# **Elotuzumab (multiples Myelom) –** # **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A21-90 Version: 1.0 Stand: 29.09.2021 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Elotuzumab (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A21-90 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Tobias Depke - Christiane Balg - Lars Beckmann - Katharina Hirsch - Stefan Kobza - Katrin Nink - Sabine Ostlender - Cornelia Rüdig - Dorothea Sow ## **Schlagwörter** Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason, multiples Myelom, Nutzenbewertung, NCT02654132 ## **Keywords** Elotuzumab, Pomalidomide, Dexamethasone, Multiple Myeloma, Benefit Assessment, NCT02654132 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Seite**|**Seite**| |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii**|| |**Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 4**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 4**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 11**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 11**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 12| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 12| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 25**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 25| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 28| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 30| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 35| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 37**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 38| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 39| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 42**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2) ....................................... 42**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 42| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 42| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 42| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 43| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 43**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 44| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 44| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |---|---| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 45| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 45| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 46| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 47| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 48**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 48**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 48**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 49**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 50**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 53**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 54**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 58**|| |**Anhang B** **Kaplan-Meier-Kurven ....................................................................................... 59**|| |**Anhang C** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 63**|| |**Anhang D** **Responderanalysen zum Endpunkt Gesundheitszustand............................... 70**|| |**Anhang E** **Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene**|| ||**beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 71**| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 3 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason...................................................................................................................... 5 Tabelle 3: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 10 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason.................................................................................................................... 11 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ........................................................... 12 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......... 13 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 14 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .............................. 17 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......... 18 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 21 Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......... 23 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason.................................................................................................................... 25 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .................................. 27 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......................................................................................... 29 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason.................................................................................................................... 31 Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason .......... 36 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason ........................................................ 38 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason ............ 40 Tabelle 19: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 41 ## **Abbildungsverzeichnis** **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) ................................................................ 59 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) ........................................................................................... 60 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3, ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) ................................................... 61 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UE (ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT3, Datenschnitt vom 22.02.2021) ....................................................................................... 62 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |AM-NutzenV|Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Event| |ECOG-PS|Eastern Cooperative OncologyGroupPerfomance Status| |EMA|European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur)| |EPAR|European Public Assessment Report| |EQ-5D|EuropeanQualityof Life – 5 Dimensions| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |ISS|International StagingSystem| |MDASI-MM|M. D. Anderson Symptom Inventory mit Zusatzmodul zum multiplen
Myelom| |MedDRA|Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)| |PFS|Progression free Survival(progressionsfreies Überleben)| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuelle Analogskala| |VerfO|Verfahrensordnung| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Elotuzumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.07.2021 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 20.09.2019 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt [1]. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 02.04.2020 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.07.2021 aus. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Elotuzumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Elotuzumab im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO). Das zur Erstbewertung vorgelegte Dossier des pU [1] beruhte auf einer Zwischenauswertung der Studie ELOQUENT-3, in der die finale Analyse zum Gesamtüberleben noch nicht vorlag. Gemäß den Tragenden Gründen zum Beschluss des G-BA vom 02.04.2020 [2,3] sollten für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf im Dossier zu allen Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens für die Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom herangezogen werden, die Ergebnisse der finalen Analyse aus der Studie ELOQUENT-3 vorgelegt werden. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [4]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [5]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Elotuzumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.07.2021 übermittelt. Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um eine Neubewertung nach Ablauf der Befristung. Der G-BA hat seinen Beschluss zur vorangegangenen Bewertung befristet, da das vorgelegte Dossier auf einer Zwischenauswertung der Studie ELOQUENT-3 beruhte. Die Befristung erfolgte mit der Auflage, die Ergebnisse der finalen Analyse für alle für die Nutzenbewertung herangezogenen Endpunkte vorzulegen. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. Die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason |
Dexamethason|| |---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |Behandlung des rezidivierten und
refraktären multiplen Myeloms bei
Erwachsenen, die mindestens 2
vorausgegangene Therapien, darunter
Lenalidomid und einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten haben und unter der
letzten Therapie eine Progression
gezeigt habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason**
oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aus den genannten Optionen wählt der pU Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. ## **Studienpool und Studiendesign** Der Zusatznutzen von Elotuzumab wird anhand der Studie ELOQUENT-3 (CA204-125) bewertet. Die Studie ELOQUENT-3 ist eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), in der eine Dreifachkombination aus Elotuzumab, Pomalidomid und Dexamethason mit der Zweifachkombination Pomalidomid und Dexamethason verglichen wird. Untersucht werden erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 Vortherapien erhalten haben. Dabei mussten sie nach einer Behandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor ein Rezidiv erlitten haben oder Therapierefraktärität gegenüber mindestens einem dieser Wirkstoffe aufweisen. Zudem musste eine Therapierefraktärität gegenüber der letzten Vortherapie vorliegen. Es wird aufgrund des Therapiealgorithmus in den Leitlinien davon ausgegangen, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltransplantation nicht indiziert war. Die Studie umfasst insgesamt 117 randomisierte Patientinnen und Patienten. Weder Patientinnen und Patienten noch Studienpersonal sind gegenüber der Behandlung verblindet. Eine Stratifizierung erfolgte nach Anzahl der vorherigen Therapielinien (2 bis 3 vs. ≥ 4) und Stadium nach internationalem Staging System (ISS-Stadium) zu Studienbeginn (I bis II vs. III). Ein Wechsel von der Vergleichstherapie (Pomalidomid + Dexamethason) zur Interventionstherapie (Dreifachkombination Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason) ist nicht möglich. Die in der Studie eingesetzte Studienmedikation entspricht in Dosierung und Verabreichungsschema den Angaben in den jeweiligen Fachinformationen. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS), als patientenrelevante sekundäre Endpunkte werden Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand und unerwünschte Ereignisse (UE) erhoben. Für die Studie liegen 3 Datenschnitte vor. Ein erster Datenschnitt vom 21.02.2018 erfolgte prädefiniert nach Erreichen einer vorgegebenen Anzahl von Progressionsereignissen. Der 2. Datenschnitt vom 29.11.2018 wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Rahmen des Zulassungsprozesses angefordert, und war Grundlage der ersten Bewertung von Elotuzumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason). Der 3. Datenschnitt erfolgte prädefiniert nach Eintritt von 78 Todesfällen am 22.02.2021. Dieser Datenschnitt stand zum Zeitpunkt der vorangegangenen Nutzenbewertung noch aus. Er liefert entsprechend Studienplanung die finale Analyse des Gesamtüberlebens. Der 3. Datenschnitt ist die Grundlage der vorliegenden Nutzenbewertung. Für diesen Datenschnitt lagen Ergebnisse zu allen relevanten Endpunkten vor. ## **Verzerrungspotenzial** Die Ergebnisse für alle relevanten Endpunkte außer dem Gesamtüberleben sind potenziell hoch verzerrt. Die Gründe sind je nach Endpunkt unterschiedlich: Für die Ergebnisse zu den Endpunkten zum Gesundheitszustand und der Symptomatik liegt zum einen wegen des offenen Studiendesigns ein hohes Verzerrungspotenzial vor, da die Erhebung der Fragebogen auf der subjektiven Einschätzung der Patientinnen und Patienten beruht. Zum anderen unterscheiden sich die Rücklaufquoten zwischen den Studienarmen und nehmen im Studienverlauf ab. Für die Endpunkte schwerwiegende UEs (SUEs) und schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3) wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund potenziell informativer Zensierung als hoch eingeschätzt. Beim Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Wirkstoffkomponente) wird die fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch als Grund für ein hohes Verzerrungspotenzial gesehen. Insgesamt kann für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Hinweis, für jeden anderen relevanten Endpunkt maximal ein Anhaltspunkt, z. B. für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal vorangegangene Stammzelltherapie (ja/nein). Für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltransplantation zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Stammzelltransplantation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Morbidität**_ ## _Gesundheitszustand_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die visuelle Analogskala (VAS) des European Quality of Life – 5 Dimensions Fragebogens (EQ-5D), zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Symptomatik_ Endpunkte zur Symptomatik wurden mittels des M. D. Anderson Symptom Inventory mit Zusatzmodul zum multiplen Myelom (MDASI-MM) erhoben. ## _- Symptomschwere (MDASI MM, Total Symptom Severity Score)_ Für den Endpunkt Symptomschwere zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _- Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome (MDASI MM, Symptom Interference Score)_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ELOQUENT-3 nicht erhoben. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Anzahl der vorangegangenen Therapielinien. Für Patientinnen und Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Therapielinien zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit 4 oder mehr vorangegangenen Therapielinien zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Abbruch wegen UEs_ Für den Endpunkt Abbrüche wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Elotuzumab (in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau ergeben sich ausschließlich positive Effekte mit unterschiedlicher Ergebnissicherheit (Hinweis oder Anhaltspunkt) für Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber Pomalidomid + Dexamethason in den Endpunktkategorien Mortalität und Nebenwirkungen, jeweils nur für Teilpopulationen. Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltherapie ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen. Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich zudem für Patientinnen und Patienten mit 2 bis 3 vorangegangenen Therapielinien ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden. Eine zusammenfassende Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung beider Effektmodifikationen für die 2 Endpunkte ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht sinnvoll möglich. Aufgrund des tödlichen Verlaufs der Erkrankung wird dem Endpunkt Gesamtüberleben in der vorliegenden Situation ein größerer Stellenwert zugeschrieben, sodass dieser Endpunkt vorrangig betrachtet wird. Dies hat zur Folge, dass für die Gesamtaussage zum Zusatznutzen ausschließlich das Merkmal vorangegangene Stammzelltransplantation (ja/nein) aufgrund der Effektmodifikation für den Endpunkt Gesamtüberleben herangezogen wird. Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben und keine vorangegangene Stammzelltherapie erhalten haben, einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten, die eine vorangegangene Stammzelltherapie erhalten haben, ist der Zusatznutzen nicht belegt. Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 3: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Behandlung des
rezidivierten und
refraktären multiplen
Myeloms bei
Erwachsenen, die
mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und einen
Proteasom-Inhibitor,
erhalten haben und unter
der letzten Therapie eine
Progression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason**
oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und
Dexamethason|Patientinnen und Patienten
**ohne**vorangegangene
Stammzelltherapie:
- Hinweis auf einen
erheblichen Zusatznutzen| |||Patientinnen und Patienten
**mit**vorangegangener
Stammzelltherapie:
- Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **Ergänzender Hinweis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat nach Dossiereinreichung die zweckmäßige Vergleichstherapie geändert. Die Änderung umfasst die Aufnahme von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin als weitere Option für die zweckmäßige Vergleichstherapie. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde die ursprünglich festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie zugrunde gelegt. Die Anwendung der geänderten zweckmäßigen Vergleichstherapie hätte keine Auswirkungen auf die Relevanz der im Rahmen dieser Nutzenbewertung herangezogenen Daten. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (im Folgenden Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Behandlung des rezidivierten und
refraktären multiplen Myeloms bei
Erwachsenen, die mindestens 2
vorausgegangene Therapien, darunter
Lenalidomid und einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten haben und unter der
letzten Therapie eine Progression
gezeigt habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason**
oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aus den genannten Optionen wählt der pU Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason aus (im Folgenden Pomalidomid + Dexamethason). Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Elotuzumab (Stand zum 05.04.2021) - bibliografische Recherche zu Elotuzumab (letzte Suche am 06.04.2021) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Elotuzumab (letzte Suche am 05.04.2021) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Elotuzumab (letzte Suche am 05.04.2021) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Elotuzumab (letzte Suche am 09.07.2021), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |CA204-125
(ELOQUENT-3d)|ja|ja|nein|ja
[6-10]|ja
[11-15]|ja
[1-3,16-18]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. Die Studie ELOQUENT-3 war bereits die Grundlage für die vorangegangene Nutzenbewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason in diesem Anwendungsgebiet [17,18]. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die finale Analyse der Studie ELOQUENT-3 herangezogen. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**der randomisierten**||**der Durchführung**|**Endpunkt;**| ||||**Patientinnen und**|||**sekundäre**| ||||**Patienten)**|||**Endpunktea**| |ELOQUENT-3 RCT, offen,||Patientinnen und Patienten|Elotuzumab +|Screening: maximal|39 Zentren in|primär:| ||parallel|≥ 18 Jahre mit rezidiviertem|Pomalidomid +|28 Tage|Deutschland,|progressionsfreies| |||und refraktärem multiplem|Dexamethason (N = 60)||Frankreich,|Überleben| |||Myelom
- mit ≥ 2 Vortherapien,
darunter ≥ 2 konsekutive
Zyklen mit Lenalidomid
und / oder einem Proteasom-|Pomalidomid +
Dexamethason (N = 57)|Behandlung: in Zyklen zu
28 Tagen bis zur
Krankheitsprogression,
Auftreten von
inakzeptabler Toxizität,|
Griechenland, Italien,
Japan, Kanada,
Niederlande, Polen,
Spanien, USA|sekundär:
Gesamtüberleben,
Symptomatik,
Gesundheitszustand,
UEs| |||Inhibitor||Rücknahme der|03/2016–laufend|| ||| - ECOG-PS ≤ 2||Einwilligung, Beendigung||| |||||der Studie durch den|1. Datenschnitt:|| |||||Sponsor, Aufnahme einer|21.02.2018|| |||||anderen anti-||| |||||Myelomtherapie|2. Datenschnitt:|| |||||Beobachtungb:|29.11.2018|| |||||endpunktspezifisch,||| |||||maximal bis zum Tod,|3. Datenschnitt|| |||||Abbruch der|(finaler Datenschnitt):|| |||||Studienteilnahme oder|22.02.2021|| |||||Beendigung der Studie||| |||||durch den Sponsor||| |a. Primäre Endpunkte beinhalten||Angaben ohne Berücksichtigung|der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre||Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben|| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||||||| |b. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.||||||| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Perfomance Status; N: Anzahl randomisierter (eingeschlossener) Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte||||||| |kontrollierte|Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|||||| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab +
Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab +
Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ELOQUENT-3|Elotuzumab:
- Zyklusa1 + 2: 10 mg/kg i. v., jeweils an
Tag 1, 8, 15 und 22
- ab Zyklus 3: 20 mg/kg i. v., jeweils an
Tag 1
Pomalidomid:
- 4 mg oral einmal täglich, jeweils an Tag
1–21 eines Zyklus
- Dosisunterbrechung bei Thrombozytopenie
und Neutropenie; bei Normalisierung
Weiterbehandlung mit 3 mg, bei weiterer
Verschlechterung Reduktion um weitere
1 mg
Dexamethasonb:
- Zyklus 1 + 2: an Tag 1, 8, 15, 22
 ≤ 75 Jahre: 28 mg oral + 8 mg i. v.
