**Sotrovimab (COVID-19) –** **Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V** ## **Dossierbewertung** Auftrag: A22-56 Version: 1.0 Stand: 11.08.2022 ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Sotrovimab (COVID-19) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Auftragsnummer** A22-56 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Manfred Gogol, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Unfallchirurgie, Alterstraumazentrum Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Can Ünal - Nadia Abu Rajab - Lars Beckmann - Tatjana Hermanns - Kirsten Janke - Michaela Florina Kerekes - Stefan Kobza - Volker Vervölgyi ## **Schlagwörter** Sotrovimab, COVID-19, Nutzenbewertung, NCT04545060 ## **Keywords** Sotrovimab, COVID-19, Benefit Assessment, NCT04545060 ## Inhaltsverzeichnis **Seite** |**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**|**Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v**| |---|---| |**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi**|| |**1**|**Hintergrund ....................................................................................................................... 1**| ||**1.1**
**Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1**| ||**1.2**
**Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1**| ||**1.3**
**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2**| |**2**|**Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3**| ||**2.1**
**Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3**| ||**2.2**
**Fragestellung ............................................................................................................. 11**| ||**2.3**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 12**| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 12| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 13| ||**2.4**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 27**| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 27| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 31| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 33| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 37| ||**2.5**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 38**| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 38| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 40| |**3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 43**| ||**3.1**
**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 43**| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 43| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 43| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 43| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 48| ||**3.2**
**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,**| ||**Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 49**| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 49| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 50| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 50| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 50| |---|---| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 51| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 51| |**4**|**Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 52**| ||**4.1**
**Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 52**| ||**4.2**
**Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur**| ||**zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 52**| ||**4.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage**| ||**kommenden Patientengruppen ................................................................................ 53**| ||**4.4**
**Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 54**| ||**4.5**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 55**| |**5**|**Literatur ........................................................................................................................... 57**| |**Anhang A** **Suchstrategien ..................................................................................................... 61**|| |**Anhang B** **Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 62**|| |**Anhang C** **Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Zusätzliche**|| ||**Sauerstoffgabe, Einsatz eines Beatmungsgeräts) .......................................................... 64**| |**Anhang D** **Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) .............................. 65**|| ## **Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sotrovimab ............................................... 3 Tabelle 3: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................... 10 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sotrovimab ............................................. 11 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo .......................... 13 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ..................................................................................................... 14 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ............................................................................................................................... 16 Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien bis Woche 24 (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Studienarm) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo .......... 20 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ............................................................ 22 Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ...................................................................... 26 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ........ 28 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ............................................................ 32 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ........................... 34 Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sotrovimab vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe .................................................................................................... 39 Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe .............................................................. 40 Tabelle 16: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 42 Tabelle 17: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 44 Tabelle 18: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 52 Tabelle 19: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 53 Tabelle 20: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 54 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ....................... 62 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ..................... 63 Tabelle 23: Häufige schwere UEs (DAIDS ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ......................................................................................................................... 63 Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo ..................................................................................................... 64 ## **Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BMG|Bundesministerium für Gesundheit| |BMI|Body-Mass-Index| |COPD|chronisch obstruktive Lungenerkrankung| |COVID-19|Coronavirus-Krankheit 2019| |COVIMO|COVID-19-Impfquoten-Monitoring| |COVRIIN|Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin| |DAIDS|Division of Acquired ImmunodeficiencySyndrome| |DEGAM|Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin| |DRG|Diagnosis-related Group (diagnosebezogene Fallgruppe)| |EBM|Einheitlicher Bewertungsmaßstab| |ECMO|extrakorporale Membranoxygenierung| |FLU-PRO|Influenza Patient Reported Outcome| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GEDA|Gesundheit in Deutschland aktuell| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |HR|Hazard Ratio| |IDMC|Independent Data Monitoring Committee (unabhängiges
Datenüberwachungskomitee)| |IQWiG|Institut fürQualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |KI|Konfidenzintervall| |KiGGS|Kinder- und Jugendgesundheitssurvey| |MAKV|Monoklonale-Antikörper-Verordnung| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |NYHA|New York Herz Assoziation| |PCR|Polymerase-Kettenreaktion| |PT|Preferred Term(bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RT-PCR|Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion| |RCT|Randomized controlled Trial(randomisierte kontrollierte Studie)| |RKI|Robert Koch-Institut| |RR|relatives Risiko| |SARS-CoV-2|Severe Acute RespiratorySyndrome Coronavirus Type 2| |SGB|Sozialgesetzbuch| |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |SF-12|Short Form-12 Health Survey| |SF-36|Short Form-36 Health Survey| |SOC|Systemorganklasse| |STIKO|Ständige Impfkommission| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VOC|Variant of Concern| |VOI|Variant of Interest| |WPAI|Work Productivityand ActivityImpairment| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Sotrovimab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 13.05.2022 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Kapitel 2 – Nutzenbewertung**|| |Abschnitt 2.1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Abschnitte 2.2 bis 2.5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht| |**Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Abschnitte 3.1 und 3.2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |**Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung**|| |Abschnitte 4.1 bis 4.5| - Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]| |AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Nutzenbewertung** ## **2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Sotrovimab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 13.05.2022 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Sotrovimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Behandlung einer CoronavirusKrankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sotrovimab |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg
Körpergewicht mit COVID-19b, die keine Sauerstoff-
Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen
schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 habenc|Therapie nach ärztlicher Maßgabed, e| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2 Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test
bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten.
c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante
SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen.
d. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere sofern angezeigt,
sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation /
Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir,
Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung,
bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen.
e. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab und
Remdesivir zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen
und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die
klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar.
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-
Kettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; VOC: Variants of
Concern|| Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. ## _**Neutralisationsaktivität gegenüber SARS-CoV-2-Virusvarianten**_ Gemäß Fachinformation weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2)Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf, die zum Zeitpunkt der vorliegenden Nutzenbewertung zirkulieren. Die klinische Relevanz der reduzierten In-vitro-Neutralisation von Sotrovimab gegenüber diesen Varianten ist gemäß Fachinformation allerdings nicht bekannt. Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim Robert Koch-Institut (RKI) empfiehlt bei der Wahl der monoklonalen Antikörper für die Therapie oder Prophylaxe die aktuelle epidemiologische Lage und die Neutralisationsaktivität gegen die einzelnen Virusvarianten zu berücksichtigen. Für die Virusvarianten Omikron BA.2, BA.4 und BA.5 gibt die Fachgruppe an, dass in vitro eine deutlich verringerte Neutralisationsaktivität von Sotrovimab vorliegt und geht von einer wahrscheinlich reduzierten Wirksamkeit gegenüber diesen Varianten aus. ## **Studienpool und Studiendesign** Für die Nutzenbewertung wird die Studie VIR-7831-5001 / 214367 (nachfolgend als Studie COMET-ICE bezeichnet) herangezogen. Bei der Studie COMET-ICE handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie zur ambulanten Behandlung mit Sotrovimab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der COVID-19. In die Studie wurden symptomatische Patientinnen und Patienten mit bestätigter SARS-CoV-2Infektion eingeschlossen, die entweder mittels Reverse-Transkriptase-PolymeraseKettenreaktion(RT-PCR)-Test oder Antigentest ≤ 7 Tage vor dem Screening nachgewiesen wurde. Die Symptome mussten ≤ 5 Tage vor dem Studieneinschluss eingesetzt haben. Weiterhin mussten die COVID-19-Erkrankten mindestens einen präexistierenden Risikofaktor für eine Krankheitsprogression hin zur Hospitalisierung aufweisen oder ≥ 55 Jahre alt sein. Patientinnen und Patienten mit einer starken Immunsuppression oder einer immunsupprimierenden Therapie inklusive einer Krebsbehandlung waren von der Studie allerdings ausgeschlossen. In der Studie wurde ausschließlich die ambulante Behandlung mit Sotrovimab untersucht. Zudem wurden in der Studie COMET-ICE ausschließlich Patientinnen und Patienten ohne Impfschutz gegen SARS-CoV-2 betrachtet. Die Studie COMET-ICE umfasst mehrere Phasen: In die 1. Studienphase (Lead-In-Phase) wurden insgesamt 21 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und in einem Verhältnis von 1:1 in den Interventions- und den Kontrollarm randomisiert. Nach den ersten 15 Tagen erfolgte die Beurteilung der UEs durch ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC). Anschließend wurde die 2. Studienphase (Expansionsphase) initiiert, in der weitere Patientinnen und Patienten rekrutiert wurden. Insgesamt wurden in der Studie über beide Phasen 1057 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Sotrovimab oder Placebo zufällig zugeteilt. Sotrovimab wurde in der Studie COMET-ICE als einmalige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung erfolgte weitgehend gemäß Fachinformation, wobei die Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war der kombinierte Endpunkt aus Hospitalisierung aufgrund jeglicher Ursache oder Tod durch jegliche Ursache bis Tag 29. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität sowie Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Die Nachbeobachtung betrug gemäß Studienplanung endpunktspezifisch bis zu 24 Wochen. Auf Empfehlung des IDMC wurde in der Expansionsphase die Rekrutierung neuer Patientinnen und Patienten auf Basis einer präspezifizierten Interimsanalyse beendet, da gemäß Studienplanung präspezifizierte Kriterien für den Nachweis der Wirksamkeit erfüllt waren. Alle bis zum Zeitpunkt dieser Analyse randomisierten eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wurden bis Woche 24 beobachtet. ## _**Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe festgelegt. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, sofern angezeigt, sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation / Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen. Einige der spezifischen therapeutischen Maßnahmen sind bei leicht bis moderat symptomatischer Erkrankung i. d. R. nicht erforderlich, sondern ggf. erst bei einem Fortschreiten der Erkrankung und Hospitalisierung der Patientinnen und Patienten. Die Begleitbehandlung mit entzündungs- und schmerzhemmenden Wirkstoffen in der Studie COMET-ICE stellt insgesamt eine hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Zwar liegen gemäß Leitlinie auch Empfehlungen zu weiteren spezifischen antiviralen Substanzen für die Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf vor, die in der Studie nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen. Allerdings wird diesen Therapieoptionen gemäß Leitlinien lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Zudem ist davon auszugehen, dass sich die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 im Verlauf der Pandemie insbesondere mit der Zunahme der Immunkompetenz gegenüber SARS-CoV-2 durch Impfungen und vorangegangene Virusexpositionen sowie dem Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität stetig verändert. Dass spezifische antivirale Substanzen in der Studie COMETICE nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen, bleibt für die vorliegende Nutzenbewertung daher insgesamt ohne Konsequenz. ## _**Einschränkung der Studienpopulation im Vergleich zur aktuellen Situation der Pandemie**_ Wie bereits oben beschrieben waren Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Impfung gegen SARS-CoV-2 aus der Studie COMET-ICE ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung weist dagegen ein großer Anteil der Bevölkerung aufgrund von Impfungen und ggf. vorangegangener Virusexposition bereits eine vollständige Immunisierung entsprechend der Definition der Ständigen Impfkommission (STIKO) auf, wodurch sich das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 reduziert. Dementsprechend sind diese Patientinnen und Patienten vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung besteht. Bei Patientinnen und Patienten mit unvollständiger Immunisierung oder mit relevantem Risiko für ein unzureichendes Impfansprechen entsprechend der Definition der STIKO kann allerdings weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung bestehen. Gleiches gilt gemäß Angaben der Fachgruppe COVRIIN für Patientinnen und Patienten bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten, die kein ausreichendes Impfansprechen zeigen und daher nicht vollständig immunisiert sind, wurden in der Studie COMET-ICE nicht eingeschlossen. Ebenso nicht eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten, bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf zur Folge haben. Ein Evidenztransfer von den ungeimpften Patientinnen und Patienten in der Studie COMET-ICE auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf besteht, ist plausibel. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Dies wird bei der Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt. Darüber hinaus liegen in Modul 4 A des Dossiers keine Angaben zum Serostatus der Patientinnen und Patienten bei Studieneinschluss vor. Aus dem Bewertungsbericht der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) liegen zwar Angaben zum Serostatus für einen Teil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten vor, aus diesen geht jedoch nicht hervor, ob die vorangegangene Infektion symptomatisch verlief. Daher bleibt unklar, ob diese Patientinnen und Patienten mit Genesenen nach einer symptomatischen COVID-19, die im aktuellen Versorgungskontext einen Großteil der Population des vorliegenden Anwendungsgebiets darstellen, vergleichbar sind. Laut Angaben in Modul 4 A lagen für einen Teil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten Informationen zur vorliegenden Virusvariante zu Studienbeginn und / oder während der Studie aus Sequenzierungen vor. Die Mehrheit der untersuchten Studienteilnehmer und Studienteilnehmerinnen waren mit dem Wildtypvirus infiziert. Bei etwa 22 % der Patientinnen und Patienten wurde eine Variant of Concern (VOC) oder eine Variant of Interest (VOI) nachgewiesen, wobei die Alpha-Variante (B.1.1.7) und die Epsilon-Variante (B.1.427/B.1.429) die häufigsten waren. In Übereinstimmung mit dem Infektionsgeschehen zum Durchführungszeitraum der Studie wurde bei den untersuchten Studienteilnehmern und Studienteilnehmerinnen weder die Delta- noch die Omikron-Variante nachgewiesen. Gemäß Fachinformation und der aktuellen Bewertung der Fachgruppe COVRIIN weist Sotrovimab eine verringerte In-vitro-Neutralisationsaktivität gegen die Omikron-Varianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf, die zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung in Deutschland zirkulieren. In der Studie COMET-ICE wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten untersucht, die mit Virusvarianten infiziert waren, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorlag. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. Auf Basis der Studie COMET-ICE sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Zusammenfassend sind auf Basis der Studie COMET-ICE Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Zudem sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. ## _**Weitere Einschränkung der Studienpopulation**_ Gemäß Studienplanung sollten in die Studie COMET-ICE ausschließlich erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden. Allerdings kam es zu vereinzelten Protokollverletzungen, sodass auch wenige Jugendliche eingeschlossen wurden (2 Jugendliche im Interventionsarm und 4 im Kontrollarm). Eine Aussage zum Zusatznutzen ist auf Grundlage der vorliegenden Daten dennoch ausschließlich für Erwachsene mit COVID-19 möglich. ## **Verzerrungspotenzial und Einschätzung der Aussagesicherheit** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie COMET-ICE als niedrig eingestuft. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und schwere UEs als niedrig eingestuft. Die Auswertungen zu den SUEs und schweren UEs berücksichtigen zwar nicht die Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden. Aufgrund der breitgefächerten COVID-19-Symptomatik ist jedoch naheliegend, dass weitere Ereignisse enthalten sind, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein können. Für die Endpunkte zu infusionsbedingten Reaktionen (operationalisiert über UEs und SUEs) ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Wie bereits beschrieben ist ein Evidenztransfer von den in der Studie COMET-ICE eingeschlossenen ungeimpften Patientinnen und Patienten auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen oder bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, möglich. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie COMET-ICE können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtmortalität_ Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## _**Morbidität**_ ## _Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19_ Für den Endpunkt Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## _Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19_ Für den Endpunkt Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache_ Für den Endpunkt Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels SF-12, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich für die gesundheitsbezogene Lebensqualität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs, schwere UEs und infusionsbedingte Reaktionen (UEs)_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und infusionsbedingte Reaktionen (UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Abbruch wegen UEs und infusionsbedingte Reaktionen (SUEs)_ Es traten jeweils keine Ereignisse in den Endpunkten Abbruch wegen UEs und infusionsbedingte Reaktionen (SUEs) auf. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Sotrovimab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Wie beschrieben gilt die folgende Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Zudem bezieht sich die Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie COMET-ICE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. Für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, liegen keine Daten vor. Für diese Altersgruppe ist ein Zusatznutzen von Sotrovimab somit nicht belegt. In der Gesamtschau zeigen sich für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, ausschließlich positive Effekte von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Für die Endpunkte Gesamtmortalität und Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Für den Endpunkt Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche SauerstoffSupplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Sotrovimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Sotrovimab. Tabelle 3: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des**
**Zusatznutzens**| |---|---|---| |Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit
COVID-19b, die keine Sauerstoff-
Supplementierung benötigen und ein
erhöhtes Risiko für einen schweren
Krankheitsverlauf von COVID-19 habenc, d|Therapie nach ärztlicher
Maßgabee, f|Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre:
- Anhaltspunkt für einen
beträchtlichen Zusatznutzeng| |||Patientinnen und Patienten
≥ 12 bis < 18 Jahre:
- Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2 Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test
bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten.
