**Osimertinib (NSCLC, adjuvant) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A21-86 Version: 1.0 Stand: 29.09.2021 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Osimertinib (NSCLC, adjuvant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A21-86 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Anna-Katharina Barnert - Lars Beckmann - Tatjana Hermanns - Kirsten Janke - Michaela Florina Kerekes - Dominik Schierbaum - Sonja Schiller - Volker Vervölgyi ## **Schlagwörter** Osimertinib, Karzinom – nicht kleinzelliges Lungen-, Nutzenbewertung, NCT02511106 ## **Keywords** Osimertinib, Carcinoma – Non-Small-Cell Lung, Benefit Assessment, NCT02511106 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**| |---|---| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... ix**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 10**| ||**2.3**
**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante**| ||**platinbasierte Chemotherapie .................................................................................. 11**| ||2.3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 11| ||2.3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 12| ||2.3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 12| ||**2.4**
**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit vorheriger adjuvanter**| ||**platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist .................... 12**| ||2.4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 12| ||2.4.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ 13| ||2.4.1.2
Studiencharakteristika .................................................................................... 13| ||2.4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 25| ||2.4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 25| ||2.4.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 27| ||2.4.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 28| ||2.4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 35| ||2.4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 40| ||2.4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 40| ||2.4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. 43| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung ........ 45**| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 47**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 47**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 47| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 47| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 47| |---|---| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 53| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 53**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 54| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 54| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 54| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 54| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 54| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 54| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 55**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 55**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 55**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 57**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 58**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 61**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 63**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 67**|| |**Anhang B** **Kaplan-Meier-Kurven (Fragestellung 2) ......................................................... 68**|| ||**B.1** **Mortalität ................................................................................................................... 68**| ||**B.2** **Morbidität .................................................................................................................. 69**| ||B.2.1 Subgruppen zum krankheitsfreien Überleben ...................................................... 70| ||**B.3** **Gesundheitsbezogene Lebensqualität ..................................................................... 72**| ||B.3.1 Subgruppen zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 ...................... 73| ||**B.4** **Nebenwirkungen ....................................................................................................... 76**| |**Anhang C** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen (Fragestellung 2) .......................................... 83**|| |**Anhang D** **Eigene Berechnungen ......................................................................................... 91**|| |**Anhang E** **Herleitung der Responsekriterien für den Physical Component**|| ||**Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) des SF-36 ..................... 92**| |**Anhang F** **Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene**|| ||**beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 95**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Osimertinib ........................................... 3 Tabelle 3: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................... 9 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Osimertinib ......................................... 10 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo .......................... 13 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ..................................................................................................... 14 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Osimerinib vs. Placebo ............................................................................................................................... 15 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ......................................................................................................................... 19 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ..................................................................................................... 20 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ............................................................................................................................... 22 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ............................................................................................................................... 23 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ...................................................................... 24 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ........ 26 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ............................................................ 27 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ........................... 30 Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ...................................................................... 37 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Osimertinib vs. beobachtendes Abwarten ................................................................................................... 41 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ............................................................................ 44 Tabelle 19: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 46 Tabelle 20: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 56 Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 57 Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 58 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo ....................... 84 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .............................................................. 48 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 68 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 69 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 70 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 71 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIA (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 71 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 72 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum psychischen Summenscore (MCS) des SF-36v2, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,6 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 72 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte(Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ................................................................................................................ 73 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 74 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIA, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 75 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 76 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................... 77 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 77 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020).......... 78 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt ILD und Pneumonitis (SUEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 78 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kardiale Ereignisse (schwere UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ............................................................ 79 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ..... 79 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 80 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundulzeration (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 80 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 81 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ........................................................................................................................ 81 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Paronychie (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 82 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetit vermindert (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020)........................................................................ 82 Abbildung 25: Eigene Berechnung zur Zusammenfassung der Subgruppen der Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 ..................................................................................... 91 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren| |AJCC|American Joint Committee on Cancer| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |DKG|Deutsche Krebsgesellschaft| |EGFR|Epidermal Growth Factor Receptor (epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor)| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |ILD|Interstitielle Lungenerkrankung| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |NSCLC|nicht kleinzelliges Lungenkarzinom| |PFS|Progression-free Survival(progressionsfreies Überleben)| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |RKI|Robert Koch-Institut| |SF-36v2|Short Form-36 Health SurveyVersion 2| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMQ|standardised MedDRAQueries(standardisierte MedDRA-Abfrage)| |SOC|System Organ Class(Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TRM|Tumorregister München| |UE|unerwünschtes Ereignis| |WHO-PS|World Health Organization Performance Status| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Osimertinib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.06.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Osimertinib gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.06.2021 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur adjuvanten Behandlung von Patientinnen und Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IBIIIA nach vollständiger Tumorresektion, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Osimertinib |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|adjuvante Behandlung bei erwachsenen
Patientinnen und Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation (L858R) des
EGFR, nach vollständiger Tumorresektion, ohne
vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie|Stadium IB:
- beobachtendes Abwarten
oder
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe
Stadien II und IIIA:
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe| |2|adjuvante Behandlung bei erwachsenen
Patientinnen und Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation (L858R) des
EGFR, nach vollständiger Tumorresektion, nach
vorheriger adjuvanter platinbasierter
Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet
ist|beobachtendes Abwarten| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/ IIIA4sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht
kleinzelliges Lungenkarzinom||| In der vorliegenden Bewertung werden die folgenden Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der 2 Fragestellungen verwendet: - Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie - Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist Der pU folgt zunächst der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die beiden Fragestellungen. Allerdings gibt der pU an, dass er davon ausgeht, dass gemäß den Empfehlungen der Leitlinien sowie den Angaben der Fachinformation alle Patientinnen und Patienten, für die eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie geeignet sei, diese auch erhielten. Somit kommen aus Sicht des pU Patientinnen und Patienten, die noch keine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, für die diese aber geeignet ist, für eine Therapie mit Osimertinib nur in seltenen Fällen oder gar nicht infrage. Der pU sucht zwar für beide Fragestellungen nach Studien für seine Nutzenbewertung und schließt eine Studie für die Patientenpopulation zu Fragestellung 2 ein. Allerdings leitet er den Zusatznutzen anhand der vorliegenden Evidenz für das gesamte Anwendungsgebiet von Osimertinib ab. Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt abweichend vom Vorgehen des pU separat für die beiden Fragestellungen. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie** ## _**Ergebnisse**_ Der pU legt in seinem Dossier für Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Fragestellung nicht belegt. ## **Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist** ## _**Studienpool und Studiendesign**_ Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Osimertinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der RCT ADAURA. Bei der Studie ADAURA handelt es sich um eine laufende, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Osimertinib mit Placebo. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA (Klassifikation nach der 7. Edition des American Joint Committee on Cancer [AJCC]) nach vollständiger Tumorresektion eingeschlossen, deren Tumoren Mutationen des EGFR als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufwiesen. In die Studie ADAURA wurden insgesamt 682 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Osimertinib oder Placebo zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Krankheitsstadium (IB vs. II vs. IIIA), dem EGFR-Mutationsstatus (Deletion in Exon 19 vs. Substitutionsmutation in Exon 21 [L858R]) und der Abstammung (asiatisch vs. nicht asiatisch). Die Behandlung mit Osimertinib gemäß den Vorgaben der Fachinformation erfolgte bis zum Auftreten eines Rezidivs, nicht akzeptabler Toxizität, bis zur Entscheidung der Patientin / des Patienten oder bis zur regulären Beendigung der Studientherapie nach 3 Jahren. Primärer Endpunkt in der Studie war das krankheitsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs). ## _**Eignung der Patientenpopulation der Studie ADAURA für Fragestellung 2**_ In die Studie ADAURA wurden Patientinnen und Patienten mit oder ohne adjuvante platinbasierte Chemotherapie eingeschlossen. Auf Basis der vom pU vorgelegten Angaben bleibt unklar, ob Patientinnen und Patienten die zuvor keine adjuvante Chemotherapie erhielten, für diese geeignet gewesen wären. Solche Patientinnen und Patienten wären der Fragestellung 1 der Nutzenbewertung zuzuordnen. In der Studie ADAURA haben nur etwa ein Viertel der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB und 3 Viertel der Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA vor Studieneinschluss eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Aus dem Dossier geht nicht hervor, warum für die verbleibenden Patientinnen und Patienten eine adjuvante Chemotherapie jeweils nicht geeignet war. Für Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA ergäbe sich durch die Zuordnung zu Fragestellung 1 eine abweichende zweckmäßige Vergleichstherapie, eine systemische antineoplastische Therapie nach ärztlicher Maßgabe anstelle von beobachtendem Abwarten. Insgesamt bleibt auf Basis der vorliegenden Angaben unklar, ob die Patientenpopulation der Studie ADAURA vollständig der Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung zugeordnet werden kann, oder ob auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, die für eine adjuvante Chemotherapie geeignet gewesen wären, diese aber nicht erhalten haben, und damit der Fragestellung 1 zuzuordnen wären. Diese Unsicherheit führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Es wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vorliegende Fragestellung möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein. ## _**Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie für Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist beobachtendes Abwarten festgelegt. In der Studie ADAURA wurde Placebo als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Studie war nicht auf einen Vergleich mit beobachtendem Abwarten ausgelegt, dennoch ist die Studie für einen solchen Vergleich geeignet. Die in der Studie durchgeführten Untersuchungen umfassen zwar nicht vollständig die Empfehlungen der S3-Leilinie, das Untersuchungsregime in der Studie ADAURA insgesamt wird für die vorliegende Nutzenbewertung jedoch als hinreichende Annäherung an die zweckmäßige Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten angesehen. ## _**Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ADAURA als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Rezidive wird als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels Short Form-36 Health Survey Version 2 (SF-36v2), sowie für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen, mit Ausnahme des Endpunkts Abbruch wegen UEs, liegt jeweils ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse vor. Unter Berücksichtigung der Unsicherheit in Bezug auf die eingeschlossene Patientenpopulation können für die vorliegende Fragestellung auf Basis der Studie ADAURA für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## _**Ergebnisse**_ ## _Mortalität_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität_ ## _Rezidive_ Für den Endpunkt Rezidive (operationalisiert über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben) zeigt sich für beide Operationalisierungen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## _Gesundheitsbezogene Lebensqualität_ ## _SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore_ Für den psychischen Summenscore (MCS) des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten im Stadium II und IIIA ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Für Patientinnen und Patienten im Stadium IB zeigt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen_ ## _SUEs_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _schwere UEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinb im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## _ILD und Pneumonitis (SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs)_ Für die Endpunkte ILD und Pneumonitis (SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Weitere spezifische UEs_ ## _Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) (darin enthalten Diarrhö [UEs],_ ## _Mundulzeration [UEs], Stomatitis [UEs]), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Paronychie (UEs), Appetit vermindert (UEs)_ Für die spezifischen UEs Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) (darin enthalten Diarrhö [UEs], Mundulzeration [UEs], Stomatitis [UEs]), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Paronychie (UEs) und Appetit vermindert (UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Osimertinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: ## _**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie**_ Für die Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 1 nicht belegt. ## _**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist**_ In der Gesamtschau zeigen sich ein positiver und mehrere negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt. Ein positiver Effekt für Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten zeigt sich für den Endpunkt Rezidive mit dem Ausmaß erheblich. Demgegenüber stehen negative Effekte für Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, insbesondere in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen. Negative Effekte bei schwerwiegenden / schweren Nebenwirkungen zeigen sich für den übergeordneten Endpunkt der schweren UEs mit dem Ausmaß gering und für Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs) mit dem Ausmaß erheblich. Unter den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen zeigen sich mehrere spezifische UEs zum Nachteil von Osimertinib mit beträchtlichem Ausmaß. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II und IIIA beim körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 ein negativer Effekt von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten mit dem Ausmaß erheblich. Die negativen Effekte stellen jedoch den positiven Effekt für den Endpunkt Rezidive mit dem Ausmaß erheblich nicht gänzlich infrage. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Osimertinib. Tabelle 3: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, ohne vorherige