 > 75 Jahre: 8 mg oral + 8 mg i. v.c
- ab Zyklus 3: an Tag 1, 8, 15, 22
 ≤ 75 Jahre: Tag 1: 28 mg oral + 8 mg
i. v.; Tag 8, 15, 22: 40 mg oral
 > 75 Jahre: Tag 1: 8 mg oral + 8 mg i. v.c;
Tag 8, 15, 22: 20 mg oral
Dosisreduktion / -unterbrechung je nach
beobachteter Nebenwirkungd
Pomalidomid:
- 4 mg oral einmal täglich, jeweils an Tag
1–21 eines Zyklusa
- Dosisunterbrechung bei Thrombozytopenie
und Neutropenie; bei Normalisierung
Weiterbehandlung mit 3 mg, bei weiterer
Verschlechterung Reduktion um weitere
1 mg
Dexamethason:
- ≤ 75 Jahre: 40 mg oral an Tag 1, 8, 15, 22
aller Zyklen
- > 75 Jahre: 20 mg oral an Tag 1, 8, 15, 22
aller Zyklen
Dosisreduktion je nach beobachteter
Nebenwirkung| ||Das Absetzen einer Komponente der Studienmedikation führt nicht zwingend zum Abbruch
aller Wirkstoffe; ein Weiterführen der Behandlung mit einzelnen Komponenten oder einer
Zweierkombination ist ebenfalls möglich| ||**Prämedikation vor Elotuzumab:**
- H1- und H2-Blocker (z. B. Diphenhydramin bzw. Ranitidin), Paracetamol
**Nicht erlaubte Vorbehandlung:**
- autologe Stammzelltherapie ab 12 Wochen vor Behandlungsbeginn
- allogene Stammzelltherapie ab 12 Monate vor Behandlungsbeginn
- Pomalidomid
- Melphalan oder monoklonale Antikörper ab 6 Wochen vor Behandlungsbeginn
**Begleitbehandlung**
obligatorisch:
- Thromboseprophylaxe (z. B. Acetylsalicylsäure, niedermolekulares Heparin, Vitamin-K-
Antagonisten)
nach Bedarf:
- Behandlung von Infusionsreaktionen (z. B. i. v. Kortikosteroide, H2-Inhibitoren,
Leukotrieninhibitoren), Sauerstoffinhalation, Epinephrin, Bronchodilatatoren, orale
antivirale und antimikrobielle Prophylaxe, Antiemetika, Bisphosphonate, Erythropoietin,
G-CSF bei Neutropenie
nicht erlaubt:
- andere anti-Myelom-Therapien ab 14 Tage vor Behandlungsbeginn
- andere Steroide als Dexamethason, niedrig dosiertes Prednison oder Steroide mit niedriger
systemischer Absorption
- andere experimentelle Therapien| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |a. In beiden Studienarmen erfolgt die Behandlung in Zyklen zu 28 Tagen| |b. Bei Auftreten von Infusionsreaktionen auf die Gabe von Elotuzumab wird der intravenöse Anteil von| |Dexamethason in Abhängigkeit vom Schweregrad der Reaktion erhöht und die orale Dosis entsprechend| |verringert, um die Gesamtdosis stabil zu halten. Bei vorheriger Infusionsreaktion mit Grad 2 wurden i. v.| |10 mg und oral 28 mg Dexamethason verabreicht; bei Grad 3 oder wiederholter Grad-2-Reaktion wurden| |18 mg intravenös und 2 orale Gaben zu je 8 mg verabreicht. Bei Patientinnen und Patienten ≥ 75 Jahren| |erfolgte dieses Schema mit entsprechend geringeren Dosierungen.| |c. Falls die Elotuzumabdosis ausgelassen oder verspätet verabreicht wurde, soll Dexamethason wie im| |Vergleichsarm oral verabreicht werden.| |d. Dosisreduktion von Dexamethason ist nur für die orale Dosis möglich, die i. v.-Gabe soll grundsätzlich mit| |8 mg erfolgen.| |G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; H: Histamin; i. v.: intravenös; RCT: randomisierte| |kontrollierte Studie| Die Studie ELOQUENT-3 ist eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), in der eine Dreifachkombination aus Elotuzumab, Pomalidomid und Dexamethason mit der Zweifachkombination Pomalidomid und Dexamethason verglichen wird. Es handelt sich um eine PhaseII-Studie, auf der die Zulassung von Elotuzumab im vorliegenden Anwendungsgebiet basiert. Untersucht werden erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 Vortherapien erhalten haben. Dabei mussten sie nach einer Behandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor ein Rezidiv erlitten haben oder Therapierefraktärität gegenüber mindestens einem dieser Wirkstoffe aufweisen. Zudem musste eine Therapierefraktärität gegenüber der letzten Vortherapie vorliegen. Aus dem European Public Assessment Report (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) geht hervor, dass das in der Zulassung genannte Anwendungsgebiet, rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom, sich auf die Situation in der Zulassungsstudie ELOQUENT-3 bezieht [19]. Somit deckt die Bezeichnung rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom, entsprechend den Einschlusskriterien der Zulassungsstudie, folgende Anforderungen an das Therapieansprechen bzw. -versagen der Vortherapien ab: - Therapierefraktärität gegenüber der letzten Vortherapie gegen das multiple Myelom (unabhängig vom Wirkstoff oder Wirkstoffkombination) und - Therapierefraktärität gegenüber Lenalidomid und / oder Proteasom-Inhibitoren in der Vorbehandlung oder - sofern Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren nicht die letzte Vorbehandlung darstellen: ein partielles Ansprechen auf zumindest eine Therapie mit diesen Wirkstoffen vor dem Auftreten eines Rezidivs. Therapierefraktärität ist dabei sowohl in der Zulassungsstudie als auch in Therapieempfehlungen definiert als Krankheitsprogression während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen danach. Rezidiv ist definiert als Krankheitsprogression nach Ansprechen auf die Behandlung innerhalb von 6 Monaten [20]. In der Studie ELOQUENT-3 war ein Einschluss von Patientinnen und Patienten, die Pomalidomid als Vorbehandlung erhalten haben, nicht erlaubt. Damit ist eine Nichteignung von Pomalidomid für die teilnehmenden Patientinnen und Patienten wegen Therapierefraktärität ausgeschlossen. Weitere Gründe, die der Eignung von Pomalidomid entgegenstehen, sind nicht ersichtlich. Auch eine autologe Stammzelltransplantation war bis 12 Wochen vor Studienbeginn und eine allogene Stammzelltransplantation bis 12 Monate vor Studienbeginn ausgeschlossen. Es wird jedoch aufgrund des Therapiealgorithmus in den Leitlinien davon ausgegangen, dass im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltransplantation beim Studieneinschluss nicht indiziert war [20,21]. Die Studie umfasst insgesamt 117 randomisierte Patientinnen und Patienten. Weder Patientinnen und Patienten noch Studienpersonal sind gegenüber der Behandlung verblindet. Eine Stratifizierung erfolgte nach Anzahl der vorherigen Therapielinien (2 bis 3 vs. ≥ 4) und International Staging System (ISS)-Stadium zu Studienbeginn (I bis II vs. III). Ein Wechsel von der Vergleichstherapie (Pomalidomid + Dexamethason) zur Interventionstherapie (Dreifachkombination Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason) ist nicht möglich. Die in der Studie eingesetzte Studienmedikation entspricht in Dosierung und Verabreichungsschema den Angaben in den jeweiligen Fachinformationen [22,23]. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Als patientenrelevante sekundäre Endpunkte werden Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand und unerwünschte Ereignisse (UE) erhoben. Für die Studie liegen 3 Datenschnitte vor. Ein erster Datenschnitt vom 21.02.2018 erfolgte prädefiniert nach Erreichen einer vorgegebenen Anzahl von Progressionsereignissen. Für diesen Datenschnitt liegt ein Studienbericht vor. Der 2. Datenschnitt wurde von der EMA im Rahmen des Zulassungsprozesses angefordert, um aktuelle Daten zum Gesamtüberleben zu erhalten, und erfolgte am 29.11.2018. Der 3. Datenschnitt erfolgte prädefiniert nach Eintritt von 78 Todesfällen am 22.02.2021. Dieser Datenschnitt stand zum Zeitpunkt der vorangegangenen Nutzenbewertung noch aus. Er liefert entsprechend Studienplanung die finale Analyse des Gesamtüberlebens. Der 3. Datenschnitt ist die Grundlage der vorliegenden Nutzenbewertung. Für diesen Datenschnitt liegen Ergebnisse zu allen relevanten Endpunkten vor. Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ELOQUENT-3**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|nach Ende der Behandlung bis zum Tod, Ende der| ||Studie oder Rücknahme der Einwilligung| |Morbidität|| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Symptomatik|
nach Ende der Behandlung bis zum Tod, Ende der| |(MDASI-MM)|Studie oder Rücknahme der Einwilligunga| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|in der Studie nicht erhobenb| |Nebenwirkungen|| |Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen|bis 60 Tage nach Ende der Behandlungc| |a. Möglicherweise wurden die Endpunkte nur bis zum|Behandlungsabbruch erhoben.| |b. Der pU ordnet die Subskalen Activity Interference,|Affective Interference und Symptom Interference des| |MDASI-MM der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu (siehe Abschnitt 2.4.1).|| |c. Der pU gibt an, dass weitere Primärtumore über diesen Zeitraum hinaus erfasst wurden.|| |EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions; MDASI-MM: M. D. Anderson Symptom|| |Inventory – Multiple Myeloma; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Nebenwirkungen (mit Ausnahme von weiteren Primärtumoren) sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 60 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. Für die Endpunkte Gesundheitszustand und Symptomatik war zwar eine Beobachtung über den Behandlungsabbruch hinaus über den gesamten Zeitraum der Studienteilnahme geplant. Es ist jedoch nicht auszuschließen, dass diese Endpunkte entgegen den Angaben in den Studienunterlagen nur bis zum Behandlungsabbruch erhoben wurden. Wie bereits in der vorangegangenen Bewertung A19-80 [17] beschrieben, gibt es im Studienverlauf sinkende und zwischen den Behandlungsarmen differenzielle Rückläufe von Fragebogen. Diese Beobachtung besteht auch mit dem finalen Datenschnitt fort. Die Gründe für die fehlenden Rückläufe werden vom pU nicht angegeben. Laut Angaben im Dossier sollten die Endpunkte nach Ende der Behandlung weiter bis zum Tod, zum Ende der Studie oder zur Rücknahme der Einwilligung erhoben werden. Die fehlenden Werte sind nicht ausschließlich auf das Versterben von Patientinnen und Patienten zurückführen. Es zeigt sich stattdessen eine deutliche Übereinstimmung der sinkenden Rückläufe mit dem Verlauf der Ereignisse zum Endpunkt PFS, sodass sich die Frage stellt, ob die Beobachtung der Endpunkte, anders als geplant, mit dem Behandlungsende nach Krankheitsprogression eingestellt oder nicht mehr systematisch weitergeführt wurde. Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Elotuzumab +**|**Pomalidomid +**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Pomalidomid +**|**Dexamethason**| |**Kategorie**|**Dexamethason**|**Na = 57**| ||**Na = 60**|| |**ELOQUENT-3**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|66 (10)|66 (10)| |Geschlecht [w / m], %|47 / 53|39 / 61| |Abstammung, n (%)||| |weiß|45 (75,0)|45 (78,9)| |schwarz / afroamerikanisch|0 (0,0)|1 (1,8)| |asiatisch|15 (25,0)|9 (15,8)| |andere|0 (0,0)|2 (3,5)| |ECOG Performance Status||| |0|28 (46,7)|23 (40,4)| |1|28 (46,7)|26 (45,6)| |2|4 (6,7)|8 (14,0)| |ISS-Stadium bei Studienbeginn, n (%)||| |I|32 (53,3)|27 (47,4)| |II|21 (35,0)|23 (40,4)| |III|7 (11,7)|7 (12,3)| |Krankheitsdauer: Zeit zwischen Erstdiagnose und|57,7 (29,0; 94,2)|53,1 (34,4; 79,3)| |Randomisierung [Monate], Median (Q1; Q3)||| |zytogenetische Risikogruppe, n (%)||| |hohes Risiko|4 (6,7)|7 (12,3)| |geringes Risiko|2 (3,3)|1 (1,8)| |Standardrisiko|44 (73,3)|40 (70,2)| |nicht bestimmbar|10 (16,7)|9 (15,8)| |Myelomtyp, n (%)||| |IgG|35 (58,3)|25 (43,9)| |IgA|11 (18,3)|14 (24,6)| |IgM|0 (0,0)|0 (0,0)| |Leichtkettenkrankheit|12 (20,0)|17 (29,8)| |Biklonale Myelome|1 (1,7)|1 (1,8)| |Triklonale Myelome|0 (0,0)|0 (0,0)| |nicht klassifiziert|1 (1,7)|0 (0,0)| |Anzahl vorheriger Therapielinien, n (%)||| |1|0 (0,0)|0 (0,0)| |2|14 (23,3)b|18 (31,6)| |3|21 (35,0)b|18 (31,6)| |≥ 4|25 (41,7)|21 (36,8)| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Elotuzumab +**|**Pomalidomid +**| |---|---|---| |**Charakteristika**|**Pomalidomid +**|**Dexamethason**| |**Kategorie**|**Dexamethason**|**Na = 57**| ||**Na = 60**|| |Therapierefraktäritätc, n (%)||| |gegenüber Lenalidomid|54 (90,0)|48 (84,2)b| |gegenüber Proteasom-Inhibitoren|47 (78,3)|47 (82,5)| |gegenüber Bortezomib|38 (63,3)|38 (66,7)| |gegenüber Carfilzomib|9 (15,0)|15 (26,3)| |gegenüber Ixazomib|5 (8,3)|2 (3,5)| |gegenüber Lenalidomid und Proteasom-Inhibitoren|41 (68,3)|41 (71,9)| |Rezidivcn (%)||| |nach Lenalidomid|5 (8,3)b|7 (12,3)b| |nach Proteasom-Inhibitoren|13 (21,7)|8 (14,0)| |nach Bortezomib|17 (28,3)|10 (17,5)b| |nach Carfilzomib|0 (0,0)|1 (1,8)| |nach Ixazomib|0 (0,0)|0 (0,0)| |nach Lenalidomid und Proteasom-Inhibitoren|0 (0,0)|3 (5,3)b| |Therapierefraktärität gegenüber Lenalidomid und Rezidiv nach|18 (30,0)b|9 (15,8)b| |Proteasom-Inhibitor oder umgekehrt||| |weitere vorherige Therapien||| |Stammzelltransplantation|31 (51,7)|33 (57,9)| |Radiotherapie|14 (23,3)|12 (21,1)| |Operation|8 (13,3)|10 (17,5)| |Therapieabbruch, n (%)|58 (96,7d)|54 (94,7d)| |Studienabbruch, n (%)|k. A.|k. A.| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf|anderen Patientenzahlen basieren, werden|| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung|relevant|| |b. Diskrepanz zwischen Modul 4 B und Modul 5 des Dossiers. Die Angaben in der Tabelle wurden aus||| |Modul 5 entnommen. Die entsprechenden Angaben aus Modul 4 B finden sich dort in||Tabelle 4-11.| |c. Entsprechend Einschlusskriterien wiesen alle eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eine||| |Therapierefraktärität gegenüber der letzten Vortherapie auf. Für|Definitionen von Therapierefraktärität und|| |Rezidiv siehe Abschnitt 2.3.2.||| |d. eigene Berechnung||| |ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; Ig: Immunglobulin; ISS: International Staging System; k. A.:||| |keine Angabe; MW: Mittelwert; m: männlich; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie;||| |N: Anzahl randomisierter (bzw. eingeschlossener) Patientinnen und|Patienten; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil;|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung;|w: weiblich|| Die Patientenpopulation der Studie ELOQUENT-3 zeigt bei einigen Patientencharakteristika leichte Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, z. B. bei Geschlecht, ECOG-PS, ISSStadium bei Studienbeginn, zytogenetische Risikogruppe, Anzahl vorheriger Therapielinien und vorherigen Stammzelltherapien. Dies ist vermutlich auf die kleine Studienpopulation zurückzuführen, es wird davon ausgegangen, dass diese Unterschiede keinen relevanten Einfluss auf die Interpretation der Studienergebnisse haben. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt. Männer sind leicht in der Überzahl. Der Großteil der Patientinnen und Patienten (> 75 %) war weiß bzw. war europäischer Abstammung, die verbleibenden stammen überwiegend aus dem asiatischen Raum, mit höherem Anteil im Interventionsarm. Der Allgemeinzustand war größtenteils gut (ca. 90 % mit ECOG-Status ≤ 1). Im Interventionsarm waren etwas mehr Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0, während im Vergleichsarm etwas mehr Patienten mit einem ECOGPS von 2 waren. Die Krankheitsschwere gemäß ISS-Stadium war bei etwa der Hälfte der Patientinnen und Patienten niedrig (Stadium I). Knapp 52 % bzw. 58 % der Patientinnen und Patienten waren vor Studieneinschluss mit einer Stammzelltransplantation behandelt worden. Alle Patientinnen und Patienten haben zu Studienbeginn mindestens 2 medikamentöse Vortherapien erhalten. Die meisten Patientinnen und Patienten wiesen Therapierefraktärität gegenüber Lenalidomid und / oder wenigstens einem Proteasom-Inhibitor auf. ## **Beobachtungs- und Behandlungsdauer in der Studie ELOQUENT-3** Tabelle 10 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |**Studie**
**Elotuzumab + Pomalidomid +**|**Pomalidomid + Dexamethason**| |---|---| |**Dauer Studienphase**
**Dexamethason**|| |**Endpunktkategorie**|| |**ELOQUENT-3**|| |Behandlungsdauer [Monate]
N = 60|N = 55a| |Median [Min; Max]
Elotuzumab: 7,6 [0,3; 50,5]|–| |Pomalidomid: 8,1 [< 0,1; 50,5]|Pomalidomid: 4,4 [0,3; 47,8]| |Dexamethason: 8,1 [0,3; 50,5]|Dexamethason: 4,2 [< 0,1; 39,4]| |Mittelwert (SD)
Elotuzumab: 12,3 (k. A.)|–| |Pomalidomid: 12,6 (k. A.)|Pomalidomid: 7,8 (k. A.)| |Dexamethason: 12,6 (k. A.)|Dexamethason: 6,8 (k. A.)| |Beobachtungsdauer [Monate]
N = 60|N = 57| |Gesamtüberlebenb|| |Median [Min; Max]
26,5 [0,5; 52,0]|16,7 [0,6; 52,2]| |Mittelwert (SD)
27,1 (17,0)|21,0 (16,3)| |Morbiditätc
k. A.|k. A.| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
keine Daten vorhandend|| |Nebenwirkungene
k. A.|k. A.| |a. Für die Behandlungsdauer werden nur die Patientinnen und Patienten ausgewertet, die eine Behandlung|| |erhalten haben.|| |b. Der pU macht keine Angaben zur Methodik der Bestimmung der Beobachtungsdauern.|| |c. Die Beobachtung sollte laut Studienunterlagen für die Endpunkte zur Morbidität analog zum Endpunkt|| |Gesamtüberleben bis zum Tod erfolgen, siehe Tabelle 8. Den Angaben in Modul 4 B nach ist die|| |Beobachtungsdauer analog zum Gesamtüberleben.|| |d. Der pU ordnet die Subskalen Activity Interference, Affective Interference und Symptom Interference des|| |MDASI-MM der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu (siehe Abschnitt 2.4.1).|| |e. Laut Studienprotokoll und Modul 4 B wurden Nebenwirkungen (mit Ausnahme von weiteren|| |Primärtumoren) bis 60 Tage nach Ende der Behandlung erfasst.|| |k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung|| Die Behandlungsdauer ist für die einzelnen Komponenten der Studienmedikation nicht einheitlich, da sie unabhängig voneinander abgesetzt werden konnten. Die Unterschiede in der Behandlungsdauer einzelner Wirkstoffe innerhalb der Therapiearme sind jedoch gering. Die mediane sowie die mittlere Behandlungsdauer zwischen den Armen können daher jeweils sinnvoll miteinander verglichen werden. Der pU macht nur zur Beobachtungsdauer des Endpunkts Gesamtüberleben konkrete Angaben. Für UEs (mit Ausnahme von weiteren Primärtumoren) ist die Beobachtungsdauer an die Dauer der Therapie gekoppelt und endet 60 Tage nach Absetzen der Studienmedikation. Aus den medianen Behandlungsdauern in den einzelnen Studienarmen lässt sich daher schließen, dass die Beobachtungsdauer für UEs im Vergleichsarm nur etwa 60 % der Beobachtungsdauer im Interventionsarm beträgt. Für alle anderen patientenrelevanten Endpunkte wurde in den Studienunterlagen beschrieben, dass sie analog zum Gesamtüberleben bis zum Tod nachbeobachtet werden; ihre konkreten Beobachtungsdauern berichtet der pU allerdings nicht. ## **Folgetherapien** Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab
+ Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab
+ Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n(%)a**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid + Dexamethason**
**N = 57**| |**ELOQUENT-3**|| |Gesamt|42 (70,0)
39 (68,4)| |Dexamethason
Daratumumab
Carfilzomib
Cyclophosphamid
Bortezomib
Lenalidomid
Pomalidomid
Bendamustin
Isatuximab
Prednison
Melphalan
Doxorubicin
Etoposid
Antineoplastische Prüfpräparate
Ixazomib
Prednisolon
Thalidomid
antilymphozytische Immunglobuline
Carmustin
Cisplatin
Kortikosteroide
Spender-Lymphozyten-Infusion
Elotuzumab
Fludarabin
Immunologisches Prüfpräparat
Panobinostat
Selinexor
Salvage Stammzelltransplantation
Treosulfan
Tretinoin
Vincristin
Clarithromycin
Gemcitabin
Nivolumab
Venetoclax|37 (61,7)
37 (64,9)
26 (43,3)
25 (43,9)
18 (30,0)
16 (28,1)
15 (25,0)
14 (24,6)
11 (18,3)
11 (19,3)
11 (18,3)
8 (14,0)
9 (15,0)
10 (17,5)
7 (11,7)
7 (12,3)
6 (10,0)
3 (5,3)
5 (8,3)
1 (1,8)
4 (6,7)
4 (7,0)
3 (5,0)
3 (5,3)
3 (5,0)
3 (5,3)
3 (5,0)
6 (10,5)
3 (5,0)
1 (1,8)
2 (3,3)
1 (1,8)
2 (3,3)
2 (3,5)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
1 (1,8)
1 (1,7)
5 (8,8)
1 (1,7)
1 (1,8)
1 (1,7)
2 (3,5)
1 (1,7)
2 (3,5)
1 (1,7)
2 (3,5)
1 (1,7)
2 (3,5)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)| Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab
+ Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab
+ Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n(%)a**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid + Dexamethason**
**N = 57**| |a. Es ist möglich, dass Patientinnen und Patienten mit mehr als einem Wirkstoff behandelt wurden
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit systemischer Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen
und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Insgesamt war der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Folgebehandlung des multiplen Myeloms im Interventionsarm und im Vergleichsarm im vorliegenden 3. Datenschnitt ähnlich hoch (70,0 % vs. 68,4 %). Dies ist insofern plausibel, als zum 3. Datenschnitt etwa 95 % der Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen die Behandlung beendet haben (siehe Tabelle 9). Dabei sind die Anteile der meisten Therapien in beiden Armen vergleichbar. Fast alle eingeschlossenen Patientinnen und Patienten erhielten als Vortherapie sowohl Lenalidomid als auch einen Proteasom-Inhibitor (z. B. Carfilzomib oder Bortezomib). Diese Wirkstoffe wurden in einem relevanten Ausmaß auch als Folgebehandlungen erneut eingesetzt. Entsprechend der Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen [20] können Wirkstoffe nach vorausgegangenen Therapieversuchen bei guter Verträglichkeit und Ansprechen in späten Therapielinien erneut angewendet werden. Zum Zeitpunkt des 2. Datenschnitts entsprach der Anteil von Patientinnen und Patienten, die auf eine Vortherapie mit Lenalidomid und / oder Proteasom-Inhibitor zunächst ein Ansprechen zeigten, bevor sie ein Rezidiv erlitten, etwa der Verteilung der Folgetherapien. Im Unterschied dazu geht aus den nun vorliegenden Daten hervor, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten, die in der Folgetherapie mit Lenalidomid und / oder Proteasom-Inhibitor behandelt wurden, größer ist als der Anteil der Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn nicht bereits refraktär auf diese Therapien waren. So erhielten zum Beispiel im Interventionsarm 18,3 % der Patientinnen und Patienten in der Folgetherapie Lenalidomid, obwohl bei Studieneinschluss bei 90,0 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm eine Therapierefraktarität auf Lenalidomid beobachtet wurde. Obwohl in der Studie ELOQUENT-3 kein Wechsel vom Vergleichsarm in den Interventionsarm möglich war, erhielten 9 % der Patientinnen und Patienten aus dem Vergleichsarm als Folgetherapie Elotuzumab, während dies nur auf ca. 2 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm zutrifft. Aus den vom pU vorgelegten Daten geht allerdings nicht hervor, in welcher Kombination Elotuzumab eingesetzt wurde. Die Anwendung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ist im vorliegenden Anwendungsgebiet nach mindestens 1 vorangegangenen Therapie ebenfalls zugelassen. Die jeweiligen Anteile an Patientinnen und Patienten, die als Teil der Folgetherapie Pomalidomid erhielten, war zwischen den Armen vergleichbar (15,0 % vs. 17,5 %). ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ELOQUENT-3 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.4 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Nach Ansicht des pU sind die Ergebnisse der Studie ELOQUENT-3 auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. Erstens sei die Studie in Deutschland und in anderen EULändern, sowie in den USA und Kanada durchgeführt worden. Zweitens entspreche die Dosierung der Studienmedikation der Zulassung in Deutschland. Drittens deckten die beschriebenen Vor- und Folgetherapien das in Deutschland verfügbare Medikamentenspektrum ab. Etwa ein Fünftel der Studienpopulation stammt aus Asien. Hinsichtlich Krankheitssymptomen, zytogenetischem Profil und klinischer Parameter, für die ein Einfluss auf das Überleben beschrieben ist, bestünden dem pU zufolge keine relevanten Unterschiede zu westlichen Patientinnen und Patienten. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - - Morbidität - Gesundheitszustand, erfasst über die visuelle Analogskala des European Quality of Life – 5 Dimensions Fragebogens (EQ-5D VAS) - Symptomatik gemessen mit M. D. Anderson Symptom Inventory, einschließlich des Zusatzmoduls für multiples Myelom (MDASI-MM) - Symptomschwere, erfasst über den Gesamtscore der Symptomskalen des MDASIMM - Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome, erfasst über den Symptom Interference Score des MDASI-MM - - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - Nebenwirkungen - Gesamtrate schwerwiegende UEs (SUEs) - Gesamtrate schwere UEs (Common Technology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3) - Gesamtrate der Abbrüche wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**
| ||**Gesamtüberleben**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Symptomschwere (MDASI-MM Total**
**Symptom Severity)**
**Beeinträchtigung des alltäglichen**
**Lebens durch Symptome**
**(MDASI-MM Symptom Interference)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEs (≥ 1 Wirkstoff-**
**komponente)**
**Spezifische UEs**| |ELOQUENT-3|ja
ja
ja
ja
neina
ja
ja
ja
neinb| |a. Endpunkt nicht erhoben (Der pU ordnet die Subskalen Activity Interference, Affective Interference und
Symptom Interference des MDASI-MM der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu,
siehe Abschnitt 2.4.1.)
b. Es wurden keine spezifischen UEs identifiziert.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire
– 5 Dimensions; MDASI-MM: M. D. Anderson Symptom Inventory – Multiple Myeloma; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS:
visuelle Analogskala|| ## **Anmerkungen zu den eingeschlossenen Endpunkten und Analysen** ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Der pU legt für die VAS des EQ-5D als Hauptanalyse stetige Auswertungen (Mittelwertdifferenz gegenüber Studienbeginn) vor. Zusätzlich zur Hauptanalyse mittels MMRM legt er Responderanalysen sowohl der Zeit bis zur ersten Verschlechterung als auch der Zeit bis zur endgültigen Verschlechterung um 7 Punkte, 10 Punkte und 15 Punkte vor. Die Auswertungen mit einem Schwellenwert von 7 Punkten und von 10 Punkten werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [24,25] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zur VAS des EQ-5D mit einem Schwellenwert von 7 Punkten und von 10 Punkten sind in Anhang D ergänzend dargestellt. Die Auswertungen mit einem Schwellenwert von 15 Punkten entsprechen den oben genannten Anforderungen und werden daher in die Bewertung einbezogen. Eine dauerhafte Verschlechterung definiert der pU als Verschlechterung um mindestens die Responseschwelle ausgehend vom Ausgangswert und ohne anschließende Verbesserung zurück auf einen Wert oberhalb der Responseschwelle. Da der pU aber weder eine exakte Beschreibung der Operationalisierung der dauerhaften Verschlechterung liefert noch eine genaue Beschreibung des Zensierungsschemas, wird die Zeit bis zur endgültigen Verschlechterung nicht herangezogen. Dementsprechend werden in der vorliegenden Nutzenbewertung Responderanalysen der Zeit bis zur ersten Verschlechterung um 15 Punkte (entspricht 15 % der Skalenspannweite) herangezogen. ## _**Symptomatik (MDASI-MM)**_ Der MDASI-MM ist ein Fragebogen zur Erfassung der Symptomschwere und der Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch die Symptome bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom. Wie bereits in der vorherigen Bewertung A19-80 [17] werden für die Symptomschwere und für die Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome die jeweiligen Gesamtscores aller Items (Total Symptom Severity und Symptom Interference) in die Bewertung eingeschlossen und der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet. Analog zum Vorgehen bei der EQ-5D VAS werden die Analysen der Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 1,5 Punkte (entsprechend 15 % der Skalenspannweite der einzelnen Subskalen des MDASI-MM) herangezogen. ## _**Nebenwirkungen**_ Für alle Endpunkte zu Nebenwirkungen hat der pU die bevorzugten Begriffe (PTs) Progression einer bösartigen Neubildung, Knochenmetastasen, Plasmazellleukämie und Plasmazellmyelom ausgeschlossen, da sie mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit dem Progress der Grunderkrankung zuzuschreiben sind. Dieses Vorgehen ist sachgerecht. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |
Dexamethason||| |---|---|---| |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |||**Gesamtüberleben**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Symptomschwere (MDASI-MM Total**
**Symptom Severity)**
**Beeinträchtigung des alltäglichen**
**Lebens durch Symptome**
**(MDASI-MM Symptom Interference)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**SUEs**
**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**
**Abbruch wegen UEs**
**Spezifische UEs**| |ELOQUENT-3|N|N
Ha, b
Ha, b
Ha, b
–c
Hb
Hb
Hd
–| |a. fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkt
b. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen; unterschiedlich lange
Beobachtungsdauern zwischen den Behandlungsarmen
c. Endpunkt nicht erhoben (Der pU ordnet die Subskalen Activity Interference, Affective Interference und
Symptom Interference des MDASI-MM der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu,
siehe Abschnitt 2.4.1.)
d. fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire
– 5 Dimensions; H: hoch; MDASI-MM: M. D. Anderson Symptom Inventory – Multiple Myeloma; N: niedrig;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Die Ergebnisse für alle relevanten Endpunkte außer dem Gesamtüberleben sind potenziell hoch verzerrt. Die Gründe sind je nach Endpunkt unterschiedlich: Für die Ergebnisse zu den Endpunkten zum Gesundheitszustand und der Symptomatik liegt zum einen wegen des offenen Studiendesigns ein hohes Verzerrungspotenzial vor, da die Erhebung der Fragebogen auf der subjektiven Einschätzung der Patientinnen und Patienten beruht. Zum anderen unterscheiden sich die Rücklaufquoten zwischen den Studienarmen und nehmen im Studienverlauf ab. Gründe hierfür werden im Dossier des pU nicht angegeben (siehe Abschnitt 2.3.2). Der pU schätzt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu diesen Endpunkten aufgrund des offenen Studiendesigns ebenfalls als hoch ein. Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund potenziell informativer Zensierung als hoch eingeschätzt. Aus diesem Grund schätzt der pU das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu diesen Endpunkten ebenfalls als hoch ein. Beim Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Wirkstoffkomponente) wird in Übereinstimmung mit dem pU die fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch als Grund für ein hohes Verzerrungspotenzial gesehen. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason mit Pomalidomid + Dexamethason bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zusammen, die bereits mindestens 2 Vortherapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und / oder einen Proteasom-Inhibitor. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven für die Endpunkte Gesamtüberleben, schwere UEs, SUEs und Therapieabbruch wegen UE sind in Anhang B dargestellt. Zu den Morbiditätsendpunkten liegen keine Kaplan-Meier-Kurven vor. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |**ELOQUENT-3**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|60 29,80 [22,87; 45,67]
37 (61,7)
|57 17,41 [13,83; 27,70]
41 (71,9)
|0,59 [0,37; 0,93]; 0,022b| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand|||| |EQ-5D VASc|60
6,51 [2,79; n. b.]
