**Daratumumab (multiples Myelom) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A21-101 Version: 1.0 Stand: 28.10.2021 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Daratumumab (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A21-101 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Hans Josef van Lier. Das IQWiG dankt dem Betroffenen für seine Beteiligung an dem schriftlichen Austausch über Krankheitserleben, Therapieerfahrungen und Behandlungsziele. Der Betroffene war nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Philip Böhler - Christiane Balg - Lars Beckmann - Reza Fathollah-Nejad - Lisa Junge - Michaela Florina Kerekes - Ulrike Lampert - Katrin Nink ## **Schlagwörter** Daratumumab, Multiples Myelom, Nutzenbewertung, NCT03180736 ## **Keywords** Daratumumab, Multiple Myeloma, Benefit Assessment, NCT03180736 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**| |---|---|---| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**||| |**Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ x**||| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**|| ||**1.1**|**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**|| ||**2.1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**|**Fragestellung ............................................................................................................. 11**| ||**2.3**|**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie ........... 12**| ||2.3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 12|| ||2.3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 13|| ||2.3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 13|| ||**2.4**|**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien ...... 14**| ||2.4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 14|| |||2.4.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ 14| |||2.4.1.2
Studiencharakteristika .................................................................................... 14| |||2.4.1.2.1 Studien- und Interventionscharakteristika ............................................... 14| |||2.4.1.2.2 Relevante Teilpopulation der Studie APOLLO ...................................... 19| |||2.4.1.2.3 Datenschnitte ........................................................................................... 19| |||2.4.1.2.4 Geplante Behandlungsdauer und Nachbeobachtung ............................... 20| |||2.4.1.2.5 Charakterisierung der relevanten Teilpopulation .................................... 21| |||2.4.1.2.6 Behandlungs- und Beobachtungsdauer sowie Folgetherapien ................ 24| ||2.4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 30|| |||2.4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 30| |||2.4.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 33| |||2.4.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 35| |||2.4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 41| ||2.4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 43|| |||2.4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 43| |||2.4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. 47| ||**2.5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung ........ 48**| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 51**| |---|---| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2) ....................................... 51**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 51| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 51| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 52| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 55| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 55**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 56| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 57| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 57| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 57| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 58| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 59| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 60**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 60**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 60**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 62**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 63**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 67**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 71**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 74**|| |**Anhang B** **Ergänzende Darstellung von Responderanalysen zur EQ-5D VAS .............. 75**|| |**Anhang C** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 76**|| |**Anhang D** **Abbildungen zu den Analysen der Endpunkte ................................................ 82**|| ||**D.1** **Gesamtüberleben ...................................................................................................... 82**| ||**D.2** **Morbidität .................................................................................................................. 83**| ||**D.3** **Gesundheitsbezogene Lebensqualität ..................................................................... 94**| ||**D.4** **Nebenwirkungen ..................................................................................................... 106**| |**Anhang E** **Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ............................ 111**|| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason ........................................................................................ 4 Tabelle 3: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................... 10 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason ...................................................................................... 11 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ........................................................... 14 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ...... 15 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 16 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ...... 21 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation .................................................................................................... 22 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation .................................................................................................................... 25 Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1 (21.07.2020) .................................. 27 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ................................................................................................................ 29 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 31 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......................................................................................... 34 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation .................. 36 Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation ....................................................................... 42 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 44 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason ............ 47 Tabelle 19: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................... 49 Tabelle 20: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................... 61 Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 62 Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 63 Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 1 (21.07.2020) ..................................................... 75 Tabelle 24: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2 (15.11.2020) .............................................................................................. 77 Tabelle 25: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) ............ 79 Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) .............................................................................................. 80 Tabelle 27: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) ....................................................................................................................... 81 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .............................................. 52 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ................................................................................................ 82 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zu EQ-5D VAS, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 15 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ............................................................. 83 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schmerz, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 84 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Fatigue, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 85 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Übelkeit und Erbrechen, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 86 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Dyspnoe, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 87 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schlaflosigkeit, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 88 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Appetitlosigkeit, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 89 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Obstipation, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 90 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Diarrhö, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 91 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Krankheitssymptome, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 92 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Nebenwirkung der Therapie, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ................................................................................................ 93 - Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, globaler Gesundheitsstatus, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 94 - Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, körperliche Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 95 - Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Rollenfunktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ......................... 96 - Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, emotionale Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 97 - Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, kognitive Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 98 - Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, soziale Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .... 99 - Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) .. 100 - Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Alter (< 65 Jahre), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ........................................................... 101 - Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Alter (≥ 65 Jahre), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ........................................................... 102 - Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ....................... 103 - Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Geschlecht (männlich), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ............................................................................. 104 - Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Geschlecht (weiblich), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ............................................................................. 105 - Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zu SUEs, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) .. 106 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |CD38|Cluster of Differentiation 38| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |DGHO|Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie| |EORTC QLQ-C30|European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality
of LifeQuestionnaire Core 30| |EORTC QLQ-
MY20|European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality
of LifeQuestionnaire Myeloma Module 20| |FDA|Food and DrugAdministration| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IMWG|International Myeloma WorkingGroup| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |ISS|International StagingSystem| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |PFS|progressionsfreies Überleben| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |R-ISS|Revised International StagingSystem| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class(Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuelle Analogskala| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Daratumumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.07.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 B, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 B, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason) gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.07.2021 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, oder die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
multiplem Myelom, die
bereits 1 vorherige
Therapie mit einem
Proteasom-Inhibitor und
Lenalidomid erhalten
haben und refraktär
gegenüber Lenalidomid
warenb| - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin
oder
- Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |2|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
multiplem Myelom, die
bereits ≥ 2 vorherige
Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid
und einen Proteasom-
Inhibitor enthielten, und
unter oder nach der
letzten Therapie eine
Krankheitsprogression
gezeigt habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason** **(nur für Personen**
**mit Krankheitsprogressionunterder letzten Therapie)**oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (nur
für Personen mit Krankheitsprogressionunterder letzten Therapie) oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet: - Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie - Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien Für beide Fragestellungen weicht der pU von der Festlegung des G-BA ab, indem er jeweils die zweckmäßige Vergleichstherapie aus einer Beratung aus dem Jahr 2020 benennt. Die vorliegende Nutzenbewertung wird für alle Fragestellungen gegenüber der am 06.07.2021 festgelegen zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt. Für Fragestellung 1 trifft der pU keine Auswahl. Für Fragestellung 2 wählt der pU Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason aus. Diese Option ist durch das zugelassene Anwendungsgebiet von Pomalidomid + Dexamethason auf Personen mit Krankheitsprogression unter der letzten Therapie beschränkt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie** Der pU legt in seinem Dossier keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, vor. ## **Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien** ## _**Studienpool und Studiendesign**_ Für die Nutzenbewertung wird die Studie APOLLO herangezogen. Die Studie APOLLO ist eine noch laufende, offene RCT, in der Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason mit Pomalidomid + Dexamethason verglichen wird. Untersucht werden Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapie, darunter sowohl Lenalidomid als auch einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben. Dabei mussten sie unter oder nach der letzten vorangegangenen Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Als progredient unter der letzten Therapie wurden die Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression unter oder bis 60 Tage nach der letzten Therapie eingestuft. Zudem mussten die Patientinnen und Patienten in mindestens einer vorherigen Therapielinie mindestens ein minimales Ansprechen gezeigt haben. Es wird aufgrund des Therapiealgorithmus in den Leitlinien davon ausgegangen, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Hochdosischemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation für Patientinnen und Patienten ohne vorherige Stammzelltransplantation beim Studieneinschluss nicht indiziert war [3]. 304 Patientinnen und Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason (n = 151) oder mit Pomalidomid + Dexamethason (n = 153) zugeteilt. Die Anwendung von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason und von Pomalidomid + Dexamethason entsprach grundsätzlich den Vorgaben der Fachinformationen für Daratumumab und Pomalidomid. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Als patientenrelevante weitere Endpunkte wurden das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben. Für die Studie APOLLO liegen zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung Ergebnisse zu 2 Datenschnitten vor. Datenschnitt 1 (21.07.2020) ist eine präspezifizierte primäre Analyse, die nach Eintritt von insgesamt 188 PFS-Ereignissen geplant und bei Eintritt von 190 PFSEreignissen durchgeführt wurde, mit Analysen zu allen Endpunkten. Datenschnitt 2 (15.11.2020) ist ein von der Food and Drug Administration (FDA) angeforderter 120-TageSicherheitsdatenschnitt mit Analysen ausschließlich zu Nebenwirkungsendpunkten. