**Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor (zystische Fibrose, 6 bis 11 Jahre, F508del-Mutation, MF-Mutation, heterozygot) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A22-15, A22-21 Version: 1.0 Stand: 12.05.2022 IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor (zystische Fibrose, 6 bis 11 Jahre, F508delMutation, MF-Mutation, heterozygot) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A22-15, A22-21 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - TOF Wagner Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Marc Schulte - Katharina Hirsch - Kirsten Janke - Michaela Florina Kerekes - Maximilian Kind - Ulrike Lampert - Daniela Preukschat - Sonja Schiller ## **Schlagwörter** Ivacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor, Zystische Fibrose, Kind, Nutzenbewertung, NCT04353817 ## **Keywords** Ivacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor, Cystic fibrosis, Child, Benefit Assessment, NCT04353817 ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|| |**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... vii**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................... 9**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 11| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 19**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 19| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 22| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 23| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 31| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 31**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 31| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 33| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 35**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 35**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 35| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 35| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 35| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 37| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 37**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 37| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 37| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 38| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 38| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 38| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 38| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 39**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 39**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 39**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 40**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 41**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 42**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 53**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 56**|| |**Anhang B** **Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1 und BMI ................................... 57**|| |**Anhang C** **Begleitbehandlung im Studienverlauf .............................................................. 58**|| |**Anhang D** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 62**|| |**Anhang E** **Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) .............................. 65**|| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor ............................................................................................................................... 3 Tabelle 3: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................................ 8 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor ............................................................................................................................... 9 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................. 11 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .......................... 12 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .......................... 13 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 15 Tabelle 9: Medikation vor der 1. Gabe der Studienbehandlung und Begleitmedikation – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 17 Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 18 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .......................... 20 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 22 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 23 Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 24 Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. BSC .......................................... 32 Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zu BSC ................................. 33 Tabelle 17: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 34 |DossierbewertungA22-15,A22-21
Version 1.0| |---| |IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot)
12.05.2022| |Tabelle 18: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in| |der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 35| |Tabelle 19: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und| |Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 39| |Tabelle 20: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 40| |Tabelle 21: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die| |zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 41| |Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1(als % vom standardisierten| |Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich:| |Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .......................... 57| |Tabelle 23: Anzahl der begleitenden Therapien zur Behandlung der zystischen Fibrose im| |Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +| |Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................. 58| |Tabelle 24: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +| |Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................. 63| |Tabelle 25: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +| |Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................. 64| |Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich:| |Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC .......................... 64| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BMI|Body-Mass-Index| |BSC|Best supportive Care| |CF|zystische Fibrose| |CFQ-R|Cystic FibrosisQuestionnaire – Revised| |CFTR|Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator| |CTCAE|Common TerminologyCriteria for Adverse Events| |ELX|Elexacaftor| |EMA|Europäische Arzneimittel-Agentur| |FEV1|Forced expiratory Volume in one Second (forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde)| |FDA|U. S. Food and DrugAdministration| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |IVA|Ivacaftor| |KI|Konfidenzintervall| |LCI|LungClearance Index| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |MF|Minimalfunktion| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMD|standardisierte Mittelwertdifferenz| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |SOC|System Organ Class(Systemorganklasse)| |TEZ|Tezacaftor| |UE|unerwünschtes Ereignis| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Ivacaftor sowie der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Ivacaftor mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis der Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Die Dossiers wurde dem IQWiG am 08.02.2022 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Ivacaftor sowie der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Ivacaftor mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis der Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Die Dossiers wurden dem IQWiG am 08.02.2022 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor (nachfolgend Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor genannt) im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator(CFTR)-Gen sind und auf dem 2. Allel eine Minimalfunktions(MF)-Mutation aufweisen. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis
11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen
sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation aufweisen|BSCb| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
(insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei
Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller
möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion|| Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 12.05.2022 ## **Studienpool und Studiendesign** Für die Nutzenbewertung wird die Studie VX19-445-116 zum direkten Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC herangezogen. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose eingeschlossen, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel dieses Gens eine MF-Mutation aufweisen. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Zeitpunkt des Screenings ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 70 % des standardisierten Normwerts für Alter, Geschlecht und Körpergröße, sowie einen Lung Clearance Index (LCI2,5) ≥ 7,5 aufweisen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit einer akuten oberen oder unteren Atemwegsinfektion, einer pulmonalen Exazerbation oder einer Infektion der Lunge mit Organismen, die mit einem schnelleren Abfall des pulmonalen Status assoziiert sind. Außerdem sollte die Basismedikation zur Behandlung der zystischen Fibrose innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung stabil beibehalten werden. Insgesamt wurden in die Studie 121 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC oder Placebo + BSC zugeteilt. Die Patientinnen und Patienten wurden gemäß den Fachinformationen mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor behandelt oder es wurde ein Placebo verabreicht. In beiden Studienarmen erfolgte jeweils zusätzlich eine begleitende Basistherapie. Primärer Endpunkt der Studie war die Änderung des LCI2,5. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität sowie Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor zur Behandlung von Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. In der Studie VX19-445-116 sollte die bestehende symptomatische Therapie der Patientinnen und Patienten zeitgleich zur Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor bzw. Placebo weitergeführt werden. Gemäß Studienprotokoll sollte die Begleitmedikation ab 28 Tage vor Studienbeginn bis zum Ende der Studie stabil bleiben. Zudem war ein Einschlusskriterium der Studie, dass die Teilnehmerinnen und Teilnehmer bereit waren über den gesamten Studienzeitraum die mit der zystischen Fibrose assoziierte Begleitbehandlung stabil zu halten. Aus den Angaben zur Vor- und Begleitbehandlung geht hervor, dass die Patientinnen und Patienten zum Studienbeginn Antibiotika, inhalative Medikation (einschließlich Kochsalzlösung), Verdauungsenzyme, Vitamine sowie Physiotherapie für die symptomatische Therapie der zystischen Fibrose erhielten. Detaillierte Angaben zur Anzahl der begleitenden Therapien im Studienverlauf für die unterschiedlichen Begleitmedikationen deuten zwar darauf hin, dass Anpassungen der antibiotischen Therapie im Studienverlauf stattgefunden haben. Aus den detaillierten Angaben zu weiteren Therapien lässt sich allerdings nicht ableiten, ob Anpassungen im Studienverlauf vorgenommen wurden, da der Großteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn bereits eine Behandlung mit inhalativer Medikation, Mukolytika oder Physiotherapie erhielt. Eine Zunahme der Anzahl der verabreichten Therapien im Studienverlauf geht aus den vorliegenden Angaben, abgesehen von den Antibiotika, für die weiteren Therapien nicht hervor. Aus den vorliegenden Daten lässt sich außerdem nicht entnehmen, ob und bei wie vielen Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung, zum Beispiel im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz bei medikamentöser sowie nicht medikamentöser Behandlung angepasst wurde. Außerdem ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen. Zusammenfassend bleibt unklar, ob die in der Studie VX19-445-116 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen. Dies führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein. ## **Verzerrungspotenzial und Einschätzung der Aussagesicherheit** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial und das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu allen in der vorliegenden Nutzenbewertung eingeschlossenen Endpunkten werden für die Studie VX19-445-116 als niedrig eingestuft. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse ist für die vorliegende Fragestellung aufgrund der oben beschriebenen Unklarheiten bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie reduziert. Auf Basis der Studie VX19-445-116 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Morbidität**_ ## _Pulmonale Exazerbationen_ Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen (als UEs berichtet, erhoben mittels PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für pulmonale Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## _Schwerwiegende pulmonale Exazerbationen_ Für den Endpunkt schwerwiegende pulmonale Exazerbationen (als SUEs berichtet, erhoben mittels PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Symptomatik gemessen über den CFQ-R_ ## _Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome_ In den Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) liegt dabei jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich für die Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome des CFQ-R jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung_ In den Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung des CFQ-R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Domäne soziale Einschränkungen_ In der Domäne soziale Einschränkungen zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Somit ergibt sich für die Domäne soziale Einschränkungen des CFQ R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. ## _Abdominalschmerz (PT, UEs)_ Für den Endpunkt Abdominalschmerz (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau der Ergebnisse ergeben sich ausschließlich positive Effekte von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zu BSC. Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen, für den Endpunkt Abdominalschmerz ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit demselben Ausmaß. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MFMutation aufweisen, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor. Tabelle 3: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im
Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die
F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2.
Allel eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist die vom G BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
(insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei
Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller
möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| Das Ergebnis der Bewertung gilt gleichermaßen für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor (nachfolgend Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor genannt) im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator(CFTR)-Gen sind und auf dem 2. Allel eine Minimalfunktions(MF)-Mutation aufweisen. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis
11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen
sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation aufweisen|BSCb| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
(insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei
Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller
möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion|| Der pU benennt BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der Festlegung des G-BA. Der pU gibt zudem an, dass alle Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose eine patientenindividuelle Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität, auch zusätzlich zu einer Therapie mit CFTR-Modulatoren, erhalten sollten. Dies ist sachgerecht. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienlisten zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor (Stand zum 15.11.2021) - bibliografische Recherchen zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor (letzte Suche am 15.11.2021) - Suchen in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor (letzte Suche am 15.11.2021) - Suchen auf der Internetseite des G-BA zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor (letzte Suche am 15.11.2021) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor (letzte Suche am 24.02.2022), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **Vom pU zusätzlich dargestellte Evidenz** Der pU stellt die Studien VX18-445-106 [3] und VX19-445-107 [4] als zusätzliche Evidenz unter „weitere Untersuchungen“ dar. Bei der Studie VX18-445-106 handelt es sich um eine 1-armige Studie, die vom pU für die Zulassung bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) vorgelegt wurde. In die Studie VX18-445-106 wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren eingeschlossen, die entweder homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren oder heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und auf dem 2. Allel dieses Gens eine MF-Mutation aufwiesen. In der zugehörigen, noch laufenden Extensionsstudie VX19-445-107 hatten Patientinnen und Patienten aus Studie VX18-445-106 die Möglichkeit weitere 96 Wochen behandelt zu werden. Alle Patientinnen und Patienten in den Studien erhielten Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor. Da beide Studien keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichen, werden diese Studien nicht in die vorliegende Nutzenbewertung eingeschlossen. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung**
**des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |VX19-445-116|nein|ja|nein|ja [5,6]|ja [7,8]|nein| |a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
BSC: Best supportive Care; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| Für die Nutzenbewertung wird die Studie VX19-445-116 herangezogen. Der Studienpool für RCTs stimmt mit dem des pU überein. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**Studien-**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**design**||**randomisierten Patientinnen**||**der Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| ||||**und Patienten)**|||| |VX19-445-|RCT,|Patientinnen und Patienten|Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor|Screening: bis 28 Tage|34 Zentren in|primär: LCI2,5(absolute| |116|doppelblind,|im Alter von 6 bis 11 Jahren|+ Ivacaftor + BSC (N = 60)||Australien,|Veränderung)| ||parallel|mit zystischer Fibrose mit
- heterozygoter F508del-|Placebo + BSC (N = 61)|Behandlung:
24 Wochenb|Dänemark,
Deutschland,|sekundär: Morbidität,
gesundheitsbezogene| |||Mutation und|||Frankreich, Israel,|Lebensqualität, UEs| ||| - MF-Mutation auf dem
2. Allel des CFTR-Gens
und||Nachbeobachtung:
28 Tageb|Kanada,
Niederlande,
Schweiz, Spanien,|| ||| - FEV1(als % vom
standardisierten|||Vereinigtes
Königreich|| |||Normalwert) ≥ 70 % zum||||| |||Zeitpunkt des Screenings|||06/2020–05/2021|| |||und||||| ||| - LCI2,5≥ 7,5 zum Zeitpunkt||||| |||des Screenings||||| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre|||||Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben|| |zu relevanten verfügbaren||Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||||| |b. Patientinnen|und Patienten|hatten die Möglichkeit nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung, an der offenen Extensionsstudie VX20-445-119 teilzunehmen.||||| |Bei Teilnahme an der Extensionsstudie war eine Nachbeobachtung im Rahmen der Studie VX19-445-116 nicht erforderlich.||||||| |BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; LCI: Lung||||||| |Clearance Index; MF: Minimalfunktion; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis||||||| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |VX19-445-116|Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftora, morgens, oral
 75 mg/50 mg/100 mg (< 30 kg Körpergewicht zu Screening)
 150 mg/100 mg/200 mg (≥ 30 kg Körpergewicht zu Screening)
+ Ivacaftor, abends, oral
 75 mg (< 30 kg Körpergewicht zu Screening)
 150 mg (≥ 30 kg Körpergewicht zu Screening)
+ BSCb
Placeboa, morgens und
abends, oral
+ BSCb| ||Dosisanpassungen waren nicht erlaubta| ||**Erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- stabile Medikation zur Behandlung der zystischen Fibrose 28 Tage vor Studienbeginn bis
Studienende
- Prednison oder Prednisolon ≤ 10 mg dauerhaft, oder ≤ 60 mg für 5 Tage
**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- moderate und starke CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren (außer Ciprofloxacin) innerhalb
von 2 Wochen vor Studienbeginn bis Studienende
- CFTR-Modulatoren ausgenommen der Studienmedikation innerhalb von 4 Wochen vor
Studienbeginn bis Studienende| |a. Bei Unterbrechung der Studienmedikation > 72 Stunden war das Fortsetzen der Studienmedikation nur bei
klinisch stabilen Patientinnen und Patienten nach eingehender Untersuchung möglich.