29 (48,3)
|57
3,75 [1,91; n. b.]
25 (43,9)
|0,95 [0,53; 1,70]; 0,871| |Symptomschwere|||| |MDASI-MM Total
Symptom Severityd|60
24,90 [6,31; n. b.]
23 (38,3)
|57
16,43 [7,43; 34,37]
16 (28,1)
|0,995 [0,50; 1,99]; 0,989| |Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome|||| |MDASI-MM Symptom
Interferenced
60
4,70 [2,83; 11,10]
32 (53,3)
57
4,67 [1,91; 32,92]
22 (38,6)
|||1,18 [0,66; 2,11]; 0,576| |**Nebenwirkungene**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
60
0,23 [0,10; 0,26]
58 (96,7)
55
0,10 [0,03; 0,26]
53 (96,4)
SUEs
60
9,20 [3,35; 17,31]
41 (68,3)
55
7,23 [3,32; 40,25]
29 (52,7)

schwere UEs (CTCAE-
Grad ≥ 3)
60
3,19 [0,72; 10,12]
43 (71,7)
55
0,72 [0,69; 2,00]
44 (80,0)

Abbruch wegen UEsf, g
60
n. e. [n. b.; n. b.]
11 (18,3)
55
n. e. [40,25; n. b.]
12 (21,8)
|||–
0,98 [0,59; 1,63]; 0,936
0,62 [0,40; 0,97]; 0,036
0,66 [0,29; 1,52]; 0,326| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |a. HR, KI und p-Wert (wenn nicht anders angegeben): Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach
Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (2–3 vs. ≥ 4) und Krankheitsstadium zu Studienbeginn nach
ISS (I–II vs. III).
b. p-Wert: Log-Rank-Test stratifiziert nach Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (2–3 vs. ≥ 4) und
Krankheitsstadium zu Studienbeginn nach ISS (I–II vs. III).
c. Zeit bis zur ersten Verschlechterung; definiert als eine Abnahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich
zum Ausgangswert (entspricht 15 % der Skalenspannweite [Skalenspannweite 0–100])
d. Zeit bis zur ersten Verschlechterung; definiert als eine Zunahme des Scores um ≥ 1,5 Punkte im Vergleich
zum Ausgangswert (entspricht 15 % der Skalenspannweite [Skalenspannweite 0–10])
e. Erhebung erfolgte bis 60 Tage nach Behandlungsende; folgende PTs, die eine Progression des multiplen
Myeloms darstellen, wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt: Progression einer bösartigen
Neubildung, Knochenmetastasen, Plasmazellleukämie, Plasmazellmyelom.
f. Abbruch von ≥ 1 Wirkstoffkomponente
g. Zwischen den 3 Datenschnitten der Studie ELOQUENT-3 bestehen nicht erklärte kleinere Diskrepanzen in
den Daten zu Abbrüchen wegen UEs auf Ebene der SOCs und PTs. Es wird nicht davon ausgegangen, dass
diese Abweichungen relevante Auswirkungen haben.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; ISS: International Staging
System; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1)
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis und für alle anderen relevanten Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltpunkte abgeleitet werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Allerdings gibt es eine Effektmodifikation durch das Merkmal vorangegangene Stammzelltransplantation (ja / nein) (siehe Abschnitt 2.4.4). Bei Patientinnen und Patienten, die zuvor keine Stammzelltransplantation erhalten haben, ergibt sich daraus ein Hinweis auf einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Bei Patientinnen und Patienten, die zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten haben, ergibt sich kein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Gesamtpopulation einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. ## **Morbidität** ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die visuelle Analogskala des European Quality of Life – 5 Dimensions Fragebogens (EQ-5D VAS), zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _**Symptomatik**_ Endpunkte zur Symptomatik wurden mittels des M. D. Anderson Symptom Inventory mit Zusatzmodul zum multiplen Myelom (MDASI-MM) erhoben. ## _Symptomschwere (MDASI-MM, Total Symptom Severity Score)_ Für den Endpunkt Symptomschwere zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome (MDASI-MM, Symptom Interference Score)_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens durch Symptome zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ELOQUENT-3 nicht erhoben. Dies weicht der Einschätzung des pU ab, der die Beeinträchtigung durch Symptome der Erkrankung, gemessen anhand des Symptom Interference Scores des MDASI-MM, der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zuordnet (siehe Abschnitt 2.4.1). ## **Nebenwirkungen** Für alle Endpunkte zu Nebenwirkungen hat der pU die bevorzugten Begriffe (PTs) Progression einer bösartigen Neubildung, Knochenmetastasen, Plasmazellleukämie und Plasmazellmyelom ausgeschlossen, da sie mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit dem Progress der Grunderkrankung zuzuschreiben sind. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass in den vorliegenden Auswertungen zu UEs weitere PTs erfasst werden, die auch Symptome und Komplikationen der Grunderkrankung darstellen können. Hinsichtlich der Gesamtraten der SUEs, der schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und der Abbrüche wegen UEs ist unklar, inwieweit diese Ereignisse die Ergebnisse relevant beeinflussen. Für die Darstellung der Ereignisse zu häufigen UEs siehe Anhang C. ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## _**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Allerdings gibt es eine Effektmodifikation durch das Merkmal Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (siehe Abschnitt 2.4.4). Bei Patientinnen und Patienten mit 2 bis 3 vorangegangenen Therapielinien ergibt sich daraus ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Bei Patientinnen und Patienten mit ≥ 4 vorangegangenen Therapielinien ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Gesamtpopulation einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Nutzenbewertung sind folgende Subgruppenmerkmale relevant: - Alter (< 75 vs. ≥ 75 Jahre) - Geschlecht (weiblich vs. männlich) - Krankheitsstadium zu Studienbeginn gemäß ISS (I bis II vs. III) - Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (2 bis 3 vs. ≥ 4) - vorangegangene Stammzelltherapie (ja vs. nein) Die entsprechenden Subgruppenanalysen waren für den Endpunkt Gesamtüberleben und für Endpunkte zu Nebenwirkungen (hier nur die Merkmale Geschlecht und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien) prädefiniert. Der pU legt jedoch für alle betrachteten Endpunkte post hoc Subgruppenanalysen zu den oben genannten Merkmalen vor. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Tabelle 16 stellt die relevanten Ergebnisse für Subgruppen dar. Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason|Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI]a**
**p-**
**Wertb**| |**ELOQUENT-3**|||| |**Gesamtüberleben**|||| |vorangegangene
Stammzelltherapie
ja
nein
Gesamt|31
26,64 [18,04;
34,14]
23 (74,2)
29
48,59 [15,70; n. b.]
14 (48,3)|33
27,70 [13,83;
37,13]
21 (63,6)
24
14,62 [6,80; 16,89]
20 (83,3)|1,05 [0,58; 1,90]
0,865
0,33 [0,16; 0,67]
0,001| ||||Interaktionc:
0,008| |**schwere UEs**
**(CTCAE-Grad ≥ 3)d**|||| |Anzahl der
vorangegangenen
Therapielinien
2–3
≥ 4
Gesamt|35
7,89 [1,54; 24,11]
22 (62,9)
25
0,79 [0,49; 6,47]
21 (84,0)|35
0,72 [0,62; 1,41]
31 (88,6)
20
2,40 [0,49; 12,85]
13 (65,0)|0,38 [0,22; 0,69]
0,001
1,26 [0,62; 2,54]
0,523| ||||Interaktionc:
0,007| |a. HR und KI: unstratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell
b. p-Wert: unstratifizierter Log-Rank-Test
c. p-Wert aus Interaktionstestung im unstratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell mit
Subgruppenmerkmal als Kovariate und dem Interaktionsterm Behandlung*Subgruppenmerkmal
d. Erhebung erfolgte bis 60 Tage nach Behandlungsende; folgende PTs, die eine Progression des multiplen
Myeloms darstellen, wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt: Progression einer bösartigen
Neubildung, Knochenmetastasen, Plasmazellleukämie, Plasmazellmyelom.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n:
Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und
Patienten; n. b.: nicht berechenbar; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie,
UE: unerwünschtes Ereignis|||| ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal vorangegangene Stammzelltransplantation (ja/nein). Für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltherapie zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Stammzelltherapie zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der keine nach Subgruppen getrennte Bewertung des Zusatznutzens vornimmt. ## **Nebenwirkungen** ## _**Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**_ Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Anzahl der vorangegangenen Therapielinien. Für Patientinnen und Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Therapielinien zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit 4 oder mehr vorangegangenen Therapielinien zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [24]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason vs. Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Median der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
vorangegangene
Stammzelltherapie
ja
nein||26,64 vs. 27,70 Monate
HR: 1,05 [0,58; 1,90];
p = 0,865|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| ||nein|48,59 vs. 14,62 Monate
HR: 0,33 [0,16; 0,67];
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: Mortalität
KIo< 0,85
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand
(EQ-5D VAS)||6,51 vs. 3,75 Monate
HR: 0,95 [0,53; 1,70];
p = 0,871|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Symptomschwere
(MDASI-MM Total Symptom
Severity)||24,90 vs. 16,43 Monate
HR: 0,995 [0,50; 1,99];
p = 0,989|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Beeinträchtigung des
alltäglichen Lebens durch
Symptome
(MDASI-MM Symptom
Interference)||4,70 vs. 4,67 Monate
HR: 1,18 [0,66; 2,11];
p = 0,576|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |||keine Daten vorhandenc|| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs||9,20 vs. 7,23 Monate
HR: 0,98 [0,59; 1,63];
p = 0,936|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason vs. Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**Median der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |schwere UEs (CTCAE-
Grad ≥ 3)
Anzahl der
vorangegangenen
Therapielinien
2–3
≥ 4||7,89 vs. 0,72 Monate
HR: 0,38 [0,22; 0,69];
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75 und Risiko ≥ 5 %
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| ||≥ 4|0,79 vs. 2,40 Monate
HR: 1,26 [0,62; 2,54];
p = 0,523|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs
(≥ 1 Wirkstoffkomponente)||n. e. vs. n. e.
HR: 0,66 [0,29; 1,52];
p = 0,326|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Der pU ordnet die Subskalen Activity Interference, Affective Interference und Symptom Interference des
MDASI-MM der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu (siehe Abschnitt 2.4.1).
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EQ-5D: European Quality of Life-5 Dimensions;
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; MDASI-MM: M. D.