c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante
SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen.
d. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom Anwendungsgebiet nicht umfasst.
e. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere sofern angezeigt,
sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation /
Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir,
Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung,
bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen.
f. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab und
Remdesivir zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen
und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die
klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar.
g. Die Aussage zum Zusatznutzen bezieht sich ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer
Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß
Fachinformation weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-
2-Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie COMET-
ICE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der
Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind.
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-Ketten-
reaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Sotrovimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Behandlung einer CoronavirusKrankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Sotrovimab |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg
Körpergewicht mit COVID-19b, die keine Sauerstoff-
Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen
schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 habenc|Therapie nach ärztlicher Maßgabed, e| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2 Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test
bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten.
c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante
SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen.
d. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere sofern angezeigt,
sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation /
Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir,
Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung,
bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen.
e. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab und
Remdesivir zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen
und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die
klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar.
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-
Kettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; VOC: Variants of
Concern|| Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. ## **Neutralisationsaktivität gegenüber SARS-CoV-2-Virusvarianten** Gemäß Fachinformation [3] weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2)Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf, die zum Zeitpunkt der vorliegenden Nutzenbewertung zirkulieren [4]. Die klinische Relevanz der reduzierten In-vitroNeutralisation von Sotrovimab gegenüber diesen Varianten ist gemäß Fachinformation allerdings nicht bekannt. Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim Robert Koch-Institut (RKI) empfiehlt bei der Wahl der monoklonalen Antikörper für die Therapie oder Prophylaxe die aktuelle epidemiologische Lage und die Neutralisationsaktivität gegen die einzelnen Virusvarianten zu berücksichtigen. Für die Virusvarianten Omikron BA.2, BA.4 und BA.5 gibt die Fachgruppe an, dass in vitro eine deutlich verringerte Neutralisationsaktivität von Sotrovimab vorliegt und geht von einer wahrscheinlich reduzierten Wirksamkeit gegenüber diesen Varianten aus [5,6]. ## **2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Sotrovimab (Stand zum 17.02.2022) - bibliografische Recherche zu Sotrovimab (letzte Suche am 17.02.2022) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Sotrovimab (letzte Suche am 17.02.2022) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Sotrovimab (letzte Suche am 17.02.2022) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: - Suche in Studienregistern zu Sotrovimab (letzte Suche am 30.05.2022), Suchstrategien siehe Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **2.3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |VIR-7831-5001 / 214367
(COMET-ICEd)|ja|ja|nein|ja [7-9]|ja [10,11]|ja [12,13]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Für die Nutzenbewertung wird die Studie VIR-7831-5001 / 214367 (nachfolgend als Studie COMET-ICE bezeichnet) herangezogen. Dies stimmt mit dem Studienpool des pU überein. ## **2.3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Sotrovimab (COVID-19) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**der randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und**|||**Endpunktea**| ||||**Patienten)**|||| |COMET-ICE|RCTb,|nicht hospitalisierte Erwachsene|Sotrovimab (N = 528)|Screening:|57 Zentren in: Brasilien,|primär: kombinierter| ||doppelblind,|(≥ 18 Jahre) mit bestätigter|Placebo (N = 529)f|≤ 1 Tag|Kanada, Peru, Spanien, USA|Endpunkt aus| ||parallel|COVID-19c
 mit ≥ 1 präexistierenden
Risikofaktord||Behandlung:
1 Tag|08/2020−09/2021h|Hospitalisierung für
> 24 h oder Tod
aufgrund jeglicher| |||oder
 ≥ 55 Jahre unabhängig vom
Risikofaktor
- ≥ 1 COVID-19-Symptome
≤ 5 Tage vor Randomisierung
- Sauerstoffsättigung ≥ 94 % bei||Beobachtungg:
bis zu
24 Wochen|Datenschnitte:
- 1. Datenschnitt:
04.03.2021
(Interimsanalyse)i
- 2. Datenschnitt:
27.04.2021 (primäre|Ursache bis Tag 29
sekundär:
Gesamtmortalität,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| |||Raumluft|||Auswertung)j|| ||| - ohne Notwendigkeit einer||| - 3. Datenschnitt:|| |||Hospitalisierung in den ersten|||04.02.2022 (finale|| |||24 h nach Randomisierung|||Sicherheitsauswertung)k|| Sotrovimab (COVID-19) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Primärer Endpunkt;**| |---| |**der randomisierten**
**Durchführung**
**sekundäre**| |**Patientinnen und**
**Endpunktea**| |**Patienten)**| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben| |zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.| |b. Die Studie umfasst mehrere Phasen: eine Lead-in-Phase zur Erstanwendung am Menschen, die an 21 Patientinnen und Patienten untersucht wurde, und eine| |Expansionsphase, in der weitere Patientinnen und Patienten rekrutiert wurden. Gemäß Studienplanung wurden Patientinnen und Patienten aus der Lead-in-Phase| |in den Auswertungen zur Expansionsphase berücksichtigt.| |c. Die SARS-CoV-2-Infektion musste ≤ 7 Tage vor dem Screening entweder durch einen Nukleinsäure-Nachweis (z. B. RT-PCR) oder einen Antigentest bestätigt| |werden. Patientinnen und Patienten mit einem negativen Test vor dem Screening, die beim Screening erneut getestet wurden und positiv auf SARS-CoV-2 waren,| |konnten eingeschlossen werden, solange sie für ≤ 5 Tage Symptome aufwiesen.| |d. Risikofaktoren waren medikationspflichtiger Diabetes mellitus, Adipositas (ab Amendment 1 BMI > 35 kg/m², ursprünglich > 30 kg/m²), chronische| |Nierenerkrankung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II oder höher), COPD oder moderates bis schweres Asthma.| |e. z. B. Fieber, Schüttelfrost, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Veränderung des Geruchs- oder| |Geschmackssinns, Erbrechen, Diarrhö, Kurzatmigkeit bei Anstrengung| |f. 1 Person im Placeboarm erhielt Sotrovimab. Diese Person wurde für die Analysen zu Nutzenendpunkten dem Placeboarm und für die Analysen zu UEs dem| |Sotrovimab-Arm zugeordnet.| |g. Angegeben ist die maximale Beobachtungsdauer. Die Erhebung von COVID-19-bedingten Symptomen mittels FLU-PRO Plus und UEs erfolgte bis Woche 12,| |SUEs wurden bis Woche 24 erhoben. Weitere Endpunkte wurden mindestens 28 Tage nach Gabe der Studienmedikation beobachtet.| |h. Zeitpunkt der letzten Visite der letzten Patientin / des letzten Patienten| |i. präspezifizierte Interimsanalyse, wenn bei 41 % der geplanten Patientinnen und Patienten die Visite zu Tag 29 durchgeführt wurde; Nach Empfehlung des IDMC| |wurde die Rekrutierung neuer Patientinnen und Patienten beendet, da gemäß Studienplanung präspezifizierte Kriterien für den Nachweis der Wirksamkeit erfüllt| |waren. Alle bis zum Zeitpunkt dieser Analyse randomisierten Patientinnen und Patienten wurden bis Woche 24 oder ihrem vorzeitigen Ausscheiden beobachtet.| |j. Datenschnitt, zu dem alle randomisierten Patientinnen und Patienten bis Tag 29 beobachtet wurden.| |k. Datenschnitt, zu dem alle randomisierten Patientinnen und Patienten bis Woche 24 beobachtet wurden.| |BMI: Body-Mass-Index; COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung; COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate;| |FLU-PRO Plus: Influenza Patient-Reported Outcome Questionnaire Plus; IDMC: unabhängiges Datenüberwachungskomitee; N: Anzahl randomisierter Patientinnen| |und Patienten; NYHA: New York Herz Assoziation; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RT-PCR: Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; SARS-| |CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; SUE: schwerwiegendes UE; UE: unerwünschtes Ereignis| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs.
Placebo|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs.
Placebo| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |COMET-ICE|Sotrovimab i. v. 500 mg, 1-malig an Tag 1a
Placebo i. v., 1-malig an Tag 1| ||Dosisanpassungen waren bei der Einmalgabe nicht erlaubt.
Abbruch der Behandlung bei lebensbedrohlichen infusionsbedingten systemischen
Reaktionenb.| ||**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- Impfungen aller Art bis zu 48 h vor und 4 Wochen nach der Gabe der Studienmedikation
- zugelassene oder in Prüfung befindliche SARS-CoV-2-Impfstoffec
- Hydroxychloroquin oder Chloroquin während der Studie
- Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patientinnen und Patienten oder monoklonale
Antikörper gegen SARS-CoV-2 < 3 Monate vor Studienbeginn und während der Studie| |a. als Infusion verabreicht über 1 Stunde; bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen (Grad 2) wurde die
Infusion unterbrochen und mit einer geringeren Geschwindigkeit fortgeführt sowie ggf. symptomatisch
behandelt.
b. inklusive schwere allergische Reaktionen oder Hypersensitivitätsreaktionen oder schweres
Zytokinfreisetzungssyndrom
c. Eine Impfung gegen SARS-CoV-2 war ab 4 Wochen nach Gabe der Studienmedikation erlaubt.
