## **Daratumumab (multiples Myelom)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung) Daratumumab (multiples Myelom) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Daratumumab (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A23-127 ## **DOI-URL** https://dx.doi.org/10.60584/A23-127 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Zitiervorschlag** ## **Schlagwörter** Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednison, Multiples Myelom, Nutzenbewertung, NCT02195479, NCT03217812 ## **Keywords** Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednisone, Multiple Myeloma, Benefit Assessment, NCT02195479, NCT03217812 ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Helmut Ostermann, LMU Klinikum Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Can Ünal - Christiane Balg - Simone Heß - Lisa Junge - Philip Kranz - Prateek Mishra - Kristina Schaubert - Anke Schulz Daratumumab (multiples Myelom) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 3**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Daratumumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Daratumumab ist indiziert in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet ist. ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Daratumumab (in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 04.12.2023 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.10.2018 übermittelt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 22.03.2019 [1,2] eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2022 aus. Auf Antrag des pU wurde durch den G-BA die Frist mit dem Beschluss vom 02.12.2021 [3,4] zunächst bis zum 15.05.2023 und mit dem Beschluss vom 19.01.2023 [5,6] ein weiteres Mal bis zum 01.12.2023 verlängert. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Daratumumab erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Daratumumab im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO). Die Befristung erfolgte, da die aus der Studie ALCYONE zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 12. Juni 2018 verfügbaren Daten, insbesondere zum Endpunkt Gesamtüberleben, als noch nicht abschließend bewertbar eingestuft wurden. Der finale Datenschnitt der Studie ALCYONE war zunächst für Ende 2021 geplant. Der pU hat den G-BA vor Ablauf der ersten Befristung darüber informiert, dass die notwendigen Ereignisse im Endpunkt Gesamtüberleben für die finale Analyse mit einem Amendment des Studienprotokolls von 330 Ereignissen auf 382 Ereignisse erhöht wurden und an dem ursprünglich geplanten Studienende 5 Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin bzw. des letzten Patienten nicht festgehalten wird [3,4]. Da die 382 Ereignisse im Gesamtüberleben gemäß Auskunft des pU nicht zum angenommenen Zeitpunkt (Dezember 2022) erreicht würden, erfolgte eine zweite Fristverlängerung [5,6]. Für die Neubewertung nach Fristablauf wurde gefordert, dass im Dossier zu allen patientenrelevanten Endpunkten die Ergebnisse der finalen Analyse der Studie ALCYONE vorgelegt werden. Darüber hinaus sollte eine Sensitivitätsanalyse mit Zensierung aller Patientinnen und Patienten nach Eintreten von 330 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben dargestellt und im Dossier diskutiert werden, um die Bewertung einer potenziellen Verzerrung durch die nachträgliche Erhöhung der notwendigen Ereigniszahl im Endpunkt Gesamtüberleben für die finale Studienanalyse zu ermöglichen [5,6]. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [7]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Ostermann, Helmut|ja|ja|ja|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? ## **Teil I: Nutzenbewertung** Daratumumab (multiples Myelom) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.6**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.9**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.10**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.21**| |**I**|**3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.22**| ||**I**|**3.1**
**Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.22**| ||**I**|**3.2**
**Studiencharakteristika ................................................................................... I.23**| |**I**|**4**|**Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.49**| ||**I**|**4.1**
**Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.49**| ||**I**|**4.2**
**Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.53**| ||**I**|**4.3**
**Ergebnisse ..................................................................................................... I.55**| ||**I**|**4.4**
**Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.65**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.66**| ||**I**|**5.1**
**Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.66**| ||**I**|**5.2**
**Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.70**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.74**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.81**|| |**I**|**Anhang B**
**Forest Plots zu eigenen Berechnungen ..................................................... I.82**|| ||**I**|**Anhang B.1**
**Gesamtüberleben .............................................................................. I.82**| |**I**|**Anhang C**
**Kaplan-Meier-Kurven zu den eingeschlossenen Endpunkten .................... I.83**|| ||**I**|**Anhang C.1**
**Studie ALCYONE ................................................................................ I.83**| |||I Anhang C.1.1
Mortalität ........................................................................................... I.83| |||I Anhang C.1.2
Morbidität .......................................................................................... I.85| |||I Anhang C.1.2.1
Symptomatik (EORTC QLQ-C30) .................................................. I.85| |||I Anhang C.1.2.2
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ............................................... I.89| |||I Anhang C.1.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) ................. I.90| |||I Anhang C.1.4
Nebenwirkungen ................................................................................ I.93| ||**I**|**Anhang C.2**
**Studie OCTANS .................................................................................. I.97**| |||I Anhang C.2.1
Mortalität ........................................................................................... I.97| |||I Anhang C.2.2
Morbidität .......................................................................................... I.98| |||I Anhang C.2.2.1
Symptomatik (EORTC QLQ-C30) .................................................. I.98| Daratumumab (multiples Myelom) |I Anhang C.2.2.2
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ............................................. I.102| |---| |I Anhang C.2.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) ............... I.103| |I Anhang C.2.4
Nebenwirkungen .............................................................................. I.106| |**I Anhang D**
**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................... I.108**| |**I Anhang D.1**
**Studie ALCYONE ............................................................................... I.109**| |**I Anhang D.2**
**Studie OCTANS ................................................................................. I.119**| |**I Anhang E**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.126**| |**I**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 3| |Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Daratumumab + Bortezomib +| |Melphalan + Prednison .................................................................................................... I.11| |Tabelle 3: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison – Wahrscheinlichkeit| |und Ausmaß des Zusatznutzens ...................................................................................... I.20| |Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Daratumumab + Bortezomib +| |Melphalan + Prednison .................................................................................................... I.21| |Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +| |Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison ................................. I.23| |Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich:| |Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +| |Prednison ......................................................................................................................... I.24| |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +| |Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison ........... I.27| |Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich:| |Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +| |Prednison ......................................................................................................................... I.36| |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch| |– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.| |Bortezomib + Melphalan + Prednison ............................................................................. I.38| |Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +| |Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison ........... I.41| |Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie| |(≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter| |Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib +| |Melphalan + Prednison .................................................................................................... I.44| |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,| |direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.| |Bortezomib + Melphalan + Prednison ............................................................................. I.47| |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib| |+ Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison .............................. I.50| |Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –| |RCT, direkter Vergleich: RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +| |Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison ................................. I.54| |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,| |Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +| |Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison ................................. I.56| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison vs. + Bortezomib + Melphalan+ Prednison ............................. I.67 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan+ Prednison ......................................................................................................................... I.71 Tabelle 18: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................................................................................... I.72 Tabelle 19: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) ............. I.109 Tabelle 20: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) ............. I.113 Tabelle 21: Häufige schwere UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) .......... I.114 Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) ............................................................................... I.116 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)............... I.119 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)............... I.122 Tabelle 25: Häufige schwere UEs – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) ............ I.123 Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) ................................................................................. I.124 Daratumumab (multiples Myelom) |**I**
**Abbildungsverzeichnis**| |---| |Abbildung 1: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den| |Endpunkt Gesamtüberleben, Effektmaß HR, Studien ALCYONE (330 Ereignisse) und| |OCTANS ............................................................................................................................ I.82| |Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ALCYONE,| |330 Ereignisse) ................................................................................................................. I.83| |Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ALCYONE,| |finaler Datenschnitt) ........................................................................................................ I.84| |Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige| |Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................. I.85| |Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-| |C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.86| |Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30,| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.86| |Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige| |Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................. I.87| |Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30,| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.87| |Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30,| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.88| |Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30,| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.88| |Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige| |Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................. I.89| |Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS,| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 15 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.89| |Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC| |QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.90| |Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-| |C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler| |Datenschnitt) ................................................................................................................... I.90| Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.91 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.91 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.92 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.92 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.93 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) .......................................................................... I.93 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Therapiekomponente) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ..................................... I.94 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (HLT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ..................................... I.94 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.95 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ..................................... I.95 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ..... I.96 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ........................................................................................................ I.97 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................... I.98 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................... I.99 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) . I.99 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.100 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.100 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.101 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.101 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................. I.102 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, erstmalige Verschlechterung um ≥ 15 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.102 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................. I.103 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................. I.103 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.104 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................. I.104 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.105 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) I.105 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ................................................................................................................. I.106 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) .......................................................................... I.106 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Therapiekomponente) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ..................................... I.107 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (HLT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ..................................... I.107 ## **I Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ASZT|autologe Stammzelltransplantation| |CBMTR|Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry| |CTCAE|Common Technology Criteria for Adverse Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status| |eCRF|elektronischer Prüfbogen| |EBMT|European Society for Blood and Marrow Transplantation| |EMA|Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency)| |EORTC QLQ-C30|European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality
of Life Questionnaire Core 30| |ESMO|European Society for Medical Oncology| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |HLT|High Level Term| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |ISS|Internationales-Staging-System| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |PFS|progressionsfreies Überleben| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |s. c.|subkutan| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VGPR|sehr gutes partielles Ansprechen| |VAS|visuelle Analogskala| |WBMT|Worldwide Network of Blood and Marrow Transplantation| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| Daratumumab (multiples Myelom) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Daratumumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 04.12.2023 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.10.2018 übermittelt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 22.03.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2022 aus. Auf Antrag des pU wurde durch den G-BA die Frist mit dem Beschluss vom 02.12.2021 zunächst bis zum 15.05.2023 und mit dem Beschluss vom 19.01.2023 ein weiteres Mal bis zum 01.12.2023 verlängert. Die Befristung erfolgte, da die aus der Studie ALCYONE zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 12. Juni 2018 verfügbaren Daten, insbesondere zum Endpunkt Gesamtüberleben, als noch nicht abschließend bewertbar eingestuft wurden. Der finale Datenschnitt der Studie ALCYONE war zunächst für Ende 2021 geplant. Mit einem Amendment des Studienprotokolls wurde die finale Analyse für den Endpunkt Gesamtüberleben von 330 Ereignissen auf 382 Ereignisse erhöht und an dem ursprünglich geplanten Studienende 5 Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin bzw. des letzten Patienten nicht mehr festgehalten. Für die Neubewertung nach Fristablauf wurde im Rahmen der Befristungsauflagen gefordert, dass im Dossier zu allen patientenrelevanten Endpunkten die Ergebnisse der finalen Analyse der Studie ALCYONE vorgelegt werden. Darüber hinaus sollte eine Sensitivitätsanalyse mit Zensierung aller Patientinnen und Patienten nach Eintreten von 330 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben dargestellt und im Dossier diskutiert werden. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (im Folgenden Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht geeignet ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison |+ Prednison|| |---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |erwachsene Patientinnen und
Patienten mit neu diagnostiziertem
multiplem Myelom, für die eine
autologe Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist| - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und
Dexamethason (nur für Patientinnen und Patienten mit einer
peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die
Entwicklung einer peripheren Polyneuropathieb)| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. vergleiche Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. vergleiche Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer Der pU benennt alle Therapieoptionen entsprechend der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, allerdings zusätzlich auch Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason. Für die Nutzenbewertung bleibt dies ohne Konsequenz, da der pU Evidenz gegenüber der vom G-BA genannten Option Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison (im Folgenden Bortezomib + Melphalan + Prednison) vorlegt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Studienpool und Studiendesign** Der Studienpool für die Nutzenbewertung besteht aus den Studien ALCYONE und OCTANS. Es ergeben sich jedoch Unsicherheiten bezüglich der Nichteignung einer ASZT für die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten und der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (siehe unten). ## _**Studie ALCYONE**_ Die Studie ALCYONE ist eine laufende, multizentrische, offene, randomisierte Studie zum Vergleich von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison mit Bortezomib + Melphalan + Prednison bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender ASZT nicht geeignet ist. Gemäß Einschlusskriterien war für Patientinnen und Patienten eine ASZT nicht geeignet, wenn die Patientinnen und Patienten jünger als 65 Jahre waren und gleichzeitig bedeutende Komorbiditäten aufwiesen oder mindestens 65 Jahre alt waren. Die Patientinnen und Patienten mussten zudem einen Allgemeinzustand entsprechend einem ECOG-PS von 0 bis 2 aufweisen. Insgesamt wurden 706 Patientinnen und Patienten auf die Studienarme randomisiert, 350 in den Interventionsarm, und 356 in den Vergleichsarm. Die Behandlung in beiden Studienarmen erfolgte in 6-Wochen-Zyklen. Die Behandlung im Interventionsarm erfolgte dabei gemäß der Fachinformation von Daratumumab. Die Behandlung im Kontrollarm weicht jedoch hinsichtlich der Bortezomib-Gabe von dem in der Fachinformation von Bortezomib beschriebenen Schema ab. Die Gabe von Melphalan und Prednison erfolgte jeweils zulassungsgemäß. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Gesundheitszustand, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UE). ## _**Studie OCTANS**_ Bei der Studie OCTANS handelt sich um eine laufende, offene, randomisierte Studie zum Vergleich von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison mit Bortezomib + Melphalan + Prednison bei Patientinnen und Patienten im asiatisch-pazifischen Raum mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist. Die Definition der ASZT-Nichteignung in der Studie OCTANS entspricht der in der Studie ALCYONE (siehe oben). Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie OCTANS sowie die weiteren Studien- und Interventionscharakteristika entsprechen weitgehend denen der Studie ALCYONE. Insgesamt wurden 220 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 2:1 auf die Studienarme randomisiert, 146 in den Interventionsarm und 74 in den Vergleichsarm. Primärer Endpunkt der Studie ist das sehr gute partielle Ansprechen oder besser. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Gesundheitszustand, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs. ## _Datenschnitte_ Der pU stellt im Dossier für beide Studien Ergebnisse zum jeweiligen finalen Datenschnitt dar (Studie ALCYONE: 31.05.2023; Studie OCTANS: 23.12.2022). ## _**Unsicherheiten der Studien ALCYONE und OCTANS**_ Für die eingeschlossenen Studien ALCYONE und OCTANS bestehen Unsicherheiten. Diese und ihre Auswirkungen auf die Nutzenbewertung werden nachfolgend beschrieben. ## _ASZT-Eignung und ASZT-Verfügbarkeit_ Gemäß Einschlusskriterien der Studien ALCYONE und OCTANS wurde für Patientinnen und Patienten, die jünger als 65 Jahre waren und gleichzeitig bedeutende Komorbiditäten aufwiesen oder die mindestens 65 Jahre alt waren, eine ASZT als nicht geeignet angesehen. Allerdings haben sich seit Beginn der beiden Studien die Kriterien zur Beurteilung der Eignung einer ASZT im Versorgungsalltag geändert. Eine obere Altersgrenze für die Durchführung einer ASZT ist schwer zu definieren. Vielmehr sind bei der Entscheidung patientenindividuelle Faktoren unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes, vorliegender Komorbiditäten und der Organfunktion zu berücksichtigen. Demzufolge ist es unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien für die Operationalisierung der ASZT-Nichteignung nicht sachgerecht, eine Nichteignung einer ASZT für Patientinnen und Patienten allein aufgrund des Alters (≥ 65 Jahre) festzustellen, so wie es in den Studien ALCYONE und OCTANS gemacht wurde. Neben den Ergebnissen für die Gesamtpopulation legt der pU daher für beide Studien auch Ergebnisse einer post hoc definierten Teilpopulation vor, die eine Annäherung an die Population darstellt, für die eine ASZT nicht geeignet (ASZT-Nichteignung) ist. Diese Kriterien erfüllen in der Studie ALCYONE 543 (77 %) und in der Studie OCTANS 122 (55 %) der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten. Sowohl für die Gesamtpopulationen als auch für die post hoc definierten Teilpopulationen ergibt sich die Unsicherheit, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten, für die tatsächlich eine ASZT nicht geeignet gewesen wäre, unklar ist. Neben der sich aus den Einschlusskriterien ergebenden Unsicherheit zur Nichteignung der ASZT für die Studienpopulationen der Studien ALCYONE und OCTANS, beschreibt der pU für die ausschließlich im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführte Studie OCTANS eine zusätzliche Unsicherheit im Hinblick auf die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext: Der pU geht davon aus, dass insbesondere im chinesischen Versorgungskontext nicht alle Patientinnen und Patienten, für die eine ASZT geeignet wäre, diese auch erhalten würden. ## _Vorgehen des pU und Konsequenzen für die Nutzenbewertung_ Der pU beschreibt, dass sich für die oben beschriebene post hoc über das Merkmal ASZTNichteignung definierten Populationen und für die Gesamtpopulationen über alle Endpunkte hinweg konsistent vergleichbare Effektschätzungen ergeben und damit die Berücksichtigung der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE für die Nutzenbewertung gerechtfertigt sei. Aufgrund der oben beschriebenen zusätzlichen Unsicherheit bezüglich des Versorgungskontextes insbesondere in China stellt er die Studie OCTANS jedoch nur ergänzend dar. Gemäß den allgemeinen Methoden des Instituts werden Studien, die ein Einschlusskriterium der interessierenden Fragestellung nicht vollständig erfüllen, dann für die Nutzenbewertung herangezogen, wenn das Kriterium bei mindestens 80 % der interessierenden (Teil-)Population der Studie erfüllt ist. Unabhängig vom Erfüllungsgrad (mindestens 80 %, weniger als 80 %) können Situationen vorliegen, in denen geeignete Informationen über eine Effektmodifikation durch das betreffende Einschlusskriterium (Population bzw. Interventionen) vorhanden sind. In bestimmten Situationen muss über die Berücksichtigung der Studie anhand der Stärke der Effektmodifikation und dem Anteil der Patientinnen und Patienten, die das Einschlusskriterium nicht erfüllen bzw. dem Grad der Abweichung der Interventionen entschieden werden. Im vorliegenden Fall umfasst die Teilpopulation „ASCT-Nichteignung“ der Studie ALCYONE bzw. OCTANS 77 % bzw. 55 % der Gesamtpopulation (gemittelt über beide Studien ca. 72 %), die Operationalisierung ist jedoch mit Unsicherheit behaftet. Es ist folglich auch denkbar, dass für mehr als 80 % der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE sowie OCTANS entsprechend der Zielpopulation der Fragestellung eine ASZT nicht geeignet war. Zudem sind die Ergebnisse für die entscheidungsrelevanten Endpunkte zwischen der Gesamtpopulation und der Teilpopulation „ASZT-Nichteignung“ im Allgemeinen sehr ähnlich. Auch zeigt sich bei keinem relevanten Endpunkt eine Effektmodifikation durch das Merkmal „ASZT-Nichteignung“ / „ASZT-Eignung“. Deshalb werden für die vorliegende Nutzenbewertung die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE sowie OCTANS, trotz der Unsicherheit in Bezug auf die Operationalisierung der ASZT-Nichteignung, gemeinsam herangezogen. ## _Unsicherheit bezüglich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie_ Im Vergleichsarm beider Studien wurde Bortezomib in einer von der Fachinformation abweichenden Dosierung verabreicht. Die Nutzenbewertung erfolgt innerhalb der bestehenden Zulassung. Das in den Studien ALCYONE und OCTANS eingesetzte BortezomibDosierungsschema wird allerdings in der vorliegenden Nutzenbewertung als hinreichende Annäherung an die zulassungskonforme Anwendung angesehen. ## _**Zusammenfassende Einschätzung der Studien ALCYONE und OCTANS für die vorliegende Nutzenbewertung**_ In den Studien ALCYONE und OCTANS bestehen Unsicherheiten, die durch die abweichende Definition der Eignung einer ASZT zum Studienbeginn im Vergleich mit dem derzeitigen Versorgungskontext sowie durch die abweichende Bortezomib-Dosierung im Vergleichsarm zustande kommen. Zudem wurde die Studie OCTANS ausschließlich im asiatisch-pazifischen Raum und zum Großteil in China durchgeführt und es bestehen potenziell Unterschiede im chinesischen Versorgungsalltag hinsichtlich der Durchführung einer ASZT im Vergleich zum deutschen Versorgungskontext. Die Unsicherheiten stellen die Eignung der Studien ALCYONE und OCTANS sowie die Betrachtung der Gesamtpopulationen in der Nutzenbewertung nicht grundsätzlich infrage, allerdings werden sie bei der Aussagesicherheit berücksichtigt. ## _**Metaanalytische Zusammenfassung der Studienergebnisse**_ Aufgrund der ähnlichen Designs und Patientencharakteristika der Studien ALCYONE und OCTANS ist eine metaanalytische Zusammenfassung grundsätzlich möglich und sinnvoll. In der gepoolten Population der Gesamtpopulationen beider Studien liegt der Anteil an Patientinnen und Patienten, für die nach den oben genannten Kriterien eine ASZT nicht geeignet war, bei 72 %. Für die Nutzenbewertung werden die Gesamtpopulationen der Studien ALCYONE und OCTANS metaanalytisch zusammengefasst und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen. ## _**Mängel bei Folgetherapien**_ Gemäß aktueller S3-Leitlinie stehen für die Therapie von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom im 1. bis 3. Rezidiv verschiedene Wirkstoffe in unterschiedlichen Kombinationen zur Verfügung. Die Wahl der Therapie ist patientenindividuell zu treffen und hängt von krankheits-, patienten- und therapiespezifischen Faktoren ab. Daher werden meist alle Wirkstoffklassen in individueller Reihenfolge eingesetzt und kombiniert. Dennoch spricht die S3-Leitlinie einer Dreierkombinationstherapie mit 2 neuen Substanzen (monoklonaler Antikörper, Immunmodulator, Proteasominhibitor) und einem Steroid bei multiplem Myelom im 1. Rezidiv, unter Berücksichtigung der erhöhten Toxizität, eine starke Empfehlung aus. In den Studien ALCYONE und OCTANS hat in der 1. Folgetherapie ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten eine Folgetherapie erhalten, die nicht der Leitlinienempfehlung entspricht. Dies betrifft insbesondere den Vergleichsarm, da dort aufgrund von einem früheren und häufigeren Progress ein deutlich größerer Anteil der Patientinnen und Patienten eine nicht leitliniengerechte Folgetherapie erhielt. Außerdem wurde in den Studien ALCYONE und OCTANS im Vergleichsarm bei einem im Vergleich zum heutigen Versorgungskontext sehr geringen Anteil und zum Teil erst in einer späteren Therapielinie Daratumumab eingesetzt, wohingegen im Interventionsarm alle Patientinnen und Patienten in der Erstlinie eine Daratumumab-basierte Therapie erhielten. In der Gesamtschau werden die beschriebenen Mängel bei den verabreichten Folgetherapien in den Studien ALCYONE und OCTANS als schwerwiegend eingeschätzt. Die gravierenden Mängel bezüglich der eingesetzten Folgetherapien werden für den Endpunkt Gesamtüberleben bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials und bei der Bestimmung des Ausmaßes berücksichtigt. ## **Verzerrungspotenzial** Alle zur Ableitung des Zusatznutzens geeigneten Ergebnisse weisen ein hohes Verzerrungspotenzial auf. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird hauptsächlich wegen des geringen Einsatzes von Daratumumab bei den verabreichten Folgetherapien als hoch eingestuft. Die Beobachtungsdauern aller anderen Endpunkte sind durch potenziell informative Gründe verkürzt und die Ergebnisse daher potenziell hoch verzerrt. Alle Ergebnisse zu subjektiven Endpunkten bzw. Endpunkten mit subjektiver Endpunkterhebung wie die durch Fragebogen erhobenen Endpunkte, der übergeordnete Endpunkt Abbruch wegen UEs und das spezifische UE Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) haben auch wegen des unverblindeten Studiendesigns ein hohes Verzerrungspotential. ## _**Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit**_ Aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse aller eingeschlossenen Endpunkten können auf Einzelstudienebene maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich aufgrund der beschriebenen gravierenden Mängel bei den verabreichten Folgetherapien zusätzlich, dass der beobachtete Effekt nicht quantifizierbar ist. Bei metaanalytischer Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien ALCYONE und OCTANS sind damit grundsätzlich maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ableitbar. Aufgrund der oben beschriebenen Gründe, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext einschränken, ist die Aussagesicherheit allerdings reduziert. Insgesamt können bei metaanalytischer Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien ALCYONE und OCTANS somit maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich sowohl in der Metaanalyse zur ursprünglich geplanten finalen Analyse zum Gesamtüberleben nach 330 Ereignissen (maßgeblich für die Nutzenbewertung) als auch in der Metaanalyse zur finalen Analyse zum Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## _**Morbidität**_ _Symptomatik (EORTC QLQ-C30)_ Endpunkte der Symptomatik wurden mittels der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. ## _Fatigue_ Für den Endpunkt Fatigue, zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Der Unterschied ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich für den Endpunkt Fatigue kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. ## _Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö_ Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand gemessen anhand der EQ-5D VAS zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _EORTC QLQ-C30_ Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. ## _Globaler Gesundheitsstatus_ Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## _Körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale_ ## _Funktion_ Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für die Endpunkte SUEs schwere UEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ ## _Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion_ Die vom pU für den Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion vorgelegten Auswertungen sind für die Nutzenbewertung nicht geeignet. Die der Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zugrunde liegenden Ereignisse sind jedoch über die spezifischen UEs erfasst. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Periphere Neuropathie (schwere UEs)_ Für den Endpunkt periphere Neuropathie (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt periphere Neuropathie (schwere UEs) kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. _Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs)_ Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) zeigt sich in der Studie ALCYONE ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** In der Gesamtschau zeigen sich für Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison sowohl positive als auch negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes. Auf Seite der positiven Effekte ergibt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen sowie für den globalen Gesundheitsstatus ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Diesen positiven Effekten stehen negative Effekte ausschließlich für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen entgegen: Für die spezifischen UEs Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Gefäßerkrankungen ergeben sich Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit einem geringen Ausmaß. Für das spezifische UE Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums ist hingegen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaß zu verzeichnen. Die negativen Effekte beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich maximal 30 Tagen). Hinzu kommt, dass weitere spezifische UEs nur anhand der Ergebnisse aus der Studie ALCYONE ausgewählt werden konnten. Es ist somit nicht auszuschließen, dass bei einer metanalytischen Zusammenfassung das Ausmaß der ausgewählten spezifischen UEs abweichen könnte. Die negativen Effekte bei den spezifischen UEs stellen die positiven Effekte in den Endpunkten Gesamtüberleben und globaler Gesundheitsstatus nicht gänzlich infrage. Der Zusatznutzen wird als nicht quantifizierbar eingestuft. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison. Tabelle 3: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Ausmaß des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |erwachsene Patientinnen und
