**Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A21-154 Version: 1.0 Stand: 25.02.2022 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A21-154 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** Für die vorliegende Dossierbewertung stand keine Beraterin / kein Berater zu medizinischfachlichen Fragen zur Verfügung. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Helmut Hörn - Deborah Ingenhag-Reister - Claudia Kapp - Maximilian Kind - Stefan Kobza - Prateek Mishra - Christoph Schürmann - Volker Vervölgyi ## **Schlagwörter** Sacituzumab Govitecan, Triple-negativer Brustkrebs, Nutzenbewertung, NCT02574455 ## **Keywords** Sacituzumab Govitecan, Triple Negative Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02574455 ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... ix**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 11**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 12**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 12| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 13| ||2.3.2.1
Studien- und Interventionscharakteristika ..................................................... 13| ||2.3.2.2
Datenschnitte ................................................................................................. 19| ||2.3.2.3
Geplante Dauer der Nachbeobachtung .......................................................... 20| ||2.3.2.4
Charakterisierung der relevanten Teilpopulation .......................................... 21| ||2.3.2.5
Behandlungs- und Beobachtungsdauer sowie Folgetherapien ...................... 24| ||2.3.2.6
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... 28| ||2.3.2.7
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| ||Versorgungskontext ....................................................................................... 29| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 29**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 29| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 32| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 34| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 40| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 42**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 42| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 46| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 49**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 49**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 49| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 49| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 49| |---|---| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 54| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 54**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 55| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 56| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 56| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 56| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 57| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 57| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 58**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 58**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 58**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 59**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 60**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 62**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 64**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 68**|| |**Anhang B** **Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten**|| ||**11.03.2020 und 25.02.2021 ............................................................................................... 69**| |**Anhang C** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 70**|| |**Anhang D** **Grafische Darstellung der Ereigniszeitanalysen ............................................. 77**|| ||**D.1** **Mortalität ................................................................................................................... 77**| ||**D.2** **Morbidität .................................................................................................................. 77**| ||**D.3** **Gesundheitsbezogene Lebensqualität ..................................................................... 81**| ||**D.4** **Nebenwirkungen ....................................................................................................... 84**| ||**D.5** **Subgruppenanalysen ................................................................................................. 89**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sacituzumab Govitecan ........................... 3 Tabelle 3: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .... 10 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sacituzumab Govitecan ......................... 11 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ............ 13 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ....................................................................................... 14 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ............................................................................................................. 16 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ............................................................................................................. 21 Tabelle 9: Charakterisierung der relevanten Teilpopulation – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ....................................................................................... 22 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf (Behandlungsdauer) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ....................................................................................... 25 Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf (Beobachtungsdauer) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ..................................................................... 25 Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC .............................................................................................................................. 27 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ........................................................ 28 Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC .................................................................................................................................... 30 Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC .............................................. 33 Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ............. 35 Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC ............................................................................................................. 41 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sacituzumab Govitecan vs. TPC .................................................................................................................................... 43 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ........................................................ 47 Tabelle 20: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .. 48 Tabelle 21: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .. 58 Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 59 Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 60 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation................................................................................................ 50 Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurven zum Gesamtüberleben, Zeit bis zum Ereignis (Studie ASCENT) .......................................................................................................................... 77 Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Fatigue, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 77 Abbildung 4: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Übelkeit und Erbrechen, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ...................................... 78 Abbildung 5: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schmerz, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 78 Abbildung 6: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Dyspnoe, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 79 Abbildung 7: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schlaflosigkeit, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 79 Abbildung 8: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Appetitlosigkeit, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 80 Abbildung 9: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Verstopfung, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 80 Abbildung 10: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Diarrhö, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 81 Abbildung 11: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, globaler Gesundheitsstatus, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ............................... 81 Abbildung 12: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, körperliche Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ...................................... 82 Abbildung 13: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Rollenfunktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 82 Abbildung 14: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, emotionale Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ...................................... 83 Abbildung 15: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, kognitive Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ............................................ 83 Abbildung 16: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, soziale Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) .................................................. 84 Abbildung 17: Kaplan-Meier Kurven, schwere UEs, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) .......................................................................................................................... 84 Abbildung 18: Kaplan-Meier Kurven, SUEs, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) .... 85 Abbildung 19: Kaplan-Meier Kurven, Abbruch wegen UE, Zeit bis zum Ereignis (Studie ASCENT) .......................................................................................................................... 85 Abbildung 20: Kaplan-Meier Kurven, gastrointestinale Toxizität, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) .............................................................................................................. 86 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |AWMF|Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften e. V.| |CTCAE|Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events| |DGHO|Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie| |ECOG-PS|Eastern Cooperative OncologyGroupPerformance Status| |EMA|European Medicines Agency| |EORTC QLQ-C30|European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality
of LifeQuestionnaire – Core 30| |EPAR|European Public Assessment Report| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GEKID|Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |KOF|Körperoberfläche| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |RKI|Robert-Koch-Institut| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class(Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TMK|Tumorregister München| |TNBC|Triple-Negative Breast Cancer(triple-negatives Mammakarzinom)| |TPC|Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der
Ärztin / des Arztes)| |TRM|Tumorregister Mammakarzinom| |UE|unerwünschtes Ereignis| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Sacituzumab Govitecan gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung einer/eines externen Sachverständigen (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlich-klinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Sacituzumab Govitecan gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2021 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Sacituzumab Govitecan als Monotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem triplenegativem Mammakarzinom (TNBC), die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sacituzumab Govitecan |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht
resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem
Mammakarzinom, die zuvor zwei oder mehr
systemische Therapien erhalten haben, darunter
mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankungb|**Capecitabin**oder**Eribulin**oder**Vinorelbin**oder
eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapiec, d| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der G-BA davon ausgegangen, dass
 die Patientinnen und Patienten im Rahmen der vorausgegangenen Therapie in der Regel eine Taxan-
und / oder anthrazyklinbasierte Chemotherapie erhalten haben.
 für das vorliegende Anwendungsgebiet keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
 dass für Patientinnen und Patienten mit genomischer BRCA1/2-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit
Sacituzumab Govitecan keine BRCA-spezifische Therapie in Betracht kommt.
c. Der G-BA legt eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie nur für Patientinnen und Patienten als
Therapieoption fest, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für
die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie infrage kommt.
d. Für Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck soll laut Leitlinienempfehlungen eine
Kombinationstherapie erwogen werden.
BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|| Der G-BA hat Capecitabin oder Vinorelbin oder Eribulin oder gegebenenfalls eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Der pU weicht insofern von der Festlegung des G-BA ab, als er eine Monotherapie unter Auswahl von Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin als zweckmäßige Vergleichstherapie heranzieht. Eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie kommt laut pU nur noch bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet infrage. Dass der pU anthrazyklinoder taxanhaltige Wirkstoffe nicht als Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie berücksichtigt, hat für die vorliegende Dossierbewertung keine Konsequenz, da in den Einschlusskriterien zur Studienselektion in Modul 4 A auch anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapien als Vergleichstherapie benannt sind und die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine zusätzliche relevante Studie zu Sacituzumab Govitecan gegenüber einer anthrazyklin- oder taxanhaltigen Therapie ergeben hat. Die Bewertung wird gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Studienpool und Studiendesign** Für die Nutzenbewertung wird die Studie ASCENT eingeschlossen. Die Studie ASCENT ist eine multizentrische, offene RCT zum Vergleich von Sacituzumab Govitecan mit einer Chemotherapie nach Maßgabe der Ärztin bzw. des Arztes (TPC) mit den Optionen Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin oder Gemcitabin jeweils als Monotherapie. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC eingeschlossen, die mit mindestens 2 systemischen Chemotherapien für die nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorbehandelt waren. Eine dieser Therapien durfte im neoadjuvanten oder im adjuvanten Setting gegeben worden sein, wenn die Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende ins nicht resezierbare, fortgeschrittene oder metastasierte Stadium fortgeschritten war. Alle Patientinnen und Patienten mussten vorab eine taxanhaltige Therapie erhalten haben, und es sollte beim Studieneinschluss sichergestellt werden, dass die gewählte Therapieoption des Kontrollarms als Monotherapie für die Patientin oder den Patienten geeignet war. Alle Patientinnen und Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen. In die Studie wurden 529 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, für die entsprechend den Einschlusskriterien eine Monotherapie mit Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin oder Gemcitabin geeignet sein sollte. Dabei bestimmte die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt vor der Randomisierung, welche Therapieoption die jeweilige Patientin bzw. der jeweilige Patient bei einer Zuteilung zum Kontrollarm erhalten sollte. Die Patientinnen und Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Interventionsarm (n = 267) oder dem Kontrollarm (n = 262) zugeteilt. Gemcitabin ist nicht Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daher ist nur die Teilpopulation der 221 vs. 224 Patientinnen und Patienten für die Dossierbewertung relevant, für die Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin bei Zuteilung zum Kontrollarm als Therapie gewählt worden war. Für die Nutzenbewertung liegen Ergebnisse der relevanten Teilpopulation vor. 8 (3,6 %) vs. 32 (14,3 %) der Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation wurden nicht mit der Studienmedikation behandelt. Die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan, Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin erfolgte weitgehend gemäß Fachinformation, wobei im Kontrollarm Dosisanpassungen entsprechend lokalen Richtlinien möglich waren. Die Behandlung mit der Studienmedikation sollte bis zur Progression, zur symptomatischen Verschlechterung, zur Rücknahme der Einwilligungserklärung, zum Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin oder des Arztes, zum Tod oder zur inakzeptablen Toxizität erfolgen. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, patientenrelevante sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs). ## _**Vorbehandlung mit Anthrazyklinen**_ In der relevanten Teilpopulation der Studie ASCENT hatten etwa 20 % der Patientinnen und Patienten keine Vorbehandlung mit Anthrazyklinen erhalten. In der vorliegenden Situation ist unklar, ob und gegebenenfalls für wie viele dieser Patientinnen und Patienten aufgrund der fehlenden Vorbehandlung eine Behandlung mit einem der im Kontrollarm angeführten Wirkstoffe nicht zulassungskonform war. Diese Unsicherheit hat aufgrund des geringen Anteils an betroffenen Patientinnen und Patienten für die vorliegende Nutzenbewertung keine Konsequenz. ## _**Datenschnitte**_ Der pU legt Ergebnisse zum Datenschnitt vom 11.03.2020 vor. Die European Medicines Agency (EMA) erwähnt im European Public Assessment Report (EPAR) neuere Daten vom 25.02.2021. Diese Daten umfassen Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zum progressionsfreien Überleben und zum Tumoransprechen bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie ASCENT. Abweichend von den Anforderungen in der Dossiervorlage, gemäß derer sowohl die Darstellung von a priori geplanten als auch von Zulassungsbehörden geforderten Datenschnitten erforderlich ist, legt der pU im Dossier keine Ergebnisse zum Datenschnitt vom 25.02.2021 vor, noch erwähnt er ihn. Die Ergebnisse zum Datenschnitt am 11.03.2020 werden trotzdem als verwertbar erachtet, da auf Basis der vorliegenden Informationen davon ausgegangen wird, dass sich die Ergebnisse zum Datenschnitt vom 25.02.2021 nicht in relevantem Umfang ändern würden. ## **Verzerrungspotenzial** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial, sowie das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu allen Endpunkten wird als hoch eingestuft. Für alle Endpunkte können daher maximal Anhaltspunkte beispielsweise für einen Zusatznutzen abgeleitet werden. ## **Ergebnisse** Die Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen wurden nur über den Zeitraum der Behandlung (zuzüglich 30 Tage) erhoben. Für diese Endpunkte können daher ausschließlich Aussagen für den verkürzten Beobachtungszeitraum getroffen werden. ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Morbidität**_ _Symptomatik (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 [EORTC QLQ-C30])_ Die Endpunkte der Symptomatik wurden mit dem EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird die Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0–100) betrachtet. ## _Fatigue_ Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Dieser Unterschied ist jedoch nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Obstipation_ Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Obstipation zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Schmerzen und Dyspnoe_ Für die Endpunkte Schmerzen und Dyspnoe zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Diarrhö_ Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _EORTC QLQ-C30_ Die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mit dem EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird die Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0–100) betrachtet. ## _Globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion und soziale Funktion_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion_ Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Schwere UEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ ## _Hand-Fuß-Syndrom (UEs)_ Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (UEs) liegen keine verwertbaren Ergebnisse vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. _- Gastrointestinale Toxizität, Neutropenie und Stoffwechsel und Ernährungsstörungen (jeweils schwere UEs)_ Für die Endpunkte gastrointestinale Toxizität, Neutropenie und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (jeweils schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Neuropathie (UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs)_ Für die Endpunkte Neuropathie (UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Allerdings liegt für diesen Endpunkt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten im Alter von < 65 Jahren ergibt sich daraus ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich mehr positive als negative Effekte von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Maßgeblich für die Ableitung des Zusatznutzens ist der Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben. Für die Symptomatik und die Nebenwirkungen überwiegen die positiven Effekte, während für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ausschließlich Vorteile von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegen. Die beobachteten Effekte für die Symptomatik, die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich 30 Tage). Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung, einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Sacituzumab Govitecan. Tabelle 3: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten
mit nicht resezierbarem oder
metastasiertem triple-negativen
Mammakarzinom, die zuvor zwei oder
mehr systemische Therapien erhalten
haben, darunter mindestens eine gegen die
fortgeschrittene Erkrankungb|**Capecitabin**oder**Eribulin**oder
**Vinorelbin**oder eine anthrazyklin-
oder taxanhaltige Therapiec, d|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzene| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der G-BA davon ausgegangen, dass
 die Patientinnen und Patienten im Rahmen der vorausgegangenen Therapie in der Regel eine Taxan-
und / oder anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten haben.
 für das vorliegende Anwendungsgebiet keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
 dass für Patientinnen und Patienten mit genomischer BRCA1/2-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit
Sacituzumab Govitecan keine BRCA-spezifische Therapie in Betracht kommt.
c. Der G-BA legt eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie nur für Patientinnen und Patienten als
Therapieoption fest, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für
die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie infrage kommt.
d. Für Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck soll laut Leitlinienempfehlungen eine
Kombinationstherapie erwogen werden.
e. In die Studie ASCENT wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Daher bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Sacituzumab Govitecan als Monotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem triplenegativem Mammakarzinom (TNBC), die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sacituzumab Govitecan |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht
resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem
Mammakarzinom, die zuvor zwei oder mehr
systemische Therapien erhalten haben, darunter
mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankungb|**Capecitabin**oder**Eribulin**oder**Vinorelbin**oder
eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapiec, d| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der G-BA davon ausgegangen, dass
 die Patientinnen und Patienten im Rahmen der vorausgegangenen Therapie in der Regel eine Taxan-
und / oder anthrazyklinbasierte Chemotherapie erhalten haben.
 für das vorliegende Anwendungsgebiet keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
 dass für Patientinnen und Patienten mit genomischer BRCA1/2-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit
Sacituzumab Govitecan keine BRCA-spezifische Therapie in Betracht kommt.
c. Der G-BA legt eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie nur für Patientinnen und Patienten als
Therapieoption fest, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für
die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie infrage kommt.
d. Für Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck soll laut Leitlinienempfehlungen eine
Kombinationstherapie erwogen werden.
BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|| Der G-BA hat Capecitabin oder Vinorelbin oder Eribulin oder gegebenenfalls eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Der pU weicht insofern von der Festlegung des G-BA ab, als er eine Monotherapie unter Auswahl von Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin als zweckmäßige Vergleichstherapie heranzieht. Eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie kommt laut pU nur noch bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet infrage. Dass der pU anthrazyklinoder taxanhaltige Wirkstoffe nicht als Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie berücksichtigt, hat für die vorliegende Dossierbewertung keine Konsequenz, da in den Einschlusskriterien zur Studienselektion in Modul 4 A auch anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapien als Vergleichstherapie benannt sind und die Überprüfung der Vollständigkeit des Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Studienpools keine zusätzliche relevante Studie zu Sacituzumab Govitecan gegenüber einer anthrazyklin- oder taxanhaltigen Therapie ergeben hat. Die Bewertung wird gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Sacituzumab Govitecan (Stand zum 19.10.2021) - bibliografische Recherche zu Sacituzumab Govitecan (letzte Suche am 18.10.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Sacituzumab Govitecan (letzte Suche am 19.10.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Sacituzumab Govitecan (letzte Suche am 19.10.2021) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Sacituzumab Govitecan (letzte Suche am 08.12.2021), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a ] |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studieb**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgec**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellend**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |IMMU-132-05
(ASCENTe)|ja|ja|nein|ja [3,4]|ja [5,6]|ja [7-9]| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Studie, für die der pU Sponsor war.
c. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
d. sonstige Quellen: EPAR
e. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
EPAR: European public Assessment Report; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes)||||||| Für die Nutzenbewertung wird die Studie ASCENT herangezogen. Dabei wird eine Teilpopulation betrachtet, da in der Studie auch die Gabe von über die zweckmäßige Vergleichstherapie hinausgehenden Therapien möglich war (siehe Abschnitt 2.3.2.1). Dies stimmt mit dem Vorgehen des pU überein. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** ## **2.3.2.1 Studien- und Interventionscharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| ||||**randomisierten**||**der Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und Patienten)**|||**Endpunkteb**| |ASCENT|RCT, offen,|erwachsene Patientinnen|Sacituzumab Govitecan|Screening:|82 Zentren in|primär: PFS| ||parallel|und Patienten mit lokal|(N = 267)|bis zu 28 Tage vor|7 Ländern (Belgien,|| |||fortgeschrittenem oder
metastasiertem TNBC, die
mit mindestens
2 systemischen
Chemotherapien für die
nicht resezierbare, lokal
fortgeschrittene oder
metastasierte Erkrankung
vorbehandelt warencmit
ECOG-PS 0 oder 1|TPCa(N = 262), davon
- Capecitabin (n = 33)
- Eribulin (n = 139)
- Gemcitabin (n = 38)
- Vinorelbin (n = 52)
relevante Teilpopulationd:
Sacituzumab Govitecan
(n = 221e)|Randomisierung
Behandlung:
bis zur Progression
(RECIST Version 1.1),
symptomatischer
Verschlechterung,
Rücknahme der
Einwilligungserklärung,
Therapieabbruch nach|Deutschland,
Frankreich,
Kanada, Spanien,
USA und
Vereinigtes
Königreich)
Zeitraum
11/2017–k. A.i|sekundär: Mortalität,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| ||||TPCa(n = 224e)|Entscheidung der Ärztin||| |||||oder des Arztes, Tod||| |||||oder inakzeptabler||| |||||Toxizität||| |||||Beobachtungf:||| |||||endpunktspezifisch,||| |||||maximal bis zum Tod||| |||||Datenschnitte:||| ||||| - 11.03.2020g||| ||||| - 25.02.2021h||| Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |**randomisierten**|**der Durchführung**|**sekundäre**| |**Patientinnen und Patienten)**||**Endpunkteb**| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin und Vinorelbin.||| |b. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre|Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben|| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||| |c. Einzelheiten zu den Anforderungen der Vorbehandlung sind in Tabelle 7 beschrieben.||| |d. Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die vor Randomisierung Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin als|der zu erhaltende Wirkstoff bei einer|| |Zuteilung zum Kontrollarm gewählt wurde. Patientinnen und Patienten, für die Gemcitabin gewählt worden war, werden im Folgenden nicht mehr betrachtet.||| |e. 8 bzw. 32 Patientinnen haben die Behandlung mit der Studienmedikation nicht begonnen.||| |f. Endpunktspezifische Angaben sind in Tabelle 8 beschrieben.||| |g. Zu diesem Zeitpunkt war die geplante Anzahl an Ereignissen für die finale Auswertung zum Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten ohne Hirnmetastasen||| |(primäre Auswertungspopulation gemäß Studienprotokoll) erreicht.||| |h. Zusätzlicher Datenschnitt, der der EMA vorgelegt wurden (zu Details siehe Abschnitt 2.3.2.2). Der pU hat diesen Datenschnitt in Modul 4||A weder erwähnt noch| |hat er Ergebnisse vorgelegt.||| |i. Gemäß den Angaben in Modul 4 A Anhang 4 E ist die Studie abgeschlossen, es ist jedoch unklar wann diese endete.||| |EMA: European Medicines Agency; n: (relevante) Teilpopulation; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PFS: progressionsfreies Überleben;||| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; TNBC: triple negatives Mammakarzinom;||TPC: Treatment of| |Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis||| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**|**Intervention**
**Vergleich**| |---|---|---| |ASCENT|Sacituzumab Govitecan
TPCa: eine der folgenden Chemotherapien, vor|| ||10 mg/kg Körpergewicht, i. v. an
Randomisierung durch die Ärztin oder den Arzt|| ||Tag 1 und Tag 8 von 21-tägigen
patientenindividuell gewählt:|| ||Behandlungszyklen
- Capecitabin 1000 bis 1250 mg/m2KOF: 2-mal|| |||täglich oral, verabreicht an den Tagen 1–14 in 21-| |||tägigen Behandlungszyklen| ||| - Eribulinmesilat 1,4 mg/m2KOF oder Eribulin| |||(aktive Substanz) 1,23 mg/m2KOF: i. v. an Tag 1| |||und Tag 8, in 21-tägigen Behandlungszyklen| ||| - Vinorelbin 25 mg/m2KOF: i. v. 1-mal pro Woche| ||**Dosisanpassungen**|| || -|gemäß Fachinformation und lokalen Richtlinien| ||**Vorbehandlung**|| || -|mindestens 2 Regimes mit Chemotherapie im nicht resezierbaren, fortgeschrittenen oder| |||metastasierten Stadium; eines dieser Regimes konnte im neoadjuvanten oder im adjuvanten| |||Setting sein, wenn die Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende ins nicht| |||resezierbare, fortgeschrittene oder metastasierte Stadium fortgeschritten war| || -|mindestens 1 Regime mit Taxanen unabhängig vom Krankheitsstadium (neoadjuvant,| |||adjuvant oder fortgeschritten) bei der Behandlung| || -|Beim Vorliegen einer BRCA1/BRCA2 Mutation konnte ein Regime aus einem| |||zugelassenen PARP-Inhibitor bestehen.| ||**Erlaubte Begleitbehandlung**|| || -|Vorbeugung von Infusionsreaktionen mit Antipyretika, H1- und H2-Blockern| || -|Kortikosteroide (50 mg Hydrocortison oder Äquivalent) bei Bedarf| || -|Vorbeugung und Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen, z. B.| |||mit Dexamethason mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder NK1-Rezeptor-Antagonisten| || -|Behandlung von übermäßigen cholinergen Reaktionen, z. B. mit Atropin| || -|Granulozyten Koloniestimulierende Wirkstoffe (beim Auftreten von Neutropenien),| |||hämatopoietische Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen| ||Die obige Begleitbehandlung wurde im Interventionsarm per Protokoll empfohlen und war im|| ||Kontrollarm im Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes erlaubt.|| || -|weitere Antiemetika, Sedativa und andere unterstützende Maßnahmen nach Bedarf| || -|Loperamid zur Behandlung von Diarrhö| || -|topische Steroide und inhalative Kortikosteroide| || -|jegliche weitere unterstützende palliative Therapie.| ||**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**|| || -|andere Krebstherapie| || -|CYP3A4-Induktoren / -Inhibitoren| || -|hochdosierte systemische Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin||| |und Vinorelbin.||| |5-HT3: 5-Hydroxytryptamin Typ 3; ADP: Adenosindiphosphat; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; H1||| |oder H2: Histamin-1 oder -2; i. v.: intravenös; KOF: Körperoberfläche; NK1: Neurokinin 1; PARP:||| |Poly (ADP-ribose)-Polymerasen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TPC: Treatment of Physician’s||| |Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes)||| Die Studie ASCENT ist eine multizentrische, offene RCT zum Vergleich von Sacituzumab Govitecan mit einer Chemotherapie nach Maßgabe der Ärztin bzw. des Arztes (TPC) mit den Optionen Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin oder Gemcitabin jeweils als Monotherapie. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC eingeschlossen, die mit mindestens 2 systemischen Chemotherapien für die nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorbehandelt waren. Eine dieser Therapien durfte im neoadjuvanten oder im adjuvanten Setting gegeben worden sein, wenn die Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende ins nicht resezierbare, fortgeschrittene oder metastasierte Stadium fortgeschritten war. Alle Patientinnen und Patienten mussten vorab eine taxanhaltige Therapie (unabhängig vom Setting) erhalten haben. Per Einschlusskriterien der Studie sollte beim Studieneinschluss sichergestellt werden, dass die gewählte Therapieoption des Kontrollarms als Monotherapie für die Patientin oder den Patienten geeignet war. Alle Patientinnen und Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen. Der Einschluss von Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung war nur kurzzeitig (nur zum Zeitpunkt der Gültigkeit des Protokoll Amendment 3) erlaubt; und so wurde nur eine Patientin oder Patient mit lokal fortgeschrittener Erkrankung eingeschlossen. In die Studie wurden 529 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, für die entsprechend den Einschlusskriterien eine Monotherapie mit Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin oder Gemcitabin geeignet sein sollte. Dabei bestimmte die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt vor der Randomisierung, welche Therapieoption die jeweilige Patientin bzw. der jeweilige Patient bei einer Zuteilung zum Kontrollarm erhalten sollte. Die Patientinnen und Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Interventionsarm (n = 267) oder dem Kontrollarm (n = 262) zugeteilt; Stratifizierungsfaktoren waren Region (Nordamerika vs. Rest der Welt) und Anzahl vorheriger Therapien für die lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung (2 oder 3 vs. > 3 Therapien). Das Vorliegen von Hirnmetastasen zu Baseline (ja vs. nein) war ebenfalls ein Stratifizierungsfaktor; mit Protokoll Amendment 3 wurde aber der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen auf 15 % der Studienpopulation begrenzt. Gemcitabin ist nicht Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daher ist nur die Teilpopulation der 221 vs. 224 Patientinnen und Patienten für die Dossierbewertung relevant (zur Erläuterung siehe unten „Für die Fragestellung relevante Teilpopulation“), für die Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin bei Zuteilung zum Kontrollarm als Therapie gewählt worden war. 8 (3,6 %) vs. 32 (14,3 %) der Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation wurden nicht mit der Studienmedikation behandelt (zur Erläuterung der Konsequenzen siehe Abschnitt 2.3.2.6). Die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan, Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin erfolgte weitgehend gemäß Fachinformation [10-13], wobei im Kontrollarm Dosisanpassungen entsprechend lokalen Richtlinien möglich waren. Die Startdosis von Capecitabin weicht mit 1000 bis 1250 mg/m[2] Körperoberfläche (KOF) von der Fachinformation ab, laut der sie 1250 mg/m[2] KOF betragen soll. Diese Abweichung wird als akzeptabel erachtet, da die Startdosis mit den Dosierungsempfehlungen der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) [14] in Einklang steht. Die Behandlung mit der Studienmedikation sollte bis zur Progression, zur symptomatischen Verschlechterung, zur Rücknahme der Einwilligungserklärung, zum Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin oder des Arztes, zum Tod oder zur inakzeptablen Toxizität erfolgen. Die Behandlung konnte jedoch nach der 1. Progression fortgesetzt werden, sofern die Patientin oder der Patient aus Sicht der Prüfärztin oder des Prüfarztes davon profitierte; Angaben zum Anteil solcher Patientinnen und Patienten liegen nicht vor. Ein Wechsel von der Behandlung des Kontrollarms zur Behandlung des Interventionsarms (Treatment-Switching) war durch das Studienprotokoll ausgeschlossen. Es gab keine Einschränkungen hinsichtlich Folgetherapien nach dem Ende der Studienmedikation (eine Übersicht der antineoplastischen Folgetherapien findet sich in Tabelle 12). Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, patientenrelevante sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben sowie Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs). ## **Für die Fragestellung relevante Teilpopulation und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Studie ASCENT ist eine Multikomparatorstudie, in der die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt vor Randomisierung patientenindividuell festgelegt hat, welche Chemotherapie im Falle einer Zuteilung zum Kontrollarm verabreicht werden sollte. Dabei standen Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin und Vinorelbin zur Auswahl. Da Gemcitabin keine Option der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist, legt der pU die Ergebnisse des Interventionsarms und des Kontrollarms unter Ausschluss der Patientinnen und Patienten vor, für die Gemcitabin als Therapieoption ausgewählt worden war. Dies ist sachgerecht und führt dazu, dass die relevante Teilpopulation 221 der 267 randomisierten Patientinnen und Patienten des Interventionsarms und 224 der 262 randomisierten Patientinnen und Patienten des Kontrollarms umfasst. Studien von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu den weiteren vom G-BA festgelegten Therapieoptionen wurden nicht identifiziert (siehe Abschnitt 2.3). Gemäß aktuellen Leitlinienempfehlungen soll bei Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck aufgrund starker Beschwerden oder raschem Tumorwachstum eine Kombinationstherapie erwogen werden [15-17]. In Modul 3 A diskutiert der pU bei der Beschreibung der Erstlinientherapie die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck. In Modul 4 A gibt der pU dann für das vorliegende Anwendungsgebiet an, dass eine Kombinationschemotherapie aufgrund der Belastungen durch die Toxizität höchstens in Einzelfällen in Erwägung gezogen werden könne. Er diskutiert jedoch nicht, ob Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck in der Studie ASCENT eingeschlossen waren und wie hoch ggf. der Anteil war, für den eine Kombinationschemotherapie gegenüber einer Monotherapie zu bevorzugen gewesen wäre. Zusammenfassend wird die Behandlung der relevanten Teilpopulation im Kontrollarm als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erachtet. Die vom pU gebildete Teilpopulation wird für die vorliegende Nutzenbewertung als relevante Population herangezogen. Subgruppenanalysen zur Untersuchung, ob unterschiedliche Effekte von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu den einzelnen Optionen der Vergleichstherapie vorliegen, wären wünschenswert gewesen. Diese liegen jedoch nicht vor. ## **Vorbehandlung mit Anthrazyklinen** Die für die Dossierbewertung relevanten Optionen im Kontrollarm (Capecitabin, Eribulin und Vinorelbin) sollen laut den Fachinformationen für Capecitabin [11], Eribulin [12] und Vinorelbin [13] nur dann angewendet werden, falls: - eine Therapie mit Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder eine weitere Anthrazyklinbehandlung nicht angezeigt ist (Capecitabin) - die Vortherapie ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten hat, außer wenn diese für die Patientin oder den Patienten ungeeignet waren (Eribulin) - eine Therapie mit Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder nicht geeignet ist (Vinorelbin). In der Studie ASCENT war die Vorbehandlung mit Taxanen nicht aber mit Anthrazyklinen Einschlusskriterium. Somit wird davon ausgegangen, dass alle Patientinnen und Patienten bereits eine taxanhaltige Therapie erhalten hatten. Eine anthrazyklinhaltige Therapie hatten jedoch maximal 80,5 % (im Interventionsarm) bzw. 83,9 % (im Kontrollarm) der Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation erhalten. Der pU gibt zwar an, dass die Optionen der TPC für alle Patientinnen und Patienten im Kontrollarm indiziert sein mussten. Der pU spezifiziert aber nicht, weshalb etwa 20 % der Patientinnen und Patienten keine Vortherapie mit Anthrazyklinen erhalten hatten. Somit bleibt anhand der vorliegenden Informationen unklar, ob und gegebenenfalls für wie viele dieser Patientinnen und Patienten aufgrund der fehlenden Vorbehandlung eine Behandlung mit einem der im Kontrollarm angeführten Wirkstoffe nicht zulassungskonform war. Die beschriebene Unsicherheit in Bezug auf die Vorbehandlung mit Anthrazyklinen hat aufgrund des geringen Anteils an betroffenen Patientinnen und Patienten keine Konsequenz für die vorliegende Nutzenbewertung. ## **2.3.2.2 Datenschnitte** Gemäß den Angaben in Modul 4 A Anhang 4 E ist die Studie bereits abgeschlossen. Der pU legt Ergebnisse zum Datenschnitt vom 11.03.2020 vor. Zu diesem Zeitpunkt war die geplante Anzahl an Ereignissen für die finale Auswertung zum Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten ohne Hirnmetastasen (primäre Auswertungspopulation gemäß Studienprotokoll) erreicht. Die European Medicines Agency (EMA) erwähnt im European Public Assessment Report (EPAR) das Vorliegen neuerer Daten. Diese Daten wurden zwischen dem Datenschnitt am 11.03.2020 und dem finalen Datenbankschluss am 25.02.2021 erhoben und der EMA im Verlauf des Zulassungsverfahrens vorgelegt. Diese Daten umfassen Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zum progressionsfreien Überleben und zum Tumoransprechen bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie ASCENT. Abweichend von den Anforderungen in der Dossiervorlage, gemäß derer sowohl die Darstellung von a priori geplanten als auch von Zulassungsbehörden geforderten Datenschnitten erforderlich ist [18], legt der pU im Dossier keine Ergebnisse zum Datenschnitt vom 25.02.2021 vor, noch erwähnt er diesen. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Der pU hätte zu dem Datenschnitt vom 25.02.2021 Ergebnisse zu allen relevanten Endpunkten vorlegen müssen. Die Ergebnisse der patientenrelevanten Endpunkte zum Datenschnitt vom 11.03.2020 sind dennoch für die vorliegende Nutzenbewertung verwertbar, dies wird nachfolgend erläutert. Für das Gesamtüberleben liegen im EPAR für die Gesamtpopulation sowohl Ergebnisse zum Datenschnitt vom 11.03.2020 als auch zum 25.02.2021 vor. Daraus geht hervor, dass in beiden Behandlungsarmen noch Todesereignisse (8,3 % vs. 6,1 %) hinzugekommen sind, sich der zugunsten von Sacituzumab Govitecan beobachtete Effekt aber nicht geändert hat (siehe Tabelle 24 in Anhang B). In der relevanten Teilpopulation ist der Effekt beim Gesamtüberleben zum Datenschnitt vom 11.03.2020 vergleichbar mit dem der Gesamtpopulation zu diesem Zeitpunkt (siehe Tabelle 24 in Anhang B). Aufgrund dessen und da die relevante Teilpopulation mit 84 % einen Großteil der Studienpopulation umfasst, wird davon ausgegangen, dass sich das Ergebnis zum Gesamtüberleben für die relevante Teilpopulation entsprechend dem für die Gesamtpopulation zum Datenschnitt vom 25.02.2021 nicht in relevantem Umfang ändern würde. Für das Gesamtüberleben können daher die Ergebnisse zum Datenschnitt vom 11.03.2020 für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen werden. Für die übrigen Endpunkte sind die Auswertungen zum 11.03.2020 ebenfalls verwertbar. Dies ist darin begründet, dass die Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen maximal bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation beobachtet werden sollten und zum Zeitpunkt des Datenschnitts vom 11.03.2020 nur noch wenige Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation unter Behandlung waren (Intervention: 6,3 % vs. Kontrolle: 0 %). Daher wird angenommen, dass sich auch die Ergebnisse zu den Endpunkten zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen zum Datenschnitt vom 25.02.2021 nicht in relevantem Umfang ändern würden. ## **2.3.2.3 Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |
Govitecan vs. TPCa|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ASCENT**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder fehlender Nachverfolgbarkeit| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)|bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|| |(EORTC QLQ-C30)|bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungen|| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin|| |und Vinorelbin.|| |EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life|| |Questionnaire – Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TPC: Treatment of Physician’s Choice|| |(Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des|Arztes)| In der Studie ASCENT wurde lediglich das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen sind jeweils systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Für diese Endpunkte liegen daher nur Daten für den verkürzten Beobachtungszeitraum vor. Daten über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben fehlen. ## **2.3.2.4 Charakterisierung der relevanten Teilpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der relevanten Teilpopulation – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
Sacituzumab Govitecan vs. TPCa (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Sacituzumab**|**TPCa**| |**Charakteristikum**|**Govitecan**|| |**Kategorie**|**Nb = 221**|**Nb = 224**| |**ASCENT**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|54 (11)|53 (11)| |Geschlecht [w / m], %|99/1|100/0| |Region, n (%)||| |Nordamerika|140 (63)|143 (64)| |Rest der Welt|81 (37)|81 (36)| |Abstammung, n (%)||| |weiß|180 (81)|172 (77)| |schwarz / afroamerikanisch|22 (10)|32 (14)| |asiatisch oder andere|19 (9)c|20 (9)c| |ECOG-PS beim Studieneinschluss, n (%)||| |0|103 (47)|98 (44)| |1|118 (53)|126 (56)| |BReast CAncer 1 oder 2 (BRCA1/2)-Status bei der||| |Randomisierung, n (%)||| |positiv|18 (8)|19 (8)| |negativ|120 (54)|127 (57)| |nicht bestimmt oder Testergebnis nicht eindeutig|83 (38)|78 (35)| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen Erstdiagnose und||| |Studieneinschluss [Monate]||| |MW (SD)|63,2 (65,3)|61,6 (59,0)| |Median|40,7|40,6| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen Eintritt der Metastasierung und||| |Studieneinschluss [Monate]||| |MW (SD)|20,9 (21,5)|21,5 (18,9)| |Median|15,0|15,3| |Hirnmetastasen bei der Randomisierung, n (%)d||| |ja|27 (12)|20 (9)| |nein|194 (88)|204 (91)| |Tumorlokalisation, n (%)e||| |axilläre Lymphknoten|51 (23)|63 (28)| |Knochen|52 (24)|52 (23)| |Brust|36 (16)|44 (20)| |Thoraxwand|42 (19)|60 (27)| |Hiluslymphknoten|24 (11)|33 (15)| |Leber|88 (40)|100 (45)| |Lunge|104 (47)|96 (43)| |mediastinale Lymphknoten|48 (22)|58 (26)| |thorakale Lymphknoten|23 (10)|24 (11)| Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 9: Charakterisierung der relevanten Teilpopulation – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
Sacituzumab Govitecan vs. TPCa (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Sacituzumab**|**TPCa**| |**Charakteristikum**|**Govitecan**|| |**Kategorie**|**Nb = 221**|**Nb = 224**| |Anzahl vorangegangener Chemotherapien, n (%)||| |2 oder 3|158 (71)|157 (70)| |> 3|63 (29)|67 (30)| |Anzahl vorangegangener systemischer Therapien, n (%)||| |2|29 (13)|29 (13)| |3|55 (25)|50 (22)| |4|52 (24)|60 (27)| |5|33 (15)|38 (17)| |6|23 (10)|15 (7)| |≥ 7|29 (13)c|32 (14)c| |Setting der vorangegangenen systemischen Therapien, n (%)||| |adjuvant|137 (62)|124 (55)| |neoadjuvant|100 (45)|109 (49)| |metastasierte Erkrankung|212 (96)|222 (99)| |lokal fortgeschrittene Erkrankung|9 (4)|4 (2)| |Vorangegangene Operation des Brustkrebs, n (%)||| |ja|208 (94)|212 (95)| |nein|13 (6)|12 (5)| |Vorangegangene Radiotherapie, n (%)||| |ja|180 (81)|175 (78)| |nein|41 (19)|49 (22)| |vor der Randomisierung festgelegte Behandlung nach Maßgabe||| |der Prüfärztin / des Prüfarztes bei Zuteilung zum Kontrollarm, n||| |(%)||| |Eribulin|115 (52)|139 (62)| |Capecitabin|48 (22)|33 (15)| |Vinorelbin|58 (26)|52 (23)| |Therapieabbruch, n (%)f|199 (90)|192 (86)| |Studienabbruch, n (%)g|152 (69)|193 (86)| Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 9: Charakterisierung der relevanten Teilpopulation – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Sacituzumab**
**TPCa**| |---| |**Charakteristikum**
**Govitecan**| |**Kategorie**
**Nb = 221**
**Nb = 224**| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin| |und Vinorelbin.| |b. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten| |c. eigene Berechnung| |d. Das Vorliegen von Hirnmetastasen war Stratifizierungsfaktor. Mit Protokoll Amendment 3 wurde der Anteil| |der Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen auf maximal 15 % begrenzt. Für knapp 50 % der 61| |Patientinnen und Patienten in der gesamten Studienpopulation mit Hirnmetastasen war das Vorliegen von| |Hirnmetastasten nur aus der medizinischen Vorgeschichte bekannt.| |e. Dargestellt sind Lokalisationen gemäß der Beurteilung des IRC und mit ≥ 10 % der Betroffenen in ≥ 1| |Behandlungsarm.| |f. Datenschnitt am 11.03.2020; 8 der 221 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 32 der 224| |Patientinnen im Kontrollarm haben die Behandlung nicht begonnen. Häufige Gründe für den| |Therapieabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren: Krankheitsprogression (84 % vs. 71 %),| |Widerruf der Einwilligungserklärung (1 % vs. 7 %).| |g. Datenschnitt am 11.03.2020; häufige Gründe für den Studienabbruch im Intervention vs. Kontrollarm waren:| |Tod (64 % vs. 74 %) und Widerruf der Einwilligungserklärung (4 % vs. 11 %)| |BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;| |IRC: Independent Review Committee; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in| |der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;| |SD: Standardabweichung; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des| |Arztes); w: weiblich| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten zwischen den beiden Behandlungsarmen sind vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten der Studie ASCENT waren im Mittel 53 Jahre alt und zu etwa 80 % weißer Abstammung. Von der relevanten Teilpopulation sind bis auf zwei Männer (beide im Interventionsarm) ausschließlich Frauen umfasst. Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-PS 0 oder 1. Die Krankheitsdauer betrug im Mittel ca. 62 Monate und die Zeit seit der Metastasierung ca. 21 Monate. Alle Patientinnen und Patienten waren mit mindestens 2 Chemotherapien vorbehandelt, und ca. 30 % der Patientinnen und Patienten hatten bereits mehr als 3 Chemotherapien erhalten. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch betrug jeweils knapp 90 % Beim Studienabbruch liegt ein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor: 69 % im Interventionsarm vs. 86 % im Kontrollarm. ## **2.3.2.5 Behandlungs- und Beobachtungsdauer sowie Folgetherapien** Tabelle 10 und Tabelle 11 zeigen die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf (Behandlungsdauer) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |
Sacituzumab Govitecan vs. TPCa||| |---|---|---| |**Studie**
**Sacituzumab**|**TPCa**|| |**Dauer Studienphase**
**Govitecan**||| |**N = 213**|**N = 186b**|| |**ASCENT**
Capecitabin|Eribulin|Vinorelbin| |(n = 22)c|(n = 122)c|(n = 42)c| |Behandlungsdauer [Monate]||| |Median [Min; Max]
4,3 [0,0; 21,6]
1,2 [0,3; 10,6]|1,6 [0,0; 15,3]|1,0 [0,0; 11,5]| |Mittelwert (SD)
5,6 (4,8)
2,2 (2,6)|2,3 (2,2)|1,7 (2,3)| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin||| |und Vinorelbin.||| |b. Gemäß den Angaben in Modul 4 A wurden 192 Patientinnen mit der Studienmedikation behandelt. Die||| |vorliegende Diskrepanz wird nicht erklärt.||| |c. Die Angaben zur Behandlungsdauer liegen nicht zusammengefasst für den Kontrollarm vor.||| |Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Dosis||der| |Studienmedikation; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TPC: Treatment of||| |Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes)||| Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf (Beobachtungsdauer) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |**Studie**|**Sacituzumab**|**TPCa**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**Govitecan**|| |**Endpunktkategorie**|**N = 221**|**N = 224**| |**ASCENT**||| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberlebenb|n = 221|n = 224| |Median [Q1; Q3]|10,6 [6,3; 15,4]|5,9 [2,9; 9,8]| |Mittelwert (SD)|10,9 (6,0)|7,2 (5,6)| |Morbidität (Symptome)|n = 211|n = 191| |Median [Q1; Q3]|4,6 [2,3; 8,6]|1,6 [1,0; 3,0]| |Mittelwert (SD)|6,0 (4,8)|2,4 (2,4)| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|n = 211|n = 191| |Median [Q1; Q3]|4,6 [2,3; 8,6]|1,6 [1,0; 3,0]| |Mittelwert (SD)|6,0 (4,8)|2,4 (2,4)| |Nebenwirkungen|n = 213|n = 192| |Median [Q1; Q3]|5,2 [2,9; 8,8]|2,2 [1,7; 3,6]| |Mittelwert (SD)|6,5 (4,7)|3,0 (2,3)| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der|TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin|| |und Vinorelbin.||| |b. Zeit von Randomisierung bis zum Tod oder letzten Zeitpunkt, zu dem bekannt war, dass der Patient noch am||| |Leben war||| |n: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; Q1:||| |1. Quartil; Q3: 3. Quartil; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TPC: Treatment||| |of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes)||| Die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm war mit 4,3 Monaten etwa 3-mal so lang wie im Kontrollarm. Die mediane Behandlungsdauer im Kontrollarm war für Eribulin (1,6 Monate) etwas länger als für Capecitabin (1,2 Monate) oder Vinorelbin (1,0 Monate). Die mediane Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben beträgt im Interventionsarm 10,6 Monate und im Kontrollarm 5,9 Monate. Für die Endpunkte der Morbidität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Nebenwirkungen, deren Beobachtungsdauer an das Behandlungsende gekoppelt war (siehe Tabelle 8), sind die Beobachtungszeiten demgegenüber deutlich verkürzt. Es lassen sich für diese Endpunkte daher nur Aussagen zu der Zeit unter Behandlung (zuzüglich 30 Tage) treffen, die im Interventionsarm im Median circa die Hälfte und im Vergleichsarm im Median circa ein Drittel der jeweiligen medianen Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben umfasst (Tabelle 11). Daten für den gesamten Beobachtungszeitraum fehlen für diese Endpunkte. In der Studie ASCENT gab es keine Vorgaben zur Weiterbehandlung nach dem Absetzen der Studienmedikation. Tabelle 12 zeigt die häufigsten Folgetherapien, die die Patientinnen und Patienten nach dem Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs.