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; i. v.: intravenös; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2|| Bei der Studie COMET-ICE handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie zur ambulanten Behandlung mit Sotrovimab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der COVID-19. In die Studie wurden symptomatische Patientinnen und Patienten mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion eingeschlossen, die entweder mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion(RTPCR)-Test oder Antigentest ≤ 7 Tage vor dem Screening nachgewiesen wurde. Die Symptome mussten ≤ 5 Tage vor dem Studieneinschluss eingesetzt haben. Weiterhin mussten die COVID19-Erkrankten mindestens einen präexistierenden Risikofaktor für eine Krankheitsprogression hin zur Hospitalisierung aufweisen oder ≥ 55 Jahre alt sein. Patientinnen und Patienten mit einer starken Immunsuppression oder einer immunsupprimierenden Therapie inklusive einer Krebsbehandlung waren von der Studie allerdings ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses benötigten die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Sauerstoffsättigung ≥ 94 % bei Raumluft), und es war keine Notwendigkeit einer Hospitalisierung in den ersten 24 h nach Randomisierung absehbar. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses hospitalisierte Patientinnen und Patienten waren aus der Studie ausgeschlossen. Dementsprechend wurde in der Studie ausschließlich die ambulante Behandlung mit Sotrovimab untersucht. Zudem waren Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben, aus der Studie ausgeschlossen. Demzufolge wurden in der Studie COMET-ICE ausschließlich Patientinnen und Patienten ohne Impfschutz betrachtet. In der Studie COMET-ICE wurde zunächst die Erstanwendung von Sotrovimab am Menschen untersucht. Daher umfasst die Studie mehrere Phasen: In die 1. Studienphase (Lead-In-Phase) wurden insgesamt 21 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und stratifiziert nach Alter und Dauer der COVID-19-Symptome in einem Verhältnis von 1:1 in den Interventions- und den Kontrollarm randomisiert. Nach den ersten 15 Tagen erfolgte die Beurteilung der UEs durch ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC). Anschließend wurde die 2. Studienphase (Expansionsphase) initiiert, in der weitere Patientinnen und Patienten rekrutiert wurden. Gemäß Studienplanung wurden Patientinnen und Patienten der Lead-in-Phase in den Auswertungen zur Expansionsphase berücksichtigt. Insgesamt wurden in der Studie 1057 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit Sotrovimab (N = 528) oder Placebo (N = 529) zufällig zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte während der Expansionsphase stratifiziert nach Alter, Dauer der COVID-19-Symptome und Region. Sotrovimab wurde in der Studie COMET-ICE als einmalige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung erfolgte weitgehend gemäß Fachinformation [3], wobei die Infusion im Gegensatz zur Vorgabe der Fachinformation von 30 Minuten in der Studie über 1 Stunde verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war der kombinierte Endpunkt aus Hospitalisierung aufgrund jeglicher Ursache oder Tod durch jegliche Ursache bis Tag 29. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität sowie Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs). Die Nachbeobachtung betrug gemäß Studienplanung endpunktspezifisch bis zu 24 Wochen. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) wurden bis Woche 24, unerwünschte Ereignisse (UEs) bis Woche 12 beobachtet. Für die weiteren patientenrelevanten Endpunkte geht die geplante Nachbeobachtung aus den Studienunterlagen nicht hervor. Gemäß statistischem Analyseplan waren für die Endpunkte Gesamtmortalität und Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache Auswertungen bis zu Tag 90 vorgesehen, für die Endpunkte Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 und Hospitalisierung aufgrund von nicht respiratorischen Komplikationen von COVID-19 Auswertungen zu Tag 29. Diese Auswertungen legt der pU im Dossier vor. Gemäß Studienprotokoll wurde eine Interimsanalyse durchgeführt, als etwa 41 % der geplanten 1360 Patientinnen und Patienten (N = 583) für den primären Endpunkt bis Tag 29 beobachtet wurden. Auf Empfehlung des IDMC wurde die Rekrutierung neuer Patientinnen und Patienten auf Basis dieser Analyse beendet, da gemäß Studienplanung präspezifizierte Kriterien für den Nachweis der Wirksamkeit erfüllt waren. Alle bis zum Zeitpunkt dieser Analyse randomisierten eingeschlossenen Patientinnen und Patienten (N = 1057) wurden bis Woche 24 beobachtet. Der pU legt im Dossier Auswertungen zu 2 Datenschnitten vor, die nach dem 1. Datenschnitt zur Interimsanalyse erstellt wurden. Der 2. Datenschnitt vom 27.04.2021 umfasst die Beobachtungen aller randomisierten Patientinnen und Patienten bis Tag 29 und der 3. finale Datenschnitt vom 04.02.2022 die Beobachtungen bis Woche 24. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden endpunktspezifisch Analysen zum 2. und / oder 3. Datenschnitt herangezogen. ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe festgelegt. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, sofern angezeigt, sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation / Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen. Einige der spezifischen therapeutischen Maßnahmen sind bei leicht bis moderat symptomatischer Erkrankung i. d. R. nicht erforderlich, sondern ggf. erst bei einem Fortschreiten der Erkrankung und Hospitalisierung der Patientinnen und Patienten. Gemäß der aktuellen Bewertung der Fachgruppe COVRIIN beim RKI (Stand 05.07.2022) stehen neben Sotrovimab die Virostatika Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir und Remdesivir sowie die Antikörperkombination Tixagevimab/Cilgavimab als antivirale Therapie in der Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf zur Verfügung [6]. Für Molnupiravir und Tixagevimab/Cilgavimab liegt zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung jeweils keine Zulassung für das vorliegende Anwendungsgebiet vor. Die Empfehlungen der Fachgruppe COVRIIN decken sich dabei im Wesentlichen mit den Empfehlungen der zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung aktuellen Leitlinien (S3-Leitlinie zur stationären Therapie von Patientinnen und Patienten mit COVID19 [Stand 28.02.2022] und der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) [Stand 04.02.2022] [14,15]). In den Leitlinien wird diesen Substanzen allerdings lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Dies wird vor allem durch das Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität und der gesteigerten Immunkompetenz der Bevölkerung begründet, welche durch Impfung sowie vorangegangene Virusexposition gefördert wird. Insgesamt ist das aktuelle Risiko wegen einer SARS-CoV-2-Infektion eine stationäre oder ambulante Therapie zu benötigen, längerfristige Einschränkungen der Lebensqualität zu erfahren oder zu versterben gemäß Angaben in der S3-Leitlinie daher nur schwer quantifizierbar [14]. Die Auswahl der geeigneten Therapie sollte gemäß Leitlinien als Einzelfallentscheidung unter Einbeziehung von individuellem Risikoprofil, Immunisierungsstatus, Komorbiditäten, Verfügbarkeit und Kontraindikationen erfolgen. Dies spiegelt sich auch in der Bewertung der Fachgruppe COVRIIN mit aktuellerem Stand (05.07.2022) wider, die neben dem Immunisierungsstatus bei den Vorschlägen für die Auswahl der antiviralen Therapie auch die Neutralisationsaktivität gegen die derzeit vorherrschenden Virusvarianten mit einfließen lässt [5,6]. ## _**Verabreichte Begleittherapien in der Studie COMET-ICE**_ In der Studie COMET-ICE war der Einsatz von COVID-19-Rekonvaleszentenplasma und monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 nicht erlaubt. Einige der monoklonalen Antikörper bzw. antiviralen Wirkstoffe zur Behandlung von COVID-19 standen zum Zeitpunkt der Studiendurchführung zudem noch nicht zur Verfügung. Außerdem war der Einsatz von Hydroxychloroquin oder Chloroquin nicht gestattet. Darüber hinaus gab es keine weiteren Einschränkungen oder spezifischen Vorgaben für die Begleitbehandlung im Interventionssowie Kontrollarm und die COVID-19-Therapie sollte gemäß lokalen Standards erfolgen. Angaben zu den Begleittherapien, die ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien bis Woche 24 (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Studienarm) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien bis Woche 24 (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten
in ≥ 1 Studienarm)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien bis Woche 24 (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten
in ≥ 1 Studienarm)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Begleittherapie n(%)**| ||**Sotrovimab**
**N = 528**
**Placebo**
**N = 529**| |**COMET-ICE**|| |Gesamt|476 (90)
468 (88)| |Paracetamol
Metformin
Ascorbinsäure
Lisinopril
Salbutamol
Acetylsalicylsäure
Zink
Vitamin D NOS
Atorvastatin
Hydrochlorothiazid
Ibuprofen
Azithromycin
Losartan
Amlodipin
Omeprazol
Budesonid
Guaifenesin
Levothyroxin
Dexamethason
Formoterolfumarat
Colecalciferol
Montelukast
Tozinameran (BNT162b2)
Metoprolol
Pantoprazol|144 (27)
157 (30)
100 (19)
98 (19)
92 (17)
104 (20)
81 (15)
70 (13)
66 (13)
81 (15)
58 (11)
71 (13)
57 (11)
56 (11)
60 (11)
52 (10)
53 (10)
47 (9)
52 (10)
46 (9)
47 (9)
46 (9)
45 (9)
42 (8)
44 (8)
53 (10)
36 (7)
40 (8)
34 (6)
47 (9)
32 (6)
47 (9)
30 (6)
37 (7)
29 (5)
23 (4)
27 (5)
36 (7)
25 (5)
35 (7)
22 (4)
46 (9)
22 (4)
34 (6)
21 (4)
28 (5)
17 (3)
24 (5)
13 (2)
24 (5)| |n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Begleittherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen
und Patienten; NOS: Not otherwise specified; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Als Begleittherapien zur Behandlung von COVID-19 wurden in der Studie COMET-ICE insbesondere entzündungs- und schmerzhemmende Wirkstoffe verabreicht. Diese wurden in beiden Studienarmen etwa gleich häufig verabreicht. Spezifische therapeutische Maßnahmen, wie z. B. Dexamethason wurden im Studienverlauf nur bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten eingesetzt. Diese Therapien werden allerdings auch erst in späteren Phasen der Erkrankung empfohlen. Monoklonale Antikörper und andere antivirale Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 wurden während der Studie nicht eingesetzt. Weitere in der Studie häufig eingesetzte Begleittherapien spiegeln die Grunderkrankungen der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf wider. Die Begleitbehandlung mit entzündungs- und schmerzhemmenden Wirkstoffen in der Studie COMET-ICE stellt insgesamt eine hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Zwar liegen gemäß Leitlinie auch Empfehlungen zu weiteren spezifischen antiviralen Substanzen für die Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf vor, die in der Studie nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen. Allerdings wird diesen Therapieoptionen, wie oben beschrieben, gemäß Leitlinien lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Zudem ist davon auszugehen, dass sich die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 im Verlauf der Pandemie insbesondere mit der Zunahme der Immunkompetenz gegenüber SARS-CoV-2 durch Impfungen und vorangegangene Virusexpositionen sowie dem Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität stetig verändert. Dass spezifische antivirale Substanzen in der Studie COMET-ICE nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen, bleibt für die vorliegende Nutzenbewertung daher insgesamt ohne Konsequenz. ## **Patientencharakteristika** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Sotrovimab**|**Placebo**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**Na = 528**|**Na = 529**| |**Kategorie**||| |**COMET-ICE**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|52 (15)|53 (15)| |Alter [Jahre], n (%)||| |≤ 70 Jahre|472 (89)|473 (89)| |> 70 Jahre|56 (11)|56 (11)| |Geschlecht [w / m], %|57 / 43|52 / 48| |Region, n (%)||| |Europa|14 (3)|15 (3)| |Nordamerika|503 (95)|502 (95)| |Südamerika|11 (2)|12 (2)| |Gewicht [kg], MW (SD)|89,5 (21,5)|90,1 (21,3)| |SARS-CoV-2 Viruslast zu Studienbeginn, n (%)b, c||| |nicht detektierbar|64 (14)|63 (13)| |< 2228 Kopien/ml|34 (7)|33 (7)| |≤ 105Kopien/ml|72 (15)|84 (17)| |> 105− ≤ 106Kopien/ml|64 (14)|58 (12)| |> 106− ≤ 107Kopien/ml|74 (16)|60 (12)| |> 107Kopien/ml|159 (34)|183 (38)| |Symptomdauer vor Behandlungsbeginn [Tage]||| |≤ 3|314 (59)|310 (59)| |4 – 5|213 (40)|219 (41)| |> 5|1 (< 1)|0 (0)| |Risikofaktoren für die COVID-19 Progression, n (%)||| |Übergewicht (BMI > 30 kg/m²)|330 (63)|341 (64)| |Alter ≥ 55 Jahre|243 (46)|256 (48)| |behandlungspflichtiger Diabetes|119 (23)|109 (21)| |mittelschweres bis schweres Asthma|90 (17)|88 (17)| |COPD|34 (6)|27 (5)| |chronische Nierenerkrankung|5 (1)|8 (2)| |kongestive Herzinsuffizienz|4 (1)|3 (1)| |Anzahl Risikofaktoren für die COVID-19 Progression, n (%)||| |0|3 (1)|3 (1)| |1|290 (55)|304 (57)| |2|178 (34)|153 (29)| |3|50 (9)|55 (10)| |> 3|7 (1)|14 (3)| |Therapieabbruch, n (%)|k. A.|k. A.| |Studienabbruch, n (%)d|30 (5,7e)|36 (6,8e)| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Sotrovimab**