Patienten mit neu diagnostiziertem
multiplem Myelom, für die eine
autologe Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist| - Daratumumab in Kombination
mit Lenalidomid und
Dexamethason
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Thalidomid in Kombination mit
Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Cyclophosphamid und
Dexamethason (nur für
Patientinnen und Patienten mit
einer peripheren
Polyneuropathie oder einem
erhöhten Risiko für die
Entwicklung einer peripheren
Polyneuropathieb)|Anhaltspunkt für einen nicht
quantifizierbaren Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. vergleiche Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Daratumumab (multiples Myelom) ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (im Folgenden Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht geeignet ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison |+ Prednison|| |---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |erwachsene Patientinnen und
Patienten mit neu diagnostiziertem
multiplem Myelom, für die eine
autologe Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist| - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und
Dexamethason (nur für Patientinnen und Patienten mit einer
peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die
Entwicklung einer peripheren Polyneuropathieb)| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. vergleiche Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Der pU benennt alle Therapieoptionen entsprechend der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, allerdings zusätzlich auch Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason. Für die Nutzenbewertung bleibt dies ohne Konsequenz, da der pU Evidenz gegenüber der vom G-BA genannten Option Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison (im Folgenden Bortezomib + Melphalan + Prednison) vorlegt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Daratumumab (multiples Myelom) ## **I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Daratumumab (Stand zum 26.09.2023) - bibliografische Recherche zu Daratumumab (letzte Suche am 04.09.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Daratumumab (letzte Suche am 29.09.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Daratumumab (letzte Suche am 18.09.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Daratumumab (letzte Suche am 12.12.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **I 3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |MMY3007
(ALCYONEd)|ja|ja|nein|ja [8-12]|ja [13,14]|ja [15,16]| |MMY3011
(OCTANSd)|jae|ja|nein|ja [17-20]|ja [21]|[22]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
e. Die Studie OCTANS wurde im Zulassungsprozess in China der National Medical Products Administration
vorgelegt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Der Studienpool für die Nutzenbewertung besteht aus den Studien ALCYONE und OCTANS. Es ergeben sich jedoch Unsicherheiten bezüglich der Nichteignung einer ASZT für die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten und der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Unsicherheiten und ihre Auswirkungen auf die Nutzenbewertung werden in Abschnitt I 3.2 beschrieben. Der pU schließt neben der Studie ALCYONE zwar zunächst ebenfalls die Studie OCTANS in seinen Studienpool ein. Allerdings zieht er die Studie OCTANS nicht für die Ableitung des Zusatznutzens heran (siehe Abschnitt I 3.2). ## **I 3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung. Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten**||**der Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und**|||**Endpunktea**| ||||**Patienten)**|||| |ALCYONE|RCT, offen,|Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit|Daratumumab +|Screening: ≤ 21 Tage vor|162 Zentren in|primär: PFS| ||parallel|neu diagnostiziertem|Bortezomib + Melphalan +|Randomisierung|Argentinien,|sekundär: Gesamt-| |||multiplem Myelom,|Prednison (N = 350)||Australien, Belgien,|überleben,| ||| - für die eine
Hochdosischemotherapie
mit autologer
Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist (≥ 65
Jahre oder < 65 Jahre
sofern bedeutende
Komorbiditäten vorliegen),
- ECOG PS ≤ 2|
Bortezomib + Melphalan +
Prednison (N = 356)|Behandlung:
Bortezomib + Melphalan
+ Prednison: max.
9 Zyklen mit je
6 Wochen
Daratumumab: bis zur
dokumentierten
Krankheitsprogression,
inakzeptabler Toxizität,
Rückzug der
Einverständniserklärung
oder bis zum
Studienendeb|Brasilien, Bulgarien,
Deutschland,
Georgien,
Griechenland,
Großbritannien,
Italien, Japan, Korea,
Kroatien,
Mazedonien, Polen,
Portugal, Rumänien,
Russland, Serbien,
Spanien, Tschechien,
Türkei, Ukraine,
Ungarn, USA|Gesundheitszustand,
Symptomatik,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| |||||Beobachtungc:
endpunktspezifisch,
maximal bis|01/2015–laufend
1. Datenschnitt:
12.06.2017|| |||||Studienendeb|2. Datenschnitt:|| ||||||12.10.2017|| ||||||3. Datenschnitt:|| ||||||12.06.2018|| ||||||4. Datenschnitt:|| ||||||24.06.2019|| ||||||5. Datenschnitt:|| ||||||31.05.2023|| Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten**||**der Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und**|||**Endpunktea**| ||||**Patienten)**|||| |OCTANS|RCT, offen,|Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit|Daratumumab +|Screening: ≤ 21 Tage vor|39 Zentren in China,|primär: VGPR oder| ||parallel|neu diagnostiziertem|Bortezomib + Melphalan +|Randomisierung|Hongkong, Malaysia,|besser| |||multiplem Myelom,|Prednison (N = 146)||Südkorea und|sekundär: Gesamt-| ||| - für die für eine|Bortezomib + Melphalan +|Behandlung:|Taiwan|überleben,| |||Hochdosischemotherapie|Prednison (N = 74)|Bortezomib + Melphalan||Gesundheitszustand,| |||mit autologer||+ Prednison: max.|12/2017–laufend|Symptomatik,| |||Stammzelltransplantation||9 Zyklen mit je|1. Datenschnitt:|gesundheitsbezogene| |||nicht geeignet ist (≥ 65||6 Wochen|02.07.2020|Lebensqualität, UEs| |||Jahre oder < 65 Jahre
sofern bedeutende
Komorbiditäten vorliegen),
- ECOG PS ≤ 2||Daratumumab: bis zur
dokumentierten
Krankheitsprogression,
inakzeptabler Toxizität,|2. Datenschnitt:
16.07.2021
3. Datenschnitt:
23.12.2022|| |||||Rückzug der||| |||||Einverständniserklärung||| |||||oder bis zum||| |||||Studienended||| |||||Beobachtungc:||| |||||endpunktspezifisch,||| |||||maximal bis||| |||||Studienended||| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum**
**Primärer Endpunkt;**| |---| |**randomisierten**
**der Durchführung**
**sekundäre**| |**Patientinnen und**
**Endpunktea**| |**Patienten)**| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.| |b. Die Studie endet, wenn alle Patientinnen und Patienten, die Daratumumab nach der finalen Analyse zum Gesamtüberleben noch erhalten, diese auch außerhalb| |der Studie beziehen können oder alle Patientinnen und Patienten die Medikation mit Daratumumab beendet haben oder spätestens Juli 2024. Das Studienende| |wurde mit Amendment 8 des Studienprotokolls vom 02.06.2021 angepasst. Ursprünglich sollte die Studie nach 330 Todesfällen oder 5 Jahre, nachdem die letzte| |Patientin / der letzte Patient randomisiert wurde, enden.| |c. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben. Nach dem finalen Datenschnitt erfolgt bis zum Studienende nur noch eine eingeschränkte| |Beobachtung bez. Wirksamkeit und SUEs der Patientinnen und Patienten, die weiterhin mit Daratumumab behandelt werden. In dieser Zeit erfolgt keine| |weitere Datenerhebung über den eCRF.| |d. Die Studie endet, wenn alle Patientinnen und Patienten, die Daratumumab nach der finalen Analyse zum Gesamtüberleben noch erhalten, diese auch außerhalb| |der Studie beziehen können oder alle Patientinnen und Patienten die Medikation mit Daratumumab beendet haben.| |eCRF: elektronischer Prüfbogen; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PFS: progressionsfreies Überleben; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;| |SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +
Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab +
Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ALCYONE|Daratumumab 16 mg/kg/KG i. v.a
- Zyklus 1 (Länge 42 Tage): wöchentlich (Tag
1, 8, 15, 22, 29, und 36)
- Zyklen 2–9 (Länge je 42 Tage): alle 3
Wochen (Tag 1 und 22)
- ab Zyklus 10: alle 4 Wochenb
+
Bortezomib 1,3 mg/m2KOF s. c.
- Zyklus 1 (Länge 42 Tage): Tag 1, 4, 8, 11,
22, 25, 29 und 32
- Zyklen 2–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 8, 22
und 29
+
Melphalan 9 mg/m2KOF oral
- Zyklen 1–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 2, 3
und 4
+
Prednison 60 mg/m2KOF oral
- Zyklen 1–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 2, 3
und 4
Bortezomib 1,3 mg/m2KOF s. c.
- Zyklus 1 (Länge 42 Tage): Tag 1, 4, 8, 11,
22, 25, 29 und 32
- Zyklen 2–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 8, 22
und 29
+
Melphalan 9 mg/m2KOF oral
- Zyklen 1–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 2, 3
und 4
+
Prednison 60 mg/m2KOF oral
- Zyklen 1–9 (Länge je 42 Tage): Tag 1, 2, 3
und 4| ||**Therapieanpassungen:**
Daratumumab: Dosisanpassungen sind nicht erlaubtc
Bortezomib, Melphalan, Prednison: Die Dosierungen konnten gemäß den Vorgaben im
Studienprotokoll reduziert oder die Gabe abgebrochen werden.
Patientinnen und Patienten, die eine einzelne Komponente des jeweiligen Therapieschemas
abbrechen, können die Behandlung mit den übrigen Komponenten fortführen| ||**Prämedikation vor Daratumumab**
- Paracetamol 650–1000 mg i. v. oder oral
- Antihistaminikum (Diphenhydramin 25–50 mg i. v. oder oral, oder ein Äquivalent eines H1
Blockers)
- Dexamethason 20 mg i. v. oder orald
- Leukotrien-Inhibitoren (optional) in Zyklus 1, Tag 1: Montelukast 10 mg oral oder ein
Äquivalent
**Postmedikation nach Daratumumab**
Für Patientinnen oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für respiratorische
Komplikationen (z. B. mildes Asthma) können folgende Arzneimittel nach der Infusion in
Betracht gezogen werden:
- Antihistaminikum (Diphenhydramin oder ein Äquivalent)
- Leukotrien-Inhibitor (Montelukast oder ein Äquivalent)
- Kurz wirksamer β2-adrenerger Rezeptor-Agonist (z. B. Salbutamol)
- Kontrollmedikation für die jeweilige Lungenerkrankung (z. B. inhalative Kortikosteroide,
langwirksame Bronchodilatatoren)| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |**Erlaubte Begleitbehandlung**| | - Während der Studie konnten alle als notwendig erachteten Arzneimittel und Therapien| |zur unterstützenden Behandlung gegeben werden (Ausnahme: nicht erlaubte| |Begleitbehandlung, siehe unten)| |**Empfohlene Begleitbehandlung**| | - Bisphosphonate| | - Therapie zur Behandlung des Tumorlyse-Syndroms| | - Infektionsprophylaxe (z. B._Pneumocystis carinii / jorevicii_-Prophylaxe, Herpes Zoster-| |Prophylaxe)| | - Maßnahmen zur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis| |**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**| | - andere antineoplastische Myelomtherapien| | - systemische Kortikosteroide (> 10 mg Prednison/Tag oder einem Äquivalent) – außer bei| |infusionsbedingten Nebenwirkungen – und NSAR sollten vermieden werden| | - starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sollten vermieden werden| | - attenuierte Lebendimpfstoffe und replikationsfähige Vektorimpfstoffe| |OCTANS
siehe ALCYONEe| |a. Seit Amendment 7 (ALCYONE) bzw. Amendment 4 (OCTANS) des Studienprotokolls (Dezember 2019 bzw.| |Juni 2020) hatten Patientinnen und Patienten die Möglichkeit, nach Ermessen des Prüfarztes auf| |Daratumumab subkutan (1800 mg alle 4 Wochen) umzustellen.| |b. Daratumumab wurde bis zur dokumentierten Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder bis zum| |Studienende gegeben.| |c. bei IRR wird in Abhängigkeit vom Schweregrad die Infusion bis zur Stabilisierung pausiert, die| |Infusionsgeschwindigkeit angepasst oder die Behandlung abgebrochen.| |d. An Tagen, an denen Dexamethason verabreicht wurde, entfällt die Prednison-Gabe.| |e. Zusätzlich zu den in der Studie ALCYONE empfohlenen Begleitbehandlungen waren in der Studie OCTANS| |auch Protonenpumpeninhibitoren, Sucralfat oder H2-Blocker zur Vermeidung einer steroid-induzierten| |Gastritis erlaubt.| |CYP: Cytochrom P450; H1/2: Histamin-Rezeptor vom Typ ½; IRR: infusionsbedingte Reaktion; i. v.: intravenös;| |KG: Körpergewicht; KOF: Körperoberfläche; NSAR: nicht steroidales Antirheumatikum; s. c.: subkutan; RCT:| |randomisierte kontrollierte Studie; vs.: versus| ## **Studie ALCYONE** Die Studie ALCYONE ist bereits aus einem vorherigen Nutzenbewertungsverfahren bekannt [23,24]. Die Studie ALCYONE ist eine multizentrische, offene, randomisierte Studie zum Vergleich von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison mit Bortezomib + Melphalan + Prednison. Die Studie ist laufend. In die Studie wurden Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender ASZT nicht geeignet ist, eingeschlossen. Gemäß Einschlusskriterien war für Patientinnen und Patienten eine ASZT nicht geeignet, wenn die Patientinnen und Patienten jünger als 65 Jahre waren und gleichzeitig bedeutende Komorbiditäten aufwiesen oder mindestens 65 Jahre alt waren (zur Einschätzung der Eignung der gewählten Kriterien siehe unten). Die Patientinnen und Patienten mussten zudem einen Allgemeinzustand entsprechend einem ECOG-PS von 0 bis 2 aufweisen. Die Randomisierung der Patientinnen und Patienten erfolgte stratifiziert nach den Faktoren Internationales-Staging-System(ISS-)Stadium (I vs. II vs. III), Region (Europa vs. andere) und Alter (< 75 Jahre vs. ≥ 75 Jahre). Insgesamt wurden 706 Patientinnen und Patienten auf die Studienarme randomisiert, 350 in den Interventionsarm, und 356 in den Vergleichsarm. Die Behandlung in beiden Studienarmen erfolgte in 6-Wochen-Zyklen. Die Behandlung mit Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Interventionsarm erfolgte dabei gemäß der Fachinformation von Daratumumab [25,26]. Die Behandlung im Kontrollarm weicht hinsichtlich der Bortezomib-Gabe von dem in der Fachinformation von Bortezomib beschriebenen Schema ab [27] (zu den Konsequenzen siehe nachfolgenden Textabschnitt zu den Unsicherheiten bezüglich der Studien ALCYONE und OCTANS). Die Gabe von Melphalan und Prednison im Kontrollarm erfolgte jeweils zulassungsgemäß [27]. In beiden Armen wurden die Patientinnen und Patienten für 9 Zyklen mit dem jeweiligen Therapieschema behandelt. Bei Abbruch irgendeiner Komponente des Behandlungsschemas, konnte eine Weiterbehandlung mit den jeweils übrigen Komponenten erfolgen. Im Interventionsarm wurde – wie in der Fachinformation vorgesehen – nach Abschluss der 9 Zyklen eine Erhaltungstherapie mit einer Daratumumab-Monotherapie verabreicht, die bis zur Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zum Studienende erfolgen sollte. Nach erfolgter Zulassung konnte den Patientinnen und Patienten im Interventionsarm gemäß Amendment 7 zum Studienprotokoll vom 16.12.2019 nach Ermessen der behandelnden Ärztin / des behandelnden Arztes beginnend an Tag 1 eines jeden Zyklus Daratumumab subkutan (s. c.) verabreicht werden. Es wurden 75 Patientinnen und Patienten (21,7 %) im Interventionsarm auf die s. c.-Gabe umgestellt. Im Kontrollarm war keine Erhaltungstherapie vorgesehen. Dieses Vorgehen entspricht ebenfalls den Vorgaben der Fachinformation [27]. Eine nachfolgende Myelomtherapie in beiden Studienarmen konnte erst nach bestätigter Krankheitsprogression begonnen werden. Bezüglich der Folgetherapien gab es keine Einschränkungen und die Entscheidung über die nachfolgende Myelomtherapie lag bei der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte und Endpunktkategorien sind Gesamtüberleben, Gesundheitszustand, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UE). Daratumumab (multiples Myelom) ## _**Datenschnitte**_ Für die Studie ALCYONE liegen insgesamt 5 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt vom 12.06.2017: präspezifizierte Interimsanalyse, die durch das Erreichen von 216 Ereignissen im primären Endpunkt PFS ausgelöst wurde - 2. Datenschnitt vom 12.10.2017: 120-Tage-Sicherheitsdatenschnitt, der von der USamerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) angefordert wurde - 3. Datenschnitt vom 12.06.2018: nicht präspezifizierter Datenschnitt - 4. Datenschnitt vom 24.06.2019: präspezifizierte Interimsanalyse, die durch das Erreichen von 200 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben ausgelöst wurde - 5. Datenschnitt vom 31.05.2023: finale Analyse, die durch das Protokollamendment 8 vom 02.06.2021 nach dem Erreichen von etwa 382 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben geplant war (ursprünglich sollte die Studie nach 330 Todesfällen oder 5 Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin / des letzten Patienten beendet werden) Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der 5. Datenschnitt vom 31.05.2023 zur finalen Analyse herangezogen. Zum Vorgehen beim Endpunkt Gesamtüberleben siehe Abschnitt I 4.1. ## **Studie OCTANS** Bei der Studie OCTANS handelt sich um eine laufende, offene, randomisierte Studie zum Vergleich von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison mit Bortezomib + Melphalan + Prednison bei Patientinnen und Patienten im asiatisch-pazifischen Raum (Studienzentren in China, Hongkong, Malaysia, Südkorea und Taiwan) mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist. Die Definition der ASZT-Nichteignung in der Studie OCTANS entspricht der in der Studie ALCYONE (siehe oben). Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie OCTANS sowie die weiteren Studien- und Interventionscharakteristika entsprechen weitgehend denen der Studie ALCYONE. Die Randomisierung der Patientinnen und Patienten erfolgte stratifiziert nach den Faktoren ISS-Stadium (I vs. II vs. III) und Alter (< 75 Jahre vs. ≥ 75 Jahre). Insgesamt wurden 220 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 2:1 auf die Studienarme randomisiert, 146 in den Interventionsarm und 74 in den Vergleichsarm. Wie in der Studie ALCYONE weicht die Behandlung im Kontrollarm hinsichtlich der Bortezomib-Gabe von dem in der Fachinformation von Bortezomib beschriebenen Schema ab [27]. Die Patientinnen und Patienten im Interventionsarm konnten mit Amendment 4 des Studienprotokolls am 24.06.2020 nach Ermessen der behandelnden Ärztin / des Daratumumab (multiples Myelom) behandelnden Arztes Daratumumab beginnend an Tag 1 eines jeden Zyklus s. c. verabreicht bekommen. Insgesamt wurden 76 Patientinnen und Patienten (52 %) auf die s. c.-Gabe umgestellt. Primärer Endpunkt der Studie ist das Ansprechen auf die Therapie in der Operationalisierung sehr gute partielle Ansprechen (VGPR) oder besser. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte und Endpunktkategorien sind Gesamtüberleben, Gesundheitszustand, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs. ## _**Datenschnitte**_ Für die Studie OCTANS liegen insgesamt 3 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt vom 02.07.2020: präspezifizierte Interimsanalyse, geplant 6 Monate nachdem die letzte Patientin / der letzte Patient ihre / seine 1. Dosis erhalten hatte - 2. Datenschnitt vom 16.07.2021: präspezifizierter Sicherheitsdatenschnitt, der für die Zulassung der s. c. Darreichungsform von Daratumumab in China durchgeführt wurde - 3. Datenschnitt vom 23.12.2022: präspezifizierte finale Analyse, die nach maximal 3 Jahren, nachdem die letzte Patientin / der letzte Patient ihre / seine 1. Dosis erhalten hatte, geplant war Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der 3. Datenschnitt herangezogen. ## **Unsicherheiten der Studien ALCYONE und OCTANS** Für die eingeschlossenen Studien ALCYONE und OCTANS bestehen Unsicherheiten. In die Studien ALCYONE und OCTANS sollten Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist, eingeschlossen werden. Gemessen an aktuellen Kriterien wurden allerdings auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen, für die möglicherweise eine ASZT geeignet war. In der Studie OCTANS wird diese Unsicherheit zusätzlich dadurch erhöht, dass der Zugang zu einer ASZT im pazifisch-asiatischen Versorgungskontext eingeschränkt ist. Darüber hinaus wurde Bortezomib im Komparatorarm der Studien abweichend von den Angaben in der Fachinformation verabreicht. Die Unsicherheiten und ihre Auswirkungen auf die Nutzenbewertung werden nachfolgend beschrieben. ## _**ASZT-Eignung und ASZT-Verfügbarkeit**_ Das zu bewertende Anwendungsgebiet von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison umfasst Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist. Gemäß Einschlusskriterien der Studien ALCYONE und OCTANS wurde für Patientinnen und Patienten, die jünger als 65 Jahre waren und gleichzeitig bedeutende Komorbiditäten aufwiesen oder die mindestens 65 Jahre alt waren, eine ASZT als nicht geeignet angesehen. Wie bereits in der Dossierbewertung A18-66 [23] beschrieben, waren diese Kriterien zum Zeitpunkt der Studienplanung als geeignet angesehen, um die Nichteignung einer ASZT zu operationalisieren. Allerdings haben sich seit Beginn der beiden Studien die Kriterien zur Beurteilung der Eignung einer ASZT im Versorgungsalltag geändert. Wichtiger als das chronologische Alter wird aktuell das biologische Alter bei gutem Allgemeinzustand eingeschätzt [28,29]. Eine obere Altersgrenze für die Durchführung einer ASZT ist schwer zu definieren. Vielmehr sind bei der Entscheidung patientenindividuelle Faktoren unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes, vorliegender Komorbiditäten und der Organfunktion zu berücksichtigen. Demzufolge ist es unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien für die Operationalisierung der ASZT-Nichteignung nicht sachgerecht, eine Nichteignung einer ASZT für Patientinnen und Patienten allein aufgrund des Alters (≥ 65 Jahre) festzustellen, so wie es in den Studien ALCYONE und OCTANS gemacht wurde. Auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) kritisierte dies bereits im Zulassungsprozess 2018 bei der Studie ALCYONE und forderte die Daten zu einer post hoc definierten Teilpopulation (ASZT-Nichteignung), die weitgehend nur Patientinnen und Patienten mit einer ASZTNichteignung umfassen sollte [15]. Neben den Ergebnissen für die Gesamtpopulation legt der pU daher für beide Studien auch Ergebnisse einer post hoc definierten Teilpopulation vor, die eine Annäherung an die Population darstellt, für die eine ASZT nicht geeignet ist. Diese Teilpopulation umfasst folgende Patientinnen und Patienten: - Alter < 65 Jahre mit bedeutsamen Komorbiditäten - Alter 65 bis 69 Jahre mit einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) = 2 - - ≥ 70 Jahre Diese Kriterien erfüllen in der Studie ALCYONE 543 (77 %) und in der Studie OCTANS 122 (55 %) der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten. Das gewählte Vorgehen zur Operationalisierung der Teilpopulation (ASZT-Nichteignung) ist nachvollziehbar und wird als hinreichende Annäherung an die Zielpopulation angesehen. Sowohl für die Gesamtpopulationen als auch für die post hoc definierten Teilpopulationen ergibt sich jedoch die Unsicherheit, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten, für die tatsächlich eine ASZT nicht geeignet gewesen wäre, unklar ist. Die Einschätzung der ASZT-Nichteignung müsste patientenindividuell und unabhängig vom chronologischen Alter erfolgen. Diese Einschätzung wurde allerdings für die Studien ALCYONE und OCTANS nicht vorgenommen und entsprechende Informationen lassen sich post hoc nicht mehr ermitteln (z. B. aufgrund fehlender Angaben zu vorliegenden Komorbiditäten). Neben der sich aus den Einschlusskriterien ergebenden Unsicherheit zur Nichteignung der ASZT für die Studienpopulationen der Studien ALCYONE und OCTANS, beschreibt der pU für die ausschließlich im asiatisch-pazifischen Raum (76 % der Patientinnen und Patienten kamen aus China) durchgeführte Studie OCTANS eine zusätzliche Unsicherheit im Hinblick auf die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext: Die ASZT sei zwar grundsätzlich auch im asiatisch-pazifischen Raum eine Therapieoption für Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom. Allerdings geht der pU davon aus, dass insbesondere im chinesischen Versorgungskontext nicht alle Patientinnen und Patienten, für die eine ASZT geeignet wäre, diese auch erhalten würden. Dies zeigten auch Schätzungen aus der vom pU vorgelegten retrospektiven Analyse der Datenbasis des Worldwide Network of Blood and Marrow Transplantation (WBMT) für die Jahre 2006 bis 2015 [30], einem Vergleich von Daten des Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry (CBMTR) [31] mit Daten aus dem European-Society-for-Blood-and-Marrow-Transplantation(EBMT)-Register (jeweils aus dem Jahr 2019) [32,33] sowie der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) [34]. Nach diesen Schätzungen erhalten Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom in China eine ASZT deutlich seltener als in Europa bzw. Deutschland (6 % in China vs. 29 % in Deutschland). ## _Vorgehen des pU und Konsequenzen für die Nutzenbewertung_ Der pU beschreibt, dass sich für die oben beschriebene post hoc über das Merkmal ASZTNichteignung definierten Populationen und für die Gesamtpopulationen in den Studien ALCYONE und OCTANS über alle Endpunkte hinweg konsistent vergleichbare Effektschätzungen ergeben und damit die Berücksichtigung der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE für die Nutzenbewertung gerechtfertigt sei. Aufgrund der oben beschriebenen zusätzlichen Unsicherheit bezüglich des Versorgungskontextes insbesondere in China stellt er die Studie OCTANS jedoch nur ergänzend dar und berücksichtigt diese nicht bei der Ableitung des Zusatznutzens. Gemäß den allgemeinen Methoden des Instituts [35] werden Studien, die ein Einschlusskriterium der interessierenden Fragestellung nicht vollständig erfüllen, dann für die Nutzenbewertung herangezogen, wenn das Kriterium bei mindestens 80 % der interessierenden (Teil-)Population der Studie erfüllt ist. Unabhängig vom Erfüllungsgrad (mindestens 80 %, weniger als 80 %) können Situationen vorliegen, in denen geeignete Informationen über eine Effektmodifikation durch das betreffende Einschlusskriterium (Population bzw. Interventionen) vorhanden sind. In diesen Situationen muss über die Berücksichtigung der Studie anhand der Stärke der Effektmodifikation und dem Anteil der Patientinnen und Patienten, die das Einschlusskriterium nicht erfüllen bzw. dem Grad der Abweichung der Interventionen entschieden werden. Im vorliegenden Fall umfasst die Teilpopulation „ASCT-Nichteignung“ der Studie ALCYONE bzw. OCTANS 77 % bzw. 55 % der Gesamtpopulation (gemittelt über beide Studien 72 %), die Operationalisierung ist jedoch mit Unsicherheit behaftet (siehe oben). Es ist folglich auch denkbar, dass für mehr als 80 % der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE sowie OCTANS entsprechend der Zielpopulation der Fragestellung eine ASZT nicht geeignet war. Zudem sind die Ergebnisse für die entscheidungsrelevanten Endpunkte zwischen der Gesamtpopulation und der Teilpopulation „ASZT-Nichteignung“ im Allgemeinen sehr ähnlich. Auch zeigt sich bei keinem relevanten Endpunkt eine Effektmodifikation durch das Merkmal „ASZT-Nichteignung“ / „ASZT-Eignung“. Deshalb werden für die vorliegende Nutzenbewertung die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie ALCYONE sowie OCTANS, trotz der Unsicherheit in Bezug auf die Operationalisierung der ASZT-Nichteignung, gemeinsam herangezogen. Der vom pU beschriebene potenzielle Unterschied im Versorgungskontext der Studie OCTANS stellt zwar eine zusätzliche Unsicherheit dar, rechtfertigt jedoch unter Berücksichtigung der vom pU vorgelegten Subgruppenanalysen sowie der Tatsache, dass auch in der Studie ALCYONE Patientinnen und Patienten aus Asien eingeschlossen wurden, keinen Ausschluss der Studie. ## _**Unsicherheit bezüglich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Im Vergleichsarm beider Studien wurde Bortezomib in einer von der Fachinformation abweichenden Dosierung verabreicht. Der pU argumentiert, dass in mehreren Studien gezeigt wurde, dass das von der Zulassung abweichende Bortezomib-Dosierungsschema mit besserer Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit einhergeht. Die abweichende Dosierung würde zudem in internationalen Leitlinien empfohlen. Seit der Zulassung von Daratumumab im vorliegenden Anwendungsgebiet gab es sowohl in der Zulassung von Bortezomib [27] als auch in den deutschen Leitlinienempfehlungen [29] in Bezug auf die Dosierung von Bortezomib keine Anpassungen. Die Nutzenbewertung erfolgt innerhalb der bestehenden Zulassung. Das in den Studien ALCYONE und OCTANS eingesetzte Bortezomib-Dosierungsschema wird allerdings in der vorliegenden Nutzenbewertung als hinreichende Annäherung an die zulassungskonforme Anwendung angesehen. ## _**Zusammenfassende Einschätzung der Studien ALCYONE und OCTANS für die vorliegende Nutzenbewertung**_ Die bereits in der Nutzenbewertung A18-66 [23] adressierten Unsicherheiten der Studie ALCYONE, die durch die abweichende Definition der Eignung einer ASZT zum Studienbeginn im Vergleich mit dem derzeitigen Versorgungskontext sowie durch die abweichende Bortezomib-Dosierung im Vergleichsarm zustande kommen, gelten ebenfalls für die Studie OCTANS. Zudem wurde die die Studie OCTANS ausschließlich im asiatisch-pazifischen Raum und zum Großteil in China durchgeführt und es bestehen potenziell Unterschiede im chinesischen Versorgungsalltag hinsichtlich der Durchführung einer ASZT im Vergleich zum deutschen Versorgungskontext. Die Unsicherheiten stellen die Eignung der Studien ALCYONE und OCTANS sowie die Betrachtung der Gesamtpopulationen in der Nutzenbewertung nicht grundsätzlich infrage, allerdings werden sie bei der Aussagesicherheit berücksichtigt (siehe dazu Abschnitt I 4.2 sowie den folgenden Textabschnitt). ## **Metaanalytische Zusammenfassung der Studienergebnisse** Aufgrund der ähnlichen Designs und Patientencharakteristika (siehe dazu unten) der Studien ALCYONE und OCTANS ist eine metaanalytische Zusammenfassung grundsätzlich möglich und sinnvoll. Zudem zeigt sich keine Heterogenität in den Studien in den für die Nutzenbewertung relevanten Endpunkten. Der pU stellt ebenfalls, allerdings nur ergänzend, aufgrund ähnlicher Studiendesigns und Patientencharakteristika in Modul 4 A die Studienergebnisse metaanalytisch zusammengefasst dar. In der gepoolten Population der Gesamtpopulationen beider Studien liegt der Anteil an Patientinnen und Patienten, für die nach den oben genannten Kriterien eine ASZT nicht geeignet war, (wie oben beschrieben) bei 72 %. Zur Begründung warum dennoch die Gesamtpopulation beider Studien herangezogen wird, siehe oben. Für die Nutzenbewertung werden die Gesamtpopulationen der Studien ALCYONE und OCTANS metaanalytisch zusammengefasst und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen. Die post hoc definierten Teilpopulationen „ASZT-Nichteignung“ beider Studien werden nachfolgend nicht weiter betrachtet. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**Studie ALCYONE**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod, Rückzug der Einwilligungserklärung, Lost to| ||Follow-up oder dem finalen Datenschnitt (je nachdem, was| ||zuerst eintrat)| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|| |EORTC QLQ-C30|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation oder| |Nebenwirkungen|bis zum Beginn einer nachfolgenden Myelomtherapie (je| ||nachdem, was früher eintritt)| |**Studie OCTANS**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod, Rückzug der Einwilligungserklärung, Lost to| ||Follow-up oder dem finalen Datenschnitt (je nachdem, was| ||zuerst eintrat)| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30)|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|| |EORTC QLQ-C30|bis 16 Wochen nach Eintritt der Krankheitsprogression| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation oder| |Nebenwirkungen|bis zum Beginn einer nachfolgenden Myelomtherapie (je| ||nachdem, was früher eintritt)| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ-5D: European Quality of Life|| |Questionnaire 5 Dimensions; QLQ-C30: Quality|of Life Questionnaire − Core 30; RCT: randomisierte| |kontrollierte Studie; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich bis 16 Wochen nach Krankheitsprogression (Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität) bzw. für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage oder bis zum Beginn einer nachfolgenden Myelomtherapie [Nebenwirkungen]) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten treffen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Charakterisierung der Studienpopulationen** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**ALCYONE**
**Daratumumab**
**+ Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**