b. In der Studie wurde zusätzlich zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor bzw. Placebo
Basismedikation zur Behandlung der zystischen Fibrose gegeben.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CYP: Cytochrome
P450; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Studiendesign** Bei der Studie VX19-445-116 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wurde. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose eingeschlossen, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel dieses Gens eine MF-Mutation aufweisen. Die Diagnose der zystischen Fibrose musste von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt bestätigt werden, es ist jedoch unklar, welche Kriterien zur Diagnosestellung herangezogen wurden. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Zeitpunkt des Screenings zudem ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 70 % des standardisierten Normwerts für Alter, Geschlecht und Körpergröße, sowie einen Lung Clearance Index (LCI2,5) ≥ 7,5 aufweisen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit einer akuten oberen oder unteren Atemwegsinfektion, einer pulmonalen Exazerbation oder einer Infektion der Lunge mit Organismen, die mit einem schnelleren Abfall des pulmonalen Status assoziiert sind. Außerdem sollte die Basismedikation zur Behandlung der zystischen Fibrose innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung stabil beibehalten werden. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) 12.05.2022 Insgesamt wurden in die Studie 121 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC (N = 60) oder Placebo + BSC (N = 61) zugeteilt. Die Patientinnen und Patienten wurden gemäß den Fachinformationen [9,10] mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor behandelt oder es wurde ein Placebo verabreicht. In beiden Studienarmen erfolgte jeweils zusätzlich eine begleitende Basistherapie (siehe dazu Textabschnitt zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie weiter unten). Primärer Endpunkt der Studie war die Änderung des LCI2,5. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität sowie Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Nach Abschluss der 24-wöchige Behandlungsphase bestand für Patientinnen und Patienten die Möglichkeit an einer 1-armigen Extensionsstudie teilzunehmen. ## **Patientencharakteristika** Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX +**|**Placebo + BSC**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**IVA + BSC**|**N = 61**| |**Kategorie**|**N = 60**|| |**VX19-445-116**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|9,1 (1,8)|9,2 (1,7)| |Geschlecht [w / m], %|58 / 42|57 / 43| |Abstammung, n (%)||| |kaukasisch|45 (75)|42 (69)| |nicht erfasst gemäß lokalen Bestimmungen|11 (18)|18 (30)| |weiterea|4 (7)b|1 (2)b| |Region, n (%)||| |Europa|43 (72b)|49 (80b)| |andere (Kanada, Israel und Australien)|17 (28b)|12 (20b)| |Körpergewicht [kg], MW (SD)|29,1 (7,6)|29,8 (8,6)| |Körpergewicht [kg] zu Screening, n (%)||| |< 30 kg|39 (65)|38 (62)| |≥ 30 kg|21 (35)|23 (38)| |BMI [kg/m²], MW (SD)|16,3 (1,8)|16,1 (2,3)| |Schweißchlorid-Konzentration [mmol/L], MW (SD)|102,8 (10,0)|102,6 (8,6)| |LCI2,5zu Screening, MW (SD)|10,3 (2,2)|9,8 (2,0)| |FEV1(als % vom standardisierten Normalwert zu||| |Studienbeginn), n (%)||| |< 70|4 (7)|10 (16)| |≥ 70 bis ≤ 90|20 (33)|23 (38)| |> 90|36 (60)|28 (46)| |Therapieabbruch, n (%)|1(2b)|0 (0)| |Studienabbruch, n (%)|1(2b)|0 (0)| |a. umfasst schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, amerikanischer Ureinwohner oder Ureinwohner Alaskas,||| |andere sowie mehrere Abstammungen||| |b. eigene Berechnung||| |BSC: Best supportive Care; BMI: Body-Mass-Index; ELX: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches||| |Volumen in 1 Sekunde; IVA: Ivacaftor; LCI: Lung Clearance Index; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl||| |Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT:||| |randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TEZ: Tezacaftor; w: weiblich||| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den beiden Studienarmen weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren durchschnittlich ca. 9 Jahre alt. Die Körpergröße und das Körpergewicht bzw. der Body-Mass-Index (BMI) lagen im Mittel innerhalb des Normalbereichs. Gemäß Einschlusskriterien der Studie VX19-445-116 sollten die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt des Screenings ein FEV1 von ≥ 70 (als % des standardisierten Normalwerts) IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) aufweisen. Dennoch wiesen einige Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn ein FEV1 von < 70 % auf. ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor zur Behandlung von Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Dabei wird BSC als diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität (insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet. In der Studie VX19-445-116 sollte die bestehende symptomatische Therapie der Patientinnen und Patienten zeitgleich zur Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor bzw. Placebo weitergeführt werden. Gemäß Studienprotokoll sollte die Begleitmedikation ab 28 Tage vor Studienbeginn bis zum Ende der Studie stabil bleiben. Zudem war ein Einschlusskriterium der Studie, dass die Teilnehmerinnen und Teilnehmer bereit waren über den gesamten Studienzeitraum die mit der zystischen Fibrose assoziierte Begleitbehandlung stabil zu halten. Aus den vorliegenden Informationen zur Vor- und Begleitbehandlung in der Studie geht hervor, dass die Mehrheit der Patientinnen und Patienten in der Studie sowohl zu Studienbeginn als auch während der Studie eine Begleitbehandlung zur symptomatischen Behandlung der zystischen Fibrose erhalten haben. Tabelle 9 zeigt die Vor- und Begleitbehandlung der Patientinnen und Patienten in der Studie VX19-445-116. Tabelle 9: Medikation vor der 1. Gabe der Studienbehandlung und Begleitmedikation – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 9: Medikation vor der 1. Gabe der Studienbehandlung und Begleitmedikation – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 9: Medikation vor der 1. Gabe der Studienbehandlung und Begleitmedikation – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 9: Medikation vor der 1. Gabe der Studienbehandlung und Begleitmedikation – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---| |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**Behandlung vor 1.**
**Gabe der**
**Studienmedikation**
**n(%)**
**Begleit-**
**medikationa**
**n (%)**|**Placebo + BSC**| |||**Behandlung vor 1.**
**Gabe der**
**Studienmedikation**
**n(%)**
**Begleit-**
**medikationa**
**n (%)**| |**VX19-445-116**|**N = 60**|**N = 61**| |**Medikamentöse Behandlung**||| |Antibiotika
22 (36,7)b
32 (53,3)b
intravenöse Antibiotika
0 (0)
1 (1,7)b
inhalative Medikation
57 (95,0)b
57 (95,0)b
Mukolytika
54 (90,0)b
55 (91,7)b
Bronchodilatatoren
41 (68,3)b
42 (70,0)b
inhalative Kochsalzlösung
46 (76,7)c
k. A.
Digestiva, inkl. Enzyme
57 (95,0)c
57 (95,0)
Pankreatin
52 (86,7)c
52 (86,7)
Pancrelipase
4 (6,7)c
4 (6,7)
Vitamine
58 (96,7)c
59 (98,3)||19 (31,1)b
47 (77,0)b
0 (0)
10 (16,4)b
59 (96,7)b
59 (96,7)b
58 (95,1)b
58 (95,1)b
47 (77,1)b
48 (78,7)b
46 (75,4)c
k. A.
61 (100)c
61 (100)
53 (86,9)c
53 (86,9)
7 (11,5)c
7 (11,5)
61 (100)c
61 (100)| |**Nicht medikamentöse Behandlung**||| |Physiotherapie
44 (73,3)b
44 (73,3)b||49 (80,3)b
50 (82,0)b| |a. Summe der Patientinnen und Patienten, welche die Behandlung zum Studienbeginn erhielten und die diese
während der Studie neu begannen. Es ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die
Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen.
b. eigene Berechnung
c. Anzahl an Patientinnen und Patienten mit einer Therapie innerhalb von 56 Tagen vor der 1. Gabe der
Studienmedikation
BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; k. A.: keine Angabe; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; TEZ: Tezacaftor||| Aus den Angaben zur Vor- und Begleitbehandlung geht hervor, dass die Patientinnen und Patienten zum Studienbeginn Antibiotika, inhalative Medikation (einschließlich Kochsalzlösung), Verdauungsenzyme, Vitamine sowie Physiotherapie für die symptomatische Therapie der zystischen Fibrose erhielten. Der pU legt darüber hinaus detaillierte Angaben zur Anzahl der begleitenden Therapien im Studienverlauf für die unterschiedlichen Begleitmedikationen vor (siehe Tabelle 23 in Anhang C). Diese Angaben deuten für die Behandlung mit Antibiotika darauf hin, dass Anpassungen im Studienverlauf stattgefunden haben. So erhielten im Interventionsarm 26 % und im Vergleichsarm 67 % der Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn keine antibiotische Therapie erhielten, mindestens 1 Antibiotikum im Studienverlauf. Für den Einsatz von Bronchodilatatoren geht aus den detaillierten Angaben nicht hervor, dass in größerem Umfang Patientinnen und Patienten während der Studie eine Behandlung neu begonnen haben. Aus den Angaben zu weiteren Therapien lässt sich nicht ableiten, ob Anpassungen im Studienverlauf vorgenommen wurden, da der Großteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn bereits eine Behandlung mit inhalativer Medikation, Mukolytika oder Physiotherapie erhielt. Eine Zunahme der Anzahl der verabreichten Therapien im Studienverlauf geht aus den vorliegenden Angaben, abgesehen von den Antibiotika, für die weiteren Therapien nicht hervor. Aus den vorliegenden Daten lässt sich außerdem nicht entnehmen, ob und bei wie vielen Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung, zum Beispiel im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz bei medikamentöser sowie nicht medikamentöser Behandlung angepasst wurde. Außerdem ist unklar, ob und wie viele Patientinnen und Patienten die Begleitbehandlung im Verlauf der Studie abbrachen. Zusammenfassend bleibt unklar, ob die in der Studie VX19-445-116 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen. Dies führt jedoch nicht zum Ausschluss der Studie. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie Aussagen zum Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich sind. Die beschriebenen Unklarheiten fließen jedoch in die Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse mit ein (siehe Abschnitt 2.4.2). ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |---|---| |VX19-445-116
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |BSC: Best supportive Care; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VX19-445-116 als niedrig eingestuft. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU beschreibt, dass der überwiegende Anteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten kaukasischer Abstammung war und die Studiendurchführung primär in spezialisierten europäischen oder nordamerikanischen Zentren erfolgte. Auch die Versorgung in Deutschland erfolgt nach Angabe des pU primär in spezialisierten Praxen und Krankenhausambulanzen. Weiter wurde die Studienmedikation zusätzlich zur medikamentösen sowie nicht medikamentösen Basistherapie der Patientinnen und Patienten verabreicht, was laut pU ebenfalls dem Vorgehen in der Versorgung dieser Patientinnen und Patienten in Deutschland entspricht. Darüber hinaus gibt der pU an, dass neben der überwiegend kaukasischen Abstammung der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten auch die weiteren Charakteristika der Studienpopulation für eine Übertragbarkeit sprechen. Insgesamt geht der pU von einer sehr guten Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext aus. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtmortalität - Morbidität - pulmonale Exazerbationen - schwerwiegende pulmonale Exazerbationen - Symptomatik gemessen anhand der Domänen zur Symptomatik des Instruments Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (CFQ-R) - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand der Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität des Instruments CFQ-R - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtmortalität**
**Pulmonale Exazerbationena**
**Schwerwiegende pulmonale**
**Exazerbationenb**
**Symptomatik (CFQ-R)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (CFQ-R)**
**SUEsc**
**Abbruch wegen UEsc**
**Abdominalschmerz**
**(PT, UEs)**| |VX19-445-116|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. Erhoben als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT, UE); die Operationalisierung
des PTs als unerwünschtes Ereignis ist mit der in vorherigen Nutzenbewertungen herangezogenen
Operationalisierung „pulmonale Exazerbation“ vergleichbar, weshalb diese in der vorliegenden
Nutzenbewertung hilfsweise als Morbiditätsendpunkt herangezogen wird.