adjuvante platinbasierte
Chemotherapie|Stadium IB:
- beobachtendes Abwarten
oder
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher
Maßgabe
Stadien II und IIIA:
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher
Maßgabe|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, nach vorheriger
adjuvanter platinbasierter
Chemotherapie oder für die diese
nicht geeignet ist|beobachtendes Abwarten|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen
Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/IIIA4sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
c. In die Studie ADAURA wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem WHO-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
WHO-PS ≥ 2 übertragen werden können.
EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht
kleinzelliges Lungenkarzinom; WHO-PS: World Health Organization Performance Status|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur adjuvanten Behandlung von Patientinnen und Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IBIIIA nach vollständiger Tumorresektion, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Osimertinib |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|adjuvante Behandlung bei erwachsenen
Patientinnen und Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation (L858R) des
EGFR, nach vollständiger Tumorresektion, ohne
vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie|Stadium IB:
- beobachtendes Abwarten
oder
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe
Stadien II und IIIA:
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe| |2|adjuvante Behandlung bei erwachsenen
Patientinnen und Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation (L858R) des
EGFR, nach vollständiger Tumorresektion, nach
vorheriger adjuvanter platinbasierter
Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet
ist|beobachtendes Abwarten| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/ IIIA4sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht
kleinzelliges Lungenkarzinom||| In der vorliegenden Bewertung werden die folgenden Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der 2 Fragestellungen verwendet: - Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie - Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist Der pU folgt zunächst der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die beiden Fragestellungen. Allerdings gibt der pU in Modul 1 des Dossiers an, dass er davon ausgeht, dass gemäß den Empfehlungen der Leitlinien sowie den Angaben der Fachinformation alle Patientinnen und Patienten, für die eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie geeignet sei, diese auch erhielten. Somit kommen aus Sicht des pU Patientinnen und Patienten, die noch keine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, für die diese aber geeignet ist, für eine Therapie mit Osimertinib nur in seltenen Fällen oder gar nicht infrage. Der pU sucht zwar für beide Fragestellungen nach Studien für seine Nutzenbewertung und schließt eine Studie für die Patientenpopulation zu Fragestellung 2 ein. Allerdings leitet er den Zusatznutzen anhand der vorliegenden Evidenz in Modul 4 A des Dossiers, Abschnitt 4.4.3, für das gesamte Anwendungsgebiet von Osimertinib ab, in anderen Abschnitten dagegen nur für die Patientenpopulation der Fragestellung 2 (z. B. in Modul 1 Abschnitt 1.5). Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Gemäß Fachinformation kann Osimertinib unabhängig davon verabreicht werden, ob für die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet eine adjuvante Chemotherapie infrage kommt oder nicht [3]. In der S3Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms [4] wird für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB zudem beschrieben, dass die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie nicht geklärt ist. Für diese Patientenpopulation wird gemäß Leitlinie eine individuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der Komorbidität, des Alters und der kardiopulmonalen Funktion empfohlen. Eine Entscheidung gegen eine adjuvante Chemotherapie kann demnach auch unabhängig davon getroffen werden, ob sich diese für die Patientin oder den Patienten eignet. Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt daher separat für die in Tabelle 4 genannten Fragestellungen. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie** ## **2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Osimertinib (Stand zum 16.04.2021) - bibliografische Recherche zu Osimertinib (letzte Suche am 16.04.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Osimertinib (letzte Suche am 20.04.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Osimertinib (letzte Suche am 20.04.2021) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Osimertinib (letzte Suche am 28.06.2021), Suchstrategien siehe Anhang A. Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert. Der pU identifiziert ebenfalls keine geeigneten Studien. ## **2.3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Der pU legt in seinem Dossier für Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Fragestellung nicht belegt. ## **2.3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 1 nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der in seinem Dossier keine Einschätzung zum Zusatznutzen für Fragestellung 1 vornimmt. Der pU geht davon aus, dass Patientinnen und Patienten der Fragestellung 1 für eine Therapie mit Osimertinib nur in seltenen Fällen oder gar nicht infrage kommen (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.2). ## **2.4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist** ## **2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Osimertinib (Stand zum 16.04.2021) - bibliografische Recherche zu Osimertinib (letzte Suche am 16.04.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Osimertinib (letzte Suche am 20.04.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Osimertinib (letzte Suche am 20.04.2021) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Osimertinib (letzte Suche am 28.06.2021), Suchstrategien siehe Anhang A. Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.4.1.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**ja / nein**
**[Zitat])**| |D5164C00001
(ADAURAd)|ja|ja|nein|ja [5]|ja [6,7]|ja [8-10]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen.
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Für die Nutzenbewertung wird die Studie ADAURA herangezogen. Der Studienpool stimmt grundsätzlich mit dem des pU überein. Abweichend vom pU, dessen Vorgehen zur getrennten Ableitung des Zusatznutzens für die beiden Fragestellungen im Dossier nicht konsistent ist, wird die Studie für die vorliegende Nutzenbewertung für die Bewertung des Zusatznutzens zu Fragestellung 2 herangezogen (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.2). ## **2.4.1.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Osimertinib (NSCLC, adjuvant) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |**Studie**
**Studiendesign**|**Population**
**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer**| |---|---|---|---|---| ||**randomisierten**||**Durchführung**|**Endpunkt;**| ||**Patientinnen und**|||**sekundäre**| ||**Patienten)**|||**Endpunktea**| |ADAURA RCT,|erwachsene Patientinnen und
Osimertinib (N = 339)|Screening: bis zu 28|185 Studienzentren in:|primär:| |doppelblind,
parallel|Patienten (≥ 18 Jahre [≥ 20
Jahre in Japan und Taiwan]
Placebo (N = 343)|Tage vor
Therapiebeginn|Australien, Belgien,
Brasilien, China,|krankheitsfreies
Überleben| || - mit histologisch bestätigtem||Deutschland, Frankreich,|sekundär:| ||nicht kleinzelligem
Lungenkarzinombim
Stadium IB, II oder IIIA
- mit EGFR-aktivierender
Mutation (Deletion in Exon
19 oder
Substitutionsmutation in|Behandlung: bis zum
Rezidiv, nicht
akzeptabler Toxizität,
oder Entscheidung der
Patientinnen /
Patienten, maximal 3
Jahre|Hong-Kong, Israel, Italien,
Japan, Kanada, Polen,
Rumänien, Russland,
Schweden, Spanien,
Südkorea, Taiwan,
Thailand, Türkei, Ungarn,
Ukraine, USA, Vietnam|Gesamtüberleben,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| ||Exon 21 [L858R])c|||| || - nach vollständiger|Beobachtunge:|10/2015–laufend|| ||Tumorresektion mit oder|endpunktspezifisch,||| ||ohne anschließende|maximal bis zum Tod|Datenschnitt: 17.01.2020|| ||adjuvante platinbasierte
Chemotherapied|oder Studienende|(primäre Analyse)f|| || - WHO-PS 0 oder 1|||| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben||||| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||||| |b. Die Patienten und Patientinnen sollten vorrangig Adenokarzinome aufweisen.||||| |c. Die Mutation kann allein|oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen auftreten, einschließlich der Mutation T790M.|||| |d. Behandlungsbeginn frühestens vier Wochen nach Operation. Bei Patientinnen und Patienten ohne adjuvante Chemotherapie durften zwischen||||Operation und| |Randomisierung höchstens zehn Wochen verstreichen, für Patientinnen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie höchstens 26 Wochen.||||| |e. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.||||| |f. Die primäre Analyse des|krankheitsfreien Überlebens sollte ursprünglich nach 247 Ereignissen in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten im Stadium II-|||| |IIIA erfolgen. Nach Empfehlung des IDMC wurde diese vorgezogen.||||| |EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; IDMC: unabhängiges Datenüberwachungskomitee; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; NSCLC:||||| |nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis; WHO-PS: World Health Organization Performance||||| |Status||||| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Osimerinib vs. Placebo |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Osimerinib vs.
Placebo|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Osimerinib vs.
Placebo| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ADAURA|Osimertinib: 80 mg 1-mal täglich, oral
Placebo 1-mal täglich, oral| ||Dosisanpassung:
- Unterbrechung bei UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3; Wiederaufnahme bei voller oder reduzierter
Dosis (40 mg / Tag)
- Unterbrechung bei Symptomen einer ILD (Therapieabbruch nach bestätigter Diagnose)
- Abbruch der Behandlung, wenn die Toxizität sich nach 3 Wochen nicht auf Grad ≤ 2averbessert| ||**Erlaubte Vorbehandlung**
- chirurgische Komplettresektion des NSCLC ≥ 4 Wochen und ≤ 10 Wochenbvor
Randomisierung
- postoperative (adjuvante) platinbasierte Chemotherapie ≥ 2 Wochen und ≤ 10 Wochen vor
Randomisierung
**Nicht erlaubte Vorbehandlung**
- präoperative, postoperative oder geplante Strahlentherapie der Lunge
- präoperative (neoadjuvante) platinbasierte Chemotherapie oder andere Chemotherapien
- jegliche vorherige Antikrebstherapie (einschließlich Prüftherapien) zur Behandlung des NSCLC,
mit Ausnahme der postoperativen adjuvanten platinbasierten Chemotherapie
- neoadjuvante oder adjuvante EGFR-TKI
**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**
- andere Krebstherapien inklusive Strahlentherapie und Prüfpräparate
- CYP3A4 Induktoren ≤ 3 Wochen vor der ersten Studienmedikation und während der Studie
- Arzneimittel, die eine QT-Zeitverlängerung auslösen können, sollten möglichst vermieden
werden| |a. Verbesserung auf CTCAE-Grad 1 beim Vorliegen einer QT-Zeitverlängerung
b. bei adjuvanter platinbasierter Chemotherapie ≤ 26 Wochen, wobei die Chemotherapie ≤ 8 Wochen nach
Operation beginnen musste
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; CYP: Cytochrom P450; EGFR: epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor; ILD: interstitielle Lungenerkrankung; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom;
QT-Zeit: Messgröße bei der Auswertung des Elektrokardiogramms; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
TKI: Tyrosinkinaseinhibitor|| Bei der Studie ADAURA handelt es sich um eine laufende, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Osimertinib mit Placebo. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA (Klassifikation nach der 7. Edition des American Joint Committee on Cancer [AJCC]) nach vollständiger Tumorresektion eingeschlossen, deren Tumoren Mutationen des EGFR als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufwiesen. Das Vorliegen der EGFRMutationen wurde durch ein Zentrallabor mittels Cobas-Test bestimmt. Die Patientinnen und Patienten mussten einen guten Allgemeinzustand aufweisen (World Health Organization Performance Status [WHO-PS] ≤ 1). Patientinnen und Patienten mit einem WHO-PS > 1 waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. In die Studie ADAURA wurden insgesamt 682 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Osimertinib (N = 339) oder Placebo (N = 343) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Krankheitsstadium (IB vs. II vs. IIIA), dem EGFR-Mutationsstatus (Deletion in Exon 19 vs. Substitutionsmutation in Exon 21 [L858R]) und der Abstammung (asiatisch vs. nicht asiatisch). Die Behandlung mit Osimertinib im Interventionsarm erfolgte gemäß den Vorgaben der Fachinformation [3]. Eine Dosisanpassung war beim Auftreten von unerwünschten Ereignissen entsprechend möglich. Die Behandlung der Studienpopulation erfolgte bis zum Auftreten eines Rezidivs, nicht akzeptabler Toxizität, bis zur Entscheidung der Patientin / des Patienten oder bis zur regulären Beendigung der Studientherapie nach 3 Jahren. Primärer Endpunkt in der Studie war das krankheitsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs). ## **Eignung der Patientenpopulation der Studie ADAURA für Fragestellung 2** In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit oder ohne adjuvante platinbasierte Chemotherapie eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Randomisierung musste die Wundheilung nach der Operation zur chirurgischen Komplettresektion des NSCLC vollständig abgeschlossen sein. Patientinnen und Patienten ohne adjuvante Chemotherapie durften frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der Operation randomisiert werden. Für Patientinnen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie war gemäß Studienplanung empfohlen, dass diese spätestens 8 Wochen nach der Operation begonnen wurde. Dies entspricht der Empfehlung der S3-Leitlinie, dass die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 60 Tagen nach der Resektion beginnen soll [4]. Patientinnen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie durften frühestens 2 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie, spätestens aber 26 Wochen nach der Operation randomisiert werden. Gemäß Angabe des pU in Modul 4 A des Dossiers wurde die Entscheidung, ob die Patientinnen und Patienten eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten sollten, durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt vor der Randomisierung getroffen. Aus dem Dossier geht allerdings nicht hervor, nach welchen Kriterien diese Entscheidung getroffen wurde. Gemäß S3-Leitlinie wird eine adjuvante Chemotherapie nach vollständiger Tumorresektion für Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA bei gutem Allgemeinzustand empfohlen [4]. In der Studie ADAURA wiesen zwar alle Patientinnen und Patienten einen guten Allgemeinzustand (WHO-PS ≤ 1) auf, allerdings haben nur 76 % der Patientenpopulation in den Stadien II und IIIA eine adjuvante Chemotherapie erhalten (siehe Tabelle 9). Für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB wird gemäß S3-Leitlinie eine individuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der Komorbidität, des Alters und der kardiopulmonalen Funktion empfohlen [4]. In der Studie ADAURA haben 26 % der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB eine adjuvante Chemotherapie erhalten (siehe Tabelle 9). Angaben dazu, warum für die verbleibenden Patientinnen und Patienten eine adjuvante Chemotherapie jeweils nicht geeignet war, legt der pU für keine dieser Patientengruppen vor. Der pU beschreibt lediglich allgemein, dass die Studie ADAURA Patientinnen und Patienten umfasse, die alle indizierten adjuvanten Behandlungsoptionen bereits erhalten haben oder für die diese nicht geeignet waren. Letzteres traf nach Angabe des pU zu, wenn aufgrund von patientenspezifischen Faktoren keine Eignung für eine adjuvante Chemotherapie vorlag oder aufgrund des Krankheitsstadiums die adjuvante Therapie nicht indiziert war. Für die letztgenannte Gruppe bleibt unklar, ob der pU hierunter auch Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB fasst, für die eine adjuvante Chemotherapie grundsätzlich geeignet gewesen wäre. Solche Patientinnen und Patienten wären der Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung zuzuordnen. Gleiches gilt für Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA, falls für sie eine adjuvante Chemotherapie infrage kam. Für diese Patientinnen und Patienten ergäbe sich durch die Zuordnung zu Fragestellung 1 zudem eine abweichende zweckmäßige Vergleichstherapie, eine systemische antineoplastische Therapie nach ärztlicher Maßgabe anstelle von beobachtendem Abwarten. Insgesamt bleibt auf Basis der vorliegenden Angaben unklar, ob die Patientenpopulation der Studie ADAURA vollständig der Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung zugeordnet werden kann, oder ob auch ein relevanter Anteil Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, die für eine adjuvante Chemotherapie geeignet gewesen wären, diese aber nicht erhalten haben, und damit der Fragestellung 1 zuzuordnen wären. Diese Unsicherheit führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Es wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vorliegende Fragestellung möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein (siehe Abschnitt 2.4.2.2). ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie für Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist beobachtendes Abwarten festgelegt. In der Studie ADAURA wurde Placebo als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Studie war nicht auf einen Vergleich mit beobachtendem Abwarten ausgelegt, dennoch ist die Studie für einen solchen Vergleich geeignet. Dies wird im Folgenden erläutert. Folgende Untersuchungen wurden zur Bewertung des Krankheitsstatus bzw. der Erkennung von Rezidiven in der Studie ADAURA durchgeführt: - Bildgebung (Computer - oder Magnetresonanztomografie) der Brust und des Bauchs einschließlich Leber und Nebennieren nach 12 und 24 Wochen, anschließend alle 24 Wochen bis zu 5 Jahre, ab Jahr 5 jährlich. - körperliche Untersuchung nach 2, 4 und 12 Wochen, anschließend alle 12 Wochen bis Jahr 3, danach alle 24 Wochen bis Jahr 5. Laut S3-Leitlinie [4] existiert noch kein optimales Nachsorgekonzept für Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA nach vollständiger Tumorresektion. Die Leitlinie empfiehlt eine vierteljährliche Untersuchung in den ersten 2 Jahren, anschließend halbjährlich und ab 5 Jahren jährlich. Die Untersuchung sollte eine dezidierte Anamnese, eine körperliche Untersuchung und geeignete bildgebende Verfahren umfassen. Gemäß europäischer Leitlinie werden in den ersten 2 Jahren halbjährliche und anschließend jährliche Untersuchungen mittels bildgebender Verfahren empfohlen [11]. Trotz der Abweichungen in den empfohlenen Zeitabständen der Durchführung der bildgebenden Verfahren gemäß S3-Leitlinie wird das Untersuchungsregime in der Studie ADAURA insgesamt für die vorliegende Nutzenbewertung als hinreichende Annäherung an die zweckmäßige Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten angesehen. ## **Datenschnitte** Für die laufende Studie ADAURA liegen Auswertungen zu 1 Datenschnitt vom 17. Januar 2020 vor. Dieser Datenschnitt zur primären Auswertung war ursprünglich nach 247 Ereignissen im krankheitsfreien Überleben in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II-IIIA geplant. Nach der Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungskomitees im Rahmen von regelmäßig stattfindenden Wirksamkeits- und Sicherheitsbeurteilungen wurde der Datenschnitt um 2 Jahre vorgezogen und am 17. Januar 2020 nach 156 Ereignissen im krankheitsfreien Überleben in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten im Stadium II-IIIA durchgeführt. Dieser Datenschnitt wird für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. ## _**Finale Auswertungen der Studie ADAURA**_ Ursprünglich sollte die finale Auswertung des Gesamtüberlebens circa 1 Jahr nach der primär geplanten Analyse (nach dem Auftreten von 247 Ereignissen im krankheitsfreien Überleben) erfolgen. Dieser Zeitpunkt wurde jedoch nach der, durch das unabhängige Datenüberwachungskomitee empfohlenen, Entblindung der Studie und in Rücksprache mit der zuständigen Gesundheitsbehörde angepasst. Die finale Auswertung des Gesamtüberlebens erfolgt nun beim Erreichen von 94 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben in der Patientenpopulation in den Krankheitsstadien II und IIIA. Die finale Auswertung für das krankheitsfreie Überleben ist nach dem Erreichen von 247 Ereignissen im krankheitsfreien Überleben in der Patientenpopulation in den Krankheitsstadien II und IIIA geplant. Falls zum Zeitpunkt dieser Analyse jedoch bedeutend weniger als 70 Ereignisse in der Patientenpopulation mit Krankheitsstadium IB auftreten, soll eine weitere Auswertung bei Erreichen dieser Ereigniszahl erfolgen (Analyse IB). Gemäß Angaben im Bewertungsbericht der Europäischen Arzneimittel-Agentur wird der Studienbericht zur finalen Auswertung der Studie ADAURA für das 2. Quartal 2024 erwartet. ## **Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |
Placebo|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ADAURA**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder Studienendea| |Morbidität|| |Rezidive|bis zum Rezidiv oder bis zur geplanten finalen Auswertungb, je| ||nachdem, was zuerst auftrat| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|bis zum Rezidiv, zur letzten Dosis der Studienmedikation, oder| |(SF-36v2)|Studienabbruch, je nachdem, was zuerst auftrat| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungen|| |a. Das Studienende ist bei Erreichen von 94 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben in der|| |Patientenpopulation in den Krankheitsstadien II und IIIA geplant.|| |b. Die finale Auswertung ist beim Auftreten von 247 Ereignissen im krankheitsfreien Überleben in der|| |Patientenpopulation in den Krankheitsstadien II und IIIA geplant. Falls zum Zeitpunkt dieser Analyse|| |bedeutend weniger als 70 Ereignisse im krankheitsfreien Überleben in der Patientenpopulation mit|| |Krankheitsstadium IB auftreten, sollen alle Patientinnen und Patienten bis zur dieser Ereigniszahl weiter|| |beobachtet werden, und es soll eine weitere Auswertung bei Erreichen dieser Ereigniszahl erfolgen|| |(Analyse IB).|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 28 Tage für UEs) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |
vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Osimertinib**|**Placebo**| |**Charakteristikum**|**Na = 339**|**Na = 343**| |**Kategorie**||| |**ADAURA**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|63 (10)|62 (10)| |Geschlecht [w / m], %|68/32|72/28| |Abstammung, n (%)||| |kaukasisch|122 (36)|122 (36)| |asiatisch|216 (64)|218 (64)| |andere|1 (0,3)|2 (1)| |fehlend|0 (0)|1 (0,3)| |AJCC Stadium bei Diagnoseb, n (%)||| |IB|107 (32)|109 (32)| |Nicht IB|232 (68)|234 (68)| |IIA|86 (25)|90 (26)| |IIB|29 (9)|26 (8)| |IIIA|117 (35)|118 (34)| |Vorherige adjuvante Chemotherapie, n (%)|202 (60)|207 (60)| |IBc|27 (25)|30 (28)| |Nicht IBc|175 (75)|177 (76)| |IIAc|60 (70)|65 (72)| |IIBc|20 (69)|20 (77)| |IIIAc|95 (81)|92 (78)| |Raucherstatus, n (%)||| |nie geraucht|231 (68)|257 (75)| |aktiver Raucher|4 (1)|3 (1)| |ehemaliger Raucher|104 (31)|83 (24)| |WHO Performance Status, n (%)||| |0|216 (64)|218 (64)| |1|123 (36)|125 (36)| |EGFR-Mutationd, e, n (%)||| |Exon-19-Deletion|185 (55)|188 (55)| |Exon-21-Substitutionsmutation (L858R)|153 (45)|155 (45)| |Resektionstyp, n (%)||| |Lobektomie|328 (97)|322 (94)| |Manschettenresektion|1 (0,3)|3 (1)| |Bilobektomie|7 (2)|8 (2)| |Pneumonektomie|3 (1)|10 (3)| |Therapieabbruch, n (%)|92 (27)|174 (51)| |Studienabbruch, n (%)|30 (9)f|36 (11)f| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Osimertinib**
**Placebo**| |---| |**Charakteristikum**
**Na = 339**
**Na = 343**| |**Kategorie**| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.| |b. Klassifikation nach der 7. Auflage des AJCC.| |c. Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten in dem jeweiligen AJCC| |Stadium.| |d. Die Patientinnen und Patienten können mehr als eine EGFR-Mutation haben.| |e. Die Testung auf mutationspositive EGFR-Varianten erfolgte in einem Zentrallabor.| |f. Studienabbruch aufgrund von Tod betraf im Osimertinib-Arm 8 (2,4 %) Patientinnen und Patienten, im| |Placeboarm 20 (5,8 %) Patientinnen und Patienten.| |AJCC: American Joint Committee on Cancer; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; MW: Mittelwert;| |m: männlich; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen| |und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich; WHO:| |Weltgesundheitsorganisation| Die Patientencharakteristika sind zwischen den Studienarmen weitgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel etwa 62 Jahre alt und der Anteil weiblicher und männlicher Patienten war in beiden Armen vergleichbar. Einen WHO-PS von 0 wiesen 64 % der Patientinnen und Patienten auf. Mit 68 % befand sich der größere Anteil der Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II-IIIA, ein Stadium IB wiesen jeweils 32 % der Patientinnen und Patienten auf. Eine Exon 19 Deletionsmutation lag in beiden Studienarmen mit 55 % etwas häufiger vor, als eine L858R-Mutation in Exon 21 mit 45 %. Eine vorherige adjuvante Chemotherapie erhielten ca. 75 % der Patientinnen und Patienten in den Stadien II-IIIA und 26 % im Stadium IB. Im Vergleich zum Interventionsarm brachen im Vergleichsarm fast doppelt so viele Patientinnen und Patienten die Therapie ab. Hauptgründe für den Therapieabbruch waren im Interventionsarm das Auftreten von UEs (10,7 %) und die Entscheidung der Patientin / des Patienten (8,9 %). Im Vergleichsarm brachen 43,1 % der Patientinnen und Patienten aufgrund des Wiederauftretens der Erkrankung die Therapie ab. ## **Angaben zum Studienverlauf** Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |**Studie**|**Osimertinib**|**Placebo**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**N = 339**|**N = 343**| |**Endpunktkategorie**||| |**ADAURA**||| |Behandlungsdauer [Monate]a||| |Median [Min; Max]|22,5 [0; 38]|18,7 [0; 36]| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberlebenb||| |Median [Min; Max]|26,1 [k. A.]|26,5[k. A.]| |Morbidität||| |Rezidivec||| |Median [Min; Max]|22,1 [k. A.]|16,6 [k. A.]| |gesundheitsbezogene Lebensqualität||| |Median [Min; Max]|22,1 [k. A.]|16,6 [k. A.]| |Nebenwirkungena||| |Median [Min; Max]|23,3 [k. A.]|19,2 [k. A.]| |a. Die Angaben beziehen sich auf die Patientinnen und|Patienten, die mindestens eine Dosis der|| |Studienmedikation erhielten (Osimertinib: N = 337, Placebo: N = 343).||| |b. Beobachtungsdauer wird auf Basis der beobachteten|Zeit bis zur Zensierung aller nicht verstorbenen|| |Patienten berechnet.||| |c. Berechnet als mediane Zeit von Randomisierung bis|zum Ereignis oder zur Zensierung.|| |k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum;|N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie||| Die mediane Behandlungsdauer war im Osimertinib-Arm mit 22,5 Monaten im Vergleich zum Placeboarm mit 18,7 Monaten etwas länger. ## **Angaben zu Folgetherapien** Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n(%)**| ||**Osimertinib**
**N = 339**
**Placebo**
**N = 343**| |**ADAURA**|| |erste Folgetherapie
Afatinib
Erlotinib
Erlotinib-Hydrochlorid
Gefitinib
Icotinib-Hydrochlorid
Osimertinib
Osimertinib-Mesilat
Radiotherapie
zweite Folgetherapie
Gefitinib
Osimertinib
Osimertinib-Mesilat
Radiotherapie|30 (8,8)
125 (36,4)
1 (0,3)
11 (3,2)
1 (0,3)
8 (2,3)
1 (0,3)
6 (1,7)
8 (2,4)
34 (9,9)
1 (0,3)
7 (2,0)
0 (0)
10 (2,9)
3 (0,9)
9 (2,6)
4 (1,2)
19 (5,5)
9 (2,7)
42 (12,2)
1 (0,3)
4 (1,2)
0 (0)
5 (1,5)
0 (0)
5 (1,5)
2 (0,6)
7 (2,0)| |n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Folgetherapien waren für Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen nach Wiederauftreten der Erkrankung ohne Einschränkungen erlaubt. Insgesamt erhielten zum vorliegenden Datenschnitt 8,8 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 36,4 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine antineoplastische Folgetherapie. Eine zweite Folgetherapie erhielten 2,7 % bzw. 12,2 % der Patientinnen und Patienten. In beiden Studienarmen war die häufigste erste antineoplastische Folgetherapie die Gabe des EGFR-Inhibitors Gefitinib. Osimertinib wurde im Vergleichsarm ebenfalls häufig als erste Folgetherapie eingesetzt. Sowohl Gefitinib als auch Osimertinib sind für die Behandlung des lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen zugelassen [3,12]. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |ADAURA
ja
ja|ja
ja
ja
nein
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ADAURA als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU geht davon aus, dass die beobachteten klinischen Effekte der Studie ADAURA aufgrund der hinreichenden Vergleichbarkeit ausgewählter Patientencharakteristika der Studienpopulation mit Patientinnen und Patienten in Deutschland auch in der deutschen Zielpopulation in der medizinischen Versorgung unter Alltagsbedingungen auftreten. Er verweist darauf, dass die Studie ADAURA weltweit in 185 Studienzentren und 24 Ländern durchgeführt wird und die Patientinnen und Patienten zu 36 % kaukasischer Abstammung sind. Darüber hinaus geht der pU noch auf die Charakteristika Alter, Geschlecht und Krankheitsstadium ein. Hinsichtlich der Vorbehandlung mit einer adjuvanten Chemotherapie beschreibt der pU, dass in der Studie ADAURA eine ähnliche Quote wie im deutschen Versorgungsalltag beobachtet werde. Der pU verweist hierzu auf eine retrospektive Beobachtungsstudie zu Behandlungsprotokollen, die ergeben habe, dass der Anteil deutscher Patientinnen und Patienten im Stadium IB-IIIA mit einer adjuvanten systemischen Therapie nach Tumorresektion bei 51,9 % lag [13]. Bezogen auf alle Patientinnen und Patienten in Deutschland in dem jeweiligen Krankheitsstadium erhalten nach Angabe des pU demnach 17,1 % der Patientinnen und Patienten in Stadium IB, 59,6 % der Patientinnen und Patienten in Stadium IIA, 60,9 % der Patientinnen und Patienten in Stadium IIB und 66,7 % der Patientinnen und Patienten in Stadium IIIA eine adjuvante Chemotherapie. ## **2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Rezidive - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand des Short Form-36 Health Survey Version 2 (SF-36v2) - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (Systemorganklasse [SOC], UEs) - Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis (bevorzugte Begriff [PT]Sammlung des pU, SUEs) - Kardiale Ereignisse (standardisierte MedDRA-Abfrage [SMQ] Herzinsuffizienz und SMQ Kardiomyopathie, schwere UEs) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Rezidivea**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**Erkrankungen der Haut und des**
**Unterhautgewebes (SOC, UEs)**
**ILD und Pneumonitisc(PT, SUEs)**
**Kardiale Ereignissed (schwere UEsb) **
**Weitere spezifische UEse**| |ADAURA|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. dargestellt über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben, umfasst die Ereignisse lokales /
regionäres Rezidiv, Fernrezidiv mit ZNS-Rezidiven und Tod aus jeglichem Grund
b. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. PT-Sammlung des pU (enthaltene PTs: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akute interstitielle
Pneumonitis, Alveolitis, diffuse alveoläre Schädigung, idiopathische Lungenfibrose, Lungenerkrankung,
pulmonale Toxizität und Lungenfibrose).
d. operationalisiert über die SMQ Herzinsuffizienz und die SMQ Kardiomyopathie
e. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts“ (SOC, UEs), „Diarrhö“ (PT, UEs), „Mundulzeration“ (PT, UEs), „Stomatitis“ (PT,
UEs), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, schwere UEs), „Paronychie“ (PT, UEs), „Appetit
vermindert“ (PT, UEs).
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung, MedDRA:
Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SMQ:
standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
UE: unerwünschtes Ereignis; ZNS: Zentralnervensystem|| Der pU legt für den Endpunkt progressionsfreien Überleben (PFS) auch Angaben dazu vor, bei welchem Anteil der Patientinnen und Patienten in den Studienarmen eine symptomatische Progression vorlag. Aus den vorliegenden Angaben geht jedoch nicht hervor, wie die symptomatische Progression erhoben wurde bzw. ob bei der Erhebung für alle Progressionsereignisse erfasst wurde, ob eine Symptomatik vorlag. Zudem legt der pU keine Ereigniszeitanalysen zur symptomatischen Progression vor. Aufgrund der fehlenden Auswertungen sowie der fehlenden Angaben zur Operationalisierung sind die Ergebnisse zur symptomatischen Progression für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar. ## **2.4.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |**Studie**|||||||**Endpunkte**|**Endpunkte**|||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||**Studienebene**|**Gesamtüberleben**|**Rezidivea**|**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|**(SF-36v2)**|**SUEs**|**Schwere UEsb**|**Abbruch wegen UEs**|**Erkrankungen der Haut und des**|**Unterhautgewebes (SOC, UEs)**|**ILD und Pneumonitisc (PT, SUEs)**|**Kardiale Ereignissed (schwere UEsb**|**Weitere spezifische UEse**| |ADAURA|N|N|N|Hf||Hg|Hg|Nh|Hg||Hg|Hg|Hg| - a. dargestellt über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben, umfasst die Ereignisse lokales / regionäres Rezidiv, Fernrezidiv mit ZNS-Rezidiven und Tod aus jeglichem Grund - b. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3 c. PT-Sammlung des pU (enthaltene PTs: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akute interstitielle Pneumonitis, Alveolitis, diffuse alveoläre Schädigung, idiopathische Lungenfibrose, Lungenerkrankung, pulmonale Toxizität und Lungenfibrose) d. operationalisiert über die SMQ Herzinsuffizienz und die SMQ Kardiomyopathie e. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, UEs), „Diarrhö“ (PT, UEs), „Mundulzeration“ (PT, UEs), „Stomatitis“ (PT, UEs), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, schwere UEs), „Paronychie“ (PT, UEs), „Appetit vermindert“ (PT, UEs). f. stark abnehmende und stark differenzielle Rückläufe; große Abstände zwischen den Erhebungszeitpunkten g. deutlich unterschiedliche Beobachtungsdauer zwischen den Behandlungsarmen; potenziell informative Zensierungen h. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE von einer eingeschränkten Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe Fließtext). CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; H: hoch; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N: niedrig; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SMQ: standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; ZNS: Zentralnervensystem Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Rezidive wird als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels SF-36v2, wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund von stark abnehmenden und differenziellen Rückläufen der Fragebogen als hoch bewertet. Darüber hinaus liegen zwischen den Erhebungen große Zeitabstände (24 Wochen), die bei der Operationalisierung über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung berücksichtigt werden müssen. Der große Zeitabstand zwischen den Erhebungen kann bei unterschiedlichen Beobachtungszeiten zwischen den Studienarmen dazu führen, dass eine Verschlechterung im kürzer beobachteten Arm mit höherer Wahrscheinlichkeit nicht mehr bestätigt werden kann. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für die Ergebnisse für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels SF-36v2, von einem niedrigen Verzerrungspotenzial ausgeht. Für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen liegt mit Ausnahme des Endpunkts Abbruch wegen UEs ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor. Die geplante Beobachtung bis Behandlungsende (plus 28 Tage) bei diesen Endpunkten führte zu deutlichen Unterschieden in der medianen Beobachtungsdauer zwischen den Behandlungsgruppen (23,3 vs. 19,2 Monate). Die Beobachtungszeit wird somit durch die Therapieabbruchgründe (maßgeblich durch das Wiederauftreten der Erkrankung) gesteuert, welche sich zwischen den Studienarmen deutlich unterscheiden. Im Interventionsarm brachen insgesamt 27,3 % der Patientinnen und Patienten und im Vergleichsarm 50,7 % die Behandlung ab. Bei 26,1 % bzw. 85,1 % der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch war der Grund für den Abbruch ein Rezidiv und bei 39,1 % bzw. 5,7 % ein UE. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Ergebnisse für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen von einem niedrigen Verzerrungspotenzial ausgeht. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Unter Berücksichtigung der Unsicherheit in Bezug auf die eingeschlossene Patientenpopulation können für die vorliegende Fragestellung auf Basis der Studie ADAURA für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.4.1.2). ## **2.4.2.3 Ergebnisse** Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Osimertinib mit Placebo bei Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in Anhang B dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in Anhang C dargestellt. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Osimertinib**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Osimertinib vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |**ADAURA**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|339
n. e.
9 (2,7)
|343
–a
20 (5,8)|0,48 [0,23; 1,02];
0,055b| |**Morbidität**|||| |Rezidive
Rezidivratec
lokal / regionär
Fernrezidiv
ZNS-Rezidive
lokal / regionär und
Fernrezidiv
Tod
krankheitsfreies
Überlebene|339
–
37 (10,9)