Anderson Symptom Inventory – Multiple Myeloma; n. e.: nicht erreicht; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid + Dexamethason |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |Mortalität
- Gesamtüberleben
 vorangegangene Stammzelltherapie (nein):
Hinweis auf einen Zusatznutzen – Ausmaß: erheblich|–| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3):
 Anzahl der vorangegangenen Therapielinien (2–3):
Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden – Ausmaß: erheblich|| |Im Dossier des pU liegen keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor. Der pU ordnet die
Subskalen Activity Interference, Affective Interference und Symptom Interference des MDASI-MM der
Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zu (siehe Abschnitt 2.4.1).|| |CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MDASI-MM: M. D. Anderson Symptom
Inventory – Multiple Myeloma; UEs: unerwünschte Ereignisse|| In der Gesamtschau ergeben sich ausschließlich positive Effekte mit unterschiedlicher Ergebnissicherheit (Hinweis oder Anhaltspunkt) für Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber Pomalidomid + Dexamethason in den Endpunktkategorien Mortalität und Nebenwirkungen, jeweils nur für Teilpopulationen. Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltherapie ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen. Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich für Patientinnen und Patienten mit 2 bis 3 vorangegangenen Therapielinien ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden. Eine zusammenfassende Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung beider Effektmodifikationen für die 2 Endpunkte ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht sinnvoll möglich. Aufgrund des tödlichen Verlaufs der Erkrankung wird dem Endpunkt Gesamtüberleben in der vorliegenden Situation ein größerer Stellenwert zugeschrieben, sodass dieser Endpunkt vorrangig betrachtet wird. Dies hat zur Folge, dass für die Gesamtaussage zum Zusatznutzen ausschließlich das Merkmal vorangegangene Stammzelltransplantation (ja/nein) aufgrund der Effektmodifikation für den Endpunkt Gesamtüberleben herangezogen wird. Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben und keine vorangegangene Stammzelltherapie erhalten haben, einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten, die eine vorangegangene Stammzelltherapie erhalten haben, ist der Zusatznutzen nicht belegt. Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 19: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Behandlung des
rezidivierten und
refraktären multiplen
Myeloms bei
Erwachsenen, die
mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und einen
Proteasom-Inhibitor,
erhalten haben und unter
der letzten Therapie eine
Progression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason**
oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und
Dexamethason|Patientinnen und Patienten
**ohne**vorangegangene
Stammzelltherapie:
- Hinweis auf einen
erheblichen Zusatznutzen| |||Patientinnen und Patienten
**mit**vorangegangener
Stammzelltherapie:
- Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für alle Patientinnen und Patienten unabhängig von einer vorangegangenen Stammzelltherapie einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **Ergänzender Hinweis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat nach Dossiereinreichung die zweckmäßige Vergleichstherapie geändert. Die Änderung umfasst die Aufnahme von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin als weitere Option für die zweckmäßige Vergleichstherapie. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde die ursprünglich festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie zugrunde gelegt. Die Anwendung der geänderten zweckmäßigen Vergleichstherapie hätte keine Auswirkungen auf die Relevanz der im Rahmen dieser Nutzenbewertung herangezogenen Daten. ## **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die Erkrankung des multiplen Myeloms stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation [22]. Demnach ist Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im vorliegenden Anwendungsgebiet indiziert bei Erwachsenen mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU erläutert den therapeutischen Bedarf an neuen und wirksamen Arzneimitteln, die das Gesamtüberleben verlängern, die nächste Therapielinie länger hinauszögern, die Ansprechrate erhöhen, ein handhabbares, wenig belastendes Nebenwirkungsprofil besitzen und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten bestmöglich erhalten. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU stützt sich bei der Bestimmung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) auf die Tragenden Gründe des G-BA zu Elotuzumab aus dem Jahr 2020 [3]. Darin ist für das Jahr 2019 eine Anzahl von 2470 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation angegeben. Anschließend zieht der pU Angaben des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) für den Diagnosecode C90 (Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10), heran [26]. Aus den Angaben zu den 10-Jahres-Prävalenzen der Jahre 2012 und 2017 (Datenstand: 16.03.2021) berechnet der pU eine mittlere jährliche Steigerungsrate von 2,40 %. Diese wendet der pU auf die oben genannte Anzahl über 2 Jahre an und weist somit eine Anzahl von 2590 Patientinnen und Patienten für das Jahr 2021 in der GKV-Zielpopulation aus. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Das Heranziehen der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation aus dem abgeschlossenen Verfahren zu Elotuzumab ist nachvollziehbar, da es sich im vorliegenden Verfahren um das gleiche Anwendungsgebiet handelt. Die vom pU zugrunde gelegte Anzahl von 2470 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation aus den Tragenden Gründen zu Elotuzumab [3] stimmt mit der Anzahl aus dem zugehörigen Dossier zu Elotuzumab überein [1]. Zusammenfassend kann diese Anzahl für das Jahr 2019 als in der Größenordnung plausibel angesehen werden [17]. Es bestehen Unsicherheiten zur Steigerungsrate aufgrund neu eingeführter Behandlungsoptionen. Es wird begrüßt, dass auch der pU diese Unsicherheiten nennt, wobei er davon ausgeht, dass die Steigerungsrate von 2,40 % einen adäquaten Mittelwert abbildet. Zusammenfassend kann trotz der Unsicherheiten die Anzahl von 2590 Patientinnen und Patienten für das Jahr 2021 in der GKV-Zielpopulation als in der Größenordnung plausibel angesehen werden. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU gibt auf Basis von Angaben zu den Jahren 2012 und 2017 für die Erkrankungen mit dem Diagnosecode C90 gemäß ICD-10 mittlere jährliche Steigerungsraten von - 0,11 % für die Inzidenz, - 1,42 % für die 5-Jahres-Prävalenz und - 2,40 % für die 10-Jahres-Prävalenz - an. Diese Steigerungsraten nimmt er ebenfalls für die Jahre bis 2027 an. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 20 in Verbindung mit Tabelle 21. In der Nutzenbewertung wurden Subgruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5.2). Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation in die Subgruppen ohne bzw. mit vorangegangener Stammzelltherapie unterteilt. Zu Anteilen dieser Subgruppen an der Zielpopulation liegen im Dossier keine Angaben vor. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason oder - Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder - Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason oder - Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason oder - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason sowie von der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [22,23,27-30]. Für Bortezomib in Kombination mit Dexamethason veranschlagt der pU 4 bis 8 Behandlungszyklen. Dies entspricht der Fachinformation: Patientinnen und Patienten, die nach 4 Zyklen ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können für maximal 4 weitere (und somit insgesamt 8) Zyklen behandelt werden [27]. Da für alle weiteren Kombinationstherapien in den Fachinformationen [22,23,28-30] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Dabei ist Folgendes zu beachten: - Der pU rundet die Anzahl der Zyklen bzw. Behandlungstage pro Jahr auf ganze Zahlen ab. - Für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason veranschlagt der pU 13 Behandlungszyklen pro Jahr. Allerdings sollte eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung gemäß Fachinformation [29] auf Basis einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung erfolgen. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Gabe von Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason sowie von der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [22,23,27-30], wobei - der pU für Lenalidomid und Pomalidomid (jeweils in Kombination mit Dexamethason) die Initialdosis für die gesamte Behandlungsdauer veranschlagt und - der pU nicht berücksichtigt, dass sich für Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason sowie für die Kombinationen mit Daratumumab jeweils die Dosis und / oder das Behandlungsschema von Dexamethason zwischen der Altersgruppe bis 75 Jahre und der Altersgruppe über 75 Jahre unterscheidet [23,30]. Der Verbrauch von Daratumumab als intravenöse Darreichungsform und von Elotuzumab richtet sich nach dem Körpergewicht [22,30], der von Bortezomib und Carfilzomib nach der Körperoberfläche [27,29]. Der pU legt für seine Berechnungen die Du Bois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [31] zugrunde. Für Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason liefert der pU Angaben zur Altersgruppe bis 75 Jahre sowie zur Altersgruppe über 75 Jahre. Der Grund hierfür ist, dass sich in dieser Kombination die Dosierung von Dexamethason zwischen beiden Altersgruppen unterscheidet [22] und dadurch geringe Kostenunterschiede entstehen. Für Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und für Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason im 1. Behandlungsjahr veranschlagt der pU für Dexamethason nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße. Der Grund hierfür ist, dass die Behandlung mit Dexamethason zeitlich begrenzt ist [27,30] und durch Packungen mit geringerer Stückzahl bei geringerem Verwurf niedrigere Kosten entstehen. Für Daratumumab steht mit der subkutanen Darreichungsform eine wirtschaftlichere Packung als die vom pU veranschlagten Packungen zur intravenösen Darreichungsform zur Verfügung. Für die orale Verabreichung von Dexamethason zieht der pU teilweise halbe 40 mg-Tabletten zum Erreichen der Wirkstärke von 20 mg heran. Werden stattdessen ausschließlich ganze Tabletten mit 20 mg Dexamethason herangezogen, so führt dies teilweise zu geringfügig höheren Kosten. Der Verbrauch für Prä- bzw. Postmedikationen wird in Abschnitt 3.2.4 kommentiert. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und dessen Kombinationspartnern sowie der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.06.2021 wieder. Die Kosten der Prä- bzw. Postmedikation werden in Abschnitt 3.2.4 kommentiert. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU veranschlagt für Kombinationstherapien, die Elotuzumab oder Daratumumab enthalten, Kosten für die Prä- bzw. Postmedikation, die er der jeweiligen Fachinformation [22,30] entnimmt. Die Angaben des pU zum Verbrauch und zu den Kosten der Prä- bzw. Postmedikation sind weitgehend nachvollziehbar. Für alle in Abschnitt 3.2 genannten Wirkstoffe entstehen Kosten für weitere zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (z. B. für die Erhebung von Laborwerten oder die praxisklinische Betreuung) [22,23,27-30], die der pU jedoch nicht veranschlagt. Der pU weist die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe korrekt für die von ihm veranschlagten Präparate aus. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU liefert Angaben zu den Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient für Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason und für die zweckmäßige Vergleichstherapie sowohl für das 1. Behandlungsjahr als auch je folgendem Behandlungsjahr. Eine Übersicht über diese vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 22 in Abschnitt 4.4. Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten enthalten Arzneimittelkosten und (für Kombinationstherapien, die Elotuzumab oder Daratumumab enthalten) Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie (für Kombinationstherapien, die Elotuzumab, Bortezomib, Carfilzomib oder Daratumumab enthalten) Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe. ## **Arzneimittelkosten** Bei der vom pU (sofern zutreffend) vorgenommenen Rundung der Behandlungstage pro Jahr (siehe Abschnitt 3.2.1) sind trotz der in Abschnitt 3.2.2 aufgeführten Kritikpunkte die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient für Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie (in der Größenordnung) plausibel – mit folgender Ausnahme: Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten für Kombinationstherapien, die Daratumumab enthalten, stellen Überschätzungen dar, da er für diesen Wirkstoff nicht die wirtschaftlichste Packung (subkutane Darreichungsform) heranzieht. ## **Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und gemäß Hilfstaxe** Der pU veranschlagt für Kombinationstherapien, die Elotuzumab oder Daratumumab enthalten, Kosten der Prä- bzw. Postmedikation. Die zugehörigen Angaben des pU sind weitgehend nachvollziehbar. Für alle in Abschnitt 3.2 genannten Therapien entstehen Kosten für weitere zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU jedoch nicht veranschlagt. Der pU schließt die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe korrekt in die von ihm berechneten Jahrestherapiekosten ein. Wird für Kombinationstherapien, die Daratumumab enthalten, die wirtschaftlichere Packung veranschlagt (siehe Abschnitt 3.2.2), so entstehen wegen subkutaner Injektion [32] niedrigere Kosten (betrifft die Kombination mit Bortezomib und Dexamethason) bzw. entfallen Kosten (betrifft die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) gemäß Hilfstaxe. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU gibt an, dass die Versorgungsanteile abhängig sind von der generellen Eignung der Patientin bzw. des Patienten, der Verfügbarkeit weiterer Substanzen sowie der Patientenkonstitution und -präferenz. Zu diesen Aspekten liegen laut pU derzeit keine belastbaren Daten vor. Darüber hinaus gibt der pU mögliche Gründe (Nutzen-Risiko-Abwägung, Präferenzen der Ärztin oder des Arztes oder der Patientinnen und Patienten, Einschluss in eine klinische Studie) dafür an, dass ein Teil der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation keine Therapie mit Elotuzumab erhalten kann. Der pU gibt an, dass in der Studie ELOQUENT-3 zum Datenschnitt 02/2021 etwa 18,3 % der Patientinnen und Patienten im Elotuzumabarm und 21,8 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm die Behandlung aufgrund von UE abgebrochen haben. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Elotuzumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Elotuzumab ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen indiziert, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 20 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 20: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Behandlung des