b. Erhoben als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT, SUE); die Operationalisierung
des PTs als schwerwiegendes Ereignis ist mit der in vorherigen Nutzenbewertungen herangezogenen
Operationalisierung „Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen“ vergleichbar, weshalb diese in
der vorliegenden Nutzenbewertung hilfsweise als Morbiditätsendpunkt herangezogen wird.
c. ohne PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; PT: bevorzugter Begriff; RCT:
randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Folgende Endpunkte werden in Anhang B ergänzend dargestellt: - Lungenfunktion mittels LCI2,5: Der LCI ist ein Lungenfunktionsparameter, der als Maß für die Ventilationsinhomogenität verwendet wird [11]. Der LCI2,5 gibt die Anzahl an Lungenumsätzen an, die benötigt werden, um die Konzentration eines Markergases auf 2,5 % der Ausgangskonzentration zu senken. Der pU beschreibt, dass ein pathologisch erhöhter LCI2,5 diagnostisch und prognostisch relevant sei, da er mit hoher Zuverlässigkeit strukturelle Lungenschäden vorhersage und sowohl spätere Verschlechterungen der Lungenfunktion als auch die Exazerbationshäufigkeit anzeigen könne. Der pU bewertet den LCI2,5 daher als unmittelbar patientenrelevant. Relevant für die Nutzenbewertung sind die mit der Veränderung des LCI2,5 verbundenen für Patientinnen und Patienten spürbaren Symptome, die direkt in der Studie erhoben wurden. Der pU legt zudem keine Quellen vor, aus denen hervorgeht, dass der LCI2,5 als valider Surrogatendpunkt für einen patientenrelevanten Endpunkt betrachtet werden kann. Der LCI2,5 wird daher nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## - Lungenfunktion mittels FEV1: Der Endpunkt FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) ist ein Lungenfunktionsparameter. Relevant für eine Nutzenbewertung sind die mit der Veränderung des FEV1 verbundenen für Patientinnen und Patienten spürbaren Symptome oder die dadurch bedingte eingeschränkte gesundheitsbezogene Lebensqualität, die direkt in den Studien erhoben wurden. Der pU betrachtet, wie schon in vorherigen Dossiers zur Bewertung von CFTR-Modulatoren, den FEV1 als Surrogat für die mit zystischer Fibrose assoziierte Mortalität (siehe z. B. [12]). Dabei wurde in den vom pU zitierten Quellen die Surrogatvalidität des FEV1 nicht vorgebracht. In seinem aktuellen Dossier zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor benennt er keine neuen Aspekte. Für eine ausführliche Begründung, warum der Endpunkt FEV1 nicht als valider Surrogatendpunkt für die Mortalität betrachtet werden kann, siehe beispielsweise die Dossierbewertung A19-70 zum Wirkstoff Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor [13]. ## - BMI und z-Score des BMI: Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI hat für die vorliegende Indikation eine große Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Der pU untersucht in seiner Bewertung den BMI als Maß für den Entwicklungszustand beziehungsweise als Parameter für das Ausmaß einer Entwicklungsstörung der Patientinnen und Patienten. In der vorliegenden Situation ergibt sich die Bedeutung des BMI als Maß für eine Malnutrition nicht unmittelbar, da der mittlere BMI der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie VX19-445-116 sowohl zu Therapiebeginn als auch nach 24 Wochen Behandlung im Normalbereich liegt. ## **Endpunkt schwere UEs (Grad 3 oder 4)** Alle in der Studie aufgetretenen UEs wurden von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt in Schweregrade eingeteilt. Innerhalb des Studienprotokolls finden sich allerdings diskrepante Angaben dazu, nach welchen Kriterien diese Einteilung erfolgen sollte. So wird im Studienprotokoll auf ein Dokument mit Hinweisen der U. S. Food and Drug Administration (FDA) zur Schweregradeinteilung von UEs für Impfstoffstudien verwiesen [14]. Im Weiteren wird dann jedoch beschrieben, dass Ereignisse mit Schweregrad 4 und 5 gemäß Einteilung nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) als lebensbedrohlich angesehen werden und berücksichtigt werden sollte, dass die Referenzbereiche der CTCAE unter Umständen nicht auf Kinder übertragbar sind. In Modul 4 A des Dossiers gibt der pU wiederum an, dass der Schweregrad durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt beurteilt wurde. Die Schweregradeinteilung gemäß CTCAE wurde zwar für die Erfassung der Schweregrade von UEs in onkologischen Indikationen entwickelt, ist allerdings auch im vorliegenden Anwendungsgebiet als Operationalisierung von schweren UEs einsetzbar. Die Schweregradeinteilung von UEs für Impfstoffstudien gemäß des FDA Dokuments [14] ist dagegen für das vorliegenden Anwendungsgebiet nicht geeignet. Da unklar bleibt, ob die aufgetretenen UEs von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt, gemäß einer Einteilung für Impfstoffstudien oder gemäß CTCAE bewertet wurden, wird der Endpunkt schwere UEs (Grad 3 oder 4) nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Unabhängig davon auf welcher Basis die Einschätzung erfolgte, traten im Studienverlauf in beiden Studienarmen bei jeweils 2 Patientinnen und Patienten schwere UEs (Grad 3 oder 4) auf. ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**
| |---|---|---| |||**Gesamtmortalität**
**Pulmonale Exazerbationena**
**Schwerwiegende pulmonale**
**Exazerbationenb**
**Symptomatik (CFQ-R)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (CFQ-R)**
**SUEsc**
**Abbruch wegen UEsc**
**Abdominalschmerz**
**(PT, UEs)**| |VX19-445-116|N|N
N
N
N
N
N
N
N| |a. Erhoben als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT, UE); die Operationalisierung
des PTs als unerwünschtes Ereignis ist mit der in vorherigen Nutzenbewertungen herangezogenen
Operationalisierung „pulmonale Exazerbation“ vergleichbar, weshalb diese in der vorliegenden
Nutzenbewertung hilfsweise als Morbiditätsendpunkt herangezogen wird.
b. Erhoben als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT, SUE); die Operationalisierung
des PTs als schwerwiegendes Ereignis ist mit der in vorherigen Nutzenbewertungen herangezogenen
Operationalisierung „Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen“ vergleichbar, weshalb diese in
der vorliegenden Nutzenbewertung hilfsweise als Morbiditätsendpunkt herangezogen wird.
c. ohne PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; N: niedrig; PT: bevorzugter
Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE:
unerwünschtes Ereignis||| Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zu allen in der vorliegenden Nutzenbewertung eingeschlossenen Endpunkten wird als niedrig eingestuft. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Für die vorliegende Nutzenbewertung bleibt unklar, ob die in der Studie VX19-445-116 eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC darstellt. Diese Einschätzung ergibt sich daraus, dass Angaben zur Therapieanpassung im Sinne einer Dosiserhöhung oder Erhöhung der Frequenz der symptomatischen Therapie im Studienverlauf fehlen (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.3.2, Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie). Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher reduziert. Auf Basis der Studie VX19-445-116 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 13 und Tabelle 14 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation aufweisen, zusammen. Die Daten werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Tabellen zu häufigen UEs, häufigen SUEs und Abbruch wegen UEs inklusive des PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ sind in Anhang D dargestellt. Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**IVA/TEZ/ELX +**
**IVA + BSC**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n(%)**
|**Placebo + BSC**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n(%)**|**IVA/TEZ/ELX + IVA +**
**BSC vs. Placebo + BSC**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**VX19-445-116 (Woche 24)**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtmortalität|60
0 (0,0)
|61
0 (0,0)|–| |**Morbidität**|||| |pulmonale Exazerbationenb
schwerwiegende pulmonale
Exazerbationenc|60
1 (1,7)

60
0 (0,0)
|61
16 (26,2)
61
3 (4,9)|0,06 [0,01; 0,46]; <0,001
0,15 [0,01; 2,75]; 0,094d| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)e
SUEse
Abbruch wegen UEse
Abdominalschmerz (PT, UEs)|60
48 (80,0)

60
4 (6,7)

60
1 (1,7)

60
5 (8,3)
|61
54 (88,5)
61
6 (9,8)
61
0 (0,0)
61
17 (27,9)|–
0,68 [0,20, 2,28]; 0,569
–f; 0,367
0,30 [0,12; 0,76]; 0,006| |a. RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (eigene Berechnung, unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach [15]).
b. erhoben über die UEs als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT)
c. erhoben über die SUEs als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT)
d. eigene Berechnung: Es wurde bei der Berechnung von Effekt und KI der Korrekturfaktor 0,5 in beiden
Studienarmen verwendet.