339
–
23 (6,8)

339
–
10 (2,9)

339
–
4 (1,2)

339
–
4 (1,2)

339
–
0 (0)

339
n. e.
37 (10,9)
|343
–
159 (46,4)
343
–
61 (17,8)
343
–
78 (22,7)
343
–
33 (9,6)
343
–
18 (5,2)
343
–
2 (0,6)
343
27,5 [22,0; 35,0]
159 (46,4)|RR: 0,24 [0,17; 0,32];
< 0,001d
–
–
–
–
–
0,20 [0,15; 0,27];
< 0,001f| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |SF-36v2
körperlicher
Summenscore (PCS)g
339
n. e.
19 (5,6)

psychischer
Summenscore (MCS)h
339
n. e.
30 (8,8)
||343
n. e.
8 (2,3)
343
n. e.
27 (7,9)|2,21 [1,04; 4,70];
0,040b
1,02 [0,60; 1,71];
0,950b| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
337
0,4 [0,3; 0,5]
329 (97,6)

SUEs
337
n. e.
54 (16,0)

schwere UEsi
337
n. e.
68 (20,2)

Abbruch wegen UEs
337
n. e.
37 (11,0)
||343
1,0 [0,7; 1,1]
306 (89,2)
343
n. e.
42 (12,2)
343
n. e.
46 (13,4)
343
n. e.
10 (2,9)|1,21 [0,81; 1,81];
0,343b
1,46 [1,01; 2,10];
0,045b
3,08 [1,73; 5,45];
< 0,001b| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Osimertinib**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Osimertinib vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes
(SOC, UEs)
ILD und Pneumonitisj(PT,
SUEs)
Kardiale Ereignissek
(schwere UEsi)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
(SOC, UEs)
darin enthalten:
Diarrhö (PT, UEs)
Mundulzeration (PT,
UEs)
Stomatitis (PT, UEs)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
(SOC, schwere UEs)
Paronychie (PT, UEs)
Appetit vermindert (PT,
UEs)|337
2,8 [1,9; 5,3]
238 (70,6)


337
n. e.
1 (0,3)

337
n. e.
3 (0,9)

337
1,9 [1,1; 2,6]
239 (70,9)

337
34,9 [14,3; n. b.]
156 (46,3)

337
n. e.
39 (11,6)

337
n. e.
59 (17,5)

337
n. e.
17 (5,0)

337
n. e.
85 (25,2)