rezidivierten und
refraktären multiplen
Myeloms bei
Erwachsenen, die
mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und einen
Proteasom-Inhibitor,
erhalten haben und unter
der letzten Therapie eine
Progression gezeigt
habenb| - Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- **Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason**
oder
- Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und
Dexamethason|Patientinnen und Patienten
**ohne**vorangegangene
Stammzelltherapie:
- Hinweis auf einen
erheblichen Zusatznutzen| |||Patientinnen und Patienten
**mit**vorangegangener
Stammzelltherapie:
- Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
b. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation für die
Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der aktuellen Therapie nicht infrage kommt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patienten**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Elotuzumab +
Pomalidomid +
Dexamethason|erwachsene Patientinnen und Patienten
mit rezidiviertem und refraktärem
multiplem Myelom, die mindestens 2
vorausgegangene Therapien, darunter
Lenalidomid und einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten haben und unter der
letzten Therapie eine Progression
gezeigt haben, davon
ohne vorangegangene
Stammzelltherapie
mit vorangegangener
Stammzelltherapie||2590a|Der pU stützt sich bei der
Bestimmung der angegebenen
Anzahl auf die Tragenden Gründe
des G-BA zu Elotuzumab aus dem
Jahr 2020 [3]. Insgesamt ist die
angegebene Anzahl in der
Größenordnung plausibel.| |||ohne vorangegangene
Stammzelltherapie|keine Angabe|-| |||mit vorangegangener
Stammzelltherapie|keine Angabe|| |a. Angabe des pU
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||||| Elotuzumab (multiples Myelom) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in €a, b**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-Leis-**
**tungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a, b**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||||| |Elotuzumab +
Pomalidomid +
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit
rezidiviertem und
refraktärem
multiplem Myelom,
die mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und
einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten
haben und unter der
letzten Therapie
eine Progression
gezeigt haben|bis 75 Jahre:
1. Jahr:
199 443,75
je Folgejahr:
187 686,64||1. Jahr:
226,19–230,26
je Folgejahr:
154,77–157,55|1. Jahr:
1349,00
je Folgejahr:
923,00|bis 75 Jahre:
1. Jahr:
201 018,94–
201 023,01
je Folgejahr:
188 764,41–
188 767,19||Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sowie
Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) sind (in der Größenordnung) plausibel. Für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen veranschlagt
der pU lediglich Kosten der Begleitmedikation.| ||||1. Jahr:
199 443,75
je Folgejahr:
187 686,64||||1. Jahr:
201 018,94–
201 023,01
je Folgejahr:
188 764,41–
188 767,19|| |||über 75 Jahre:
1. Jahr:
199 347,04
je Folgejahr:
187 589,93||||über 75 Jahre:
1. Jahr:
200 922,23–
200 926,30
je Folgejahr:
188 667,70–
188 670,48||| ||||1. Jahr:
199 347,04
je Folgejahr:
187 589,93||||1. Jahr:
200 922,23–
200 926,30
je Folgejahr:
188 667,70–
188 670,48|| Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in €a, b**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-Leis-**
**tungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a, b**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie**||||||| |Bortezomib +
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit
rezidiviertem und
refraktärem
multiplem Myelom,
die mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und
einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten
haben und unter der
letzten Therapie
eine Progression
gezeigt habenc|15 937,96–
31 828,23|0|1296,00–
2592,00|17 233,96–
34 420,23|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sowie
Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) sind für das 1. Jahr in der Größenordnung
plausibel. Es entstehen Kosten für zusätzlich
notwendige GKV-Leistungen, die der pU jedoch nicht
veranschlagt.
Je Folgejahr fallen keine Kosten an.| |Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
101 906,03
je Folgejahr:
101 787,00|0|0|1. Jahr:
101 906,03
je Folgejahr:
101 787,00|Bei durchgehender Veranschlagung der Initialdosis
sind die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten
sowie Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) (in der Größenordnung) plausibel. Es
entstehen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen, die der pU jedoch nicht veranschlagt.| |Pomalidomid +
Dexamethason||111 246,32|0|0|111 246,32|| |Elotuzumab +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
189 976,35
je Folgejahr:
178 217,77|1. Jahr:
357,14–363,56
je Folgejahr:
309,51–315,09|1. Jahr:
2130,00
je Folgejahr:
1846,00|1. Jahr:
192 463,49–
192 469,91
je Folgejahr:
180 373,28–
180 378,86|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sowie
Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) sind plausibel. Für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen veranschlagt der pU lediglich Kosten
der Begleitmedikation.| |Carfilzomib +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
192 613,28
je Folgejahr:
164 464,16|0|1. Jahr:
6156,00
je Folgejahr:
4212,00|1. Jahr:
198 769,28
je Folgejahr:
168 676,16|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sowie
Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) sind plausibel. Es entstehen Kosten für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU
jedoch nicht veranschlagt.| Elotuzumab (multiples Myelom) Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in €a, b**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-Leis-**
**tungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a, b**|**Jahrestherapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Carfilzomib +
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit
rezidiviertem und
refraktärem
multiplem Myelom,
die mindestens 2
vorausgegangene
Therapien, darunter
Lenalidomid und
einen Proteasom-
Inhibitor, erhalten
haben und unter der
letzten Therapie
eine Progression
gezeigt haben|1. Jahr:
171 296,93
je Folgejahr:
174 124,85|0|6318,00|1. Jahr:
177 614,93
je Folgejahr:
180 442,85|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sowie
Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß
Hilfstaxe) sind plausibel. Es entstehen Kosten für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU
jedoch nicht veranschlagt.| |Daratumumab +
Lenalidomid +
Dexamethason||1. Jahr:
238 373,19
je Folgejahr:
178 987,89|1. Jahr:
259,43–264,36
je Folgejahr:
141,19–143,97|1. Jahr:
1633,00
je Folgejahr:
923,00|1. Jahr:
240 265,62–
240 270,55
je Folgejahr:
180 052,08–
180 054,86|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten stellen
Überschätzungen dar, da für Daratumumab mit der
subkutanen Darreichungsform eine wirtschaftlichere
Packung zur Verfügung steht als die vom pU
veranschlagten Packungen zur intravenösen
Darreichungsform. Durch die subkutane Injektion
dieses Präparats können auch die Kosten für sonstige
GKV-Leistungen (gemäß Hilfstaxe) niedriger liegen
als vom pU angegeben. Für zusätzlich notwendige
GKV-Leistungen veranschlagt der pU lediglich Kosten
der Begleitmedikation.| |Daratumumab +
Bortezomib +
Dexamethason||1. Jahr:
156 615,48
je Folgejahr:
77 249,25|1. Jahr:
188,63–193,13
je Folgejahr:
110,81–113,59|1. Jahr:
4083,00
je Folgejahr:
923,00|1. Jahr:
160 887,11–
160 891,61
je Folgejahr:
78 283,06–
78 285,84|| |a. Angaben des pU
b. eigene Berechnung (Summe) auf Basis der Angaben des pU zu den einzelnen Wirkstoffen
c. Die Zulassung von Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason ist im vorliegenden Anwendungsgebiet beschränkt auf Patientinnen und Patienten, die
Bortezomib in einer vorausgegangenen Therapie erhalten haben [23].
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Aus der aktuellen Fachinformation ergeben sich die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen sowie sicheren Einsatz auf Basis der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse._ _Die Behandlung mit Elotuzumab sollte immer von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung des Multiplen Myeloms verfügt. Während der Behandlung mit Elotuzumab sollte der Patient hinsichtlich infusionsbedingter Reaktionen, Infektionen sowie der Entstehung zusätzlicher primärer Malignitäten überwacht werden. Zur Prophylaxe infusionsbedingter Reaktionen erhalten die Patienten 45-90 Minuten vor der Elotuzumab-Infusion eine Prämedikation (Dexamethason, Paracetamol sowie H1- und H2Antihistaminika). Des Weiteren sollten die spezifischen Richtlinien der Fachinformation zur Behandlung und dem Management infusionsbedingter Reaktionen, ebenso wie die Bedingungen für Therapieabbrüche und -unterbrechungen beachtet werden._ _Für ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wobei die Daten von Elotuzumab bei Patienten ≥ 85 Jahren und Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörungen begrenzt sind. Besondere Hinweise in der Fachinformation für Frauen im gebärfähigen Alter sowie der Anwendung von Elotuzumab in der Schwangerschaft sind zu beachten._ _Bei der Behandlung mit Elotuzumab müssen die in der Fachinformation vermerkten Anweisungen zur Berechnung der Dosis nach dem Körpergewicht der Patienten, der Rekonstitution der Infusion und der Anwendung (u.a. konzentrationsabhängige Infusionsgeschwindigkeit) beachtet werden.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab (EMPLICITI): Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § - 35a SGB V [online]. 2019 [Zugriff: 06.09.2021]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/496/#dossier. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Elotuzumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Kombination mit Pomalidomid und - Dexamethason) [online]. 2020 [Zugriff: 01.07.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-4241/2020-04-02_AM-RL-XII_Elotuzumab_D-490_BAnz.pdf. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Elotuzumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Kombination mit Pomalidomid und - Dexamethason) [online]. 2020 [Zugriff: 01.07.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/40-268-6478/2020-04-02_AM-RL-XII_Elotuzumab_D-490_TrG.pdf. 4. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 01.07.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 5. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 6. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab; an open label, randomized phase 2 trial of pomalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in relapsed and refractory multiple myeloma; CA204125; Final Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2018. 7. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab; a open label, randomized phase 2 trial of pomalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in relapsed and refractory multiple myeloma; study CA204125; Addendum 01 [unveröffentlicht]. 2018. 8. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab; an open label, randomized phase 2 trial of pomalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in relapsed and refractory multiple myeloma; study CA204125; Addendum 02 to Final Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2018. 9. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab; an open label, randomized phase 2 trial of pomalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in relapsed and refractory multiple myeloma; study CA204125; Erratum to Final Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2018. 10. Bristol-Myers Squibb. Elotuzumab; an open label, randomized phase 2 trial of pomalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in relapsed and refractory multiple myeloma; study CA204125; Addendum 03 to Final Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021. 