**Na = 350**
**Na = 356**|**OCTANS**| |||**Daratumumab**
**+ Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**| |||**Na = 146**
**Na = 74**| |Alter [Jahre], MW (SD)
< 65 Jahre, n (%)
65 bis < 75 Jahre, n (%)
≥ 75 Jahre, n (%)
Geschlecht [w / m], %
Abstammung, n (%)
weiß
asiatisch
andereb
ECOG-PS, n (%)
0
1
2
ISS, n (%)
I
II
III
Krankheitsdauer: Zeit zwischen
Erstdiagnose und Randomisierung
[Monate], MW (SD)
Anzahl der lytischen Knochenläsionen,
n (%)
Keine
1–10
> 10
Zytogenetisches Risikoprofil, n (%)
Standard-Risiko
Hohes Risikod|71,3 (6,66)
71,5 (5,82)
36 (10,3)
24 (6,7)
210 (60,0)
225 (63,2)
104 (29,7)
107 (30,1)
54,3 / 45,7
53,1 / 46,9
297 (84,9)
304 (85,4)
47 (13,5)
45 (12,6)
6 (1,7)c
7 (2,0)c
78 (22,3)
99 (27,8)
182 (52,0)
173 (48,6)
90 (25,7)
84 (23,6)
69 (19,7)
67 (18,8)
139 (39,7)
160 (44,9)
142 (40,6)
129 (36,2)
1,09 (1,1)
1,27 (1,7)
71 (20,3)
83 (23,3)
145 (41,4)c
150 (42,1)c
134 (38,3)
123 (34,6)
N = 314
N = 302
261 (83,1)
257 (85,1)
53 (16,9)
45 (14,9)|69,8 (4,4)
69,7 (4,4)
3 (2,1)
1 (1,4)
120 (82,2)
63 (85,1)
23 (15,8)
10 (13,5)
41,8 / 58,2
37,8 / 62,2
0 (0)
0 (0)
146 (100)
74 (100)
0 (0)
0 (0)
50 (34,2)
21 (28,4)
71 (48,6)
40 (54,1)
25 (17,1)
13 (17,6)
37 (25,3)
19 (25,7)
68 (46,6)
32 (43,2)
41 (28,1)
23 (31,1)
0,9 (1,3)
0,7 (0,4)
25 (17,1)
12 (16,2)
50 (34,2)
28 (37,8)
71 (48,6)
34 (45,9)
117 (80,7)
54 (73,0)
28 (19,3)
20 (27,0)| |Therapieabbruch, n (%)
Studienabbruch, n (%)|270 (77,1c, e)
118 (33,2c, e)
220 (62,9g)c
269 (75,6g)c|144 (98,6c, f)
30 (40,5c, f)
43 (29,5h)c
39 (52,7h)c| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**ALCYONE**
**Daratumumab**
**+ Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**