e. ohne PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
f. Effektschätzung und 95 %-KI nicht sinnvoll interpretierbar
BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen
und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; TEZ: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|||| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**
|
**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**|**IVA/TEZ/ELX +**
**IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**VX19-445-116(Woche 24)**|||| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (CFQ-R, Domänen zur Symptomatik, Kinder [6 bis 11 Jahre])d|||| |Atmungssystem
60
85,69
(11,69)
5,94 (1,61) 61
82,65
(14,13)
0,47 (1,59)
5,47 [0,98; 9,96];
0,017
Hedges’ g:
0,44 [0,08; 0,80]
gastrointestinale
Symptome
60
78,33
(22,82)
6,85 (2,65) 61
74,86
(26,29)
−1,81
(2,62)
8,66 [1,24; 16,07];
0,023
Hedges’ g:
0,42 [0,06; 0,78]
Gewichts-
probleme
Domäne in Fragebogen für Kinder (6 bis 11 Jahre) nicht vorgesehen|||| |_Symptomatik (CFQ-R, Domänen zur Symptomatik, Eltern- / Betreuer-Version [Kinder 6 bis 11 Jahre];_
_ergänzend dargestellt)d_|||| |_Atmungssystem_
_60_
_85,44_
_(13,75)_
_9,87 (1,58) 61_
_83,61_
_(15,33)_
_1,14 (1,56)_
_8,73 [4,31; 13,15];_
_< 0,001_
_Hedges’ g:_
_0,71 [0,34; 1,08]_
_gastrointestinale_
_Symptome_
_60_
_76,30_
_(20,91)_
_7,06 (1,92) 61_
_70,86_
_(20,40)_
_3,30 (1,91) 3,76 [−1,63; 9,15];_
_0,170_
_Gewichtsprobleme_ _60_
_63,89_
_(36,97)_
_18,02 (3,83) 61_
_65,03_
_(36,22)_
_1,31 (3,79) 16,71 [6,00; 27,43];_
_0,003_
_Hedges’ g:_
_0,56 [0,20; 0,93]_|||| Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**
|
**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**|**IVA/TEZ/ELX +**
**IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (CFQ-R, Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Kinder
[6 bis 11 Jahre])_d_|||| |körperliches
Wohlbefinden
60
86,17
(13,58)
4,33 (1,57) 61
80,51
(22,69)
0,44 (1,55)
3,89 [−0,50; 8,28];
0,082
Gefühlslage
60
78,06
(11,43)
4,36 (1,50) 61
76,74
(13,94)
1,83 (1,49)
2,53 [−1,68; 6,73];
0,236
soziale
Einschränkungen
60
65,74
(15,60)
3,23 (1,68) 61
67,62
(17,57)
−1,88
(1,66)
5,12 [0,43, 9,81];
0,033
Hedges’ g:
0,39 [0,03; 0,75]
Vitalität
Domäne in Fragebogen für Kinder (6 bis 11 Jahre) nicht vorgesehen
Schul-
schwierigkeiten
Domäne in Fragebogen für Kinder (6 bis 11 Jahre) nicht vorgesehen
Körperbild
60
84,63
(20,87)
8,39 (2,19) 61
84,34
(20,32)
4,45 (2,16) 3,94 [−2,18; 10,06];
0,205
Essstörungen
60
81,67
(23,13)
7,76 (2,16) 61
79,60
(23,15)
2,70 (2,14) 5,06 [−0,97; 11,10];
0,099
Therapiebelastung 60
72,22
(18,69)
3,11 (2,03) 61
74,13
(20,26)
3,21 (2,01) −0,09 [−5,77; 5,58];
0,974
subjektive
Gesundheits-
einschätzung
Domäne in Fragebogen für Kinder (6 bis 11 Jahre) nicht vorgesehen|||| Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**
|
**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW (SD)**
**Mittlere**
**Änderung**
**bis Woche**
**24**
**MW (SE)b**|**IVA/TEZ/ELX +**
**IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |_gesundheitsbezogene Lebensqualität (CFQ-R, Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität,_
_Eltern- / Betreuer-Version [Kinder 6 bis 11 Jahre]; ergänzend dargestellt)d_|||| |_körperliches_
_Wohlbefinden_
_60_
_90,49_
_(10,88)_
_2,06 (1,30) 61_
_85,31_
_(16,45)_
_−1,14_
_(1,28)_
_3,21 [−0,42; 6,83];_
_0,083_
_Gefühlslage_
_60_
_85,22_
_(10,57)_
_1,53 (1,33) 61_
_82,84_
_(16,12)_
_−0,23_
_(1,31)_
_1,76 [−1,94; 5,47];_
_0,348_
_soziale_
_Einschränkungen_
_Domäne in Fragebogen für Eltern / Betreuer nicht vorgesehen_
_Vitalität_
_60_
_74,11_
_(13,05)_
_3,56 (1,51) 61_
_70,82_
_(16,29)_
_0,43 (1,50) 3,13 [−1,10; 7,36];_
_0,146_
_Schul-_
_schwierigkeitene_
_60_
_80,83_
_(17,58)_
_2,09 (1,83) 61_
_78,96_
_(18,42)_
_0,78 (1,81) 1,31 [−3,80; 6,43];_
_0,612_
_Körperbild_
_60_
_78,70_
_(19,55)_
_7,77 (1,92) 61_
_81,24_
_(22,18)_
_2,15 (1,90)_
_5,62 [0,27; 10,98];_
_0,040_
_Hedges’ g:_
_0,38 [0,02; 0,74]_
_Essstörungen_
_58_
_79,31_
_(23,63)_
_5,81 (2,53) 61_
_76,23_
_(27,63)_
_1,89 (2,46) 3,92 [−3,11; 10,94];_
_0,272_
_Therapiebelastung_ _60_
_59,26_
_(20,93)_
_6,61 (2,19) 61_
_60,11_
_(20,12)_
_2,41 (2,16) 4,20 [−1,92; 10,31];_
_0,177_
_subjektive_
_Gesundheits-_
_einschätzung_
_60_
_77,96_
_(15,65)_
_5,28 (1,96) 61_
_70,31_
_(19,32)_
_3,05 (1,94) 2,23 [−3,25; 7,71];_
_0,421_|||| |a. Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung
berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
b. mittlere Änderung bis Woche 24 aus MMRM
c. MMRM; adjustiert für LCI2,5und Körpergewicht zu Studienbeginn; zusätzlich Studienzeitpunkt,
Behandlung×Studienzeitpunkt als feste Effekte im Modell. Der Effekt stellt den Unterschied zwischen den
Behandlungsgruppen der über den Studienverlauf (bis Woche 24) gemittelten Änderungen zwischen dem
jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
d. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik / gesundheitsbezogene Lebensqualität; positive
Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Skalenspannweite 0 bis
100).
e. vom pU in Modul 4 A als Rollenfunktion bezeichnet
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; ELX: Elexacaftor; IVA:
Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes
Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; pU:
pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; SE:
Standardfehler; TEZ: Tezacaftor|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 2.4.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtmortalität**_ Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Morbidität** ## _**Pulmonale Exazerbationen**_ ## _Operationalisierung_ Im Gegensatz zu den vom pU gesponserten Studien im Rahmen vorheriger Nutzenbewertungen, wurden die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonalen Exazerbationen in der Studie VX19-445-116 nicht als Endpunkte zur Symptomatik operationalisiert und entsprechend in der Studie erhoben (zur Operationalisierung als Endpunkte zur Symptomatik siehe z. B. A20-83 [16]). Stattdessen liegen für die Studie VX19-445-116 ausschließlich Auswertungen zu Ereignissen vor, die mittels der Erhebung über UEs und SUEs des PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ erfasst wurden. Für die über die SUEs erfassten Ereignisse wird davon ausgegangen, dass hinreichend sicher die Ereignisse erfasst wurden, die auch über die bisher übliche Operationalisierung Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen erfasst wurden. Für die über die UE erfassten Ereignisse wird trotz einer bestehenden Unsicherheit bezüglich der erfassten Ereignisse, in der vorliegenden Datensituation aufgrund der Effektgröße davon ausgegangen, dass sich die Ergebnisse der Auswertungen nicht relevant von den bisher üblichen Auswertungen auf Basis der Definition als Endpunkt der Symptomatik unterscheiden. Für die vorliegende Nutzenbewertung legt der pU zudem ausschließlich Auswertungen zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis vor. Analysen basierend auf der Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (Ereignisraten), die nicht nur das Auftreten, sondern auch die Häufigkeit von pulmonalen Exazerbationen berücksichtigen, liegen für die vorliegende Nutzenbewertung damit nicht vor. In der vorliegenden Datensituation wird allerdings davon ausgegangen, dass sich die Ergebnisse der vom pU vorgelegten Auswertungen zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis nicht relevant von Auswertungen auf Basis der Ereignisraten (Anzahl Ereignisse / Patientenjahre) unterscheiden. Insgesamt werden für die vorliegende Nutzenbewertung die vom pU vorgelegten Auswertungen über das relative Risiko zu den UEs und SUEs des PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und schwerwiegende pulmonale Exazerbationen herangezogen. ## _Ergebnisse_ ## _Pulmonale Exazerbationen_ Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen (als UEs berichtet, erhoben mittels PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für pulmonale Exazerbationen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## _Schwerwiegende pulmonale Exazerbationen_ Für den Endpunkt schwerwiegende pulmonale Exazerbationen (als SUEs berichtet, erhoben mittels PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Symptomatik gemessen über den CFQ-R**_ ## _Operationalisierung_ Endpunkte der Symptomatik wurden in der Studie VX19-445-116 für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittels der Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome des krankheitsspezifischen patientenberichteten Instruments CFQ-R unmittelbar bei den Kindern erhoben. Zusätzlich wurde in der Studie für diese Altersgruppe auch eine Eltern- / BetreuerVersion des CFQ-R eingesetzt, die neben den Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome auch die Domäne Gewichtsprobleme erfasst. Für die Bewertung des Zusatznutzens wird die Patientenversion des Fragebogens herangezogen. Die Version für Eltern-/Betreuer wird in der vorliegenden Nutzenbewertung ergänzend dargestellt. Der pU legt neben stetigen Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen für den CFQ-R zusätzlich post hoc durchgeführte Analysen zu 15 % der Skalenspannweite gemäß den Allgemeinen Methoden des Instituts [17] vor (Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 15 Punkte) und bezieht für die Domänen des CFQ-R beide Auswertungen in seine Ableitung des Zusatznutzens ein. Zu den Responderanalysen gibt der pU an, dass die Veränderung über 24 Wochen als das arithmetische Mittel aller Veränderungen des CFQ-R in der jeweiligen Domäne von Baseline bis Woche 24 definiert sei. Weitere Informationen zur Berechnung der Responderanalysen legt der pU nicht vor. Auf Basis der vorliegenden Angaben bleibt unklar ob bei den in den Responderanalysen als Responder erfassten Patientinnen und Patienten zu einzelnen oder mehreren Zeitpunkten im Studienverlauf oder zum Studienende die Responseschwelle für die Verbesserung überschritten wurde. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden daher die stetigen Auswertungen herangezogen. Die Ergebnisse der Responderanalysen sind konsistent mit den Ergebnissen der stetigen Auswertungen. ## _Ergebnisse_ ## _Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome_ In den Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) liegt dabei jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich für die Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome des CFQ-R jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Die Ergebnisse der Eltern-/Betreuer-Version des CFQ-R zeigen für die Domäne Atmungssystem einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Dabei liegt das 95 %-KI der SMD in Form von Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Für die Domäne gastrointestinale Symptome der Eltern- / Betreuer zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _Operationalisierung_ Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie VX19-445-116 für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittels der Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, soziale Einschränkungen, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung des krankheitsspezifischen patientenberichteten Instruments CFQ-R unmittelbar bei den Kindern erhoben. Zusätzlich wurde in der Studie für diese Altersgruppe auch eine Eltern- / BetreuerVersion des CFQ-R eingesetzt, die mit Ausnahmen der Domäne soziale Einschränkungen alle zuvor gennannten Domänen, sowie die zusätzlichen Domänen Vitalität, Schulschwierigkeiten und subjektive Gesundheitseinschätzung erfasst. Für die Bewertung des Zusatznutzens wird die Patientenversion des Fragebogens herangezogen. Die Version für Eltern- / Betreuer wird in der vorliegenden Nutzenbewertung ergänzend dargestellt. Der pU legt neben stetigen Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen für den CFQ-R zusätzlich post hoc durchgeführte Analysen zu 15 % der Skalenspannweite gemäß den Allgemeinen Methoden des Instituts [17] vor (Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 15 Punkte) und bezieht für die Domänen des CFQ-R beide Auswertungen in seine Ableitung des Zusatznutzens ein. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die stetigen Auswertungen herangezogen (zur Erläuterung siehe oben im Abschnitt zur Symptomatik gemessen über den CFQ-R). Die Ergebnisse der Responderanalysen sind konsistent mit den Ergebnissen der stetigen Auswertungen. ## _Ergebnisse_ ## _Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und_ ## _Therapiebelastung_ In den Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung des CFQ-R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Diese Ergebnisse sind konsistent mit den Ergebnissen der Eltern- / Betreuer-Version. Für die Domäne Körperbild zeigt sich zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Dabei liegt das 95 %-KI der SMD in Form von Hedges’ g jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. ## _Domäne soziale Einschränkungen_ In der Domäne soziale Einschränkungen zeigt sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Somit ergibt sich für die Domäne soziale Einschränkungen des CFQ-R kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Diese Domäne ist in der Eltern- / Betreuer-Version des Fragebogens nicht vorgesehen. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## _**Abdominalschmerz (PT, UEs)**_ Für den Endpunkt Abdominalschmerz (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC im Vergleich zu BSC. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Bewertung wird folgender potenzieller Effektmodifikator betrachtet: - Geschlecht (weiblich / männlich) In der Studie VX19-445-116 waren a priori keine Subgruppenanalysen geplant. Im Dossier legt der pU Subgruppenanalysen zu allen Endpunkten der vorliegenden Nutzenbewertung vor. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen ergeben sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [17]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 15). IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |
+ Ivacaftor + BSC|
vs. BSC(mehrseitige Tabelle)|| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**|**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**
**Ereignisanteil (%) bzw. mittlere**
**Veränderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |**Mortalität**||| |Gesamtmortalität|0 % vs. 0 %
–|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |**Morbidität**||| |pulmonale
Exazerbationen|1,7 % vs. 26,2 %
RR: 0,06 [0,01; 0,46];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht schwerwiegende /
nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |schwerwiegende
pulmonale
Exazerbationen|0 % vs. 4,9 %
RR: 0,15 [0,01; 2,75];
p = 0,094|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |Symptomatik (CFQ-R-Domänen zur Symptomatik)||| |Atmungssystem|mittlere Veränderung: 5,94 vs. 0,47
MD: 5,47 [0,98; 9,96];
p = 0,017
Hedges’ g: 0,44 [0,08; 0,80]c|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |gastrointestinale
Symptome|mittlere Veränderung: 6,85 vs. −1,81
MD: 8,66 [1,24; 16,07];
p = 0,023
Hedges’ g: 0,42 [0,06; 0,78]c|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (CFQ-R-Domänen z**||**urgesundheitsbezogenen Lebensqualität)**| |körperliches
Wohlbefinden|mittlere Veränderung: 4,33 vs. 0,44
MD: 3,89 [−0,50; 8,28];
p = 0,082|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |Gefühlslage|mittlere Veränderung: 4,36 vs. 1,83
MD: 2,53 [−1,68; 6,73];
p = 0,236|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |soziale
Einschränkungen|mittlere Veränderung: 3,23 vs. −1,88
MD: 5,12 [0,43, 9,81];
p = 0,033
Hedges’ g: 0,39 [0,03; 0,75]c|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |Körperbild|mittlere Veränderung: 8,39 vs. 4,45
MD: 3,94 [−2,18; 10,06];
p = 0,205|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |Essstörungen|mittlere Veränderung: 7,76 vs. 2,70
MD: 5,06 [−0,97; 11,10];
p = 0,099|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| |Therapiebelastung|mittlere Veränderung: 3,11 vs. 3,21
MD: −0,09 [−5,77; 5,58];
p = 0,974|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht belegt| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |
+ Ivacaftor + BSC|
vs. BSC(mehrseitige Tabelle)|| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Domäne**|**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**
**Ereignisanteil (%) bzw. mittlere**
**Veränderung**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|6,7 % vs. 9,8 %
RR: 0,68 [0,20, 2,28];
p = 0,569|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |Abbruch wegen UEs|1,7 % vs. 0 %
RR: –;
p = 0,367|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |Abdominalschmerz
(PT, UEs)|8,3 % vs. 27,9 %
RR: 0,30 [0,12, 0,76];
p = 0,006
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht schwerwiegende /
nicht schwere Nebenwirkungend
KIo< 0,80
geringerer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie und der Skala der Zielgröße mit
unterschiedlichen Grenzen anhand der oberen bzw. unteren Grenze des Konfidenzintervalls (KIobzw. KIu)
c. Liegt das KI für das Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], wird dies als
relevanter Effekt interpretiert. In anderen Fällen lässt sich nicht ableiten, dass ein relevanter Effekt vorliegt.