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden für die Endpunkte der Mortalität, der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Ergebnisse des Datenschnitts 1 und für die Endpunkte der Nebenwirkungen die Ergebnisse des Datenschnitts 2 herangezogen. ## _**Relevante Teilpopulation**_ Der pU zieht für Fragestellung 2 die Teilpopulation mit ≥ 2 vorherigen Therapien heran (in beiden Studienarmen jeweils 135 Patientinnen und Patienten). Diese Teilpopulation schließt Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression sowohl unter als auch nach der letzten Therapie ein und umfasst damit auch Patientinnen und Patienten, die nicht unter das Anwendungsgebiet von Pomalidomid + Dexamethason fallen (d. h. Patientinnen und Patienten, die nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben). Der pU macht keine Angaben dazu, wie hoch der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Krankheitsprogression unter der letzten Therapie in der von ihm operationalisierten Teilpopulation ist. Allerdings lässt sich basierend auf den Angaben zum Anteil der refraktären Patientinnen und Patienten abschätzen, dass dieser bei mindestens 78 % liegt. Dies wird in der vorliegenden Situation als hinreichende Annäherung an 80 % betrachtet. Allerdings wäre es dem pU grundsätzlich möglich gewesen, die relevante Teilpopulation unter Berücksichtigung der Einschränkungen für die Vergleichstherapie (Pomalidomid + Dexamethason) zu operationalisieren. Die sich hieraus ergebende Unsicherheit führt bei der Aussagesicherheit dazu, dass maximal Anhaltspunkte, z. B. für einen Zusatznutzen, vergeben werden können. Zudem lassen sich aus den vorliegenden Daten der Studie APOLLO ausschließlich Aussagen für Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapie und einer Krankheitsprogression unter der letzten Therapie treffen. Für Patientinnen und Patienten mit einer Progression nach der letzten Therapie liegen keine relevanten Daten vor. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie APOLLO als niedrig eingestuft. Auf Endpunktebene wird das Verzerrungspotenzial mit Ausnahme des Endpunkts Gesamtüberleben als hoch eingestuft. Zusätzlich können insgesamt für alle Endpunkte aufgrund der Unsicherheit bezüglich der operationalisierten Teilpopulation auf Basis der Studie APOLLO maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## _**Ergebnisse**_ ## _Mortalität_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt. ## _Morbidität_ ## _Symptomatik_ Die Endpunkte der Symptomatik wurden mit den krankheitsspezifischen Instrumenten EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 erfasst. Es wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) betrachtet. Für alle Endpunkte der Symptomatik des EORTC QLQ-C30 (Schmerz, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Obstipation, Diarrhö) sowie des EORTC QLQ-MY20 (Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Therapie) liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _- Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 15 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) betrachtet. Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitsbezogene Lebensqualität_ Die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mit den krankheitsspezifischen Instrumenten EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 erfasst. Es wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) in den einzelnen Funktionsskalen betrachtet. _Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Zukunftsperspektive_ Für den Endpunkt Zukunftsperspektive zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) bei Studieneinschluss vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren bei Studieneinschluss ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren bei Studieneinschluss zeigt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. ## _Körperbild_ Für den Endpunkt Körperbild liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Geschlecht (männlich vs. weiblich) vor. Für Männer ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Für Frauen zeigt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen bzw. geringerer Nutzen ist damit für Frauen nicht belegt. ## _Nebenwirkungen_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit jeweils nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ ## _Leukopenie (PT, schwere UEs) und Pneumonie (PT, schwere UEs)_ Für die spezifischen UEs Leukopenie (PT, schwere UEs) und Pneumonie (PT, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: ## _**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit einer vorherigen Therapie**_ Zu Fragestellung 1 legt der pU legt in seinem Dossier keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich für erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem ProteasomInhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien**_ Zu Fragestellung 2 zeigen sich in der Gesamtschau auf Basis der relevanten Teilpopulation sowohl ein positiver sowie mehrere negative Effekte für Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, teilweise ausschließlich für Subgruppen. Für die Endpunkte der Nebenwirkungen zeigen sich negative Effekte von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ausschließlich bei den spezifischen schweren UEs Leukopenie und Pneumonie. Zusammenfassend gibt es damit für Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten dieser Fragestellung, deren Krankheitsprogression nach der letzten Therapie erfolgte, liegen keine relevanten Daten vor. Für diese Patientinnen und Patienten ist der Zusatznutzen damit ebenfalls nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Daratumumab. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 3: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits
1 vorherige Therapie mit
einem Proteasom-Inhibitor und
Lenalidomid erhalten haben
und refraktär gegenüber
Lenalidomid warenb| - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem
liposomalen Doxorubicin oder
- Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits ≥ 2
vorherige Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid und
einen Proteasom-Inhibitor
enthielten, und unter oder nach
der letzten Therapie eine
Krankheitsprogression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Lenalidomid in Kombination mit
Dexamethason oder
- **Pomalidomid in Kombination mit**
**Dexamethason** **(nur für Personen mit**
**Krankheitsprogressionunterder letzten**
**Therapie)**oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Pomalidomid und Dexamethason (nur für
Personen mit Krankheitsprogressionunter
der letzten Therapie) oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, oder die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
multiplem Myelom, die
bereits 1 vorherige
Therapie mit einem
Proteasom-Inhibitor und
Lenalidomid erhalten
haben und refraktär
gegenüber Lenalidomid
warenb| - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin
oder
- Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |2|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
multiplem Myelom, die
bereits ≥ 2 vorherige
Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid
und einen Proteasom-
Inhibitor enthielten, und
unter oder nach der
letzten Therapie eine
Krankheitsprogression
gezeigt habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason** **(nur für Personen**
**mit Krankheitsprogressionunterder letzten Therapie)**oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (nur
für Personen mit Krankheitsprogressionunterder letzten Therapie) oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet: - Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie - Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien Für beide Fragestellungen weicht der pU von der Festlegung des G-BA ab, indem er jeweils die zweckmäßige Vergleichstherapie aus einer Beratung aus dem Jahr 2020 benennt. Diese beruhte auf dem vorläufigen Anwendungsgebiet von Daratumumab, welches Patientinnen und Patienten umfasst, die unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Das zugelassene Anwendungsgebiet von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason umfasst über diese Patientengruppe hinaus allerdings auch solche, die nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Auf Basis des zugelassenen Anwendungsgebiets erfolgte daher am 06.07.2021 eine Aktualisierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Die vorliegende Nutzenbewertung wird für alle Fragestellungen gegenüber der am 06.07.2021 festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt. Für Fragestellung 1 trifft der pU keine Auswahl. Für Fragestellung 2 wählt der pU Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason aus. Diese Option ist durch das zugelassene Anwendungsgebiet von Pomalidomid + Dexamethason auf Personen mit Krankheitsprogression unter der letzten Therapie beschränkt (siehe Abschnitt 2.4.1.2.2). Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie** ## **2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Daratumumab (Stand zum 02.06.2021) - bibliografische Recherche zu Daratumumab (letzte Suche am 02.06.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Daratumumab (letzte Suche am 06.07.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Daratumumab (letzte Suche am 16.06.2021) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Daratumumab (letzte Suche am 12.08.2021), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde übereinstimmend mit dem pU keine relevante Studie identifiziert. Der pU stellt in Modul 4 B, Abschnitt 4.3.2.3, zu weiteren Untersuchungen ergänzend Ergebnisse der Interventionsarme der RCT APOLLO für die Teilpopulation mit einer vorherigen Therapie sowie zur Kohortenstudie MM-014 dar. In beiden Studien wurde Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason mit Pomalidomid + Dexamethason verglichen. Pomalidomid + Dexamethason ist jedoch für Fragestellung 1 (Patientinnen und Patienten mit 1 vorherigen Therapie) keine Option der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für die Studie APOLLO stellt der pU Ergebnisse der Teilpopulation mit 1 vorherigen Therapie dar. Diese Patientinnen und Patienten mussten gegenüber Lenalidomid refraktär gewesen sein (zur weiteren Beschreibung der Studie APOLLO siehe Abschnitt 2.4.1.2). In der Studie MM-014 mussten die Personen, die mit Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason behandelt wurden, 1 oder 2 Vortherapien erhalten haben, um eingeschlossen zu werden. Die vorangegangene Therapie musste dabei ein Lenalidomid-haltiges Regime mit mindestens 2 aufeinanderfolgenden Zyklen gewesen sein. Für die Studie MM-014 stellt der pU die Ergebnisse aus der Kohorte der mit Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason behandelten Patientinnen und Patienten dar, da es sich um keine Studie des pU handelt und ihm keine Auswertungen zur Teilpopulation mit 1 vorherigen Therapie vorliegen. Insgesamt 63 % der Patientinnen und Patienten hatten 1 vorherige Therapie erhalten. Aufgrund des fehlenden Vergleichs gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zieht der pU die Ergebnisse der Studien APOLLO und MM-014 allerdings nicht zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Dies ist sachgerecht. ## **2.3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Der pU legt in seinem Dossier keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **2.3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Da der pU für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren, keine geeigneten Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein. ## **2.4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien** ## **2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Daratumumab (Stand zum 02.06.2021) - bibliografische Recherche zu Daratumumab (letzte Suche am 02.06.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Daratumumab (letzte Suche am 06.07.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Daratumumab (letzte Suche am 16.06.2021) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Daratumumab (letzte Suche am 12.08.2021), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.4.1.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikationc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |EMN14/54767414
MMY3013 (APOLLOd)|ja|ja|nein|ja [4,5]|ja [6,7]|ja [8]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. ## **2.4.1.2 Studiencharakteristika** ## **2.4.1.2.1 Studien- und Interventionscharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |
Pomalidomid + Dexamethason|||| |---|---|---|---| |**Studie**
**Studien-**
**Population**
**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |**design**
**randomisierten Patientinnen**||**der Durchführung**|**sekundäre**| |**und Patienten)**|||**Endpunktea**| |APOLLO RCT,
Erwachsene mit
Daratumumab + Pomalidomid|Screening: bis 28 Tage|40 Zentren in|primär: PFS| |offen,
refraktärem oder
+ Dexamethason (N = 151)||Belgien, Dänemark,|sekundär:| |parallel
rezidiviertem multiplem
Myelom mit
- mindestens einer
vorherigen Therapie,
darunter sowohl
Lenalidomid als auch
ein PI
- Krankheitsprogression
unter oder nach der
letzten Therapieb
Pomalidomid +
Dexamethason (N = 153)
davon ausgewertete
Teilpopulationc:
Daratumumab + Pomalidomid
+ Dexamethason (n = 135)
Pomalidomid +
Dexamethason (n = 135)|Behandlung: bis
Krankheitsprogressiond, nicht
akzeptabler Toxizität, Tod oder
Studienabbruch
Beobachtunge: endpunktspezifisch,
maximal bis 5 Jahre nach
Randomisierung der letzten
Patientin / des letzten Patienten|Deutschland,
Frankreich,
Griechenland, Italien,
Niederlande, Polen,
Serbien, Spanien,
Tschechien, Türkei
06/2017–laufend
Datenschnitte:|
Gesamtüberleben,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| | - ECOG-PS ≤ 2||21.07.2020f|| |||15.11.2020g|| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten|||ausschließlich Angaben| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.|||| |b. Studienteilnehmer, die nur 1 vorherige Therapie erhalten haben, müssen während oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss des Lenalidomid-haltigen|||| |Therapieregimes progredient geworden sein (Lenalidomid-refraktär).|||| |c. Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien|||| |d. Die Bestimmung der Krankheitsprogression erfolgte auf Grundlage der IMWG-Kriterien [9,10].|||| |e. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.|||| |f. primäre Analyse, geplant nach 188 PFS-Ereignissen und durchgeführt nach 190|PFS-Ereignissen||| |g. 120-Tage-Sicherheitsdatenschnitt; entspricht einem von der FDA geforderten Sicherheitsupdate 4 Monate nach Datenschnitt 1|||| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; FDA: Food|and Drug Administration; IMWG: International Myeloma Working Group; n:||| |relevante Teilpopulation; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PFS: progressionsfreies Überleben; PI: Proteasom-Inhibitor; pU: pharmazeutischer|||| |Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +
Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +
Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +
Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**|| |APOLLO|Daratumumab 16 mg/kg KG i. v. oder 1800 mg
s. c.a
Zyklus 1–2: wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)
Zyklus 3–6: alle 2 Wochen (Tag 1, 15)
ab Zyklus 7: alle 4 Wochen (Tag 1)
+
Pomalidomid 4 mg oral
alle Zyklen: Tag 1–21
+
Dexamethason 40 mg oral wöchentlich für
Patientinnen und Patienten < 75 Jahre oder
20 mg oral wöchentlich für Patientinnen und
Patienten ≥ 75 Jahre (alle Zyklen: Tag 1, 8, 15,
22)b
Dauer eines Behandlungszyklus: 28 Tage
Pomalidomid 4 mg oral
alle Zyklen: Tag 1–21
+
Dexamethason 40 mg oral wöchentlich für
Patientinnen und Patienten < 75 Jahre oder
20 mg oral wöchentlich für Patientinnen und
Patienten ≥ 75 Jahre (alle Zyklen: Tag 1, 8, 15,
22)
Dauer eines Behandlungszyklus: 28 Tage|| ||**Dosisanpassungen**
- Daratumumab: keine Dosisanpassung erlaubt; bei Auftreten infusionsbedingter Reaktionen
Behandlungsunterbrechung bis 28 Tage; Behandlungsabbruch bei längerer Unterbrechung
- Pomalidomid: Behandlungsunterbrechung bei Hautausschlag mit Grad 2–3 möglich. Bei
Neutropenie, Thrombozytopenie oder sonstigen UE mit Grad ≥ 3–4 Dosisanpassung oder
Behandlungsunterbrechung mit Wiederaufnahme bei reduzierter Dosis (Reduktion bis auf 1 mg);
Behandlungsabbruch bei Grad 4 Hautreaktionen oder wenn keine Reduktion mehr möglich
- Dexamethason: bei bestimmten Toxizitäten Dosisreduktion bis auf 10 mg (bei Patientinnen und
Patienten ≥ 75 Jahre bis auf 8 mg), Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch|| ||**Prämedikation vor Daratumumab**
- Dexamethason 20 mg i. v. oder p. o., oder
äquivalente Dosis eines langwirkenden
Kortikoids
- Paracetamol 650–1000 mg i. v. oder p. o.
- Antihistaminikum
- Leukotrieninhibitor (optional)
**Behandlung nach Daratumumab**
Für Studienteilnehmer mit einem höheren Risiko
für respiratorische Komplikationen:
- Antihistaminikum
- Kurz wirkender β2-adrenerger Rezeptor-
Agonist wie Salbutamol