TPCa|Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs.
TPCa| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoffklasseb**
**Wirkstoffb**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n(%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 221**
**TPCa**
**N = 224**| |**ASCENT**|| |Gesamt|142 (64,3)
141 (62,9)| |andere antineoplastische Mittel
Eribulin
Carboplatin
Atezolizumab
Antimetaboliten
Capecitabin
Gemcitabin
pflanzliche Alkaloide und andere natürliche
Mittel
Paclitaxel
Paclitaxelalbumin
Vinorelbintartrat
Vinorelbin
zytotoxische Antibiotika und verwandte
Substanzen
Pegyliertes liposomales Doxorubicin
Hydrochlorid
Doxorubicin
Alkylierende Mittel
Cyclophosphamid
Immunsuppressiva
nicht kodiert
experimentelle antineoplastische
Wirkstoffe
Radiotherapie|111 (50,2)
86 (38,4)
64 (29,0)
22 (9,8)
30 (13,6)
28 (12,5)
11 (5,0)
10 (4,5)
57 (25,8)
47 (21,0)
36 (16,3)
19 (8,5)
23 (10,4)
19 (8,5)
54 (24,4)
66 (29,5)
15 (6,8)
15 (6,7)
14 (6,3)
20 (8,9)
14 (6,3)
12 (5,4)
7 (3,2)
19 (8,5)
33 (14,9)
45 (20,1)
15 (6,8)
20 (8,9)
8 (3,6)
12 (5,4)
15 (6,8)
20 (8,9)
14 (6,3)
20 (8,9)
10 (4,5)
12 (5,4)
34 (15,4)
35 (15,6)
20 (9,0)
20 (8,9)
17 (7,7)
17 (7,6)| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. ATC = Anatomical Therapeutic Chemical Classification System mit Codierung nach WHO Drug Dictionary
(Version March 2017 B2)
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der
Ärztin / des Arztes)|| 64 % vs. 63 % der Patientinnen und Patienten erhielten mindesten eine antineoplastische Folgetherapie. Im Interventionsarm war die häufigste Folgetherapie Eribulin gefolgt von Capecitabin und Carboplatin. Im Kontrollarm war die häufigste Folgetherapie Carboplatin gefolgt von Eribulin. Die eingesetzten Wirkstoffe in der Folgetherapie sind bis auf Eribulin und Capecitabin vergleichbar häufig zwischen den Behandlungsarmen verabreicht worden. Eribulin und Capecitabin haben deutlich mehr Patientinnen und Patienten im Interventionsarm als im Kontrollarm erhalten. Keine Patientin oder Patient des Kontrollarms erhielt Sacituzumab Govitecan als Folgetherapie; die Gabe von experimentellen antineoplastischen Wirkstoffen war zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgeglichen (jeweils 9 % der Patientinnen und Patienten). ## **2.3.2.6 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 13 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa|Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |ASCENT
ja
ja|nein
nein
ja
neinb
hoch| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Großer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Intervention: 3,6 % vs. Kontrolle: 14,3 %)
hinsichtlich der Anteile von Patientinnen und Patienten, die nach Randomisierung keine Studienmedikation
erhielten. Diese Patientinnen und Patienten wurden in den Auswertungen nicht berücksichtigt bzw. es ist
unklar, wie diese Patientinnen und Patienten in den Auswertungen berücksichtigt wurden.
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TPC: Treatment of Physican’s Choice (Therapie nach Maßgabe der
Ärztin / des Arztes)|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Studie ASCENT wird als hoch eingestuft, da im Interventionsarm 3,6 % und im Kontrollarm 14,3 % der Patientinnen und Patienten keine Studienmedikation nach Randomisierung erhielten. Diese Patientinnen und Patienten wurden in den Auswertungen nicht berücksichtigt bzw. es ist unklar, wie diese Patientinnen und Patienten in den Auswertungen berücksichtigt wurden (zu den Einzelheiten siehe Tabelle 15 in Abschnitt 2.4.2). Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind ebenfalls in Abschnitt 2.4.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **2.3.2.7 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass die relevante Teilpopulation der Studie ASCENT hinsichtlich der demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der Zielpopulation in Deutschland entspreche; der geringe Anteil an Männern entspreche der Versorgungsrealität im Anwendungsgebiet. Außerdem sei auch hinsichtlich der Vortherapien der Patientinnen und Patientinnen von einer Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext auszugehen. Zudem seien die Patientinnen und Patienten im Kontrollarm entsprechend der deutschen Versorgungsrealität behandelt worden. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - Symptomatik, erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30) - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - Hand-Fuß-Syndrom - Gastrointestinale Toxizität - Neutropenie - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 14 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs.
TPCa|Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs.
TPCa| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC-QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**Hand-Fuß-Syndromc**
**Gastrointestinale Toxizitätd**
**Neutropeniee**
**weitere spezifische UEsf**| |ASCENT|ja
ja
ja
ja
ja
ja
neing
ja
ja
ja| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. operationalisiert als palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UE)
d. operationalisiert als Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs)
e. operationalisiert über prädefinierte Zusammenstellung des pU bestehend aus Neutropenie, Neutrophilenzahl
erniedrigt und febrile Neutropenie (jeweils PT, schwere UEs).
f. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (PTs und SOCs codiert nach MedDRA): periphere Neuropathie
(prädefinierte Zusammenstellung des pU aus Gangstörung, Hypästhesie, muskuläre Schwäche, periphere
Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, [jeweils PT, UEs]), Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
(SOC, schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs).
g. keine verwertbaren Ergebnisse; der pU legt keine Ereigniszeitanalysen vor
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30; MedDRA: Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff; TPC:
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes); UE:
unerwünschtes Ereignis|| ## **Anmerkungen zu den eingeschlossenen Endpunkten und Analysen** ## _**Verwertbarkeit der vom pU vorgelegten Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität**_ ## _Erhebung und Auswertung_ Der pU legt für die Endpunkte zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mit den Skalen des EORTC QLQ-C30) Ereigniszeitanalysen vor. Diese sind operationalisiert als die Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100). Die Erhebung der patientenberichteten Endpunkte wurde jeweils 30 Tage nach Behandlungsende abgebrochen (siehe Tabelle 8). Die Angaben zur medianen Beobachtungsdauer für die Endpunkte zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen, dass die Beobachtungsdauer für diese Endpunkte im Vergleich zu der zum Gesamtüberleben stark verkürzt ist (im Interventionsarm um circa die Hälfte und im Vergleichsarm circa um zwei Drittel, siehe Tabelle 11). In dieser Situation sind die vom pU vorgelegten Auswertungen der Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte zwar verwertbar. Aufgrund der kurzen Beobachtungszeit im Vergleich zur gesamten Beobachtungszeit können jedoch ausschließlich Aussagen für den verkürzten Zeitraum unter Behandlung (zuzüglich 30 Tage) getroffen werden. Daten für den gesamten Beobachtungszeitraum fehlen. ## _Responsekriterien_ Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [19,20] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Für den EORTC QLQ-C30 und seine Zusatzmodule wird die Auswertung mit der bisher akzeptierten Responseschwelle von 10 Punkten in bestimmten Konstellationen als hinreichende Annährung an eine Auswertung mit einer 15 %-Schwelle (15 Punkte) betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen (zur Erläuterung siehe [21]). Unabhängig davon werden für eine Übergangszeit bis zum Inkrafttreten der angepassten Modulvorlagen für das Dossier primär Auswertungen mit der bisher akzeptierten Responseschwelle von 10 Punkten für den EORTC QLQ-C30 sowie alle Zusatzmodule des EORTC herangezogen (siehe FAQs des G-BA [22]). ## _**Endpunkte der Nebenwirkungen**_ Für die Gesamtraten zu UEs, SUEs und schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) legt der pU neben Auswertungen zu allen UEs ergänzend Auswertungen unter Ausschluss erkrankungsbezogener Ereignisse vor. Der Ausschluss wurde für das Dossier vorgenommen und betrifft die bevorzugten Begriffe (PTs) Tumorschmerzen, Plattenepithelkarzinom der Haut, Tumorblutung, Brustkrebs, Brustwandtumor, Hirnhautmetastasen, Uterusleiomyom, Hautkrebs, Krebsschmerzen und Progression einer Erkrankung, von denen Progression einer Erkrankung und Krebsschmerzen in der relevanten Teilpopulation nicht aufgetreten sind. Die übrigen PTs sind bei 9 (4,2 %) vs. 3 (1,6 %) Patientinnen und Patienten aufgetreten. Die Auswahl der vom pU ausgeschlossenen Ereignisse ist inhaltlich nicht für alle PTs nachvollziehbar, wie z. B. für die PTs Uterusleiomyom oder Hautkrebs. Laut Studienprotokoll sollten absehbare Fluktuationen der Grunderkrankung, Symptome, die keine relevante Verschlechterung oder Exazerbation der Grunderkrankung darstellen, sowie eine zu erwartende Progression der Grunderkrankung nicht als UE dokumentiert werden. Dies wird für die Nutzenbewertung als ausreichend angesehen. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden daher die Gesamtraten zu UEs, SUEs und schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) herangezogen. Ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die Auswertungen unter Ausschluss erkrankungsbezogener Ereignisse auch kein abweichendes Ergebnis im Vergleich zu den in der Nutzenbewertung herangezogenen Gesamtraten zeigen. In der Studie ASCENT erfolgte eine getrennte Erhebung und Auswertung von Laborwerten und UEs. Laut Studienprotokoll sollten abnorme Laborwerte nur dann als UE dokumentiert werden, wenn sie von der Prüfärztin oder dem Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft wurden und zu einer medizinischen Intervention, Dosisaufschiebung /-reduktion der Studienmedikation oder Zeitplanänderung führten. Alle anderen abnormen Laborwerte sollten nicht als UE dokumentiert werden. Dies führt potenziell zu einer nicht vollständigen Erfassung, insbesondere der schweren UEs. So zeigt sich am Beispiel der Leukopenie, dass nicht alle Laborwerte vom CTCAE-Grad 3 / 4 als UE dokumentiert wurden. Laut den Auswertungen der Laborwerte zu der Gesamtpopulation der Studie ASCENT lag für 106 (41,1 %) vs. 57 (25,4 %) der Patientinnen und Patienten nach der Randomisierung mindestens eine Verringerung der Leukozytenzahl vom CTCAE-Grad 3/4 vor. Es wurde jedoch lediglich für maximal 27 (10,5 %) vs. 14 (6,3 %) Patientinnen und Patienten ein solches UE berichtet (PTs Leukopenie oder Leukozytenzahl erniedrigt vom CTCAE-Grad 3 / 4). Es liegen keine entsprechenden Angaben für die relevante Teilpopulation vor. Insgesamt werden die Auswertungen zu den Nebenwirkungen in der vorliegenden Bewertung als verwertbar eingeschätzt, jedoch ist die Aussagekraft der Ergebnisse zu den schweren Nebenwirkungen eingeschränkt. Dies hat jedoch für die vorliegende Bewertung keine Konsequenz, da aufgrund eines hohen endpunktübergreifenden Verzerrungspotenzials bereits eine reduzierte Aussagesicherheit für die betroffenen Endpunkte vorliegt (siehe Abschnitt 2.3.2.6 und Abschnitt 2.4.2). Auch für die Endpunkte zu Nebenwirkungen gilt, dass die Beobachtungszeit nur maximal die Hälfte der gesamten Beobachtungszeit abdeckt. Daher können auf Basis der vorliegenden Daten ausschließlich Aussagen für den verkürzten Zeitraum unter Behandlung (zuzüglich 30 Tage) getroffen werden. Daten für den gesamten Beobachtungszeitraum fehlen. Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom liegen keine verwertbaren Ergebnisse vor. In der vorliegenden Situation sind Ereigniszeitanalysen für eine sinnvolle Interpretation der Ergebnisse erforderlich. Diese liegen für den Endpunkt nicht vor. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC-QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**Hand-Fuß-Syndromc**
**Gastrointestinale Toxizitätd**
**Neutropeniee**
**weitere spezifische UEsf**| |ASCENT|H|Hg
Hh ,i ,j
Hh, i, j
Hh, k
Hh
Hh, i
–
Hh, k
Hh, k
Hh, i, k| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. operationalisiert als palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UE)
d. operationalisiert als Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs)
e. operationalisiert über prädefinierte Zusammenstellung des pU bestehend aus Neutropenie, Neutrophilenzahl
erniedrigt und febrile Neutropenie (jeweils PT, schwere UEs).
f. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (PTs und SOCs codiert nach MedDRA): periphere Neuropathie
(prädefinierte Zusammenstellung des pU aus Gangstörung, Hypästhesie, muskuläre Schwäche, periphere
Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, [jeweils PT, UEs]), Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
(SOC, schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs).
g. hohes endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial: großer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen
(Intervention: 3,6 % vs. Kontrolle: 14,3 %) hinsichtlich der Anteile von Patientinnen und Patienten, die
keine Studienmedikation erhielten. Es ist unklar, wie diese Patientinnen und Patienten in der Auswertung
berücksichtigt wurden.
h. hohes endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial: großer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen
(Intervention: 3,6 % vs. Kontrolle: 14,3 %) hinsichtlich der Anteile von Patientinnen und Patienten, die
keine Studienmedikation erhielten und in der Auswertung nicht berücksichtigt wurden.
i. fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung (außer spezifische UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3), bzw.
subjektiver Entscheidung zum Abbruch der Therapie (Abbruch wegen UEs)
j. im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen bei deutlichen Unterschieden in der medianen
Beobachtungszeit (Intervention: 4,6 Monate vs. Kontrolle: 1,6 Monate)
k. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen (UEs wurden nur bis 30 Tage nach
Therapieabbruch beobachtet) bei deutlichen Unterschieden in der medianen Beobachtungszeit
(Intervention: 5,2 Monate vs. Kontrolle: 2,2 Monate)
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30; H: hoch; MedDRA: Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; TPC: Treatment of Physican’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes);
UE: unerwünschtes Ereignis||| Für die Ergebnisse zu allen Endpunkten, für die Ergebnisse vorliegen, ergibt sich ein hohes Verzerrungspotenzial, da bereits ein hohes endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial vorliegt (siehe Abschnitt 2.3.2.6). Für die Ergebnisse der Endpunkte der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird das Verzerrungspotenzial zusätzlich aufgrund des offenen Studiendesigns bei subjektiver Endpunkterhebung und den im Studienverlauf sinkenden Rücklauf von Fragebogen als hoch eingestuft. Für die Endpunkte der Nebenwirkungen wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zusätzlich aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen (alle Endpunkte bis auf schwere UEs) sowie subjektiver Entscheidung zum Abbruch der Therapie (gilt nur für Abbruch wegen UEs) als hoch eingestuft. Bei den spezifischen nicht schweren / nicht schwerwiegenden UEs trägt zudem noch die fehlende Verblindung zum hohen Verzerrungspotenzial bei. Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom liegen keine verwertbaren Ergebnisse vor, daher entfällt die Bewertung des Verzerrungspotenzials. Darüber hinaus ist die Aussagesicherheit für die Nebenwirkungen durch einen weiteren Aspekt (siehe in Abschnitt 2.4.1 Umgang mit Laborwerten für die schweren UEs) eingeschränkt. Diese Unsicherheit hat jedoch für die vorliegende Bewertung keine Konsequenzen, da aufgrund des hohen endpunktübergreifenden Verzerrungspotenzials bereits eine reduzierte Aussagesicherheit für alle Endpunkte vorliegt und die Unsicherheit nicht so gravierend ist, dass die Ergebnisse für die Nutzenbewertung nicht verwertbar wären. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 16 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Sacituzumab Govitecan mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Häufige UEs, häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und häufige SUEs sind in Anhang C dargestellt. Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen finden sich in Anhang D. Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Sacituzumab Govitecan**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|
**TPCa**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Sacituzumab Govitecan**
**vs. TPCa**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wertb**| |**ASCENT**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|221
11,8 [10,1; 14,0]
147 (66,5)
|224
6,7 [5,7; 7,4]
175 (78,1)|0,52 [0,41; 0,65];
< 0,001c| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)d
Fatigue
211
1,6 [1,4; 2,2]
139 (65,9)

