## **Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A23-20 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Helmut Ostermann, LMU Klinikum, München Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Sebastian Meller - Merlin Bittlinger - Moritz Felsch - Mandy Kromp - Ulrike Lampert - Katrin Nink - Dominik Schierbaum - Ulrike Seay ## **Schlagwörter** Luspatercept, Anämie, Beta-Thalassämie, Nutzenbewertung, NCT03342404 ## **Keywords** Luspatercept, Anemia, beta-Thalassemia, Benefit Assessment, NCT03342404 Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Luspatercept ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Luspatercept wird bei Erwachsenen angewendet für die Behandlung von Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist. ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Luspatercept gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.03.2023 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 C, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 C, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Ostermann, Helmut|ja|ja|ja|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Teil I: Nutzenbewertung** Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.4**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.5**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.6**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.11**| |**I**|**3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.12**| ||**I 3.1**|**Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.12**| ||**I 3.2**|**Studiencharakteristika ................................................................................... I.12**| |**I**|**4**|**Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.24**| ||**I 4.1**|**Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.24**| ||**I 4.2**|**Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.28**| ||**I 4.3**|**Ergebnisse ..................................................................................................... I.29**| ||**I 4.4**|**Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.34**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.36**| ||**I 5.1**|**Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.36**| ||**I 5.2**|**Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.39**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.41**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.43**|| |**I**|**Anhang B**
**Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.44**|| |**I**|**Anhang C**
**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.47**|| |**I**|**Anhang D**
**Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität**|| |||**(Gesamthospitalisierung) ................................................................................... I.52**| |**I**|**Anhang E**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.53**|| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) |**I**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2| |Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Luspatercept.......................................... I.6| |Tabelle 3: Luspatercept – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................... I.10| |Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Luspatercept........................................ I.11| |Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ........................ I.12| |Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:| |Luspatercept vs. Placebo ................................................................................................. I.13| |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs.| |Placebo ............................................................................................................................. I.14| |Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch –| |RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo .......................................................... I.19| |Tabelle 9: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs.| |Placebo ............................................................................................................................ I.21| |Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,| |direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo .................................................................. I.22| |Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ...... I.25| |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –| |RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo .......................................................... I.28| |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) –| |RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo .......................................................... I.30| |Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs.| |Placebo ............................................................................................................................ I.32| |Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs.| |Placebo ............................................................................................................................. I.35| |Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Luspatercept vs. Placebo ...... I.37| |Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Luspatercept im| |Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ............................................................ I.39| |Tabelle 18: Luspatercept – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................. I.40| |Tabelle 19: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ...................... I.48| |Tabelle 20: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ..................... I.50| |Tabelle 21: Häufige schwere UEs – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ........ I.50| |Tabelle 22: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo ......... I.51| |Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo .... I.52| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) |**I**
**Abbildungsverzeichnis**| |---| |Abbildung 1: Studiendesign der Studie BEYOND ................................................................... I.15| |Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND ........... I.44| |Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) aus| |der Studie BEYOND .......................................................................................................... I.44| |Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND;| |Subgruppe mit vorhergehender Splenektomie ............................................................... I.45| |Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND;| |Subgruppe ohne vorhergehende Splenektomie ............................................................. I.45| |Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs aus der