- Kontrollmedikation für Lungenerkrankungen|–| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |**Erlaubte Vorbehandlung**| | - mindestens eine vorherige Therapie, darunter sowohl Lenalidomid als auch ein PI| |**Nicht erlaubte Vorbehandlung**| | - monoklonale Anti-CD38-Antikörper| | - Pomalidomid| | - eine Behandlung gegen das multiple Myelom innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten| |der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Randomisierung| | - allogene Stammzellentransplantation oder autologe Stammzellentransplantation innerhalb von| |12 Wochen vor der 1. Dosis der Studienmedikation| |**Erlaubte Begleitbehandlung**| | - antibiotische Infektionsprophylaxe empfohlen| | - Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung empfohlen| | - Thromboseprophylaxe empfohlen| | - Bisphosphonate| | - Behandlung eines Tumorlysesyndroms| | - Notfallmedikation bei infusionsbedingten Reaktionen wie z. B. Paracetamol, Antihistaminika,| |Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Vasopressoren, Diuretika| |**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**| | - andere antineoplastische Therapien zur Behandlung des multiplen Myeloms| |a. In der Studie APOLLO erfolgte mit dem 1. Amendment des Studienprotokolls am 13.10.2017 eine Änderung| |von der i. v. zur s. c. Darreichungsform von Daratumumab. Insgesamt 7 Patientinnen und Patienten haben| |bis zu diesem Amendment die i. v.-Formulierung von Daratumumab erhalten. Nach dem Amendment| |wechselten 4 dieser Patientinnen und Patienten zur s. c. Darreichungsform. Die verbleibenden| |3 Patientinnen und Patienten hatten die Studienmedikation bereits vor dem 1. Amendment abgebrochen.| |b. Während der Wochen, in denen Daratumumab verabreicht wurde, erfolgte die Gabe von 20 mg| |Dexamethason im Rahmen der Prämedikation vor Daratumumab. Diejenigen Patientinnen und Patienten,| |die eine Gesamtdosis von 40 mg Dexamethason erhielten, führten die Einnahme der verbleibenden 20 mg| |am darauffolgenden Tag selbst durch.| |CD38: Cluster of Differentiation 38; i. v.: intravenös; KG: Körpergewicht; PI: Proteasom-Inhibitor;| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; s. c.: subkutan| Die Studie APOLLO ist eine noch laufende, offene RCT, in der Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason mit Pomalidomid + Dexamethason verglichen wird. Untersucht werden Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapie, darunter sowohl Lenalidomid als auch einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben. Dabei mussten sie unter oder nach der letzten vorangegangenen Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Zudem mussten die Patientinnen und Patienten in mindestens einer vorherigen Therapielinie mindestens ein minimales Ansprechen gemäß den modifizierten International Myeloma Working Group(IMWG)-Kriterien mit Stand 2016 [10] gehabt haben (d. h. eine primär refraktäre Erkrankung war ausgeschlossen). Bis zum 1. Amendment des Studienprotokolls am 13.10.2017 wurden die IMWG-Kriterien mit Stand 2011 [9] für den Studieneinschluss verwendet. Studienteilnehmer mit nur 1 vorherigen Therapie mussten während oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss des Lenalidomid-haltigen Therapieregimes progredient geworden sein (Lenalidomid-refraktär). Die Begriffe „rezidiviert“ und „refraktär“ sind in der Studie APOLLO gemäß Studienprotokoll nach den Kriterien der International Myeloma Working Group [9] wie folgt definiert: - Ein multiples Myelom ist refraktär, wenn die Erkrankung nicht auf eine Therapie anspricht oder wenn es innerhalb von 60 Tagen nach Ende der Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt. - Ein multiples Myelom ist rezidiviert, wenn es nach einer vorherigen Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt, die eine erneute Therapie erfordert, ohne dass die Definition eines refraktären multiplen Myeloms erfüllt ist. Laut Einschlusskriterien konnten Patientinnen und Patienten mit oder ohne vorherige Stammzelltransplantation eingeschlossen werden. Es wird aufgrund des Therapiealgorithmus in den Leitlinien davon ausgegangen, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Hochdosischemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation für Patientinnen und Patienten ohne vorherige Stammzelltransplantation beim Studieneinschluss nicht indiziert war [3]. 304 Patientinnen und Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason (n = 151) oder mit Pomalidomid + Dexamethason (n = 153) zugeteilt. Stratifizierungsfaktoren waren Anzahl der vorherigen Therapien (1 vs. 2 bis 3 vs. ≥ 4) und International Staging System(ISS)-Stadium (I vs. II vs. III). Die Behandlung erfolgt in beiden Studienarmen in Zyklen zu 28 Tagen bis zum Eintritt eines Abbruchgrunds (z. B. Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einwilligungserklärung). Nach Abbruch von entweder Daratumumab oder von Pomalidomid + Dexamethason kann die Behandlung mit der bzw. den verbliebenen Wirkstoffkomponente(n) fortgeführt werden. Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich Folgetherapien nach dem Ende der Studienmedikation (eine Übersicht der gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien findet sich in Tabelle 11). Die Anwendung von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason und von Pomalidomid + Dexamethason entspricht grundsätzlich den Vorgaben der Fachinformationen für Daratumumab und Pomalidomid [11,12]. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Als patientenrelevante weitere Endpunkte werden das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben. ## **2.4.1.2.2 Relevante Teilpopulation der Studie APOLLO** In die Studie APOLLO wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eingeschlossen, die mindestens eine vorherige Therapie, darunter sowohl Lenalidomid als auch einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben, und die unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Für Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung sind zunächst ausschließlich Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien relevant. Durch das zugelassene Anwendungsgebiet des in der Studie APOLLO eingesetzten Komparators Pomalidomid + Dexamethason ergibt sich darüber hinaus eine weitere Einschränkung der für die Nutzenbewertung relevanten Teilpopulation, da Pomalidomid + Dexamethason nur zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression unter (und nicht nach) der letzten Therapie zugelassen ist [12]. Die Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend dem zugelassenen Anwendungsgebiet erfolgte, wie in Abschnitt 2.2 beschrieben, kurz vor Einreichung des Dossiers. Der pU legt in Modul 4 B Auswertungen der Teilpopulation mit ≥ 2 vorherigen Therapien (in beiden Studienarmen jeweils 135 Patientinnen und Patienten) vor und zieht diese zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Diese Teilpopulation schließt Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression sowohl unter als auch nach der letzten Therapie ein und umfasst damit auch Patientinnen und Patienten, die nicht unter das Anwendungsgebiet von Pomalidomid + Dexamethason fallen (d. h. Patientinnen und Patienten, die nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben). Der pU macht keine Angaben dazu, wie hoch der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Krankheitsprogression unter der letzten Therapie in der von ihm operationalisierten Teilpopulation ist. Allerdings lässt sich basierend auf den Angaben zum Anteil der refraktären Patientinnen und Patienten abschätzen, dass dieser bei mindestens 78 % liegt (Tabelle 9). Dies wird in der vorliegenden Situation als hinreichende Annäherung an 80 % betrachtet [13]. Allerdings wäre es dem pU grundsätzlich möglich gewesen, die relevante Teilpopulation unter Berücksichtigung der Einschränkungen für die Vergleichstherapie (Pomalidomid + Dexamethason) zu operationalisieren. Die sich hieraus ergebende Unsicherheit führt bei der Aussagesicherheit dazu, dass maximal Anhaltspunkte, z. B. für einen Zusatznutzen, vergeben werden können. Zudem lassen sich aus den vorliegenden Daten der Studie APOLLO ausschließlich Aussagen für einen Teil der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation – Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien und einer Krankheitsprogression unter der letzten Therapie – treffen. Für Patientinnen und Patienten mit einer Krankheitsprogression nach der letzten Therapie liegen keine relevanten Daten vor. ## **2.4.1.2.3 Datenschnitte** Die Studie APOLLO ist eine laufende Studie, deren Rekrutierung abgeschlossen ist. Für die Studie APOLLO liegen zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung Ergebnisse zu 2 Datenschnitten vor: - Datenschnitt 1 (21.07.2020): präspezifizierte primäre Analyse, die nach Eintritt von insgesamt 188 PFS-Ereignissen geplant und bei Eintritt von 190 PFS-Ereignissen durchgeführt wurde; Ergebnisse zu allen Endpunkten - Datenschnitt 2 (15.11.2020): 120-Tage-Sicherheitsdatenschnitt, von der Food and Drug Administration (FDA) angefordert; Ergebnisse zu Nebenwirkungsendpunkten Die finale Analyse für das Gesamtüberleben steht für die Studie APOLLO noch aus und ist nach Eintreten von insgesamt 166 Todesfällen oder 5 Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin / des letzten Patienten geplant, je nachdem, was zuerst eintritt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts 1 sind 87 Ereignisse aufgetreten. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden für die Endpunkte der Mortalität, der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Ergebnisse des Datenschnitts 1 und für die Endpunkte der Nebenwirkungen die Ergebnisse des Datenschnitts 2 herangezogen, da diese die jeweils längsten verfügbaren Beobachtungszeiträume abdecken. Dies stimmt mit dem Vorgehen des pU überein. Gemäß Dossiervorlage können Auswertungen aus unterschiedlichen Datenschnitten dann herangezogen werden, wenn diese in unmittelbarer zeitlicher Nähe zueinander liegen. Aus den vorliegenden Angaben lässt sich entnehmen, dass in der Gesamtpopulation zum Zeitpunkt des Datenschnitts 2 im Interventionsarm 54 von 151 Patientinnen und Patienten (36 %) und im Vergleichsarm 64 von 153 Patientinnen und Patienten (42 %) verstorben waren. Im Vergleich zu Datenschnitt 1 sind in der Gesamtpopulation im Interventionsarm 6 und im Vergleichsarm 13 Todesfälle hinzugekommen. Eine statistische Auswertung des Endpunkts Gesamtüberleben hat der pU nicht vorgelegt. ## **2.4.1.2.4 Geplante Behandlungsdauer und Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**APOLLO**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis Tod jeglicher Ursache, maximal 5 Jahre nach Rando-| ||misierung der letzten Patientin / des letzten Patienten| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC|bis zur Krankheitsprogression| |QLQ-MY20), Gesundheitszustand (EQ-5D|| |VAS)|| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC|bis zur Krankheitsprogression| |QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20)|| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation|| |EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life|| |Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European Organization for Research and Treatment of Cancer|| |Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle|| |Analogskala|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie, wie in Tabelle 8 angegeben, lediglich bis zur Krankheitsprogression bzw. für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation zuzüglich 30 Tage erhoben wurden (siehe auch Abschnitt 2.4.1.2.6). Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **2.4.1.2.5 Charakterisierung der relevanten Teilpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Teilpopulation mit ≥ 2 vorherigen Therapien in der eingeschlossenen Studie APOLLO. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Daratumumab +**|**Pomalidomid +**| |**Charakteristikum**|**Pomalidomid +**|**Dexamethason**| |**Kategorie**|**Dexamethason**|**Na = 135**| ||**Na = 135**|| |**APOLLO**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|65 (10)|67 (9)| |Geschlecht [w / m], %|52 / 48|53 / 47| |Abstammung, n (%)||| |weiß|119 (88)|120 (89)| |schwarz oder afroamerikanisch|1 (1)|0 (0)| |asiatisch|1 (1)|1 (1)| |andere|0 (0)|1 (1)| |unbekannt|14 (10)|13 (10)| |ECOG-PS zu Randomisierung, n (%)||| |0|80 (59)|66 (49)| |≥ 1|55 (41)|69 (51)| |ISS-Stadium zu Studienbeginn, n (%)||| |I|59 (44)|58 (43)| |II|45 (33)|47 (35)| |III|31 (23)|30 (22)| |R-ISS-Stadium, n (%)||| |I|24 (18)|20 (15)| |II|65 (48)|80 (59)| |III|18 (13)|12 (9)| |fehlend|28 (21)b|23 (17)b| |zytogenetische Risikogruppe, n (%)||| |Standardrisiko|58 (43)|63 (47)| |Hochrisikoc|36 (27)|30 (22)| |fehlend|41 (30)b|42 (31)b| |Myelom-Typ anhand Immunfixation, n (%)||| |IgG|75 (56)|76 (56)| |IgA|29 (22)|25 (19)| |IgM|0 (0)|0 (0)| |IgD|1 (1)|2 (2)| |Leichtketten|24 (18)|29 (22)| |Kappa|12 (9)|20 (15)| |Lambda|12 (9)|9 (7)| |biklonal|2 (2)|0 (0)| |negative Immunfixation|4 (3)|3 (2)| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen Erstdiagnose und|6 (4)|6 (4)| |Randomisierung [Jahre], MW (SD)||| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)|||| |---|---|---|---| |**Studie**|**Daratumumab +**|**Pomalidomid +**|| |**Charakteristikum**|**Pomalidomid +**|**Dexamethason**|| |**Kategorie**|**Dexamethason**||**Na = 135**| ||**Na = 135**||| |Anzahl vorheriger Therapien, n (%)|||| |2–3|114 (84)||113 (84)| |≥ 4|21 (16)||22 (16)| |Vorherige Therapien, n (%)|||| |alkylierende Wirkstoffe|123 (91)||123 (91)| |Anthrazykline|37 (27)||36 (27)| |PI + IMiD|135 (100)||135 (100)| |PI + IMiD + alkylierende Wirkstoffe|123 (91)||123 (91)| |Bortezomib + Lenalidomid|130 (96)||131 (97)| |Elotuzumab|8 (6)||6 (4)| |Panobinostat|4 (3)||5 (4)| |Bortezomib + Lenalidomid + Carfilzomib|31 (23)||39 (29)| |Bortezomib + Lenalidomid + Carfilzomib + Thalidomid|15 (11)||16 (12)| |Refraktärität gegenüber vorherigen Therapien, n (%)|||| |der letzten Therapie|106 (79)b||105 (78)b| |Lenalidomid in der letzten Therapie|78 (58)b||72 (53)b| |PI|66 (49)b||69 (51)b| |IMiD|103 (76)b||104 (77)b| |PI und IMiD|59 (44)b||59 (44)b| |Therapieabbruch, n (%)d|||| |Datenschnitt 1|89 (60)e, f||117 (78)e, f| |Datenschnitt 2g|95 (64)e, h||127 (85)e, h| |Studienabbruch, n (%)|||| |Datenschnitt 1|56 (37)e, i||66 (43)e, i| |Datenschnitt 2g|k. A.||| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen||basieren, werden|| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.|||| |b. eigene Berechnung|||| |c. positiv für del(17p), t(4;14) oder t(14;16)|||| |d. vermutlich Abbruch mindestens 1 Wirkstoffkomponente|||| |e. Angaben sind bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie APOLLO (Daratumumab + Pomalidomid +|||| |Dexamethason: N = 151; Pomalidomid + Dexamethason: N = 153).|||| |f. Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch zum Zeitpunkt des Datenschnitts 1 waren|||| |Krankheitsprogression (44 % vs. 58 %), Tod (7 % vs. 5 %) und Noncompliance (3 % vs.||8|%).| |g. Daten des 120-Tage-Sicherheitsdatenschnitts, eines von der FDA geforderten Updates der||Verträglichkeits-|| |Auswertungen nach 4 Monaten.|||| |h. Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch zum Zeitpunkt des Datenschnitts 2 waren|||| |Krankheitsprogression (48 % vs. 63 %), Tod (7 % vs. 5 %) und Noncompliance (3 % vs.||9|%).| |i. Die häufigsten Gründe für einen Studienabbruch zum Zeitpunkt des Datenschnitts 1 waren||Tod (32 % vs.|| |33 %) und Rücknahme der Einverständniserklärung (4 % vs. 9 %).|||| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**| |---| |**Charakteristikum**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| |**Kategorie**
**Dexamethason**
**Na = 135**| |**Na = 135**| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status; Ig: Immunglobulin; IMiD:| |immunmodulatorischer Wirkstoff; ISS: International Staging System; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl| |Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PI:| |Proteasom-Inhibitor; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; R-ISS: Revised International Staging System;| |SD: Standardabweichung; w: weiblich| Die Patientencharakteristika sind zwischen den Studienarmen weitgehend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation waren im Mittel 66 Jahre alt und der Anteil der Frauen war geringfügig höher als der der Männer. Zum Zeitpunkt der Randomisierung waren seit der Diagnose des multiplen Myeloms im Mittel 6 Jahre vergangen. Alle Patientinnen und Patienten waren mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem Proteasom-Inhibitor vorbehandelt und etwa 78 % waren refraktär gegenüber der letzten Therapie. In Bezug auf die Krankheitsschwere sind die Behandlungsarme vergleichbar, sofern das International Staging System(ISS)-Stadium als Operationalisierung herangezogen wird, während nach Revised International Staging System(R-ISS)-Stadium der Vergleichsarm einen leicht höheren Anteil von Patientinnen und Patienten mit Stadium II oder III umfasst. In beiden Behandlungsarmen liegen zum R-ISS jedoch für je mehr als 20 % der Patientinnen und Patienten keine Angaben vor. ## **2.4.1.2.6 Behandlungs- und Beobachtungsdauer sowie Folgetherapien** Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation |**Studie**
**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**| |---| |**Dauer Studienphase**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| |**Endpunktkategorie**
**Dexamethason**
**Na = 135**| |**Na = 135**| |**APOLLO**| |Datenschnitt 1(21.07.2020)| |Behandlungsdauer [Monate]| |Median [Min; Max]b
11,5 [k. A.]
6,5 [k. A.]| |Beobachtungsdauer [Monate]| |Gesamtüberleben| |Median [Min; Max]
17,2 [k. A.]
16,2 [k. A.]| |Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität| |Medianc[Min; Max]
k. A.
k. A.| |Nebenwirkungen| |Mediand [Min; Max]
k. A.
k. A.| |Datenschnitt 2(15.11.2020)e| |Behandlungsdauer [Monate]| |Median [Min; Max]
11,5 [k. A.]
