patientinnen und Patienten aus. Die Prävalenz setzt er mit der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Verlaufsdaten und aktueller Einwilligungserklärung im Auswertungskollektiv des Deutschen Mukoviszidose-Registers [13] gleich (siehe hierzu die Ausführungen zu Schritt 1 oben). Für das Jahr 2019 geht der pU von einer jährlichen Steigerung der Zahl der im Register registrierten Betroffenen um etwa 4,9 % aus. Diese Steigerung basiert auf der Regressionsgleichung, die der pU auf Basis der Patientenzahlen des Kollektivs der Jahre 2014 bis 2018 im Deutschen Mukoviszidose-Register [13,19] errechnet hat. Für die Jahre 2020 bis 2024 geht der pU von einer konstanten Prävalenz wie im Jahr 2019 aus. Dies basiert auf seiner Annahme, dass die Steigerung bis 2019 zum Großteil auf Datenbereinigungen, geänderter Auswertungsmethodik und Nachregistrierungen im Deutschen Mukoviszidose-Register [13] zurückzuführen sei und diese Prozesse danach abgeschlossen sein sollten. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 6 in Verbindung mit Tabelle 7. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 H, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 H (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Für die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation, die mit Ivacaftor behandelt werden, wird davon ausgegangen, dass diese zusätzlich auch BSC erhalten. Es ist daher möglich, dass hierbei ebenfalls Kosten für BSC anfallen. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Die Kosten einer BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar sowie plausibel und entsprechen der Fachinformation [12]. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch sind nachvollziehbar sowie plausibel und entsprechen der Fachinformation [12]. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Ivacaftor geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.09.2020 – mit der Ausnahme vom Mehrwertsteuersatz – wieder. Die Angaben des pU beinhalten den seit 01.01.2021 wieder geltenden Mehrwertsteuersatz von 19 %. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU gibt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Dies ist plausibel. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Die Jahrestherapiekosten für Ivacaftor betragen 201 955,67 € und dies ist nachvollziehbar und plausibel. Die Jahrestherapiekosten berücksichtigen ausschließlich die Arzneimittelkosten. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU geht davon aus, dass sukzessive alle infrage kommenden Patientinnen und Patienten mit Ivacaftor behandelt werden könnten. Zudem macht der pU Angaben zu den Kontraindikationen, die sich gemäß der Fachinformation [12] ergeben sowie zu Therapieabbrüchen ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Ivacaftor ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die Bewertung von Ivacaftor bei Patentinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet ab 6 Monaten erfolgte bereits in der Nutzenbewertung A20-52 [6] und ab 12 bis < 24 Monate in A19-69 [8]. Noch ältere Populationen wurden in weiteren Nutzenbewertungen untersucht. Die vorliegende Bewertung bezieht sich daher auf Patientinnen und Patienten von 4 bis < 6 Monaten, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt. Die Bewertung bei Patientinnen und Patienten von 4 bis < 6 Monaten, die eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R, erfolgt in der Nutzenbewertung A20-100 [10]. Ivacaftor-Granulat wird angewendet zur Behandlung von Säuglingen ab 4 Monaten, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 kg und weniger als 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 6 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 6: Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |---|---|---| |Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 4 bis < 6
Monate mit einem Körpergewicht
ab 5 kg, bei denen eine R117H-
Mutation im CFTR-Gen vorliegt|BSCb|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unter-
stützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss||| Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 7: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Ivacaftor|Patientinnen und Patienten
mit zystischer Fibrose ab
4 bis < 6 Monate mit
einem Körpergewicht ab
5 kg, bei denen eine
R117H-Mutation im
CFTR-Gen vorliegt|1|Eigene Berechnungen auf Basis einer
Anzahl von ca. 8000 Patientinnen und
Patienten mit zystischer Fibrose in
Deutschland und unter Verwendung der
vom pU ermittelten Anteilswerte für die
hier zu berücksichtigende Mutation ergeben
rechnerisch 0 Patientinnen und Patienten,
bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-
Gen vorliegt.| |a. Angabe des pU. Der pU geht von 1 Patientin oder Patienten ab 4 bis < 6 Monate in der GKV-Zielpopulation
aus, bei der bzw. bei dem eine R117H-Mutation im CFTR-Gen oder eine der folgenden Gating-Mutationen
im CFTR-Gen vorliegt: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R.