Studie| |BEYOND............................................................................................................................ I.46| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |CTCAE|Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status| |FACIT-F|Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |Hb|Hämoglobin| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |NTDT-PRO|Nontransfusion-Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes| |PGIC|Patient Global Impression of Change| |PGIS|Patient Global Impression of Severity| |PRO|Patient-reported Outcome (patientenberichteter Endpunkt)| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |RR|relatives Risiko| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |SF-36v2|Short Form-36 Version 2| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Luspatercept gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.03.2023 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Luspatercept im Vergleich mit der zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Luspatercept |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Erwachsene mit Anämie, die mit
nicht transfusionsabhängiger
Beta-Thalassämie verbunden istb|eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten
in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung,
vorzugsweise als Monotherapiec| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine
allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Erythrozytentransfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, in beiden
Armen der Studie durchgeführt werden. Die Kriterien sind zu dokumentieren.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss|| ## Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **Studienpool und Studiendesign** Für die Nutzenbewertung wird die Studie BEYOND herangezogen. Die Studie BEYOND ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Luspatercept mit Placebo bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer nicht transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie. Für den Studieneinschluss musste bei den Patientinnen und Patienten eine Beta-Thalassämie oder Hämoglobin-E / Beta-Thalassämie mittels Genotypisierung dokumentiert sein. Insgesamt Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) wurden 145 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Luspatercept (N = 96) oder Placebo (N = 49) randomisiert zugeteilt. Die Behandlung mit Luspatercept im Interventionsarm erfolgte gemäß den Vorgaben der Fachinformation. In beiden Behandlungsarmen waren Transfusionen eines Erythrozytenkonzentrats im Ermessen der Prüfärztin/des Prüfarztes zur Behandlung niedriger Hb-Werte, Anämie bedingter Symptome oder von Komorbiditäten erlaubt. Chelattherapien konnten bei Bedarf verabreicht werden. Nachdem die letzte eingeschlossene Patientin oder der letzte eingeschlossene Patient 48 Wochen Behandlung abgeschlossen oder vorzeitig die Therapie abgebrochen hatte, wurde die Studie entblindet. Der primäre Endpunkt der Studie BEYOND war die Erhöhung der Hämoglobin-Konzentration, operationalisiert als Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Erhöhung der mittleren Hämoglobin-Konzentration im Vergleich zum Ausgangswert um ≥ 1,0 g/dl in Abwesenheit von Transfusionen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 12 Wochen zwischen Woche 13 und 24. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben. Der vom pU vorgelegte Datenschnitt vom 14.09.2020 war präspezifiziert und erfolgte zu dem Zeitpunkt, als alle Patientinnen und Patienten die 48-wöchige doppelblinde Studienphase beendet hatten. ## **Verzerrungspotenzial** Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer den Endpunkten Gesamtmortalität und Abbruch wegen UEs als hoch eingestuft. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtmortalität_ In beiden Behandlungsarmen traten keine Todesfälle auf. Es ergibt sich kein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Morbidität**_ ## _Symptomatik (NTDT-PRO)_ Für die Endpunkte Müdigkeit/Schwäche und Kurzatmigkeit erhoben mittels NTDT-PRO zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Das Ausmaß des Effekts ist jedoch jeweils nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## _Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik (PGIS, PGIC)_ Für die Endpunkte PGIS und PGIC zeigt sich jeweils ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Transfusionsvermeidung_ Für den Endpunkt Transfusionsvermeidung liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _FACIT-F und SF-36v2_ Für die Endpunkte FACIT-F und SF-36v2 zeigt sich jeweils kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal vorhergehende Splenektomie (ja vs. nein) vor. Es ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einer Splenektomie ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ohne Splenektomie ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. ## _Schwere UEs und Abbruch wegen UEs_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Knochenschmerzen_ Für den Endpunkt Knochenschmerzen (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Luspatercept. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit eines Anhaltspunkts jedoch unterschiedlichen Ausmaßes. In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für die beiden Endpunkte zur Beta-Thalassämie bedingten Symptomatik (PGIC, PGIS) jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen. Bei der Gesamtinterpretation muss jedoch berücksichtigt werden, dass bei einem Teil der Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn lediglich eine geringe Symptomatik vorlag und diese potenziell keine messbare symptomatische Verbesserung erreichen konnten. Weiterhin liegt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit erheblichem Ausmaß bei SUEs nur für Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Splenektomie vor. Es lässt sich nicht ausschließen, dass die SUEs auch Ereignisse umfassen, die auf die Symptomatik bzw. Folgekomplikationen der Grunderkrankung zurückzuführen sind. Demgegenüber steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit beträchtlichem Ausmaß bei dem UE Knochenschmerzen. Dieser negative Effekt stellt die positiven Effekte jedoch nicht vollständig infrage. Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Luspatercept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Luspatercept. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 3: Luspatercept – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |Erwachsene mit Anämie, die
mit nicht
transfusionsabhängiger Beta-
Thalassämie verbunden istb|eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit
Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit
einer Chelattherapie gemäß der Zulassung,
vorzugsweise als Monotherapiec|Anhaltspunkt für einen
geringen Zusatznutzend| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine
allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Erythrozytentransfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, in beiden
Armen der Studie durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren.