d. Es ist fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht
eher die Symptome der Erkrankung abbildet.
BSC: Best supportive Care; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; ELX: Elexacaftor; IVA:
Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; MD: Mittelwertdifferenz; PT:
bevorzugter Begriff; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEZ: Tezacaftor;
UE: unerwünschtes Ereignis||| ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 16 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zu BSC |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen
- pulmonale Exazerbationen: Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen –
Ausmaß: beträchtlich|–| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungena:
- Abdominalschmerz (UEs): Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden –
Ausmaß: beträchtlich|–| |a. Es ist fraglich, ob der Effekt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht
eher die Symptome der Erkrankung abbildet.
BSC: Best supportive Care; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau der Ergebnisse ergeben sich ausschließlich positive Effekte von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich zu BSC. Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen, für den Endpunkt Abdominalschmerz ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit demselben Ausmaß. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Tabelle 17 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 17: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im
Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die
F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2.
Allel eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
(insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei
Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller
möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| Das Ergebnis der Bewertung gilt gleichermaßen für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der Studie VX19-445-116 einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. - **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die zystische Fibrose stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation im vorliegenden Anwendungsgebiet charakterisiert er korrekt gemäß den Fachinformationen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor [10] bzw Ivacaftor [9]. Demnach wird Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor angewendet zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation tragen. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Laut pU besteht ein hoher therapeutischer Bedarf für neue Therapieoptionen aufgrund der körperlichen und psychischen Belastung, die aus der Erkrankung selbst und deren Behandlung resultiert, zusammen mit der kurzen Lebenserwartung der Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU ermittelt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte (siehe Tabelle 18): Tabelle 18: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Vorgehen des pU**|**Ergebnis**
**(Patientenzahl)**| |---|---|---|---|---|---| |1|Anzahl der lebenden Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im
Registeraim Alter von 6 bis 11 Jahren mit Verlaufsdaten im Jahr 2020, davon
mit einer Genotypisierung, davon
mit einer heterozygoten F508del-Mutation, davon
mit eine MF-Mutation auf dem 2. Allel||||903| |||mit einer Genotypisierung, davon
mit einer heterozygoten F508del-Mutation, davon
mit eine MF-Mutation auf dem 2. Allel|||899| ||||mit einer heterozygoten F508del-Mutation, davon
mit eine MF-Mutation auf dem 2. Allel||381| |||||mit eine MF-Mutation auf dem 2. Allel|264| |2|GKV-Zielpopulation (Anteil: 88,14 %)||||233| |a. Deutsches Mukoviszidose-Register
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; MF: Minimalfunktion; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||||| ## **Schritt 1: Anzahl der lebenden Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation tragen** Der pU zitiert einen Bericht des Deutschen Mukoviszidose-Registers (Stichtag 12.07.2021, Berichtsjahr 2020) [18] zu einer von ihm gestellten Registeranfrage. Dort wird angegeben, dass 903 lebende Patientinnen und Patienten im Jahr 2020 mit zystischer Fibrose im Register mit Verlaufsdaten im Alter von 6 bis 11 Jahren identifiziert wurden. Davon ist eine Anzahl von 899 genotypisiert [18]. Davon wiederum hat eine Anzahl von 381 eine F508del-Mutation und auf dem anderen Allel eine weitere Mutation, die keine F508del-Mutation ist (F508del heterozygot) [18]. Nochmals davon trägt eine Anzahl von 264 eine MF-Mutation auf dem 2. Allel [18]. ## **Schritt 2: GKV-Zielpopulation** Ausgehend von einem GKV-Anteil von 88,14 % [19,20] berechnet der pU 233 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren in der GKV-Zielpopulation, die eine heterozygote F508del-Mutation im CFTR-Gen und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation aufweisen. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Die vom pU errechnete Anzahl von 233 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation stellt in der Gesamtschau eine Unterschätzung dar. Zwar ist das Vorgehen des pU rechnerisch nachvollziehbar. Jedoch ist das methodische Vorgehen bezüglich des Schritts 1 nicht adäquat: Der pU zieht die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus einem Ergebnisbericht des Deutschen Mukoviszidose-Registers heran [18]. Für das Berichtsjahr 2020 umfasst das Kollektiv des Deutschen Mukoviszidose-Registers 6648 Patientinnen und Patienten mit Verlaufsdaten und aktueller Einwilligungserklärung [21]. Maßgeblich wäre stattdessen auf die Anzahl aller lebender oder im Referenzjahr verstorbener Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland Bezug zu nehmen. Hierzu sind auch diejenigen zu zählen, für die im Deutschen Mukoviszidose-Register keine Verlaufsdaten und keine aktuellen Einwilligungserklärungen vorliegen. Für diese Grundgesamtheit hat der pU im Rahmen eines früheren Verfahrens nach § 35a Abs. 1 SGB V zu Lumacaftor/Ivacaftor aus dem Jahr 2015 die Anzahl aller bis zum 31.12.2012 jemals für das Register gemeldeter und noch lebender Patientinnen und Patienten (n = 8042) verwendet [22]. Zwar liegt im Berichtsband 2020 des Deutschen Mukoviszidose-Registers keine Angabe zur Anzahl aller jemals für das Register gemeldeter und noch lebender Patientinnen und Patienten vor. Jedoch ist gemäß der Website des Mukoviszidose e. V. (Mitherausgeber des Berichtsbands) [23] von einer Anzahl von bis zu 8000 Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose in Deutschland auszugehen [24]. ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht von einer gleichbleibenden Inzidenz und einer langsam zunehmenden Lebenserwartung der Patientinnen und Patienten aus. Für 2022 bis 2026 geht er von einer leicht steigenden Prävalenz aus. Dies basiert laut pU auf einer jährlichen Steigerung der Zahl der im Register registrierten Betroffenen um etwa 3,9 % (259 Patientinnen und Patienten entsprechend). Diese Steigerung basiert auf der linearen Regressionsgleichung, die der pU auf Basis der Patientenzahlen des Kollektivs der Jahre 2015 bis 2020 im Deutschen Mukoviszidose-Register [21,25-27] ermittelt hat. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 19 in Verbindung mit Tabelle 20. ## **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Die Angaben zu den Kosten im Abschnitt 3.2 und Abschnitt 4.4 gelten gleichermaßen für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor [10] sowie für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor [9]. Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität (insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet. Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. Es wird davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten der Zielpopulation, die mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor behandelt werden, zusätzlich BSC erhalten. Dadurch fallen bei der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor zusätzliche Kosten für BSC an. Im Folgenden werden nur die Kosten von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor [9,10] bewertet. Die Kosten von BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar und entsprechen den Fachinformationen [9,10]. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch sind nachvollziehbar und entsprechen den Fachinformationen [9,10]. Gemäß Fachinformationen [9,10] sind für Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von < 30 kg morgens 2 Tabletten mit jeweils 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor und abends 1 Tablette mit 75 mg Ivacaftor zu verabreichen. Bei einem Körpergewicht von ≥ 30 kg sind morgens 2 Tabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor und abends 1 Tablette mit 150 mg Ivacaftor zu verabreichen. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten geben für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg und Ivacaftor (75 mg/Tablette und 150 mg/Tablette) korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.01.2022 wieder. Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 37,5 mg/25 mg/50 mg wurde zum 01.02.2022 erstmalig gelistet. Die Angaben des pU zu den Kosten entsprechen ebenfalls der Lauer-Taxe. Für Ivacaftor 75 mg/Tablette und 150 mg/Tablette legt der pU jeweils die Packung zu je 28 Filmtabletten zugrunde. Für Ivacaftor 150 mg/Tablette ist eine etwas wirtschaftlichere Packung mit 56 Filmtabletten verfügbar. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU gibt für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Dies ist nachvollziehbar. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Die Jahrestherapiekosten für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor betragen laut den Angaben des pU 239 532,81 € pro Patientin bzw. Patient. Die Jahrestherapiekosten bestehen ausschließlich aus Arzneimittelkosten. Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten sind für ein Körpergewicht < 30 kg plausibel und liegen für ein Körpergewicht ≥ 30 kg in plausibler Größenordnung, da der pU nicht die geringfügig wirtschaftlichere Packung von IVA zugrunde legt. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Der pU geht davon aus, dass sukzessive alle noch infrage kommenden Patientinnen und Patienten mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor behandelt werden könnten. Zudem macht der pU Angaben zu den Kontraindikationen, die sich gemäß den Fachinformationen [9,10] ergeben. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** ## **Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor** Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen. ## **Ivacaftor** Ivacaftor ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Ivacaftor-Tabletten werden angewendet: im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen haben. ## **Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung** Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung sind dabei für beide Wirkstoffkombinationen Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine MF-Mutation aufweisen. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 19 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 19: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose im
Alter von 6 bis 11 Jahren, die heterozygot für die
F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2.