Es liegen keine separaten Angaben darüber vor, wie viele GKV-Patientinnen und Patienten ab 4 bis
< 6 Monate es gibt, bei denen eine R117H -Mutation im CFTR-Gen vorliegt.
CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; GKV: gesetzliche Krankenversicherung;
pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 8: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen (ge-**
**mäß Hilfstaxe)**
**in €a**|**Jahrestherapie**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Ivacaftorb|Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 4 bis < 6
Monate mit einem Körpergewicht
ab 5 kg, bei denen eine R117H-
Mutation im CFTR-Gen vorliegt|201 955,67|0|0|201 955,67|Die vom pU für Ivacaftor
angegebenen Jahrestherapiekosten
sind plausibel.| |BSC|Patientinnen und Patienten mit
zystischer Fibrose ab 4 bis < 6
Monate mit einem Körpergewicht
ab 5 kg, bei denen eine R117H-
Mutation im CFTR-Gen vorliegt|patienten-
individuell|patienten-
individuell|patienten-
individuell|patienten-
individuell|Die Angaben des pU sind plausibel.| |a. Angaben des pU
b: Es entstehen zusätzliche Kosten für eine Behandlung mit BSC. Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Vertex verfügt über ein funktionierendes Pharmakovigilanzsystem und gewährleistet damit die Einhaltung der Verpflichtungen, die sich im Risk-Management-Plan (RMP) bezüglich der angegebenen potenziellen Sicherheitsbedenken ergeben. Es sind insbesondere die folgenden Punkte der Fachinformationen von Kalydeco®-Granulat zu berücksichtigen:_ ## _**Kalydeco®-Granulat**_ ## _**Anwendungsgebiete**_ _Kalydeco-Granulat wird angewendet zur Behandlung von Säuglingen ab 4 Monaten, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 kg und weniger als 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der Fachinformation)._ ## _**Dosierung und Art der Anwendung**_ _Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1 der Fachinformation). Die Phase der mit der R117HMutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden._ ## _**Dosierung**_ _Säuglinge ab 4 Monaten, Kleinkinder, Kinder, Jugendliche und Erwachsene sind nach dem Dosierungsschema in Tabelle 1-13 zu behandeln._ Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## _**Versäumte Dosis**_ _Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten._ ## _**Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren**_ _Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter ab 6 Monaten ist die Ivacaftor-Dosis auf einen Beutel (25 mg Ivacaftor bei Patienten mit 5 kg bis <7 kg; 50 mg Ivacaftor bei Patienten mit 7 kg bis <14 kg; 75 mg Ivacaftor bei Patienten mit 14 kg bis <25 kg) zweimal wöchentlich zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation)._ _Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter ab 6 Monaten ist die Ivacaftor-Dosis die gleiche wie oben empfohlen, jedoch einmal täglich einzunehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der Fachinformation)._ _Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel mit 25 mg Granulat zweimal wöchentlich oder weniger häufig (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der_ _Fachinformation). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der Fachinformation)._ ## _**Besondere Patientengruppen**_ ## _**Eingeschränkte Nierenfunktion**_ _Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der Fachinformation)._ ## _**Eingeschränkte Leberfunktion**_ _Bei Patienten ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab 6 Monaten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von einem Beutel (25 mg Ivacaftor bei Patienten mit 5 kg bis < 7 kg; 50 mg Ivacaftor bei Patienten mit 7 kg bis < 14 kg; 75 mg Ivacaftor bei Patienten mit 14 kg bis < 25 kg) einmal täglich empfohlen. Zur Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 6 Monaten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung von Ivacaftor bei diesen Patienten nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken eindeutig übersteigt. In solchen Fällen ist als Anfangsdosis die oben empfohlene Dosis jeden zweiten Tag anzuwenden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der Fachinformation)._ _Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung mit Ivacaftor bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel (Ivacaftor 25 mg) einmal täglich oder weniger häufig. Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der Fachinformation)._ ## _**Kinder und Jugendliche**_ _Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei Kindern unter 4 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 der Fachinformation beschrieben._ ## _**Art der Anwendung**_ _Zum Einnehmen._ _Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen._ _Der Inhalt eines Beutels (Granulat) ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Unmittelbar vor oder unmittelbar nach der Einnahme ist eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit zu verzehren._ _Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation)._ ## _**Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.