d. In die Studie BEYOND wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Luspatercept im Vergleich mit der zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Luspatercept |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |Erwachsene mit Anämie, die mit
nicht transfusionsabhängiger
Beta-Thalassämie verbunden istb|eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten
in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung,
vorzugsweise als Monotherapiec| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine
allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Erythrozytentransfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, in beiden
Armen der Studie durchgeführt werden. Die Kriterien sind zu dokumentieren.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss|| Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Luspatercept (Stand zum 21.02.2023) - bibliografische Recherche zu Luspatercept (letzte Suche am 02.02.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Luspatercept (letzte Suche am 02.02.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Luspatercept (letzte Suche am 06.02.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Luspatercept (letzte Suche am 05.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **I 3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |ACE-536-B-THAL-002
(BEYONDc)|ja|ja|nein|ja [2]|ja [3,4]|ja [5]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. Studie wird im Folgenden mit dieser Bezeichnung benannt||||||| |G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| - G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie Für die Nutzenbewertung wird die Studie BEYOND herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. Die Studie wird im nachfolgenden Abschnitt beschrieben. ## **I 3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---| |**randomisierten Patientinnen**|**der Durchführung**|
**sekundäre Endpunktea**| |**und Patienten)**||| |BEYOND RCT,
Erwachsene (>18 Jahre) mit
Luspaterceptb(N = 96)
Screening: ≤ 4 Wochen|12 Studienzentren|
primär: Anteil der| |doppelblind,
Anämie aufgrund von nicht
Placebob(N = 49)|in Griechenland,|Teilnehmenden mit| |parallel
transfusions-abhängiger
Beta-Thalassämie
Behandlung: ≥ 48 Wochenc,
oder bis zum Auftreten|Italien, Libanon,
Thailand,|einer Erhöhung der
mittleren Hämoglobin-| | - Hämoglobin-E
(HbE)/Beta-Thalassämie
war erlaubt
- Hämoglobin S
(HbS)/Beta-Thalassämie
und Alpha-Thalassämie
waren ausgeschlossen
- ECOG-PS ≤ 1
inakzeptabler Toxizität oder
Therapieabbruch nach
Entscheidung der Prüfärztin /
des Prüfarztes oder der
Patientin / des Patienten
Beobachtung: 9 Wochen nach
letzter Gabe der
Studienmedikationd|
Vereinigtes
Königreich, USA
02/2018–11/2022
Datenschnitt:
- 14.09.2020
(primäre
Analyse)|
Konzentration im
Vergleich zu Baseline um
≥ 1,0 g/dl in
Abwesenheit von
Transfusionen über
einen kontinuierlichen
Zeitraum von 12
Wochen (Woche 13 bis
Woche 24)
sekundär: Mortalität,| |||Morbidität,| |||gesundheitsbezogene| |||Lebensqualität, UEs| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich||| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||| |b. Patientinnen und Patienten konnten bei Bedarf Erythrozytenkonzentrate und / oder eine Eisenchelattherapie erhalten.||| |c. Mit Abschluss der 48-wöchigen Behandlungsphase durch die letzte Patientin bzw. den letzten Patientenwurde die Studie entblindet. Nach Entblindung konnten||| |die Patientinnen und Patienten Luspatercept in beiden Behandlungsarmen für bis zu 24 Monate in einer offenen Behandlungsphase erhalten und anschließend||| |in die Roll-Over-Studie ACE-536-LTFU-001 zur Langzeitbeobachtungewechseln. Für die vorliegende Nutzenbewertung ist der entblindete Teil der Studie nicht||| |relevant und wird in den folgenden Tabellen nicht dargestellt.||| |d. Bei Patientinnen und Patienten, die die Studienmedikation frühzeitig abbrachen, wurden die Wirksamkeitsendpunkte bis zu Woche 48||oder 9 Wochen nach der| |letzten Dosis, je nachdem, was später eintrat, erhoben. Die Nebenwirkungen wurden bei diesen Patientinnen und|Patienten bis 9 Wochen nach der letzten|| |Dosis erhoben.||| |e. Die Langzeitbeobachtung endete 5 Jahre nach der ersten Gabe oder 3 Jahre nach der letzten Gabe der Studienmedikation je nachdem was später eintrat.||| |ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status; EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur; Hb: Hämoglobin N: Anzahl randomisierter||| |Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |BEYOND|Luspatercept
- Luspatercept 1,0 mg/kg Körpergewicht subkutan alle 3 Wochen
- Dosiserhöhung: maximal 1,25 mg/kg Körpergewicht und maximal 120 mga
- Dosisreduktion um circa 25% pro Verabreichung (Minimum 0,45 mg/kg
Körpergewicht)
Placebo
- Volumenäquivalent
zu Luspatercept
subkutan alle 3
Wochen| ||**Vorbehandlung**
erlaubt
- Eisenchelattherapie falls mindestens 24 Wochen vor Randomisierung begonnen
nicht erlaubt
- Luspatercept oder Sotatercept
- Chronische Behandlung mit Antikoagulantien < 28 Tage vor Randomisierung
- Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und / oder Hydroxyurea ≤ 24 Wochen
vor Randomisierung
- Gentherapie
- Immunsuppressiva ≤ 28 Tagen vor Randomisierung
- Chronische Behandlung mit systemischen Glucocorticoiden ≤ 12 Wochen vor Randomisierungb
- Größere Operation ≤ 12 Wochen vor Randomisierung
**Begleitbehandlung**
erlaubt
- Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten sowie Eisenchelattherapie
- erforderliche Behandlung weiterer Erkrankungen
nicht erlaubt
- Antikoagulantien zur Behandlung von behandlungsbedingten UEs, die zu einer Dosisverzögerung
führen würden
- Hydroxyurea
- hämatopoetische Wachstumsfaktoren
- Anagrelid| |a. Die maximale Gesamtdosis war in den ersten beiden Protokollversionen angegeben (vom 12.05.2017 bzw.