Allel eine MF-Mutation aufweisen|BSCb|Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
(insbesondere Antibiotika bei pulmonalen Infektionen, Mukolytika, Pankreasenzyme bei
Pankreasinsuffizienz, Physiotherapie [im Sinne der Heilmittel-Richtlinie], unter Ausschöpfung aller
möglicher diätetischer Maßnahmen) gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; MF: Minimalfunktion||| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Das Ergebnis der Bewertung gilt gleichermaßen für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 20: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |IVA/TEZ/ELX
+
IVA|Patientinnen und Patienten mit zystischer
Fibrose im Alter von 6 bis 11 Jahren, die
heterozygot für die F508del-Mutation im
CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine
MF-Mutation aufweisen|233|Die Angaben des pU stellen
in der Gesamtschau eine
Unterschätzung dar.| |a. Angabe des pU
CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; ELX: Elexacaftor; GKV: gesetzliche
Krankenversicherung; IVA: Ivacaftor; MF: Minimalfunktion; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TEZ:
Tezacaftor|||| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 21: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr |
bezogen auf 1 Jahr|
|||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |IVA/TEZ/ELX
+
IVAb|Patientinnen und
Patienten mit
zystischer Fibrose im
Alter von 6 bis 11
Jahren, die heterozygot
für die F508del-
Mutation im CFTR-
Gen sind und auf dem
2. Allel eine MF-
Mutation aufweisen|156 562,19
+
82 970,63|–|–|239 532,81|Die Angaben des pU zu den Kosten von
IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA pro
Patientin bzw. Patient sind für ein Körpergewicht
< 30 kg plausibel und liegen für ein Körpergewicht
≥ 30 kg in plausibler Größenordnung, da der pU
nicht die geringfügig wirtschaftlichere Packung von
IVA zugrunde legt.| |BSC||patientenindividuell unterschiedlich||||Die Angaben des pU sind plausibel.| |a. Angaben des pU
b. Es entstehen zusätzliche Kosten für eine Behandlung mit BSC. Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich.
BSC: Best supportive Care; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; ELX: Elexacaftor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; IVA:
Ivacaftor; MF: Minimalfunktion; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TEZ: Tezacaftor||||||| Die Angaben in der Tabelle 21 zu den Kosten gelten gleichermaßen für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** ## **Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ohne Anpassung dargestellt. _„Die folgenden Angaben aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für IVA/TEZ/ELX gelten für alle Anwendungsgebiete._ ## _**4.1 Anwendungsgebiete**_ _Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC)._ ## _**4.2 Dosierung und Art der Anwendung**_ _Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation mithilfe einer Genotypisierungsmethode bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC)._ ## _**Dosierung**_ _Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollen entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1-20 behandelt werden._ _Tabelle 1-20: Dosierungsempfehlung für Patienten ab 6 Jahren_ |**_Alter_**|**_Morgendosis_**|**_Abenddosis_**| |---|---|---| |_6 bis < 12 Jahre mit einem_
_Körpergewicht < 30 kg_|_Zwei Tabletten mit jeweils 37,5 mg Ivacaftor /25 mg_
_Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor_|_Eine Tablette mit_
_75 mg Ivacaftor_| |_6 bis < 12 Jahre mit einem_
_Körpergewicht ≥ 30 kg_|_Zwei Tabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor / 50 mg_
_Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor_|_Eine Tablette mit_
_150 mg Ivacaftor_| |_≥ 12 Jahre_|_Zwei Tabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor / 50 mg_
_Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor_|_Eine Tablette mit_
_150 mg Ivacaftor_| _Die Morgen- und Abenddosis sollen zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung)._ ## _Versäumte Dosis_ _Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach_ _dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:_ - _der versäumten Morgendosis, soll der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden._ - _der versäumten Abenddosis, soll der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden._ _Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden._ ## _Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren_ _Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1-21 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der SmPC)._ _Tabelle 1-21: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren_ |_starken CYP3A-Inhibitoren_|_starken CYP3A-Inhibitoren_|_starken CYP3A-Inhibitoren_|_starken CYP3A-Inhibitoren_|_starken CYP3A-Inhibitoren_| |---|---|---|---|---| |**_Mäßige CYP3A-Inhibitoren_**||||| ||**_Tag 1_**|**_Tag 2_**|**_Tag 3_**|**_Tag 4*_**| |**_Morgendosis_**|_Zwei IVA/TEZ/ELX_
_Tabletten_|_Eine IVA Tablette_|_Zwei IVA/TEZ/ELX_
_Tabletten_|_Eine IVA Tablette_| |**_Abenddosis_**_^_|_Keine Dosis_|||| |_* Fortsetzung der Einnahme von zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten und einer IVA-Tablette an alternierenden_
_Tagen._
_^ Die Abenddosis mit der IVA-Tablette soll nicht eingenommen werden._||||| |**_Starke CYP3A-Inhibitoren_**||||| ||**_Tag 1_**|**_Tag 2_**|**_Tag 3_**|**_Tag 4#_**| |**_Morgendosis_**|_Zwei IVA/TEZ/ELX_
_Tabletten_|_Keine Dosis_|_Keine Dosis_|_Zwei Tabletten_
_IVA/TEZ/ELX_| |**_Abenddosis_**_^_|_Keine Dosis_|||| |_# Fortsetzung der Einnahme von zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa_
_3 bis 4 Tagen._
_^ Die Abenddosis mit der IVA-Tablette soll nicht eingenommen werden._||||| ## _**Besondere Patientengruppen**_ ## _Ältere Patienten_ _Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der SmPC)._ ## _Eingeschränkte Leberfunktion_ _Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-PughKlasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 1-22)._ _Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (ChildPugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit Kaftrio behandelt werden._ _Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 1-22) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2 der SmPC)._ _Tabelle 1-22: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion_ ||**_Leicht eingeschränkt_**
**_(Child-Pugh-Klasse A)_**|**_Mäßig eingeschränkt_**
**_(Child-Pugh-Klasse B)*_**|**_Stark eingeschränkt_**
**_(Child-Pugh-Klasse C)_**| |---|---|---|---| |**_Morgens_**|_Keine Dosisanpassung (zwei_
_IVA/TEZ/ELX Tabletten)_|_Anwendung nicht empfohlen*_
_Im Anwendungsfall:_
_abwechseln zwischen zwei_
_IVA/TEZ/ELX-Tabletten und_
_einer IVA/TEZ/ELX Tablette_
_an alternierenden Tagen_|_Das Arzneimittel soll nicht_
_angewendet werden._| |**_Abends_**|_Keine Dosisanpassung (eine_
_IVA-Tablette)_|_Keine IVA-Tablette_|_Das Arzneimittel soll nicht_
_angewendet werden_| |_* Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur_
_dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird,_
_dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt._|||| ## _Eingeschränkte Nierenfunktion_ _Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der SmPC)._ ## _Kinder und Jugendliche_ _Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC)._ IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## _**Art der Anwendung**_ _Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrücken der Tablette wird nicht empfohlen._ _Die Kaftrio-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2 der SmPC)._ _Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5 der SmPC)._ ## _**4.3 Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 der SmPC genannten sonstigen Bestandteile.“_ ## **Ivacaftor** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ für Ivacaftor ohne Anpassung dargestellt. _„Die folgenden Angaben aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für Ivacaftor (zuzüglich IVA/TEZ/ELX) gelten für alle Anwendungsgebiete._ ## _**4.1 Anwendungsgebiete**_ _Kalydeco-Tabletten werden angewendet:_ - _als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden GatingMutationen (Klasse III) im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der SmPC)._ - _im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTRGen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T._ - _im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/ElexacaftorTabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen haben (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC)._ ## _**4.2 Dosierung und Art der Anwendung**_ _Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten Mutation des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1 der SmPC). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-TVariante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden._ ## _**Dosierung**_ _Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren sollte entsprechend den Angaben in Tabelle 1-20 erfolgen._ _Tabelle 1-20: Dosierungsempfehlungen_ ||**_Morgens_**|**_Abends_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als Monotherapie_**||| |_6 Jahre und älter, ≥ 25 kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |**_Ivacaftor in Kombination_**|**_mit Tezacaftor/Ivacaftor_**|| |_6 Jahre bis < 12 Jahre,_
_< 30 kg_|_Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor_
_75 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 75 mg_| |_6 Jahre bis < 12 Jahre,_
_≥ 30 kg_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor_
_150 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |_12 Jahre und älter_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor_
_150 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |**_Ivacaftor in Kombination_**|**_mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**|| |_6 bis < 12 Jahre, < 30 kg_|_Zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor_
_25 mg/Elexacaftor 50 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 75 mg_| |_6 bis < 12 Jahre, ≥ 30 kg_|_Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor_
_50 mg/Elexacaftor 100 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| |_12 Jahre und älter_|_Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor_
_50 mg/Elexacaftor 100 mg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_| _Die Morgen- und Abenddosis ist im Abstand von etwa 12 Stunden mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen (siehe Art der Anwendung)._ ## _Versäumte Dosis_ _Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten._ _Patienten, die Kalydeco im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, ist zu raten, nicht mehr als eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzunehmen._ ## _Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren_ _Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren, entweder als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, ist die Dosis zu reduzieren (siehe Tabelle 1-21 zu den Dosierungsempfehlungen). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der SmPC)._ _Tabelle 1-21: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren_ ||**_Mäßige CYP3A-Inhibitoren_**|**_Starke CYP3A-Inhibitoren_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als_**|**_Monotherapie_**|| |_6 Jahre und_
_älter, ≥ 25_
_kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich_
_am Morgen._
_Keine Abenddosis._|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg_
_zweimal wöchentlich am Morgen, im_
_Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis._| |**_Ivacaftor im_**|**_Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor_**|| |_6 Jahre bis_
_< 12 Jahre,_
_< 30 kg_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg_
_am ersten Tag eine Tablette Ivacaftor 75 mg am_
_nächsten Tag._
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis._|_Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/_
_Ivacaftor 75 mg zweimal wöchentlich_
_am Morgen, im Abstand von_
_ungefähr 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis._| |_6 Jahre bis_
_< 12 Jahre,_
_≥ 30 kg_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150_
_mg einmal täglich am ersten Tag eine Tablette_
_Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag._
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis._|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/_
_Ivacaftor 150 mg zweimal_
_wöchentlich am Morgen, im Abstand_
_von ungefähr 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis._| |_12 Jahre_
_und älter_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150_
_mg am ersten Tag_
_eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag._
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/_
_Ivacaftor 150 mg zweimal_
_wöchentlich am Morgen, im Abstand_
_von ungefähr 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis_| |**_Ivacaftor im_**|**_Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**|| |_6 Jahre bis_
_< 12 Jahre,_
_< 30 kg_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor_
_25 mg/Elexacaftor 50 mg am ersten Tag eine_
_Tablette Ivacaftor 75 mg am nächsten Tag._
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis._|_Zwei Tabletten Ivacaftor_
_37,5 mg/Tezacaftor 25 mg/_
_Elexacaftor 50 mg zweimal_
_wöchentlich am Morgen, im Abstand_
_von etwa 3 bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis_| |_6 Jahre bis_
_< 12 Jahre,_
_≥ 30 kg_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50_
_mg/Elexacaftor 100 mg am ersten Tag eine_
_Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag._
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis._|_Zwei Tabletten Ivacaftor 75_
_mg/Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor_
_100 mg zweimal wöchentlich am_
_Morgen, im Abstand von etwa 3 bis 4_
_Tagen._
_Keine Abenddosis_| |_12 Jahre_
_und älter_|_Abwechselnd jeden Morgen:_
_zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor_
_50 mg/ Elexacaftor 100 mg am ersten Tag eine_
_Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag_
_Die täglich alternierende Tabletteneinnahme ist_
_fortzusetzen._
_Keine Abenddosis_|_Zwei Tabletten Ivacaftor_
_75 mg/Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor_
_100 mg zweimal wöchentlich am_
_Morgen, im Abstand von ungefähr 3_
_bis 4 Tagen._