**Na = 350**
**Na = 356**|**OCTANS**| |||**Daratumumab**
**+ Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib +**
**Melphalan +**
**Prednison**| |||**Na = 146**
**Na = 74**| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren,
werden in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.
b. beinhaltet schwarz, afroamerikanisch und andere
c. eigene Berechnung
d. Die Einschätzung des zytogenetischen Risikos basiert auf FISH oder einer Karyotypisierung; bezogen auf
folgende Hochrisiko-Marker: del(17p), t(4;14) und t(14;16).
e. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison - vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison-Arm waren: Krankheitsprogression (48 % vs.13 %), unerwünschtes
Ereignis (9 % vs. 10 %), Tod (8 % vs. 2 %). Darüber hinaus hatten 4 (1,1 %) vs. 2 (0,6%) der randomisierten
Patientinnen und Patienten keine Therapie mit der Studienmedikation begonnen.
f. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison - vs.
Bortezomib + Melphalan + Prednison-Arm waren: Krankheitsprogression (43 % vs.22 %), unerwünschtes
Ereignis (4 % vs. 5 %), Non-Compliance zur Intervention (3 % vs. 7 %). Darüber hinaus hatten 2 (1,4 %) vs. 3
(4,1 %) der randomisierten Patientinnen und Patienten keine Therapie mit der Studienmedikation
begonnen.
g. Häufige Gründe für den Studienabbruch im Interventions- vs. Vergleichsarm waren: Tod (49 % vs. 61 %),
Rückzug durch die Patientinnen und Patienten (9 % vs. 8 %) und Lost to Follow-up (4 % vs. 5 %).
h. Häufige Gründe für den Studienabbruch im Interventions- vs. Vergleichsarm waren: Tod (23 % vs. 31 %),
Rückzug durch die Patientinnen und Patienten (6 % vs. 18 %) und Lost to Follow-up (1 % vs. 4,1 %).
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performances Status; FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung;
ISS: Internationales Staging-System; k. A. keine Angabe; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen
und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich||| ## _**ALCYONE**_ Die Patientencharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen der Studie ALCYONE sind weitgehend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel ca. 71 Jahre alt und überwiegend weiß (je ca. 85 %). In beiden Studienarmen war der Frauenanteil (ca. 54 %) insgesamt etwas höher als der Männeranteil (ca. 46 %). Der überwiegende Anteil (ca. 75 %) der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatte einen ECOG-PS von 0 oder 1 und war dem ISS-Stadium I oder II zuzuordnen (ca. 60 %). Die Anzahl der lytischen Knochenläsionen sowie das zytogenetische Risikoprofil waren zwischen beiden Studienarmen weitgehend vergleichbar. Zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts zeigt sich ein Unterschied bezüglich der Therapieabbrüche zwischen den Behandlungsarmen (77 % vs. 33 %). Dieser Unterschied beim finalen Datenschnitt ist primär auf die längere Behandlungsdauer im Interventionsarm bedingt durch die kontinuierliche Therapie mit Daratumumab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität (siehe Tabelle 7 und Tabelle 10) zurückzuführen. ## _**OCTANS**_ Die Patientencharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen der Studie OCTANS sind weitgehend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel ca. 70 Jahre alt und ausschließlich asiatischer Abstammung. Der Männeranteil war mit ca. 60 % insgesamt etwas höher als der Frauenanteil. Der überwiegende Anteil (83 %) der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatte einen ECOG-PS von 0 oder 1 und war dem ISS-Stadium I oder II zuzuordnen (71 %). Die Anzahl der lytischen Knochenläsionen war zwischen beiden Studienarmen weitgehend vergleichbar. Beim zytogenetischen Risikoprofil hatten im Interventionsarm etwas weniger Patientinnen und Patienten ein hohes zytogenetisches Risiko als im Vergleichsarm (19 % vs. 27 %). Auch in der Studie OCTANS hatten mehr Patientinnen und Patienten zum finalen Datenschnitt einen Therapieabbruch als im Kontrollarm (99 % vs. 41 %). Der höhere Anteil von Therapieabbrüchen im Daratumumab-Arm ist plausibel, da die Therapie mit Daratumumab bis zur Progression weitergeführt werden soll, während die Therapie mit Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleichsarm nach 9 Zyklen à 6 Wochen endet (siehe Tabelle 7). ## **Studienverlauf** Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte bzw. Endpunktkategorien. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Daratumumab + Bortezomib**|**Bortezomib + Melphalan +**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**+ Melphalan + Prednison**|**Prednison**| |**Endpunktkategorie**||| |**ALCYONE (Datenschnitt 31.05.2023)**|N = 350|N = 356| |Behandlungsdauer [Monate]|N = 346a|N = 354a| |Median [Min; Max]|33,0 [0,03; 97,4]|12,0 [0,1; 15,7]| |Mittelwert (SD)|41,8 (31,5)|9,6 (4,1)| |Beobachtungsdauer [Monate]|N = 350|N = 356| |Gesamtüberlebenb||| |Median [Min; Max]|87,0 [0,0; 97,4]|85,9 [0,1; 97,9]| |Mittelwert (SD)|59,2 (30,2)|49,0 (30,0)| |Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität||| |EQ-5D VAS||| |Median [Min; Max]|33,9 [k. A.]|18,9 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |EORTC QLQ-C30||| |Median [Min; Max]|33,9 [k. A.]|18,9 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Nebenwirkungen|N = 346|N = 354| |Median [Min; Max]|34,0 [k. A.]|12,9 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |**OCTANS (Datenschnitt 23.12.2022)**|N = 146|N = 74| |Behandlungsdauer [Monate]|N = 144a|N = 71a| |Median [Min; Max]|33,8 [0,3; 57,7]|12,0 [0,4; 17,3]| |Mittelwert (SD)|28,4 (15,9)|9,9 (4,2)| |Beobachtungsdauer [Monate]|N = 146|N = 74| |Gesamtüberlebenb||| |Median [Min; Max]|41,3 [0,1; 59,9]|40,7 [0,0; 58,7]| |Mittelwert (SD)|36,5 (15,1)|30,3 (16,7)| |Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität||| |EQ-5D VAS||| |Median [Min; Max]|31,7 [k. A.]|13,8 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |EORTC QLQ-C30||| |Median [Min; Max]|31,7 [k. A.]|13,8 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| |Nebenwirkungen|N = 144a|N = 71a| |Median [Min; Max]|34,7 [k. A.]|12,9 [k. A.]| |Mittelwert (SD)|k. A.|k. A.| Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Daratumumab + Bortezomib**
**Bortezomib + Melphalan +**| |---| |**Dauer Studienphase**
**+ Melphalan + Prednison**
**Prednison**| |**Endpunktkategorie**| |a. Für die Behandlungsdauer sowie die Beobachtungsdauer der Nebenwirkungen werden nur die Patientinnen| |und Patienten ausgewertet, die eine Behandlung erhalten haben.| |b. Die Berechnung erfolgte wahrscheinlich mithilfe der inversen Kaplan-Meier-Methode.| |EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum;| |Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-| |Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala| Die medianen Behandlungsdauern sind in den Studien ALCYONE und OCTANS mit 33,0 bzw. 33,8 Monaten im Interventionsarm deutlich länger als im Vergleichsarm mit jeweils 12,0 Monaten. Dies ist im Wesentlichen dadurch begründet, dass im Interventionsarm die Behandlung mit Daratumumab bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt wurde, während im Vergleichsarm die Behandlung auf maximal 9 Zyklen festgelegt war. Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben war in den Studien ALCYONE und OCTANS zwischen den Studienarmen vergleichbar. Jedoch war sie aufgrund der kürzeren Studiendauer in der Studie OCTANS mit etwa 41 Monaten im Median deutlich kürzer als in der Studie ALCYONE (Median 85,9 bis 87,0 Monate). Für alle anderen Endpunkte waren die Beobachtungsdauern in den Studien ALCYONE und OCTANS sowohl insgesamt verglichen mit der Beobachtungsdauer des Endpunkts Gesamtüberleben deutlich verkürzt als auch zwischen den Behandlungsgruppen stark unterschiedlich mit kürzeren Beobachtungsdauern in den Vergleichsarmen. Die fixe Behandlungsdauer im Vergleichsarm und die Kopplung der Beobachtungszeit für Nebenwirkungen an die Behandlungsdauer führt für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen beispielsweise zu einer deutlich längeren Beobachtungsdauer im Interventionsarm der beiden Studien (Median 34,0 bis 34,7 Monate) als im jeweiligen Vergleichsarm (Median 12,9 Monate). Diese Unterschiede in den Beobachtungszeiten wird bei der Herleitung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2). ## **Folgetherapien** Der pU legt im Dossier Angaben zu Folgetherapien sowohl auf Wirkstoffebene aggregiert über alle Therapielinien als auch in Form von Therapieregimen in den einzelnen Therapielinien vor. Zur Einschätzung einer leitlinienkonformen Anwendung sind im vorliegenden Anwendungsgebiet Angaben zu den eingesetzten Therapieregimen in den einzelnen Therapielinien den Angaben auf Wirkstoffebene aggregiert über alle Therapielinien vorzuziehen. In der Studie ALCYONE wurden zum Datenschnitt am 23.05.2023 im Interventionsarm bis zu 8 Folgetherapien verabreicht, im Vergleichsarm waren es bis zu 7 Folgetherapien. In der Studie OCTANS wurden zum Datenschnitt am 23.12.2023 im Interventionsarm maximal 4 und im Vergleichsarm maximal 7 Folgetherapien verabreicht. Insgesamt nimmt die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit mehr als 2 Folgetherapien gegenüber der früheren Therapielinien deutlich ab. Aus diesem Grund werden in Tabelle 11 ausschließlich Angaben zur 1. und 2. Folgetherapie dargestellt. Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie (≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie
(≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +
Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie
(≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +
Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Therapieregimea**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib + Melphalan**
**+ Prednison**| |**Studie ALCYONEb (Datenschnitt 31.05.2023**|**N = 346**
**N = 354**| |**1. Folgetherapie**|| |Gesamt|150 (43,4)
243 (68,6)| |Dexamethason + Lenalidomid
Carfilzomib + Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethason + Ixazomib + Lenalidomid
Cyclophosphamid + Dexamethason + Thalidomid
Lenalidomid
Bortezomib + Cyclophosphamid + Dexamethason
Daratumumab + Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethason + Lenalidomid + Elotuzumab
Bortezomib + Daratumumab + Dexamethason|39 (26,0c)
63 (25,9c)
13 (8,7c)
15 (6,2c)
10 (6,7c)
5 (2,1c)
6 (4,0c)
16 (6,6c)
5 (3,3c)
8 (3,3c)
4 (2,7c)
9 (3,7c)
1 (0,7c)
18 (7,4c)
1 (0,7c)
8 (3,3c)
0 (0c)
11 (4,5c)| |**2. Folgetherapie**|| |Gesamt|70 (20,2)
117 (33,1)| |Dexamethason + Lenalidomid
Daratumumab + Dexamethason + Lenalidomid
Cyclophosphamid+ Dexamethason + Pomalidomid
Dexamethason + Pomalidomid|7 (10,0c)
18 (15,4c)
0 (0c)
11 (9,4c)
7 (10,0c)
3 (2,6c)
9 (12,9c)
13 (11,1c)| |**Studie OCTANSb (Datenschnitt 23.12.2022)**|**N = 144**
**N = 71**| |**1. Folgetherapie**|| |Gesamt|54 (37,5)
45 (63,4)| |Bortezomib + Dexamethason + Lenalidomid
Carfilzomib + Dexamethason + Lenalidomid
Bortezomib
Cyclophosphamid + Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethason + Ixazomib + Lenalidomid
Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethason + Ixazomibcitrat + Lenalidomid
Daratumumab
Lenalidomid
Daratumumab + Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethasonacetat + Lenalidomid
Dexamethason + Prüfpräparat + Lenalidomid|7 (13,0c)
1 (2,2c)
5 (9,3c)
3 (6,7c)
4 (7,4c)
1 (2,2c)
3 (5,6c)
0 (0c)
3 (5,6c)
4 (8,9c)
3 (5,6c)
4 (8,9c)
2 (3,7c)
2 (4,4c)
1 (1,9c)
2 (4,4c)
1 (1,9c)
2 (4,4c)
0 (0c)
3 (6,7c)
0 (0c)
3 (6,7c)
0 (0c)
2 (4,4c)| Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie (≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie
(≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +
Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 11: Angaben zur gegen das multiple Myelom gerichteten 1. und 2. Folgetherapie
(≥ 2 % der Patientinnen oder Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich:
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan +
Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Therapieregimea**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**Bortezomib + Melphalan**
**+ Prednison**| |**2. Folgetherapie**|| |Gesamt|13 (9,0)
15 (21,1)| |Dexamethason + Lenalidomid
Daratumumab + Dexamethason + Lenalidomid
Dexamethasonacetat + Lenalidomid|3 (23,1c)
0 (0c)
0 (0c)
2 (13,3c)
1 (7,7c)
2 (13,3c)| |a. Die Folgetherapien sind entsprechend der Eintragung im eCRF wiedergegeben.
b. Safety-Population: definiert als die Population aller Studienteilnehmer, die mindestens 1-mal die
Studienmedikation erhalten haben.
c. eigene Berechnung bezogen auf den Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie
eCRF: elektronischer Prüfbogen; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| In der Studie ALCYONE haben zum finalen Datenschnitt 43 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 69 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm mindestens 1 gegen das multiple Myelom gerichtete Folgetherapie erhalten. Von diesen Patientinnen und Patienten erhielt pro Behandlungsarm wiederum etwa die Hälfte eine 2. Folgetherapie. In der Studie OCTANS betrug der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Folgetherapie 38 % im Interventionsarm und 63 % im Vergleichsarm. Etwas mehr als ein Viertel dieser Patientinnen und Patienten hatte eine 2. Folgetherapie. Gemäß aktueller S3-Leitlinie stehen für die Therapie von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom im 1. bis 3. Rezidiv verschiedene Wirkstoffe in unterschiedlichen Kombinationen zur Verfügung. Die Wahl der Therapie ist patientenindividuell zu treffen und hängt von krankheits-, patienten- und therapiespezifischen Faktoren ab [29]. Daher werden meist alle Wirkstoffklassen in individueller Reihenfolge eingesetzt und kombiniert. Dennoch spricht die S3-Leitlinie einer Dreierkombinationstherapie mit 2 von 3 neuen Substanzen (monoklonaler Antikörper, Immunmodulator, Proteasominhibitor) und einem Steroid bei multiplem Myelom im 1. Rezidiv, unter Berücksichtigung der erhöhten Toxizität, eine starke Empfehlung aus [29] .Darüber hinaus wurde der hohe Stellenwert von Daratumumab in der mündlichen Anhörung zu Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im vorliegenden Anwendungsgebiet ab dem 1. Rezidiv im deutschen Versorgungskontext angemerkt [36]. Für Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens 1 Therapie erhalten haben, wurde zudem ein beträchtlicher Zusatznutzen ausgesprochen [37-40]. Aus den Angaben des pU im Dossier geht hervor, dass in der Studie ALCYONE 159 (40 %) von 393 Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie in der 1. Folgetherapie eine Zweierkombination und 177 (45 %) eine Dreierkombination erhielten. In der Studie OCTANS erhielten 21 (21 %) von 99 Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie in der 1. Folgetherapie eine Zweierkombination und 51 (52 %) eine Dreierkombination. Insgesamt wurden somit in den Studien ALCYONE und OCTANS nicht regelhaft Dreierkombinationen, sondern zu einem relevanten Anteil (21 % bis 40 % bezogen auf die Patientinnen und Patienten in der 1. Folgetherapie) Zweierkombinationen eingesetzt. Es ist unklar, ob nicht für einen größeren Anteil der Patientinnen und Patienten eine Dreierkombination gemäß den Empfehlungen der S3-Leitlinie geeignet gewesen wäre und diese davon profitiert hätten. Darüber hinaus entsprach die Zusammensetzung der verabreichten Dreierkombinationen insbesondere in der 1. Folgetherapie zu einem relevanten Anteil nicht den Empfehlungen der S3-Leitlinie. So haben in der Studie ALCYONE 72 von 177 Patientinnen und Patienten (41 %) eine Dreierkombinationen erhalten, die nicht der Empfehlung der S3-Leitlinie entsprechen (z. B. Cyclophosphamid + Dexamethason + Thalidomid). In der Studie OCTANS wurden bei 13 von 51 Patientinnen und Patienten (25 %) nicht gemäß Leitlinien empfohlene Dreierkombinationen in der 1. Folgetherapie verabreicht. Insgesamt hat damit in der 1. Folgetherapie ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten eine Folgetherapie erhalten, die nicht der Leitlinienempfehlung entspricht. Aus den Angaben des pU im Dossier geht zudem hervor, dass sowohl in der Studie ALCYONE als auch in der Studie OCTANS über alle Therapielinien hinweg der Einsatz von Daratumumab als Folgetherapie im Vergleichsarm gering war. So erhielten in der Studie ALCYONE bezogen auf die Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie lediglich 93 (38 %) von 243 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm Daratumumab als Folgetherapie. In der Studie OCTANS waren es im Vergleichsarm sogar nur 9 (20 %) von 45 Patientinnen und Patienten. Insgesamt wurde somit in den Studien ALCYONE und OCTANS im Vergleichsarm bei einem im Vergleich zum heutigen Versorgungskontext sehr geringen Anteil und zum Teil erst in einer späteren Therapielinie Daratumumab eingesetzt, wohingegen im Interventionsarm alle Patientinnen und Patienten in der Erstlinie eine Daratumumab-basierte Therapie erhielten. In der Gesamtschau werden die beschriebenen Mängel bei den verabreichten Folgetherapien in den Studien ALCYONE und OCTANS als schwerwiegend eingeschätzt. Die gravierenden Mängel bezüglich der eingesetzten Folgetherapien werden für den Endpunkt Gesamtüberleben bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials und bei der Bestimmung des Ausmaßes berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2). ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 4.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass die Studie ALCYONE in 25 Ländern durchgeführt werde. Die überwiegende Mehrheit der Patientinnen und Patienten (83 % der Gesamtpopulation) stamme dabei aus Europa. Bei der Studie OCTANS handele es sich um eine Bridging-Studie zur Studie ALCYONE, die in China, Hongkong, Malaysia, Südkorea und Taiwan durchgeführt werde, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison in einem Patientenkollektiv aus dem asiatisch-pazifischen Raum zu untersuchen. Den demographischen Charakteristika sei zu entnehmen, dass alle eingeschlossenen Studienteilnehmer der Studie OCTANS asiatischer Herkunft sei. Dem pU zufolge liegen sowohl für die Studie ALCYONE als auch für die Studie OCTANS keine Hinweise auf biodynamische oder kinetische Unterschiede zwischen den einzelnen Bevölkerungsgruppen und Deutschland in dem Maße vor, dass sie sich deutlich auf die Studienergebnisse auswirken würden. Daher geht der pU davon aus, dass die Ergebnisse unter Berücksichtigung der Unsicherheit, die mit der Übertragbarkeit klinischer Daten assoziiert ist, grundsätzlich auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Aufgrund der Gegebenheiten des Versorgungskontextes hinsichtlich der ASZT-Nichteignung liege in der Studie OCTANS insgesamt eine größere Unsicherheit vor. Es sei nicht auszuschließen, dass für Patientinnen und Patienten der Studie OCTANS nach Maßstäben des deutschen Versorgungskontextes im Vergleich zum asiatisch-pazifischen Versorgungskontext teilweise eine ASZT als geeignet eingeschätzt worden wären. Aufgrund der Unsicherheit bezüglich der Nichteignung einer ASZT der Studienpopulation der Studie OCTANS und der damit verbundenen fraglichen Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext ziehe er die Studie OCTANS nicht zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse siehe auch Abschnitt I 3.2. ## **I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Symptomatik, erhoben anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30) - Gesundheitszustand, erhoben anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben anhand des EORTC QLQ-C30 - Nebenwirkungen - schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion - periphere Neuropathie (High Level Term [HLT], schwere UEs) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEsa**
**Schwere UEsa, b**
**Abbruch wegen UEsa**
**Reaktion im Zusammenhang mit einer**
**Infusion**
**Periphere Neuropathie (HLT, schwere**
**UEs)**
**Weitere spezifische UEsc**| |ALCYONE|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
neind
ja
ja| |OCTANS|ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
neind
ja
nein| |a. In die Endpunkte zu Nebenwirkungen geht zwar die SOC Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) ein, hierbei handelt es sich jedoch mehrheitlich um sekundäre
Primärtumore (z. B. Basalzellkarzinom).
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs).
d. Die vom pU vorgelegte Auswertung ist nicht zur Nutzenbewertung geeignet, die dem Endpunkt zugrunde
liegenden Ereignisse sind jedoch über die spezifischen UEs erfasst. Zur Begründung siehe nachfolgenden
Textabschnitt
e. Weitere spezifische UEs werden ausschließlich anhand der Studie ALCYONE ausgewählt; zur Begründung
siehe nachfolgenden Textabschnitt.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; HLT: High Level Term; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen
der Arzneimittelzulassung; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire − Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
VAS: visuelle Analogskala|| ## **Anmerkungen zu Endpunkten** ## _**Auswertungen zum Endpunkt Gesamtüberleben**_ Mit Amendment 8 des Studienprotokolls vom 02.06.2021 wurde die Anzahl der Ereignisse für die finale Analyse zum Gesamtüberleben von 330 auf 382 Ereignisse erhöht und an dem ursprünglich geplanten Studienende 5 Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin bzw. des letzten Patienten nicht festgehalten (siehe Abschnitt 1.2). Als Grund für die Erhöhung der geplanten Ereigniszahl gibt der pU das Erreichen des medianen Gesamtüberlebens in beiden Behandlungsarmen an. Da für eine finale Studienanalyse das Erreichen des medianen Gesamtüberlebens nicht als zwingend erforderlich angesehen wird, hat der G-BA die Durchführung einer Sensitivitätsanalyse zum Endpunkt Gesamtüberleben mit Zensierung aller Patientinnen und Patienten nach Eintreten von 330 Ereignissen beauflagt, um eine potenzielle Verzerrung durch die nachträgliche Erhöhung der notwendigen Ereigniszahl im Endpunkt Gesamtüberleben für die finale Studienanalyse bewerten zu können. Der pU legt daher für die Studie ALCYONE für den Endpunkt Gesamtüberleben neben der von ihm für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogene Auswertung zum finalen Datenschnitt am 23.05.2023 (nach 382 Todesfällen) zusätzlich auch die vom G-BA geforderte ursprünglich geplante finale Analyse nach Eintreten der 330 Ereignissen (siehe Abschnitt 1.2) vor. Gemäß tragenden Gründen zum Beschluss [3,4] vom 02.12.2021 wurden die 330 Ereignisse am 14.10.2021 erreicht. Die Entscheidung zur Verschiebung der finalen Analyse auf den Zeitpunkt von ca. 382 Todesereignissen im Rahmen des Amendments 8 zum Studienprotokoll erfolgte in Kenntnis der Daten und somit potenziell ergebnisgesteuert. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden sowohl die Ergebnisse der vom G-BA geforderten Sensitivitätsanalyse als auch die finale Analyse zum Datenschnitt vom 31.05.2023 dargestellt und jeweils in einer Metaanalyse mit den Ergebnissen aus der Studie OCTANS zusammengefasst. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden primär die Ergebnisse zum Gesamtüberleben nach Erreichen der ursprünglich geplanten 330 Ereignisse herangezogen. ## _**Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität**_ Der pU legt in seinem Dossier für die patientenberichteten Endpunkte zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit dem Instrument EORTC QLQ-C30, Responderanalysen für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer erstmaligen Verbesserung bzw. einer erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) zum finalen Datenschnitt vor. Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden progredienten Krankheitsverlauf ist für die vorliegende Nutzenbewertung primär eine Auswertung zur Verschlechterung der Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität relevant. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird daher die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte herangezogen. Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS wird die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 15 Punkte herangezogen ## _**Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen**_ ## _SUEs und Abbruch wegen UEs_ In der Studie ALCYONE war geplant, Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen bis 30 Tage über Therapieende hinaus zu beobachten (siehe Tabelle 8). Bei einer geplanten Behandlung mit 6 Chemotherapiezyklen á 42 Tage (etwa 13,5 Monate) entspricht dies einer maximalen Beobachtungsdauer von etwa 15 Monaten im Vergleichsarm. Aus der Betrachtung der jeweiligen Kaplan-Meier-Kurve des Kontrollarms der Studie ALCYONE geht hervor, dass beim Endpunkt SUEs 2 Patientinnen oder Patienten und beim Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Therapiekomponente) 1 Patientin oder 1 Patient berücksichtigt wurden, als hätten sie mehr als 42 Monate unter Beobachtung gestanden. Dies ist nicht plausibel. Auch zeigt die KaplanMeier-Kurve des Vergleichsarms für Abbruch wegen UEs (alle Therapiekomponenten) keine Person, die nach 18 Monaten noch unter Risiko stand. Die aufgrund dieser einzelnen Patientinnen und Patienten zustande kommende Schätzung des Medians der Zeit bis Ereignis im Vergleichsarm wird deshalb für die Endpunkte SUEs, Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) und Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs) in Tabelle 15 nicht dargestellt. ## _Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion_ Die vom pU vorgelegten Auswertungen zum Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion sind für die Nutzenbewertung nicht geeignet. Eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion wurde in den eingeschlossenen Studien ALCYONE und OCTANS im elektronischen Prüfbogen (eCRF) als Ereignis im Zusammenhang mit der Infusion von Daratumumab dokumentiert. Da jedoch im Vergleichsarm keine Placebo-Infusion verabreicht wurde, können Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion im Vergleichsarm auch nicht auftreten. Ein Vergleich zwischen den Studienarmen ist somit anhand dieses Endpunkts nicht möglich. Die dem Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zugrunde liegenden Ereignisse gehen in den eingeschlossenen Studien außerdem in die Auswertungen zu UEs (Gesamtraten und spezifische UEs) ein. Dass es sich bei einzelnen spezifischen UEs um die Symptome einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion handelt, ergibt sich dabei aus der Plausibilität der Symptome für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (z. B. bevorzugter Begriff [PT] Dyspnoe, Husten, Rachenreizung und Bronchospasmus aus der SOC Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums) sowie aus dem typischerweise frühen Auftreten zum Zeitpunkt der ersten Infusion mit Daratumumab (siehe Kaplan-Meier-Kurven in I Anhang C). Sofern sich bei diesen spezifischen UEs ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt und die in I Anhang D dargestellten Häufigkeitsgrenzen überschritten werden, werden die dem Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zugrunde liegenden Ereignisse in der Nutzenbewertung somit über die spezifischen UEs abgebildet (siehe Tabelle 15). ## _Weitere spezifische UEs_ Der pU legt im Dossier auf SOC- und PT-Ebene Ereigniszeitanalysen für UEs, SUEs und schwere UEs getrennt für die Studien ALCYONE und OCTANS vor. Metaanalysen zu Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen auf SOC- und PT-Ebene liegen hingegen nicht vor. Eigene Metaanalysen können nicht vollumfänglich berechnet werden, da für ca. 1 Drittel der potenziell relevanten weiteren spezifischen UEs für eine der beiden Studien keine Ereigniszeitanalyse vorliegt. Zudem liegen für Endpunkte mit 0 Ereignissen in einem Behandlungsarm (z. B. die PTs Bronchitis, Brustkorbbeschwerden oder Schüttelfrost in der Studie OCTANS) weder Angaben zur Effektschätzung noch zur statistischen Signifikanz vor. Die statistische Signifikanz der Ereigniszeitanalysen kann mit dem Log-Rang-Test bewertet werden. Eine Möglichkeit, Punkt- und Intervallschätzung zu erhalten bietet die Firth-Korrektur zum Cox-Modell [41-44] in Kombination mit Profile-Likelihood-Methoden für die 95 %- Konfidenzintervalle. Da eine Metaanalyse für die weiteren spezifischen UEs auf Basis der vorliegenden Angaben nicht möglich ist, werden näherungsweise die weiteren spezifischen UEs der Studie ALCYONE betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen. Dies erscheint in der vorliegenden Datensituation gerechtfertigt, da hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, dass sich durch Hinzunahme der Ergebnisse der Studie OCTANS wesentlich andere oder weitere relevante spezifische UEs zum Vor- oder Nachteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison ergeben würden (vergleiche I Anhang D.1 und I Anhang D.2). Die Ereignisse im PT COVID-19 sind nicht zur Ableitung einer Aussage geeignet, da diese aufgrund des späten Auftretens der Pandemie im Studienverlauf und der deutlich längeren Beobachtungsdauer im Interventionsarm ausschließlich in diesem erhoben wurden. ## **I 4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**
**Abbruch wegen UEs**
**Reaktion im Zusammenhang mit einer**
**Infusion**
**Periphere Neuropathie (HLT, schwere**
**UEs)**
**Weitere spezifische UEsa, b**| |ALCYONE|N|Hc
Hd, e
Hd, e
Hd, e
He
He
Hd, e
–f
Hd, e
Hd, e| |OCTANS|N|Hc
Hd, e
Hd, e
Hd, e
He
He
Hd, e
–f
Hd, e
–g| |a. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
b. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs).
c. aufgrund von Unsicherheiten beim Einsatz von adäquaten Folgetherapien
d. fehlende Verblindung bei subjektivem Endpunkt bzw. subjektiver Endpunkterhebung; gilt bei den weiteren
spezifischen UEs für die Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs).
e. verkürzte Beobachtungsdauer aus potentiell informativen Gründen
f. Die vom pU vorgelegte Auswertung ist nicht zur Nutzenbewertung geeignet, die dem Endpunkt zugrunde
liegenden Ereignisse sind jedoch über die spezifischen UEs erfasst. Zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1
der vorliegenden Nutzenbewertung.
g. Weitere spezifische UEs werden ausschließlich anhand der Studie ALCYONE ausgewählt. Zur Begründung
siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden Nutzenbewertung.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; H: hoch; HLT: High Level Term; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im
Rahmen der Arzneimittelzulassung; N: niedrig; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire − Core 30;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Alle zur Ableitung des Zusatznutzens geeigneten Ergebnisse weisen ein hohes Verzerrungspotenzial auf. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird hauptsächlich wegen des sehr geringen Einsatzes von Daratumumab bei den verabreichten Folgetherapien im Vergleichsarm als hoch eingestuft (siehe Folgetherapien im Abschnitt I 3.2). Die Beobachtungsdauern aller anderen Endpunkte sind durch potenziell informative Gründe verkürzt und die Ergebnisse daher potenziell hoch verzerrt. Die Erhebung von Fragebogen war an die Krankheitsprogression gekoppelt, die Erhebung von Nebenwirkungsereignissen an das Behandlungsende (siehe Tabelle 8). Damit beruhen auch die Effektschätzungen zu Nebenwirkungen ausschließlich auf Daten aus etwa den ersten 14 Monaten der beiden Studien, wohingegen beispielsweise die medianen Beobachtungsdauern des Gesamtüberlebens etwa 85 Monate (ALCYONE) und etwa 40 Monate (OCTANS) betragen (siehe Tabelle 10). Alle Ergebnisse zu subjektiven Endpunkten bzw. Endpunkten mit subjektiver Endpunkterhebung wie die durch Fragebogen erhobenen Endpunkte, der Endpunkt Abbruch wegen UEs und das spezifische UE Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) haben auch wegen des unverblindeten Studiendesigns ein hohes Verzerrungspotential. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse aller eingeschlossenen Endpunkten können auf Einzelstudienebene maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich unter Berücksichtigung der beschriebenen gravierenden Mängel bei den verabreichten Folgetherapien (siehe Abschnitt I 3.2) zusätzlich, dass der beobachtete Effekt in der vorliegenden Datensituation als nicht quantifizierbar angesehen wird. Bei metaanalytischer Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien ALCYONE und OCTANS sind grundsätzlich maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ableitbar. Aufgrund der in Abschnitt I 3.2 beschriebenen Gründe, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext einschränken, ist die Aussagesicherheit allerdings reduziert. Insgesamt können bei metaanalytischer Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien ALCYONE und OCTANS somit maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **I 4.3 Ergebnisse** Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison mit Bortezomib + Melphalan + Prednison bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Es werden die metaanalytisch zusammengefassten Ergebnisse der Studien ALCYONE und OCTANS herangezogen. Die Abbildung zur selbst berechneten Metaanalyse des Endpunkts Gesamtüberleben befindet sich in I Anhang B. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der Endpunkte in den eingeschlossenen Studien sind in I Anhang C dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs finden sich in I Anhang D. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben, ursprünglich geplante finale Analyse zum Gesamtüberleben der Studie ALCYONEb
ALCYONE
350
n. e.
143 (40,9)
356
53,59 [46,32;
60,91]
187 (52,5)
0,66 [0,53; 0,82]; < 0,001c
OCTANS
146 n. e. [54,67; n. b.]
33 (22,6)
74
n. e. [41,49; n. b.]
23 (31,1)
0,60 [0,35; 1,03]; 0,060c
Gesamt
0,65 [0,53; 0,80]; < 0,001d|||| ||0,65 [0,53; 0,80]; < 0,001d||| |Gesamtüberleben, finale Analyse zum Gesamtüberleben der Studie ALCYONEe
ALCYONE
350
82,96 [72,48;
n. b.]
172 (49,1)
356
53,59 [46,32;
60,91]
217 (61,0)
0,65 [0,53; 0,80]; < 0,001c
OCTANS
146 n. e. [54,67; n. b.]
33 (22,6)
74
n. e. [41,49; n. b.]
23 (31,1)
0,60 [0,35; 1,03]; 0,060c
Gesamt
0,64 [0,53; 0,78]; < 0,001f|||| ||0,64 [0,53; 0,78]; < 0,001f||| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterungg)|||| |Fatigue
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
45,93 [24,05;
68,83]
137 (39,1)
356
17,05 [11,60;
33,38]
135 (37,9)
0,78 [0,61; 1,00]; 0,049
146
17,97 [8,41;
34,86]
74 (50,7)
74
8,80 [5,55; n. b.]
34 (45,9)
0,71 [0,46; 1,09]; 0,117||| ||0,76 [0,61; 0,94]; 0,013f||| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |Übelkeit und Erbrechen
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
77,31 [59,40;
n. b.]
109 (31,1)