21.12.2018). Im Rahmen des Amendment 2 vom 12.06.2020 wurde die Angabe einer Gesamtdosis gemäß
Zulassung gestrichen. Diese Änderung hat keine Konsequenzen für die vorliegende Nutzenbewertung.
b. Eine physiologische Ersatztherapie für Nebenniereninsuffizienz sowie einzelne Tage mit Glucocorticoid-
Gabe waren erlaubt
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Die Studie BEYOND ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Luspatercept mit Placebo bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer nicht transfusionsabhängigen BetaThalassämie. Für den Studieneinschluss musste bei den Patientinnen und Patienten eine Beta-Thalassämie oder Hämoglobin-E / Beta-Thalassämie mittels Genotypisierung dokumentiert sein. Das Vorliegen einer Beta-Thalassämie mit Mutation und / oder Multiplikation des Alpha-GlobinGens war erlaubt. Patientinnen und Patienten mit einer Hämoglobin-S / Beta- Thalassämie oder Alpha-Thalassämie (bspw. Hämoglobin-H-Erkrankung) waren von der Studie Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ausgeschlossen. Der mittlere Hämoglobin (Hb) -Wert musste über die letzten 4 Wochen vor Randomisierung unter 10 g/dl liegen. Zudem durften die Patientinnen und Patienten 24 Wochen vor Randomisierung maximal 5 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten und 8 Wochen vor der Randomisierung keine Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats erhalten haben. Die Patientinnen und Patienten mussten sich zum Studieneintritt in einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 befinden. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Einschlusskriterien der Studie BEYOND zur Abbildung der nicht transfusionsabhängigen BetaThalassämie als hinreichend erachtet. Insgesamt wurden 145 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Luspatercept (N = 96) oder Placebo (N = 49) randomisiert zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Hb-Konzentration (≥ 8,5 g/dl vs. < 8,5 g/dl) und dem Nontransfusion Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes (NTDT-PRO) -Gesamtscore in der Domäne Müdigkeit/Schwäche zu Baseline (< 3 Punkte vs. ≥ 3 Punkte; Skalenspannweite von 0 bis 10 entsprechend keine bis extrem/sehr starke Symptome). Die Behandlung mit Luspatercept im Interventionsarm erfolgte gemäß den Vorgaben der Fachinformation [6]. Die in der Studie erlaubte, jedoch nicht fachinformationskonforme, Minimum-Dosis von 0,45 mg/kg Körpergewicht wurde in der Studie BEYOND nicht angewendet und bleibt daher ohne Konsequenzen für die vorliegende Nutzenbewertung. Die folgende Abbildung 1 zeigt das Design der Studie. Abbildung 1: Studiendesign der Studie BEYOND Nachdem die letzte eingeschlossene Patientin oder der letzte eingeschlossene Patient 48 Wochen Behandlung abgeschlossen oder vorzeitig die Therapie abgebrochen hatte, wurde Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) die Studie entblindet. Danach konnten die Patientinnen und Patienten beider Studienarme in einer offenen Behandlungsphase Luspatercept erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie BEYOND war die Erhöhung der Hämoglobin Konzentration, operationalisiert als Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Erhöhung der mittleren Hämoglobin-Konzentration im Vergleich zum Ausgangswert um ≥ 1,0 g/dl in Abwesenheit von Transfusionen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 12 Wochen zwischen Woche 13 und 24. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben. Der vom pU vorgelegte Datenschnitt vom 14.09.2020 war präspezifiziert und erfolgte zu dem Zeitpunkt, als alle Patientinnen und Patienten die 48-wöchige doppelblinde Studienphase beendet hatten. ## **Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie bestimmt. Dabei wird davon ausgegangen, dass Erythrozytentransfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, in beiden Armen der Studie durchgeführt werden können. Die Kriterien sind zu dokumentieren. In der Studie BEYOND erhielten die Patientinnen und Patienten im Kontrollarm eine Behandlung mit Placebo. In beiden Behandlungsarmen waren Transfusionen eines Erythrozytenkonzentrats im Ermessen der Prüfärztin/des Prüfarztes