11. Bristol-Myers Squibb. Eine randomisierte Phase-2 Studie mit Pomalidomid / Dexamethason mit oder ohne Elotuzumab bei wiederkehrendem und refraktärem multiplen Myelom [online]. 2016 [Zugriff: 16.07.2021]. URL: http://www.drks.de/DRKS00010601. 12. Bristol-Myers Squibb International Corporation. An Open Label, Randomized Phase 2 Trial of Pomalidomide/Dexamethasone With or Without Elotuzumab in relapsed and refractory Multiple Myeloma [online]. [Zugriff: 16.07.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2014-00328219. 13. Bristol-Myers Squibb. An Open Label, Randomized Phase 2 Trial of Pomalidomide/Dexamethasone With or Without Elotuzumab in relapsed and refractory Multiple Myeloma [online]. 2019 [Zugriff: 16.07.2021]. URL: https://www.clinicaltrials.jp/user/showCteDetailE.jsp?japicId=JapicCTI-163245. 14. Bristol-Myers Squibb. An Investigational Immuno-therapy Trial of Pomalidomide and Low-dose Dexamethasone With or Without Elotuzumab to Treat Refractory and Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (ELOQUENT-3) [online]. 2020 [Zugriff: 16.07.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02654132. 15. Bristol-Myers Squibb. An Open Label, Randomized Phase 2 Trial of Pomalidomide/Dexamethasone With or Without Elotuzumab in relapsed and refractory Multiple Myeloma; Study CA204-125; Clinical Study Report Synopsis; Addendum #01; - Addendum #02 [online]. 2019 [Zugriff: 09.07.2021]. URL: https://www.pharmnet - bund.de/dynamic/de/arzneimittel informationssystem/index.html. 16. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2018; 379(19): 1811‐1822. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1805762. 17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Elotuzumab (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 - [Zugriff: 06.09.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19 80_elotuzumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Elotuzumab (multiples Myelom) – Addendum zum Auftrag A19-80 [online]. 2020 [Zugriff: 06.09.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20-12_elotuzumab_addendum-zum-auftrag-a19-80_v10.pdf. 19. European Medicines Agency. Empliciti: Assessment report [online]. 2019 [Zugriff: 06.09.2021]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/empliciti-h-c003967-ii-0012-epar-assessment-report-variation_en.pdf. 20. Wörmann B, Driessen C, Einsele H et al. Multiples Myelom [online]. 2018 [Zugriff: - 01.09.2021]. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples myelom/@@guideline/html/index.html. 21. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021; 32(3): 309-322. https://dx.doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.014. 22. Bristol Myers Squibb. Empliciti 300 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 28.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. 23. Celgene. IMNOVID Hartkapseln [online]. 2020 [Zugriff: 30.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. 24. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 01.07.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-6-0.pdf. 25. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Entwurf der Allgemeinen Methoden 6.0 [online]. 2020 - - [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine methoden_dwa entwurf-fuer-version-6-0_v1-0.pdf. 26. Robert Koch-Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut: Datenbankabfrage mit Schätzung der Inzidenz, Prävalenz und des Überlebens von Krebs in Deutschland auf Basis der epidemiologischen Landeskrebsregisterdaten; 10-Jahres-Prävalenz 2009 - 2017, Fallzahlen [online]. 2021 [Zugriff: 22.06.2021]. URL: https://www.krebsdaten.de. 27. Hexal. Bortezomib HEXAL 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - [online]. 2020 [Zugriff: 30.07.2021]. URL: https://www.lauer fischer.de/LF/default.aspx?p=12000. 28. Celgene. REVLIMID Hartkapseln [online]. 2020 [Zugriff: 30.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/. 29. Amgen. Kyprolis 10 mg/30 mg/60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2021 [Zugriff: 30.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/. 30. Janssen. DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 30.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. 31. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4. 32. Janssen. DARZALEX 1.800 mg Injektionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 28.07.2021]. URL: https://www.fachinfo.de. ## **Anhang A Suchstrategien** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** elotuzumab OR BMS-901608 OR PDL-063 OR HuLuc-63 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** elotuzumab* OR BMS-901608 OR PDL-063 OR HuLuc-63 ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** elotuzumab OR BMS-901608 OR BMS901608 OR BMS 901608 OR PDL-063 OR PDL063 OR PDL 063 OR HuLuc-63 OR HuLuc63 OR HuLuc 63 **Anhang B Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3, ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UE (ohne Ereignisse, welche als Progression der Grunderkrankung gewertet wurden) (Studie ELOQUENT-3, Datenschnitt vom 22.02.2021) ## **Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |**ELOQUENT-3**|| |**Gesamtrate UEsc **|58 (96,7)
53 (96,4)| |Infektionen und parasitaere
Erkrankungen
Nasopharyngitis
Atemwegsinfektion
Bronchitis
Infektion der oberen Atemwege
Pneumonie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anaemie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Lymphopenie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber
Ermuedung
Oedem peripher
Asthenie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Knochenschmerzen
Muskelspasmen
Rueckenschmerzen
Arthralgie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Obstipation
Stoffwechsel- und
Ernaehrungsstoerungen
Hyperglykaemie
Hypokaliaemie
Appetit vermindert|42 (70,0)
36 (65,5)
15 (25,0)
9 (16,4)
12 (20,0)
6 (10,9)
10 (16,7)
6 (10,9)
8 (13,3)
9 (16,4)
6 (10,0)
7 (12,7)
34 (56,7)
33 (60,0)
17 (28,3)
21 (38,2)
16 (26,7)
17 (30,9)
10 (16,7)
11 (20,0)
6 (10,0)
1 (1,8)
33 (55,0)
28 (50,9)
12 (20,0)
15 (27,3)
11 (18,3)
9 (16,4)
11 (18,3)
5 (9,1)
8 (13,3)
5 (9,1)
33 (55,0)
24 (43,6)
11 (18,3)
5 (9,1)
9 (15,0)
4 (7,3)
6 (10,0)
5 (9,1)
4 (6,7)
8 (14,5)
29 (48,3)
21 (38,2)
15 (25,0)
7 (12,7)
14 (23,3)
6 (10,9)
26 (43,3)
25 (45,5)
13 (21,7)
11 (20,0)
7 (11,7)
7 (12,7)
6 (10,0)
4 (7,3)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Untersuchungen
Kreatinin im Blut erhoeht
Gefaesserkrankungen
Herzerkrankungen
Augenerkrankungen
Katarakt
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gutartige, boesartige und nicht
spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Progression einer boesartigen
Neubildung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustdruese|19 (31,7)
15 (27,3)
9 (15,0)
4 (7,3)
17 (28,3)
16 (29,1)
16 (26,7)
12 (21,8)
10 (16,7)
7 (12,7)
13 (21,7)
12 (21,8)
6 (10,0)
6 (10,9)
9 (15,0)
18 (32,7)
4 (6,7)
6 (10,9)
9 (15,0)
5 (9,1)
7 (11,7)
7 (12,7)
7 (11,7)
3 (5,5)
6 (10,0)
0 (0,0)
7 (11,7)
10 (18,2)
6 (10,0)
11 (20,0)
3 (5,0)
13 (23,6)
1 (1,7)
7 (12,7)
3 (5,0)
6 (10,9)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. Die Gesamtraten beziehen sich auf Ereignisse einschließlich solcher PT, die eine Progression des multiplen
Myeloms darstellen.
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 24: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid**
**+ Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |**ELOQUENT-3**|| |**Gesamtrate SUEsc **|42 (70,0)
33 (60,0)| |Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Atemwegsinfektion
Pneumonie
Infektion der unteren Atemwege
Septischer Schock
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Herzerkrankungen
Augenerkrankungen
Katarakt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Fieber
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Erkrankungen des Nervensystems
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Progression einer boesartigen Neubildung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschaedigung
Nierenversagen|25 (41,7)
15 (27,3)
5 (8,3)
3 (5,5)
4 (6,7)
5 (9,1)
3 (5,0)
1 (1,8)
2 (3,3)
3 (5,5)
6 (10,0)
3 (5,5)
3 (5,0)
2 (3,6)
4 (6,7)
4 (7,3)
4 (6,7)
0 (0,0)
3 (5,0)
0 (0,0)

4 (6,7)
1 (1,8)
3 (5,0)
6 (10,9)
1 (1,7)
3 (5,5)
3 (5,0)
0 (0,0)
3 (5,0)
2 (3,6)
2 (3,3)
12 (21,8)
1 (1,7)
7 (12,7)
2 (3,3)
6 (10,9)
2 (3,3)
3 (5,5)
0 (0,0)
3 (5,5)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. Die Gesamtraten beziehen sich auf Ereignisse einschließlich solcher PT, die eine Progression des multiplen
Myeloms darstellen.
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |**ELOQUENT-3**|| |**Gesamtrate schwere UEs(CTCAE-Grad ≥ 3)c **|44 (73,3)
45 (81,8)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie
Anaemie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Lymphopenie
Febrile Neutropenie
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der unteren Atemwege
Septischer Schock
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Hyperglykaemie
Hypokaliaemie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Augenerkrankungen
Katarakt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Herzerkrankungen
Untersuchungen
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Progression einer boesartigen Neubildung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|25 (41,7)
24 (43,6)
9 (15,0)
15 (27,3)
7 (11,7)
12 (21,8)
6 (10,0)
4 (7,3)
5 (8,3)
2 (3,6)
5 (8,3)
1 (1,8)
3 (5,0)
3 (5,5)
19 (31,7)
15 (27,3)
4 (6,7)
6 (10,9)
3 (5,0)
0 (0,0)
2 (3,3)
3 (5,5)
10 (16,7)
13 (23,6)
5 (8,3)
6 (10,9)
2 (3,3)
3 (5,5)
8 (13,3)
3 (5,5)
6 (10,0)
0 (0,0)
5 (8,3)
0 (0,0)
6 (10,0)
7 (12,7)
5 (8,3)
4 (7,3)
4 (6,7)
8 (14,5)
3 (5,0)
5 (9,1)
3 (5,0)
3 (5,5)
4 (6,7)
1 (1,8)
3 (5,0)
1 (1,8)
3 (5,0)
1 (1,8)
3 (5,0)
3 (5,5)
2 (3,3)
11 (20,0)
1 (1,7)
7 (12,7)
1 (1,7)
4 (7,3)| Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich:
Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
c. Die Gesamtraten beziehen sich auf Ereignisse einschließlich solcher PT, die eine Progression des multiplen
Myeloms darstellen.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |**ELOQUENT-3**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|11 (18,3)
13 (23,6)| |Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Infektion der unteren Atemwege
Pneumokokkensepsis
Pneumonie
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Respiratory Syncytial Virus-Infektion
Septischer Schock
Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz
Myokardinfarkt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Taubheit
Augenerkrankungen
Katarakt|5 (8,3)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
1 (1,7)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid +
Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Elotuzumab + Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 60**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N = 55**| |Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Generelle Verschlechterung des physischen
Gesundheitszustandes
Progression einer Erkrankung
Fieber
Erkrankungen des Immunsystems
Amyloidose
Erkrankungen des Nervensystems
Amnesie
Tremor
Apoplektischer Insult
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Pleuraerguss
Gefaesserkrankungen
Periphere Ischaemie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Untersuchungen
Neutrophilenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Hyperkalzaemie
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Invasives Mammakarzinom
Neubildung der Lunge boesartig
Plasmazellleukaemie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschaedigung
Nierenversagen|1 (1,7)
2 (3,6)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
1 (1,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
2 (3,6)
0 (0,0)
2 (3,6)
0 (0,0)
3 (5,5)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
2 (3,6)
0 (0,0)
1 (1,8)
0 (0,0)
1 (1,8)| |a. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang D Responderanalysen zum Endpunkt Gesundheitszustand** Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid + Dexamethason |Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT,
direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT,
direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT,
direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason|Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT,
direkter Vergleich: Elotuzumab + Pomalidomid + Dexamethason vs. Pomalidomid +
Dexamethason| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**Elotuzumab +**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**
**vs.**
**Pomalidomid +**
**Dexamethason**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |**ELOQUENT-3**|||| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)b|||| |≥ 7 Punkte
60
2,8 [1,9; 5,6]
39 (65,0)
≥ 10 Punkte
60
2,8 [1,9; 5,6]
39 (65,0)||57
1,1 [1,0; 2,8]
36 (63,2)

57
1,1 [1,0; 2,9]
35 (61,4)
|0,73 [0,45; 1,21]; 0,220
0,79 [0,48; 1,30]; 0,362| |a. HR, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach Anzahl der vorangegangenen
Therapielinien und Krankheitsstadium zu Studienbeginn.
b. Zeit bis zur ersten Verschlechterung; definiert als Abnahme des Scores um mindestens 7 bzw. 10 Punkte
gegenüber dem Ausgangswert
EQ-5D: European Quality of Life-5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT:
randomisierte kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|||| ## **Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Schmidt-Wolf, Ingo|nein|nein|nein|nein|ja|nein|nein| ## **Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen** Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt. |**Institution**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Herr Hans Josef van Lier,
Plasmozytom / Multiples
Myelom NRW|nein|nein|nein|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?