146
51,19 [33,02;
n. b.]
49 (33,6)
|356 n. e. [33,74; n. b.]
95 (26,7)
74
n. b. [21,78; n. b.]
16 (21,6)|0,87 [0,66; 1,16]; 0,344
1,18 [0,65; 2,14]; 0,588| ||||0,92 [0,71; 1,19]; 0,521f| |Schmerzen
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
79,47 [44,65;
n. b.]
118 (33,7)

146
44,09 [18,20;
n. b.]
62 (42,5)
|356
33,38 [18,14;
39,88]
116 (32,6)
74
27,43 [11,14;
n. b.]
25 (33,8)|0,75 [0,57; 0,98]; 0,033
1,01 [0,62; 1,64]; 0,966| ||||0,80 [0,64; 1,02]; 0,072f| |Dyspnoe
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
58,32 [34,56;
n. b.]
125 (35,7)

146 n. e. [33,71; n. b.]
51 (34,9)
|356 n. e. [33,64; n. b.]
91 (25,6)
74
n. b. [21,55; n. b.]
18 (24,3)|1,07 [0,81; 1,41]; 0,623
1,21 [0,69; 2,10]; 0,502| ||||1,10 [0,86; 1,41]; 0,467f| |Schlaflosigkeit
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
44,16 [31,38;
63,05]
132 (37,7)

146 n. e. [17,35; n. b.]
59 (40,4)
|356
45,67 [25,10;
n. b.]
111 (31,2)
74
17,51 [11,11;
n. b.]
29 (39,2)|0,90 [0,69; 1,16]; 0,410
0,82 [0,52; 1,30]; 0,409| ||||0,88 [0,70; 1,10]; 0,267f| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |Appetitverlust
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350 n. e. [36,01; n. b.]
116 (33,1)

146
49,54 [33,02;
n. b.]
51 (34,9)
|356
55,13 [34,59;
n. b.]
93 (26,1)
74
n. e. [11,11; n. b.]
23 (31,1)|0,98 [0,74; 1,30]; 0,896
0,84 [0,51; 1,39]; 0,488| ||||0,94 [0,74; 1,21]; 0,648f| |Verstopfung
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350 n. b. [52,96; n. b.]
108 (30,9)

146 n. e. [32,89; n. b.]
48 (32,9)
|356 n. e. [39,88; n. b.]
92 (25,8)
74
24,02 [22,05;
n. b.]
21 (28,4)|0,88 [0,66; 1,18]; 0,394
0,85 [0,50; 1,45]; 0,548| ||||0,87 [0,68; 1,13]; 0,297f| |Diarrhö
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350 n. e. [62,39; n. b.]
104 (29,7)

146 n. e. [33,68; n. b.]
47 (32,2)
|356
n. e.
81 (22,8)
74
n. e. [22,05; n. b.]
15 (20,3)|0,96 [0,71; 1,30]; 0,806
1,07 [0,58; 1,97]; 0,827| ||||0,98 [0,75; 1,29]; 0,888f| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterungh)|||| |ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
n. e.
72 (20,6)
356 n. e. [55,79; n. b.]
67 (18,8)
146
n. e.
37 (25,3)
74
n. e. [32,85; n. b.]
13 (17,6)||0,81 [0,57; 1,14]; 0,217c
1,00 [0,52; 1,91]; 0,995c| ||||0,85 [0,62; 1,15]; 0,293f| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterungi|||| |globaler Gesundheitsstatus
ALCYONE
350
85,78 [68,83;
n. b.]
105 (30,0)

OCTANS
146
44,09 [32,72;
n. b.]
51 (34,9)

Gesamt||356
44,45 [29,44;
66,89]
106 (29,8)
74
27,43 [22,05;
n. b.]
22 (29,7)|0,72 [0,55; 0,95]; 0,023
0,78 [0,47; 1,31]; 0,354| ||||0,73 [0,58; 0,93]; 0,012f| |körperliche Funktion
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350 n. e. [61,08; n. b.]
102 (29,1)

146
44,09 [32,92;
n. b.]
51 (34,9)
|356
39,88 [32,66;
n. b.]
98 (27,5)
74
n. e. [18,37; n. b.]
19 (25,7)|0,76 [0,57; 1,01]; 0,063
1,08 [0,63; 1,85]; 0,791| ||||0,82 [0,64; 1,06]; 0,126f| |Rollenfunktion
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
45,90 [28,06;
62,23]
134 (38,3)

146 n. e. [33,68; n. b.]
54 (37,0)
|356
25,04 [16,85;
39,88]
126 (35,4)
74
27,43 [8,80; n. b.]
27 (36,5)|0,83 [0,64; 1,06]; 0,138
0,71 [0,43; 1,15]; 0,162| ||||0,80 [0,64; 1,01]; 0,056f| |emotionale Funktion
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350 n. b. [60,62; n. b.]
100 (28,6)

146 n. e. [33,71; n. b.]
45 (30,8)
|356
55,79 [45,67;
n. b.]
79 (22,2)
74
n. e.
15 (20,3)|0,89 [0,65; 1,21]; 0,451
1,01 [0,55; 1,85]; 0,972| ||||0,91 [0,69; 1,20]; 0,522f| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |kognitive Funktion
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
22,67 [11,50;
31,84]
166 (47,4)

146
16,62 [8,77;
28,35]
76 (52,1)
|356
23,36 [11,76;
25,10]
134 (37,6)
74
20,37 [8,35; n. b.]
29 (39,2)|0,98 [0,77; 1,25]; 0,863
0,98 [0,63; 1,53]; 0,948| ||||0,98 [0,79; 1,21]; 0,852f| |soziale Funktion
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|350
60,35 [28,02;
n. b.]
131 (37,4)

146
21,88 [11,24;
33,61]
71 (48,6)
|356
34,30 [17,91;
61,01]
114 (32,0)
74
21,52 [8,35; n. b.]
28 (37,8)|0,89 [0,69; 1,16]; 0,388
0,90 [0,57; 1,43]; 0,667| ||||0,89 [0,71; 1,12]; 0,324f| |**Nebenwirkungenj**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)
ALCYONE
346
0,20 [0,13; 0,26]
338 (97,7)

OCTANS
144
0,03 [0,03; 0,07]
144 (100,0)
||354
0,26 [0,26; 0,33]
342 (96,6)
71
0,16 [0,10; 0,20]
71 (100,0)|–
–| |SUEs
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|346
35,91 [23,46;
52,27]
186 (53,8)

144
20,96 [10,64;
n. b.]
75 (52,1)
|354
–k
117 (33,1)
71
n. b. [n. b.; n. b.]
28 (39,4)|1,17 [0,91; 1,50]; 0,216
1,12 [0,72; 1,75]; 0,620| ||||1,16 [0,93; 1,44]; 0,187f| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |schwere UEsl
ALCYONE
OCTANS
Gesamt|346
0,61 [0,49; 0,95]
291 (84,1)