6,5 [k. A.]| |Beobachtungsdauer [Monate]| |Gesamtüberleben
keine Datenf| |Morbidität
keine Dateng| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
keine Dateng| |Nebenwirkungen
k. A.h| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.| |b. inverse Kaplan-Meier-Methode| |c. Die vom pU gemachten Angaben zur medianen Beobachtungsdauer (12,2 Monate im Interventionsarm bzw.| |7,5 Monate im Vergleichsarm) basieren auf der Zeit bis zur letzten Erhebung vor dem Beginn einer| |Folgetherapie („prior to subtherapy“). Es ist unklar, warum der pU zur Berechnung der| |Beobachtungsdauern geplante Erhebungen nach dem Beginn einer Folgetherapie nicht berücksichtigt hat.| |d. Die vom pU gemachten Angaben zur medianen Beobachtungsdauer (12,5 Monate im Interventionsarm bzw.| |7,5 Monate im Vergleichsarm) basieren auf der patientenindividuellen Behandlungsdauer + 30 Tage. Bei| |diesen Angaben handelt es sich somit lediglich um Approximationen, jedoch nicht um den jeweiligen| |Median der tatsächlichen Beobachtungsdauern.| |e. Daten des 120-Tage-Sicherheitsdatenschnitts, eines von der FDA geforderten Updates der Verträglichkeits-| |Auswertungen nach 4 Monaten.| |f. Aus den vorliegenden Angaben lässt sich entnehmen, dass in der Gesamtpopulation zum Zeitpunkt des| |Datenschnitts 2 im Interventionsarm 54 von 151 Patientinnen und Patienten (36 %) und im Vergleichsarm| |64 von 153 Patientinnen und Patienten (42 %) verstorben waren. Im Vergleich zu Datenschnitt 1 sind in der| |Gesamtpopulation im Interventionsarm 6 und im Vergleichsarm 13 Todesfälle hinzugekommen. Eine| |statistische Auswertung des Endpunkts Gesamtüberleben hat der pU nicht vorgelegt.| |g. Zum Datenschnitt 2 wurden für diese Endpunktkategorie keine Ergebnisse ausgewertet.| |h. Die mediane Nachbeobachtungsdauer zu Datenschnitt 2 ist in Modul 4 B des Dossiers mit insgesamt| |20,9 Monaten angegeben (21,0 vs. 20,2 Monate). Da in der Studie eine Nachbeobachtung für| |Nebenwirkungen nur bis 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung vorgesehen war (siehe Tabelle 8), ist in| |Anbetracht der wesentlich kürzeren und zwischen den Studienarmen deutlich unterschiedlichen medianen| |Behandlungsdauer zu Datenschnitt 2 davon auszugehen, dass sich die angegebene Nachbeobachtungsdauer| |auf das Gesamtüberleben oder das progressionsfreie Überleben und nicht auf Nebenwirkungen bezieht.| |k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl Patientinnen und Patienten; RCT:| |randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung| In der Studie APOLLO war die mediane Behandlungsdauer der relevanten Teilpopulation im Interventionsarm zu beiden Datenschnitten mit 11,5 Monaten fast doppelt so lang wie im Vergleichsarm mit 6,5 Monaten. Zur Beobachtungsdauer liegen für die relevante Teilpopulation für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität ausschließlich Angaben zu Datenschnitt 1 (21.07.2020) vor. Zu diesem Datenschnitt ist die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die vom pU gemachten Angaben zur medianen Beobachtungsdauer für die patientenberichteten Endpunkte (12,2 Monate im Interventionsarm bzw. 7,5 Monate im Vergleichsarm) basieren auf der Zeit bis zur letzten Erhebung vor dem Beginn einer Folgetherapie („prior to subtherapy“). Es ist unklar, warum der pU zur Berechnung der Beobachtungsdauern geplante Erhebungen nach dem Beginn einer Folgetherapie nicht berücksichtigt hat. Die mediane Nachbeobachtungsdauer zu Datenschnitt 2 (15.11.2020) ist in Modul 4 B des Dossiers mit insgesamt 20,9 Monaten angegeben (21,0 vs. 20,2 Monate). Da in der Studie eine Nachbeobachtung für Nebenwirkungen nur bis 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung vorgesehen war (siehe Tabelle 8), ist in Anbetracht der wesentlich kürzeren und zwischen den Studienarmen deutlich unterschiedlichen medianen Behandlungsdauer zu Datenschnitt 2 davon auszugehen, dass sich die angegebene Nachbeobachtungsdauer zu den schweren UEs (CTCAEGrad ≥ 3) sowie den SUEs auf das Gesamtüberleben oder das progressionsfreie Überleben und nicht auf Nebenwirkungen bezieht. Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten der Gesamtpopulation der Studie APOLLO nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Für die relevante Teilpopulation liegen keine separaten Daten vor. Die relevante Teilpopulation macht jedoch ca. 90 % der Gesamtpopulation der Studie APOLLO aus, weshalb deren Daten zur näherungsweisen Betrachtung dargestellt werden. Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1 (21.07.2020) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT,
direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT,
direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoffklasse**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit**
**Folgetherapie n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Na = 149**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Na = 150**| |**APOLLO**|| |Gesamt|54 (36,2)
84 (56,0)| |Antineoplastische Mittel
Andere antineoplastische Mittel
Carfilzomib
Bortezomib
Daratumumab
Cisplatin
Ixazomib
Belantamab mafodotin
andere antineoplastische Mittel
Selinexor
Carboplatin
Isatuximab
monoklonale Antikörper
Panobinostat
Pembrolizumab
Ixazomibcitrat
Alkylierende Mittel
Cyclophosphamid
Melphalan
Bendamustin
Melphalan-Flufenamid
Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen
Doxorubicin
pegyliertes liposomales Doxorubicin-Hydrochlorid
Doxorubicin-Hydrochlorid
Pflanzliche Alkaloide und andere Naturstoffe
Etoposid
Vincristin-Sulfat
Antimetaboliten
Fludarabin
Antineoplastische Mittel
experimentelle antineoplastische Wirkstoffe|49 (32,9)
80 (53,3)
37 (24,8)
69 (46,0)
21 (14,1)
27 (18,0)
10 (6,7)
28 (18,7)
4 (2,1)
50 (33,3)
3 (2,0)
3 (2,0)
3 (2,0)
3 (2,0)
2 (1,3)
2 (1,3)
2 (1,3)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
3 (2,0)
1 (0,7)
2 (1,3)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
3 (2,0)
23 (15,4)
35 (23,3)
19 (12,8)
27 (18,0)
5 (3,4)
8 (5,3)
3 (2,1)
0 (0)
2 (1,3)
2 (1,3)
9 (6,0)
5 (3,3)
6 (4,0)
5 (3,3)
2 (1,3)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
5 (3,4)
4 (2,7)
4 (2,7)
4 (2,7)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)| Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1 (21.07.2020) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT,
direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zu gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapien – RCT,
direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, Gesamtpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoffklasse**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit**
**Folgetherapie n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Na = 149**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Na = 150**| |Kortikosteroide zur systemischen Anwendung
Kortikosteroide zur systemischen Anwendung, rein
Dexamethason
Dexamethason-Natriumphosphat
Prednison
Methylprednisolon
Prednisolon
Immunsuppressiva
Pomalidomid
Lenalidomid
Thalidomid
Iberdomid
Experimenteller Wirkstoff|46 (30,9)
78 (52,0)
46 (30,9)
78 (52,0)
42 (28,2)
68 (45,3)
2 (1,3)
6 (4,0)
2 (1,3)
7 (4,7)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
1 (0,7)
23 (15,4)
34 (22,7)
9 (6,0)
18 (12,0)
8 (5,4)
14 (9,3)
7 (4,7)
3 (2,0)
2 (1,3)
1 (0,7)
10 (6,7)
1 (0,7)| |a. Angaben beziehen sich auf die Safety-Population der Gesamtpopulation der Studie APOLLO (149 vs. 150
Patientinnen und Patienten)
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Nach dem Absetzen der Studienbehandlung können gegen das multiple Myelom gerichtete Folgetherapien uneingeschränkt gegeben werden. Angaben zu Folgetherapien liegen nur auf Wirkstoffebene, nicht als Therapieregime vor. Der Anteil der Patientinnen und Patienten der Gesamtpopulation der Studie APOLLO mit ≥ 1 gegen das multiple Myelom gerichteten Folgetherapie ist im Interventionsarm geringer als im Vergleichsarm (36,2 % vs. 56,0 %). In Bezug auf spezifische Folgetherapien zeigen sich die größten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen für eine Folgetherapie mit Daratumumab (2,1 % vs. 33,3 %). Weitere häufige Folgetherapien, für die sich größere Unterschiede zeigen, sind immunmodulatorische Wirkstoffe wie Lenalidomid (5,4 % vs. 9,3 %) und Pomalidomid (6,0 % vs. 12,0 %) sowie Cyclophosphamid (12,8 % vs. 18,0 %) und Dexamethason (28,2 % vs. 45,3 %). ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |APOLLO
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie APOLLO als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.4.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass die Studie APOLLO in europäischen Ländern einschließlich Deutschland durchgeführt wird und dass etwa 90 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten weißer Abstammung sind. Darüber hinaus gibt der pU an, dass keine Hinweise auf biodynamische oder kinetische Unterschiede zwischen den einzelnen beteiligten Bevölkerungsgruppen oder Ländern und Deutschland in dem Maße vorliegen, dass sie sich deutlich auf die Studienergebnisse auswirken würden. Zudem verweist der pU darauf, dass die Vortherapien der eingeschlossenen Patienten regelhaft den in der deutschen Versorgungsrealität zu beobachtenden Therapiepfaden entsprechen. Daher sei davon auszugehen, dass die Ergebnisse grundsätzlich auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - Symptomatik, erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30) und dem EORTC QLQ – Multiple Myeloma 20 (EORTC QLQ-MY20) - Gesundheitszustand, erhoben mit der EQ-5D visuellen Analogskala (VAS) - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-MY20 - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs (SOC, PT) Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid
+ Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid
+ Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-MY20)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-MY20)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**
**Abbruch wegen UEsb**
**Leukopenie (PT, schwere UEsa) **
**Pneumonie (PT, schwere UEsa) **| |APOLLO|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
b. Abbruch ≥ 1 Wirkstoffkomponente
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European
Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| ## **Anmerkungen zu Endpunkten und Analysen** ## _**Morbidität**_ ## _Symptombegleitete Progression_ Der pU legt in Modul 4 B die Analyse eines Endpunkts vor, den er als „symptombegleitete Progression“ bezeichnet. Dieser Endpunkt wurde post hoc definiert als Zeit von der Randomisierung bis entweder Tod oder Eintreten einer Krankheitsprogression in zeitlicher Nähe zu ≥ 1 durch den pU als patientenrelevant eingestuften Symptom. Die Liste von durch den pU als patientenrelevant eingestuften myelomassoziierten Symptome umfasst sowohl bestimmte UEs und schwere UEs (operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3) als auch eine Verschlechterung der Symptomatik um ≥ 10 Punkte, erhoben über einzelne Items der Fragebogen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20. Die Krankheitsprogression entspricht der Definition des progressionsfreien Überlebens (PFS) und wurde anhand der Kriterien der IMWG und damit labordiagnostisch bestimmt [9,10]. Als zeitliche Nähe zu einer Krankheitsprogression war ein Zeitraum von jeweils 30 Tagen davor und danach definiert. Damit ein Progressionsereignis als symptombegleitet eingestuft wird, muss innerhalb dieses Zeitraums entweder ein myelomassoziiertes UE oder eine Verschlechterung eines über die genannten Fragebogen berichteten Symptoms um ≥ 10 Punkte aufgetreten sein. Eine symptomatische Krankheitsprogression ist grundsätzlich patientenrelevant. Die gewählte Operationalisierung des Endpunkts symptombegleitete Progression ist allerdings nicht geeignet, eine symptomatische Krankheitsprogression adäquat zu erfassen. Es handelt sich um einen post hoc definierten Endpunkt; der Ein- oder Ausschluss bestimmter UEs, schwerer UEs oder Items der vorgelegten Liste wird durch den pU jedoch nicht anhand präspezifizierter Kriterien begründet. Die angewandte Methodik zur Auswahl der Kriterien ist unzureichend beschrieben. Eine zeitliche Nähe ist zudem kein hinreichender Beleg für einen Zusammenhang. Dies gilt insbesondere unter dem Aspekt, dass in der vom pU vorgelegten Operationalisierung beide Ereignisse (Progressionsereignis und Auftreten eines durch den pU als patientenrelevant eingestuften Symptoms) innerhalb eines relativ großen Zeitraumes von 60 Tagen auftreten konnten. Aus diesen Gründen wird der Endpunkt symptomatische Progression nicht zur Bewertung herangezogen. ## _**Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ Für den EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 legt der pU in seinem Dossier Responderanalysen für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Veränderung um ≥ 10 Punkte und um ≥ 15 % der Skalenspannweite vor (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100). Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [13,14] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Für den EORTC QLQ-C30 und seine Zusatzmodule wird die Auswertung mit der bisher akzeptierten Responseschwelle von 10 Punkten in bestimmten Konstellationen als hinreichende Annährung an eine Auswertung mit einer 15 %-Schwelle (15 Punkte) betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen (zur Erläuterung siehe [15]). Unabhängig davon werden für eine Übergangszeit bis zum Inkrafttreten der angepassten Modulvorlagen für das Dossier primär Auswertungen mit der bisher akzeptierten Responseschwelle von 10 Punkten für den EORTC QLQ-C30 sowie alle Zusatzmodule des EORTC herangezogen (siehe FAQs des G-BA [16]). Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) legt der pU in seinem Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur einer Veränderung um ≥ 7 bzw. ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) vor. Diese werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen, aber ergänzend in Anhang B dargestellt. Des Weiteren legt der pU in seinem Dossier Responderanalysen mit dem Responsekriterium von 15 % der Skalenspannweite vor. Diese werden zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen. Für die Endpunkte aus dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-MY20 und der EQ-5D VAS legt der pU Responderanalysen mit folgenden Operationalisierungen vor: - Zeit bis zur Verschlechterung - Zeit bis zur Verbesserung Von diesen Operationalisierungen wird die Zeit bis zur Verschlechterung herangezogen. Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden Krankheitsverlaufs und unter Berücksichtigung der Verteilung der absoluten Werte der Skalen zu Studienbeginn ist für die vorliegende Nutzenbewertung primär eine Auswertung zur Verschlechterung des Gesundheitszustandes relevant. Aus den Angaben des pU geht nicht hervor, ob es sich bei der Zeit bis zur Verschlechterung um die Zeit bis zur 1. Verschlechterung oder um die Zeit bis zu einer dauerhaften Verschlechterung handelt. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass es sich um die Zeit bis zur 1. Verschlechterung handelt. Gemäß statistischem Analyseplan war die Zeit bis zur Verschlechterung über ein mittels verteilungsbasierter Methoden ermitteltes Responsekriterium präspezifiziert. Hierbei war auch der Tod wegen Progression als Verschlechterung definiert. In der in Modul 4 B vorliegenden Operationalisierung Verschlechterung um ≥ 10 Punkte gibt es jedoch keine Hinweise darauf, dass Tod als Verschlechterung definiert wurde. ## _**Endpunkte der Nebenwirkungen**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs legt der pU in Modul 4 B sowohl Auswertungen der Zeit bis zum Abbruch ≥ 1 Wirkstoffkomponente als auch Auswertungen der Zeit bis zum Abbruch aller Wirkstoffkomponenten vor. Patientinnen und Patienten konnten nach dem Abbruch einer Wirkstoffkomponente gemäß Studienprotokoll mit den verbleibenden Wirkstoffkomponenten weiter behandelt werden, wobei eine Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason nur in Kombination möglich war. Eine alleinige Auswertung zum Abbruch aller Wirkstoffkomponenten ist in der vorliegenden Datensituation (3 Wirkstoffkomponenten im Interventionsarm und 2 Wirkstoffkomponenten im Vergleichsarm) nicht sinnvoll interpretierbar. Unabhängig davon sind Auswertungen zum Abbruch von ≥ 1 Wirkstoffkomponente zu bevorzugen, da jedes UE, das zu einem Abbruch irgendeiner Wirkstoffkomponente führt, relevant ist. Folglich werden zur Nutzenbewertung die Ergebnisse für die Auswertung der Zeit bis zur Abbruch ≥ 1 Wirkstoffkomponente herangezogen. ## **2.4.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |
Dexamethason|||||||||||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |**Studie**|||||||**Endpunkte**||||||| ||**Studienebene**|**Gesamtüberleben**|**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**|**Symptomatik (EORTC QLQ-MY20)**|**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**|**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|**(EORTC QLQ-C30)**|**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-MY20)**|**SUEs**|**Schwere UEsa**|**Abbruch wegen UEsb**|**Leukopenie (PT, schwere UEsa) **|**Pneumonie (PT, schwere UEsa) **| |APOLLO|N|N|Hc, d|Hc, d|Hc, d|Hc, d||Hc, d|He|He|Hf|He|He| a. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3 b. Abbruch ≥ 1 Wirkstoffkomponente c. fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung d. stark abnehmende und stark differenzielle Rückläufe von Fragebogen e. großer Unterschied in der medianen Behandlungsdauer (und damit Beobachtungsdauer) zwischen dem Interventionsarm (Behandlungsdauer 11,5 Monate) und dem Kontrollarm (Behandlungsdauer 6,5 Monate) f. fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20; H: hoch; N: niedrig; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben als niedrig eingestuft. Diese Einstufung stimmt mit der Einschätzung des pU überein. Für die Ergebnisse der Endpunkte der Symptomatik, des Gesundheitszustands und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird das Verzerrungspotenzial aufgrund des offenen Studiendesigns und der abnehmenden und stark differenziellen Rückläufe der jeweiligen Fragebogen als hoch eingestuft. Diese Einstufung stimmt ebenfalls mit der Einschätzung des pU überein. Für die Endpunkte der Nebenwirkungen wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse als hoch eingestuft. Für die SUEs und schweren UEs erfolgt diese Einstufung aufgrund der unterschiedlichen medianen Beobachtungsdauern und unvollständigen Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen (maßgeblich gesteuert durch den Beobachtungsabbruch nach Krankheitsprogression, siehe Tabelle 10). Beim Endpunkt Abbruch wegen UEs ist die fehlende Verblindung der alleinige Grund für das hohe Verzerrungspotenzial. Die Einstufung weicht für die schweren UEs von der Einschätzung des pU ab, der für deren Ergebnisse ein niedriges Verzerrungspotenzial konstatiert. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Zusätzlich zu dem beschriebenen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial können insgesamt für alle Endpunkte aufgrund der Unsicherheit bezüglich der operationalisierten Teilpopulation auf Basis der Studie APOLLO maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden (siehe Abschnitt 2.4.1.2.2). ## **2.4.2.3 Ergebnisse** Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason mit Pomalidomid + Dexamethason bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom zusammen, die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Ergebnisse zu häufigen UEs, häufigen SUEs und häufigen schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie zu allen UEs, die zum Therapieabbruch führten, sind in Anhang C dargestellt. KaplanMeier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in Anhang D dargestellt. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**APOLLO**|||| |**Mortalität (Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |Gesamtüberleben
135
n. e. [22,5; n. b.]
41 (30,4)
||135
n. e. [18,0; n. b.]
46 (34,1)|0,84 [0,55; 1,29];
0,432| |**Morbidität(Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur Verschlechterungb
Schmerz
135
4,0 [2,8; 7,7]
79 (58,5)
135
3,6 [2,8; 4,7]
77 (57,0)
Fatigue
135
2,3 [1,9; 3,8]
94 (69,6)
135
2,1 [1,9; 3,2]
85 (63,0)
Übelkeit und
Erbrechen
135
13,0 [5,6; n. b.]