_Keine Abenddosis_| ## _**Besondere Patientengruppen**_ ## _Ältere Patienten_ _Über die Behandlung von älteren Patienten mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung) sind nur sehr wenige Daten verfügbar. Eine Dosisanpassung speziell für diese Patientengruppe ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 der SmPC)._ ## _Eingeschränkte Nierenfunktion_ _Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2 der SmPC)_ ## _Eingeschränkte Leberfunktion_ _Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung bei Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erforderlich._ _Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie auf 150 mg einmal täglich reduziert werden._ _Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie auf 150 mg jeden zweiten Tag oder weniger häufig reduziert werden._ _Bei Anwendung als Abenddosis im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor sind die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1-22 zu beachten._ _Tabelle 1-22: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion_ ||**_Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-_**
**_Pugh-Klasse B)_**|**_Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-_**
**_Pugh-Klasse C)_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor als Monotherapie_**||| |_6 Jahre_
_und älter,_
_≥ 25 kg_|_Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich_
_am Morgen._
_Keine Abenddosis._|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Bei Anwendung: eine Tablette Ivacaftor 150_
_mg am Morgen jedes zweiten Tages oder_
_weniger häufig einnehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis._| |**_Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor_**||| |_6 Jahre_
_bis < 12_
_Jahre,_
_< 30 kg_|_Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75_
_mg einmal täglich am Morgen._
_Keine Abenddosis._|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 50_
_mg/Ivacaftor 75 mg am Morgen einmal täglich_
_oder weniger häufig einnehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis._| |_6 Jahre_
_bis < 12_
_Jahre,_
_≥ 30 kg_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor_
_150 mg einmal täglich am Morgen._
_Keine Abenddosis._|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 100_
_mg/Ivacaftor 150 mg am Morgen einmal_
_täglich oder weniger häufig einnehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis._| |_12 Jahre_
_und älter_|_Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor_
_150 mg einmal täglich am Morgen._
_Keine Abenddosis._|_Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei_
_denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 100_
_mg/Ivacaftor 150 mg am Morgen einmal_
_täglich oder weniger häufig einnehmen._
_Das Dosierungsintervall ist entsprechend dem_
_klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit_
_anzupassen._
_Keine Abenddosis._| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ||**_Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-_**
**_Pugh-Klasse B)_**|**_Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-_**
**_Pugh-Klasse C)_**| |---|---|---| |**_Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor_**||| |_6 Jahre_
_bis < 12_
_Jahre,_
_< 30 kg_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die_
_Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn_
_ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und_
_zu erwarten ist, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Im Anwendungsfall: abwechseln zwischen_
_zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor_
_25 mg/ Elexacaftor 50 mg und einer Tablette_
_Ivacaftor 37,5 mg/ Tezacaftor 25 mg/_
_Elexacaftor 50 mg an alternierenden Tagen._
_Keine Abenddosis._|_Das Arzneimittel soll nicht angewendet_
_werden.*_| |_6 Jahre_
_bis < 12_
_Jahre,_
_≥ 30 kg_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die_
_Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn_
_ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und_
_zu erwarten ist, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt._
_Im Anwendungsfall: abwechseln zwischen_
_zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50_
_mg/ Elexacaftor 100 mg und einer Tablette_
_Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/_
_Elexacaftor 100 mg an alternierenden Tagen._
_Keine Abenddosis._|_Das Arzneimittel soll nicht angewendet_
_werden.*_| |_12 Jahre_
_und älter_|_Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die_
_Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn_
_ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und_
_zu erwarten ist, dass der Nutzen der_
_Behandlung die Risiken übersteigt.*_
_Im Anwendungsfall: abwechseln zwischen_
_zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50_
_mg/ Elexacaftor 100 mg und einer Tablette_
_Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/_
_Elexacaftor 100 mg an alternierenden Tagen._
_Keine Abenddosis._|_Das Arzneimittel soll nicht angewendet_
_werden.*_| |_- Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 der SmPC_||| ## _Kinder und Jugendliche_ _Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei Kindern unter 4 Monaten als Monotherapie, in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor bei Kindern unter 6 Jahren oder in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 der SmPC beschrieben._ IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## _**Art der Anwendung**_ _Zum Einnehmen._ _Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert oder zerbrochen werden, denn es liegen derzeit keine klinischen Daten vor, die andere Arten der Anwendung unterstützen._ _Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen._ _Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5 der SmPC)._ ## _**4.3 Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der SmPC genannten sonstigen Bestandteile.“_ IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/. 3. Zemanick ET, Taylor-Cousar JL, Davies J et al. A Phase 3 Open-Label Study of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children 6 through 11 Years of Age with Cystic Fibrosis and at Least One F508del Allele. Am J Respir Crit Care Med 2021; 203(12): 1522-1532. https://dx.doi.org/10.1164/rccm.202102-0509OC. 4. Vertex Pharmaceuticals. Evaluation of Long-term Safety and Efficacy of VX-445 Combination Therapy in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are 6 Years of Age and Older [online]. 2022 [Zugriff: 25.04.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04183790. 5. Vertex Pharmaceuticals. A Phase 3b, Randomized, Placebo-controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Cystic Fibrosis Subjects 6 Through 11 Years of Age Who Are Heterozygous for the F508del Mutation and a Minimal Function Mutation (F/MF); study VX19-445-116; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021. 6. Vertex Pharmaceuticals. A Phase 3b, Randomized, Placebo-controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Cystic Fibrosis Subjects 6 Through 11 Years of Age Who Are Heterozygous for the F508del Mutation and a Minimal Function Mutation (F/MF); study VX19-445-116; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2021. 7. Vertex Pharmaceuticals. A Study Evaluating Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Subjects 6 Through 11 Years of Age With Cystic Fibrosis and F/MF Genotypes [online]. 2021 [Zugriff: 15.03.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04353817. 8. Vertex Pharmaceuticals. A Phase 3b, Randomized, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Cystic Fibrosis Subjects 6 Through 11 Years of Age Who Are Heterozygous for the F508del Mutation and a Minimal Function Mutation (F/MF) [online]. [Zugriff: 15.03.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2019-00355486. 9. Vertex. Kalydeco 75 mg Filmtabletten; Kalydeco 150 mg Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 09.02.2022]. URL: https://www.fachinfo.de/. 10. Vertex. Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten; Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 09.02.2022]. URL: https://www.fachinfo.de/. 11. Husemann K, Kohlhäufl M. Lung clearance index - Messung und Anwendung. Pneumologe 2015; 12(6): 490-499. https://dx.doi.org/10.1007/s10405-015-0004-3. 12. Vertex Pharmaceuticals (Ireland). Ivacaftor (Kalydeco); Dossier zur Nutzenbewertung - gemäß § 35a SGB V [online]. 2020 [Zugriff: 19.04.2022]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/585/#dossier. 13. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation, homozygot) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 19.04.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19-70_ivacaftor_nutzenbewertung-35a- - sgb v_v1 0.pdf. 14. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry; Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials [online]. 2007 [Zugriff: 04.04.2022]. URL: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInf ormation/Guidances/Vaccines/UCM091977.pdf. 15. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://dx.doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1. 16. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation, MFMutation, heterozygot) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. - 2020 [Zugriff: 16.04.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 83_ivacaftor_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf. 18. Statistical Consulting Data Science. Mukoviszidose Registeranfrage Vertex. Mutationen bei Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. 2021. 19. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Kennzahlen und Faustformeln_KF21Bund_Juli 2021 [online]. 2021 [Zugriff: 22.12.2021]. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/G KV/Kennzahlen_Daten/KF2021Bund_Juli_2021.pdf. 20. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung nach Nationalität und Geschlecht (Quartalszahlen). Bevölkerungsstand zum 30.06.2021 [online]. 2021 [Zugriff: 22.12.2021]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-zensus-geschlechtstaatsangehoerigkeit.html. 21. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2020 [online]. 2021 [Zugriff: 30.11.2021]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/Berichtsband_2020.pdf. 22. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Lumacaftor / Ivacaftor – Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V; Dossierbewertung [online]. 2016 [Zugriff: - - - 19.04.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/g15 14_lumacaftor ivacaftor_bewertung 35a-abs1-satz10-sgb-v.pdf. 23. Mukoviszidose - Bundesverband Cystische Fibrose. Was ist Mukoviszidose / Cystische Fibrose? [online]. 2022 [Zugriff: 16.03.2022]. URL: https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung. 24. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ivacaftor (Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; zystische Fibrose, ab 12 Jahre, F508del-Mutation) – Addendum zu den Aufträgen G20-18, G20-20, A20-77, A20-83 [online]. 2021 [Zugriff: 03.04.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/g21-03_ivacaftor_addendum-zu-denauftraegen-g20-18-g20-20-a20-77-a20-83_v1-0.pdf. 25. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 30.11.2021]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsband_2017.pdf. 26. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2018 [online]. 2019 [Zugriff: 30.11.2021]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/berichtsband_2018.pdf. 27. Nährlich L, Burkhart M, Wosniok J. Deutsches Mukoviszidose-Register, Berichtsband 2019 [online]. 2020 [Zugriff: 14.12.2021]. URL: https://www.muko.info/fileadmin/user_upload/angebote/qualitaetsmanagement/register/berich tsbaende/berichtsband_2019.pdf. IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** (ivacaftor OR VX-770) AND (tezacaftor OR VX-661) AND (elexacaftor OR VX-445) ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** (ivacaftor* OR VX-770 OR (VX 770) OR VX770) AND (tezacaftor* OR VX-661 OR (VX 661) OR VX661) AND (elexacaftor* OR VX-445 OR (VX 445) OR VX445) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** (ivacaftor OR VX-770 OR VX 770 OR VX770) AND (tezacaftor OR VX-661 OR VX 661 OR VX661) AND (elexacaftor OR VX-445 OR VX 445 OR VX445) ## **Anhang B Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1 und BMI** Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1 (als % vom standardisierten Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1(als % vom standardisierten
Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1(als % vom standardisierten
Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1(als % vom standardisierten
Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 22 Ergebnisse für die Endpunkte LCI2,5, FEV1(als % vom standardisierten
Normalwert) und BMI (stetig), ergänzende Darstellung – RCT, direkter Vergleich:
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|
**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW(SD)**
**Änderung**
**Woche 24**
**MW (SE)**
|
**Placebo + BSC**
**Na**
**Werte**
**Studien-**
**beginn**
**MW(SD)**
**Änderung**
**Woche 24**
**MW (SE)**|**IVA/TEZ/ELX +**
**IVA + BSC vs.**
**Placebo + BSC**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wertb **| |**VX19-445-116**|||| |**Morbidität**|||| |LCI2,5c(absolute
Veränderung)
FEV1f(absolute
Veränderung)
BMI ([kg/m²],
absolute
Veränderung)
BMI
(altersabhängiger
z-Score, absolute
Veränderung)|60
10,26
(2,22)
−2,29
(0,16)d

59
91,41
(13,83)
9,48 (1,46)d
59
16,33
(1,84)
0,92 (0,10)g
59
−0,17
(0,85)
0,31 (0,05)g|61 9,75 (1,95)
−0,02
(0,16)d

59
87,20
(15,84)
−1,53
(1,46)d

59
16,11
(2,32)
0,26 (0,10)g
59
−0,39
(0,92)
0,03 (0,05)g|−2,26 [−2,71; -1,81];
< 0,001e
11,01 [6,89; 15,12];
< 0,001e
0,66 [0,37; 0,95];
< 0,001h
0,28 [0,14; 0,41];
< 0,001h| |a. Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung
berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn (ggf. bei anderen Zeitpunkten) können auf anderen
Patientenzahlen basieren.
b. MMRM; adjustiert für LCI2,5und Körpergewicht zu Studienbeginn; zusätzlich Studienzeitpunkt,
Behandlung×Studienzeitpunkt als feste Effekte im Modell. Nicht für die Schätzung des LCI2,5und FEV1
berücksichtigt wurden die Werte zu Tag 15.
c. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; negative Effekte (Intervention minus
Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
d. mittlere Änderung bis Woche 24: MW (SE) aus MMRM
e. Effekt stellt den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen der über den Studienverlauf (bis Woche 24)
gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
f. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; positive Effekte (Intervention minus Kontrolle)
bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
g. Änderung zu Woche 24: MW (SE) aus MMRM
h. Effekt stellt den Unterschied der Änderungen von Studienbeginn zu Woche 24 zwischen den
Behandlungsgruppen dar.