144
0,38 [0,26; 0,46]
133 (92,4)
|354
0,95 [0,72; 1,08]
277 (78,2)
71
0,66 [0,33; 0,82]
61 (85,9)|1,07 [0,90; 1,27]; 0,459
1,32 [0,96; 1,82]; 0,084| ||||1,12 [0,96; 1,31]; 0,138f| |Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente)
ALCYONE
346
n. e.
46 (13,3)
354
–k
40 (11,3)
OCTANS
144
n. e.
20 (13,9)
71
n. b. [n. b.; n. b.]
6 (8,5)
Gesamt|||0,81 [0,51; 1,29]; 0,382
1,38 [0,55; 3,51]; 0,495| ||||0,90 [0,60; 1,36]; 0,623f| |**Spezifische UEs**|||| |Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
ALCYONE
keine geeigneten Datenm
OCTANS|||| |periphere Neuropathie (HLT, schwere UEs)
ALCYONE
346
n. e.
10 (2,9)
354
n. e.
18 (5,1)
0,55 [0,25; 1,19]; 0,128
OCTANS
144
n. e.
5 (3,5)
71
n. e.
2 (2,8)
1,09 [0,21; 5,66]; 0,919
Gesamt
0,62 [0,31; 1,26]; 0,189|||| ||144
n. e.
5 (3,5)
71
n. e.
2 (2,8)
1,09 [0,21; 5,66]; 0,919||| ||0,62 [0,31; 1,26]; 0,189||| |Infektionen und parasitäre
ALCYONE|Erkrankungen (SOC, schwere UEs)
346 n. e. [76,52; n. b.]
108 (31,2)
354
–k
53 (15,0)
1,43 [1,002; 2,04]; 0,048||| |Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs)
ALCYONE
346
n. e.
32 (9,2)
354
n. e.
8 (2,3)
2,38 [1,04; 5,44]; 0,040|||| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +
Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Daratumumab +**
**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Daratumumab +**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison vs. Bortezomib**
**+ Melphalan + Prednison**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs)
ALCYONE
346
47,77 [31,08;
n. b.]
154 (44,5)
354
n. e.
74 (20,9)
|||1,94 [1,45; 2,60]; p < 0,001| |a. HR, KI und p-Wert: Cox Proportional Hazard-Modell, stratifiziert nach ISS-Stadium (I vs. II vs. III) und Alter
(< 75 Jahre vs. ≥ 75 Jahre), bei der Studie ALCYONE außerdem nach Region (Europa vs. andere).
b. Unter Berücksichtigung der ursprünglich geplanten Analyse nach 330 Todesereignissen in der Studie
ALCYONE. Gemäß tragenden Gründen zum Beschluss [3,4] vom 02.12.2021, wurden die 330 Ereignisse am
14.10.2021 erreicht.
c. p-Wert: Log-Rang-Test, stratifiziert nach ISS-Stadium (I vs. II vs. III) und Alter (< 75 Jahre vs. ≥ 75 Jahre), bei
der Studie ALCYONE außerdem nach Region (Europa vs. andere).
d. eigene Berechnung einer FEM-Metaanalyse
e. Unter Berücksichtigung des finalen Datenschnitts der Studie ALCYONE nach ca. 382 Todesereignissen
(Datenschnitt am 31.05.2023)
f. FEM-Metaanalyse des pU auf Grundlage der aggregierten Effektschätzungen der Studien ALCYONE und
OCTANS
g. Eine Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
h. Eine Abnahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
i. Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
j. Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass die wesentlich kürzere
geplante Behandlungsdauer und der damit verbundene Abbruch der Beobachtung im Vergleichsarm dazu
führen, dass das HR nur etwa die ersten 14 Monate nach Randomisierung abbildet.
k. keine plausiblen Angaben (siehe Abschnitt I 4.1)
l. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
m. zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; FEM: Modell mit gemeinsamem Effekt
(fixed effect metaanalysis); HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen
und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; n. b.: nicht berechenbar;
n. e.: nicht erreicht; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitt I 3.1I 3.2 und I 4.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich sowohl in der Metaanalyse zur ursprünglich geplanten finalen Analyse zum Gesamtüberleben nach 330 Ereignissen (für Nutzenbewertung maßgeblich, siehe Abschnitt I 4.1) als auch in der Metaanalyse zur finalen Analyse zum Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## **Morbidität** ## _**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**_ ## _Fatigue_ Für den Endpunkt Fatigue, zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Der Unterschied ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich für den Endpunkt Fatigue kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. ## _Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö_ Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand gemessen anhand der EQ-5D VAS zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen Daratumumab (multiples Myelom) von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**EORTC QLQ-C30**_ ## _Globaler Gesundheitsstatus_ Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## _Körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion_ Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für die Endpunkte SUEs schwere UEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Endpunkte nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion_ Die vom pU für den Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion vorgelegten Auswertungen sind für die Nutzenbewertung nicht geeignet (siehe Abschnitt I 4.1). Die der Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zugrunde liegenden Ereignisse sind jedoch über die spezifischen UEs erfasst. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Periphere Neuropathie (schwere UEs)_ Für den Endpunkt periphere Neuropathie (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt periphere Neuropathie (schwere UEs) kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt. ## _Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC,_ ## _schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs)_ Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs), Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) zeigt sich in der Studie ALCYONE ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan + Prednison. ## **I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die Studien ALCYONE und OCTANS werden keine Subgruppenanalysen im Rahmen der Nutzenbewertung herangezogen. Dies ist wie folgt begründet: Die Studien ALCYONE und OCTANS sind für die vorliegende Fragestellung relevant. Allerdings sind die Ergebnisse bezüglich der eingeschlossenen Population (Patientinnen und Patienten, für die eine ASZT nicht geeignet ist) und hinsichtlich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Unsicherheit behaftet (siehe Abschnitt I 3.2). Für nachgeordnete Subgruppenanalysen ergibt sich insbesondere hinsichtlich der eingeschlossenen Populationen eine zusätzliche Unsicherheit: es ist nicht bekannt, wie sich Patientinnen und Patienten, für die eine ASZT noch geeignet ist, auf mögliche Subgruppen verteilen und inwiefern es dadurch zu einer Verzerrung der Subgruppenergebnisse kommen würde. Die Ergebnisse aus den Subgruppenanalysen werden daher als nicht interpretierbar eingeschätzt und es werden für die vorliegende Nutzenbewertung keine Subgruppenanalysen herangezogen. Daratumumab (multiples Myelom) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [35]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik** Für den nachfolgenden Endpunkt zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob dieser / diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist / sind. Für diesen Endpunkt wird die Einordnung begründet. ## _**Fatigue**_ Für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30) liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Der Endpunkt Fatigue wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison vs. + Bortezomib + Melphalan+ Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan+ Prednison vs.**
**Bortezomib + Melphalan+ Prednison**
**Median der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)a**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |---|---|---| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**||| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben
(Berücksichtigung der
ursprünglich geplanten
Analyse der Studie ALCYONE)|n. e. vs. n. e.–53,59
HR: 0,65 [0,53; 0,80]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: Mortalität
KIo< 0,85
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbard| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**||| |**Morbidität**||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung ≥ 10 Punkte)||| |Fatigue|17,97–45,93 vs. 8,80–17,05
HR: 0,76 [0,61; 0,94]
p = 0,013
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegte| |Übelkeit und Erbrechen|51,19–77,31 vs. n. b.–n. e.
HR: 0,92 [0,71; 1,19]
p = 0,521|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schmerzen|44,09–79,47 vs. 27,43–33,38
HR: 0,80 [0,64; 1,02]
p = 0,072|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dyspnoe|n. e.–58,32 vs. n. b.–n. e.
HR: 1,10 [0,86; 1,41]
p = 0,467|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schlaflosigkeit|n. e.–44,16 vs. 17,51–45,67
HR: 0,88 [0,70; 1,10]
p = 0,267|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Appetitverlust|49,54–n. e. vs. n. e.–55,13
HR: 0,94 [0,74; 1,21]
p = 0,648|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Verstopfung|n. b.–n. e. vs. 24,02–n. e.
HR: 0,87 [0,68; 1,13]
p = 0,297|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison vs. + Bortezomib + Melphalan+ Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan+ Prednison vs.**
**Bortezomib + Melphalan+ Prednison**
**Median der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)a**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |---|---|---| |Diarrhö|n. e. vs. n. e.
HR: 0,98 [0,75; 1,29]
p = 0,888|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS; Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 15 Punkte)||| |EQ-5D VAS|n. e. vs. n. e.
HR: 0,85 [0,62; 1,15]
p = 0,293|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC QLQ-C30 (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)||| |globaler Gesundheitsstatus|44,09–85,78 vs. 27,43–44,45
HR: 0,73 [0,58; 0,93]
p = 0,012
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
0,90 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |körperliche Funktion|44,09–n. e. vs. n. e.–39,88
HR: 0,82 [0,64; 1,06]
p = 0,126|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Rollenfunktion|45,09–n. e. vs. 25,04–27,43
HR: 0,80 [0,64; 1,01]
p = 0,056|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |emotionale Funktion|n. b.–n. e. vs. 55,79–n. e.
HR: 0,91 [0,69; 1,20]
p = 0,522|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |kognitive Funktion|16,62–22,67 vs. 20,37–23,36
HR: 0,98 [0,79; 1,21]
p = 0,852|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |soziale Funktion|21,88–60,35 vs. 21,52–34,30
HR: 0,89 [0,71; 1,12]
p = 0,324|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Nebenwirkungenf**||| |SUEs|20,96–35,91 vs. n. b.
HR: 1,16 [0,93; 1,44]
p = 0,187|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison vs. + Bortezomib + Melphalan+ Prednison (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan+ Prednison vs.**
**Bortezomib + Melphalan+ Prednison**
**Median der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)a**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |---|---|---| |schwere UEs|0,38–0,61 vs. 0,66–0,95
HR: 1,12 [0,96; 1,31]
p = 0,138|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs
(mindestens 1
Therapiekomponente)|n. e. vs. n. b.
HR: 0,90 [0,60; 1,36]
p = 0,623|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Reaktion im Zusammenhang
mit einer Infusion|keine geeigneten Daten|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |periphere Neuropathie (HLT,
schweres UE)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,62 [0,31; 1,26]
p = 0,189|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, schweres
UE)g|n. e. vs. –
HR: 1,43 [1,002; 2,04]
HR: 0,70 [0,49; 0,998]h
p = 0,048
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Gefäßerkrankungen (SOC,
schweres UE)g|n. e. vs. n. e.
HR: 2,38 [1,04; 5,44]
HR: 0,42 [0,18; 0,96]h
p = 0,040
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums (SOC, UE)g|47,77. vs. n. e.
HR: 1,94 [1,45; 2,60]
HR: 0,52 [0,38; 0,69]h
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison vs. + Bortezomib + Melphalan+ Prednison (mehrseitige Tabelle) - **Endpunktkategorie Daratumumab + Bortezomib + Ableitung des Ausmaßes[c] Endpunkt Melphalan+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan+ Prednison Median der Zeit bis zum Ereignis (Monate)[a] Effektschätzung [95 %-KI]; p-Wert Wahrscheinlichkeit[b]** - a. minimale und maximale Mediane der Zeit bis zum Ereignis pro Behandlungsarm in den eingeschlossenen Studien - b. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern statistisch signifikante Unterschiede vorliegen c. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo) - d. zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2 und I 4.2 e. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt nicht mehr als geringfügig. - f. Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass die wesentlich kürzere geplante Behandlungsdauer und der damit verbundene Abbruch der Beobachtung im Vergleichsarm dazu führen, dass das HR nur etwa die ersten 14 Monate nach Randomisierung abbildet. - g. Das Ergebnis beruht auf nur 1 Studie (ALCYONE). h. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des Ausmaßes des Zusatznutzens EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HLT: High Level Term; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala ## **I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan+ Prednison im Vergleich zu Bortezomib + Melphalan+ Prednison |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**|| |Mortalität
- Gesamtüberleben
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen – Ausmaß: nicht
quantifizierbar|–| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**|| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
EORTC QLQ-C30:
- globaler Gesundheitsstatus: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: gering|–| |–|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen (schweres
UE): Anhaltspunkt für einen höheren Schaden –
Ausmaß: gering
- Gefäßerkrankungen (schweres UE): Anhaltspunkt
für einen höheren Schaden – Ausmaß: gering| |–|nicht schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums (UE): Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire
– Core 30; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich für Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison sowohl positive als auch negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes. Auf Seite der positiven Effekte ergibt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen sowie für den globalen Gesundheitsstatus ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Diesen positiven Effekten stehen negative Effekte ausschließlich für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen entgegen: Für die spezifischen UEs Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Gefäßerkrankungen ergeben sich Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit einem geringen Ausmaß. Für das spezifische UE Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums ist hingegen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaß zu verzeichnen. Die negativen Effekte beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich maximal 30 Tagen). Hinzu kommt, dass spezifische UEs nur anhand der Ergebnisse aus der Studie ALCYONE ausgewählt werden konnten (siehe Abschnitt I 4.1). Es ist somit nicht auszuschließen, dass bei einer metanalytischen Zusammenfassung das Ausmaß der ausgewählten spezifischen UEs abweichen könnte. Die negativen Effekte bei den spezifischen UEs stellen die positiven Effekte in den Endpunkten Gesamtüberleben und globaler Gesundheitsstatus nicht gänzlich infrage. Der Zusatznutzen wird als nicht quantifizierbar eingestuft. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine ASZT nicht geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison. Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 18: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Ausmaß des Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |erwachsene Patientinnen und
Patienten mit neu diagnostiziertem
multiplem Myelom, für die eine
autologe Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist| - Daratumumab in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Lenalidomid und Dexamethason
oder
- Thalidomid in Kombination mit
Melphalan und Prednison
oder
- Bortezomib in Kombination mit
Cyclophosphamid und
Dexamethason (nur für
Patientinnen und Patienten mit
einer peripheren Polyneuropathie
oder einem erhöhten Risiko für die
Entwicklung einer peripheren
Polyneuropathieb)|Anhaltspunkt für einen nicht
quantifizierbaren Zusatznutzen| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. vergleiche Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis der Studie ALCYONE einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Daratumumab (multiples Myelom) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: neu diagnostiziertes Multiples Myelom) [online]. 2019 [Zugriff: 06.12.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2685653/2019-03-22_AM-RL-XII_Daratumumab_TrG.pdf. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: neu diagnostiziertes Multiples Myelom) [online]. 2019 [Zugriff: 06.12.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3724/2019-0322_AM-RL-XII_Daratumumab_BAnz.pdf. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Änderung der Angaben zur Geltungsdauer eines Beschlusses über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison) [online]. 2021 [Zugriff: 12.01.2024]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8080/2021-12-02_AMRL_XII_Daratumumab_D-403_TrG.pdf. 4. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Änderung der Angaben zur Geltungsdauer eines Beschlusses über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Melphalan - und Prednison) [online]. 2021 [Zugriff: 12.01.2024]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-5161/2021-12-02_AM-RL_XII_Daratumumab_D-403_BAnz.pdf. 5. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Änderung der Angaben zur Geltungsdauer eines Beschlusses über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Melphalan und - - Prednison) [online]. 2023 [Zugriff: 06.12.2023]. URL: https://www.g ba.de/downloads/40 268-9205/2023-01-19_AM-RL-XII_Daratumumab_D-403_TrG.pdf. 6. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Änderung der Angaben zur Geltungsdauer eines Beschlusses über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison) [online]. 2023 [Zugriff: 06.12.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5829/2023-01-19_AM-RL- XII_Daratumumab_D 403_BAnz.pdf. 7. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 8. Janssen Research & Development. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy; study 54767414MMY3007; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2017. 9. Janssen Research & Development. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy; study 54767414MMY3007; Abbreviated Final Overall Survival Analysis Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2023. 10. Janssen Research & Development. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy; study 54767414MMY3007; 120-Day Safety Update [unveröffentlicht]. 2018. Daratumumab (multiples Myelom) 11. Janssen Research & Development. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy; study 54767414MMY3007; Interim Analysis 3 (200 OS Events) [unveröffentlicht]. 2019. 12. Janssen Research & Development. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-dose Therapy; study 54767414MMY3007; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2023. 13. Janssen-Cilag International. A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination with VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated [online]. [Zugriff: - 14.12.2023]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2014-002272-88. 14. Janssen Research & Development. A Study of Combination of Daratumumab and Velcade (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (DVMP) Compared to Velcade Melphalan-Prednisone (VMP) in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma [online]. 2023 [Zugriff: 14.12.2023]. 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A Phase 3, Multicenter, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination With VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-Dose Therapy (Asia Pacific region); study 54767414MMY3011; Abbreviated Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021. 19. Janssen Research & Development. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination With VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-Dose Therapy (Asia Pacific region); study 54767414MMY3011; Abbreviated Final Analysis Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2023. 20. Janssen Research & Development. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Controlled, Open-label Study of VELCADE (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination With VMP (D-VMP), in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma who are Ineligible for High-Dose Therapy (Asia Pacific region); study 54767414MMY3011; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2023. 21. Janssen Research & Development. A Study of VELCADE (Bortezomib) MelphalanPrednisone (VMP) Compared to Daratumumab in Combination With VMP (D-VMP), in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma Who Are Ineligible for High-Dose Therapy (Asia Pacific Region) [online]. 2023 [Zugriff: 14.12.2023]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03217812. 22. Fu W, Bang SM, Huang H et al. Bortezomib, Melphalan, and Prednisone With or Without Daratumumab in Transplant-ineligible Asian Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The Phase 3 OCTANS Study. 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Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Daratumumab (Neubewertung nach Fristablauf (Multiples Myelom, nach mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason)) [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2024]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8817/2022-09-15_AM-RL-XII_Daratumumab_D812_TrG.pdf. 38. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Dratumumab (Neubewertung nach Fristablauf (Multiples Myelom, nach mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason)) [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2024]. 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Evaluation of adverse events in early benefit assessment (Part I): Firth correction for Cox models in the case of zero events [online]. 2023 [Zugriff: 26.01.2024]. URL: https://cen2023.github.io/home/data/ConferenceBook%201.1.pdf. ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**Suche zu Daratumumab**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: https://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** ( multiple myeloma AND ((daratumumab OR humax-CD38) AND (bortezomib OR LDP-341)) ) [Other terms] ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** (multiple myeloma) AND ((daratumumab* OR humax-CD38 OR humaxCD38 OR (humax CD38)) AND (bortezomib* OR LDP-341 OR LDP341 OR (LDP 341))) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** (multiple myeloma) AND ((daratumumab OR humax-CD38 OR humaxCD38 OR humax CD38) AND (bortezomib OR LDP-341 OR LDP341 OR LDP 341)) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang B Forest Plots zu eigenen Berechnungen** ## **I Anhang B.1 Gesamtüberleben** |**I Anhang B.1**
**Gesamtüberleben**|| |---|---| |D-VMP vs. VMP
Gesamtüberleben
Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz
Studie
Effekt
logarithmierter
SE|Effekt (95%-KI)
Gewichtung
Effekt
95%-KI| |ALCYONE
- 0.42
0.11
OCTANS
- 0.51
0.28
Gesamt
0.|| Heterogenität: Q=0.10, df=1, p=0.748, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-4.16, p<0.001 D-VMP: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison; VMP: Bortezomib + Melphalan +Prednison Abbildung 1: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt Gesamtüberleben, Effektmaß HR, Studien ALCYONE (330 Ereignisse) und OCTANS Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C Kaplan-Meier-Kurven zu den eingeschlossenen Endpunkten** ## **I Anhang C.1 Studie ALCYONE** ## **I Anhang C.1.1 Mortalität** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ALCYONE, 330 Ereignisse) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.1.2 Morbidität** ## **I Anhang C.1.2.1 Symptomatik (EORTC QLQ-C30)** Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) ## **I Anhang C.1.2.2 Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)** Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, erstmalige Verschlechterung um ≥ 15 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.1.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)** Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.1.4 Nebenwirkungen** Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Therapiekomponente) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (HLT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs) (Studie ALCYONE, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.2 Studie OCTANS** ## **I Anhang C.2.1 Mortalität** Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.2.2 Morbidität** ## **I Anhang C.2.2.1 Symptomatik (EORTC QLQ-C30)** Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) ## **I Anhang C.2.2.2 Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)** Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, erstmalige Verschlechterung um ≥ 15 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.2.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)** Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang C.2.4 Nebenwirkungen** Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Therapiekomponente) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (HLT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) (Studie OCTANS, finaler Datenschnitt) Daratumumab (multiples Myelom) ## **I Anhang D Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. ## **I Anhang D.1 Studie ALCYONE** Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |**I Anhang D.1**
**Studie ALCYONE**
Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|**I Anhang D.1**
**Studie ALCYONE**
Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 354**| |**ALCYONE**|| |**Gesamtrate UEs**|338 (97,7)
342 (96,6)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Pneumonie
Bronchitis
Nasopharyngitis
Harnwegsinfektion
COVID-19
Grippe
Atemwegsinfektion
Herpes zoster
Infektion der unteren Atemwege
Pharyngitis
Sinusitis
Konjunktivitis
Gastroenteritis
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Thrombozytopenie
Anämie
Leukopenie
Lymphopenie
Eisenmangelanämie
Febrile Neutropenie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber
Ödem peripher
Ermüdung
Asthenie
Schüttelfrost|262 (75,7)
171 (48,3)
107 (30,9)
50 (14,1)
78 (22,5)
19 (5,4)
77 (22,3)
27 (7,6)
50 (14,5)
22 (6,2)
47 (13,6)
13 (3,7)
29 (8,4)
0 (0)
26 (7,5)
12 (3,4)
23 (6,6)
1 (0,3)
22 (6,4)
13 (3,7)
18 (5,2)
14 (4,0)
15 (4,3)
9 (2,5)
13 (3,8)
1 (0,3)
12 (3,5)
10 (2,8)
12 (3,5)
3 (0,8)
258 (74,6)
269 (76,0)
175 (50,6)
186 (52,5)
173 (50,0)
190 (53,7)
112 (32,4)
131 (37,0)
47 (13,6)
53 (15,0)
39 (11,3)
36 (10,2)
10 (2,9)
1 (0,3)
6 (1,7)
10 (2,8)
216 (62,4)
184 (52,0)
89 (25,7)
74 (20,9)
68 (19,7)
39 (11,0)
61 (17,6)
51 (14,4)
51 (14,7)
43 (12,1)
28 (8,1)
6 (1,7)| Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 354**| |Grippeähnliche Erkrankung
Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
Erythem an der Injektionsstelle
Periphere Schwellung
Unwohlsein
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Abdominalschmerz
Dyspepsie
Schmerzen Oberbauch
Abdominale Beschwerden
Stomatitis
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie
Kopfschmerz
Schwindelgefühl
Neuralgie
Parästhesie
Synkope
Tremor
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Arthralgie
Schmerz in einer Extremität
Knochenschmerzen
Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur
betreffend
Myalgie
Nackenschmerzen|18 (5,2)
5 (1,4)
14 (4,0)
6 (1,7)
12 (3,5)
28 (7,9)
12 (3,5)
9 (2,5)
9 (2,6)
10 (2,8)
198 (57,2)
192 (54,2)
101 (29,2)
87 (24,6)
76 (22,0)
76 (21,5)
64 (18,5)
65 (18,4)
62 (17,9)
55 (15,5)
27 (7,8)
25 (7,1)
22 (6,4)
12 (3,4)
21 (6,1)
14 (4,0)
14 (4,0)
5 (1,4)
10 (2,9)
10 (2,8)
185 (53,5)
181 (51,1)
100 (28,9)
122 (34,5)
35 (10,1)
14 (4,0)
33 (9,5)
22 (6,2)
27 (7,8)
16 (4,5)
24 (6,9)
19 (5,4)
12 (3,5)
2 (0,6)
10 (2,9)
5 (1,4)
169 (48,8)
116 (32,8)
73 (21,1)
42 (11,9)
50 (14,5)
22 (6,2)
40 (11,6)
22 (6,2)
28 (8,1)
9 (2,5)
22 (6,4)
10 (2,8)
18 (5,2)
11 (3,1)
18 (5,2)
5 (1,4)
15 (4,3)
1 (0,3)| Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 354**| |Wirbelsäulenschmerz
Muskelspasmen
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Schmerzen im Oropharynx
Bronchospasmus
Husten mit Auswurf
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hyperglykämie
Hypokaliämie
Hypokalzämie
Hyperkaliämie
Hyperurikämie
Hypoalbuminämie
Hyponatriämie
Dehydration
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Hypotonie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Pruritus
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Kreatinin im Blut erhöht
Gewicht erniedrigt
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
C-reaktives Protein erhöht|12 (3,5)
1 (0,3)
12 (3,5)
9 (2,5)
154 (44,5)
74 (20,9)
71 (20,5)
27 (7,6)
48 (13,9)
16 (4,5)
14 (4,0)
5 (1,4)
13 (3,8)
1 (0,3)
12 (3,5)
5 (1,4)
142 (41,0)
125 (35,3)
42 (12,1)
46 (13,0)
26 (7,5)
13 (3,7)
26 (7,5)
17 (4,8)
23 (6,6)
18 (5,1)
16 (4,6)
8 (2,3)
14 (4,0)
6 (1,7)
12 (3,5)
5 (1,4)
12 (3,5)
10 (2,8)
11 (3,2)
12 (3,4)
104 (30,1)
53 (15,0)
52 (15,0)
11 (3,1)
33 (9,5)
24 (6,8)
103 (29,8)
97 (27,4)
40 (11,6)
49 (13,8)
28 (8,1)
11 (3,1)
84 (24,3)
75 (21,2)
23 (6,6)
18 (5,1)
19 (5,5)
15 (4,2)
15 (4,3)
18 (5,1)
14 (4,0)
13 (3,7)
13 (3,8)
8 (2,3)
9 (2,6)
10 (2,8)
6 (1,7)
10 (2,8)| Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 354**| |Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Kontusion
Sturz
Wirbelsäulenkompressionsfraktur
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Depression
Angst
Augenerkrankungen
Katarakt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Dysurie
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
der Brustdrüse
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths|78 (22,5)
38 (10,7)
15 (4,3)
2 (0,6)
14 (4,0)
8 (2,3)
10 (2,9)
2 (0,6)
74 (21,4)
40 (11,3)
25 (7,2)
7 (2,0)
72 (20,8)
61 (17,2)
33 (9,5)
32 (9,0)
13 (3,8)
16 (4,5)
10 (2,9)
8 (2,3)
56 (16,2)
29 (8,2)
17 (4,9)
4 (1,1)
56 (16,2)
39 (11,0)
13 (3,8)
3 (0,8)