60 (44,4)
135
8,0 [4,9; 10,2]
64 (47,4)
Dyspnoe
135
7,4 [3,7; 13,7]
66 (48,9)
135
5,6 [3,7; 7,5]
70 (51,9)
Schlaflosigkeit
135
8,4 [3,9; n. b.]
63 (46,7)
135
7,4 [5,6; 13,2]
56 (41,5)
Appetitlosigkeit
135
9,2 [5,6; n. b.]
62 (45,9)
135
7,4 [4,8; 11,5]
68 (50,4)
Obstipation
135
6,7 [4,7; 16,4]
64 (47,4)
135
5,2 [3,3; 8,6]
65 (48,1)
Diarrhö
135
14,3 [6,5; 26,7]
59 (43,7)
135
6,5 [5,6; n. b.]
53 (39,3)
Symptomatik (EORTC QLQ-MY20), Zeit bis zur Verschlechterungb
Krankheitssymptome
135
8,1 [5,6; n. b.]
63 (46,7)
135
6,5 [3,9; 15,4]
62 (45,9)
Nebenwirkung der
Therapie
135
4,7 [2,9; 7,4]
76 (56,3)
135
3,9 [2,8; 5,6]
73 (54,1)
Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS, Zeit bis
zur Verschlechterungc)
135
10,4 [4,7; 18,7]
65 (48,1)
135
7,4 [4,0; 15,0]
61 (45,2)|||0,90 [0,65; 1,24];
0,507
1,00 [0,73; 1,35];
0,983
0,87 [0,61; 1,25];
0,446
0,80 [0,56; 1,14];
0,210
1,04 [0,72; 1,50];
0,841
0,81 [0,57; 1,15];
0,246
0,91 [0,64; 1,29];
0,583
0,96 [0,65; 1,40];
0,822
0,86 [0,60; 1,24];
0,432
0,95 [0,68; 1,32];
0,741
1,00 [0,70; 1,42];
0,989| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität(Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur Verschlechterungd
globaler
Gesundheitsstatus
135
4,4 [2,2; 10,7]
75 (55,6)
135
4,8 [3,2; 6,1]
81 (60,0)
körperliche Funktion
135
3,9 [2,8; 6,5]
85 (63,0)
135
4,7 [2,9; 6,7]
77 (57,0)
Rollenfunktion
135
2,9 [1,9; 4,9]
86 (63,7)
135
3,2 [2,4; 5,1]
80 (59,3)
emotionale Funktion
135
6,1 [4,7; 11,9]
71 (52,6)
135
4,0 [3,5; 7,2]
73 (54,1)
kognitive Funktion
135
4,4 [2,9; 6,1]
85 (63,0)
135
4,8 [2,8; 6,0]
76 (56,3)
soziale Funktion
135
3,2 [2,2; 5,8]
85 (63,0)
135
2,4 [1,9; 3,9]
84 (62,2)
EORTC QLQ-MY20, Zeit bis zur Verschlechterungd,
Zukunftsperspektive
135
5,2 [3,2; 12,3]
72 (53,3)
135
3,9 [2,9; 6,5]
74 (54,8)
Körperbild
135
5,8 [4,0; 13,6]
70 (51,9)
135
7,9 [4,8; n. b.]
56 (41,5)|||0,91 [0,66; 1,25];
0,551
1,03 [0,75; 1,41];
0,854
1,01 [0,74; 1,39];
0,936
0,84 [0,60; 1,18];
0,313
0,99 [0,72; 1,36];
0,938
0,87 [0,64; 1,19];
0,392
0,92 [0,66; 1,28];
0,615
1,22 [0,85; 1,75];
0,277| |**Nebenwirkungen(Datenschnitt 2, 15.11.2020)**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
133
0,3 [0,2; 0,3]
130 (97,7)
132
0,3 [0,1; 0,3]
129 (97,7)
SUEs
133
13,6 [8,0; 17,7]
69 (51,9)
132
14,9 [9,2; n. b.]
55 (41,7)
schwere UEse
133
0,7 [0,5; 0,7]
117 (88,0)
132
0,7 [0,7; 0,9]
113 (85,6)
Abbruch wegen UEs
(≥ 1 Wirkstoff-
komponente)
133
n. e.
11 (8,3)
132
n. e.
5 (3,8)
Leukopenie (PT,
schwere UEse)
133
n. e.
20 (15,0)
132
n. e.
7 (5,3)
Pneumonie (PT,
schwere UEse)
133
n. e.
21 (15,8)
132
n. e.
9 (6,8)|||–
1,20 [0,84; 1,72];
0,320
1,21 [0,93; 1,57];
0,159
1,81 [0,62; 5,27];
0,274
2,97 [1,26; 7,03];
0,013
2,24 [1,02; 4,92];
0,044| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason
vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |a. HR (inkl. 95 %-KI) und p-Wert berechnet mittels Cox Proportional Hazard-Modell mit Behandlung als
einzige erklärende Variable, stratifiziert nach Anzahl der vorherigen Therapien (2–3 vs. ≥ 4) und ISS-
Stadium (I vs. II vs. III); p-Wert für Gesamtüberleben berechnet mittels Log-Rank-Test stratifiziert nach
Anzahl der vorherigen Therapien (2–3 vs. ≥ 4) und ISS-Stadium (I vs. II vs. III)
b. Eine Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
c. Eine Abnahme des Scores um ≥ 15 % der Skalenspannweite (0 bis 100) im Vergleich zum Studienbeginn
wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen.
d. Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
e. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European
Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20; HR:
Hazard Ratio; ISS: International Staging System; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten
mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar;
n. e.: nicht erreicht; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis und für alle anderen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein. ## **Morbidität** Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität nimmt der pU keine endpunktspezifische Ableitung des Zusatznutzens vor, sondern leitet auf Basis der Ergebnisse zur Morbidität insgesamt einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen für Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason ab. Diese Einschätzung erfolgt auf Grundlage des Endpunkts symptombegleitete Progression. Dieser wird in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht herangezogen (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). ## _**Symptomatik**_ Die Endpunkte der Symptomatik wurden mit den krankheitsspezifischen Instrumenten EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 erfasst. Es wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) betrachtet. ## _Schmerz, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Obstipation, Diarrhö, Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Therapie_ Für alle Endpunkte der Symptomatik des EORTC QLQ-C30 (Schmerz, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Obstipation, Diarrhö) sowie des EORTC QLQ-MY20 (Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Therapie) liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 15 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) betrachtet. Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mit den krankheitsspezifischen Instrumenten EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 erfasst. Es wird die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) in den einzelnen Funktionsskalen betrachtet. Der pU beansprucht für die Endpunktkategorie unter Berücksichtigung der Responderanalysen zu Verbesserung und Verschlechterung für die gesundheitsbezogene Lebensqualität insgesamt keinen Zusatznutzen. ## _Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion_ Für die mittels EORTC QLQ-C30 erhobenen Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion) liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Zukunftsperspektive_ Für den Endpunkt Zukunftsperspektive zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) bei Studieneinschluss vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren bei Studieneinschluss ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren bei Studieneinschluss zeigt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der ohne Berücksichtigung der Effektmodifikation für die relevante Teilpopulation aus den Ergebnissen weder einen Zusatznutzen noch einen geringeren Nutzen ableitet. ## _Körperbild_ Für den Endpunkt Körperbild liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Geschlecht (männlich vs. weiblich) vor. Für Männer ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason (siehe Abschnitt 2.4.2.4). Für Frauen zeigt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen bzw. geringerer Nutzen ist damit für Frauen nicht belegt Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der ohne Berücksichtigung der Effektmodifikation für die relevante Teilpopulation aus den Ergebnissen weder einen Zusatznutzen noch einen geringeren Nutzen ableitet. ## **Nebenwirkungen** Gemäß Studienprotokoll wurden Progressionsereignisse des multiplen Myeloms nicht als UEs erhoben. Angaben zur Definition der nicht erhobenen Progressionsereignisse liegen nicht vor. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen nimmt der pU keine endpunktspezifische Ableitung des Zusatznutzens vor, sondern schlussfolgert auf Basis der Ergebnisse zur Verträglichkeit insgesamt, dass kein höherer Schaden für Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason belegt ist. ## _**SUEs, schwere SUEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit jeweils nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Leukopenie (PT, schwere UEs) und Pneumonie (PT, schwere UEs)_ Für die spezifischen UEs Leukopenie (PT, schwere UEs) und Pneumonie (PT, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. ## **2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die folgenden potenziellen Effektmodifikatoren betrachtet: - Geschlecht (männlich vs. weiblich) - Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) - ISS-Stadium beim Studieneintritt (I vs. II vs. III) Alle in der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogenen Subgruppenmerkmale waren in der Studie APOLLO präspezifiziert. Das Subgruppenmerkmal ISS-Stadium beim Studieneintritt war jedoch nur für Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität präspezifiziert, nicht hingegen für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Die Subgruppenergebnisse, die diese Kriterien erfüllen, sind in Tabelle 16 dargestellt. Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation |Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, relevante Teilpopulation|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, relevante Teilpopulation|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, relevante Teilpopulation|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason, relevante Teilpopulation| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI]a p-Werta**| |**APOLLO**|||| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |**EORTC QLQ-MY20 Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterungb (Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre
Gesamt|56
n. e. [4,3; n. b.]
22 (39,3)
47
3,1 [2,9; 5,1]
29 (61,7)
0,50 [0,28; 0,88]
0,016
79
3,9 [1,9; 5,9]
50 (63,3)
88
4,9 [2,8; 13,1]
45 (51,1)
1,17 [0,78; 1,75]
0,460||| ||Interaktion:
0,019||| |**EORTC QLQ-MY20 Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterungb (Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |Geschlecht
männlich
weiblich
Gesamt|70
4,8 [3,8; 10,6]
39 (55,7)
72
n. e. [5,6; n. b.]
23 (31,9)
1,79 [1,06; 3,00]
0,029
65
5,9 [3,0; n. b.]
31 (47,7)
63
5,1 [3,2; 11,1]
33 (52,4)
0,81 [0,49; 1,33]
0,413||| ||Interaktion:
0,032||| |a. Hazard Ratio (inkl. 95 %-KI und p-Wert) berechnet mittels Cox Proportional Hazard-Modell mit
Behandlung sowie Behandlung x Subgruppe als erklärende Variablen.
b. Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European Organization for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht
berechenbar; n. e.: nicht erreicht; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**EORTC-QLQ-MY20**_ ## _Zukunftsperspektive_ Für den Endpunkt Zukunftsperspektive zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren bei Studieneinschluss zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren bei Studieneinschluss zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. Dies weicht vom Vorgehen des pU insoweit ab, als er Subgruppenanalysen zwar darstellt, diese aber nicht bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt. ## _Körperbild_ Für den Endpunkt Körperbild zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht. Für Männer zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich für Männer ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason. Für Frauen zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Frauen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen bzw. geringerer Nutzen ist damit für Frauen nicht belegt. Dies weicht vom Vorgehen des pU insoweit ab, als er Subgruppenanalysen zwar darstellt, diese aber nicht bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt. ## **2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [13]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Daratumumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason vs. Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität(Datenschnitt 1, 21.07.2020)**||| |Gesamtüberleben|n. e. vs. n. e.
HR: 0,84 [0,55; 1,29];
p = 0,432|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Morbidität (Datenschnitt 1, 21.07.2020)**||| |**Symptomatik**||| |EORTC QLQ-C30, Verschlechterung um ≥ 10 Punkte||| |Schmerz|4,0 vs. 3,6 Monate
HR: 0,90 [0,65; 1,24];
p = 0,507|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Fatigue|2,3 vs. 2,1 Monate
HR: 1,00 [0,73; 1,35];
p = 0,983|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Übelkeit und Erbrechen|13,0 vs. 8,0 Monate
HR: 0,87 [0,61; 1,25];
p = 0,446|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Dyspnoe|7,4 vs. 5,6 Monate
HR: 0,80 [0,56; 1,14];
p = 0,210|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schlaflosigkeit|8,4 vs. 7,4 Monate
HR: 1,04 [0,72; 1,50];
p = 0,841|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Appetitlosigkeit|9,2 vs. 7,4 Monate
HR: 0,81 [0,57; 1,15];
p = 0,246|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Obstipation|6,7 vs. 5,2 Monate
HR: 0,91 [0,64; 1,29];
p = 0,583|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Diarrhö|14,3 vs. 6,5 Monate
HR: 0,96 [0,65; 1,40];
p = 0,822|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |EORTC QLQ-MY20, Verschlechterung um ≥ 10 Punkte||| |Krankheitssymptome|8,1 vs. 6,5 Monate
HR: 0,86 [0,60; 1,24];
p = 0,432|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Nebenwirkung der
Therapie|4,7 vs. 3,9 Monate
HR: 0,95 [0,68; 1,32];
p = 0,741|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Daratumumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason vs. Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Gesundheitszustand**|||| |EQ-5D VAS,
Verschlechterung um
≥ 15 Punkte||10,4 vs. 7,4 Monate
HR: 1,00 [0,70; 1,42];
p = 0,989|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Datenschnitt 1, 21.07.2020)**|||| |EORTC QLQ-C30, Verschlechterung um ≥ 10 Punkte|||| |globaler
Gesundheitsstatus||4,4 vs. 4,8 Monate
HR: 0,91 [0,66; 1,25];
p = 0,551|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |körperliche Funktion||3,9 vs. 4,7 Monate
HR: 1,03 [0,75; 1,41];
p = 0,854|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Rollenfunktion||2,9 vs. 3,2 Monate
HR: 1,01 [0,74; 1,39];
p = 0,936|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |emotionale Funktion||6,1 vs. 4,0 Monate
HR: 0,84 [0,60; 1,18];
p = 0,313|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |kognitive Funktion||4,4 vs. 4,8 Monate
HR: 0,99 [0,72; 1,36];
p = 0,938|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |soziale Funktion||3,2 vs. 2,4 Monate
HR: 0,87 [0,64; 1,19];
p = 0,392|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |EORTC QLQ-MY20, Verschlechterung um ≥ 10 Punkte|||| |Zukunftsperspektive|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre||n. e. vs. 3,1 Monate
HR: 0,50 [0,28; 0,88];
p = 0,016
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: gesundheits-
bezogene Lebensqualität
0,75 ≤ KIo< 0,90
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| ||≥ 65 Jahre|3,9 vs. 4,9 Monate
HR: 1,17 [0,78; 1,75];
p = 0,460|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Daratumumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason vs. Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |Körperbild|||| |Geschlecht
männlich
weiblich||4,8 vs. n. e. Monate
HR: 1,79 [1,06; 3,00];
HR: 0,56 [0,33; 0,94]c
p = 0,029
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen, Ausmaß: gering| ||weiblich|5,9 vs. 5,1 Monate
HR: 0,81 [0,49; 1,33];
p = 0,413|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen(Datenschnitt 2, 15.11.2020)**|||| |SUEs||13,6 vs. 14,9 Monate
HR: 1,20 [0,84; 1,72];
p = 0,320|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEs||0,7 vs. 0,7 Monate
HR: 1,21 [0,93; 1,57];
p = 0,159|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs (≥ 1
Wirkstoffkomponente)||n. e. vs. n. e.