**Placebo**| |---| |**Charakteristikum**
**Na = 528**
**Na = 529**| |**Kategorie**| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden| |in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant| |b. Viruslast in nasalen Sekreten, Interventionsarm: N = 467 und im Kontrollarm N = 481| |c. Zentraler nasopharyngealer Abstrich. Vor dem Logarithmieren wurden Werte unterhalb der Nachweisgrenze| |(LLD = 1493 Kopien/ml) durch 0.5*LLD und detektierbare Werte unterhalb der Quantifizierungsgrenze| |(LLQ = 2228 Kopien/ml) durch LLQ-0.5*(LLQ-LLD) ersetzt. Prozentangaben basieren auf der Anzahl der| |vorliegenden Werte.| |d. Häufige Gründe für den Studienabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren: Patientenwunsch (3,2 %| |vs. 4,2 %) und Lost-to Follow-up (1,9 % vs. 2,5 %)| |e. eigene Berechnung| |BMI: Body-Mass-Index; COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; k. A.: keine Angabe; LLD: untere| |Nachweisgrenze; LLQ: untere Quantifizierungsgrenze; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen| |und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter (bzw. eingeschlossener) Patientinnen und Patienten;| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich| Die Patientencharakteristika sind zwischen den Behandlungsarmen weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel etwa 53 Jahre alt. Der Anteil an Frauen war mit etwa 55 % etwas höher als der Anteil an Männern. Bei etwa 60 % der Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen lagen Symptome ≤ 3 Tage vor Studienbeginn vor. Die häufigsten Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf waren Übergewicht (64 %), Alter (47 %) und behandlungspflichtiger Diabetes mellitus (22 %). Etwa 56 % der Patientinnen und Patienten wies 1 Risikofaktor und weitere 43 % ≥ 2 Risikofaktoren für einen schweren Verlauf auf. Die Durchführung der Studie erfolgte maßgeblich in Studienzentren der USA mit etwa 95 % Patientinnen und Patienten aus Nordamerika. Die Diagnose der SARS-CoV-2-Infektion konnte gemäß Einschlusskriterien der Studie entweder mittels RT-PCR oder Antigen-Test erfolgen. Bei 85 % der Patientinnen und Patienten erfolgte die Diagnose mittels RT-PCR und bei 15 % mittels Antigen-Tests. Insbesondere wenn sich therapeutische Konsequenzen ableiten, sollte idealerweise eine Bestätigung der Infektion mittels PCR-Test erfolgen. Allerdings ist laut der DEGAM bei erschöpften PCRTestkapazitäten ein Therapiebeginn auf der Basis von Symptomen und positivem AntigenSchnelltest ebenfalls möglich [15]. ## **Einschränkung der Studienpopulation im Vergleich zur aktuellen Situation der Pandemie** Wie bereits oben beschrieben waren Patientinnen und Patienten mit mindestens einer Impfung gegen SARS-CoV-2 aus der Studie COMET-ICE ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung weist dagegen ein großer Anteil der Bevölkerung aufgrund von Impfungen und ggf. vorangegangener Virusexposition bereits eine vollständige Immunisierung entsprechend der Definition der Ständigen Impfkommission (STIKO) [16] auf, wodurch sich das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 reduziert. Dementsprechend sind diese Patientinnen und Patienten vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung besteht. Bei Patientinnen und Patienten mit unvollständiger Immunisierung oder mit relevantem Risiko für ein unzureichendes Impfansprechen entsprechend der Definition der STIKO [16] kann allerdings weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung bestehen. Gleiches gilt gemäß Angaben der Fachgruppe COVRIIN für Patientinnen und Patienten bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen [6]. Patientinnen und Patienten, die kein ausreichendes Impfansprechen zeigen und daher nicht vollständig immunisiert sind, wurden in der Studie COMET-ICE nicht eingeschlossen. Ebenso nicht eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten, bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf zur Folge haben. Ein Evidenztransfer von den ungeimpften Patientinnen und Patienten in der Studie COMET-ICE auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf besteht, ist plausibel. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Dies wird bei der Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.2). Darüber hinaus liegen in Modul 4 A des Dossiers keine Angaben zum Serostatus der Patientinnen und Patienten bei Studieneinschluss vor. Aus dem Bewertungsbericht der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) [13] geht hervor, dass für 470 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und für 472 im Kontrollarm der Serostatus bestimmt wurde. Von diesen wiesen 105 (22 %) Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 97 (21 %) im Kontrollarm einen positiven Serostatus auf. Für diese Patientinnen und Patienten geht aus den vorliegenden Angaben nicht hervor, ob die vorangegangene Infektion symptomatisch verlief. Daher bleibt unklar, ob diese Patientinnen und Patienten mit Genesenen nach einer symptomatischen COVID-19, die im aktuellen Versorgungskontext einen Großteil der Population des vorliegenden Anwendungsgebiets darstellen, vergleichbar sind. Laut Angaben in Modul 4 A lagen für 338 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und für 358 im Kontrollarm der Studie Informationen zur vorliegenden Virusvariante zu Studienbeginn und / oder während der Studie aus Sequenzierungen vor. Die Mehrheit der untersuchten Studienteilnehmer und Studienteilnehmerinnen waren mit dem Wildtypvirus infiziert. Bei 22 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und bei 21 % im Kontrollarm wurde eine Variant of Concern (VOC) oder eine Variant of Interest (VOI) nachgewiesen. Unter diesen waren die Alpha-Variante (B.1.1.7) (10,4 % im Interventionsarm vs. 8,7 % im Kontrollarm) und die Epsilon-Variante (B.1.427/B.1.429) (4,7 % im Interventionsarm vs. 6,2 % im Kontrollarm) die häufigsten. In Übereinstimmung mit dem Infektionsgeschehen zum Durchführungszeitraum der Studie wurde bei den untersuchten Studienteilnehmern und Studienteilnehmerinnen weder die Delta- noch die Omikron-Variante nachgewiesen. Gemäß Fachinformation [3] weist Sotrovimab eine verringerte In-vitroNeutralisationsaktivität gegen die Omikron-Varianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf, die zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung in Deutschland zirkulieren [4]. In der Studie COMETICE wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten untersucht, die mit Virusvarianten infiziert waren, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorlag. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. Auf Basis der Studie COMET-ICE sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Zusammenfassend sind auf Basis der Studie COMET-ICE Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Zudem sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. ## **Weitere Einschränkung der Studienpopulation** Gemäß Studienplanung sollten in die Studie COMET-ICE ausschließlich erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden. Allerdings kam es zu vereinzelten Protokollverletzungen, sodass auch wenige Jugendliche eingeschlossen wurden (2 Jugendliche im Interventionsarm und 4 im Kontrollarm). Eine Aussage zum Zusatznutzen ist auf Grundlage der vorliegenden Daten dennoch ausschließlich für Erwachsene mit COVID-19 möglich. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |COMET-ICE
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie COMET-ICE als niedrig eingestuft. ## **Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU sieht eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse der Studie COMET-ICE auf den deutschen Versorgungskontext als gegeben an. Er begründet dies mit der Vergleichbarkeit der Studienpopulation mit den im deutschen Versorgungskontext vom RKI definierten Risikogruppen für schwere Verläufe wie unter anderem ältere Personen, (stark) adipöse Menschen oder Personen mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzkreislaufsystems, der Lunge oder Nieren oder mit Diabetes mellitus. Zur Übertragbarkeit der Ergebnisse der einzelnen Endpunkte führt der pU aus, dass die Intervention in der eingeschlossenen Studie der zugelassenen Therapie entspreche und die Studienpopulation durch das Anwendungsgebiet abgedeckt sei. In der Gesamtschau geht der pU somit von einer Übertragbarkeit der Ergebnisse aller vorgelegten Endpunkte auf den deutschen Versorgungskontext aus. Unterschiede zwischen der Studienpopulation und der Population im aktuellen deutschen Versorgungskontext bez. des Immunisierungsstatus und den zu den unterschiedlichen Pandemiezeitpunkten vorherrschenden Virusvarianten thematisiert der pU im Rahmen seiner Diskussion zur Übertragbarkeit der Ergebnisse nicht. In Modul 3 A des Dossiers gibt der pU an, dass durch eine steigende Impfquote von einer sich reduzierenden Anzahl an Patientinnen und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine schwere COVID-19 Verlaufsform aufweisen und somit für Sotrovimab geeignet sind, ausgegangen werden kann. In Modul 2 des Dossiers führt der pU unter Bezug auf eine Untersuchung von Cathcart et al. [17] aus, dass aktuelle Invitro-Daten aus Pseudo- und Lebendvirusuntersuchungen eine erhaltene Wirksamkeit von Sotrovimab gegenüber einer Vielzahl von Virusvarianten zeigen, unter anderem der OmikronSubvariante BA.1. Lediglich für die Omikron-Variante BA.2 liege auf Basis dieser Untersuchung eine etwas reduzierte Wirksamkeit vor. Die insgesamt eingeschränkte Übertragbarkeit auf die aktuelle Pandemiesituation in Deutschland ist im vorangegangenen Abschnitt detailliert erläutert. ## **2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtmortalität - - Morbidität - Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 - Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 - Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache - - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand Short Form-12 Health Survey (SF-12) - - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome [DAIDS]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - infusionsbedingte Reaktionen - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |**Studie**|||||||||**Endpunkte**|||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||**Gesamtmortalitäta**|**Entwicklung einer schweren und / oder kritischen**|**respiratorischen COVID-19b**|**Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht**|**respiratorischer Komplikationen von COVID-19c**|**Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund**|**jeglicher Ursache**|**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-12)**|**SUEsd**|**Schwere UEsd, e**|**Abbruch wegen UEs**|**Infusionsbedingte Reaktionen (UEs)**|**Infusionsbedingte Reaktionen (SUEs)**|**Spezifische UEs**| |COMET-ICE|ja|ja||ja||ja||neinf|ja|ja|ja|ja|ja|neing| - a. Tod durch jegliche Ursache bis einschließlich Tag 90 - b. Eine schwere respiratorische COVID-19 wurde durch den Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff entweder über eine Nasenkanüle, eine Gesichtsmaske, High-Flow-Sauerstoffgeräte oder eine nicht invasive Beatmung definiert. Eine kritische respiratorische COVID-19 lag vor, wenn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO benötigt wurde. - c. Ein Krankenhausaufenthalt wurde als nicht durch respiratorische Komplikationen bedingt definiert, wenn zu keinem Zeitpunkt während des stationären Aufenthalts eine Sauerstoffzufuhr erfolgte. Als primäre Ursache kamen kardiale, renale, neurologische und hämatologische Ereignisse infrage. - d. Gesamtrate ohne Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden (definiert als PT akutes Lungenödem, PT akutes Atemnotsyndrom, PT Hypoxie, PT nicht kardiogenes Lungenödem, PT Lungenstauung, PT Lungenödem, PT respiratorische Insuffizienz, PT akute Lungenschädigung, PT pulmonales Negativdruck-Ödem, PT COVID-19-Lungenentzündung, PT SARS-CoV-2-Sepsis, PT SARSCoV-2 Virämie, PT Ageusie, PT Anosmie, PT Arthralgie, PT Schüttelfrost, PT Husten, PT Diarrhö, PT Dyspnoe, PT Ermüdung, PT Kopfschmerzen, PT Hypogeusia, PT Unwohlsein, PT Myalgie, PT Fieber, PT Rhinorrhoe, PT Erbrechen, PT Hyposmie, PT Schmerzen im Oropharynx, PT Leiden) - e. Schwere UEs sind operationalisiert als DAIDS-Grad ≥ 3. - f. keine verwertbaren Daten vorhanden (zur Erläuterung siehe nachfolgenden Text) - g. Es wurden keine spezifischen UEs basierend auf den in der relevanten Studie aufgetretenen UEs identifiziert. COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; DAIDS: Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome; ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; SF-12: Short Form-12 Health Survey; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis ## **Morbidität** ## _**Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 / Hospitalisierung beliebiger Dauer bzw. > 24 h aufgrund jeglicher Ursache**_ Im Dossier legt der pU verschiedene Auswertungen zur Hospitalisierung vor, denen jeweils eine unterschiedliche Dauer der Hospitalisierung zugrunde liegt. Zudem legt der pU je nach Art und Dauer der Hospitalisierung Analysen vor, die unterschiedliche Auswertungszeiträume umfassen. Folgende Auswertungen zur Hospitalisierung liegen im Dossier vor: - Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 (Tag 29) - - - Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund jeglicher Ursache (Tag 29 und Tag 90) - Hospitalisierung > 24 h aufgrund jeglicher Ursache (Tag 29) Aus diesen Auswertungen geht hervor, dass bei einem Großteil der in der Studie aufgetretenen Hospitalisierungen das zeitliche Mindestkriterium von > 24 h erfüllt war. Zudem wird deutlich, dass zwischen Tag 29 und Tag 90 wenige Patientinnen und Patienten mit Ereignis zusätzlich erfasst wurden. Bezüglich der Operationalisierung geht aus den Studienunterlagen hervor, dass die Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 primär bei kardialen, renalen, neurologischen oder hämatologischen Ereignissen erfolgte. Patientinnen und Patienten, die im Studienverlauf eine schwere und / oder kritische respiratorische COVID-19 entwickelten und ggf. aus diesem Grund hospitalisiert wurden, wurden gemäß Studienplanung mittels eines separaten Endpunkts erfasst. Weitere Angaben zur Operationalisierung des Endpunkts Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 liegen in den Studienunterlagen und Modul 4 A des Dossiers nicht vor. Es wird davon ausgegangen, dass die Hospitalisierung nach Ermessen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Ärztin erfolgte. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird neben dem Endpunkt Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 die Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 herangezogen, um Ereignisse abzubilden, die eine Progression der Erkrankung zu einem schweren Verlauf darstellen. Ergebnisse zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Hospitalisierung beliebiger Dauer bzw. einer Mindestdauer > 24 h aufgrund jeglicher Ursache werden ergänzend dargestellt. ## _**Weitere Endpunkte zur Morbidität**_ Neben Auswertungen zur Hospitalisierung legt der pU im Dossier Auswertungen zu weiteren Endpunkten vor, die aus seiner Sicht die Progression der Erkrankung abbilden, wie den Besuch einer Notaufnahme, die Aufnahme auf eine Intensivstation, den Einsatz eines Beatmungsgeräts oder die zusätzliche Sauerstoffgabe. Auch zu diesen Endpunkten liegen jeweils Auswertungen zu Tag 29 und / oder Tag 90 vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird als weiterer Morbiditätsendpunkt die Aufnahme auf eine Intensivstation zu Tag 29 herangezogen, da diese eine weitere Krankheitsprogression darstellt. Auf eine ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Aufnahme auf die Intensivstation zu Tag 90 wird verzichtet, da die Ergebnisse zu Tag 29 und Tag 90 identisch sind. Für die weiteren vom pU vorgelegten Endpunkte wird davon ausgegangen, dass die erfassten Ereignisse bereits über die Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 bzw. die Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 erfasst werden. Da für diese Endpunkte jedoch lediglich Auswertungen zu Tag 29 vorliegen, werden die Ergebnisse zu den Endpunkten Einsatz eines Beatmungsgeräts und zusätzliche Sauerstoffgabe zu Tag 90 ergänzend in Anhang C dargestellt. Diese Ergebnisse sind mit den Ergebnissen der für die Nutzenbewertung relevanten Endpunkte vergleichbar. ## _**Patientenberichtete Endpunkte der Kategorie Morbidität**_ Die Symptomatik wurde in der Studie COMET-ICE mittels COVID-19-adaptiertem Influenza Patient Reported Outcome (FLU-PRO)-Plus-Fragebogen erfasst. Darüber hinaus wurde in der Studie der Work Productivity and Activity Impairment (WPAI) eingesetzt. Der FLU-PROPlus-Fragebogen sollte gemäß Studienplanung von den Patientinnen und Patienten von Tag 1 bis 21 täglich sowie an Tag 29 und anschließend zu Woche 8 und 12 ausgefüllt werden. Für den WPAI waren Erhebungen an Tag 1, 15 und 29 sowie zwischen Woche 8 und 24 monatlich vorgesehen. Der pU legt im Dossier zu den beiden Instrumenten jeweils stetige Auswertungen zu unterschiedlichen Auswertungszeitpunkten vor sowie für den FLU-PRO-Plus-Fragebogen zusätzlich auch Responderanalysen und Ereigniszeitanalysen zum Ansprechen bzw. zur anhaltenden (≥ 48 h) Symptomlinderung. Aus dem Dossier geht jedoch hervor, dass die Rückläufe für beide Instrumente im Studienverlauf bereits früh stark abgenommen haben. Für den FLU-PRO-Plus lag der Anteil der für die Auswertungen verfügbaren Fragebogen bereits zu Tag 7 bei etwa 57 %. Zu Tag 21 lagen die Rücklaufquoten bei etwa 50 %. Für den WPAI lagen bereits zu Studienbeginn Fragebogen zu lediglich 36 % der Patientinnen und Patienten vor. Eine Begründung für die niedrigen Rücklaufquoten legt der pU im Dossier nicht vor. Die vom pU vorgelegten Auswertungen zum FLU-PRO-Plus und zum WPAI sind damit unabhängig von der Validität der Instrumente in der vorliegenden Indikation für die Nutzenbewertung aufgrund der geringen Rückläufe nicht verwertbar. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## **SF-12** In der Studie COMET-ICE wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels SF-12 Hybrid erhoben. Aus dem Dossier geht hervor, dass es sich um das Instrument SF-12 erweitert um die Short Form-36 Health Survey (SF-36) Domänen Vitalität und körperliche Rollenfunktion handelt. Der pU legt im Dossier weder den Fragebogen SF-12 Hybrid vor, noch macht er Angaben zur Validität des Instruments. Auf Basis der vorliegenden Angaben wird jedoch davon ausgegangen, dass in der Studie als SF-12 Hybrid eine validierte Version des SF12 mit einer entsprechenden Erweiterung eingesetzt wurde. Unabhängig von der Validität der Erweiterung wären unter diesen Voraussetzungen grundsätzlich Auswertungen zum SF-12 möglich, die für die vorliegende Nutzenbewertung relevant wären. Allerdings geht aus dem Dossier hervor, dass für den SF-12 Hybrid in der Studie sehr geringe Rückläufe vorlagen, die im Studienverlauf bereits früh stark abgenommen haben. Die Erhebung des SF-12 Hybrid war gemäß Studienplanung an den Tagen 1, 15 und 29 und ab Woche 8 bis Woche 24 monatlich vorgesehen. Zu Studienbeginn lagen für etwa 75 % der Patientinnen und Patienten Erhebungen vor, während an Tag 15 lediglich für etwa 47 % Daten erhoben wurden und zu Woche 24 für etwa 35 %. Die vom pU vorgelegten Auswertungen für den SF-12 Hybrid sind damit unabhängig von der Validität des Fragebogens für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar. Zusätzlich legt der pU für den SF-12 Hybrid auch Responderanalysen vor, für die er fehlende Werte als Non-Responder ersetzt hat. Dies betrifft zu Woche 24 ca. 70 % der Patientinnen und Patienten in der Studie. ## **Nebenwirkungen** ## _**Infusionsbedingte Reaktionen**_ Infusionsbedingte Reaktionen wurden in der Studie COMET-ICE über eine präspezifizierte Liste an bevorzugten Begriffen (PT) aus dem Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) erfasst. Diese Liste umfasst neben PTs zu infusionsbedingten Reaktionen auch PTs zur Überempfindlichkeit. Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Auswertungen auf Basis dieser Liste zu UEs und SUEs vor, die innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion auftraten. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Auswertungen zu UEs und SUEs für den Endpunkt infusionsbedingte Reaktionen herangezogen. Gemäß Fachinformation ist die Infusion von Sotrovimab über 30 Minuten zu verabreichen [3]. In der Studie war die Verabreichung dagegen über eine Dauer von 1 h geplant. Inwiefern die längere Infusionsdauer das Auftreten infusionsbedingter Reaktionen ggf. beeinflussen könnte, bleibt unklar. Ob die Studienergebnisse uneingeschränkt auf die Anwendung in der Versorgung übertragbar sind, bleibt daher ebenfalls unklar. Dies wird bei der Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.2). ## **2.4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |**Studie**|**Endpunkte**
|**Endpunkte**
| |---|---|---| ||**Studienebene**|**Gesamtmortalitäta**
**Entwicklung einer schweren und / oder kritischen**
**respiratorischen COVID 19b**
**Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht**
**respiratorischer Komplikationen von COVID-19c**
**Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund**
**jeglicher Ursache**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-12)**
**SUEsd**
**Schwere UEs d, e**
**Abbruch wegen UEs**
**Infusionsbedingte Reaktionen (UEs)**
**Infusionsbedingte Reaktionen (SUEs)**
**Spezifische UEs**| |COMET-
ICE|N|N
N
N
N
−f
Hg
Hg
N
Nh
Nh
−| |a. Tod durch jegliche Ursache bis einschließlich Tag 90
b. Eine schwere respiratorische COVID-19 wurde durch den Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff entweder über
eine Nasenkanüle, eine Gesichtsmaske, High-Flow-Sauerstoffgeräte oder eine nicht invasive Beatmung
definiert. Eine kritische respiratorische COVID-19 lag vor, wenn eine invasive mechanische Beatmung oder
ECMO benötigt wurde.
c. Ein Krankenhausaufenthalt wurde als nicht durch respiratorische Komplikationen bedingt definiert, wenn zu
keinem Zeitpunkt während des stationären Aufenthalts eine Sauerstoffzufuhr erfolgte. Als primäre Ursache
kamen kardiale, renale, neurologische und hämatologische Ereignisse infrage.
d. Gesamtrate ohne Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden (definiert als PT akutes
Lungenödem, PT akutes Atemnotsyndrom, PT Hypoxie, PT nicht kardiogenes Lungenödem, PT
Lungenstauung, PT Lungenödem, PT respiratorische Insuffizienz, PT akute Lungenschädigung, PT
pulmonales Negativdruck-Ödem, PT COVID-19-Lungenentzündung, PT SARS-CoV-2-Sepsis, PT SARS-
CoV-2 Virämie, PT Ageusie, PT Anosmie, PT Arthralgie, PT Schüttelfrost, PT Husten, PT Diarrhö, PT
Dyspnoe, PT Ermüdung, PT Kopfschmerzen, PT Hypogeusia, PT Unwohlsein, PT Myalgie, PT Fieber, PT
Rhinorrhoe, PT Erbrechen, PT Hyposmie, PT Schmerzen im Oropharynx, PT Leiden)
e. Schwere UEs sind operationalisiert als DAIDS-Grad ≥ 3.
f. keine verwertbaren Daten vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.1
g. Die Auswertungen berücksichtigen zwar nicht die Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft
wurden. Aufgrund der breitgefächerten COVID-19-Symptomatik ist jedoch naheliegend, dass weitere
Ereignisse enthalten sind, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein
können.
h. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt infusionsbedingte Reaktionen von einer
eingeschränkten Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe Abschnitt 2.4.1).
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; DAIDS: Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome;
ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; SF-12: Short Form-12 Health
Survey; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis||| Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zur Gesamtmortalität, die Endpunkte zur Morbidität und den Endpunkt Abbruch wegen UEs als niedrig eingestuft. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten SUEs und schwere UEs wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Die Auswertungen berücksichtigen zwar nicht die Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden. Aufgrund der breitgefächerten COVID-19Symptomatik ist jedoch naheliegend, dass weitere Ereignisse enthalten sind, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein können. Für die Endpunkte zu infusionsbedingten Reaktionen (operationalisiert über UEs und SUEs) ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt (siehe Abschnitt 2.4.1). ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Für Patientinnen und Patienten zwischen 12 Jahren und 18 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, sind auf Basis der vorliegenden Auswertungen zur Studie COMET-ICE keine Aussagen möglich (siehe Abschnitt 2.3.2). Die nachfolgende Einschätzung zur Aussagesicherheit bezieht sich daher ausschließlich auf erwachsene Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre, für die aus der Studie COMET-ICE Daten vorliegen. Zudem bezieht sich die Einschätzung wie in Abschnitt 2.3.2 bereits beschrieben auf Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Darüber hinaus sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Wie bereits in Abschnitt 2.3.2 beschrieben ist ein Evidenztransfer von den in der Studie COMET-ICE eingeschlossenen ungeimpften Patientinnen und Patienten auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen oder bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, möglich. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie COMET-ICE können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **2.4.3 Ergebnisse** Tabelle 13 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Sotrovimab mit Placebo bei Patientinnen und Patienten mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Der pU stellt für den Endpunkt Gesamtmortalität Ergebnisse aus einer Cox-ProportionalHazards-Analyse dar. Da im Interventionsarm kein Ereignis aufgetreten ist, liefert diese Analyse keine Effektschätzung für das Hazard Ratio (HR) und das 95 %-Konfidenzintervall (KI). Für die Berechnung des p-Wertes macht der pU keine Angaben zur verwendeten Methodik. Da der Erhebungszeitpunkt für alle Patientinnen und Patienten übereinstimmt, wird für den Endpunkt Mortalität das Effektmaß relatives Risiko (RR) herangezogen. Dazu wurden entsprechende eigene Berechnungen durchgeführt. Tabellen zu häufigen SUEs und häufigen schweren UEs exklusive der vom pU als erkrankungsbezogen eingestuften Ereignisse, sind in Anhang B dargestellt. Ergänzende Ergebnisse zu den Morbiditätsendpunkten zusätzliche Sauerstoffgabe und Einsatz eines Beatmungsgeräts werden in Anhang C dargestellt. Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Zeitpunkt**|**Sotrovimab**
**Na **
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n(%)**
|**Placebo**

**Na **
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n(%)**|**Sotrovimab vs. Placebo**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**COMET-ICE**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtmortalitätb
Tag 90|528
0 (0c)
|529
4 (0,8c)|−d; 0,047e| |**Morbidität**|||| |Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19f, g
Tag 29
528
7 (1,3c)
529
26 (4,9c)
0,27 [0,12; 0,62]c;
< 0,001e
Kategorie 2h
528
7 (1,3c)
529
12 (2,3c)
−
Kategorie 3i
528
0 (0c)
529
10 (1,9c)
−
Kategorie 4j
528
0 (0c)
529
4 (0,8c)
−
Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19f, g
Tag 29
528
4 (0,8c)
529
4 (0,8c)
1,00 [0,25; 3,99]c;
> 0,999e
_Hospitalisierung > 24 h aufgrund jeglicher Ursache (ergänzend dargestellt)g_
_Tag 29_
528
_6 (1,2c) _
529
_29 (5,5c) _
_0,21 [0,09; 0,50]c; _
_< 0,001e_
_Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund jeglicher Ursache (ergänzend dargestellt)g_
_Tag 29_
528
_7 (1,3c) _
529
_29 (5,5c) _
_0,24 [0,11; 0,55]c; _
_< 0,001e_
_Tag 90_
528
_11 (2,1c) _
529
_31 (6,0c) _
_0,36 [0,18; 0,70]c; _
_0,002e_
Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursacheg
Tag 29
528
0 (0c)
529
9 (1,7c)
0,05 [< 0,01; 0,90]c;
0,003e|||| Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen)– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Zeitpunkt**|**Sotrovimab**
**Na **
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**
|**Placebo**

**Na **
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Sotrovimab vs. Placebo**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |SF-12||keine verwertbaren Daten|| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)k
523
128 (24,5)

SUEsk
523
9 (1,7)

schwere UEsk, l
523
21 (4,0)

Abbruch wegen UEsm
523
0 (0)

infusionsbedingte Reaktionen (UEs) 523
7 (1,3)

infusionsbedingte Reaktionen
(SUEs)
523
0 (0)
||526
121 (23,0)
−
526
18 (3,4)
0,50 [0,23; 1,11]; 0,084e
526
28 (5,3)
0,75 [0,43; 1,31]; 0,331e
526
0 (0)
−
526
6 (1,1)
1,17 [0,40; 3,47]; 0,846e
526
0 (0)
−|| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden
in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant
b. Im Kontrollarm wurde ein weiterer Todesfall im Studienverlauf nach 90 Tagen als fatales SUE erfasst. Als
Grund wurde vollzogener Suizid angegeben.
c. eigene Berechnung
d. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher
Berechnungsmethoden; keine Darstellung von Effektschätzung und KI, da nicht informativ
e. eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [18])
f. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen vor, in denen 2 Patientinnen und Patienten im Placeboarm, die vor
Tag 29 verstarben, als Ereignis gezählt wurden. Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, ob diese
Patientinnen oder Patienten das entsprechende Ereignis vor dem Tod eingetreten war. Die Patientinnen und
Patienten wurden für die vorliegende Nutzenbewertung daher nicht als Ereignis gezählt.
g. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen vor, für die bei fehlenden Werten die entsprechenden Patientinnen
und Patienten als mit Ereignis gewertet wurden. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurden eigene
Berechnungen ohne Ersetzung fehlender Werte durchgeführt.
h. Nasenkanüle / Gesichtsmaske mit niedrigem Durchfluss
i. Maske ohne Wiederbeatmung oder Hochfluss-Nasenkanüle / nicht invasive Beatmung (einschließlich
kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck-unterstützung)
j. mechanische Beatmung / ECMO
k. Gesamtrate ohne Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden (Details siehe
Tabelle 11).
l. operationalisiert als DAIDS-Grad ≥ 3
m. Dargestellt sind Abbrüche der Therapie wegen UEs; In Modul 4 A legt der pU Ergebnisse zu Abbrüchen der
Studie wegen UEs vor. Im Placeboarm der Studie haben 5 Patientinnen und Patienten die Studie wegen UEs
abgebrochen, wobei der pU die UEs für 2 Patientinnen und Patienten als erkrankungsbezogen eingestuft
hat.