37 (10,7)
13 (3,7)
24 (6,9)
11 (3,1)
22 (6,4)
6 (1,7)
19 (5,5)
10 (2,8)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 20: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) |Tabelle 20: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE)|Tabelle 20: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 354**| |**ALCYONE**|| |**Gesamtrate SUEs**|186 (53,8)
117 (33,1)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Bronchitis
Infektion der unteren Atemwege
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Erkrankungen des Nervensystems
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|105 (30,3)
43 (12,1)
53 (15,3)
13 (3,7)
10 (2,9)
2 (0,6)
10 (2,9)
3 (0,8)
30 (8,7)
12 (3,4)
26 (7,5)
16 (4,5)
24 (6,9)
19 (5,4)
24 (6,9)
9 (2,5)
21 (6,1)
10 (2,8)
18 (5,2)
16 (4,5)
17 (4,9)
21 (5,9)
17 (4,9)
5 (1,4)

13 (3,8)
6 (1,7)
8 (2,3)
10 (2,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen oder Patienten aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 21: Häufige schwere UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 354**| |**ALCYONE**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|291 (84,1)
277 (78,2)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Thrombozytopenie
Anämie
Leukopenie
Lymphopenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Bronchitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperglykämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Erkrankungen des Nervensystems
Synkope
Periphere sensorische Neuropathie
Herzerkrankungen
Untersuchungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)|212 (61,3)
219 (61,9)
140 (40,5)
138 (39,0)
120 (34,7)
134 (37,9)
63 (18,2)
70 (19,8)
28 (8,1)
30 (8,5)
27 (7,8)
22 (6,2)
108 (31,2)
53 (15,0)
59 (17,1)
16 (4,5)
11 (3,2)
3 (0,8)
47 (13,6)
43 (12,1)
11 (3,2)
8 (2,3)
40 (11,6)
28 (7,9)
9 (2,6)
11 (3,1)
36 (10,4)
15 (4,2)
10 (2,9)
3 (0,8)
33 (9,5)
25 (7,1)
12 (3,5)
9 (2,5)
32 (9,2)
8 (2,3)
24 (6,9)
6 (1,7)
31 (9,0)
27 (7,6)
11 (3,2)
1 (0,3)
5 (1,4)
14 (4,0)
28 (8,1)
15 (4,2)
25 (7,2)
19 (5,4)
23 (6,6)
11 (3,1)
22 (6,4)
9 (2,5)

15 (4,3)
5 (1,4)| Tabelle 21: Häufige schwere UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 354**| |Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes|12 (3,5)
9 (2,5)
11 (3,2)
3 (0,8)
5 (1,4)
10 (2,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen oder Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 354**| |**ALCYONE**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**
**(mindestens eine Therapiekomponente)b**|46 (13,3)
40 (11,3)| |Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie
Neuralgie
Periphere sensomotorische Neuropathie
Somnolenz
Parästhesie
Morbus Parkinson
Periphere motorische Neuropathie
Ataxie
Hirninfarkt
Ischämischer Schlaganfall
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der oberen Atemwege
Zystitis
Otitis media
Sepsis
Enterokokken-Bakteriämie
Meningitis durch Pneumokokken
Beckeninfektion
Pneumonie durch Bakterien
Tuberkulöse Pleuritis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Akute myeloische Leukämie
Gallengangkarzinom
Kolorektales Adenokarzinom
Adenokarzinom der Speiseröhre
Nierenzellkarzinom
Plattenepithelkarzinom der Lunge
Adenokarzinom des Kolons|11 (3,2)
16 (4,5)
5 (1,4)
7 (2,0)
3 (0,9)
4 (1,1)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
8 (2,3)
6 (1,7)
5 (1,4)
1 (0,3)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)