Übelkeit und
Erbrechen
211
2,1 [1,6; 2,8]
136 (64,5)

Schmerzen
211
4,9 [3,5; 6,4]
109 (51,7)

Dyspnoe
211
6,9 [5,3; n. b.]
82 (38,9)

Schlaflosigkeit
211
4,1 [3,0; 6,0]
107 (50,7)

Appetitverlust
211
3,0 [2,1; 4,4]
122 (57,8)

Obstipation
211
3,6 [2,6; 5,6]
109 (51,7)

Diarrhö
211
2,0 [1,4; 2,6]
134 (63,5)
||191
1,4 [1,0; 1,5]
110 (57,6)

191
2,4 [1,6; 3,8]
76 (39,8)

191
2,1 [1,4; 2,8]
84 (44,0)
191
2,8 [1,9; 3,2]
75 (39,3)
191
3,7 [2,7; n. b.]
62 (32,5)

191
2,8 [2,1; 5,5]
71 (37,2)

191
3,3 [2,1; 4,4]
72 (37,7)

191
7,2 [3,0; n. b.]
47 (24,6)|0,73 [0,57; 0,95]; 0,018
1,22 [0,91; 1,62]; 0,194
0,53 [0,39; 0,72];
< 0,001
0,44 [0,31; 0,61];
< 0,001
0,75 [0,53; 1,04]; 0,083
1,02 [0,75; 1,38]; 0,918
0,85 [0,62; 1,15]; 0,285
2,28 [1,62; 3,20];
< 0,001| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30e
globaler
Gesundheitsstatus
211
2,8 [2,1; 3,9]
122 (57,8)

körperliche Funktion
211
5,9 [3,8; 8,3]
100 (47,4)

kognitive Funktion
211
3,3 [2,8; 4,2]
117 (55,5)

Rollenfunktion
211
2,1 [1,6; 3,0]
132 (62,6)
||191
3,5 [2,1; 4,4]
70 (36,6)

191
2,1 [1,7; 3,2]
85 (44,5)
191
2,6 [1,9; 3,2]
74 (38,7)

191
1,4 [1,2; 1,8]
104 (54,5)
|0,99 [0,73; 1,34]; 0,922
0,54 [0,40; 0,73];
< 0,001
0,78 [0,58; 1,06]; 0,115
0,66 [0,50; 0,86]; 0,002| Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Sacituzumab Govitecan**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|
**TPCa**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Sacituzumab Govitecan**
**vs. TPCa**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wertb**| |emotionale Funktion
soziale Funktion|211
5,9 [4,9; 9,6]
90 (42,7)

211
3,3 [2,3; 4,9]
113 (53,6)
|191
n. e. [2,1; n. b.]
58 (30,4)

191
2,7 [1,8; 3,5]
82 (42,9)
|0,70 [0,49; 0,99]; 0,043
0,76 [0,56; 1,02]; 0,062| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
SUEs
schwere UEsf
Abbruch wegen UEs
Hand-Fuß-Syndromg
Gastrointestinale
Toxizitäti
Neutropeniej
Neuropathiek
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautgewebes
(SOC, UEs)l
allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
(SOC, schwere UEs)m
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
(SOC, schwere UEs)|213
0,1 [0,1; 0,1]
212 (99,5)
192
0,1 [0,1; 0,2]
187 (97,4)
–
213
n. e.
54 (25,4)
192
8,0 [5,6; n. b.]
53 (27,6)
0,67 [0,45; 0,99]; 0,041
213
1,0 [0,9; 1,4]
151 (70,9)
192
1,4 [0,9; 2,3]
122 (63,5)
1,00 [0,78; 1,27]; 0,936
213
n. e.
10 (4,7)
192
n. e.
9 (4,7)
0,53 [0,20; 1,39]; 0,191
keine verwertbaren Ergebnisse vorhandenh
213
n. e.
29 (13,6)
192
n. e.
10 (5,2)
2,22 [1,08; 4,60]; 0,027
213
3,2 [1,0; 7,9]
115 (54,0)
192
n. e. [3,7, n. b.]
68 (35,4)
1,48 [1,10; 2,01]; 0,011
213
n. e. [16,4; n. b.]
32 (15,0)
192
7,7 [5,3; n. b.]
46 (24,0)
0,35 [0,21; 0,56];
< 0,001
213
1,0 [0,7; 2,2]
136 (63,8)
192
6,1 [3,9; n. b.]
68 (35,4)
1,93 [1,44; 2,59];
< 0,001
213
n. e.
17 (8,0)
192
n. e. [6,6; n. b.]
29 (15,1)
0,34 [0,18; 0,64];
< 0,001
213
n. e.
24 (11,3)
192
n. e.
7 (3,6)
2,54 [1,09; 5,96]; 0,026||| Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa(mehrseitige
Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Sacituzumab Govitecan**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|
**TPCa**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Sacituzumab Govitecan**
**vs. TPCa**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wertb**| |Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums (SOC,
schwere UEs)|213
n. e.
14 (6,6)
|192
n. e.
26 (13,5)|0,29 [0,15; 0,58];
< 0,001| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Effekt, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell bzw. Log-Rank-Test, jeweils nicht stratifiziert,
sofern nicht anders angegeben
c. Effekt, KI und p-Wert: Cox- Proportional-Hazards-Modell bzw. Log-Rank-Test, stratifiziert nach Anzahl
vorangegangener Therapien, Region und Hirnmetastasen zu Studienbeginn
d. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung. Eine Zunahme um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn
wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
e. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung. Eine Abnahme um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn
wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
f. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
g. Operationalisiert als palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom (PT, UEs)
h. keine verwertbaren Ergebnisse; der pU legt keine Ereigniszeitanalysen vor.
i. Operationalisiert als SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs), mit dem PT Diarrhö
als häufigste Manifestation.
j. Operationalisiert durch die prädefinierte Zusammenstellung des pU der PTs Neutropenie, Neutrophilenzahl
erniedrigt, Febrile Neutropenie jeweils schwere UEs
k. Operationalisiert durch die prädefinierte Zusammenstellung des pU der PTs Gangstörung, Hypästhesie,
muskuläre Schwäche, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, jeweils UEs
l. darunter der PT Alopezie als häufigste Manifestation, < 10 % für die PTs trockene Haut und Ausschlag
makulo-papulös
m. darunter Ermüdung als häufigste Manifestation
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC QLQ-C30: European Organisation for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine
Angabe; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter
Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes
unerwünschte Ereignis; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des
Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Morbidität** ## _**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**_ Die Endpunkte der Symptomatik wurden mit dem EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird die Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0–100) betrachtet. ## _Fatigue_ Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Dieser Unterschied ist jedoch nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt 2.5.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Obstipation_ Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Obstipation zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Schmerzen und Dyspnoe_ Für die Endpunkte Schmerzen und Dyspnoe zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Diarrhö_ Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**EORTC QLQ-C30**_ Die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mit dem EORTC QLQ-C30 erfasst. Es wird die Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0–100) betrachtet. ## _Globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion und soziale Funktion_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion_ Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Schwere UEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Hand-Fuß-Syndrom (UEs)_ Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (UEs) liegen keine verwertbaren Ergebnisse vor, weil der pU keine Ereigniszeitanalysen vorlegt. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. _Gastrointestinale Toxizität, Neutropenie und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (jeweils schwere UEs)_ Für die Endpunkte gastrointestinale Toxizität, Neutropenie und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (jeweils schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. _Neuropathie (UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs)_ Für die Endpunkte Neuropathie (UEs), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Allerdings liegt für diesen Endpunkt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt 2.4.4). Für Patientinnen und Patienten im Alter von < 65 Jahren ergibt sich daraus ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung wird das Subgruppenmerkmal Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) betrachtet. Das Merkmal Geschlecht wird nicht betrachtet, da von der relevanten Teilpopulation nur zwei Männer umfasst sind. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt. Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab
Govitecan vs. TPCa|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab
Govitecan vs. TPCa|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab
Govitecan vs. TPCa|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab
Govitecan vs. TPCa| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Sacituzumab Govitecan**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|
**TPCa**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sacituzumab Govitecan vs.**
**TPCa**| ||||**HR [95 %-KI]b**
**p-Wertc**| |**ASCENT**|||| |**Erkrankungen der**
**Haut und des**
**Unterhautgewebes**
**(SOC, UE)**|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre
Gesamt|175
0,8 [0,7; 1,3]
117 (66,9)

38
6,7 [1,5; n. e.]
19 (50,0)|155
6,1 [3,9; n. b.]
54 (34,8)