337
n. e.
44 (13,1)
|343
n. e.
122 (35,6)
343
n. e.
0 (0)
343
n. e.
1 (0,3)
343
26,9 [19,2; n. b.]
149 (43,4)
343
n. e.
68 (19,8)
343
n. e.
8 (2,3)
343
n. e.
14 (4,1)
343
n. e.
3 (0,9)
343
n. e.
5 (1,5)
343
n. e.
13 (3,8)|2,72 [2,20; 3,36];
< 0,001b
k. A.
2,53 [0,35; 18,05]
0,355b
2,29 [1,87; 2,81];
< 0,001b
2,69 [2,07; 3,50];
< 0,001b
3,88 [2,19; 6,88];
< 0,001b
3,73 [2,36; 5,90];
< 0,001b
4,12 [1,71; 9,90];
0,002b
6,79 [4,49; 10,27];
< 0,001b
3,12 [1,85; 5,24];
< 0,001b| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Osimertinib**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
|**Osimertinib vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |a. Median nicht sinnvoll interpretierbar.
b. Effektschätzung und 95 %-KI mittels U- und V-Statistiken aus unstratifiziertem Log-Rank-Test; p-Wert via
unstratifizierten Log-Rank-Test.
c. Anteil an Patientinnen und Patienten, Einzelkomponenten sind in den darunterliegenden Zeilen dargestellt.
d. Effektschätzung und 95 %-KI mittels Log-Binomial-Modell.
e. operationalisiert als Zeit vom Tag der Randomisierung bis zum 1. Auftreten eines Ereignisses,
Einzelkomponenten siehe Rezidivrate
f. Effektschätzung und 95 %-KI mittels U- und V-Statistiken aus stratifiziertem Log-Rank-Test; p-Wert via
stratifizierten Log-Rank-Test; Stratifizierungsvariablen: Stadium (IB vs. II vs. IIIA), EGFR-Mutationsstatus
(Exon-19-Deletion vs. Exon-21-Substitutionsmutation [L858R], entweder allein oder in Kombination mit
anderen EGFR-Mutationen) und Abstammung (asiatisch vs. nicht asiatisch).
g. Auswertungen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (entspricht 15 % der
Skalenspannweite; normierte Skala mit einem Minimum von ca. 7 und einem Maximum von ca. 70)
h. Auswertungen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,6 Punkte (entspricht 15 % der
Skalenspannweite; normierte Skala mit einem Minimum von ca. 6 und einem Maximum von ca. 70)
i. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
j. PT-Sammlung des pU (enthaltene PTs: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akute interstitielle
Pneumonitis, Alveolitis, diffuse alveoläre Schädigung, idiopathische Lungenfibrose, Lungenerkrankung,
pulmonale Toxizität und Lungenfibrose).
k. operationalisiert über die SMQ Herzinsuffizienz und die SMQ Kardiomyopathie.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; ILD: Interstitielle
Lungenerkrankung; KI: Konfidenzintervall; MCS: Mental Component Summary; n: Anzahl Patientinnen und
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht
berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter Begriff; PCS: Physical Component Summary;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version
2; SMQ: standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; ZNS: Zentralnervensystem|||| Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 2.4.2.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der neben Auswertungen zur Gesamtpopulation der Studie auch Auswertungen zu Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA berücksichtigt, und auf dieser Basis insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Morbidität** ## _**Rezidive**_ ## _Operationalisierung_ Für die vorliegende Nutzenbewertung wird für den Endpunkt Rezidive der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Rezidiv und zusätzlich auch die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung herangezogen. ## _Ergebnis_ Für den Endpunkt Rezidive (operationalisiert über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben) zeigt sich für beide Operationalisierungen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für die Endpunktkategorie Morbidität insgesamt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. Eine separate Einschätzung für den Endpunkt Rezidive nimmt der pU nicht vor. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore**_ ## _Operationalisierung_ Der pU legt im Dossier neben Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen für den körperlichen und den psychischen Summenscore des SF-36v2 jeweils auch Responderanalysen über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung vor. Gemäß Studienplanung entspricht die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der prädefinierten Operationalisierung für den SF-36v2. Als bestätigt galt eine Verschlechterung dann, wenn sich über 2 aufeinanderfolgende Messungen eine Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte für den körperlichen Summenscore (PCS) bzw. um ≥ 9,6 Punkte für den psychischen Summenscore (MCS) zeigte. Dies entspricht für die in der Studie eingesetzte Fragebogenversion mit einer Recallzeit von 4 Wochen jeweils einer Verschlechterung um ≥ 15 % der Skalenspannweite (normierte Skala mit einem Minimum von ca. 7 [PCS] bzw. 6 [MCS] und einem Maximum von jeweils ca. 70; zur Herleitung der Responsekriterien siehe Anhang E). Patientinnen und Patienten ohne Werte zu Baseline oder zu Folgevisiten wurden zu Tag 1 zensiert. Patientinnen und Patienten mit einer Verschlechterung oder Tod nach mindestens 2 verpassten Visiten wurden zur letzten verfügbaren Visite vor diesen zensiert. Aus den vorliegenden Angaben geht hervor, dass solche Zensierungen in beiden Studienarmen jeweils nur für einen geringen Anteil der Patientinnen und Patienten erfolgten. Die Responderanalysen über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung werden daher für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Unsicherheiten, die sich aus den mit der Zeit abnehmenden Rücklaufquoten mit deutlichen Unterschieden zwischen den Studienarmen sowie der relativ großen Zeitspanne von 24 Wochen zwischen den Erhebungen des SF-36v2 ergeben, werden im Verzerrungspotenzial berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.2.2). Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der für seine Bewertung Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen heranzieht. ## _Ergebnis_ Für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten im Stadium II und IIIA ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Für Patientinnen und Patienten im Stadium IB zeigt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt (siehe Abschnitt 2.4.2.4). Für den psychischen Summenscore (MCS) des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für seine Bewertung Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen heranzieht und einen Zusatznutzen für die gesundheitsbezogene Lebensqualität auf Basis dieser Auswertungen als nicht belegt ansieht. ## **Nebenwirkungen** Der pU leitet für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen insgesamt einen Nachteil von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten ab. Diese Einschätzung trifft der pU basierend auf den Ergebnissen zu den übergeordneten Endpunkten SUEs, schwere UEs, Abbruch wegen UEs und dem spezifischen UE ILD und Pneumonitis. Eine Aussage zu einzelnen Endpunkten trifft er dabei nicht. Zu weiteren spezifischen UEs trifft der pU ebenfalls keine separate Aussage zum Zusatznutzen. Aus diesen Gründen wird bei den folgenden Endpunkten zu Nebenwirkungen auf eine jeweilige Beschreibung verzichtet, inwieweit die Aussage zum Zusatznutzens von der Einschätzung des pU abweicht. ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**schwere UEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## _**Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)**_ Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## _**ILD und Pneumonitis (SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs)**_ Für die Endpunkte ILD und Pneumonitis (SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Weitere spezifische UEs**_ _Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) (darin enthalten Diarrhö [UEs], Mundulzeration [UEs], Stomatitis [UEs]), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Paronychie (UEs), Appetit vermindert (UEs)_ Für die spezifischen UEs Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) (darin enthalten Diarrhö [UEs], Mundulzeration [UEs], Stomatitis [UEs]), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Paronychie (UEs) und Appetit vermindert (UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. ## **2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Bewertung werden folgende potenzielle Effektmodifikatoren betrachtet: - Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) - Geschlecht (Männer vs. Frauen) - Krankheitsstadium (IB vs. II vs. IIIA) Die genannten Merkmale waren a priori definiert. Subgruppenanalysen waren in der Studie ADAURA nur für das krankheitsfreie Überleben präspezifiziert. Im Dossier legt der pU Subgruppenanalysen zu allen Endpunkten der vorliegenden Nutzenbewertung vor. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Tabelle 16 fasst die Subgruppenergebnisse zum Vergleich von Osimertinib mit Placebo bei Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in Anhang B dargestellt. Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Osimertinib**
**Placebo**
**Osimertinib vs. Placebo**| ||**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
**HR [95 %-KI]**
**p-Wert**| |**ADAURA**|| |**Morbidität**|| |Rezidive|| |Rezidivrate|| |Krankheitsstadium
IB
106
–
11 (10,4)
106
–
29 (27,4)
RR: 0,38
[0,19; 0,70]
0,001
II
118
–
11 (9,3)
118
–
52 (44,1)
RR: 0,21
[0,11; 0,37]
< 0,001
IIIA
115
–
15 (13,0)
119
–
78 (65,5)
RR: 0,20
[0,12; 0,31]
< 0,001
Gesamt
Interaktion:
0,282|| ||Interaktion:
0,282| |Krankheitsfreies Überleben|| |Krankheitsstadium
IB
106
n. e.
11 (10,4)
106
–a
29 (27,4)
0,39 [0,18; 0,76]
0,005
II
118
n. e.
11 (9,3)
118
28,1 [20,4; n. b.]
52 (44,1)
0,17 [0,08; 0,31]
< 0,001
IIIA
115
38,8 [34,3; n. b.]
15 (13,0)
119
12,7 [11,0; 18,3]
78 (65,5)
0,12 [0,07; 0,20]
< 0,001
Gesamt
Interaktion:
0,041|| ||Interaktion:
0,041| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|| |SF-36v2|| |körperlicher Summenscore (PCS)|| |Krankheitsstadium
IB
106
n. e.
2 (1,9)
106
n. e.
5 (4,7)
0,43 [0,06; 2,00]
0,291
II
118
n. e.
8 (6,8)
118
n. e.
2 (1,7)
3,93 [0,98; 26,03]
0,053
IIIA
115
n. e.
9 (7,8)
119
n. e.
1 (0,8)
7,98 [1,50; 147,36]
0,011
Gesamt
Interaktion:
0,030|| ||Interaktion:
0,030| Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Osimertinib**
**Placebo**
**Osimertinib vs. Placebo**| ||**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n(%)**
**HR [95 %-KI]**
**p-Wert**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|| |SF-36v2|| |körperlicher Summenscore (PCS)|| |Krankheitsstadium|| |IB
II und IIIA
_II_
_IIIA_
Gesamt|106
n. e.
2 (1,9)
106
n. e.
5 (4,7)
RR: 0,40
[0,08; 2,02]b
0,284c
233
–
17 (7,3)
237
–
3 (1,3)
RR: 5,75
[1,71; 19,33]d
0,005d
_118_
_n. e._
_8 (6,8)_
_118_
_n. e._
_2 (1,7)_
_RR: 4,00_
_[0,87; 18,44]b_
_0,059c_
_115_
_n. e._
_9 (7,8)_
_119_
_n. e._
_1 (0,8)_
_RR: 9,31_
_[1,20; 72,34]_b
_0,008_c| ||Interaktion
0,010e| |a. Median nicht sinnvoll interpretierbar.
b. eigene Berechnung
c. eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [14])
d. eigene Berechnung, Metaanalyse mit festem Effekt, Mantel-Haenszel-Methode
e. eigene Berechnung; p-Wert aus Q-Test auf Heterogenität, bezogen auf die beiden Subgruppen „IB“ und „II
und IIIA“
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PCS: Physical
Component Summary; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR:
relatives Risiko; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2|| ## **Anmerkung zu den vom pU vorgelegten Ereigniszeitanalysen** Die Ereigniszeitanalysen des pU beruhen auf einer Log-Rank-Teststatistik. Die Berechnung der dazugehörigen 95 %-Konfidenzintervalle ist jedoch nicht nachvollziehbar. Für eigene Berechnungen ist es erforderlich, aus der Breite der Konfidenzintervalle einen Standardfehler zu berechnen. Dies ist im vorliegenden Fall nicht möglich, da die Konfidenzintervalle auf der logarithmischen Skala nicht symmetrisch sind. Daher können keine eigenen Berechnungen auf Basis der Schätzungen des pU durchgeführt werden. Dies betrifft das Zusammenfassen der Subgruppen zu den Krankheitsstadien II und IIIA für den körperlichen Summenscore des SF-36v2. Für die eigenen Berechnungen zum körperlichen Summenscore wird als Annäherung daher als Effektmaß das relative Risiko (RR) herangezogen. ## **Morbidität** ## _**Rezidive**_ Für den Endpunkt Rezidive liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium für die Ergebnisse der Operationalisierung krankheitsfreies Überleben vor. Für diese Operationalisierung zeigt sich für Patientinnen und Patienten in allen 3 Stadien ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Die Effektmodifikation für das Merkmal Krankheitsstadium zeigt sich allerdings nicht für die Rezidivrate, und liegt damit nicht konsistent für die Ergebnisse beider Operationalisierungen vor. Daher wird nicht davon ausgegangen, dass die Effektmodifikation für den Endpunkt Rezidive relevant ist. Daher erfolgt die Ableitung des Zusatznutzens für den Endpunkt Rezidive auf Basis der Gesamtpopulation. Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser die Effektmodifikation für das krankheitsfreie Überleben für seine Bewertung nicht berücksichtigt. Dies begründet er damit, dass für das Merkmal Krankheitsstadium keine auffällige Häufung nicht gleichgerichteter Effekte über ausreichend viele Endpunkte hinweg festgestellt werden könne. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**SF-36v2 – körperlicher Summenscore (PCS)**_ Für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Die vorliegende Datenlage legt nahe, dass die Ergebnisse zwischen den Stadien II und IIIA hinreichend homogen sind und zusammengefasst werden können. Der pU legt für die Ereigniszeitanalysen keine zusammenfassende Auswertung für die Krankheitsstadien II und IIIA vor. Als Annäherung erfolgte daher eine zusammenfassende Effektschätzung der Stadien II und IIIA über die Berechnung des RR (siehe Anhang D). Die Ableitung des Zusatznutzens für den körperlicher Summenscore (PCS) des SF-36v2 im Weiteren beruht auf den Ergebnissen der eigenen Berechnungen. Für die gepoolte Analyse der Krankheitsstadien II und IIIA zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu Placebo. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten im Stadium II und IIIA ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Für Patientinnen und Patienten im Stadium IB zeigt sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der die Effektmodifikation für den körperlichen Summenscore für seine Bewertung nicht berücksichtigt. Dies begründet er analog zum krankheitsfreien Überleben damit, dass für das Merkmal Krankheitsstadium keine auffällige Häufung nicht gleichgerichteter Effekte über ausreichend viele Endpunkte hinweg festgestellt werden könne. ## **2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [15]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für Endpunkte zu Morbidität und Nebenwirkungen** Für die Endpunkte Rezidive und Abbruch wegen UEs geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. Der Endpunkt Rezidive wird als schwerwiegend / schwer angesehen. Zum einen kann ein Wiederauftreten der Krebserkrankung lebensbedrohend sein, bzw. zeigt ein Rezidiv, dass der Versuch der Heilung einer potenziell lebensbedrohenden Erkrankung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war. Zum anderen geht das Ereignis Tod jeglicher Ursache als Komponente in den Endpunkt Rezidive ein. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet, da keine Angaben zum Schweregrad der UEs vorliegen, welche jeweils zu einem Abbruch mindestens 1 Therapiekomponente führten. Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Osimertinib vs. beobachtendes Abwarten (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Osimertinib vs. Placebo**
**mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben||n. e. vs. –c
HR: 0,48 [0,23; 1,02]
p = 0,055|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Morbidität**|||| |Rezidive
Rezidivrate
krankheitsfreies Überleben||Ereignisanteil (%): 10,9 % vs. 46,4 %
RR: 0,24 [0,17; 0,32]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt
n. e. vs. 27,5
HR: 0,20 [0,15; 0,27]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
schwerwiegende / schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| ||krankheitsfreies Überleben||| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |SF-36v2|||| |körperlicher Summenscore
(PCS)d
Krankheitsstadium
IB
II und IIIA
psychischer Summenscore
(MCS)|||| ||IB|Ereignisanteil (%): 1,9 % vs. 5,7 %
RR: 0,40 [0,08; 2,02]
p = 0,284|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| ||II und IIIA|Ereignisanteil (%): 7,3 % vs. 1,3 %
RR: 5,75 [1,71; 19,33]
RR: 0,17 [0,05; 0,58]e
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
geringerer Nutzen, Ausmaß:
erheblich| |||n. e. vs. n. e.
HR: 1,02 [0,60; 1,71]
p = 0,950|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs||n. e. vs. n. e.
HR: 1,21 [0,81; 1,81]
p = 0,343|höherer/ geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEs||n. e. vs. n. e.
HR: 1,46 [1,01; 2,10]
HR: 0,68 [0,48; 0,99]e
p = 0,045
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
schwerwiegende / schwere
Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Osimertinib vs. beobachtendes Abwarten (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Osimertinib vs. Placebo**
**mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |Abbruch wegen UEs|n. e. vs. n. e.
HR: 3,08 [1,73; 5,45]
HR: 0,32 [0,18; 0,58]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (UEs)|2,8 vs. n. e.
HR: 2,72 [2,20; 3,36]
HR: 0,37 [0,30; 0,45]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |ILD und Pneumonitis (SUEs)|n. e. vs. n. e.
HR: k. A.
p = k. A.|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Kardiale Ereignisse (schwere
UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 2,53 [0,35; 18,05]
p = 0,355|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts (UEs)
darin enthalten:
Diarrhö (UEs)
Mundulzeration (UEs)
Stomatitis (UEs)|1,9 vs. 26,9
HR: 2,29 [1,87; 2,81]
HR: 0,44 [0,36; 0,53]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt
34,9 vs. n. e.
HR: 2,69 [2,07; 3,50]
HR: 0,37 [0,29; 0,48]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt
n. e. vs. n. e.
HR: 3,88 [2,19; 6,88]
HR: 0,26 [0,15; 0,46]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt
n. e. vs. n. e.
HR: 3,73 [2,36; 5,90]
HR: 0,27 [0,17; 0,42]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Osimertinib vs. beobachtendes Abwarten (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Osimertinib vs. Placebo**
**mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts (schwere
UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 4,12 [1,71; 9,90]
HR: 0,24 [0,10; 0,58]e
p = 0,002
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
schwerwiegende / schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Paronychie (UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 6,79 [4,49; 10,27]
HR: 0,15 [0, 1; 0,22]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Appetit vermindert (UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 3,12 [1,85; 5,24]
HR: 0,32 [0,19; 0,54]e
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo).
c. Median nicht sinnvoll interpretierbar.
d. Die Ableitung des Zusatznutzens beruht auf der Effektschätzung des RR, die für den körperlichen
Summenscore näherungsweise herangezogen wurde (siehe Abschnitt 2.4.2.4).
e. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
HR: Hazard Ratio; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des
Konfidenzintervalls; MCS: Mental Component Summary; n. e.: nicht erreicht; PCS: Physical Component
Summary; RR: relatives Risiko; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis||| ## **2.4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten |
beobachtendem Abwarten|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |Morbidität
schwerwiegende / schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Rezidive: Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen –
Ausmaß: erheblich|gesundheitsbezogene Lebensqualität
- körperlicher Summenscore (PCS)
 Krankheitsstadium (II und IIIA)
Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen –
Ausmaß: erheblich| |–|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- schwere UEs: Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: gering
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere
UEs): Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: erheblich| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
- Abbruch wegen UEs
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
(UEs)
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs, darin
enthalten: Diarrhö [UEs], Mundulzeration [UEs],
Stomatitis [UEs])
- Paronychie (UEs)
- Appetit vermindert (UEs)
jeweils Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: beträchtlich| |PCS: Physical Component Summary; UEs: unerwünschte Ereignisse|| In der Gesamtschau zeigen sich ein positiver und mehrere negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt. Ein positiver Effekt für Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten zeigt sich für den Endpunkt Rezidive mit dem Ausmaß erheblich. Demgegenüber stehen negative Effekte für Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, insbesondere in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen. Negative Effekte bei schwerwiegenden / schweren Nebenwirkungen zeigen sich für den übergeordneten Endpunkt der schweren UEs mit dem Ausmaß gering und für Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs) mit dem Ausmaß erheblich. Unter den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen zeigen sich mehrere spezifische UEs zum Nachteil von Osimertinib mit beträchtlichem Ausmaß. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II und IIIA beim körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 ein negativer Effekt von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten mit dem Ausmaß erheblich. Die negativen Effekte stellen jedoch den positiven Effekt für den Endpunkt Rezidive mit dem Ausmaß erheblich nicht gänzlich infrage. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten. Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der basierend auf den Ergebnissen der Studie ADAURA für Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist, einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für Osimertinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, beobachtendes Abwarten, ableitet. Zum Teil bezieht der pU diesen Zusatznutzen auf das gesamte Anwendungsgebiet von Osimertinib, wobei sein Vorgehen im Dossier diesbezüglich nicht konsistent ist (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.2). ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Osimertinib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 19: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, ohne vorherige