BSC: Best supportive Care; BMI: Body-Mass-Index; ELX: Elexacaftor; FEV1: forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde; IVA: Ivacaftor; KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index; MD:
Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung;
SE: Standardfehler; TEZ: Tezacaftor|||| ## **Anhang C Begleitbehandlung im Studienverlauf** Tabelle 23: Anzahl der begleitenden Therapien zur Behandlung der zystischen Fibrose im Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |
BSC vs. Placebo + BSC(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX +**|**Placebo + BSC**| |**Art der symptomatischen Therapie**|**IVA + BSC**|| |**Patientengruppe**|**n (%)**|**n (%)**| |**Kategorie**||| |**VX19-445-116**|**Na = 60**|**Na = 61**| |**Antibiotika**b||| |**Alle Patientinnen und Patienten (mit oder ohne**||| |**Antibiotikabehandlung zu Studienbeginn)**||| |Antibiotikatherapie zu Studienbeginn||| |keine Antibiotikatherapie|38 (63,3)|42 (68,9)| |1 Antibiotikatherapie|15 (25,0)|14 (23,0)| |≥ 2 Antibiotikatherapien|7 (11,7)|5 (8,2)| |≥ 1 i. v. Antibiotikatherapiec|0 (0)|0 (0)| |Antibiotikatherapie während der Studie||| |keine Antibiotikatherapie|28 (46,7)|14 (23,0)| |1–3 Antibiotikatherapien|26 (43,3)|32 (52,5)| |≥ 4 Antibiotikatherapien|6 (10,0)|15 (24,6)| |keine i. v. Antibiotikatherapiec|59 (98,3)|51 (83,6)| |1 i. v. Antibiotikatherapiec|1 (1,7)|3 (4,9)| |≥ 2 i. v. Antibiotikatherapiec|0 (0)|7 (11,5)| |Antibiotikatherapie zu Woche 24|**N = 59**|**N = 59**| |keine Antibiotikatherapie|40 (67,8)|37 (62,7)| |1 Antibiotikatherapie|12 (20,3)|15 (25,4)| |≥ 2 Antibiotikatherapien|7 (11,9)|7 (11,9)| |≥ 1 i. v. Antibiotikatherapiec|0 (0)|0 (0)| |**Patientinnen und Patienten ohne Antibiotikabehandlung zu**|**N = 38**|**N = 42**| |**Studienbeginn**||| |Antibiotikatherapie während der Studie||| |keine Antibiotikatherapie|28 (73,7)|14 (33,3)| |1–3 Antibiotikatherapien|9 (23,7)|23 (54,8)| |≥ 4 Antibiotikatherapien|1 (2,6)|5 (11,9)| |keine i. v. Antibiotikatherapiec|38 (100)|36 (85,7)| |1 i. v. Antibiotikatherapiec|0 (0)|2 (4,8)| |≥ 2 i. v. Antibiotikatherapiec|0 (0)|4 (9,5)| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 23: Anzahl der begleitenden Therapien zur Behandlung der zystischen Fibrose im Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |
BSC vs. Placebo + BSC(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX +**|**Placebo + BSC**| |**Art der symptomatischen Therapie**|**IVA + BSC**|| |**Patientengruppe**|**n (%)**|**n (%)**| |**Kategorie**||| |**VX19-445-116**|**Na = 60**|**Na = 61**| |**Inhalative Medikationd**||| |**Alle Patientinnen und Patienten(mit oder ohne inhalative Medikation zu Studienbeginn)**||| |inhalative Medikation zu Studienbeginn||| |keine inhalative Medikation|3 (5,0)|2 (3,3)| |1 inhalative Medikation|8 (13,3)|7 (11,5)| |≥ 2 inhalative Medikationen|49 (81,7)|52 (85,3)| |inhalative Medikation während der Studie||| |keine inhalative Medikation|3 (5,0)|2 (3,3)| |1 inhalative Medikation|8 (13,3)|6 (9,8)| |≥ 2 inhalative Medikationen|49 (81,7)|53 (86,9)| |inhalative Medikation zu Woche 24|**N = 59**|**N = 59**| |keine inhalative Medikation|3 (5,1)|2 (3,4)| |1 inhalative Medikation|8 (13,6)|6 (10,2)| |≥ 2 inhalative Medikationen|48 (81,4)|51 (86,4)| |**Patientinnen und Patienten ohne inhalative Medikation zu**|**N = 3**|**N = 2**| |**Studienbeginn**||| |inhalative Medikation während der Studie||| |keine inhalative Medikation|3 (100)|2 (100)| |1 inhalative Medikation|0 (0)|0 (0)| |≥ 2 inhalative Medikationen|0 (0)|0 (0)| |**Mukolytika**||| |**Alle Patientinnen und Patienten(mit oder ohne Mukolytika zu Studienbeginn)**||| |Mukolytika zu Studienbeginn||| |keine Mukolytika|6 (10,0)|3 (4,9)| |1 Mukolytikum|23 (38,3)|27 (44,3)| |≥ 2 Mukolytika|31 (51,7)|31 (50,8)| |Mukolytika während der Studie||| |keine Mukolytika|5 (8,3)|3 (4,9)| |1 Mukolytikum|24 (40,0)|27 (44,3)| |≥ 2 Mukolytika|31 (51,7)|31 (50,8)| |Mukolytika zu Woche 24|**N = 59**|**N = 59**| |keine Mukolytika|5 (8,5)|4 (6,8)| |1 Mukolytikum|23 (39,0)|25 (42,4)| |≥ 2 Mukolytika|31 (52,5)|30 (50,9)| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 23: Anzahl der begleitenden Therapien zur Behandlung der zystischen Fibrose im Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |
BSC vs. Placebo + BSC(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX +**|**Placebo + BSC**| |**Art der symptomatischen Therapie**|**IVA + BSC**|| |**Patientengruppe**|**n (%)**|**n (%)**| |**Kategorie**||| |**VX19-445-116**|**Na = 60**|**Na = 61**| |**Patientinnen und Patienten ohne Mukolytika zu Studienbeginn**|**N = 6**|**N = 3**| |Mukolytika während der Studie||| |keine Mukolytika|5 (83,3)|3 (100)| |1 Mukolytikum|1 (16,7)|0 (0)| |≥ 2 Mukolytika|0 (0)|0 (0)| |**Bronchodilatatoren**||| |**Alle Patientinnen und Patienten(mit oder ohne Bronchodilatatoren zu Studienbeginn)**||| |Bronchodilatatoren zu Studienbeginn||| |keine Bronchodilatatoren|19 (31,7)|14 (23,0)| |1 Bronchodilatator|27 (45,0)|32 (52,5)| |≥ 2 Bronchodilatatoren|14 (23,3)|15 (24,6)| |Bronchodilatatoren während der Studie||| |keine Bronchodilatatoren|18 (30,0)|13 (21,3)| |1 Bronchodilatator|28 (46,7)|31 (50,8)| |≥ 2 Bronchodilatatoren|14 (23,3)|17 (27,9)| |Bronchodilatatoren zu Woche 24|**N = 59**|**N = 59**| |keine Bronchodilatatoren|19 (32,2)|14 (23,7)| |1 Bronchodilatator|27 (45,8)|29 (49,2)| |≥ 2 Bronchodilatatoren|13 (22,0)|16 (27,1)| |**Patientinnen und Patienten ohne Bronchodilatatoren zu**|**N = 19**|**N = 14**| |**Studienbeginn**||| |Bronchodilatatoren während der Studie||| |keine Bronchodilatatoren|18 (94,7)|13 (92,9)| |1 Bronchodilatator|1 (5,3)|0 (0)| |≥ 2 Bronchodilatatoren|0 (0)|1 (7,1)| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 23: Anzahl der begleitenden Therapien zur Behandlung der zystischen Fibrose im Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle) |
BSC vs. Placebo + BSC(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**IVA/TEZ/ELX +**|**Placebo + BSC**| |**Art der symptomatischen Therapie**|**IVA + BSC**|| |**Patientengruppe**|**n (%)**|**n (%)**| |**Kategorie**||| |**VX19-445-116**|**Na = 60**|**Na = 61**| |**Physiotherapie**||| |**Alle Patientinnen und Patienten (mit oder ohne Physiotherapie**||| |**zu Studienbeginn)**||| |Physiotherapie zu Studienbeginn||| |keine Physiotherapie|16 (26,7)|12 (19,7)| |1 Physiotherapie|41 (68,3)|46 (75,4)| |≥ 2 Physiotherapien|3 (5,0)|3 (4,9)| |Physiotherapie während der Studie||| |keine Physiotherapie|16 (26,7)|11 (18,0)| |1 Physiotherapie|40 (66,7)|47 (77,1)| |≥ 2 Physiotherapien|4 (6,7)|3 (4,9)| |Physiotherapie zu Woche 24|**N = 59**|**N = 59**| |keine Physiotherapie|16 (27,1)|11 (18,6)| |1 Physiotherapie|40 (67,8)|45 (76,3)| |≥ 2 Physiotherapien|3 (5,1)|3 (5,1)| |**Patientinnen und Patienten ohne Physiotherapie zu**|**N = 16**|**N = 12**| |**Studienbeginn**||| |Physiotherapie während der Studie||| |keine Physiotherapie|16 (100)|11 (91,7)| |1 Physiotherapie|0 (0)|1 (8,3)| |≥ 2 Physiotherapien|0 (0)|0 (0)| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen||basieren, werden| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.||| |b. Angaben zur Behandlung mit Antibiotika zur systemischen Anwendung und Mitteln gegen Mykobakterien.||| |Umfassen alle mit einer der folgenden Applikationsformen: intramuskulär, i. v., i. v. Bolus-Injektion, nasal,||| |oral oder inhalativ.||| |c. Intravenöse Antibiotikatherapie bezieht sich auf die Verabreichungswege intravenös und intravenöser Bolus.||| |d. Angaben zur Behandlung mit Mukolytika und Mitteln bei obstruktiven Atemwegserkrankungen und der||| |Applikationsform „respiratorisch (inhalativ)“.||| |BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; i. v.: intravenös; n: Anzahl Patientinnen und||| |Patienten in der Kategorie; N: Anzahl Patientinnen und Patienten; RCT:|randomisierte kontrollierte Studie;|| |TEZ: Tezacaftor||| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) ## **Anhang D Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für Systemorganklasse (SOCs) und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +
Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 24: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +
Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA/TEZ/ELX + IVA +**
**BSC**
**N = 60**
**Placebo + BSC**
**N = 61**| |**VX19-445-116**|| |**Gesamtrate UEsc **|48 (80,0)
57 (93,4)| |Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Husten
Husten mit Auswurf
Rhinorrhoe
Schmerzen im Oropharynx
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis
Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen
Fibrose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Untersuchungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen|26 (43,3)
41 (67,2)
14 (23,3)
26 (42,6)
7 (11,7)
6 (9,8)
7 (11,7)
7 (11,5)
3 (5,0)
12 (19,7)
21 (35,0)
33 (54,1)
7 (11,7)
9 (14,8)
1 (1,7)
16 (26,2)
19 (31,7)
32 (52,5)
5 (8,3)
17 (27,9)
19 (31,7)
13 (21,3)
18 (30,0)
12 (19,7)
15 (25,0)
18 (29,5)
14 (23,3)
8 (13,1)
6 (10,0)
3 (4,9)
7 (11,7)
8 (13,1)
5 (8,3)
7 (11,5)
3 (5,0)
10 (16,4)
3 (5,0)
7 (11,5)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 24.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. Gesamtrate UEs inklusive PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TEZ: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|| IVA/TEZ/ELX und IVA (CF, 6 bis 11 J., F508del, MF-Mutation, heterozygot) Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +
Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC|Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor +
Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC| |---|---| |**Studie**
**SOCb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**N = 60**
**Placebo + BSC**
**N = 61**| |**VX19-445-116**|| |**Gesamtrate SUEsc **|4 (6,7)
9 (14,8)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen|1 (1,7)
4 (6,6)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 24.0; SOC-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. Gesamtrate SUEs inklusive PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEZ:
Tezacaftor|| Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + Ivacaftor + BSC vs. Placebo + BSC |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC**
**N = 60**
**Placebo + BSC**
**N = 61**| |**VX19-445-116**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEsb **|1 (1,7)
0 (0)| |Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag|1 (1,7)
0 (0)
1 (1,7)
0 (0)| |a. MedDRA-Version 24.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
b. Gesamtrate UEs inklusive PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
BSC: Best supportive Care; ELX: Elexacaftor; IVA: Ivacaftor; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TEZ: Tezacaftor; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Wagner, TOF|ja|ja|ja|ja|ja|nein|ja| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?