DAIDS: Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome; ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung;
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SF-
12: Short Form-12 Health Survey; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 2.4.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtmortalität**_ Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## **Morbidität** ## _**Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19**_ ## _Operationalisierung_ Die Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 wurde in der Studie COMET-ICE über den Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff entweder über eine Nasenkanüle / Gesichtsmaske mit niedrigem Durchfluss (Kategorie 2) sowie über High-FlowSauerstoffgeräte oder eine nicht invasive Beatmung (Kategorie 3) sowie über mechanische Beatmung / extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) (Kategorie 4) bis Tag 29 operationalisiert. Die Kategorien 2 und 3 wurden als schwer und die Kategorie 4 als kritisch eingestuft. In den Studienunterlagen war nicht näher definiert, wonach die Entscheidung für die Art der Gabe des zusätzlichen Sauerstoffs getroffen wurde. Es wird davon ausgegangen, dass die Entscheidung durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin erfolgte. ## _Ergebnisse_ Für den Endpunkt Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## _**Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19**_ Für den Endpunkt Hospitalisierung beliebiger Dauer aufgrund nicht respiratorischer Komplikationen von COVID-19 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache**_ Für den Endpunkt Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Sotrovimab. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels SF-12, liegen keine verwertbaren Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.3.1). Daraus ergibt sich für die gesundheitsbezogene Lebensqualität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Schwere UEs**_ Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Es traten keine Ereignisse im Endpunkt Abbruch wegen UEs auf. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Infusionsbedingte Reaktionen (UEs)_ Für den Endpunkt infusionsbedingte Reaktionen (UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Infusionsbedingte Reaktionen (SUEs)_ Es traten keine Ereignisse im Endpunkt infusionsbedingte Reaktionen (SUEs) auf. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Nutzenbewertung sind folgende Subgruppenmerkmale relevant: - Alter (≤ 70 Jahre vs. > 70 Jahre) - Geschlecht (männlich vs. weiblich) Der pU legt Subgruppenanalysen nach Alter und Geschlecht für alle im Dossier aufgeführten Endpunkte vor. Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen ergeben sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen. ## **2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 14). Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sotrovimab vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Sotrovimab vs. Placebo**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Mortalität**||| |Gesamtmortalität|0 % vs. 0,8 %
RR: −c
p = 0,047
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
Zusatznutzen, Ausmaß: geringd| |**Morbidität**||| |Entwicklung einer schweren
und / oder kritischen
respiratorischen COVID 19|1,3 % vs. 4,9 %
RR: 0,27 [0,12; 0,62];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,75, Risiko < 5 %
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Hospitalisierung beliebiger
Dauer aufgrund nicht
respiratorischer
Komplikationen von
COVID 19|0,8 % vs. 0,8 %
RR: 1,00 [0,25; 3,99];
p ≥ 0,999|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Aufnahme auf eine
Intensivstation aufgrund
jeglicher Ursache|0 % vs. 1,7 %
RR: 0,05 [< 0,01; 0,904];
p = 0,003
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |SF-12|keine verwertbaren Daten|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|1,7 % vs. 3,4 %
RR: 0,50 [0,23; 1,11];
p = 0,084|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |schwere UEs|4,0 % vs. 5,3 %
RR: 0,75 [0,43; 1,31];
p = 0,331|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |Abbruch wegen UEs|0 % vs. 0 %
RR: −|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |infusionsbedingte Reaktionen
(UEs)|1,3 % vs. 1,1 %
RR: 1,17 [0,40; 3,47];
p = 0,846|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| |infusionsbedingte Reaktionen
(SUEs)|0 % vs. 0 %
RR: −|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Sotrovimab vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe (mehrseitige Tabelle) **Endpunktkategorie Sotrovimab vs. Placebo Ableitung des Ausmaßes[b] Endpunkt Ereignisanteil (%) Effektschätzung [95 %-KI]; p-Wert Wahrscheinlichkeit[a]** a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo) c. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden; keine Darstellung von Effektschätzung und KI, da nicht informativ d. Für die Ableitung des Zusatznutzens ist das Ergebnis des statistischen Tests maßgeblich. Das Ausmaß wird als gering eingestuft. COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; RR: relatives Risiko; SF-12: Short Form-12 Health Survey; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis ## **2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 15 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe |
zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |Mortalität
- Gesamtmortalität: Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ‒ Ausmaß: gering|−| |schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen
- Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen
COVID-19: Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ‒ Ausmaß: beträchtlich
- Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache:
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ‒ Ausmaß: gering|−| |Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten vor.
Effekte gelten nur für Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben
oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt, bzw. bei denen trotz
Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen.|| |COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
Type 2|| Wie in Abschnitt 2.3.2 beschrieben gilt die folgende Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Zudem bezieht sich die Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation [3] weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie COMET-ICE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. Für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, liegen keine Daten vor. Für diese Altersgruppe ist ein Zusatznutzen von Sotrovimab somit nicht belegt. In der Gesamtschau zeigen sich für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, ausschließlich positive Effekte von Sotrovimab im Vergleich zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Für die Endpunkte Gesamtmortalität und Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Für den Endpunkt Entwicklung einer schweren und / oder kritischen respiratorischen COVID-19 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche SauerstoffSupplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Sotrovimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Tabelle 16 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Sotrovimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 16: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens - **Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Vergleichstherapie[a] Zusatznutzens** - Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren Therapie nach ärztlicher Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre: mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit Maßgabe[e, f] - Anhaltspunkt für einen COVID-19[b] , die keine Sauerstoffbeträchtlichen Zusatznutzen[g] Supplementierung benötigen und ein Patientinnen und Patienten - erhöhtes Risiko für einen schweren ≥ 12 bis < 18 Jahre: - Krankheitsverlauf von COVID-19 haben[c,][d] - Zusatznutzen nicht belegt - a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2 Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten. - c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen. - d. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom Anwendungsgebiet nicht umfasst (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.3.2). - e. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere sofern angezeigt, sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation / Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen. - f. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab und Remdesivir zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar. - g. Die Aussage zum Zusatznutzen bezieht sich ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation [3] weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARSCoV-2-Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie COMET-ICE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. - COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-Kettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für alle Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. - **3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** ## **3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU beschreibt die Erkrankung COVID-19 nachvollziehbar und plausibel. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Sotrovimab [3]. Demnach wird Sotrovimab zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben. ## **3.1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU gibt an, dass ein hoher ungedeckter Bedarf an adäquaten Wirkstoffen sowohl für die Behandlung schwerer COVID-19-Verläufe als auch an Therapien besteht, die das Fortschreiten der Erkrankung im frühen Stadium verhindern. Ein gezielter individueller Behandlungsansatz sei dabei von entscheidender Bedeutung, da das Risiko für Infektion, Entwicklung schwerer Symptome und Hospitalisierung aufgrund unterschiedlicher Risikofaktoren stark zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen variiere. ## **3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 17 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Tabelle 17: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Anteila**|**Ergebnis**
**(Patientenzahl)**| |---|---|---|---| |1|Anzahl der an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-
CoV-2 im Zeitraum vom 01.02.2021 bis einschließlich 28.02.2022|-|12 528 744| |2|Anteil der Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren an der
Gesamtbevölkerung am 31.12.2020|88,89 %|11 136 801b| |3|Patientinnen und Patienten mit einem reduzierten Impfschutz|18,3 %–
43,1 %b,c|2 038 080–
4 800 068| |4|Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in
eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht|51,9 %|1 057 763–
2 491 235| |5|GKV-Anteil|88,22 %|933 140–
2 197 722| |a. mit Ausnahme des Schrittes 1
b. eigene Berechnung
c. Die Angaben beziehen sich Personen, ohne, mit 1-facher oder 2-facher Impfung. Die Untergrenze des
Anteilswertes entspricht der Differenz zur prognostizierten Booster-Impfquote von 81,7 %, die Obergrenze
hingegen der Differenz zur Booster-Impfquote von 56,9 % am 27.02.2022.
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RKI: Robert Koch-Institut; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
Type 2|||| ## **Schritt 1: Anzahl der an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-CoV-2 im Zeitraum vom 01.02.2021 bis einschließlich 28.02.2022** Der pU greift auf eine Quelle des RKI zurück und ermittelt auf Basis dieser Daten, dass über den Zeitraum vom 01.02.2021 bis zum 28.02.2022 insgesamt 12 528 744 Personen mit SARSCoV-2 infiziert und an das RKI gemeldet wurden (Datenstand 23.03.2022) [20]. ## **Schritt 2: Anteil der Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren an der Gesamtbevölkerung am 31.12.2020** Das vorliegende Anwendungsgebiet umfasst neben Erwachsenen auch Jugendliche ab 12 Jahren, mit der Einschränkung, dass diese ein Mindestkörpergewicht von 40 kg aufweisen. Der pU liefert in diesem Zusammenhang das Durchschnittsgewicht von 12-jährigen Mädchen (50,3 kg) und Jungen (47,3 kg) gemäß dem bundesweiten Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS) aus dem Zeitraum von Mai 2003 bis Mai 2006 [21]. Vor diesem Hintergrund schließt der pU Personen unter 12 Jahren aus und schränkt Personen ab 12 Jahren nicht explizit auf diejenigen mit einem Körpergewicht ab 40 kg ein. Dementsprechend ermittelt der pU zum 31.12.2020 den Anteil der Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren an der Gesamtbevölkerung und weist hierfür einen Anteil von 88,89 % aus [22]. Multipliziert mit dem Ergebnis aus Schritt 1 ergibt dies eine Anzahl von 11 136 801 (eigene Berechnung) Personen. ## **Schritt 3: Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem reduzierten Impfschutz** Der pU gibt an, dass aufgrund der mit der Zeit nachlassenden Wirksamkeit der Impfstoffe sowie der hohen Infektiosität unter der Omikron-Variante eine 3. Impfung den Schutz vor einem symptomatischen und schweren COVID-19-Verlauf erneut reduzieren kann. Der pU schließt daher diejenigen Personen, die bereits eine Booster-Impfung erhalten haben bzw. erhalten möchten, aus der Zielpopulation aus, da für sie das Risiko, schwer an COVID-19 zu erkranken, deutlich geringer sei. Für die Untergrenze legt der pU Angaben aus dem 8. Bericht zum COVID-19-ImpfquotenMonitoring in Deutschland (COVIMO) vom RKI [23] zugrunde. Das Monitoring, welches mittels telefonischer Befragungen in Deutschland durchgeführt wird, umfasst Angaben zu COVID-19-Impfquoten sowie zur COVID-19-Impfbereitschaft und Impfakzeptanz. Im Erhebungszeitraum (vom 18.09.2021 bis zum 15.10.2021) wurden 3009 deutschsprachige Erwachsene zur COVID-19-Impfung befragt, mit dem Ergebnis, dass 81,7 % der bereits vollständig Geimpften (n = 2620) angaben, sich „auf jeden Fall“ oder „eher“ boostern zu lassen. Der pU geht demnach von einer prognostizierten Impfquote in Bezug auf eine 3. Impfung von 81,7 % aus. Im Anschluss multipliziert er die Differenz (18,3 %; eigene Berechnung) mit dem Ergebnis aus Schritt 2. Für die Obergrenze entnimmt der pU dem vom RKI herausgegebenen digitalen Impfquotenmonitoring zur COVID-19-Impfung [24] eine Booster-Impfquote von 56,9 % bezogen auf alle Altersgruppen, die für den 27.02.2022 angegeben ist. Auch hier multipliziert er die Differenz (43,1 %; eigene Berechnung) mit dem Ergebnis aus Schritt 2. Der pU ermittelt somit eine Anzahl von 2 038 080 bis 4 800 068 Patientinnen und Patienten mit einem reduzierten Impfschutz. ## **Schritt 4: Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht** Der pU greift auf die Auswertung einer Querschnittsbefragung [25] zurück, die im Auftrag des RKI bundesweit telefonisch durchgeführt wurde, um hieraus einen Anteil der Patientinnen und Patienten abzuschätzen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf bei COVID-19 haben. Die Auswertung beruht auf der Studie „Gesundheit in Deutschland aktuell (GEDA) 2019 / 2020-EHIS“ und liefert Angaben zu 23 001 Personen ab einem Alter von 15 Jahren, die zwischen April 2019 und Oktober 2020 befragt wurden. Ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf wurde definiert über ein Alter ab 65 Jahren oder das Vorliegen von Vorerkrankungen oder Risikofaktoren, die nach Literaturanalysen mit einem relativen Risiko > 1 für Hospitalisierung oder Versterben einhergehen (für Details siehe [25], dort Tabelle 1). Basierend auf diesen Kriterien sind gemäß der Quelle [25] 51,9 % der Bevölkerung ab 15 Jahren in Deutschland der Risikogruppe für einen schweren COVID-19-Verlauf zuzurechnen. Der pU übertragt die 51,9 % auf die Patientenzahlen in Schritt 3 und berechnet eine Anzahl von 1 057 763 bis 2 491 235 Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht. ## **Schritt 5: GKV-Anteil** Der pU veranschlagt einen GKV-Anteil von 88,22 %. Durch Übertragung dieses Anteils auf die Angaben in Schritt 4 gibt der pU eine Spanne von 933 140 bis 2 197 722 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation an. ## **Bewertung des Vorgehens des pU** Insgesamt ist die geschätzte Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation – wie der pU selbst thematisiert – mit Unsicherheit behaftet. Nachfolgend werden die wesentlichen Gründe für diese Bewertung erläutert. ## _**Zu Schritt 1: Anzahl der an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-CoV-2**_ Zum Stand von Modul 3 A (10.05.2022) waren für das Jahr 2022 bereits mehr Neuinfektionen mit SARS-CoV-2 an das RKI gemeldet (18 256 446; eigene Berechnung auf Basis von [26]) als vom pU in Schritt 1 veranschlagt (12 528 744). Allerdings umfasst die Anzahl der Neuinfektionen auch eine unbekannte Anzahl asymptomatischer Fälle, die in der vorliegenden Bewertung nicht als Teil der Zielpopulation angesehen werden. Darüber hinaus ist die Entwicklung der Anzahl der Neuinfektionen im weiteren Verlauf des Jahres unsicher, da sie von Einflüssen wie Varianten von SARS-CoV-2, Immunität und Maßnahmen zum Bevölkerungsschutz abhängt, die noch nicht ausreichend vorhersehbar sind. ## _**Zu Schritt 3: Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem reduzierten Impfschutz**_ Es bleiben – wie auch der pU angibt – Patientinnen und Patienten in der Anteilsspanne unberücksichtigt, bei denen die Impfung aufgrund von krankheitsbedingter Immundefizienz keinen ausreichenden Schutz bietet. Zusätzlich ist unklar, inwieweit die vom pU angesetzte Anteilsspanne, die sich auf eine Population sowohl mit als auch ohne SARS-CoV-2-Infektion und auf alle Altersgruppen bzw. nur auf Erwachsene bezieht, auf eine Population mit SARSCoV-2-Infektion und die betrachtete Altersgruppe ab 12 Jahren (siehe Schritte 1 und 2) übertragbar ist. Es ist beispielsweise möglich, dass der Anteil mit reduziertem Impfschutz bei Personen mit SARS-CoV-2-Infektion (siehe Schritt 1) höher ist als für die Gesamtheit der Personen mit oder ohne SARS-CoV-2-Infektion. Für die Untergrenze ergeben sich weitere Unsicherheiten, da sich – wie auch vom pU thematisiert – eine hohe Impfbereitschaft nicht zwangsläufig im tatsächlichen Impfverhalten widerspiegeln muss. Darüber hinaus könnte bei einem Teil der Patientinnen und Patienten bereits zum Beispiel nach 2-facher Impfung durch eine zusätzliche durchgemachte Infektion eine ausreichende Immunisierung vorliegen. Ferner basiert die COVIMO-Studie [23] ausschließlich auf Angaben von Personen ab 18 Jahren, sodass Angaben für die zusätzlich vom Anwendungsgebiet umfassten Personen im Alter von 12 bis 17 Jahren fehlen. Darüber hinaus ist unklar, inwieweit sich die Impfbereitschaft nach dem 15.10.2021 (Ende des Erhebungszeitraums) geändert hat. ## _**Zu Schritt 4: Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko für einen schweren Verlauf besteht**_ Um auf diejenigen Patientinnen und Patienten einschränken zu können, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht, legt der pU Angaben aus einer Querschnittsbefragung [25] zugrunde. Die Definition eines erhöhten Risikos für einen schweren COVID-19-Verlauf erfolgte dabei zwar durch das Alter und bestimmte Vorerkrankungen oder Risikofaktoren der Befragten, ist allerdings mit Unsicherheit behaftet. Dies ist vor allem auf die dort vorliegende Risikodefinition zurückzuführen, da nur jene Erkrankungen oder Risikofaktoren berücksichtigt wurden, die in der Studie GEDA 2019/2020EHIS und damit teilweise vor der Pandemie erhoben wurden. Es bleiben unter anderem Patientinnen und Patienten in dem Anteilswert unberücksichtigt, bei denen eine Krebserkrankung vorliegt. Zusätzliche Unsicherheit entsteht durch die Übertragung des Anteilswertes, der sich auf die Gesamtbevölkerung bezieht auf die hier betrachtete Population (ab 12 Jahren, SARS-COV-2-Infektion und reduzierter / nicht vorhandener Impfschutz). Ferner liegt in der Herleitung des pU eine Unsicherheit hinsichtlich der Nichtberücksichtigung eines Anteilswertes für Patientinnen und Patienten vor, bei denen kein zusätzlicher Sauerstoffbedarf besteht. Es ist unklar, wie viele Patientinnen und Patienten zum Diagnosezeitpunkt einen zusätzlichen Sauerstoffbedarf haben und somit aus der Zielpopulation auszuschließen sind. ## **Einordnung in bisherige Verfahren** Im Rahmen früherer Bewertungsverfahren liegen 2 Nutzenbewertungen in dem vorliegenden Anwendungsgebiet (Remdesivir bei Erwachsenen [27]; Casirivimab/Imdevimab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren [28]) vor. Im Abgleich mit dem Verfahren zu Remdesivir (217 755 bis 1 306 528 Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation) [27] liegt die Anzahl der Patientinnen und Patienten im vorliegenden Dossier deutlich höher. In dem Verfahren zu Casirivimab/Imdevimab [28] liegen keine Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation vor. Der maßgebliche Unterschied zwischen den Patientenzahlen in der vorliegenden Herleitung und dem Verfahren zu Remdesivir ist nicht auf die unterschiedlichen Altersbereiche der Anwendungsgebiete zurückzuführen, sondern liegt in dem methodischen Vorgehen begründet. Insgesamt sind die Angaben zu den Patientenzahlen in den beiden Verfahren mit Unsicherheit verbunden. In der Nutzenbewertung zu Casirivimab/Imdevimab [28] wurde seitens des IQWiG eine alternative Berechnung basierend auf den hospitalisierten Fällen vorgestellt, die auch mit Unsicherheiten verbunden ist. Allerdings sind aus dem vorliegenden Anwendungsgebiet Fälle mit Omikron-Variante nicht explizit ausgeschlossen (siehe Abschnitt 2.2). ## **Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Um die Entwicklung der Anzahl der SARS-CoV-2-Fälle für die nächsten 5 Jahre vorherzusagen, legt der pU eine Berechnung zugrunde, welche auf den Fallzahlen des bisherigen Pandemieverlaufs aufbaut. Er legt dabei folgende Annahmen zugrunde: - 2 dominierende Pandemiewellen pro Jahr, basierend auf den Delta- und Omikron-Wellen von Jahr 2021 bis Jahr 2022, - rapider Anstieg der Fallzahlen durch hohe Übertragbarkeit, zugleich starker Rückgang der Fallzahlen innerhalb einer Pandemiewelle, - Abnahme der offiziell diagnostizierten SARS-CoV-2-Fälle aufgrund zunehmender Lockerung der Corona-Richtlinien und geringerer Inanspruchnahme offizieller PCR-Tests und - - erhöhte funktionale Herdenimmunität. Der pU geht davon aus, dass COVID-19 vom pandemischen zum endemischen Stadium übergehen wird, und erwartet damit in Verbindung mit einer erhöhten Herdenimmunität einen progressiven Rückgang der Fallzahlen. Für das Jahr 2027 prognostiziert er eine Anzahl von 409 459 bis 964 354 Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation (vor Veranschlagung eines GKV-Anteils) und gibt an, dass die zugrunde gelegten Berechnungen mit großer Unsicherheit behaftet sind. ## **3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 18 in Verbindung mit Tabelle 19. In der Nutzenbewertung wurden Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5.2). Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation (Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit COVID-19, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben) in die folgenden Teilpopulationen unterteilt: - Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre - Patientinnen und Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahre Zu Anteilen dieser Teilpopulationen an der Zielpopulation liegen im Modul 3 A keine Angaben vor. Eine Übertragung der Anteilswerte aus der Gesamtbevölkerung (zum Beispiel der Anteil Jugendlicher im Alter von 12 bis 17 Jahren) auf die hier betrachtete Population (COVID-19, erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf) erscheint nicht sinnvoll. - **3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Sotrovimab benannt: - Therapie nach ärztlicher Maßgabe In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, sofern angezeigt, sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen. Der pU liefert hierzu Angaben zu folgenden Therapien: - Remdesivir - supportive Maßnahmen Der pU liefert für Remdesivir Kostenangaben, die sich auf 2 unterschiedliche Anwendungsgebiete von Remdesivir (COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit Pneumonie und erforderlicher zusätzlicher Sauerstoffzufuhr sowie COVID-19 bei Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für schweren Verlauf und ohne zusätzliche Sauerstoffzufuhr [29]) beziehen. In der vorliegenden Bewertung werden ausschließlich die Kostenangaben zu Remdesivir bei Erwachsenen mit COVID-19, bei denen ein erhöhtes Risiko für schweren Verlauf (und ohne zusätzliche Sauerstoffzufuhr) besteht, bewertet. Supportive Maßnahmen charakterisiert der pU über sowohl medikamentöse Therapien mit beispielsweise Analgetika, Antipyretika, Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika oder Dexamethason als auch nicht medikamentöse Therapien wie beispielsweise eine Sauerstoffgabe, Art der Beatmung oder bilanzierte Flüssigkeitstherapie. Diese Charakterisierung deckt sich weitgehend mit den Angaben des G-BA zur Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Eine Kommentierung der Angaben des pU zu den Kosten supportiver Maßnahmen entfällt in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.3. Der Grund hierfür ist, dass der pU für diese Therapie die Anzahl der Behandlungen, den Verbrauch und die Arzneimittelkosten als patientenindividuell unterschiedlich ausweist. Dies ist plausibel. ## **3.2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Sotrovimab und Remdesivir entsprechen den Fachinformationen [3,29] unter der Annahme von 1 Behandlung pro Jahr. Mehrere Behandlungen pro Jahr sind in den Fachinformationen nicht explizit ausgeschlossen. ## **3.2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch von Sotrovimab und Remdesivir je Gabe entsprechen den Fachinformationen [3,29]. ## **3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der Lauer-Taxe sind zum Stand vom 01.03.2022 keine Preise für Sotrovimab und Remdesivir zu entnehmen. Pro 500 mg-Durchstechflasche Sotrovimab setzt der pU Kosten in Höhe von 2990,17 € an (Apothekenabgabepreis inklusive 19 % Mehrwertsteuer: 3169,67 €, davon abgezogener Apothekenrabatt 1,77 € und Herstellerrabatt 177,73 €). Für Remdesivir legt der pU die Kostenangaben aus den tragenden Gründen des G-BA zu Remdesivir vom 16.09.2021 [30] zugrunde und weist darauf hin, dass Remdesivir ein Klinikprodukt sei. Sotrovimab und Remdesivir sind in der Liste „Übersicht zentral beschaffte COVID-19 Arzneimittel ohne Impfstoffe“ [31] aufgeführt. Es ist jedoch derzeit nicht auszuschließen, dass für einen Teil des Jahres 2022 Kosten zulasten der GKV entstehen werden. Beispielsweise tritt die Allgemeinverfügung spätestens am 25.11.2022 außer Kraft [32]. ## **3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Sotrovimab legt der pU Kosten für eine Infusionsbehandlung mit einer Dauer von mindestens 10 Minuten (Ziffer im Einheitlichen Bewertungsmaßstab [EBM]: 02100) sowie Kosten für eine Zusatzpauschale für die ambulante Beobachtung und Betreuung mit einer Dauer von ≥ 2 Stunden (EBM-Ziffer: 01510) zugrunde. Gemäß EBM-Katalog ist eine gleichzeitige Abrechnung der EBM-Ziffern 02100 mit der EBM-Ziffer 01510 jedoch ausgeschlossen. Schließlich legt der pU für Sotrovimab Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe zugrunde. Insgesamt ist für Sotrovimab auf die Monoklonale-AntikörperVerordnung (MAKV) hinzuweisen, der Angaben zur Vergütung von Leistungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln mit monoklonalen Antikörpern bei SARS-CoV-2 zu entnehmen sind [33,34]. Gemäß MAKV wird für Patientinnen und Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, eine Pauschale von 360 € (ab dem 15.03.2022, vorher 450 €) gewährt [33,34], die in der vertragsärztlichen Versorgung über die Gebührenordnungsposition 88400 abgerechnet wird [35]. Dies wird vom pU nicht berücksichtigt. Für Remdesivir weist der pU darauf hin, dass bei einer stationären Behandlung anfallende Kosten über eine diagnosebezogene Fallgruppe (DRG) abgerechnet werden. Dies ist nachvollziehbar. Schließlich gibt der pU an, dass sowohl bei der Behandlung mit Sotrovimab als auch unter der Therapie mit supportiven Maßnahmen unterstützende Maßnahmen begleitend eingesetzt werden und damit bei der Anwendung keine regelhaften Unterschiede der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger Leistungen bestehen. ## **3.2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Sotrovimab Jahrestherapiekosten in Höhe von 3118,63 €. Diese Angabe beinhaltet Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie Kosten gemäß Hilfstaxe. Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sind unter der Annahme von 1 Behandlung pro Jahr (siehe Abschnitt 3.2.1) und anhand der vom pU angegebenen Packungskosten plausibel. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Sotrovimab in der Liste für zentral beschaffte COVID-19 Arzneimittel aufgeführt ist (siehe Abschnitt 3.2.3). Der pU legt eine Kombination aus zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zugrunde, die nicht gemeinsam abrechenbar sind. Die Vergütungsregelungen gemäß MAKV (siehe Abschnitt 3.2.4) bleiben vom pU unberücksichtigt. Für Remdesivir ist die Angabe des pU zu den Arzneimittelkosten bei 1 Behandlung pro Jahr plausibel. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Remdesivir in der Liste für zentral beschaffte COVID-19 Arzneimittel aufgeführt ist (siehe Abschnitt 3.2.3). Zu zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen weist der pU darauf hin, dass bei einer stationären Behandlung anfallende Kosten über eine DRG abgerechnet werden. Dies ist plausibel. Für die Therapie mit supportiven Maßnahmen sind die Jahrestherapiekosten laut pU patientenindividuell unterschiedlich. Dies ist plausibel. ## **3.2.6 Versorgungsanteile** Laut pU lässt sich eine genaue Spezifizierung der Versorgungsanteile aufgrund der Neuartigkeit von Sotrovimab zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ableiten. Es sei zu erwarten, dass der Versorgungsanteil des zu bewertenden Arzneimittels geringer sein wird als die vom pU ausgewiesene Anzahl an Patientinnen und Patienten in Abschnitt 3.1.3 (vor Veranschlagung eines GKV-Anteils). Eine belastbare Quantifizierung sei laut pU allerdings nicht möglich. Die Angaben des pU implizieren, dass Sotrovimab sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich eingesetzt werden kann. ## **4 Zusammenfassung der Dossierbewertung** ## **4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete** Sotrovimab ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Coronavirus-Krankheit-2019 (coronavirus disease 2019, COVID-19) indiziert, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben. ## **4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie** Tabelle 18 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar. Tabelle 18: Sotrovimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens - **Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Vergleichstherapie[a] Zusatznutzens** - Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren Therapie nach ärztlicher Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre: mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit Maßgabe[e, f] - Anhaltspunkt für einen COVID-19[b] , die keine Sauerstoffbeträchtlichen Zusatznutzen[g] Supplementierung benötigen und ein Patientinnen und Patienten - erhöhtes Risiko für einen schweren ≥ 12 bis < 18 Jahre: - Krankheitsverlauf von COVID-19 haben[c, d] - Zusatznutzen nicht belegt - a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2 Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten. - c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen. - d. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom Anwendungsgebiet nicht umfasst (zur Erläuterung siehe Abschnitt 2.3.2). - e. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere sofern angezeigt, sowohl medikamentöse (z. B. Analgetika, Antipyretika, Dexamethason, Antikoagulation / Thromboseprophylaxe, Antibiotika, Remdesivir, Baricitinib, Tocilizumab, Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir) wie auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen. - f. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab und Remdesivir zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar. - g. Die Aussage zum Zusatznutzen bezieht sich ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation [3] weist Sotrovimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARSCoV-2-Varianten Omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie COMET-ICE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4 oder BA.5 infiziert sind. - COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: PolymeraseKettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; VOC: Variants of Concern Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen** Tabelle 19: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung**