adjuvante platinbasierte
Chemotherapie|Stadium IB:
- beobachtendes Abwarten
oder
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher
Maßgabe
Stadien II und IIIA:
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach ärztlicher
Maßgabe|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, nach vorheriger
adjuvanter platinbasierter
Chemotherapie oder für die diese
nicht geeignet ist|beobachtendes Abwarten|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen
Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/IIIA4sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
c. In die Studie ADAURA wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem WHO-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
WHO-PS ≥ 2 übertragen werden können.
EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NSCLC: nicht
kleinzelliges Lungenkarzinom; WHO-PS: World Health Organization Performance Status|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G BA. - **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** - **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt das NSCLC nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Osimertinib [3]. Demnach ist Osimertinib gemäß dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet angezeigt als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IB bis IIIA, deren Tumoren Mutationen des EGFR als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen. Für die Bestimmung der Zielpopulation wird die Stadieneinteilung nach der Klassifikation des AJCC, 7. Auflage [16], zugrunde gelegt. Aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie unterteilt sich die Zielpopulation in 2 Fragestellungen mit folgenden Patientengruppen: - Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie (Fragestellung 1) - Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist (Fragestellung 2) Darüber hinaus wird seitens des G-BA für das vorliegende Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten im Stadium IIIA3 / IIIA4 und Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt einen erheblichen therapeutischen Bedarf an Behandlungsoptionen, die u. a. zu einer Vermeidung von Rezidiven führen und sich positiv auf das Gesamtüberleben der Patientinnen und Patienten auswirken. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte. Das Vorgehen des pU wird in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt und im Anschluss näher erläutert. _**Schritt 1:**_ Inzidenz Lungenkarzinom 2021 **(64 922)** _**Schritt 2:**_ davon mit NSCLC **81,9 %–83,2 % (53 171–54 015)** _**Schritt 3:**_ davon in den Stadien IB bis IIIA **IB: 5,58 %, IIA: 2,18 %, IIB: 7,81 %, IIIA: 12,31 % (14 824–15 059)** _**Schritt 4:**_ davon nach Tumorresektion **IB: 76,09 %, IIA: 74,25 %, IIB: 71,12 %, IIIA: 50,08 % (9349–9498)** _**Schritt 5:**_ davon mit vollständiger Tumorresektion **IB–IIB: 98,04 %, IIIA: 90,0 % (8903–9044)** _**Schritt 6:**_ davon nach Abzug der 30-Tage-Letalität **98,35 % (8756–8895)** _**Schritt 7:**_ davon mit EGFR-Mutation **10,3 %–14,1 % (902–1254)** _**Schritt 8:**_ davon mit den aktivierenden EGFR-Mutationen L858R oder Exon 19 Deletion **85,6 %–88,7 % (772–1112)** _**Schritt 9:**_ GKV-Anteil **87,84 % (678–977)** Angabe der absoluten Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern. EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom Abbildung 1: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ## **Schritt 1: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom im Jahr 2021** Als Ausgangsbasis für seine Berechnungen prognostiziert der pU die Inzidenz des Lungenkarzinoms für das Jahr 2021. Hierzu zieht der pU die Veröffentlichungen „Krebs in Deutschland“ für die Jahre 2011/2012 [17], 2013/2014 [18] und 2015/2016 [19] des Robert Koch-Instituts (RKI) heran. Basierend auf den darin ausgewiesenen Angaben zur Anzahl der Neuerkrankungen der Jahre 2012 bis 2016 prognostiziert er anhand einer linearen Regression unter Annahme einer gleichbleibenden Wachstumsrate und Gesamtbevölkerung eine Anzahl von 64 922 Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2021 neu am Lungenkarzinom erkranken. ## **Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit NSCLC** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit NSCLC setzt der pU eine Spanne von 81,9 % bis 83,2 % an. Die Untergrenze basiert dabei auf Angaben des Tumorregisters München (TRM) [20,21] für ca. 33 800 Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom der Diagnosejahre 1998 bis 2019. Für die Obergrenze verweist der pU auf eine Publikation der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) [22] mit Daten zu ca. 279 200 Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom und verfügbaren Angaben zur Histologie aus den Jahren 2000 bis 2016. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 1 berechnet der pU eine Anzahl von 53 171 bis 54 015 Patientinnen und Patienten mit NSCLC. ## **Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA** Für die Schritte 3 bis 6 zieht der pU jeweils den „Jahresbericht der zertifizierten Lungenkrebszentren“ der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) heran [23]. Dieser enthält Kennzahlen aus dem Jahr 2018 aus 55 Lungenkrebszentren. Dem Bericht entnimmt der pU die Anteilswerte der Patientinnen und Patienten in den Stadien IB (5,58 %), IIA (2,18 %), IIB (7,81 %) und IIIA (12,31 %) bezogen auf alle berichteten Primärfälle (Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Lungenkrebs; n = 21 364). Diese Anteilswerte überträgt der pU auf das Ergebnis aus Schritt 2 und schätzt somit insgesamt eine Anzahl von 14 824 bis 15 059 Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA. ## **Schritt 4: Patientinnen und Patienten nach Tumorresektion** Der pU grenzt die Zielpopulation in diesem Schritt auf diejenigen Patientinnen und Patienten ein, die sich einem operativen Eingriff zur Tumorresektion unterziehen. Hierfür entnimmt er dem beschriebenen Bericht der DKG [23] jeweils den Anteil der operativen Primärfälle mit anatomischer Lungenresektion an allen Primärfällen mit Lungenkarzinom in den Stadien IB (76,09 %), IIA (74,25 %), IIB (71,12 %) und IIIA (50,08 %). Angewendet auf die Ergebnisse unterteilt nach Stadien aus Schritt 3 schätzt der pU insgesamt eine Anzahl von 9349 bis 9498 Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA nach Tumorresektion. ## **Schritt 5: Patientinnen und Patienten nach vollständiger Tumorresektion** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit vollständiger Tumorresektion setzt der pU die im Bericht der DKG [23] ausgewiesenen medianen Anteile mit lokaler R0-Resektion im Stadium I und II (98,04 %) und im Stadium IIIA/IIIB (90 %) an. Übertragen auf die Ergebnisse unterteilt nach Stadien des vorherigen Schrittes ergibt sich insgesamt eine Anzahl von 8903 bis 9044 Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA nach vollständiger Tumorresektion. ## **Schritt 6: Patientinnen und Patienten nach vollständiger Tumorresektion abzüglich 30Tage-Letalität** Der pU grenzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten auf diejenigen ein, die nicht in der frühen postoperativen Phase verstorben sind. Dem Bericht der DKG [23] entnimmt er hierzu eine mediane 30-Tage-Letalität nach Resektionen in Höhe von 1,65 % bezogen auf alle operativen Primärfälle mit anatomischer Lungenresektion. Durch einen Umkehrschluss überträgt er einen Anteil von 98,35 % auf das Ergebnis aus Schritt 5 und berechnet auf diese Weise eine Anzahl von 8756 bis 8895 Patientinnen und Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach vollständiger Tumorresektion nicht verstorben sind. ## **Schritt 7: Patientinnen und Patienten mit EGFR-Mutation** Der pU setzt für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit EGFR-Mutation eine Spanne von 10,3 % bis 14,1 % an. Für die Untergrenze verweist der pU auf die deutsche multizentrische REASON-Studie, in der Daten zu 4200 zwischen November 2009 und März 2011 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgewertet wurden [24]. Für die Obergrenze zieht der pU eine systematische Recherche und Metaanalyse von Zhang et al. zum Anteil von EGFR-Mutationen bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC heran [25]. Dieser Publikation entnimmt er den gepoolten Anteil von 62 Studien zu EGFR-Mutationen in Europa. Hierbei gibt der pU u. a. mit Verweis auf Zhang et al. [25] an, dass es keine Hinweise darauf gebe, dass sich die Häufigkeit von EGFR-Mutationen zwischen frühen und fortgeschrittenen Stadien unterscheidet. Angewendet auf das Ergebnis aus Schritt 6 berechnet der pU somit eine Anzahl von 902 bis 1254 Patientinnen und Patienten mit EGFR-Mutation. ## **Schritt 8: Patientinnen und Patienten mit den aktivierenden EGFR-Mutationen L858R oder Exon 19 Deletion** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit den aktivierenden EGFR-Mutationen L858R oder Exon 19 Deletion an allen Patientinnen und Patienten mit EGFR-Mutation setzt der pU eine Spanne von 85,6 % bis 88,7 % an. Die Untergrenze entnimmt er einer multizentrischen Studie aus Süddeutschland von Gahr et al. zu insgesamt 1201 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem NSCLC im Jahr 2010, von denen 118 eine EGFR-Mutation aufweisen [26]. Für die Obergrenze verweist der pU auf eine Publikation von Faehling et al. zu 265 zwischen 2006 und 2015 diagnostizierten Patientinnen und Patienten mit NSCLC und vorliegender EGFR-Testung, von denen 44 Patientinnen und Patienten eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen [27]. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 7 berechnet der pU eine Anzahl von 772 bis 1112 Patientinnen und Patienten mit den aktivierenden EGFRMutationen L858R oder Exon 19 Deletion. ## **Schritt 9: Patientinnen und Patienten in der GKV** Der pU setzt für den Anteil der Patientinnen und Patienten in der GKV unter den Betroffenen einen Anteil in Höhe von 87,84 % [28,29] an und schätzt somit insgesamt eine Anzahl von 678 bis 977 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation. Der pU nimmt keine explizite Aufteilung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in die Patientengruppen je Fragestellung vor. Er geht davon aus, dass alle Patientinnen und Patienten, für die eine adjuvante Chemotherapie geeignet ist, diese erhalten. Somit komme für Patientinnen und Patienten der Fragestellung 1 eine Therapie mit Osimertinib nur in seltenen Fällen oder gar nicht infrage. Infolge weist der pU die in Schritt 9 berechnete Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation in der Gesamtheit der Fragestellung 2 zu. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Insgesamt liegt die vom pU geschätzte Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation in einer weitgehend plausiblen Größenordnung. Im Folgenden wird auf einzelne Aspekte der Herleitung eingegangen, die zum Teil zu methodischen Unsicherheiten führen: ## _**Zu Schritt 1: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom im Jahr 2021**_ Der pU zieht für seine Schätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten, die neu am Lungenkarzinom erkranken, 3 Veröffentlichungen des RKI heran [17-19]. Auf Basis einer aktuelleren Datenbankabfrage beim Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) für die Jahre 2012 bis 2017 (Datenstand: 16.03.2021) [30] ergibt sich unter Beibehaltung der Methodik zur Prognose des pU eine geringere Anzahl an Patientinnen und Patienten, die in den darauffolgenden Jahren neu am Lungenkarzinom erkranken (ca. 59 500 für das Jahr 2021). Dem Bericht des RKI „Krebs in Deutschland für 2015/2016“ [19] ist für das Jahr 2020 eine Prognose in Höhe von ca. 62 380 Neuerkrankungen am Lungenkrebs zu entnehmen. Dies deutet ebenfalls darauf hin, dass die Inzidenz für das Jahr 2021 etwas geringer sein könnte als vom pU ausgewiesen. ## _**Zu Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit NSCLC**_ Es ist eine aktuellere Auswertung der ADT verfügbar, die zusätzlich Angaben zu Patientinnen und Patienten der Diagnosejahre 2017 und 2018 enthält [31]. Dieser Auswertung lässt sich für den Anteil des NSCLC an allen Lungenkarzinomen ein Anteilswert in Höhe von 82,6 % entnehmen. Dieser liegt innerhalb der vom pU angewendeten Spanne (81,9 % bis 83,2 %). ## _**Zu Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA**_ Seitens des G-BA wird davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten im Stadium IIIA3 / IIIA4 nicht vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfasst sind. Der pU nimmt keine entsprechende Einschränkung vor, sondern schließt in diesem Schritt alle Patientinnen und Patienten in den Stadien IB bis IIIA ein. Dieses Vorgehen führt daher tendenziell zu einer Überschätzung. Diese wird jedoch zum Teil dadurch aufgewogen, dass bei Patientinnen und Patienten im Stadium IIIA3 und IIIA4 gemäß Leitlinien [4,32] nur teilweise eine operative Therapie empfohlen wird und der pU im darauffolgenden Schritt ausschließlich Patientinnen und Patienten mit Tumorresektion berücksichtigt. Zudem ist zu beachten, dass die Stadieneinteilung im Bericht der DKG [23] gemäß der 8. Auflage der Klassifikation des AJCC erfolgte, die sich in Teilen von der 7. Auflage unterscheidet [16]. ## _**Zu den Schritten 3 bis 6:**_ Hinsichtlich der Ermittlung der Anteilswerte für diese Schritte ist zu berücksichtigen, dass sich die Anteilswerte im Bericht der DKG [23] jeweils auf Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom und nicht ausschließlich auf Patientinnen und Patienten mit NSCLC beziehen. Die Übertragung dieser Anteilswerte auf Patientinnen und Patienten mit NSCLC ist daher mit Unsicherheit behaftet. ## _**Zu den Schritten 5 und 6:**_ Sowohl der Anteil der Patientinnen und Patienten mit vollständiger Tumorresektion als auch der Anteil für die 30-Tage-Letalität wurden anhand der Primärfälle aus dem Bericht der DKG [23] mit zum Teil für das Anwendungsgebiet nicht relevanten Stadien ermittelt. Die Übertragung dieser Anteilswerte auf Patientinnen und Patienten mit NSCLC in den Stadien IB bis IIIA ist daher mit Unsicherheit behaftet. ## _**Zu Schritt 7: Patientinnen und Patienten mit EGFR-Mutation**_ Die vom pU angesetzte Untergrenze auf Basis der REASON-Studie wurde bereits in früheren Verfahren herangezogen (z. B. [33,34]). Auch eine kürzlich veröffentlichte Auswertung aus dem Jahr 2021 des CRISP-Registers von ca. 3700 Patientinnen und Patienten mit NSCLC im fortgeschrittenen Stadium (davon ca. 2300 mit Testung auf EGFR-Mutation) aus 150 deutschen Zentren bestätigt die vom pU angesetzte Spanne [35]. In bisherigen Verfahren (z. B. [33,34]) wurde auf Basis einer monozentrische Kohortenstudie von Boch et al. aus dem Jahr 2013 mit insgesamt 552 Patientinnen und Patienten mit NSCLC, die zwischen Oktober 2009 und Dezember 2010 eingeschlossen wurden, ein geringerer Anteilswert in Höhe von 4,9 % herangezogen [36]. Anhand der aktuelleren Datenlage scheint der Anteil der EGFR-Mutationen jedoch eher im Rahmen der vom pU ausgewiesenen Spanne zu liegen. ## _**Zur Aufteilung in Patientengruppen je Fragestellung:**_ Die Annahme des pU, dass alle Patientinnen und Patienten mit einer Eignung für eine adjuvante Chemotherapie diese erhalten, und die daraus resultierende Zuweisung der gesamten GKVZielpopulation zu der Fragestellung 2, ist nicht nachvollziehbar. Gemäß Fachinformation kann Osimertinib unabhängig davon verabreicht werden, ob für die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet eine adjuvante Chemotherapie infrage kommt oder nicht [3], sodass Osimertinib grundsätzlich auch für Patientinnen und Patienten der Fragestellung 1 infrage kommt. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Die Entwicklung der Inzidenz und der 5-Jahres-Prävalenz für die Jahre bis 2026 schätzt der pU analog zu seinem Vorgehen in Schritt 1 anhand der Veröffentlichungen „Krebs in Deutschland“ für die Jahre 2011/2012 [17], 2013/2014 [18] und 2015/2016 [19] des RKI. Der pU erwartet bis zum Jahr 2026 einen Anstieg der Anzahl der neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom auf 71 772 und einen Anstieg der 5-Jahres-Prävalenz auf 140 300 Patientinnen und Patienten. Analog der Kritik zu Schritt 1 handelt es sich bei diesen Schätzungen im Vergleich zu aktuelleren Daten des ZfKD [30] und der Prognose des RKI [19] tendenziell um eine Überschätzung. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 20 in Verbindung mit Tabelle 21. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien benannt: - Patientinnen und Patienten ohne vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie (Fragestellung 1): - Für Patientinnen und Patienten im Stadium IB: - beobachtendes Abwarten oder - eine systemische antineoplastische Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe - Für Patientinnen und Patienten in den Stadien II und IIIA: - eine systemische antineoplastische Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe - Patientinnen und Patienten nach vorheriger adjuvanter platinbasierte Chemotherapie oder für die diese nicht geeignet ist (Fragestellung 2): - beobachtendes Abwarten Der pU liefert für die systemische antineoplastische Arzneimitteltherapie nach ärztlicher Maßgabe Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten von Cisplatin oder Carboplatin jeweils in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Docetaxel oder Gemcitabin oder Paclitaxel oder Pemetrexed oder Vinorelbin). Die Angaben des pU zu Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Docetaxel oder Gemcitabin oder Paclitaxel oder Pemetrexed oder Vinorelbin) werden nicht bewertet, da diese Kombinationstherapien in dem vorliegenden Anwendungsgebiet weder zugelassen noch verordnungsfähig sind. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten gibt der pU an, dass keine Angaben zur Behandlungsdauer und zum Verbrauch gemacht werden können und die Kosten daher nicht bezifferbar seien. Dies ist nachvollziehbar. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Osimertinib entsprechen der Fachinformation [3]. Der pU geht von einer kontinuierlichen Anwendung aus und setzt eine Behandlungsdauer von 365 Tagen pro Jahr an. Zudem weist er darauf hin, dass eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Jahren nicht untersucht wurde [3]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch von Osimertinib entsprechen der Fachinformation [3]. Demnach beträgt die empfohlene Dosierung 1-mal täglich 80 mg Osimertinib. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Osimertinib geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.05.2021 wieder. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Osimertinib fallen laut pU keine zusätzlichen GKV-Leistungen an. Dies ist nachvollziehbar. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Osimertinib Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 70 637,96 €. Diese beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten und sind plausibel. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU nennt Kontraindikationen, Therapieabbrüche und Patientenpräferenzen als Aspekte mit möglichem Einfluss auf den Versorgungsanteil von Osimertinib. Die Kontraindikationen von Osimertinib stellt der pU korrekt gemäß Fachinformation dar [3]. Zudem geht der pU davon aus, dass die Versorgung mit Osimertinib überwiegend im ambulanten Sektor erfolgt. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Osimertinib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Osimertinib ist als Monotherapie angezeigt zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Osimertinib sind je nach Fragestellung unterschiedlich. Tabelle 20 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 20: Osimertinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit**
**und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, ohne vorherige
adjuvante platinbasierte
Chemotherapie|Stadium IB:
- beobachtendes Abwarten
oder
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach Maßgabe
des Arztes
Stadien II und IIIA:
- eine systemische antineoplastische
Arzneimitteltherapie nach Maßgabe
des Arztes|Zusatznutzen nicht
belegt| |2|adjuvante Behandlung bei
erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im
Stadium IB-IIIAbmit Exon 19
Deletion oder Exon 21
Substitutionsmutation (L858R)
des EGFR, nach vollständiger
Tumorresektion, nach vorheriger
adjuvanter platinbasierter
Chemotherapie oder für die diese
nicht geeignet ist|beobachtendes Abwarten|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen
Zusatznutzenc| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/IIIA4 sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
c. In die Studie ADAURA wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem WHO-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
WHO-PS ≥ 2 übertragen werden können.
EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; WHO-PS: World