“_ Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. Vertex Pharmaceuticals. A Phase 3, 2-Arm, Open-label Study to Evaluate the Safety and Pharmacodynamics of Long-term Ivacaftor Treatment in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Less Than 24 Months of Age at Treatment Initiation and Have an Approved IvacaftorResponsive Mutation [online]. [Zugriff: 21.12.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-00137921. 4. Vertex Pharmaceuticals. A Study to Evaluate the Safety of Long-term Ivacaftor Treatment in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Less Than 24 Months of Age at Treatment Initiation and Have an Approved Ivacaftor-Responsive Mutation [online]. 2020 [Zugriff: 21.12.2020 ]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277196. 5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (zystische Fibrose, ab 18 Jahren mit R117H-Mutation): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 02.12.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19-68_ivacaftor_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 6. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (zystische Fibrose, 6 Monate bis < 18 Jahre, mit R117H-Mutation): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: 06.10.2020]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20-52_ivacaftor_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 7. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco): Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V; Modul 4 G [online]. 2020 [Zugriff: 09.02.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/92-975-3795/2020-06-24_Modul%204G_Ivacaftor.pdf. 8. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (zystische Fibrose, 12 bis < 24 Monate, mit Gating-Mutationen): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 02.12.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19-69_ivacaftor_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 9. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (zystische Fibrose, 6 bis < 12 Monate, mit Gating-Mutationen): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: 18.03.2020]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19-105_ivacaftor_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit R117H-Mutation) 10. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (zystische Fibrose, 4 bis < 6 Monate, mit Gating-Mutationen): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; - Dossierbewertung. 2020: [Demnächst verfügbar unter: https://www.iqwig.de/projekte/a20 100.html]. 11. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco); Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V; Modul 4D [online]. 2019 [Zugriff: 08.02.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/92-975-3211/2019-08-29_Modul4D_Ivacaftor.pdf. 12. Vertex Pharmaceuticals. Fachinformation Kalydeco 25 mg/50 mg/75 mg Granulat im Beutel. 2020. 13. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2018 [online]. 2019 [Zugriff: 18.09.2020]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/berichtsband_2018.pdf. 14. Sens B, Stern M. Berichtsband Qualitätssicherung Mukoviszidose 2012 [online]. 2013. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/qualitaetssicherung_mukoviszidose_2012.pdf. 15. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Kennzahlen und Faustformeln - KF20 Bund Stand: Juli [online]. 2020. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/G KV/Kennzahlen_Daten/KF2020Bund_Juli_2020.pdf. 16. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung auf Grundlage des Zensus 2011_Bevölkerungsstand zum 30.06.2020 [online]. 2020 [Zugriff: 25.09.2020]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-zensus-geschlechtstaatsangehoerigkeit.html. 17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Lumacaftor / Ivacaftor: Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V; Dossierbewertung [online]. 2016 [Zugriff: - - - 18.03.2016]. URL: https://www.iqwig.de/download/g15 14_lumacaftor ivacaftor_bewertung 35a-abs1-satz10-sgb-v.pdf. 18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation) – Addendum zu den Aufträgen G20-18, G20-20, A20-77, A20-83 [online]. 2021. URL: https://www.iqwig.de/download/g21-03_ivacaftor_addendum-zu-den-auftraegen-g20-18-g2020-a20-77-a20-83_v1-0.pdf. 19. Nährlich L, Burkhart M, Wiese B. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2016. 2017. ## **Anhang A Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Wagner, T.O.F|ja|ja|ja|ja|ja|nein|nein| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Anonym,
Mukoviszidose e. V.|ja|nein|nein|ja|ja|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?