**der Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel)**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patienten**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Sotrovimab|Erwachsene und Jugendliche ab 12
Jahren mit mindestens 40 kg
Körpergewicht mit COVID-19, die
keine Sauerstoff-Supplementierung
benötigen und ein erhöhtes Risiko für
einen schweren Krankheitsverlauf von
COVID-19 haben, davon
Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre
Patientinnen und Patienten
≥ 12 bis < 18 Jahre||933 140–
2 197 722a|Die Angaben des pU sind mit
Unsicherheit behaftet. Dies ist
insbesondere auf unsichere
Anteilswerte und Annahmen in
der Herleitung zurückzuführen.| |||Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre|keine Angabe|Der pU macht bezüglich der
Zielpopulation keine Angaben zu
Patientenzahlen getrennt nach
Erwachsenen und Jugendlichen.| |||Patientinnen und Patienten
≥ 12 bis < 18 Jahre|keine Angabe|| |a. Angabe des pU
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||||| ## **4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung** Tabelle 20: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr |**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Therapie**
**(zu bewertendes**
**Arzneimittel,**
**zweckmäßige**
**Vergleichstherapie)**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-Leis-**
**tungen (ge-**
**mäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Sotrovimab||Erwachsene und
Jugendliche ab 12
Jahren mit
mindestens 40 kg
Körpergewicht mit
COVID-19, die
keine Sauerstoff-
Supplementierung
benötigen und ein
erhöhtes Risiko für
einen schweren
Krankheitsverlauf
von COVID-19
haben|2990,17|57,46|71,00|3118,63|Die Angabe zu den Arzneimittelkosten ist unter Annahme von 1
Behandlung pro Jahr und anhand der vom pU angegebenen
Packungskosten plausibel. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass
Sotrovimab in der Liste für zentral beschaffte COVID-19
Arzneimittel aufgeführt ist. Der pU legt eine Kombination aus
zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zugrunde, die nicht
gemeinsam abrechenbar sind. Die Vergütungsregelungen gemäß
MAKV bleiben vom pU unberücksichtigt.| |Therapie nach
ärztlicher Maßgabe
Remdesivir
supportive
Maßnahmen|||
–|–|–|–|Die Jahrestherapiekosten sind patientenindividuell
unterschiedlich.| ||Remdesivir||2189,60|0|0|2189,60|Die Angabe zu den Arzneimittelkosten ist bei 1 Behandlung pro
Jahr plausibel. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass Remdesivir
in der Liste für zentral beschaffte COVID-19 Arzneimittel
aufgeführt ist. Zu zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen weist
der pU darauf hin, dass bei einer stationären Behandlung
anfallende Kosten über eine DRG abgerechnet werden. Dies ist
plausibel.| ||supportive
Maßnahmen||nicht quantifizierbar,
da patientenindividuell unterschiedlich||||Die Angabe „patientenindividuell unterschiedlich“ ist plausibel.| |a. Angaben des pU
COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; DRG: diagnosebezogene Fallgruppe; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; MAKV: Monoklonale-Antikörper-
Verordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||||||| ## **4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Xevudy muss in medizinischen Einrichtungen verabreicht werden, in denen die Patienten während und mindestens eine Stunde nach der Anwendung überwacht werden können._ _Es wird empfohlen, dass Xevudy innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten von COVID-19Symptomen angewendet wird._ _Spezifische Angaben zur Dosierung und Art der Anwendung können Abschnitt 4.2 der Fachinformation entnommen werden._ _Sotrovimab ist nicht angezeigt, wenn eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile besteht._ _Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden._ _Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (Abschnitt 4.4) sowie Hinweise zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (Abschnitt 4.5), zu Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit (Abschnitt 4.6), zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (Abschnitt 4.7) können der Fachinformation entnommen werden._ _In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit COVID-19 waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Überempfindlichkeitsreaktionen (2 %) und infusionsbedingte Reaktionen (1 %). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Anaphylaxie (0,05 %)._ _Es wurden keine Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien mit Sotrovimab durchgeführt. Es wurden keine nicht-klinischen Toxizitätsstudien zu Reproduktion und kindlicher Entwicklung mit Sotrovimab durchgeführt._ _Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Sotrovimab. Im Fall einer Überdosierung, soll der Patient supportiv mit entsprechender Überwachung behandelt werden._ _Besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Dauer der Haltbarkeit (Abschnitt 6.3), für die Aufbewahrung (Abschnitt 6.4) sowie für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung (Abschnitt 6.6) können der Fachinformation entnommen werden._ _Im Anhang II B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH der Produktinformation des zu bewertenden Arzneimittels ist beschrieben, dass Sotrovimab der ärztlichen Verschreibung unterliegt._ _Für Sotrovimab existiert kein Anhang IV des EPAR. Im Anhang II D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS der Produktinformation des zu bewertenden Arzneimittels werden Standard-Angaben zur Einreichung des Risikomanagement-Plans (RMP) und in ANHANG II C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Standard-Angaben zur Einreichung der PSURs gemacht._ _Die in der Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung (siehe Abschnitt V.3 Summary of risk minimisation measures des EU-Risk-Management-Plans) umfassen die Aufnahme von Informationen in verschiedene Abschnitte in den Produktinformationstexten, um Ärzte, medizinisches Fachpersonal und Patienten adäquat zu informieren.“_ ## **5 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bundesministerium für Gesundheit. 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Möglicher Einsatz der neutralisierenden monoklonalen Antikörper in Abhängigkeit von der diagnostizierten SARS-CoV-2Virusvariante [online]. 2022 [Zugriff: 11.07.2022]. URL: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Monoklon = ale_AK.pdf?__blob publicationFile. 6. Fachgruppe COVRIIN beim Robert-Koch-Institut. Antivirale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion [online]. 2022 [Zugriff: 08.07.2022]. URL: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Antivirale = _Therapie_Fruehphase.pdf?__blob publicationFile. 7. GlaxoSmithKline. A Phase II/III randomised, multi-center, double-blind, placebocontrolled study to assess the safety and efficacy of monoclonal antibody VIR-7831 for the early treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in non-hospitalized patients; Clinical Study Report for the VIR-7831-5001 study (Day 29 analysis) [unveröffentlicht]. 2021. 8. GlaxoSmithKline. A Phase II/III randomised, multi-center, double-blind, placebocontrolled study to assess the safety and efficacy of monoclonal antibody VIR-7831 for the early treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in non-hospitalized patients; Final Clinical Study Report for the VIR-7831-5001 study (Week 24 analysis) [unveröffentlicht]. 2022. 9. GlaxoSmithKline. A Phase II/III randomised, multi-center, double-blind, placebocontrolled study to assess the safety and efficacy of monoclonal antibody VIR-7831 for the early treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in non-hospitalized patients; Clinical Study Report (Amendment) for the VIR-7831-5001 study (Day 29 analysis) [unveröffentlicht]. 2021. 10. Vir Biotechnology. VIR-7831 for the Early Treatment of COVID-19 in Outpatients (COMET-ICE) [online]. 2021 [Zugriff: 01.06.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04545060. 11. Vir Biotechnology. A Phase II/III Randomized, Multi-center, Double-blind, Placebocontrolled Study to Assess the Safety and Efficacy of Monoclonal Antibody VIR-7831 for the Early Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Nonhospitalized Patients [online]. 2022 [Zugriff: 01.06.2022]. URL: https://www.ins.gob.pe/ensayosclinicos/rpec/recuperarECPBNuevoEN.asp?numec=095-20. 12. Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E et al. Early Treatment for Covid-19 with SARSCoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med 2021; 385(21): 1941-1950. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107934. 13. European Medicines Agency. Xevudy; CHMP assessment report [online]. 2021 [Zugriff: - - - 17.05.2022]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment report/xevudy epar public-assessment-report_en.pdf. 14. Kluge S, Janssens U, Welte T et al. S3-Leitlinie - Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 [online]. 2022 [Zugriff: 08.07.2022]. 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URL: https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDo wnloadsB/KiGGS_SVR.pdf?__blob=publicationFile. 22. Statistisches Bundesamt. Fortschreibung des Bevölkerungsstandes: Bevölkerungsstand - 31.12.2020 - Ergebnis 12411-0005 [online]. 2022 [Zugriff: 15.07.2022]. URL: https://www genesis.destatis.de/genesis/online. 23. Robert Koch-Institut. COVID-19 Impfquoten-Monitoring in Deutschland (COVIMO) - Report 8 [online]. 2021 [Zugriff: 22.02.2022]. URL: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Projekte_RKI/COVIMO_R = eports/covimo_studie_bericht_8.pdf?__blob publicationFile. 24. Robert Koch-Institut. Digitales Impfquotenmonitoring zur COVID-19-Impfung [online]. 2022 [Zugriff: 23.03.2022]. URL: - https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Daten/Impfquoten Tab.html. 25. Rommel A, Treskova-Schwarzbach M, Scholz S et al. Bevölkerung mit einem erhöhten Risiko für schwere COVID-19-Verläufe in Deutschland. 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Verordnung zur Vergütung der Anwendung von Arzneimitteln mit monoklonalen Antikörpern (Monoklonale-Antikörper-Verordnung - MAKV); Ausfertigungsdatum: 21.04.2021 [online]. 2021 [Zugriff: 12.03.2022]. URL: https://www.gesetze-im-internet.de/makv/BJNR611210021.html. 35. Kassenärztliche Bundesvereinigung. COVID-19: Therapie und Prophylaxe mit monoklonalen Antikörpern - Hinweise für Vertragsärztinnen und Vertragsärzte; Stand: 16.03.2022 [online]. 2022 [Zugriff: 06.04.2022]. URL: https://www.kbv.de/media/sp/PraxisInfo_Coronavirus_Therapie_Monoklonale_Antikoerper.p df. ## **Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** sotrovimab OR VIR-7831 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** sotrovimab* OR VIR-7831 OR VIR7831 OR (VIR 7831) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** sotrovimab OR VIR-7831 OR VIR7831 OR VIR 7831 ## **Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (DAIDS-Grad ≥ 3) Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (DAIDS-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt keine Darstellung, da keine Ereignisse aufgetreten sind, die zum Abbruch führten. Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sotrovimab**
**N = 523**
**Placebo**
**N = 526**| |**COMET-ICE**|| |**Gesamtrate UEsc **|128 (24,5)
121 (23,0)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Untersuchungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen der Atemwege, des Thorax und des
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen|17 (3,3)
33 (6,3)
22 (4,2)
25 (4,8)
18 (3,4)
22 (4,2)
24 (4,6)
14 (2,7)
21 (4,0)
13 (2,5)
17 (3,3)
15 (2,9)
14 (2,7)
17 (3,2)
17 (3,3)
10 (1.9)
10 (1,9)
13 (2,5)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. Gesamtrate UEs exklusive der vom pU als erkrankungsbezogen eingestuften Ereignisse (siehe Tabelle 11)
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sotrovimab**
**N = 523**
**Placebo**
**N = 526**| |**COMET-ICE**|| |**Gesamtrate SUEsc, d**|9 (1,7)
18 (3,4)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. Gesamtrate SUEs exklusive der vom pU als erkrankungsbezogen eingestuften Ereignisse (siehe Tabelle 11)
d. Für SUEs erfüllten keine SOCs und PTs gemäß MedDRA das Kriterium für die Darstellung.
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 23: Häufige schwere UEs[a] (DAIDS ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(DAIDS ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs.
Placebo|Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(DAIDS ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs.
Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Sotrovimab**
**N = 523**
**Placebo**
**N = 526**| |**COMET-ICE**|| |**Gesamtrate schwere UEsc **|21 (4,0)
28 (5,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. Gesamtrate schwere UEs exklusive der vom pU als erkrankungsbezogen eingestuften Ereignisse (siehe
Tabelle 11)
d. Für schwere UEs (DAIDS ≥ 3) erfüllten keine SOCs und PTs gemäß MedDRA das Kriterium für die
Darstellung.
DAIDS: Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anhang C Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Zusätzliche Sauerstoffgabe, Einsatz eines Beatmungsgeräts)** Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Sotrovimab vs. Placebo |Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Sotrovimab vs. Placebo|Tabelle 24: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich:
Sotrovimab vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Zeitpunkt**|**Sotrovimab**
**N**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**
**N**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sotrovimab vs.**
**Placebo**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**COMET-ICE**|||| |**Morbidität**|||| |Zusätzliche Sauerstoffgabea
Tag 90
528
7 (1,3b)
Einsatz eines Beatmungsgerätsa
Tag 90
528
0 (0)||529
25 (4,7b)

529
4 (0,8b)|0,28 [0,12; 0,64]b;
0,001c
−d; 0,047c| |a. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen vor, für die bei fehlenden Werten die entsprechenden Patientinnen
und Patienten als mit Ereignis gewertet wurden. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurden eigene
Berechnungen ohne Ersetzung fehlender Werte durchgeführt.
b. eigene Berechnung
c. eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [18])
d. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher
Berechnungsmethoden; keine Darstellung von Effektschätzung und KI, da nicht informativ
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko|||| ## **Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** ## **Externe Sachverständige** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Gogol, Manfred|ja|ja|nein|ja|nein|nein|ja| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?