Health Organization Performance Status|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen und**
**Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Osimertinib|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im Stadium
IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation
(L858R) des EGFR, nach
vollständiger Tumorresektion,
davon
Patientinnen und Patienten ohne
vorherige adjuvante platinbasierte
Chemotherapie (Fragestellung 1)
Patientinnen und Patienten nach
vorheriger adjuvanter
platinbasierte Chemotherapie
oder für die diese nicht geeignet
ist (Fragestellung 2)||678–977|Insgesamt liegt die vom pU
geschätzte Anzahl der
Patientinnen und Patienten in der
GKV-Zielpopulation in einer
weitgehend plausiblen
Größenordnung.| |||Patientinnen und Patienten ohne
vorherige adjuvante platinbasierte
Chemotherapie (Fragestellung 1)|–c|Die Annahme des pU, dass alle
Patientinnen und Patienten mit
einer Eignung für eine adjuvante
Chemotherapie diese erhalten,
und die daraus resultierende
Zuweisung der gesamten GKV-
Zielpopulation zu der
Fragestellung 2, ist nicht
nachvollziehbar. Gemäß
Fachinformation kann
Osimertinib unabhängig davon
verabreicht werden, ob für die
Patientinnen und Patienten im
vorliegenden Anwendungsgebiet
eine adjuvante Chemotherapie
infrage kommt oder nicht [3],
sodass Osimertinib grundsätzlich
auch für Patientinnen und
Patienten der Fragestellung 1
infrage kommt.| |||Patientinnen und Patienten nach
vorheriger adjuvanter
platinbasierte Chemotherapie
oder für die diese nicht geeignet
ist (Fragestellung 2)|678–977c|| |a. Angaben des pU
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im
Stadium IIIA3/ IIIA4sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind.
c. Der pU geht davon aus, dass alle Patientinnen und Patienten, für die eine adjuvante Chemotherapie geeignet
ist, diese erhalten und somit für Patientinnen und Patienten der Fragestellung 1 eine Therapie mit
Osimertinib nur in seltenen Fällen oder gar nicht infrage komme.||||| |EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NSCLC: nicht
kleinzelliges Lungenkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||| EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |
bezogen auf 1 Jahr|
(mehrseitige Tabelle)|||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittelkosten in**
**€a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige GKV-**
**Leistungen in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |Osimertinib|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit NSCLC im Stadium
IB-IIIAbmit Exon 19 Deletion oder
Exon 21 Substitutionsmutation
(L858R) des EGFR, nach
vollständiger Tumorresektion|
70 637,96|0|0|70 637,96|Die angegebenen
Jahrestherapie-
kosten sind
plausibel.| Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |
bezogen auf 1 Jahr|
bezogen auf 1 Jahr|
bezogen auf 1 Jahr|
(mehrseitige Tabelle)|||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|||**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittelkosten in**
**€a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige GKV-**
**Leistungen in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |beobachtendes
Abwartenc|||Patientinnen und Patienten ohne
vorherige adjuvante platinbasierte
Chemotherapie (Fragestellung 1)|nicht bezifferbar||||Die Angabe des
pU ist plausibel.| |eine systemische
antineoplastische
Arzneimitteltherapie
nach ärztlicher
Maßgabe
Cisplatin
+ Gemcitabin
+ Docetaxel
+ Pemetrexed
+ Paclitaxel
+ Vinorelbin
Carboplatin
+ Gemcitabin
+ Docetaxel
+ Pemetrexed
+ Paclitaxel
+ Vinorelbin||||||||Die Bewertung der
Angaben entfällt,
da diese
Kombinations-
therapien in dem
vorliegenden
Anwendungsgebiet
weder zugelassen
noch
verordnungsfähig
sind (siehe
Abschnitt 3.2).| ||Cisplatin
+ Gemcitabin
+ Docetaxel
+ Pemetrexed
+ Paclitaxel
+ Vinorelbin|||||||| |||+ Gemcitabin||10 201,10–10 679,77|648,05–741,08|2818,80|10 849,14–11 420,86|| |||+ Docetaxel||23 238,05|648,05–741,08|1409,40|23 886,09–23 979,13|| |||+ Pemetrexed||76 901,21|774,86–915,42|1409,40|77 676,08–77 816,64|| |||+ Paclitaxel||19 745,52|895,74–988,78|1409,40|20 641,26–20 734,30|| |||+ Vinorelbin||8745,62–10 354,24|1200,21–1269,72|4212,00|9945,83–11 623,96|| ||Carboplatin
+ Gemcitabin
+ Docetaxel
+ Pemetrexed
+ Paclitaxel
+ Vinorelbin|||||||| |||+ Gemcitabin||16 910,54|319,46|2818,80|17 230,00|| |||+ Docetaxel||29 947,49|319,46|1409,40|30 266,95|| |||+ Pemetrexed||83 610,65|446,28–493,80|1409,40|84 056,93–84 104,46|| |||+ Paclitaxel||26 190,65|567,16|1409,40|26 757,82|| |||+ Vinorelbin||13 433,84–14 403,20|638,93|2818,80|14 072,77–15 042,13|| |beobachtendes
Abwarten|||Patientinnen und Patienten nach
vorheriger adjuvanter
platinbasierter Chemotherapie oder
für die diese nicht geeignet sind
(Fragestellung 2)|nicht bezifferbar||||Die Angabe des
pU ist plausibel.| Osimertinib (NSCLC, adjuvant) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |
bezogen auf 1 Jahr|
(mehrseitige Tabelle)|||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der**|**Bezeichnung der**|**Arzneimittelkosten in**|**Kosten für**|**Kosten für**|**Jahrestherapie-**|**Kommentar**| |**Therapie**|**Patientengruppe**|**€a**|**zusätzlich**|**sonstige GKV-**|**kosten in €a**|| |**(zu bewertendes**|||**notwendige GKV-**|**Leistungen**||| |**Arzneimittel,**|||**Leistungen in €a**|**(gemäß Hilfs-**||| |**zweckmäßige**||||**taxe) in €a**||| |**Vergleichstherapie)**||||||| a. Angaben des pU b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet geht der G-BA davon aus, dass Patientinnen und Patienten im Stadium IIIA3 / IIIA4 sowie Patientinnen und Patienten mit Pancoast-Tumoren nicht umfasst sind. c. nur für Patientinnen und Patienten im Stadium IB EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Eine Behandlung mit TAGRISSO sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt initiiert werden._ _Wird die Anwendung von TAGRISSO in Betracht gezogen, muss der EGFR-Mutationsstatus (in Tumorproben für die adjuvante Therapie und in Tumor- oder Plasmaproben bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung) mittels eines validierten Testverfahrens bestimmt werden._ _Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich. Patienten, die adjuvant behandelt werden, sollten die Therapie bis zum Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität erhalten. Eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Jahren wurde nicht untersucht. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom sollten die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität erhalten. Falls eine TAGRISSO-Dosis ausgelassen wird, sollte die Einnahme nachgeholt werden, es sei denn, bis zur nächsten Dosis bleiben weniger als 12 Stunden. Eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion kann aufgrund individueller Sicherheits- und Verträglichkeitsaspekte erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis auf 40 mg einmal täglich reduziert werden._ _Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen._ _Gegenanzeigen bestehen bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet werden._ _Eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) wurden in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die mit TAGRISSO behandelt wurden._ _Um eine ILD auszuschließen, sollte eine sorgfältige Prüfung aller Patienten mit einem akuten Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Husten und Fieber) erfolgen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unterbrochen werden, solange das Untersuchungsergebnis dieser Symptome aussteht. Falls eine ILD diagnostiziert wird, sollte TAGRISSO abgesetzt und eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung eingeleitet werden._ _Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten über Anzeichen und Symptome für SJS unterrichtet werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf SJS hindeuten, sollte die TAGRISSO-Therapie sofort unterbrochen oder abgesetzt werden._ _Bei Patienten, die mit TAGRISSO behandelt werden, kommt eine Verlängerung des QTcIntervalls vor. Die Behandlung sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, bei denen es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einem der folgenden Befunde kommt: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie._ _Bei Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachung einschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden._ _Patienten mit akuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen, wie: Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, verschwommen Sehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden._ _Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen._ _TAGRISSO sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit Osimertinib. Das Stillen sollte während der Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen werden._ _Im Rahmen des Zulassungsprozesses der europäischen Union kam das CHMP zu dem Schluss, dass für TAGRISSO keine Risiko-Minimierungs-Maßnahmen notwendig sind, die über Hinweise in der EPAR-Produktinformation hinausgehen.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. AstraZeneca. TAGRISSO (Osimertinib) 40mg/ 80 mg Filmtabletten [online]. 2021 [Zugriff: 31.08.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/. 4. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0 - Februar 2018 - AWMF-Registernummer: 020/007OL. 2018. 5. AstraZeneca. A Phase III, Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Multi-centre, Study to Assess the Efficacy and Safety of AZD9291 versus Placebo, in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Positive Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA); Clinical Study Report Osimertinib (AZD9291)-D5164C00001 [unveröffentlicht]. 2020. 6. AstraZeneca. A Phase III, double-blind, randomized, placebo-controlled multi-centre, study to assess the efficacy and safety of AZD9291 versus Placebo, in patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Positive stage IB-IIIA non-small cell lung carcinoma, following complete tumour resection with or without adjuvant chemotherapy (ADAURA) - [online]. [Zugriff: 20.07.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2015-000662-65. 7. AstraZeneca. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy [online]. 2021 [Zugriff: 20.07.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02511106. 8. European Medicines Agency. Tagrisso; CHMP group of variations including an extension of indication assessment report [online]. 2021 [Zugriff: 11.08.2021]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tagrisso. 9. Wu YL, Herbst RS, Mann H et al. ADAURA: Phase III, Double-blind, Randomized Study of Osimertinib Versus Placebo in EGFR Mutation-positive Early-stage NSCLC After Complete Surgical Resection. Clin Lung Cancer 2018; 19(4): e533-e536. https://dx.doi.org/10.1016/j.cllc.2018.04.004. 10. Wu YL, Tsuboi M, He J et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383(18): 1711-1723. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2027071. 11. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28(Suppl 4): iv1-iv21. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdx222. 12. AstraZeneca. IRESSA 250 mg Filmtabletten [online]. 2021 [Zugriff: 01.09.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/. 13. Chouaid C, Danson S, Andreas S et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France, Germany, and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study. Lung Cancer 2018; 124: 310-316. https://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.07.042. 14. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://dx.doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1. 15. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-6-0.pdf. 16. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016; 11(1): 39-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2015.09.009. 17. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2011/2012. 2015. 18. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. 2017. 19. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2015/2016 [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2019 = /krebs_in_deutschland_2019.pdf?__blob publicationFile. 20. Tumorregister München. Tumorstatistik: Überleben C33, C34 (Nicht-kleinzelliges BC). 2021. 21. Tumorregister München. Tumorstatistik: Überleben C33, C34 (Kleinzelliges BC). 2021. 22. Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren. Versorgungssituation beim Lungenkarzinom in Deutschland. 2018. 23. Deutsche Krebsgesellschaft. Kennzahlenauswertung 2020. Jahresbericht der zertifizierten Lungenkrebszentren. Auditjahr 2019 / Kennzahlenjahr 2018. 2020. 24. Schuette W, Schirmacher P, Eberhardt WE et al. 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Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Kennzahlen und Faustformeln; Jahreswerte 2008 - 2019. 2020. 29. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung auf Grundlage des Zensus 2011. Bevölkerungsstand zum 31.12.2019 [online]. 2020 [Zugriff: 25.03.2021]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/_inhalt.html;jsessionid=72385093B83CDDE23C 9038CEFB407728.live731. 30. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage [online]. [Zugriff: 09.07.2021]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.html. 31. Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren. 8. Bundesweite Onkologische Qualitätskonferenz 2020 - Versorgungssituation beim Lungenkarzinom [online]. 2020 - [Zugriff: 01.09.2021]. URL: https://download.adt netzwerk.com/8_qk_2020/8_boqk_2020_lunge.pdf. 32. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) [online]. 2019. 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The frequency of EGFR and KRAS mutations in nonsmall cell lung cancer (NSCLC): routine screening data for central Europe from a cohort study. BMJ Open 2013; 3(4). https://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2013-002560. 37. Maruish ME. User's manual for the SF-36v2 Health Survey. Lincoln: QualityMetric; 2011. ## **Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** osimertinib OR AZD9291 OR AZD-9291 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** osimertinib* OR AZD9291 OR AZD-9291 OR (AZD 9291) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: http://apps.who.int/trialsearch - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** osimertinib OR AZD9291 OR AZD-9291 OR AZD 9291 ## **Anhang B Kaplan-Meier-Kurven (Fragestellung 2)** ## **B.1 Mortalität** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **B.2 Morbidität** Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **B.2.1 Subgruppen zum krankheitsfreien Überleben** Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIA (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum psychischen Summenscore (MCS) des SF-36v2, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,6 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **B.3.1 Subgruppen zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2** Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IB, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte(Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium II, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 für die Subgruppe der Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIA, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung um ≥ 9,4 Punkte (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **B.4 Nebenwirkungen** Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt ILD und Pneumonitis (SUEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kardiale Ereignisse (schwere UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundulzeration (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Paronychie (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetit vermindert (PT, UEs, Studie ADAURA, Datenschnitt vom 17.01.2020) ## **Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen (Fragestellung 2)** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |**ADAURA**|| |**Gesamtrate UEs**|329 (97,6)
306 (89,2)| |Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie
Brustkorbbeschwerden
Ermüdung
Fieber
Ödem peripher
Thoraxschmerz nicht kardialen
Ursprungs
Augenerkrankungen
Sehen verschwommen
Trockenes Auge
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Epistaxis
Husten
Nasenschleimhaut trocken
Rhinorrhoe
Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Alopezie
Ausschlag
Ausschlag makulo-papulös
Ausschlag papulös
Dermatitis akneiform
Erythem
Hautfissuren
Nagelerkrankung
Onychoklasie
Pruritus
Trockene Haut|
104 (30,9)
72 (21,0)
15 (4,5)
14 (4,1)
10 (3,0)
7 (2,0)
31 (9,2)
16 (4,7)
18 (5,3)
9 (2,6)
10 (3,0)
7 (2,0)
7 (2,1)
14 (4,1)
60 (17,8)
40 (11,7)
10 (3,0)
3 (0,9)
19 (5,6)
12 (3,5)
133 (39,5)
110 (32,1)
11 (3,3)
14 (4,1)
19 (5,6)
3 (0,9)
62 (18,4)
57 (16,6)
11 (3,3)
0 (0,0)
10 (3,0)
6 (1,7)
12 (3,6)
13 (3,8)
15 (4,5)
12 (3,5)
238 (70,6)
122 (35,6)
19 (5,6)
7 (2,0)
27 (8,0)
9 (2,6)
21 (6,2)
14 (4,1)
15 (4,5)
3 (0,9)
37 (11,0)
16 (4,7)
10 (3,0)
5 (1,5)
19 (5,6)
0 (0,0)
20 (5,9)
3 (0,9)
15 (4,5)
2 (0,6)
65 (19,3)
30 (8,7)
79 (23,4)
22 (6,4)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Hämaturie
Proteinurie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Leukopenie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Aphthöses Ulkus
Bauch aufgetrieben
Diarrhö
Dyspepsie
Erbrechen
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Mundtrockenheit
Mundulzeration
Obstipation
Schmerzen Oberbauch
Stomatitis
Übelkeit
Zahnschmerzen
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie
Hypoästhesie
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Vertigo
Gefäßerkrankungen
Hypertonie|38 (11,3)
28 (8,2)
4 (1,2)
11 (3,2)
13 (3,9)
4 (1,2)
72 (21,4)
10 (2,9)
24 (7,1)
6 (1,7)
18 (5,3)
5 (1,5)
20 (5,9)
1 (0,3)
25 (7,4)
0 (0,0)
239 (70,9)
149 (43,4)
20 (5,9)
5 (1,5)
11 (3,3)
1 (0,3)
14 (4,2)
7 (2,0)
156 (46,3)
68 (19,8)
11 (3,3)
4 (1,2)
28 (8,3)
15 (4,4)
17 (5,0)
12 (3,5)
15 (4,5)
3 (0,9)
39 (11,6)
8 (2,3)
16 (4,7)
18 (5,2)
16 (4,7)
13 (3,8)
59 (17,5)
14 (4,1)
29 (8,6)
20 (5,8)
9 (2,7)
17 (5,0)
85 (25,2)
85 (24,8)
11 (3,3)
1 (0,3)
10 (3,0)
12 (3,5)
20 (5,9)
31 (9,0)
26 (7,7)
24 (7,0)
22 (6,5)
19 (5,5)
11 (3,3)
6 (1,7)
29 (8,6)
21 (6,1)
14 (4,2)
13 (3,8)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |Gutartige, bösartige und nicht
spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Herzerkrankungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle Harnwegsinfektion
Bronchitis
Grippe
Harnwegsinfektion
Infektion der oberen Atemwege
Konjunktivitis
Nasopharyngitis
Paronychie
Pharyngitis
Pneumonie
Virale Infektion der oberen
Atemwege
Leber- und Gallenerkrankungen
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Arthralgie
Brustschmerzen die
Skelettmuskulatur betreffend
Muskelspasmen
Rückenschmerzen
Schmerz in einer Extremität
Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hyperglykämie
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Auswurffraktion verkleinert|
12 (3,6)
12 (3,5)
37 (11,0)
18 (5,2)
211 (62,6)
141 (41,1)
10 (3,0)
5 (1,5)
9 (2,7)
15 (4,4)
21 (6,2)
15 (4,4)
20 (5,9)
15 (4,4)
45 (13,4)
35 (10,2)
15 (4,5)
10 (2,9)
47 (13,9)
35 (10,2)
85 (25,2)
5 (1,5)
15 (4,5)
12 (3,5)
12 (3,6)
10 (2,9)
13 (3,9)
10 (2,9)
6 (1,8)
15 (4,4)
20 (5,9)
23 (6,7)
12 (3,6)
14 (4,1)
90 (26,7)
96 (28,0)
14 (4,2)
23 (6,7)
4 (1,2)
10 (2,9)
20 (5,9)
2 (0,6)
20 (5,9)
21 (6,1)
13 (3,9)
9 (2,6)
9 (2,7)
11 (3,2)
82 (24,3)
38 (11,1)
44 (13,1)
13 (3,8)
15 (4,5)
6 (1,7)
137 (40,7)
73 (21,3)
21 (6,2)
24 (7,0)
22 (6,5)
22 (6,4)
12 (3,6)
10 (2,9)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |Blutharnstoff erhöht
Elektrokardiogramm QT
verlängert
Gewicht erniedrigt
Kreatinin im Blut erhöht
Kreatinphosphokinase im Blut
erhöht
Leukozytenzahl erniedrigt
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen|10 (3,0)
1 (0,3)
22 (6,5)
4 (1,2)
28 (8,3)
7 (2,0)
29 (8,6)
5 (1,5)
11 (3,3)
3 (0,9)
23 (6,8)
1 (0,3)
23 (6,8)
3 (0,9)
21 (6,2)
2 (0,6)
32 (9,5)
30 (8,7)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Osimertinib vs. Placebo|Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Osimertinib vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n(%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |**ADAURA**|| |**Gesamtrate schwere UEs**
**(CTCAE-Grad ≥ 3)**|68 (20,2)
46 (13,4)| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Untersuchungen|17 (5,0)
3 (0,9)
17 (5,0)
7 (2,0)
10 (3,0)
4 (1,2)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| |---|---| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |**ADAURA**|| |**Gesamtrate SUEs**|54 (16,0)
42 (12,2)| |Infektionen und parasitäre
Erkrankungen|13 (3,9)
7 (2,0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.1; SOC-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |**ADAURA**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**|37 (11,0)
10 (2,9)| |Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Endokarditis
Pneumonie
Gutartige, bösartige und nicht
spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Blasenkrebs Stadium 0, mit
Karzinoma in situ
Chronische lymphatische
Leukämie
Invasives duktales
Mammakarzinom
Prostatakrebs
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittelüberempfindlichkeit
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Psychiatrische Erkrankungen
Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie
Periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
Katarakt
Herzerkrankungen
Supraventrikuläre Arrhythmie
Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz
Kardiomyopathie
Myokardinfarkt
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und des Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankung
Pneumonitis
Lungenembolie|2 (0,6)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)