37
n. e. [1,6; n. e.]
14 (37,8)
|2,22 [1,60; 3,07]; < 0,001
0,98 [0,48; 2,00];
0,941| ||||Interaktion:
0,0376d| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell (nicht stratifiziert)
c. log-Rank-Test (nicht stratifiziert)
d. Interaktion von Behandlung und Subgruppe aus Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Behandlung,
Subgruppe und Interaktionsterm von Behandlung und Subgruppe als Kovariaten
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der
Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis|||| - a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin und Vinorelbin. - b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell (nicht stratifiziert) - c. log-Rank-Test (nicht stratifiziert) - d. Interaktion von Behandlung und Subgruppe aus Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Behandlung, Subgruppe und Interaktionsterm von Behandlung und Subgruppe als Kovariaten - HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis ## **Spezifische UEs** ## _**Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)**_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten im Alter von < 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu TPC (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin). Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik** Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. ## _**Symptomatik**_ ## _Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Diarrhö (EORTC QLQ-C30)_ Es liegen keine Informationen vor, die eine Einordnung der Endpunkte Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe und Diarrhö als schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen begründen können. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Der pU nimmt im Dossier keine Zuordnung zu einer Endpunktkategorie vor. Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Beobachtungsdauer**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Sacituzumab Govitecan vs. TPCa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |**Gesamte Beobachtungsdauer**||| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|11,8 vs. 6,7 Monate
HR: 0,52 [0,41; 0,65];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
KIo< 0,85
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |**Verkürzte Beobachtungsdauer**||| |**Morbidität**||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)||| |Fatigue|1,6 vs. 1,4 Monate
HR: 0,73 [0,57; 0,95];
p = 0,018|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtd| |Übelkeit und Erbrechen|2,1 vs. 2,4 Monate
HR: 1,22 [0,91; 1,62];
p = 0,194|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Schmerzen|4,9 vs. 2,1 Monate
HR: 0,53 [0,39; 0,72];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Dyspnoe|6,9 vs. 2,8 Monate
HR: 0,44 [0,31; 0,61];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Schlaflosigkeit|4,1 vs. 3,7 Monate
HR: 0,75 [0,53; 1,04];
p = 0,083|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Appetitverlust|3,0 vs. 2,8 Monate
HR: 1,02 [0,75; 1,38];
p = 0,918|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Obstipation|3,6 vs. 3,3 Monate
HR: 0,85 [0,62; 1,15];
p = 0,285|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Beobachtungsdauer**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Sacituzumab Govitecan vs. TPCa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |Diarrhö|2,0 vs. 7,2 Monate
HR: 2,28 [1,62; 3,20];
HR: 0,44 [0,31; 0,62]e;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
geringerer Nutzen, Ausmaß:
beträchtlich| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC QLQ-C30||| |globaler Gesundheitsstatus|2,8 vs. 3,5 Monate
HR: 0,99 [0,73; 1,34];
p = 0,922|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |körperliche Funktion|5,9 vs. 2,1 Monate
HR: 0,54 [0,40; 0,73];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |kognitive Funktion|3,3 vs. 2,6 Monate
HR: 0,78 [0,58; 1,06];
p = 0,115|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Rollenfunktion|2,1 vs. 1,4 Monate
HR: 0,66 [0,50; 0,86];
p = 0,002
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
0,75 ≤ KIo< 0,90
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |emotionale Funktion|5,9 Monate vs. n. e.
HR: 0,70 [0,49; 0,99];
p = 0,043
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
0,90 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |soziale Funktion|3,3 vs. 2,7 Monate
HR: 0,76 [0,56; 1,02];
p = 0,062|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|n. e. vs. 8,0 Monate
HR: 0,67 [0,45; 0,99];
p = 0,041
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Schaden, Ausmaß: gering| |schwere UEs|1,0 vs. 1,4 Monate
HR: 1,00 [0,78; 1,27];
p = 0,936|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)|
(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---|---| |**Beobachtungsdauer**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**||**Sacituzumab Govitecan vs. TPCa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |Abbruch wegen UEs||n. e. vs. n. e.
HR: 0,53 [0,20; 1,39];
p = 0,191|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Hand-Fuß-Syndrom (UEs)||keine verwertbaren Ergebnisse
vorhandenf|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Gastrointestinale Toxizität
(schwere UEs)||n. e. vs. n. e.
HR: 2,22 [1,08; 4,60];
HR: 0,45 [0,22; 0,93]e;
p = 0,027
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Neutropenie (schwere UEs)||3,2 Monate vs. n. e.
HR: 1,48 [1,10; 2,01];
HR: 0,68 [0,50; 0,91]e;
p = 0,011
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Neuropathie (UEs)||n. e. vs. 7,7 Monate
HR: 0,35 [0,21; 0,56];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
geringerer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes (UEs)|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre||0,8 vs. 6,1 Monate
HR: 2,22 [1,60; 3,07];
HR: 0,45 [0,33; 0,63]e;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| ||≥ 65 Jahre|6,7 Monate vs. n. e.
HR: 0,98 [0,48; 2,00];
p = 0,941|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort (schwere
UEs)||n. e. vs. n. e.
HR: 0,34 [0,18; 0,64];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] (mehrseitige Tabelle) |
(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Beobachtungsdauer**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Sacituzumab Govitecan vs. TPCa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
(schwere UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,54 [1,09; 5,96];
HR: 0,39 [0,17; 0,92]e;
p = 0,026
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums (schwere UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,29 [0,15; 0,58];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
c. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
d. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt nicht mehr als
geringfügig.
e. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
f. keine verwertbaren Ergebnisse; der pU legt keine Ereigniszeitanalysen vor.
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire – Core 30; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des
Konfidenzintervalls; n. e.: nicht erreicht; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes
unerwünschte Ereignis; TPC: Treatment of Physican’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des
Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |**Gesamte Beobachtungsdauer**|| |Mortalität
Gesamtüberleben: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: erheblich|–| |**Verkürzte Beobachtungsdauer**|| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
- Schmerzen, Dyspnoe: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich|nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
- Diarrhö: Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen
– Ausmaß: beträchtlich| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
EORTC QLQ-C30
- Körperliche Funktion: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: erheblich
- Rollenfunktion: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: beträchtlich
- emotionale Funktion: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: gering|–| |schwerwiegende /schwere Nebenwirkungen
- SUEs: Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden –
Ausmaß: gering
- allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort, Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums (jeweils schwere
UEs): Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden –
Ausmaß: erheblich|schwerwiegende /schwere Nebenwirkungen
- Gastrointestinale Toxizität, Neutropenie,
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (jeweils
schwere UEs): Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: gering| |nicht schwerwiegende /nicht schwere Nebenwirkungen
- Neuropathie (UEs): Anhaltspunkt für einen
geringeren Schaden – Ausmaß: beträchtlich|nicht schwerwiegende /nicht schwere Nebenwirkungen
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
(UEs)
 Alter (< 65 Jahre)
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: beträchtlich| |Die Ergebnisse aus dem Datenschnitt vom 25.02.2021 fehlen für alle Endpunkte.|| |EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire – Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte Studie SUE: schwerwiegendes unerwünschte
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich mehr positive als negative Effekte von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Maßgeblich für die Ableitung des Zusatznutzens ist der Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben. Für die Symptomatik und die Nebenwirkungen überwiegen die positiven Effekte, während für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ausschließlich Vorteile von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegen. Die beobachteten Effekte für die Symptomatik, die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich 30 Tage). Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung, einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Sacituzumab Govitecan im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 20: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten
mit nicht resezierbarem oder
metastasiertem triple-negativen
Mammakarzinom, die zuvor zwei oder
mehr systemische Therapien erhalten
haben, darunter mindestens eine gegen die
fortgeschrittene Erkrankungb|**Capecitabin**oder**Eribulin**oder
**Vinorelbin**oder eine anthrazyklin-
oder taxanhaltige Therapiec, d|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzene| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der G-BA davon ausgegangen, dass
 die Patientinnen und Patienten im Rahmen der vorausgegangenen Therapie in der Regel eine Taxan-
und / oder anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten haben.
 für das vorliegende Anwendungsgebiet keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
 dass für Patientinnen und Patienten mit genomischer BRCA1/2-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit
Sacituzumab Govitecan keine BRCA-spezifische Therapie in Betracht kommt.
c. Der G-BA legt eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie nur für Patientinnen und Patienten als
Therapieoption fest, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für
die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie infrage kommt.
d. Für Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck soll laut Leitlinienempfehlungen eine
Kombinationstherapie erwogen werden.
e. In die Studie ASCENT wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Daher bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. - **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung TNBC nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Sacituzumab Govitecan [10]. Demnach ist Sacituzumab Govitecan zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC indiziert, die zuvor 2 oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens 1 gegen die fortgeschrittene Erkrankung. Für das Anwendungsgebiet wird in der vorliegenden Bewertung auf Basis von Angaben des G-BA davon ausgegangen, dass keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Laut pU hat sich in den letzten 20 Jahren das Gesamtüberleben von Patientinnen und Patienten mit TNBC nicht verbessert. Wegen eines aggressiven klinischen Verlaufs und schlechter Überlebenschancen weist der pU auf einen großen Bedarf an neuen Therapieoptionen hin. Dabei legt der pU den Fokus des therapeutischen Bedarfs auf die Verzögerung der Progression der Tumorerkrankung, auf die Minimierung der tumorassoziierten Symptome, auf die bessere Verträglichkeit und auf die Verlängerung des Überlebens unter Erhalt der Lebensqualität der Patientinnen und Patienten. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte. Das Vorgehen des pU wird in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt und im Anschluss näher erläutert. ## Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern; Abweichungen rundungsbedingt - a. Eigene Berechnung auf Basis der Angaben des pU - GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNBC: triple-negatives Mammakarzinom Abbildung 1: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ## **Schritte 1a1 bis 2: Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Mammakarzinom im Jahr 2021** Der pU wählt zur Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation einen mortalitätsbasierten Ansatz. Als Ausgangsbasis seiner Berechnungen prognostiziert der pU die Anzahl der Brustkrebs-Sterbefälle für das Jahr 2021. Dazu zieht er die vom Robert Koch-Institut (RKI) und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (GEKID) angegebenen rohen Sterberaten für das Jahr 2017 aufgeteilt nach Geschlecht heran [23]. Unter der Annahme von seitdem konstanten Sterberaten überträgt der pU diese auf die 14. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes [24] (Variante: G2L2W2) nach Geschlecht zum Stichtag 31.12.2021 und gibt somit eine Anzahl von 18 761 Brustkrebs-Sterbefällen für das Jahr 2021 an. Der pU reduziert die Anzahl der prognostizierten Brustkrebs-Sterbefälle für das Jahr 2021 um die Anzahl der zu erwartenden Sterbefälle in einer vergleichbaren gesunden Bevölkerung. Hierzu zieht er das vom Tumorregister München (TRM) erwartete 1-Jahres-Überleben (98,0 % bis 98,6 %) in einer vergleichbaren gesunden Bevölkerung heran [25]. Zudem berücksichtigt der pU zusätzlich Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2022 versterben werden und sich im Jahr 2021 im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium befunden haben. Dazu schätzt der pU zunächst analog zu seinem Vorgehen für das Jahr 2021 die Brustkrebs-Sterbefälle für das Jahr 2022 (18 779). Anschließend wendet der pU den Anteilswert für das erwartete 1-Jahres-Überleben einer vergleichbaren gesunden Bevölkerung an (98,0 % bis 98,6 %, siehe vorigen Absatz). Dann bestimmt der pU den Anteil der Patientinnen und Patienten, die 1 Jahr nach Metastasierung bzw. nach Erstdiagnose im metastasierten Stadium noch leben. Hierzu zieht er einen vom TRM [25] angegebenen Anteilswert von 41,3 % für Patientinnen mit TNBC ohne Metastase bei Erstdiagnose (M0) und 53,0 % für Patientinnen mit TNBC mit Metastase bei Erstdiagnose (M1) heran. 2 Jahre nach Metastasierung beträgt das angegebene Gesamtüberleben 20,7 % (M0) bzw. 30,5 % (M1). Von den Anteilswerten nach 1 Jahr zieht der pU die Anteilswerte nach 2 Jahren ab und nimmt somit an, dass bei 20,6 % bis 22,5 % der Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2022 versterben werden, im Jahr 2021 bereits eine nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung vorlag. Weiterhin berücksichtigt der pU die Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2023 versterben werden und sich im Jahr 2021 im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium befunden haben. Die zusätzliche Anzahl der Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2023 versterben werden, schätzt der pU analog zu seinem Vorgehen für das Jahr 2022. Dabei prognostiziert er eine Anzahl von 18 790 Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2023 versterben werden, und veranschlagt das erwartete 1-Jahres-Überleben einer vergleichbaren gesunden Bevölkerung (98,0 % bis 98,6 %, siehe oben). Danach bestimmt der pU den Anteil der Patientinnen und Patienten, die 2 Jahr nach Metastasierung bzw. nach Erstdiagnose im metastasierten Stadium noch leben. Hierzu zieht er einen vom TRM [25] angegebenen Anteilswert von 20,7 % (M0) und 30,5 % (M1) heran. 3 Jahre nach Metastasierung beträgt das angegebene Gesamtüberleben 13,8 % (M0) bzw. 17,7 % (M1). Daraus bildet der pU erneut die Differenz und nimmt an, dass bei 6,9 % bis 12,8 % der verbleibenden Patientinnen und Patienten bereits im Jahr 2021 eine nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung vorlag. ## **Schritt 3: TNBC** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten TNBC setzt der pU mit Verweis auf weitere Auswertungen eine Spanne von 10,3 % bis 14,2 % an [25-28]. Für die Untergrenze verweist der pU auf eine Auswertung des PRAEGNANT-Registers. Darin lag vor dem 09.12.2017 bei 171 (10,3 %) von 1659 Personen mit Metastasen ein TNBC vor [27]. Die Obergrenze basiert auf einer Auswertung (Datenschnitt 31.10.2015) der deutschen Kohortenstudie des Tumorregisters Mammakarzinom (TMK), in der 198 (14,2 %) von 1395 Patientinnen mit palliativer Erstlinientherapie einen TNBC aufwiesen [26]. ## **Schritt 4: Vorbehandlung** Der pU berücksichtigt dem Anwendungsgebiet [10] entsprechend Patientinnen und Patienten, die 1 systemische Therapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung und zuvor mindestens 1 systemische (neo)adjuvante Therapie erhalten haben (siehe Schritt 4a1 und 4a2) sowie zusätzlich diejenigen mit mindestens 2 systemischen Therapien gegen die fortgeschrittene Erkrankung (siehe Schritt 4b1 und 4b2). ## **Schritt 4a1: Zweitlinie seit palliativer Situation** Der pU operationalisiert dieses Kriterium sowohl über den Erhalt als auch über die Möglichkeit einer Zweitlinienbehandlung seit palliativer Situation und geht davon aus, dass die Patientinnen und Patienten zuvor mindestens 1 systemische (neo)adjuvante Therapie erhalten haben (siehe Schritt 4a2). Zur Berechnung der Anzahl dieser Patientinnen und Patienten leitet der pU eine Spanne des zugehörigen Anteilswerts aus der bereits in Schritt 3 genannten Publikation zur deutschen Kohortenstudie des TMK [26] ab: Die Untergrenze bildeten dabei 60,0 % der Patientinnen und Patienten, die eine Zweitlinienchemotherapie erhalten haben, in der Obergrenze von 75,0 % wurden zusätzlich Patientinnen und Patienten berücksichtigt, für die eine Zweitlinienchemotherapie infrage kommt sowie diejenigen mit Lost to Follow-up. ## **Schritt 4a2: vorherige (neo)adjuvante Therapie** Der pU entnimmt der bereits in Schritt 3 genannten Publikation zur deutschen Kohortenstudie des TMK [26], dass bei 48,5 % der Patientinnen mit TNBC eine vorherige (neo)adjuvante Therapie dokumentiert war. Zusätzlich entnimmt der pU einer Auswertung von Schilling et al., dass 54 (59,3 %) von 91 Patientinnen und Patienten mit metastasiertem TNBC, die in 30 gynäko-onkologischen Einrichtungen in Deutschland im Jahr 2017 behandelt wurden, zuvor eine (neo)adjuvante Therapie erhalten hatten [29]. Der pU multipliziert die Anteilswerte mit dem Ergebnis aus Schritt 4a1. ## **Schritte 4b1 und 4b2: Ergebnis aus Schritt 3 abzüglich Ergebnis aus Schritt 4a2 und Drittlinie seit palliativer Behandlung** Um die Anzahl der Patientinnen und Patienten zu schätzen, die nicht bereits über die Schritte 4a1 und 4a2 berücksichtigt wurden, subtrahiert der pU zunächst das Ergebnis aus Schritt 4a2 vom Ergebnis aus Schritt 3. Anschließend wendet der pU auf die sich daraus ergebende Patientenzahl eine Spanne für den Erhalt bzw. die Möglichkeit einer Drittlinienbehandlung seit palliativer Situation. Zur Bestimmung der Unter- und Obergrenze bezieht der pU Daten aus der Kohortenstudie des TMK [26]. Die Untergrenze bilden dabei 35,0 % der Patientinnen und Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben. Die Obergrenze von 56,0 % berücksichtigt die Patientinnen und Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, zzgl. Infragekommen