HR: 1,81 [0,62; 5,27];
p = 0,274|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Leukopenie (schwere
UEs)||n. e. vs. n. e.
HR: 2,97 [1,26; 7,03];
HR: 0,34 [0,14; 0,79]c
p = 0,013
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Pneumonie (schwere
UEs)||n. e. vs. n. e.
HR: 2,24 [1,02; 4,92];
HR: 0,45 [0,20; 0,98]c
p = 0,044
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Core 30; EORTC QLQ-MY20: European Organization for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire Myeloma Module 20; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere
Grenze des Konfidenzintervalls; n. e.: nicht erreicht; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE:
unerwünschtes Ereignis|||| ## **2.4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
- Alter (< 65 Jahre)
 Zukunftsperspektive
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen –
Ausmaß: beträchtlich|gesundheitsbezogene Lebensqualität
- Geschlecht (Männer)
 Körperbild
Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen – Ausmaß: gering| |–|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- schwere UEs
 spezifische UEs:
- Leukopenie
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß:
beträchtlich
- Pneumonie
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß: gering| |UEs: unerwünschte Ereignisse|| In der Gesamtschau zeigen sich auf Basis der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation sowohl ein positiver sowie mehrere negative Effekte für Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber Pomalidomid + Dexamethason, teilweise ausschließlich für Subgruppen. Für die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigt sich ein positiver Effekt für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Alter von < 65 Jahren (Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen im EORTC QLQ-MY20 – Funktionsskalen, Zukunftsperspektive) und ein negativer Effekt für die Subgruppe der männlichen Patienten (Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen geringen Ausmaßes im EORTC QLQ-MY20 – Funktionsskalen, Körperbild). Für die Endpunkte der Nebenwirkungen zeigen sich negative Effekte von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason ausschließlich bei den spezifischen schweren UEs Leukopenie und Pneumonie. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten dieser Fragestellung, deren Krankheitsprogression nach der letzten Therapie erfolgte, liegen keine relevanten Daten vor. Für diese Patientinnen und Patienten ist der Zusatznutzen damit ebenfalls nicht belegt. Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für die gesamte Fragestellung ableitet. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 19: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits
1 vorherige Therapie mit
einem Proteasom-Inhibitor und
Lenalidomid erhalten haben
und refraktär gegenüber
Lenalidomid warenb| - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem
liposomalen Doxorubicin oder
- Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits ≥ 2
vorherige Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid und
einen Proteasom-Inhibitor
enthielten, und unter oder nach
der letzten Therapie eine
Krankheitsprogression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Lenalidomid in Kombination mit
Dexamethason oder
- **Pomalidomid in Kombination mit**
**Dexamethason** **(nur für Personen mit**
**Krankheitsprogressionunterder letzten**
**Therapie)**oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Pomalidomid und Dexamethason (nur für
Personen mit Krankheitsprogressionunter
der letzten Therapie) oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **Ergänzender Hinweis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat nach Dossiereinreichung die zweckmäßige Vergleichstherapie am 10.08.2021 nochmals geändert. Diese Änderung umfasst eine neue, zusätzliche Therapieoption für Fragestellung 2 (Bortezomib in Kombination mit liposomalem pegyliertem Doxorubicin). Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde die am 06.07.2021 festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie zugrunde gelegt. Die Anwendung der geänderten zweckmäßigen Vergleichstherapie hätte keine Auswirkungen auf die Relevanz der im Rahmen dieser Nutzenbewertung herangezogenen Daten. - **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation [11]. Demnach ist Daratumumab gemäß dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien in 2 Fragestellungen: - Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren - Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits ≥ 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor enthielten, und unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Trotz erheblicher Fortschritte in der Behandlung und einer bedeutsamen Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten stellt das multiple Myelom laut Angaben des pU für die meisten Patientinnen und Patienten noch immer eine unheilbare Krankheit dar. Im Rahmen neuer Optionen für potenzielle Wirkstoffkombinationen, insbesondere in den frühen Therapielinien, würde vermehrt auf den Einsatz des in der Behandlung des multiplen Myeloms bereits etablierten Immunmodulators Lenalidomid zurückgegriffen. Der frühzeitige Einsatz von Lenalidomid als wesentlicher Bestandteil unterschiedlicher Kombinationstherapien wird laut pU in den kommenden Jahren weiter ansteigen. Mit dem Zuwachs an Patientinnen und Patienten, die bereits in einer frühen Therapielinie mit Lenalidomid vorbehandelt wurden, geht ein erhöhter Anteil an Patientinnen und Patienten einher, deren Erkrankung bereits ab der 2. Therapielinie refraktär gegenüber Lenalidomid ist. Für dieses Patientenkollektiv sei ein erneuter Einsatz eines Lenalidomid-haltigen Regimes zur Kontrolle der Erkrankung ausgeschlossen, sodass lediglich eine limitierte Auswahl an Behandlungsoptionen zur Verfügung steht. Mit der Wirkstoffkombination von Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason stünde eine neue, wirksame und Lenalidomid-freie Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten ab der 2. Therapielinie zur Verfügung. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU berechnet die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in mehreren Schritten. Diese werden im Folgenden beschrieben und sind in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschluss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ## **Schritt 1: Ausgangsbasis auf Grundlage vorheriger Verfahren** Der pU merkt an, dass zum aktuellen Zeitpunkt keine relevanten Daten aus öffentlich zugänglichen Quellen vorlägen, welche die spezifischen Patientenpopulationen für den deutschen Versorgungskontext adäquat abbilden würden. Er gründet seine Herleitung deshalb auf 2 vorherige Beschlüsse des G-BA und die darin quantifizierten Patientenpopulationen. Zum einen jenem aus dem Verfahren zu Pomalidomid aus dem Jahr 2019 mit einer Anzahl von ca. 3060 bis 3450 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 1 vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben [17] (siehe Population A). Zum anderen aus dem Beschluss zu dem Verfahren zu Elotuzumab aus dem Jahr 2020 mit einer Anzahl von ca. 2500 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben [18] (siehe Population B). Auf Basis der Fallzahlen der 5-Jahres-Prävalenzen der Jahre 2011 bis 2016 für den Diagnosecode C90 gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10) (Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen) aus der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) [19] berechnet der pU hierzu eine jährliche Steigerungsrate von 2,14 %. Angewendet auf die Patientenzahlen aus den G-BA-Beschlüssen errechnet er eine auf das Jahr 2021 hochgerechnete Anzahl von 3192 bis 3599 Patientinnen und Patienten für Population A und 2554 Patientinnen und Patienten für Population B. ## **Schritt 2: Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 und 2** ## _**Fragestellung 1**_ Der pU führt aus, dass die Fragestellung 1 solche Patientinnen und Patienten umfasst, die - lediglich 1 vorausgegangene Therapie, - darunter einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid, erhalten haben und - refraktär gegenüber Lenalidomid waren. Um diese rechnerisch zu ermitteln, subtrahiert er die in Schritt 1 auf das Jahr 2021 hochgerechnete Anzahl der Patientenpopulation B von jener der Patientenpopulation A ([3192 bis 3599] minus 2554) und ermittelt so eine Anzahl von 638 bis 1045 Patientinnen und Patienten. ## _**Fragestellung 2**_ Der pU weist darauf hin, dass es sich bei der Patientenpopulation B um eine mit Fragestellung 2 vergleichbare Zielpopulation handelt und weist folglich die in Schritt 1 hochgerechnete Patientenzahl 2554 Patientinnen und Patienten für Fragestellung 2 aus. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist methodisch nicht vollständig nachvollziehbar. Die vom pU angegebenen Anzahlen der Patientinnen und Patienten für Fragstellungen 1 und 2 sind insgesamt mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe hierfür werden im Folgenden erläutert. ## _**Zu Schritt 2: Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 und 2**_ ## _**Zu Fragestellung 1**_ Wird dem Ansatz des pU gefolgt, dass Patientinnen und Patienten von Fragestellung 1 lediglich 1 Vortherapie erhalten haben, ist die vom pU aus der Subtraktion der Population B von der Population A ermittelte Population aufgrund folgender Aspekte überschätzt: - 1) Population B bildet nicht alle Patientinnen und Patienten mit mindestens 2 Vortherapien ab, da sie unter anderem eingeschränkt ist auf jene, die eine Vortherapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor erhalten haben. Population A umfasst hingegen alle Betroffenen, die mindestens 1 vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben. Die vom pU berechnete Differenz kann folglich neben der Population der Fragestellung 1 noch weitere Betroffene beinhalten, die - 1 Vortherapie mit Lenalidomid jedoch ohne Proteasom-Inhibitor oder - mehr als 1 Vortherapie mit Lenalidomid jedoch ohne Proteasom-Inhibitor erhalten haben. - 2) Sowohl Population A als auch Population B und somit auch die Differenz sind nicht auf Patientinnen und Patienten eingegrenzt, deren Erkrankung auf Lenalidomid refraktär ist. Gleichzeitig ist jedoch zu beachten, dass die vom pU für Population A zugrunde gelegte Patientenzahl aus dem Verfahren zu Pomalidomid aus dem Jahr 2019 im damaligen Nutzenbewertungsverfahren [20] auf Basis der vom damaligen pU im Dossier vorgelegten Spanne von 3065 bis 3454 Patientinnen und Patienten als mit Unsicherheit verbunden und tendenziell unterschätzt bewertet wurde. Es ist unklar, ob sich die somit gegenläufigen Effekte zu der Höhe der Patientenzahlen ausgleichen. Somit ist die vom pU angegebene Anzahl von Patientinnen und Patienten der GKV-Zielpopulation für Fragestellung 1 mit Unsicherheit behaftet. ## _**Zu Fragestellung 2**_ Die vom pU angegebene Anzahl von Patientinnen und Patienten der GKV-Zielpopulation für Fragestellung 2 ist mit Unsicherheit behaftet, da nicht abschließend beurteilt werden kann, ob es sich bei der Population der Fragestellung 2 und Population B um die identische Patientenpopulation handelt oder, ob eine Abgrenzung beispielsweise in Hinblick auf das zu erfüllende Kriterium einer Progression ‚unter‘ oder ‚unter oder nach‘ der letzten Therapie notwendig bzw. rechnerisch möglich ist. Die vom pU für Population B zugrunde gelegte Patientenzahl aus dem Verfahren zu Elotuzumab aus dem Jahr 2020 wurde im damaligen Nutzenbewertungsverfahren [21] auf Basis der vom damaligen pU im Dossier vorgelegten Anzahl von 2740 Patientinnen und Patienten als in der Größenordnung plausibel bewertet. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Ausgehend von den berichteten 5-Jahres-Prävalenzen und Inzidenzen der Jahre 2011 bis 2016 für den Diagnosecode ICD-10 C90 (Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen) des ZfKD [22] geht der pU bis zum Jahr 2026 für die 5-Jahres-Prävalenz von einer jährlichen Steigerung von 2,14 % und für die Inzidenz von einer Steigerungsrate von 0,7 % aus. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 20 in Verbindung mit Tabelle 21. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason festgelegt: - Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die 1 vorausgegangene Therapie, darunter einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid, erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren: - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder - Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder - Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason - Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor, erhalten haben und unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder - Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder - Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason (nur für Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression unter der letzten Therapie) - Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason oder (nur für Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression unter der letzten Therapie) - Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason Die Therapien der zweckmäßigen Vergleichstherapie, die sowohl in Fragestellung 1 als auch in Fragestellung 2 benannt sind, werden, falls dazu Angaben vorhanden sind, jeweils zusammen bewertet. Es ergeben sich laut Fachinformationen [11,23,24] für die jeweiligen Therapien keine Unterschiede zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch oder zu den zusätzlich notwendige GKVLeistungen hinsichtlich der unterschiedlichen Fragestellungen. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason entsprechen der Fachinformation von Daratumumab [11]. Laut Fachinformation kann die Behandlung bis zur Krankheitsprogression fortgeführt werden. Es wird rechnerisch 1 Jahr als Behandlungsdauer angenommen, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Der pU rundet auf vollständig abgeschlossene Zyklen und geht somit von 13 Zyklen mit je 28 Tagen für Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason aus. Er stellt diese Anzahl sowohl für das 1. Behandlungsjahr als auch für das Folgejahr dar. Dies ist nachvollziehbar. Eine Rundung auf vollständig abgeschlossene Zyklen pro Jahr nimmt der pU, falls dies erforderlich ist, auch bei den nachfolgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien vor. Die Angaben des pU zu den Kombinationstherapien der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen weitestgehend den Angaben der Fachinformationen [11,12,23-27]. Es ist jedoch folgendes zu beachten: Gemäß Fachinformation kann Bortezomib in Kombination mit Dexamethason über 4 Behandlungszyklen, in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 8 Behandlungszyklen mit jeweils 21 Tagen verabreicht werden [23]. Eine Verlängerung der Therapie richtet sich nach dem Ansprechen und der Verträglichkeit und ist patientenindividuell unterschiedlich. Unter Berücksichtigung der Angaben in der Fachinformation ergeben sich folgende Spannen für die Behandlungsdauer: 4 bis 8 Zyklen für Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und 8 bis gerundete 17 Zyklen für Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin für das 1. Behandlungsjahr. Der pU setzt für beide Kombinationstherapien ausschließlich 8 Zyklen an und berücksichtigt damit keine Spanne zur Behandlungsdauer. Für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason setzt der pU 13 Behandlungszyklen mit jeweils 28 Tagen für die Folgejahre an. Laut Fachinformation sollte eine über insgesamt 18 Zyklen hinausgehende Behandlung auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen [24]. ## **3.2.2 Verbrauch** Der Verbrauch von Elotuzumab richtet sich nach dem Körpergewicht [26], jener von Carfilzomib, Bortezomib und pegyliertem liposomalem Doxorubicin nach der Körperoberfläche (KOF) [23,24,27]. Der pU rechnet gemäß aktuellem Mikrozensus mit einem durchschnittlichen Körpergewicht für Erwachsene von 77 kg [28]. Die KOF mit 1,9 m² ermittelt er anhand der DuBois-Formel unter Hinzuziehung der durchschnittlichen Angaben des Mikrozensus [28]. Dies ist nachvollziehbar. Für Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason betrachtet der pU nicht die höhere Anzahl an Gaben mit Dexamethason in den ersten 4 Zyklen (jeweils an 6 Behandlungstagen pro Zyklus), die die Fachinformation von Lenalidomid [25] für das multiple Myelom mit mindestens 1 Vortherapie empfiehlt. Stattdessen setzt der pU für alle Zyklen 4 Behandlungstage pro Zyklus an, die jedoch erst ab dem 5. Zyklus empfohlen werden. Für Dexamethason ist des Weiteren folgendes zu beachten: - An den Infusionstagen von Daratumumab dient laut Fachinformation von Daratumumab [11] die Behandlungsdosis von Dexamethason nicht als Hintergrundregime, sondern als Prämedikation. Der pU weist den Verbrauch von Dexamethason an den Infusionstagen von Daratumumab bei den entsprechenden Kombinationstherapien jedoch als Hintergrundregime und nicht als Prämedikation aus. - Der pU berücksichtigt grundsätzlich für Dexamethason einen Verwurf, auch in den Fällen, in denen keine begrenzte Behandlungsdauer angegeben ist. - Als jeweiliges Kombinationspräparat mit Daratumumab und Pomalidomid, mit Daratumumab und Lenalidomid, Daratumumab und Bortezomib, mit Pomalidomid, sowie mit Elotuzumab und Pomalidomid gelten für Dexamethason gemäß den Fachinformationen [11,12,25] niedrigere Dosierungen für Patientinnen und Patienten > 75 Jahren, die der pU nicht berücksichtigt. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und dessen Kombinationspartnern sowie der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.07.2021 wieder. Für Daratumumab legt der pU die Kosten für die subkutane Darreichungsform zugrunde, die neben einer intravenösen Darreichungsform gelistet ist. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU erläutert, dass er ausschließlich die Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen, die sich aus der Hilfstaxe ergeben, als sonstige GKV-Leistungen aufführt. Die angesetzten Kosten dafür sind bei den vom pU veranschlagten Anzahlen von Gaben pro Jahr plausibel. Aus den Fachinformationen lassen sich weitere zusätzlich notwendige GKV-Leistungen entnehmen, die der pU nicht berücksichtigt. Dazu gehört unter anderem die Prämedikation mit Dexamethason, Antihistaminika und Antipyretika bei Daratumumab und Elotuzumab [11,26]. Zu Dexamethason als Prämedikation siehe auch Abschnitt 3.2.2. Zudem sind bei den Wirkstoffen Carfilzomib, Bortezomib, Lenalidomid sowie Pomalidomid gemäß Fachinformationen [12,23-25] bestimmte Blutuntersuchungen wie z. B. die Überwachung der Thrombozytenwerte oder die Bestimmung des Hepatitis-B-Virus-Status durchzuführen. Die Kosten dafür werden vom pU ebenfalls nicht berücksichtigt. Außerdem können für die Wirkstoffe, die intravenös verabreicht werden, zusätzlich Kosten für die Verabreichung der Infusionstherapie angesetzt werden. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason Jahrestherapiekosten in Höhe von 245 004,73 € für das 1. Behandlungsjahr und 186 926,53 € für die Folgejahre. Sie beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten. Diese sind wegen eines zu hoch angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten Verwurfs bei Dexamethason geringfügig überschätzt. Es fallen insbesondere für die Prämedikation von Daratumumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt. Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 22 in Abschnitt 4.4. Die Jahrestherapiekosten von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Sie sind mit der angesetzten Behandlungsdauer in der Größenordnung plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Sie sind mit der angesetzten Behandlungsdauer von 8 Zyklen in der Größenordnung plausibel. Es ist jedoch eine Spanne von 4 bis 8 Zyklen für die Behandlungsdauer zugrunde zu legen, sodass Jahrestherapiekosten auch geringer ausfallen können. Die Jahrestherapiekosten von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten. Sie sind in der Größenordnung plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten. Sie sind in der Größenordnung plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sind in der Größenordnung plausibel. Es fallen insbesondere für die Prämedikation bei Elotuzumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt. Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sind in der Größenordnung plausibel. Es fallen insbesondere für die Prämedikation bei Elotuzumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt. Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Sie sind mit der vom pU angesetzten Behandlungsdauer in der Größenordnung plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Sie sind plausibel. Die Jahrestherapiekosten von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten. Die Arzneimittelkosten sind wegen eines zu hoch angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten Verwurfs bei Dexamethason geringfügig überschätzt. Es fallen insbesondere für die Prämedikation von Daratumumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt. Die Jahrestherapiekosten von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sind trotz eines zu hoch angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten Verwurfs von Dexamethason in der Größenordnung plausibel. Es fallen insbesondere für die Prämedikation von Daratumumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt. Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind plausibel. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU weist darauf hin, dass Daratumumab sowohl ambulant als auch stationär eingesetzt werden kann. Der Anteil der stationär versorgten Patientinnen und Patienten sei nicht schätzbar, da grundsätzlich eine ambulante Versorgung möglich ist. Der pU gibt an, dass gemäß der Fachinformation von Daratumumab [11] eine Kontraindikation bei Überempfindlichkeit gegen die enthaltenen Wirkstoffe oder der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation benannten Bestandteile besteht. Angaben zur Höhe der Zahl von Patientinnen und Patienten mit dieser Kontraindikation konnten nach Angaben des pU nicht identifiziert werden. Ebenfalls lägen ihm keine Daten zu Patientenpräferenzen vor. Er verweist zusätzlich darauf, dass eine Übertragung der Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von UEs aus der Zulassungsstudie auf die reale Versorgungssituation mit einer hohen Unsicherheit behaftet sei. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Daratumumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Daratumumab ist indiziert in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits 1 vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 20 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 20: Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits
1 vorherige Therapie mit
einem Proteasom-Inhibitor und
Lenalidomid erhalten haben
und refraktär gegenüber
Lenalidomid warenb| - Bortezomib in Kombination mit pegyliertem
liposomalen Doxorubicin oder
- Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits ≥ 2
vorherige Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid und
einen Proteasom-Inhibitor
enthielten, und unter oder nach
der letzten Therapie eine
Krankheitsprogression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Lenalidomid in Kombination mit
Dexamethason oder
- **Pomalidomid in Kombination mit**
**Dexamethason** **(nur für Personen mit**
**Krankheitsprogressionunterder letzten**
**Therapie)**oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Elotuzumab in Kombination mit
Pomalidomid und Dexamethason (nur für
Personen mit Krankheitsprogressionunter
der letzten Therapie) oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Carfilzomib in Kombination mit
Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason oder
- Daratumumab in Kombination mit
Bortezomib und Dexamethason|Zusatznutzen nicht
belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Daratumumab in
Kombination mit
Pomalidomid und
Dexamethason|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits
1 vorherige Therapie mit
einem Proteasom-Inhibitor
und Lenalidomid erhalten
haben und refraktär gegenüber
Lenalidomid waren
(Fragestellung 1)|638 bis 1045|Die vom pU angegebene Patientenzahl ist
mit Unsicherheit behaftet. Es ist unklar, ob
sich die Effekte der tendenziellen
Überschätzung – resultierend aus
methodischen Mängeln in der Herleitung –
mit jenen der als unsicher und tendenziell
unterschätzt bewerteten zugrunde gelegten
Ausgangspopulation ausgleichen.| ||erwachsene Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits ≥ 2
vorherige Therapien erhalten
haben, die Lenalidomid und
einen Proteasom-Inhibitor
enthielten, und unter oder
nach der letzten Therapie eine
Krankheitsprogression gezeigt
haben
(Fragestellung 2)|2554|Die vom pU angegebene Patientenzahl ist
im Wesentlichen wegen unklarer
Abgrenzung zur Ausgangspopulation mit
Unsicherheit behaftet.| |a. Angabe des pU
GKV: gesetzliche|Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Daratumumab (multiples Myelom) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||| |Daratumumab +
Pomalidomid +
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits 1
vorherige Therapie mit
einem Proteasom-
Inhibitor und
Lenalidomid erhalten
haben und refraktär
gegenüber Lenalidomid
waren, oder die bereits
≥ 2 vorherige Therapien
erhalten haben, die
Lenalidomid und einen
Proteasom-Inhibitor
enthielten, und die
während oder nach der
letzten Therapie eine
Krankheitsprogression
gezeigt haben.
(Fragestellung 1 und 2)|1. Jahr:
245 004,73
Folgejahre:
186 926,53|0|0|1. Jahr:
245 004,73
Folgejahre:
186 926,53|Die Arzneimittelkosten sind wegen eines zu hoch
angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten
Verwurfs bei Dexamethason geringfügig überschätzt.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen insbesondere für die Prämedikation von
Daratumumab an, die der pU nicht berücksichtigt.| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie**||||||| |Bortezomib +
pegyliertes
liposomales
Doxorubicin|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits 1
vorherige Therapie mit
einem Proteasom-
Inhibitor und
Lenalidomid erhalten
haben und refraktär
gegenüber Lenalidomid
waren
(Fragestellung 1)|49 216,24|0|3240,00|52 456,24|Die Jahrestherapiekosten sind mit der angesetzten
Behandlungsdauer in der Größenordnung plausibel.| |Bortezomib +
Dexamethason||31 875,92|0|2592,00|34 467,92|Die Jahrestherapiekosten sind mit der angesetzten
Behandlungsdauer von 8 Zyklen in der Größenordnung
plausibel. Es ist jedoch eine Spanne von 4 bis 8 Zyklen
für die Behandlungsdauer zugrunde zu legen, sodass
Jahrestherapiekosten auch geringer ausfallen können.| |Carfilzomib +
Dexamethason||1. Jahr:
171 454,02
Folgejahre:
174 281,94|0|1. Jahr:
6318,00
Folgejahre:
6318,00|1. Jahr:
177 772,02
Folgejahre:
180 599,94|Die Jahrestherapiekosten sind in der Größenordnung
plausibel.| |Daratumumab +
Bortezomib +
Dexamethason||1. Jahr:
153 852,07
Folgejahre:
75 501,66|0|1. Jahr:
2592,00
Folgejahre:
- |1. Jahr:
156 444,07
Folgejahre:
75 501,66|Die Arzneimittelkosten sind trotz eines zu hoch
angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten
Verwurfs von Dexamethason in der Größenordnung
plausibel.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen insbesondere für die Prämedikation von
Daratumumab an, die der pU nicht berücksichtigt.
Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung
parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Bortezomib +
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit multiplem
Myelom, die bereits ≥ 2
vorherige Therapien
erhalten haben, die
Lenalidomid und einen
Proteasom-Inhibitor
enthielten, und unter
oder nach der letzten
Therapie eine
Krankheits-progression
gezeigt haben
(Fragestellung 2)|31 875,92|0|2592,00|34 467,92|Die Jahrestherapiekosten sind mit der angesetzten
Behandlungsdauer von 8 Zyklen in der Größenordnung
plausibel. Es ist jedoch eine Spanne von 4 bis 8 Zyklen
für die Behandlungsdauer zugrunde zu legen, sodass
Jahrestherapiekosten auch geringer ausfallen können.| |Lenalidomid +
Dexamethason||102 472,94|0|0|101 472,94|Die Jahrestherapiekosten sind in der Größenordnung
plausibel.| |Pomalidomid +
Dexamethason||111 424,87|0|0|111 424,87|Die Jahrestherapiekosten sind in der Größenordnung
plausibel.| |Elotuzumab +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
190 730,79
Folgejahre:
178 891,79|0|1. Jahr:
2130,00
Folgejahre:
1846,00|1. Jahr:
192 860,79
Folgejahre:
180 737,79|Die Arzneimittelkosten sind in der Größenordnung
plausibel.
Es fallen insbesondere für die Prämedikation bei
Elotuzumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt.
Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung
parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| |Elotuzumab +
Pomalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
199 605,24
Folgejahre:
187 766,24|0|1. Jahr:
1349,00
Folgejahre:
923,00|1. Jahr:
200 954,24
Folgejahre:
188 689,24|Die Arzneimittelkosten sind in der Größenordnung
plausibel.
Es fallen insbesondere für die Prämedikation bei
Elotuzumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt.
Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung
parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Carfilzomib +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
193 299,22
Folgejahre:
165 150,10|0|1. Jahr:
6156,00
Folgejahre:
4212,00|1. Jahr:
199 455,22
Folgejahre:
169 362,10|Die Jahrestherapiekosten sind mit der vom pU
angesetzten Behandlungsdauer in der Größenordnung
plausibel.| |Carfilzomib +
Dexamethason||1. Jahr:
171 454,02
Folgejahre:
174 281,94|0|1. Jahr:
6318,00
Folgejahre:
6318,00|1. Jahr:
177 772,02
Folgejahre:
180 599,94|Die Jahrestherapiekosten sind plausibel.| |Daratumumab +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
236 052,80
Folgejahre:
177 974,60|0|0|1. Jahr:
236 052,80
Folgejahre:
177 974,60|Die Arzneimittelkosten sind wegen eines zu hoch
angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten
Verwurfs bei Dexamethason geringfügig überschätzt. Es
fallen insbesondere für die Prämedikation von
Daratumumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht berücksichtig.| |Daratumumab +
Bortezomib +
Dexamethason||1. Jahr:
153 852,07
Folgejahre:
75 501,66|0|1. Jahr:
2592,00
Folgejahre:
- |1. Jahr:
156 444,07
Folgejahre:
75 501,66|Die Arzneimittelkosten sind trotz eines zu hoch
angesetzten Verbrauchs sowie des berücksichtigten
Verwurfs von Dexamethason in der Größenordnung
plausibel.
Zudem fallen insbesondere für die Prämedikation von
Daratumumab Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht berücksichtigt.
Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung
parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| |a. Angaben des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; k. A.:||keine Angabe; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _Janssen-Cilag International NV ist als Zulassungsinhaber verantwortlich für ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem einschließlich der Anpassungen des RiskManagement-Plans und dessen Umsetzung. Die Fachinformationsangaben sind bei der Verordnung und Anwendung des Arzneimittels Darzalex® zu berücksichtigen._ _Indikationen Multiples Myelom_ _Darzalex® ist indiziert:_ _- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind._ _- in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind._ _- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben._ _- in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits eine vorherige Therapie mit einem ProteasomInhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.1)._ _- als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten._ _Indikation AL-Amyloidose_ _DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-)Amyloidose._ _Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung_ _Darzalex® soll von medizinischem Fachpersonal angewendet werden; die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Wiederbelebung verfügbar ist. Die Kennzeichnung der DFL ist zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung gegeben wird. Bei der Therapieinitiierung sind die entsprechend aufgeführten Gegenanzeigen zu beachten. Zur Prävention einer Herpes zosterVirusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten typisiert und gescreent werden (siehe unter Interferenzen). Das gesamte Blutbild ist während der Behandlung gemäß den Fachinformationen für die in Kombination mit Darzalex® angewendeten Arzneimittel regelmäßig zu kontrollieren. Patienten mit einer Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (IRR) zu reduzieren, sind die Hinweise zur Prämedikation und Medikation nach den Injektionen zu beachten. Die Behandlungsdauer umfasst den Zeitraum bis zur Krankheitsprogression. Hinsichtlich der Herstellung der intravenösen Infusionslösung sind die entsprechenden Anweisungen zu beachten. Im Folgenden sind die detaillierten Angaben aus der Fachinformation aufgelistet:_ _Die empfohlene Dosis beträgt 1.800 mg DARZALEX Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3–5 Minuten gemäß dem Dosierungsschema für das jeweilige Anwendungsgebiet anzuwenden ist._ _Die subkutane Darreichungsform von Darzalex® ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und soll nur als subkutane Injektion unter Anwendung der angegebenen Dosis angewendet werden. Informationen zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung sind der Fachinformation zu entnehmen._ _Arzneimittel vor und nach der Injektion_ _Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Anwendung von Darzalex® Injektionslösung zur subkutanen Anwendung entsprechende Arzneimittel vor oder nach der Injektion gegeben werden (Details siehe Fachinformation). Wenn bei dem Patienten nach den ersten drei Injektionen keine schweren IRRs auftreten, kann die Gabe von Kortikosteroiden nach der Injektion (ausgenommen Kortikosteroide des Hintergrundregimes) abgesetzt werden._ _Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese soll nach der Injektion die Anwendung kurz- und langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikoide in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine schweren IRRs auftreten, können nach den ersten vier Injektionen die Inhalativa nach der Injektion nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden._ ## _Prophylaxe einer Herpes zoster-Virusreaktivierung_ _Zur Prävention einer Herpes zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung gezogen werden._ ## _Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen_ _Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem Daratumumab als monoklonaler IgG1κ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert. Klinische pharmakokinetische Untersuchungen mit Daratumumab in intravenösen oder subkutanen Darreichungsformen und Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib, Melphalan, Prednison, Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Darzalex® und diesen niedermolekularen Arzneimitteln._ ## _Gegenanzeigen_ _Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Fachinformation unter Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile ist die Behandlung mit Daratumumab kontraindiziert. Angaben zur Höhe der Zahl von Patienten mit dieser Kontraindikation konnten nicht identifiziert werden, weswegen dieser Anteil nicht quantifizierbar ist._ ## _Weitere Hinweise_ _Eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils, einschließlich der Auflistungen der Nebenwirkungen sowie Häufigkeitsangaben sind im Abschnitt 4.8 der Fachinformation beschrieben. Darüber hinaus sind folgende Punkte bei der Anwendung von Darzalex® zu beachten:_ _- Kenntnis über die Interferenz mit direktem Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test) sowie Beachtung Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz (Dithiothreitol (DTT)) und notwendige Kommunikation an Blutbanken zu mit Darzalex® behandelten Patienten zwecks Vermeidung verzögerter Blutproduktbereitstellungen_ - _Vor Behandlungsbeginn Typisierung und Screening empfohlen. Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der Blutbanken gegeben werden_ _- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daratumumab und bis 3 Monate nach Beenden der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden_ _- Es liegen keine humanen und tierexperimentellen Daten zur Beurteilung des Risikos der Anwendung von Daratumumab während der Schwangerschaft vor. Deshalb darf Daratumumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die potentiellen Risiken für den Fetus überwiegt._ _- Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab beim Menschen oder beim Tier in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Darzalex® zu unterbrechen ist._ _- Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen vor. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab._ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. 2021 [Zugriff: 28.10.2021]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Multiples Myelom [online]. 2018 [Zugriff: 21.05.2021]. URL: - - https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples myelom/@@pdf latest?filename=multiples-myelom.pdf. 4. Janssen Research Development L. L. C. Clinical Study Report. A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide and Dexamethasone With or Without Daratumumab in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who Have Received at Least One Prior Line of Therapy With Both Lenalidomide and a Proteasome Inhibitor: The APOLLO Study; Protocol EMN14/54767414MMY3013; Phase 3; JNJ-54767414 (daratumumab) 06 October 2020. 2020. 5. Janssen-Cilag GmbH. Janssen Zusatzanalysen der Studie EMN14/54767414MMY3013 APOLLO. 2021. 6. Janssen Research Development L. L. C. ClinicalTrials.gov: Comparison of Pomalidomide and Dexamethasone With or Without Daratumumab in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Previously Treated With Lenalidomide and a Proteasome InhibitorDaratumumab/Pomalidomide/Dexamethasone vs Pomalidomide/Dexamethasone (EMN14), NCT03180736 [online]. 2021 [Zugriff: 13.07.2021]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736. 7. Janssen-Cilag International N. V. ClinicalTrialsRegister.eu: A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide and Dexamethasone With or Without Daratumumab in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who Have Received at Least One Prior Line of Therapy With Both Lenalidomide and a Proteasome Inhibitor. EudraCT: 2017-001618-27 - [online]. 2018 [Zugriff: 13.07.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/trial/2017-001618-27/DE. 8. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(6): 801-812. https://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00128-5. 9. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011; 117(18): 4691-4695. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2010-10-299487. 10. Kumar S, Paiva B, Anderson KC et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016; 17(8): e328-e346. https://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30206-6. 11. Janssen-Cilag International N. V. Fachinformation DARZALEX® 1800 mg Injektionslösung [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de. 12. Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA. IMNOVID Hartkapseln; Stand: Juni 2021 [online]. 2021 [Zugriff: 29.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. 13. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-6-0.pdf. 14. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Entwurf der Allgemeinen Methoden 6.0 [online]. 2020 - - [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine methoden_dwa entwurf-fuer-version-6-0_v1-0.pdf. 15. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2021 [Zugriff: 01.03.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 97_atezolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 16. Gemeinsamer Bundesausschuss. Antworten auf häufig gestellte Fragen zum Verfahren der - Nutzenbewertung [online]. [Zugriff: 17.06.2021]. URL: https://www.g ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie-anlagen/nutzenbewertung-35a/faqs/#wiesoll-vor-dem-hintergrund-der-veroffentlichung-des-methodenpapiers-60-des-iqwig-am-5november-2020-derzeit-in-der-dossiererstellung-mit-der-bestimmung-von-klinischenrelevanzschwellen-bei-komplexen-skalen-umgegangen-werden. 17. G. B. A. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Pomalidomid (neues Anwendungsgebiet: Kombinationstherappie Multiples Myelom). Stand: - 05. Dezember 2019 [online]. 2019 [Zugriff: 14.07.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-4063/2019-12-05_AM-RL-XII_Pomalidomid_D-456_BAnz.pdf. 18. G. B. A. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Elotuzumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason). Stand: 02. April 2020 [online]. 2020 [Zugriff: 14.07.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4241/2020-04-02_AM-RL-XII_Elotuzumab_D490_BAnz.pdf. 19. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage: 5-Jahres-Prävalenz, Fallzahlen in Deutschland; Altersgruppen: 0 - 75+; Diagnose: Multiples Myelom (C90); Stand: 16.03.2021 [online]. 2021 [Zugriff: 10.09.2021]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.html. 20. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Pomalidomid (multiples Myelom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: - 16.09.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19 50_Pomalidomid_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V1-0.pdf. 21. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Elotuzumab (multiples Myelom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: - - 11.01.2020]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19 80_Elotuzumab_Nutzenbewertung 35a-SGB-V_V1-0.pdf. 22. ZfKd. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage zur Inzidenz des Multiplen Myeloms. Jahre 2011-2016. 2021. 23. medac. Bortezomib medac 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; Stand: Juli 2021 [online]. 2021 [Zugriff: 04.08.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. 24. Amgen. Kyprolis 10 mg/30 mg/60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: April 2021 [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de. 25. Bristol-Myers Squibb Pharma. Fachinformation Revlimid® Hartkapseln. Stand: November 2020. 2020. 26. Bristol-Myers Squibb Pharma. Empliciti 300 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Dezember 2020. 2020. 27. Janssen-Cilag International N. V. Fachinformation Caelyx®pegylated liposomal 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung. Stand: Oktober 2019. 2019. 28. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4. **Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** (Daratumumab OR Humax-CD38) AND Myeloma ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** Daratumumab* OR Humax-CD38 OR HumaxCD38 OR (Humax CD38) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int/ - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** Daratumumab AND Myeloma OR HUMAX-CD38 AND Myeloma OR HUMAXCD38 AND Myeloma OR HUMAX CD38 AND Myeloma ## **Anhang B Ergänzende Darstellung von Responderanalysen zur EQ-5D VAS** Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 1 (21.07.2020) |Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante
Teilpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020)|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante
Teilpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020)|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante
Teilpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020)|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante
Teilpopulation; Datenschnitt 1(21.07.2020)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**APOLLO**|||| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)
Verschlechterung um
≥ 7 Punkte
Verschlechterung um
≥ 10 Punkte|135
3,7 [2,4; 4,9]
82 (60,7)

135
3,7 [2,4; 6,5]
81 (60,0)
|135
2,8 [1,9; 3,7]
86 (63,7)
135
2,9 [1,9; 3,7]
86 (63,7)|0,85 [0,62; 1,16];
0,293
0,83 [0,61; 1,13];
0,237| |a. HR (inkl. 95 %-KI) und p-Wert berechnet mittels Cox Proportional Hazard-Modell mit Behandlung als
einzige erklärende Variable, stratifiziert nach Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (2–3 vs. ≥ 4) und
ISS-Stadium (I vs. II vs. III)
HR: Hazard Ratio; ISS: International Staging System; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht
berechenbar; n. e.: nicht erreicht; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| ## **Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2 (15.11.2020) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2
(15.11.2020) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2
(15.11.2020) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 133c**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 132c**| |**APOLLO**|| |**Gesamtrate UEs**|130 (97,7)
129 (97,7)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Lymphopenie
Febrile Neutropenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Pneumonie
Infektion der unteren Atemwege
Bronchitis
Nasopharyngitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Asthenie
Fieber
Ödem peripher
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Obstipation
Übelkeit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Knochenschmerzen
Muskelspasmen
Schmerz in einer Extremität
Erkrankungen des Nervensystems
Tremor
Periphere sensorische Neuropathie|117 (88,0)
109 (82,6)
93 (69,9)
78 (59,1)
50 (37,6)
59 (44,7)
43 (32,3)
49 (37,1)
32 (24,1)
18 (13,6)
20 (15,0)
10 (7,6)
13 (9,8)
4 (3,0)
96 (72,2)
80 (60,6)
32 (24,1)
23 (17,4)
29 (21,8)
17 (12,9)
26 (19,5)
21 (15,9)
18 (13,5)
18 (13,6)
11 (8,3)
7 (5,3)
88 (66,2)
72 (54,5)
37 (27,8)
32 (24,2)
29 (21,8)
23 (17,4)
23 (17,3)
22 (16,7)
22 (16,5)
12 (9,1)
61 (45,9)
48 (36,4)
30 (22,6)
19 (14,4)
21 (15,8)
21 (15,9)
10 (7,5)
10 (7,6)
59 (44,4)
58 (43,9)
13 (9,8)
13 (9,8)
13 (9,8)
17 (12,9)
12 (9,0)
7 (5,3)
8 (6,0)
11 (8,3)
42 (31,6)
31 (23,5)
13 (9,8)
11 (8,3)
11 (8,3)
9 (6,8)| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2 (15.11.2020) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2
(15.11.2020) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason, relevante Teilpopulation; Datenschnitt 2
(15.11.2020) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 133c**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 132c**| |Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperglykämie
Hypokaliämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Untersuchungen
Allgemeinzustand nach ECOG verschlechtert
Gefäßerkrankungen
Herzerkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|42 (31,6)
39 (29,5)
15 (11,3)
17 (12,9)
10 (7,5)
8 (6,1)
42 (31,6)
33 (25,0)
15 (11,3)
8 (6,1)
14 (10,5)
11 (8,3)
25 (18,8)
26 (19,7)
11 (8,3)
17 (12,9)
29 (21,8)
28 (21,2)
10 (7,5)
8 (6,1)
27 (20,3)
29 (22,0)
7 (5,3)
13 (9,8)
20 (15,0)
15 (11,4)
17 (12,8)
13 (9,8)
15 (11,3)
12 (9,1)
12 (9,0)
6 (4,5)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 B übernommen
c. Safety-Population
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im
Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) |Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2(15.11.2020)|Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2(15.11.2020)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 133c**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 132c**| |**APOLLO**|| |**Gesamtrate SUEs**|69 (51,9)
55 (41,7)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der unteren Atemwege
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gastrointestinale Erkrankungen|45 (33,8)
35 (26,5)
23 (17,3)
10 (7,6)
16 (12,0)
13 (9,8)
9 (6,8)
4 (3,0)
7 (5,3)
4 (3,0)
7 (5,3)
5 (3,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 B übernommen
c. Safety-Population
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) |Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason;
Datenschnitt 2(15.11.2020)|Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason;
Datenschnitt 2(15.11.2020)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 133c**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 132c**| |**APOLLO**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|117 (88,0)
113 (85,6)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie
Thrombozytopenie
Anämie
Leukopenie
Lymphopenie
Febrile Neutropenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der unteren Atemwege
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperglykämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gefäßerkrankungen|99 (74,4)
92 (69,7)
89 (66,9)
74 (56,1)
24 (18,0)
27 (20,5)
23 (17,3)
31 (23,5)
20 (15,0)
7 (5,3)
17 (12,8)
3 (2,3)
13 (9,8)
4 (3,0)
42 (31,6)
33 (25,0)
21 (15,8)
9 (6,8)
15 (11,3)
13 (9,8)
18 (13,5)
11 (8,3)
13 (9,8)
6 (4,5)
18 (13,5)
9 (6,8)
7 (5,3)
6 (4,5)
8 (6,0)
6 (4,5)
9 (6,8)
8 (6,1)
9 (6,8)
7 (5,3)
7 (5,3)
4 (3,0)
8 (6,0)
7 (5,3)
8 (6,0)
5 (3,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 B übernommen
c. Safety-Population
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens
1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 27: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2 (15.11.2020) |Tabelle 27: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2(15.11.2020)|Tabelle 27: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason; Datenschnitt 2(15.11.2020)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 133b**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 132b**| |**APOLLO**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|11 (8,3)
5 (3,8)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie
Thrombozytopenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
COVID-19
Infektion der unteren Atemwege
Meningoenzephalitis bakteriell
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl
Periphere sensorische Neuropathie
Koordination gestört
Endokrine Erkrankungen
Steroidentzugssyndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelatrophie
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Adenokarzinom des Kolons
Psychiatrische Erkrankungen
Stimmungsänderung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschädigung
Herzerkrankungen
Palpitationen|3 (2,3)
1 (0,8)
2 (1,5)
1 (0,8)
1 (0,8)
0 (0,0)
3 (2,3)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
2 (1,5)
1 (0,8)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (0,8)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
1 (0,8)
1 (0,8)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)
0 (0,0)
1 (0,8)| |a. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 B übernommen
b. Safety-Population
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang D Abbildungen zu den Analysen der Endpunkte** ## **D.1 Gesamtüberleben** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ## **D.2 Morbidität** Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zu EQ-5D VAS, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 15 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schmerz, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Fatigue, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Übelkeit und Erbrechen, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Dyspnoe, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schlaflosigkeit, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Appetitlosigkeit, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Obstipation, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Diarrhö, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Krankheitssymptome, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Nebenwirkung der Therapie, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ## **D.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, globaler Gesundheitsstatus, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, körperliche Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, Rollenfunktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, emotionale Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, kognitive Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-C30, soziale Funktion, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Alter (< 65 Jahre), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Zukunftsperspektive, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Alter (≥ 65 Jahre), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Geschlecht (männlich), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zu EORTC QLQ-MY20, Körperbild, Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, Subgruppenanalyse nach Geschlecht (weiblich), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 21.07.2020) ## **D.4 Nebenwirkungen** Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zu SUEs, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zu schweren UEs, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zu Abbruch (≥ 1 Wirkstoffkomponente) wegen UEs, Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zu Leukopenie (PT, schwere UEs), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zu Pneumonie (PT, schwere UEs), Studie APOLLO, Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 vorherigen Therapien (Datenschnitt: 15.11.2020) ## **Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Schmidt-Wolf, Ingo|nein|nein|nein|nein|ja|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?