3 (0,9)
2 (0,6)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
3 (0,9)
0 (0,0)
3 (0,9)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
2 (0,6)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
5 (1,5)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
10 (3,0)
1 (0,3)
8 (2,4)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
1 (0,3)| Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Osimertinib vs. Placebo
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Osimertinib**
**N = 337**
**Placebo**
**N = 343**| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Alopezie
Dermatitis akneiform
Erythem
Nagelfurchung
Pruritus
Ausschlag makulopapulös
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Arthritis
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Akute Nierenschädigung
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Untersuchungen
Alkalische Phosphatase im Blut
erhöht
Auswurffraktion verkleinert
Elektrokardiogramm QT
verlängert
Verletzungen, Vergiftungen und
Eingriffe bedingte Komplikationen
Bänderzerrung|4 (1,2)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
3 (0,9)
0 (0,0)
6 (1,8)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
2 (0,6)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
2 (0,6)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
2 (0,6)
0 (0,0)
2 (0,6)
0 (0,0)

2 (0,6)
0 (0,0)
2 (0,6)
0 (0,0)
2 (0,6)
5 (1,5)
0 (0,0)
1 (0,3)
1 (0,3)
3 (0,9)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)
0 (0,0)
1 (0,3)| |a. MedDRA-Version 22.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| ## **Anhang D Eigene Berechnungen** Abbildung 25: Eigene Berechnung zur Zusammenfassung der Subgruppen der Patientinnen und Patienten in den Krankheitsstadien II und IIIA für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 ## **Anhang E Herleitung der Responsekriterien für den Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) des SF-36** Gemäß Methodenpapier 6.0 [15] können für patientenberichtete Endpunkte Responderanalysen mit einem präspezifizierten Responsekriterium von mindestens 15 % der Skalenspannweite oder post hoc von genau 15 % der Skalenspannweite herangezogen werden. Bei den Summenscores des SF-36 (Physical Component Summary [PCS] und Mental Component Summary [MCS]) handelt es sich nach Transformation um normierte Werte, die nicht mehr eine Skalenspannweite von 0 bis 100 haben. Wie sich in dieser besonderen Situation von normierten Werten die Skalenspannweite bestimmen lässt, wird nachfolgend erläutert. Dazu wird zunächst die Bildung des Physical Component Summary (PCS) und des Mental Component Summary (MCS) skizziert (siehe Kapitel 5 des Manuals zum SF-36 [37]) und dann eine Skalenspannweite als Grundlage für die Bestimmung eines Responsekriteriums angegeben. Alle Angaben gelten für Version 2 des SF-36 mit einer Recall Zeit von 4 Wochen. Der SF-36 besteht aus 36 Items, von denen 35 Items den in Tabelle 27 aufgelisteten 8 Domänen zugeordnet sind. Die Bildung der Domänen-Scores erfolgt durch Summierung der Werte der Items pro Domäne und anschließender Transformation der Summen auf Werte zwischen ≥ 0 und ≤ 100. Anschließend werden die Domänen-Scores für jede Teilnehmerin / jeden Teilnehmer auf Basis der Mittelwerte und Standardabweichungen der Normstichprobe 2009 des SF-36 (siehe Kapitel 14 im Manual [37]) in einen z-Score transformiert. Die z-Scores werden anschließend durch Multiplikation mit dem Faktor 10 und Addition von 50 in T-Scores umgewandelt. Diese Normierung führt dazu, dass sich für eine Normalbevölkerung (repräsentiert durch die Normstichprobe des SF-36) eine Verteilung mit Mittelwert 50 und Standardabweichung 10 ergibt. Ein T-Score unter 50 bedeutet eine schlechtere Funktion oder einen schlechteren Zustand verglichen mit dem jeweiligen mittleren Wert der Normalbevölkerung; bei einem T-Score über 50 ist es umgekehrt. Diese Berechnungen führen dazu, dass die Skalenspannweite der 8 Domänen nicht mehr 100 beträgt. Zur Berechnung der beiden übergeordneten Component Summaries (PCS und MCS) werden die z-Scores der 8 Domänen jeweils mit den in Tabelle 27 genannten Koeffizienten gewichtet und addiert. Die z-Scores der beiden Component Summaries werden wie die z-Scores der Domänen anschließend durch Multiplikation mit dem Faktor 10 und Addition von 50 in T- Scores umgewandelt. Wie für die 8 Domänenscores führt diese Normierung dazu, dass sich für eine Normalbevölkerung (repräsentiert durch die Normstichprobe des SF-36) eine Verteilung mit Mittelwert 50 und Standardabweichung 10 ergibt. Ein T-Score unter 50 bedeutet eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität verglichen mit der mittleren gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Normalbevölkerung; bei einem T-Score über 50 ist es umgekehrt. Tabelle 27: Anzahl Items pro Domäne und Gewichtung der Domänen in den Component Summaries PCS und MCS |
Summaries PCS und MCS||| |---|---|---| |**Domäne(Anzahl Items)a **|**Koeffizienten**|| ||**PCS**|**MCS**| |körperliche Funktionsfähigkeit (10)|0,42402|−0,22999| |körperliche Rollenfunktion (4)|0,35119|−0,12329| |körperlicher Schmerz (2)|0,31754|−0,09731| |allgemeine Gesundheitswahrnehmung (5)|0,24954|−0,01571| |Vitalität (4)|0,02877|0,23534| |soziale Funktionsfähigkeit (2)|−0,00753|0,26876| |emotionale Rollenfunktion (3)|−0,19206|0,43407| |psychisches Wohlbefinden (5)|−0,22069|0,48581| |a. nur 35 der 36 Items werden zur Berechnung des PCS und des MCS verwendet.
MCS: Mental Component Summary; PCS: Physical Component Summary||| Wie aus Tabelle 27 hervorgeht, sind die Koeffizienten je Domäne und Component Summary (PCS, MCS) positiv oder negativ. Der Einbezug von negativen Koeffizienten führt dazu, dass die Minima und Maxima des PCS und MCS nicht berechnet werden können, indem allen Items jeweils der beste oder der schlechteste Wert zugeordnet wird (Szenario 1 in Tabelle 28). Wird die Skalenspannweite dagegen berechnet, indem die Items jeweils so angekreuzt werden, dass der PCS bzw. MCS maximiert bzw. minimiert werden, ergibt sich eine größere Skalenspannweite (Tabelle 28, Szenario 2 berechnet mittels Normstichprobe 1998 und Szenario 3 berechnet mittels Normstichprobe 2009). Neben den berechneten möglichen Skalenspannweiten (Szenarien 1, 2 und 3) liegen im Manual des SF-36 [37] die empirischen Minima und Maxima in der Normstichprobe von 2009 vor (Tabelle 28, Szenario 4). Tabelle 28: Minima und Maxima des PCS und MCS des SF-36 in verschiedenen Szenarien ||**Szenario 1: PCS- und**
**MCS-Ergebnisse**
**unter Annahme**
**jeweils niedrigster**
**bzw. höchster**
**möglicher Werte pro**
**Item (berechnet**
**mittels Norm-**
**stichprobe 1998)a**|**Szenario 1: PCS- und**
**MCS-Ergebnisse**
**unter Annahme**
**jeweils niedrigster**
**bzw. höchster**
**möglicher Werte pro**
**Item (berechnet**
**mittels Norm-**
**stichprobe 1998)a**|**Szenario 2:**
**Minimierung bzw.**
**Maximierung des PCS**
**bzw. MCS (berechnet**
**mittels**
**Normstichprobe**
**1998)a**|**Szenario 2:**
**Minimierung bzw.**
**Maximierung des PCS**
**bzw. MCS (berechnet**
**mittels**
**Normstichprobe**
**1998)a**|**Szenario 3:**
**Minimierung bzw.**
**Maximierung des PCS**
**bzw. MCS (berechnet**
**mittels Norm-**
**stichprobe 2009)b**|**Szenario 3:**
**Minimierung bzw.**
**Maximierung des PCS**
**bzw. MCS (berechnet**
**mittels Norm-**
**stichprobe 2009)b**|**Szenario 4:**
**Beobachtete Werte in**
**der Normstichprobe**
**2009c**|**Szenario 4:**
**Beobachtete Werte in**
**der Normstichprobe**
**2009c**| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||**Min**|**Max**|**Min**|**Max**|**Min**|**Max**|**Min**|**Max**| |PCS|22,4|59|0,7|80,7|5,0|79,8|7,3|70,1| |MCS|10,6|62,3|-8,8|81,6|-3,3|80,1|5,8|69,9| |a. eigene Berechnung
b. Personal communication mit Jakob Bue Bjørner, MD, PhD, Chief Science Officer at QualityMetric
c. Angabe in Table 7.1 des Manuals des SF-36 [37]
Max: Maximum; MCS: Mental Component Summary; Min: Minimum; PCS: Physical Component Summary||||||||| Von den in Tabelle 28 bestimmten theoretischen Minima und Maxima (Szenarien 1, 2 und 3) sind die Werte gemäß Szenario 1 als Grundlage zur Bestimmung eines Responsekriteriums nicht geeignet, da sie nicht die maximal mögliche Skalenspannweite umfassen. Die Minima und Maxima gemäß Szenarien 2 und 3 umfassen zwar die maximal mögliche Skalenspannweite; die Minima und Maxima treten aber wegen der Gewichtung der Komponenten der Summenscores nur auf, wenn eine maximale mentale Beeinträchtigung mit einer minimalen körperlichen Beeinträchtigung (und umgekehrt) einhergeht. Wegen dieses Auswertungsalgorithmus wird für die beiden Component Summaries des SF-36 die Skalenspannweite der empirischen Minima und Maxima aus der Normstichrobe von 2009 (Szenario 4) für die Bestimmung des Responsekriteriums (15 % der Skalenspannweite) verwendet. Bei einem Minimum von ca. 7 (PCS) bzw. 6 (MCS) und einem Maximum von ca. 70 für beide Domänen (siehe Tabelle 28) resultiert eine Skalenspannweite von ca. 63 (PCS) bzw. 64 (MCS), wodurch sich bei 15 % der Skalenspannweite ein Responsekriterium von knapp 10 Punkten für die beiden Component Summaries ergibt (PCS: 9,4; MCS: 9,6). Somit stellen 10 Punkte für den PCS und MCS des SF-36 jeweils eine geeignete Annäherung für ein Responsekriterium unter Verwendung von 15 % der Skalenspannweite dar. Für den SF-36 mit einer Recall-Zeit von 1 Woche liegen laut Manual (Table 7.1) [37] die folgenden Minima und Maxima vor: PCS: 10,8 und 75,5; MCS 5,6 und 69,7. Daraus ergeben sich die Skalenweiten von ca. 64,7 und 64,1 und die Responsekriterien von 9,7 und 9,6. Auch hier stellen 10 Punkte für den PCS und MCS des SF-36 jeweils eine geeignete Annäherung für ein Responsekriterium unter Verwendung von 15 % der Skalenspannweite dar. ## **Anhang F Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Schmidt-Wolf, Ingo|nein|nein|nein|nein|ja|nein|nein| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?