einer Chemotherapie sowie zzgl. Lost to Follow-up [26]. ## **Schritt 5: Summe der Ergebnisse aus den Schritten 4a2 und 4b2** Aus den Ergebnissen aus den Schritten 4a2 und 4b2 bildet der pU die Summe der unteren Grenzen sowie die Summe der oberen Grenzen. ## **Schritt 6: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 88,1 % [24,30] ermittelt der pU eine Anzahl von 1147 bis 2367 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Insgesamt ist für die vom pU angegebene Anzahl an Patientinnen und Patienten jedoch von einer Unterschätzung auszugehen. Auf die wesentlichen Aspekte wird im Folgenden näher eingegangen: ## _**Zu Schritten 1a2, 1b2 und 1c2: Reduktion um die Anzahl der zu erwartenden Sterbefälle in einer vergleichbaren gesunden Bevölkerung**_ Der pU begründet sein Vorgehen in diesen Schritten damit, dass die Brustkrebs-Sterbefälle u. a. auch solche ohne Zusammenhang mit der Erkrankung repräsentieren würden. Es ist unklar, worauf diese Einschätzung des pU beruht. Die Anzahl der Brustkrebs-Sterbefälle basiert auf Sterberaten, für die laut RKI konkurrierende Risiken – darunter das Risiko, aus einem anderen Grund als an der Krebserkrankung zu versterben – miteinbezogen wurden [23]. ## _**Zu Schritten 1b3 und 1c3: nicht resezierbares oder metastasiertes Mammakarzinom im Jahr 2021**_ Der pU liefert keine explizite Begründung, weshalb er von den Anteilswerten der Patientinnen, die 1 Jahr (betrifft Schritt 1b3) bzw. 2 Jahre (betrifft Schritt 1c3) nach Metastasierung bzw. nach Erstdiagnose im metastasierten Stadium noch leben, die entsprechenden Anteilswerte des jeweiligen Folgejahrs abzieht. Diese vom pU gebildeten Differenzen stellen die Anteile der Patientinnen dar, die – gezählt ab Metastasierung bzw. Erstdiagnose im metastasierten Stadium – im 2. bzw. 3. Jahr versterben. Diese Differenzen sind somit auf die Anzahlen der Patientinnen Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) anwendbar, bei denen das Stadium M1 festgestellt wurde, nicht jedoch auf die Anzahlen der (reduzierten, siehe oben) Brustkrebs-Sterbefälle. Darüber hinaus beziehen sich die vom pU herangezogenen Anteilswerte zum Überleben ausschließlich auf Patientinnen mit TNBC, für die sie niedriger sind als für die Gesamtheit der Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom. Dies trägt – in Kombination mit der Anwendung von Anteilswerten für TNBC, die sich auf die Gesamtheit der Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom beziehen und die in Schritt 3 veranschlagt werden – zur Unterschätzung bei [25]. ## _**Zu Schritt 2: Summe der Ergebnisse aus den Schritten 1a2, 1b3 und 1c3**_ Der pU geht davon aus, dass es sich bei der in diesem Schritt gebildeten Summe um die gesamte Anzahl der Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Mammakarzinom handelt. Jedoch beziehen sich die Anteilswerte in den Schritten 1b3 und 1c3 ausschließlich auf das metastasierte Stadium, da sich die in der Quelle dargestellten Anteilswerte auf das Überleben ab Metastasierung beziehen. Somit ist die Anzahl der Patientinnen und Patienten, die bis zum Jahr 2021 in das nicht resezierbare nicht metastasierte Stadium eintreten und im Jahr 2021 noch leben, nicht berücksichtigt. Auch dies trägt zur Unterschätzung bei [25]. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU erwartet für die Erkrankung in Deutschland in den nächsten 5 Jahren keine wesentlichen Änderungen hinsichtlich der Inzidenz und Prävalenz. Für das Mammakarzinom nimmt der pU für die Jahre 2022 bis 2026 eine rohe Inzidenzrate von 165,2 pro 100 000 Frauen und 1,7 pro 100 000 Männer an, die das RKI für das Jahr 2016 angegeben hat [31]. Die rohe Inzidenzrate überträgt der pU zur Prognose der Neuerkrankungen auf die 14. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (G2L2W2) [24] nach Geschlecht zu den Stichtagen 31.12.2022 bis 31.12.2026. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 21 in Verbindung mit Tabelle 22. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - Capecitabin oder - Eribulin oder - Vinorelbin oder - eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie (nur für Patientinnen und Patienten, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Behandlung infrage kommt) Zur Herleitung der Kosten liefert der pU Angaben zu Sacituzumab Govitecan, Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin (intravenös) sowie - zu den Anthrazyklinen (jeweils in Monotherapie) Doxorubicin (nicht Polyethylenglycol[PEG]-liposomale sowie PEG-liposomale Formulierung) und Epirubicin und - zu den Taxanen (jeweils in Monotherapie) Docetaxel und Paclitaxel (inkl. Paclitaxel als albumingebundene Nanopartikel-Formulierung [nab]). Der pU berücksichtigt ausschließlich Monotherapien. Es sind zusätzlich Kombinationstherapien möglich, die laut Deutscher Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO) [15] bei hohem Remissionsdruck aufgrund stärkerer Beschwerden, fortgeschrittenen viszeralen Metastasen oder raschem Tumorwachstum durchgeführt werden sollten. Darüber hinaus wird sowohl in der S3-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) [16] als auch von der DGHO [15] darauf hingewiesen, dass als Alternative zur Kombinationschemotherapie die sequenzielle Applikation von einzelnen Zytostatika möglich ist. Zu Therapien mittels sequenzieller Applikationen macht der pU keine Angaben. Vinorelbin ist in 2 Darreichungsformen verfügbar: - Weichkapseln - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenös) Für Vinorelbin (Weichkapseln) liefert der pU keine Angaben. Dies ist nachvollziehbar, da diese Darreichungsform unwirtschaftlicher ist als die intravenöse Darreichungsform. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Da in den Fachinformationen von Sacituzumab Govitecan, Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin, Docetaxel, Doxorubicin (PEG-liposomale Formulierung) und Paclitaxel keine maximale Behandlungsdauer und / oder kumulative Gesamtdosis quantifiziert ist [10-13,32-35], wird dafür in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer der in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe entsprechen den Fachinformationen [10-13,32-37]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch der in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe entsprechen den Fachinformationen [10-13,32-37]. Für Wirkstoffe, deren Verbrauch sich nach der Körperoberfläche richtet, legt der pU die DuBois-Formel sowie die durchschnittlichen Körpermaße für erwachsene Frauen (68,7 kg, 166 cm) gemäß den Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes für das Jahr 2017 [38] zugrunde. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Für Sacituzumab Govitecan gibt der pU – nach Abzug von Rabatten – Kosten pro Packung in Höhe von 1201,19 € an. Zum Stand der Lauer-Taxe vom 15.12.2021, der erstmaligen Listung, ergeben sich – nach Abzug von Rabatten – mit 1201,43 € etwas höhere Kosten als vom pU angegeben. Die Angaben des pU zu den Kosten der für die zweckmäßige Vergleichstherapie in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe geben für die von ihm veranschlagten Packungen korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2021 wieder. Dabei ist jedoch Folgendes zu beachten: - Für Docetaxel lässt sich mit einer geringeren Anzahl an Durchstechflaschen eine zweckmäßigere Stückelung darstellen, die jedoch unwirtschaftlicher als die vom pU veranschlagte Stückelung ist. - Für die zu Doxorubicin (nicht PEG-liposomale Formulierung) vom pU gewählten Packungen in den Wirkstärken 100 mg und 150 mg veranschlagt er Rabatte auf Basis der Festbeträge, obwohl jeweils ein Solitärstatus besteht und daher für diese Packungen diese Rabatte nicht zu veranschlagen sind. Für Doxorubicin (nicht PEG-liposomale Formulierung) lässt sich zudem mit einer höheren Anzahl an Durchstechflaschen eine wirtschaftlichere Stückelung darstellen. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Paclitaxel berücksichtigt der pU Kosten für Dexamethason und Dimetinden im Rahmen der Prämedikation, wobei der pU für einen H2-Rezeptorantagonisten keine Kosten veranschlagt und dies damit begründet, dass in der Lauer-Taxe derzeit weder Cimetidin noch Ranitidin als intravenöse Darreichungsform gelistet seien. Abweichend zu den Angaben des pU ist Cimetidin zum 15.10.2021 in der Lauer-Taxe gelistet. Für alle in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe – inkl. Paclitaxel – entstehen (weitere) Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, beispielsweise die Überwachung von Laborwerten oder von kardiologischen Parametern, die sich aus den Fachinformationen ergeben [10-13,3237] und die der pU nicht veranschlagt. Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika nach Hilfstaxe berücksichtigt der pU korrekt für die von ihm herangezogenen Präparate unter der Annahme, dass für jede Behandlung eine Zubereitung erfolgt. Bei 2 der vom pU für Eribulin und Epirubicin herangezogenen Präparate ist eine Verdünnung nicht zwingend, da es sich dabei um gebrauchsfertige Lösungen handelt [12,39]. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU beziffert die Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient für die in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe. Eine Übersicht über diese vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 23 in Abschnitt 4.4. Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten enthalten Arzneimittelkosten sowie ggf. Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und für die Herstellung parenteraler Zubereitungen nach Hilfstaxe. ## **Arzneimittelkosten** Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient pro Jahr sind (in der Größenordnung) plausibel – mit folgender Ausnahme: - Für Doxorubicin (nicht PEG-liposomale Formulierung) stellen die Angaben des pU Unterschätzungen dar, da der pU Rabatte auf Basis der Festbeträge trotz Solitärstatus veranschlagt (siehe Abschnitt 3.2.3). ## **Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und gemäß Hilfstaxe** Der pU berücksichtigt für Paclitaxel einen Teil der Kosten für die Prämedikation. Es entstehen für alle in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe – inkl. Paclitaxel – (weitere) Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika nach Hilfstaxe gibt der pU korrekt an unter der Annahme, dass für jede Behandlung eine Zubereitung erfolgt. Eine Verdünnung ist für Eribulin und Epirubicin nicht zwingend [12,39]. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU geht aufgrund des hohen therapeutischen Bedarfs davon aus, dass für nur sehr wenige Patientinnen und Patienten aufgrund von Kontraindiktionen eine Therapie mit Sacituzumab Govitecan nicht infrage kommt. Laut pU kann grundsätzlich von einer Anwendung im ambulanten Versorgungsbereich ausgegangen werden. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Sacituzumab Govitecan ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC) indiziert, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 21 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 21: Sacituzumab Govitecan – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten
mit nicht resezierbarem oder
metastasiertem triple-negativem
Mammakarzinom, die zuvor zwei oder
mehr systemische Therapien erhalten
haben, darunter mindestens eine gegen die
fortgeschrittene Erkrankungb|**Capecitabin**oder**Eribulin**oder
**Vinorelbin**oder eine anthrazyklin-
oder taxanhaltige Therapiec, d|Anhaltspunkt für einen
erheblichen Zusatznutzene| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der G-BA davon ausgegangen, dass
 die Patientinnen und Patienten im Rahmen der vorausgegangenen Therapie in der Regel eine Taxan-
und / oder anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten haben.
 für das vorliegende Anwendungsgebiet keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.
 dass für Patientinnen und Patienten mit genomischer BRCA1/2-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit
Sacituzumab Govitecan keine BRCA-spezifische Therapie in Betracht kommt.
c. Der G-BA legt eine anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie nur für Patientinnen und Patienten als
Therapieoption fest, die noch keine anthrazyklin- und / oder taxanhaltige Therapie erhalten haben oder für
die eine erneute anthrazyklin- oder taxanhaltige Therapie infrage kommt.
d. Für Patientinnen und Patienten mit hohem Remissionsdruck soll laut Leitlinienempfehlungen eine
Kombinationstherapie erwogen werden.
e. In die Studie ASCENT wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Daher bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Sacituzumab Govitecan|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit nicht
resezierbarem oder
metastasiertem triple-
negativem
Mammakarzinom, die
zuvor 2 oder mehr
systemische Therapien
erhalten haben, darunter
mindestens 1 gegen die
fortgeschrittene
Erkrankung|1147–2367|Die Angabe stellt insbesondere aus
folgenden Gründen eine Unterschätzung
dar:
- Der pU veranschlagt Überlebenszeiten,
die in Kombination mit den von ihm
verwendeten Anteilswerten für das
triple-negative Mammakarzinom zu
einer Unterschätzung führen.
- Patientinnen und Patienten, die bis zum
Jahr 2021 in das nicht resezierbare nicht
metastasierte Stadium eintreten und im
Jahr 2021 noch leben, sind nicht
berücksichtigt.| |a. Angabe des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Sacituzumab Govitecan|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit nicht
resezierbarem oder
metastasiertem
triple-negativem
Mammakarzinom,
die zuvor 2 oder
mehr systemische
Therapien erhalten
haben, darunter
mindestens 1 gegen
die fortgeschrittene
Erkrankung|167 205,65|0|2818,80|170 024,45|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind in der
Größenordnung plausibel. Es entstehen Kosten für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU
nicht veranschlagt. Die Angaben zu Kosten gemäß
Hilfstaxe sind korrekt.| |Capecitabin||2453,42|0|0|2453,42|| |Eribulin||39 888,46|0|2818,80|42 707,26|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es entstehen Kosten für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
angegebenen Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel,
sofern eine Verdünnung erfolgt, die jedoch nicht
zwingend ist.| |Vinorelbin||7061,89–
8513,14|0|4220,10|11 281,99–
12 733,24|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es entstehen Kosten für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind korrekt.| |Docetaxel||22 184,30|0|1409,40|23 593,70|| |Doxorubicin (nicht
PEG-liposomale
Formulierung)||1920,60–
2882,44|0|405,00–891,00|2325,60–
3773,44|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind
unterschätzt, da der pU Rabatte auf Basis der
Festbeträge trotz Solitärstatus veranschlagt. Es
entstehen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind korrekt.| Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Doxorubicin (PEG-
liposomale
Formulierung)||39 311,74|0|1053,00|40 364,74|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es entstehen Kosten für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind korrekt.| |Epirubicin||4667,50–
5138,88|0|810,00–1296,00|5487,50–
6434,88|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es entstehen Kosten für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
angegebenen Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel,
sofern eine Verdünnung erfolgt, die jedoch nicht
zwingend ist.| |Paclitaxel||16 413,07|179,31|1409,40|18 001,78|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es entstehen Kosten für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt. Die
Angaben zu Kosten gemäß Hilfstaxe sind korrekt.| |nab-Paclitaxel||32 573,67|0|1409,40|33 983,07|| |a. Angaben des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; nab: albumingebundene Nanopartikel-Formulierung; PEG: Polyethylenglycol; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung von SG sind in der Fachinformation sowie dem Risk-Management-Plan beschrieben._ _SG darf Patienten nur von Ärzten verordnet und verabreicht werden, die Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben. Die verabreichende medizinische Fachkraft muss in der Lage sein, eine Anaphylaxie in einer vollständig ausgestatteten Reanimationsumgebung zu behandeln._ _Die empfohlene Dosis von SG beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion einmal wöchentlich jeweils an Tag 1 und Tag 8 von 21-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, bis eine Progression der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt._ _Vor jeder Dosis SG wird eine Behandlung zur Vermeidung von infusionsbedingten Reaktionen und zur Vermeidung von Chemotherapie-induzierter/m Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, CINV) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation)._ _Die Infusionsrate von SG sollte reduziert bzw. die Infusion unterbrochen werden, wenn bei Patienten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt. Wenn lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte SG dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation). Anpassungen der Dosis zur Beherrschung von Nebenwirkungen von SG sind in der Fachinformation. Die Dosis von SG sollte nicht wieder erhöht werden, nachdem eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen vorgenommen wurde._ _SG ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es muss als intravenöse Infusion und darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden._ _SG kann eine schwere oder lebensbedrohliche Neutropenie verursachen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). SG sollte nicht angewendet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl an Tag 1 eines beliebigen Zyklus unter 1.500/mm³ liegt oder wenn die Neutrophilenzahl an Tag 8 eines beliebigen Zyklus unter 1.000/mm³ liegt. Daher wird empfohlen, das Blutbild des Patienten während der Behandlung gemäß klinischer Indikation zu überwachen. SG sollte im Falle von neutropenischem Fieber nicht angewendet werden. Im Falle einer schweren Neutropenie kann eine Behandlung mit einem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8 der Fachinformation)._ _SG kann schwere Diarrhoe verursachen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). SG sollte nicht angewendet werden, wenn zum Zeitpunkt der geplanten Behandlung eine Diarrhoe Grad 3–4 vorliegt. Die Behandlung sollte nur dann fortgesetzt werden, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8 der Fachinformation). Zu Beginn der Diarrhoe und wenn keine infektiöse Ursache ermittelt werden kann, sollte eine Behandlung mit Loperamid eingeleitet werden. Je nach klinischer Indikation können weitere unterstützende Maßnahmen (z. B. Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten) ergriffen werden._ _Patienten, die nach Behandlung mit SG eine überschießende cholinerge Reaktion zeigen (z. B. abdominaler Krampf, Diarrhoe, übermäßiger Speichelfluss usw.), können bei nachfolgenden Behandlungen mit SG eine entsprechende Behandlung (z. B. mit Atropin) erhalten._ _Die weiteren Vorgaben sind der Fachinformation zu entnehmen.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. Gilead. An International, Multi-Center, Open-Label, Randomized, Phase 3 Trial of Sacituzumab Govitecan Versus Treatment of Physician Choice in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Who Received at Least Two Prior Treatments; Study IMMU132-05 (ASCENT); Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2021. 4. Immunomedics. An International, Multi-Center, Open-Label, Randomized, Phase 3 Trial of Sacituzumab Govitecan Versus Treatment of Physician Choice in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Who Received at Least Two Prior Treatments; Study IMMU132-05 (ASCENT); Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2020. 5. Gilead Sciences. Trial of Sacituzumab Govitecan in Participants With Refractory/Relapsed Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) (ASCENT) [online]. 2021 [Zugriff: 10.12.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02574455. 