6 (1,7)
2 (0,6)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)| Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 354**| |Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Akute respiratorische Insuffizienz
Dyspnoe
Giemen
Bronchospasmus
Pneumonitis
Tachypnoe
Epistaxis
Interstitielle Lungenerkrankung
Pneumothorax spontan
Lungenembolie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Anämie
Neutropenie
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz akut
Sinusbradykardie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Rektalblutung
Ulzerative Gastritis
Erbrechen
Untersuchungen
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Sauerstoffsättigung erniedrigt
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Dermatitis
Erythematöser Hautausschlag
Erythema multiforme|6 (1,7)
4 (1,1)
2 (0,6)
0 (0)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
5 (1,4)
2 (0,6)
3 (0,9)
2 (0,6)
1 (0,3)
2 (0,6)
1 (0,3)
0 (0)
4 (1,2)
0 (0)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,9)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,6)
2 (0,6)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)| Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (ALCYONE) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 346**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 354**| |Ausschlag
Gefäßerkrankungen
Hypotonie
Hypovolämischer Schock
Kongenitale, familiäre und genetische
Erkrankungen
Hypertrophische Kardiomyopathie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Generalisiertes Ödem
Unwohlsein
Multiorgandysfunktionssyndrom
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer
Infusion
Oberschenkelfraktur
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Marasmus
Hypoalbuminämie
Tumorlysesyndrom
Psychiatrische Erkrankungen
Agitiertheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenversagen
Akute Nierenschädigung
Chronische Nierenerkrankung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo|0 (0)
1 (0,3)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
4 (1,1)
1 (0,3)
2 (0,6)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,6)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
2 (0,6)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)| |a. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4
b. Ereignisse, die auf die Progression der Grunderkrankung zurückgehen, sind ebenfalls als UEs erfasst.
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| ## **I Anhang D.2 Studie OCTANS** Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle) |**I Anhang D.2**
**Studie OCTANS**
Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)|**I Anhang D.2**
**Studie OCTANS**
Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 71**| |**OCTANS**|| |**Gesamtrate UEs**|144 (100)
71 (100)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Leukopenie
Neutropenie
Anämie
Lymphopenie
Leukozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokaliämie
Hyperglykämie
Hypokalzämie
Hyperurikämie
Hypoalbuminämie
Hyponatriämie
Hypophosphatämie
Hypoproteinämie
Appetit vermindert
Hypertriglyzeridämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der oberen Atemwege
Herpes zoster
COVID-19
Harnwegsinfektion
Bronchitis
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber
Ödem peripher
Ermüdung|138 (95,8)
65 (91,5)
121 (84,0)
52 (73,2)
106 (73,6)
49 (69,0)
106 (73,6)
56 (78,9)
101 (70,1)
49 (69,0)
61 (42,4)
32 (45,1)
10 (6,9)
5 (7,0)
118 (81,9)
55 (77,5)
69 (47,9)
18 (25,4)
55 (38,2)
19 (26,8)
51 (35,4)
15 (21,1)
35 (24,3)
13 (18,3)
34 (23,6)
11 (15,5)
24 (16,7)
5 (7,0)
21 (14,6)
5 (7,0)
17 (11,8)
4 (5,6)
16 (11,1)
7 (9,9)
12 (8,3)
4 (5,6)
109 (75,7)
36 (50,7)
57 (39,6)
16 (22,5)
47 (32,6)
11 (15,5)
18 (12,5)
5 (7,0)
14 (9,7)
0 (0)
13 (9,0)
7 (9,9)
11 (7,6)
0 (0)
105 (72,9)
43 (60,6)
67 (46,5)
28 (39,4)
26 (18,1)
9 (12,7)
19 (13,2)
3 (4,2)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 71**| |Schüttelfrost
Asthenie
Brustkorbbeschwerden
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Obstipation
Diarrhö
Übelkeit
Erbrechen
Bauch aufgetrieben
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Lactatdehydrogenase im Blut erhöht
Gewicht erniedrigt
Kreatinin im Blut erhöht
Gewicht erhöht
Albumin im Blut erniedrigt
Gesamtprotein erniedrigt
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie
Schwindelgefühl
Kopfschmerz
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Husten mit Auswurf
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Schmerz in einer Extremität|15 (10,4)
0 (0)
10 (6,9)
7 (9,9)
10 (6,9)
0 (0)
98 (68,1)
49 (69,0)
51 (35,4)
20 (28,2)
49 (34,0)
19 (26,8)
29 (20,1)
14 (19,7)
25 (17,4)
9 (12,7)
13 (9,0)
4 (5,6)
98 (68,1)
42 (59,2)
41 (28,5)
11 (15,5)
34 (23,6)
10 (14,1)
24 (16,7)
10 (14,1)
23 (16,0)
10 (14,1)
21 (14,6)
4 (5,6)
20 (13,9)
5 (7,0)
17 (11,8)
6 (8,5)
17 (11,8)
8 (11,3)
13 (9,0)
2 (2,8)
10 (6,9)
3 (4,2)
75 (52,1)
34 (47,9)
32 (22,2)
22 (31,0)
17 (11,8)
2 (2,8)
12 (8,3)
2 (2,8)
75 (52,1)
26 (36,6)
34 (23,6)
13 (18,3)
16 (11,1)
3 (4,2)
12 (8,3)
8 (11,3)
53 (36,8)
26 (36,6)
25 (17,4)
7 (9,9)
10 (6,9)
10 (14,1)| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan
+ Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 71**| |Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Pruritus
Herzerkrankungen
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Hyperbilirubinämie
Augenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen|50 (34,7)
14 (19,7)
44 (30,6)
9 (12,7)
40 (27,8)
22 (31,0)
15 (10,4)
10 (14,1)
12 (8,3)
7 (9,9)
37 (25,7)
13 (18,3)
33 (22,9)
12 (16,9)
26 (18,1)
11 (15,5)
23 (16,0)
7 (9,9)
13 (9,0)
3 (4,2)
19 (13,2)
4 (5,6)
19 (13,2)
10 (14,1)
17 (11,8)
7 (9,9)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 10 % der Patientinnen und
Patienten im Kontrollarmaufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 24: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) |Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)|Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Bortezomib + Melphalan +**
**Prednison**
**N = 71**| |**OCTANS**|| |**Gesamtrate SUEs**|75 (52,1)
28 (39,4)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege|43 (29,9)
6 (8,5)
31 (21,5)
4 (5,6)
10 (6,9)
8 (11,3)
10 (6,9)
6 (8,5)
8 (5,6)
2 (2,8)
8 (5,6)
3 (4,2)
6 (4,2)
5 (7,0)
1 (0,7)
4 (5,6)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten des Studienarms
aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Häufige schwere UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) |Tabelle 25: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)|Tabelle 25: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib +
Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 71**| |**OCTANS**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|133 (92,4)
61 (85,9)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Neutropenie
Leukopenie
Lymphopenie
Anämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokaliämie
Hypokalzämie
Hyperglykämie
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Untersuchungen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Erkrankungen des Nervensystems
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen|111 (77,1)
53 (74,6)
67 (46,5)
32 (45,1)
59 (41,0)
36 (50,7)
46 (31,9)
26 (36,6)
45 (31,3)
17 (23,9)
35 (24,3)
19 (26,8)
67 (46,5)
22 (31,0)
45 (31,3)
13 (18,3)
11 (7,6)
1 (1,4)
3 (2,1)
4 (5,6)
45 (31,3)
10 (14,1)
22 (15,3)
3 (4,2)
9 (6,3)
2 (2,8)
8 (5,6)
2 (2,8)
21 (14,6)
6 (8,5)
19 (13,2)
6 (8,5)
20 (13,9)
7 (9,9)
12 (8,3)
5 (7,0)
16 (11,1)
5 (7,0)
12 (8,3)
2 (2,8)
7 (4,9)
4 (5,6)
4 (2,8)
5 (7,0)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 71**| |**OCTANS**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**
**(mindestens eine Therapiekomponente)b**|20 (13,9)
6 (8,5)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Septischer Schock
Arthritis infektiös
Neutropenische Sepsis
Nosokomialinfektion
Erkrankungen des Nervensystems
Hirnblutung
Neurotoxizität
Periphere sensomotorische Neuropathie
Erkrankung des VI. Hirnnervs
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Enterokolitis
Ileus paralytisch
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie
Leukopenie
Neutropenie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Hypoxie
Respiratorische Insuffizienz
Lungenembolie
Untersuchungen
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Knochenschmerzen
Pathologische Fraktur
Raumforderung an der Wirbelsäule|8 (5,6)
1 (1,4)
6 (4,2)
0 (0)
2 (1,4)
1 (1,4)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
1 (1,4)
4 (2,8)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
3 (2,1)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
2 (1,4)
0 (0)
2 (1,4)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
1 (1,4)
2 (1,4)
1 (1,4)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
1 (1,4)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
2 (2,8)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
1 (1,4)| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan + Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Abbruch wegen UEs (mindestens 1 Therapiekomponente) – RCT, direkter
Vergleich: Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison vs. Bortezomib + Melphalan
+ Prednison (OCTANS) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Daratumumab + Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 144**
**Prednison vs. Bortezomib +**
**Melphalan + Prednison**
**N = 71**| |Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Pankreaskarzinom
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Herzerkrankungen
Arteriosklerose der Koronararterie
Myokardinfarkt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschädigung|
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
0 (0)
2 (2,8)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
1 (1,4)| |a. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4
b. Ereignisse, die auf die Progression der Grunderkrankung zurückgehen, sind ebenfalls als UEs erfasst.|| ## **I Anhang E Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** _Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.„Janssen-Cilag International NV ist als Zulassungsinhaber verantwortlich für ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem einschließlich der Anpassungen des Risk-Management-Plans und dessen Umsetzung. Die Fachinformationsangaben sind bei der Verordnung und Anwendung des Arzneimittels Darzalex® zu berücksichtigen._ _Darzalex® ist indiziert:_ _- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder_ _**mit Bortezomib, Melphalan und Prednison** für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind._ _- in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind._ _- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben._ _- als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten._ _- in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben._ _- in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten(AL-)Amyloidose._ _Darzalex® ist in zwei Applikationen mit entsprechender Dosierung verfügbar:_ - _Intravenös: Darzalex® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung_ _Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht Darzalex®, die als intravenöse Infusion gemäß dem Dosierungsschema in der Fachinformation anzuwenden ist._ ## _- Subkutan: Darzalex® 1.800 mg Injektionslösung_ _Die empfohlene Dosis beträgt 1.800 mg Darzalex®-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3-5 Minuten gemäß dem Dosierungsschema in der Fachinformation anzuwenden ist._ _Darzalex® soll von medizinischem Fachpersonal angewendet werden; eine Ausrüstung zur Wiederbelebung soll verfügbar sein. Es sind keine besonderen Erfordernisse in der Infrastruktur notwendig. Bei der Therapieinitiierung sind die entsprechend aufgeführten Gegenanzeigen zu beachten. Zur Prävention einer Herpes Zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten typisiert und gescreent werden (s. u. Interferenzen). Das komplette Blutbild ist während der Behandlung gemäß den Fachinformationen für die in Kombination mit Darzalex® angewendeten Arzneimittel regelmäßig zu kontrollieren. Patienten mit einer Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Auftreten infusionsbedingter Reaktionen erfordern entsprechend des Schweregrades Maßnahmen wie Unterbrechung der Infusion, Minderung der Infusionsgeschwindigkeit oder dauerhaften Abbruch der Behandlung. Um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen (IRRs, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen) zu reduzieren, sind Hinweise zur Prämedikation und Medikationen nach den Infusionen zu beachten, einschließlich der Hinweise zur Infusionsgeschwindigkeit (Details siehe Fachinformation). Obstruktive chronische Pulmonalerkrankungen bedürfen einer besonderen Berücksichtigung. Dosisreduktionen werden nicht empfohlen, gegebenenfalls kann eine verzögerte Anwendung erforderlich sein. Die Behandlungsdauer umfasst den Zeitraum bis zur Krankheitsprogression. Hinsichtlich der Herstellung der intravenösen Infusionslösung sind die entsprechenden Anweisungen zu beachten. Durch Darzalex® ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung möglich. Der HBV-Status ist vor Einleitung der Behandlung zu bestimmen. Bei positiver Hepatitis-B-Serologie sind entsprechende Kontrollmaßnahmen erforderlich und bei einer HBV-Reaktivierung soll die Behandlung unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Eine mögliche Wiederaufnahme der Behandlung soll mit in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Ärzten besprochen werden (Details siehe jeweilige Fachinformation). Eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils, einschließlich der Auflistungen der Nebenwirkungen sowie Häufigkeitsangaben sind im Abschnitt 4.8 der jeweiligen Fachinformation beschrieben. Darüber hinaus sind folgende Punkte bei der Anwendung von Darzalex® zu beachten:_ - _Kenntnis des Interferenz-Phänomens (Daratumumab: positiver indirekter Coombs-Test) sowie Beachtung von Vermeidungsstrategien (Dithiothreitol (DTT)) und notwendige Kommunikation an Blutbanken zu mit Darzalex® behandelten Patienten zwecks Vermeidung verzögerter Blutproduktbereitstellungen._ - _Vor Therapie Typisierung, Screening empfohlen. Bei Notfalltransfusion ungekreuztes AB0/Rh(D)-kompatibles Erythrozytenkonzentrat geben._ - _Daratumumab weist eine ähnliche Elimination wie andere endogene IgG auf, wodurch eine hepatische/renale Metabolisierung wenig wahrscheinlich ist._ - _Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu drei Monate nach Therapieende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden._ - _Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab in die Muttermilch übertritt und Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat; daher Nutzen-Risiko basierte Entscheidung erforderlich._ - _Zu Überdosierungen liegen keine Erfahrungen vor, es ist kein spezifisches Antidot bekannt._ - _Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E420, siehe Abschnitt 2 der Fachinformation). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.“_ ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Daratumumab (multiples Myelom) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**II**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3**| |**II**||**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4**| |**II**|**1**|**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| |||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5**| ||**II**|**1.1**
**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5**| ||**II**|**1.2**
**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5**| ||**II**|**1.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.6| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ..................................................................................................... II.6| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten .................. II.6| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ......................... II.7| |**II**|**2**|**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .... II.8**| ||**II**|**2.1**
**Behandlungsdauer .......................................................................................... II.8**| ||**II**|**2.2**
**Verbrauch ....................................................................................................... II.9**| ||**II**|**2.3**
**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| |||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.11**| ||**II**|**2.4**
**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.11**| ||**II**|**2.5**
**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.12**| ||**II**|**2.6**
**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.14**| ||**II**|**2.7**
**Versorgungsanteile ........................................................................................II.17**| |**II**|**3**|**Literatur...............................................................................................................II.18**| |**II**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... II.7| |Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige| |Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.14| Daratumumab (multiples Myelom) ## **II Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RKI|Robert Koch-Institut| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Das multiple Myelom stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß den Fachinformationen von Daratumumab [1,2]. Demnach wird Daratumumab im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom angewendet, für die eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet ist. ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt den Bedarf an kurativen Therapieansätzen beim multiplen Myelom. ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Für die Herleitung der Zielpopulation zieht der pU den Beschluss des Gemeinsamen Bundesauschuss (G-BA) zum Nutzenbewertungsverfahren zu Daratumumab (in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) im selben Anwendungsgebiet aus dem Jahr 2022 heran [3]. Darin ist eine Anzahl von ca. 3470 bis 3670 Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) angegeben. Auf Basis der Fallzahlen zur Inzidenz der Jahre 2009 bis 2019 und der Jahre 2014 bis 2019 für den Diagnosecode C90.- (Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10) aus der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) des Robert Koch-Instituts (RKI) [4] berechnet der pU eine mittlere jährliche Steigerungsrate von −0,65 % (für die Jahre 2014 bis 2019) als Unter- und von +0,29 % als Obergrenze (für die Jahre 2009 bis 2019). Angewendet auf die Patientenzahlen aus dem oben genannten Beschluss errechnet der pU somit eine von dem Jahr 2022 auf das Jahr 2023 hochgerechnete Anzahl von 3447 bis 3680 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation. ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** Das Heranziehen der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation aus dem abgeschlossenen Verfahren zu Daratumumab aus dem Jahr 2022 (Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse) [3] ist naheliegend, da es sich im vorliegenden Verfahren um dieselbe Zielpopulation handelt. Dem vom pU herangezogenen Beschluss lagen die im Dossier zu Daratumumab (in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) angegebenen Patientenzahlen (3472 bis 3665) aus dem Jahr 2020 zugrunde (Erstbewertung) [5]. Diese Anzahl wurde in der entsprechenden Dossierbewertung als in der Größenordnung plausibel bewertet [6]. Die Hochrechnung auf das Jahr 2023 mithilfe der Steigerungsraten und die vom pU beschriebenen Unsicherheit sind nachvollziehbar. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU nimmt an, dass die von ihm ermittelte jährliche Steigerungsraten für die Inzidenz (−0,65 % bzw. +0,29 %; siehe Abschnitt II 1.3.1) auch für die kommenden Jahre bis einschließlich 2028 angewendet werden können. Auf Basis der Fallzahlen zur 5-Jahres-Prävalenz der Jahre 2014 bis 2019 für den Diagnosecode C90.- (Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen) gemäß ICD-10 aus der Datenbank des ZfKD des RKI [4] berechnet der pU eine mittlere jährliche Steigerungsrate von 0,82 %. Für die 5-Jahres-Prävalenz nimmt er ebenfalls diese Steigerungsrate für die kommenden Jahre bis einschließlich 2028 an. Daratumumab (multiples Myelom) ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Daratumumab in
Kombination mit
Bortezomib,
Melphalan und
Prednison|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit neu
diagnostiziertem
multiplem Myelom, für
die eine autologe
Stammzelltransplantation
nicht geeignet ist|3447–3680|Der pU stützt sich bei der Bestimmung der
GKV-Zielpopulation auf den Beschluss des G-
BA zu Daratumumab im selben
Indikationsgebiet aus dem Jahr 2022 [3]. Die
entnommene Anzahl basiert auf einer
Herleitung eines vorherigen Verfahrens aus
dem Jahr 2020 und wurde als in der
Größenordnung plausibel bewertet [6].| |a. Angaben des pU
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|||| Daratumumab (multiples Myelom) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison oder - Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder - Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison oder - Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason (nur für Patientinnen und Patienten mit einer peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie). Der pU stellt neben den Kosten für die zu bewertenden Therapie und für die Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie zusätzlich die Kosten für Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason dar. Letzteres wird nachfolgend nicht bewertet, da diese Therapie nicht Teil der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie ist. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Sofern in der Fachinformation [1,2,7] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dabei wird zwischen dem 1. Behandlungsjahr und den Folgejahren unterschieden, wenn der Behandlungsmodus zwischen diesen Jahren variiert. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Für die Wirkstoffe ohne Angabe einer maximalen Behandlungsdauer laut Fachinformation [1,2,7] berechnet der pU implizit die Anzahl der Behandlungstage auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr und auf Basis von einer gerundeten Anzahl an Zyklen (auf 1 Nachkommastelle gerundet). Abweichend geht der pU für den Wirkstoff Daratumumab – in der Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison – im 1. Behandlungsjahr vor: Hier rundet der pU auf volle Zyklen auf (ohne Nachkommastelle) und ermittelt auf dieser Basis die Anzahl der Behandlungstage. Bei Berechnung der Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr bzw. ergibt sich eine niedrigere Anzahl der Behandlungstage für das 1. Behandlungsjahr. Für die Wirkstoffe, deren Behandlungsdauer laut Fachinformation begrenzt [1,2,8], aber über das 1. Behandlungsjahr hinausgeht, ermittelt der pU die Anzahl der Behandlungstage implizit wie folgt: Die Behandlungstage für den letzten Zyklus, die innerhalb der 365 Tage des 1. Behandlungsjahres liegen, werden dem 1. Behandlungsjahr zugeordnet. Die restlichen Behandlungstage des angebrochenen Zyklus werden dem 2. Behandlungsjahr zugerechnet. Abweichend geht der pU für folgenden Wirkstoffe vor: - Die letzte Dosis von Bortezomib (in der Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison), die auf dieser Berechnungsgrundlage dem 2. Behandlungsjahr zugeteilt wird, wird vom pU nicht berücksichtigt. - Die Behandlung von Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison ist laut Fachinformation auf maximal 12 Zyklen zu je 42 Tage begrenzt [9]. Der pU berechnet die Behandlungstagen dieser Wirkstoffe ausschließlich für das 1. Jahr. Die Behandlungstage der restlichen Zyklen für das 2. Jahr weist der pU nicht aus. Generell gilt auch für die Wirkstoffe, deren Behandlungsdauer begrenzt, aber über das 1. Behandlungsjahr hinausgeht: Bei Berechnung der Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr bzw. ergibt sich teilweise eine niedrigere Anzahl der Behandlungstage für das 1. Behandlungsjahr. Zur Behandlungsdauer von Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason steht in Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie: „Im Regelfall 3-4 Zyklen Bortezomib plus Cyclophosphamid plus Dexamethason (VCD) als Induktionstherapie vor einer Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation. In Abhängigkeit von Ansprechen und Toxizität kann, insbesondere wenn keine Konsolidierung erfolgen soll, im Einzelfall eine längere Therapie vorgenommen werden.“ [10] Des Weiteren wird in der Anlage ausgeführt, dass bei nicht akzeptabler Toxizität oder Progress der Tumorerkrankung die Behandlung abgebrochen werden sollte [10]. Der pU legt rechnerisch implizit die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt. Dies ist nachvollziehbar, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Die Behandlungstage für den letzten Zyklus, die innerhalb der 365 Tage des 1. Behandlungsjahres liegen, ordnet der pU dem 1. Behandlungsjahr zu. Das 2. Behandlungsjahr stellt der pU nicht dar. Bei Berechnung der Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr bzw. ergibt sich eine niedrigere Anzahl der Behandlungstage für das 1. Behandlungsjahr. ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Gabe entsprechen den Fachinformationen [1,2,7-9] bzw. der Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie [10], wobei der pU im Fall von Dosisspannen ausschließlich maximale Dosierungen zugrunde legt (siehe dazu Ausführungen weiter unten). Der Verbrauch der Wirkstoffe Bortezomib, Cyclophosphamid, Melphalan sowie Prednison (Ausnahme bei beiden Letztgenannten siehe weiter unten) richtet sich nach der Körperoberfläche. Der Verbrauch von Daratumumab als intravenöse Darreichungsform, Melphalan sowie Prednison (die beiden Letztgenannten bei der Kombinationstherapie mit Thalidomid) richtet sich nach dem Körpergewicht. Für seine Berechnungen legt der pU die Du Bois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2021 zugrunde [11]. Für die Dosis von Dexamethason bei der Kombinationstherapie mit Daratumumab und Lenalidomid verweisen die Fachinformationen von Daratumumab auf Abschnitt 5.1 [1,2]. Dort ist zu entnehmen, dass in der entsprechenden Studie 40 mg Dexamethason pro Woche oder eine reduzierte Dosis von 20 mg pro Woche (bei Patientinnen und Patienten > 75 Jahre oder mit einem Body-Mass-Index < 18,5) verabreicht wurde. Der pU legt ausschließlich 40 mg Dexamethason für die Berechnungen zugrunde. Eine Spanne zur Dosierung wäre angemessener. Für Thalidomid sowie Melphalan bei der Kombinationstherapie mit Prednison empfiehlt die Fachinformation unterschiedliche Dosierungen unter anderem in Abhängigkeit des Alters [9]. Der pU legt die jeweils höchste Dosierung für ≤ 75-Jährige zugrunde. Eine Spanne zur Dosierung wäre angemessener. Die Berechnungen des pU zu folgenden Wirkstoffen beinhalten einen Verwurf, obwohl für sie kein Verwurf zu veranschlagen ist, da eine Therapie über 1 Jahr hinaus angenommen wird: - für Dexamethason (bei der Kombinationstherapie mit Daratumumab und Lenalidomid, bei der Kombinationstherapie mit Bortezomib und Cyclophosphamid sowie in der fortgeführten höheren Dosierung bei der Kombinationstherapie mit Bortezomib und Lenalidomid), - für Lenalidomid (bei der Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason) sowie - für Melphalan und Prednison (bei der Kombinationstherapie mit Thalidomid). Für Melphalan und Prednison – in der Kombinationstherapie mit Daratumumab und Bortezomib sowie in der Kombinationstherapie mit Bortezomib – kann mit einer kleineren Packung am Ende der Behandlungszeit ein geringerer Verwurf erreicht werden als vom pU ermittelt. Ein geringer Verwurf kann auf diese Weise auch für Dexamethason mit der anfänglich geringeren Dosierung von 20 mg bei der Kombinationstherapie mit Bortezomib und Lenalidomid erzielt werden. Für Thalidomid – in der Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison – legt der pU eine etwas niedrigere Anzahl an Tabletten als erforderlich für das 1. Behandlungsjahr zugrunde. Außerdem ist für Prednison – in der Kombinationstherapie mit Daratumumab, Bortezomib und Melphalan – zu beachten, dass an den Tagen der Behandlung mit Daratumumab gleichzeitig eine Prämedikation mit Dexamethason erfolgt [1,2]. In diesem Fall entfällt laut Fachinformationen [1,2] die Gabe von einem zusätzlichen Kortikoid, hier Prednison, sodass abweichend vom Vorgehen des pU ein geringerer Verbrauch für Prednison zu veranschlagen ist. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen** ## **Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.11.2023 wieder. Dabei ist folgendes zu beachten: - Für Daratumumab legt der pU die Kosten für sowohl die intravenöse als auch die subkutane Darreichungsform zugrunde. - Für die Packung mit Prednison 20 mg 100 Tabletten legt der pU nicht den Festbetrag, sondern einen niedrigeren Apothekenverkaufspreis eines Präparates zugrunde, welches zudem außer Vertrieb ist. - Für Lenalidomid zieht der pU zum einen ein Präparat mit 21 Kapseln heran, obwohl wirtschaftlichere Packungsgrößen mit 63 Kapseln zur Verfügung stehen. Zudem berücksichtigt der pU nicht den Festbetrag. - Für 1 Durchstechflasche Cyclophosphamid 2000 mg legt der pU einen Preis zugrunde, der geringfügig von dem in der Lauer-Taxe abweicht. - Für Thalidomid legt der pU ein Präparat mit dem entsprechenden Apothekenverkaufspreis zugrunde, welches zum Stand 15.11.2023 außer Vertrieb ist. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU erläutert, dass er ausschließlich die Kosten, die sich aus der Hilfstaxe zur Herstellung parenteraler Lösungen ergeben, als sonstige GKV-Leistungen aufführt. Die ausgewiesenen Kosten dafür sind bei den vom pU veranschlagten Anzahlen von Gaben pro Jahr plausibel mit folgenden Ausnahmen: Für Bortezomib – in der Kombinationstherapie mit Daratumumab, Melphalan und Prednison sowie in der in der Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison – veranschlagt der pU für das 1. Behandlungsjahr eine höhere Anzahl von Zuschlägen (100 € pro applikationsfähiger Einheit) für die Herstellungskosten als die Anzahl von Gaben, die er für die Berechnung der Arzneimittelkosten verwendet. Der überzählig angesetzte Zuschlag (jeweils 1) müsste dem darauffolgenden Behandlungsjahr zugerechnet werden. Zudem können die Kosten je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [12,13]. Aus den Fachinformationen lassen sich für alle Kombinationstherapien weitere zusätzlich notwendige GKV-Leistungen entnehmen. Dazu gehört unter anderem die Prämedikation mit Dexamethason, einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum bei Daratumumab [1,2]. Außerdem können bei intravenösen Verabreichungen entsprechend zusätzliche Kosten für Infusionen angesetzt werden. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten bestehen aus Arzneimittelkosten und (für Kombinationstherapien, die Daratumumab und / oder Bortezomib enthalten) Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe. Eine Übersicht über diese vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6. ## **Arzneimittelkosten** Bei der vom pU veranschlagten Anzahl der Behandlungen pro Jahr sind trotz der in den Abschnitten II 2.2 und II 2.3 aufgeführten Kritikpunkte die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient je Kombinationstherapie in der Größenordnung plausibel – mit folgenden Ausnahmen: - Die Arzneimittelkosten der folgenden Kombinationstherapien sind überschätzt, da für Lenalidomid nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße herangezogen und ein unsachgemäßer Verwurf für Dexamethason und teils für Lenalidomid berechnet wird: - Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sowie - Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason. - Für Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison sind die Arzneimittelkosten unterschätzt, da für Thalidomid ein Präparat herangezogen wird, welches zum 15.11.2023 außer Vertrieb ist. ## **Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und gemäß Hilfstaxe** Für alle Kombinationstherapien entstehen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen, die der pU nicht veranschlagt (siehe Abschnitt II 2.4). Der pU schließt die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe korrekt in die von ihm berechneten Jahrestherapiekosten ein – mit folgender Ausnahme: Die Therapien Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison sowie Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison enthalten im 1. Behandlungsjahr einen überzähligen Zuschlag (je 100 €), der dem Folgejahr zugerechnet werden müsste (siehe Abschnitt II 2.4). Daratumumab (multiples Myelom) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**
**bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||| |Daratumumab in
Kombination mit
Bortezomib, Melphalan
und Prednison|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit neu
diagnostiziertem
multiplem Myelom,
für die eine
autologe
Stammzelltransplan
tation nicht
geeignet ist|1. Jahr:
132 554,48–
135 521,62b
Folgejahre:
74 216,48–
75 969,79b|0|1. Jahr:
4000,00–
6200,00b
Folgejahre:
0–1300,00b|1. Jahr:
136 554,48–
141 721,62b
Folgejahre:
74 216,48–
77 269,79b|Bei der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer sind
die Arzneimittelkosten in der Größenordnung plausibel.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Unter- und Obergrenze der Kosten gemäß Hilfstaxe
enthalten im 1. Behandlungsjahr jeweils einen
überzähligen Zuschlag (100 €), der dem
darauffolgendem Folgejahr zugerechnet werden
müsste.| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie**||||||| |Daratumumab in
Kombination mit
Lenalidomid und
Dexamethason|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit neu
diagnostiziertem
multiplem Myelom,
für die eine
autologe
Stammzelltransplan
tation nicht
geeignet ist|1. Jahr:
132 176,41–
135 278,42b
Folgejahre:
75 221,51–
76 974,82b|0|1. Jahr:
0–2300,00b
Folgejahre:
0–1300,00b|1. Jahr:
132 176,41–
137 578,42b
Folgejahre:
75 221,51–
78 274,82b|Bei der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer sind
die Arzneimittelkosten überschätzt, da für Lenalidomid
nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße und für
Dexamethason ein unsachgemäßer Verwurf
berücksichtigt wird.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel.| Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**
**bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Bortezomib in
Kombination mit
Melphalan und
Prednison|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit neu
diagnostiziertem
multiplem Myelom,
für die eine
autologe
Stammzell-
transplantation
nicht geeignet ist|9355,02|0|5200,00|14 555,02|Bei der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer sind
die Arzneimittelkosten für das 1. Behandlungsjahr in
der Größenordnung plausibel.
Die abweichenden Kosten für das 2. Behandlungsjahr
sind nicht dargestellt.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Kosten gemäß Hilfstaxe enthalten einen
überzähligen Zuschlag (100 €), der dem 2.
Behandlungsjahr zugerechnet werden müsste.| |Bortezomib in
Kombination mit
Lenalidomid und
Dexamethason||1. Jahr:
6831,39
Folgejahre:
1180,14|0|1. Jahr
3200,00
Folgejahre:
0|1. Jahr:
10 031,39
Folgejahre:
1180,14|Bei der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer sind
die Arzneimittelkosten überschätzt, da für Lenalidomid
nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße und für
Lenalidomid (im 1. Behandlungsjahr) sowie
Dexamethason ein unsachgemäßer Verwurf
berücksichtigt wird.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel.| Daratumumab (multiples Myelom) Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**
**bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Thalidomid in
Kombination mit
Melphalan und
Prednison|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit neu
diagnostiziertem
multiplem Myelom,
für die eine
autologe
Stammzelltransplan
tation nicht
geeignet ist|25 380,83|0|0|25 380,83|Der pU stellt die Kosten für das 1. Behandlungsjahr dar.
Die abweichenden Kosten für das 2. Behandlungsjahr
sind nicht dargestellt.
Die Arzneimittelkosten sind maßgeblich durch das
Heranziehen eines Präparats für Thalidomid, welches
zum 15.11.2023 außer Vertrieb ist, unterschätzt.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.| |Bortezomib in
Kombination mit
Cyclophosphamid und
Dexamethasonc||14 103,84|0|8900,00|23 003,84|Bei der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer sind
die Arzneimittelkosten in der Größenordnung plausibel.
Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.
Die Kosten gemäß Hilfstaxe sind plausibel.| |a. Angaben des pU
b. Die Obergrenze stellen die Kosten mit Daratumumab als intravenöse Darreichungsform und die Untergrenze die Kosten mit Daratumumab als subkutane
Darreichungsform dar.
c. nur für Patientinnen und Patienten mit einer peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie; vgl.
Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie [10]
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer||||||| Daratumumab (multiples Myelom) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU erläutert Kontraindikationen, Therapieabbrüche und Patientenpräferenzen. Er macht keine konkreten Angaben zu den Versorgungsanteilen. Der pU führt aus, dass Daratumumab sowohl ambulant als auch stationär eingesetzt werden kann. Der Anteil der stationär versorgten Patienten sei nicht schätzbar, da grundsätzlich eine ambulante Versorgung möglich ist. ## **II 3 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Janssen-Cilag International. Fachinformation DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: Juni 2023. 2. Janssen-Cilag International. Fachinformation DARZALEX 1800 mg Injektionslösung; Stand: Februar 2023. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V): Daratumumab (Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse: Multiples Myelom, neu diagnostiziert, Patienten für autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) [online]. 2022 [Zugriff: 24.11.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5337/2022-03-18_AM-RL- XII_Daratumumab_D 736_BAnz.pdf. 4. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage [online]. [Zugriff: 06.10.2023]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.h tml. 5. Janssen-Cilag. Daratumumab (Darzalex); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V - [online]. 2020 [Zugriff: 18.06.2020]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/521/#dossier. 6. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Daratumumab (neu diagnostiziertes multiples Myelom, Stammzelltransplantation nicht geeignet) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: - 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 14_daratumumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_1-0.pdf. 7. Bristol-Myers Squibb Pharma. Fachinformation REVLIMID Hartkapseln; Stand: September 2023. 8. Janssen-Cilag International. Fachinformation VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; Stand: Mai 2021. 9. Celgene Europe. Fachinformation Thalidomide Celgene 50 mg Hartkapseln; Stand: April 2021. 10. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage VI (Off-Label-Use) – Bortezomib plus Cyclophosphamid plus Dexamethason zur Induktionstherapie des neu diagnostizierten - Multiplen Myeloms [online]. 2021 [Zugriff: 24.11.2023]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-4851/2021-05-20_AM-RL-VI_Bortezomib-CyclophosphamidDexamethason_Multiples-Myelom_BAnz.pdf. 11. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Gesundheitszustand und -relevantes Verhalten - Körpermaße der Bevölkerung nach Altersgruppe 2021 [online]. 2021 [Zugriff: 24.11.2023]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/GesellschaftUmwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/koerpermasseinsgesamt.html?view=main. 12. GKV-Spitzenverband, Deutscher Apothekerverband. Anlage 3 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen [online]. 2022 [Zugriff: 06.10.2023]. URL: https://www.gkv- spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/rahmenvertraeg e/hilfstaxe/20220301_Hilfstaxe_Redaktionelle_Gesamtfassung_Anlage_3.pdf. 13. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Belantamab-Mafodotin (Neubewertung nach Fristablauf (Multiples Myelom, mind. 4 Vortherapien, Monotherapie) [online]. 2023 [Zugriff: 16.01.2024]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-9829/2023-10-05_AM-RL- - XII_Belantamab Mafodotin_D 927_TrG.pdf.