6. Immunomedics. An International, Multi-Center, Open-Label, Randomized, Phase III Trial of Sacituzumab Govitecan versus Treatment of Physician Choice in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Who Received at Least Two Prior Treatments [online]. - [Zugriff: 10.12.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2017-003019-21. 7. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic TripleNegative Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384(16): 1529-1541. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2028485. 8. Bardia A, Tolaney SM, Punie K et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2021; 32(9): 1148-1156. https://dx.doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.002. 9. European Medicines Agency. Trodelvy; Assessment report [online]. 2021 [Zugriff: - - - 05.01.2022]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment report/trodelvy epar public-assessment-report_en.pdf. 10. Gilead. Trodelvy 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2021 [Zugriff: 05.01.2022]. URL: https://www.fachinfo.de. 11. Roche. Xeloda 150/500 mg [online]. 2021 [Zugriff: 05.01.2022]. URL: https://www.fachinfo.de. 12. Eisai. HALAVEN 0,44 mg/ml Injektionslösung [online]. 2021 [Zugriff: 05.01.2022]. URL: https://www.fachinfo.de. 13. Medac. Navirel 10 mg/ml Konzentrat [online]. 2020 [Zugriff: 05.01.2022]. URL: https://www.fachinfo.de. 14. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Mammakarzinom - medikamentöse Tumortherapie [online]. 2017 [Zugriff: 07.01.2022]. URL: = https://www.onkopedia.com/de/login_form?came_from /de/onkopedia/addendums/mammak arzinom-medikamentoese-tumortherapie. 15. Wörmann B, Aebi S, Balic M et al. Mammakarzinom der Frau. 2018. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mammakarzinom-derfrau/@@guideline/html/index.html. 16. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF),. Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms; Langversion 4.4 [online]. 2021 [Zugriff: 04.02.2022]. URL: - https://www.leitlinienprogramm onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Mammakarzinom_4_0/Version_4. 4/LL_Mammakarzinom_Langversion_4.4.pdf. 17. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer. Version 8. 2021. 18. Gemeinsamer Bundesausschuss. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Modul 4; Dokumentvorlage, Version vom 21.02.2019 [online]. 2019 [Zugriff: 28.01.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/17-98-4825/2019-02-21_Anl2_6_Modul4.pdf. 19. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-6-0.pdf. 20. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Entwurf der Allgemeinen Methoden 6.0 [online]. 2020 - - [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine methoden_dwa entwurf-fuer-version-6-0_v1-0.pdf. 21. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2021 [Zugriff: 01.03.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 97_atezolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 22. Gemeinsamer Bundesausschuss. Antworten auf häufig gestellte Fragen zum Verfahren der Nutzenbewertung; Wie soll, vor dem Hintergrund der Veröffentlichung des Methodenpapiers 6.0 des IQWiG am 5. November 2020, derzeit in der Dossiererstellung mit der Bestimmung von klinischen Relevanzschwellen bei komplexen Skalen umgegangen werden? [online]. [Zugriff: 05.08.2021]. URL: https://www.g-ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie- anlagen/nutzenbewertung 35a/faqs. 23. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2015/2016. 12. Ausgabe. 2019. 24. Statistisches Bundesamt. Vorausberechneter Bevölkerungsstand: Deutschland, Stichtag, Varianten der Bevölkerungsvorausberechnung, Geschlecht, Altersjahre. Datenbankabfrage Tabelle 12421-0002 - BEV-VARIANTE-02 Geburten, LE und WS moderat (G2L2W2). - Stand: 18.10 [online]. 2021 [Zugriff: 18.10.2021]. URL: https://www genesis.destatis.de/genesis//online?operation=table&code=12421- 0002&bypass=true&levelindex=0&levelid=1621595844658#abreadcrumb. 25. Tumorregister München. Spezielle Auswertungen zum Mammakarzinom (C50): Überleben ab Metastasierung. Stand der Datenbank: 07.09 [online]. 2021 [Zugriff: - 22.10.2021]. URL: https://www.tumorregister muenchen.de/facts/spec/spec_C50f__07_20210923_abmet.pdf. 26. Fietz T, Tesch H, Rauh J et al. Palliative systemic therapy and overall survival of 1,395 patients with advanced breast cancer–results from the prospective German TMK cohort study. Breast 2017; 34: 122-130. 27. Taran F, Fasching P, Volz B et al. Overall survival of metastatic breast cancer patients – data from the PRAEGNANT breast cancer registry. San Antonio Breast Cancer Symposium ‐ December 5‐9, 2017 [online]. [Zugriff: 27.09.2021]. URL: http://www.praegnant.org/fileadmin/PRAEGNANT/downloads/SABCS_2017_OS_of_metast atic_breast_cancer_patients.pdf. 28. Hennigs A, Riedel F, Gondos A et al. Prognosis of breast cancer molecular subtypes in routine clinical care: A large prospective cohort study. BMC Cancer 2016; 16(1): 734. https://dx.doi.org/10.1186/s12885-016-2766-3. 29. Schilling J, Busch S, Heinrich G et al. Treatment patterns, health care resource use and outcomes in metastatic triple-negative breast cancer in Germany: retrospective chart review study (OBTAIN). Current medical research and opinion 2019. 30. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Kennzahlen und Faustformeln. Stand: Juli [online]. 2021 [Zugriff: 18.10.2021]. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/G KV/Kennzahlen_Daten/KF2021Bund_Juli_2021.pdf. 31. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2013/2014 [online]. 2017 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/vergange = ne_ausgaben/downloads/krebs_in_deutschland_11.pdf?__blob publicationFile. 32. ratiopharm. Fachinformation Docetaxel-ratiopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand der Information: November. 2020. 33. Baxter Holding. Fachinformation Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand der Information: August. 2021. 34. Fresenius Kabi Deutschland. Fachinformation Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand der Information: September. 2020. 35. Bristol-Myers Squibb Pharma. Fachinformation Abraxane 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion. Stand der Information: April. 2021. 36. Stadapharm. Fachinformation DOXO-cell10 mg/50 mg/150 mgInjektionslösung. Stand der Information: Juni. 2021. 37. onkovis. Fachinformation Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung. Stand der Information: Mai. 2020. 38. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4. 39. Stadapharm. EPI-cell 10 mg; EPI-cell 200 mg; Fachinformation [online]. 2020 [Zugriff: 10.01.2022]. URL: https://webapo-info.lauer-fischer.de/. ## **Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** Sacituzumab Govitecan OR IMMU-132 OR hRS7-SN38 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** Sacituzumab* OR IMMU-132 OR IMMU132 OR hRS7-SN38 OR hRS7SN38 ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** Sacituzumab OR IMMU-132 OR IMMU132 OR IMMU 132 OR hRS7-SN38 OR hRS7SN38 OR hRS7 SN38 ## **Anhang B Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten 11.03.2020 und 25.02.2021** Tabelle 24: Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten 11.03.2020 und 25.02.2021 – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 24: Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten
11.03.2020 und 25.02.2021 – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa|Tabelle 24: Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten
11.03.2020 und 25.02.2021 – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa|Tabelle 24: Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten
11.03.2020 und 25.02.2021 – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa|Tabelle 24: Vergleich der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in den Datenschnitten
11.03.2020 und 25.02.2021 – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Datenschnitt**|**Sacituzumab Govitecan**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**TPCa**
**N**
**Mediane Zeit**
**bis zum**
**Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Sacituzumab**
**Govitecan vs. TPCa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertb**| |**ASCENT**|||| |**Mortalität**|||| |**Gesamtüberleben**|||| |**Datenschnitt 11.03.2020**|||| |relevante
Teilpopulation
221
11,8 [10,1; 14,0]
147 (66,5)||224
6,7 [5,7; 7,4]
175 (78,1)|0,52 [0,41; 0,65];
< 0,001| |Gesamtpopulation
267
11,8 [10,5; 13,8]
179 (67,0)||262
6,9 [5,9; 7,7]
206 (78,6)|0,51 [0,41; 0,62];
< 0,001| |**Datenschnitt 25.02.2021**|||| |relevante
Teilpopulation
221
k. A.||224
k. A.|k. A.| |Gesamtpopulation
267
k. A.
201 (75,3)||262
k. A.
222 (84,7)|0,51 [0,42; 0,63];
< 0,001| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin; die Gesamtpopulation enthält zusätzlich die Patientinnen und Patienten, für die Gemcitabin
als Therapieoption ausgewählt worden war.
b. Effekt, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell bzw. Log-Rank-Test, jeweils nicht stratifiziert
HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TPC:
Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes)|||| ## **Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[b] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCb **
**N = 192**| |**ASCENT**|| |**Gesamtrate UEs**|212 (99,5)
187 (97,4)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Anämie
Febrile Neutropenie
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Abdominalschmerz
Stomatitis
Schmerzen Oberbauch
Bauch aufgetrieben
Gastroösophageale Refluxerkrankung
Hämorrhoiden
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Asthenie
Fieber
Ödem peripher
Schleimhautentzündung
Schmerz
Schüttelfrost
Leber- und Gallenerkrankungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Nasopharyngitis
Bronchitis
Pneumonie|139 (65,3)
86 (44,8)
93 (43,7)
45 (23,4)
83 (39,0)
48 (25,0)
13 (6,1)
5 (2,6)
16 (7,5)
11 (5,7)
10 (4,7)
5 (2,6)
20 (9,4)
11 (5,7)
195 (91,5)
123 (64,1)
137 (64,3)
32 (16,7)
129 (60,6)
58 (30,2)
79 (37,1)
46 (24,0)
70 (32,9)
32 (16,7)
45 (21,1)
15 (7,8)
21 (9,9)
12 (6,3)
20 (9,4)
8 (4,2)
12 (5,6)
7 (3,6)
12 (5,6)
6 (3,1)
10 (4,7)
2 (1,0)
167 (78,4)
127 (66,1)
110 (51,6)
75 (39,1)
34 (16,0)
26 (13,5)
26 (12,2)
27 (14,1)
20 (9,4)
17 (8,9)
17 (8,0)
13 (6,8)
17 (8,0)
10 (5,2)
12 (5,6)
6 (3,1)
11 (5,2)
7 (3,6)
112 (52,6)
72 (37,5)
27 (12,7)
7 (3,6)
27 (12,7)
17 (8,9)
16 (7,5)
5 (2,6)
12 (5,6)
1 (0,5)
7 (3,3)
10 (5,2)| Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[b] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCb **
**N = 192**| |Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Untersuchungen
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Gewicht erniedrigt
Lymphozytenzahl erniedrigt
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Elektrokardiogramm QT verlängert
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hypokaliämie
Hypomagnesiämie
Hyperglykämie
Hypokalzämie
Hypophosphatämie
Hypalbuminämie
Dehydratation
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Arthralgie
Knochenschmerzen
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur
betreffend
Schmerz in einer Extremität
Muskelspasmen
Myalgie
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Dysgeusie
Schwindelgefühl
Periphere Neuropathie
Periphere sensorische Neuropathie|23 (10,8)
15 (7,8)
116 (54,5)
82 (42,7)
61 (28,6)
41 (21,4)
29 (13,6)
21 (10,9)
26 (12,2)
13 (6,8)
23 (10,8)
20 (10,4)
18 (8,5)
12 (6,3)
17 (8,0)
11 (5,7)
15 (7,0)
11 (5,7)
11 (5,2)
3 (1,6)
113 (53,1)
82 (42,7)
59 (27,7)
38 (19,8)
33 (15,5)
27 (14,1)
28 (13,1)
12 (6,3)
16 (7,5)
10 (5,2)
15 (7,0)
5 (2,6)
15 (7,0)
8 (4,2)
10 (4,7)
8 (4,2)
9 (4,2)
10 (5,2)
94 (44,1)
75 (39,1)
35 (16,4)
25 (13,0)
25 (11,7)
11 (5,7)
18 (8,5)
11 (5,7)
14 (6,6)
6 (3,1)
14 (6,6)
15 (7,8)
10 (4,7)
5 (2,6)
8 (3,8)
16 (8,3)
96 (45,1)
78 (40,6)
40 (18,8)
22 (11,5)
19 (8,9)
5 (2,6)
15 (7,0)
13 (6,8)
7 (3,3)
24 (12,5)
3 (1,4)
11 (5,7)| Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[b] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCb **
**N = 192**| |Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Brustschmerz
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Rhinorrhoe
Epistaxis
Nasenverstopfung
Schmerzen im Oropharynx
Pleuraerguss
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Alopezie
Ausschlag
Pruritus
Trockene Haut
Ausschlag makulo-papulös
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Lymphödem
Hypotonie|38 (17,8)
24 (12,5)
23 (10,8)
5 (2,6)
12 (5,6)
6 (3,1)
18 (8,5)
7 (3,6)
22 (10,3)
12 (6,3)
11 (5,2)
7 (3,6)
105 (49,3)
89 (46,4)
46 (21,6)
34 (17,7)
28 (13,1)
40 (20,8)
13 (6,1)
1 (0,5)
11 (5,2)
1 (0,5)
11 (5,2)
2 (1,0)
11 (5,2)
9 (4,7)
7 (3,3)
11 (5,7)
136 (63,8)
68 (35,4)
100 (46,9)
34 (17,7)
28 (13,1)
10 (5,2)
19 (8,9)
6 (3,1)
16 (7,5)
3 (1,6)
16 (7,5)
2 (1,0)
40 (18,8)
37 (19,3)
14 (6,6)
10 (5,2)
11 (5,2)
8 (4,2)
10 (4,7)
8 (4,2)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
c. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TPC: Treatment
of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[b] |Tabelle 26: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb|Tabelle 26: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCb| |---|---| |**Studie**
**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCb **
**N = 192**| |**ASCENT**|| |**Gesamtrate SUEs**|54 (25,4)
53 (27,6)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums|17 (8,0)
7 (3,6)
11 (5,2)
4 (2,1)
13 (6,1)
4 (2,1)
12 (5,6)
13 (6,8)
10 (4,7)
17 (8,9)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
c. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach
Maßgabe der Ärztin / des Arztes)|| Tabelle 27: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[b] |Tabelle 27: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Sacituzumab Govitecan vs. TPCb|Tabelle 27: Häufige schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich:
Sacituzumab Govitecan vs. TPCb| |---|---| |**Studie**
**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCb **
**N = 192**| |**ASCENT**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-**
**Grad ≥ 3)**|151 (70,9)
122 (63,5)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Anämie
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Untersuchungen
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums|92 (43,2)
50 (26,0)
74 (34,7)
36 (18,8)
17 (8,0)
12 (6,3)
13 (6,1)
5 (2,6)
29 (13,6)
10 (5,2)
21 (9,9)
2 (1,0)
17 (8,0)
29 (15,1)
6 (2,8)
15 (7,8)
14 (6,6)
15 (7,8)
54 (25,4)
43 (22,4)
46 (21,6)
30 (15,6)
19 (8,9)
10 (5,2)
24 (11,3)
7 (3,6)
12 (5,6)
8 (4,2)
14 (6,6)
26 (13,5)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
c. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TPC: Treatment of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe
der Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPC[a] |Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa|Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Sacituzumab Govitecan vs. TPCa| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sacituzumab Govitecan**
**N = 213**
**TPCa **
**N = 192**| |**ASCENT**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|10 (4,7)
9 (4,7)| |Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermuedung
Extravasat an der Implantatstelle
Schmerz
Leistung vermindert
Infektionen und parasitaere
Erkrankungen
Pneumonie
Sepsis
Neutropenische Sepsis
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Pneumonitis
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Neutropenie
Febrile Neutropenie
Lymphknotenschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Gutartige, boesartige und nicht
spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Hirnhautmetastasen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Raumforderung der Haut
Psychiatrische Erkrankungen
Gemuetszustand veraendert|4 (1,9)
2 (1,0)
2 (0,9)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (0,9)
2 (1,0)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (0,9)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
4 (2,1)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
2 (1,0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)| |a. Für die Dossierbewertung relevante Optionen der TPC in der Studie ASCENT sind Capecitabin, Eribulin
und Vinorelbin.
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TPC: Treatment
of Physician’s Choice (Therapie nach Maßgabe der Ärztin / des Arztes); UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang D Grafische Darstellung der Ereigniszeitanalysen** ## **D.1 Mortalität** Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurven zum Gesamtüberleben, Zeit bis zum Ereignis (Studie ASCENT) ## **D.2 Morbidität** - Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Fatigue, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 4: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Übelkeit und Erbrechen, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 5: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schmerz, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) - Abbildung 6: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Dyspnoe, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 7: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Schlaflosigkeit, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) - Abbildung 8: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Appetitlosigkeit, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 9: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Verstopfung, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) - Abbildung 10: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Diarrhö, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ## **D.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Abbildung 11: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, globaler Gesundheitsstatus, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 12: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, körperliche Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 13: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, Rollenfunktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 14: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, emotionale Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 15: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, kognitive Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) Abbildung 16: Kaplan-Meier Kurven zu EORTC QLQ-C30, soziale Funktion, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studie ASCENT) ## **D.4 Nebenwirkungen** Abbildung 17: Kaplan-Meier Kurven, schwere UEs, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 18: Kaplan-Meier Kurven, SUEs, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 19: Kaplan-Meier Kurven, Abbruch wegen UE, Zeit bis zum Ereignis (Studie ASCENT) Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Abbildung 20: Kaplan-Meier Kurven, gastrointestinale Toxizität, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 21: Kaplan-Meier Kurven, Neutropenie, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 22: Kaplan-Meier Kurven, Neuropathie, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 23: Kaplan-Meier Kurven, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Abbildung 24: Kaplan-Meier Kurven, allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs), Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Abbildung 25: Kaplan-Meier Kurven, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs), Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Abbildung 26: Kaplan-Meier Kurven, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs), Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) ## **D.5 Subgruppenanalysen** Abbildung 27: Kaplan-Meier Kurven, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE), Alter < 65 Jahre, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT) Sacituzumab Govitecan (Mammakarzinom) Abbildung 28: Kaplan-Meier Kurven, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE), Alter ≥ 65 Jahre, Zeit bis zum 1. Ereignis (Studie ASCENT)