zur Behandlung niedriger Hb-Werte, Anämie bedingter Symptome oder von Komorbiditäten erlaubt. Chelattherapien konnten bei Bedarf verabreicht werden. Gemäß Leitlinien ist für die Indikationsstellung zur Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats die klinische Situation der Patientin oder des Patienten und nicht allein der gemessene HbWert entscheidend [7,8]. Eine Indikationsstellung für eine Eisenchelattherapie ist laut Leitlinien bei Überschreiten bestimmter Grenzwerte der Lebereisenkonzentration gegeben bzw. falls eine Lebereisenmessung nicht möglich ist, basierend auf dem Serumferritinwert [79]. Der häufigste Grund für die Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats im Studienverlauf war Anämie. Eine Eisenchelattherapie erhielten in beiden Studienarmen ca. 40% der Patientinnen und Patienten. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass im Kontrollarm der Studie BEYOND eine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgte. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Vom pU vorgelegte Auswertungszeitpunkte** Bei der Studie BEYOND handelt es sich um eine abgeschlossene Studie. Der pU legt für alle patientenrelevanten Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität Auswertungen des primären Datenschnitts vom 14.09.2020 vor, die sich auf 3 verschiedene Zeitpunkte beziehen: - Auswertungszeitpunkt: zu Woche 24 - Auswertungszeitpunkt: zu Woche 48 - Auswertungszeitpunkt: gesamte Beobachtungsdauer bis zum Datenschnitt vom 14.09.2020 (entspricht der gesamten Beobachtungsdauer des doppelblinden Teils der Studie BEYOND) Für Nebenwirkungen werden vom pU ausschließlich Analysen unter Einbezug der gesamten Beobachtungsdauer bis zum 14.09.2020 vorgelegt. Die primäre Analyse der Wirksamkeitsendpunkte war geplant, nachdem alle Patientinnen und Patienten 48 Wochen behandelt wurden oder die Therapie vorzeitig abbrachen und erfolgte auf Basis der Daten zwischen Studienbeginn und Woche 48. Nach Erreichen der 48 Wochen verblieben die Patientinnen und Patienten verblindet in der Studie und wurden weiter behandelt. Die Endpunkte wurden auch nach Woche 48 weiter erhoben, bis die letzte randomisierte Teilnehmerin / der letzte randomisierte Teilnehmer die vorgesehene Behandlungsdauer von 48 Wochen beendet oder die Therapie abgebrochen hatte. Durch dieses Studiendesign ergeben sich je nach Studienbeginn patientenindividuell unterschiedlich lange Behandlungs- und Beobachtungszeiten (siehe auch Abbildung 1). Für die Nutzenbewertung wird in dieser chronischen Erkrankung der längere Beobachtungszeitraum zum Datenschnitt vom 14.09.2020 grundsätzlich als sinnvoll erachtet. Allerdings sind die Rücklaufquoten der jeweiligen Fragebogen nach Woche 48 stark rückläufig. So nimmt nach Woche 48 die Anzahl der Patientinnen und Patienten, insbesondere im Kontrollarm, kontinuierlich ab (siehe auch Tabelle 8 und Tabelle 9). Für die patientenberichteten Endpunkte (PROs) werden daher die Analysen zu den Auswertungszeitpunkte zu Woche 24 bzw. zu Woche 48 (je nach Rücklaufquote der jeweiligen Fragebogen, siehe auch Abschnitt I 4.1) herangezogen. Der pU legt zusätzlich für die PROs auch Responderanalysen zur Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung und Verschlechterung vor. Diese werden nicht herangezogen, da viele Ereignisse bereits frühzeitig eintraten, es sich aber nicht ausschließen lässt, dass sich die Patientinnen und Patienten nach einer erstmaligen Verbesserung/Verschlechterung innerhalb der Beobachtungsdauer wieder verschlechtert bzw. verbessert haben. Diese Auswertungen Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) sind daher nicht geeignet das Therapieziel einer andauernden Verbesserung der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität abzubilden und werden in der vorliegenden Situation nicht herangezogen. Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|||| |---|---|---|---| |**Studie**|**Luspatercept**||**Placebo**| |**Charakteristikum**||**N = 96**|**N = 49**| |**Kategorie**|||| |**BEYOND**|||| |Alter [Jahre], MW (SD)||39 (13)|41 (12)| |Geschlecht [w / m], %||58 / 42|53 / 47| |Region, n (%)|||| |Nordamerika und Europa||60 (63)|30 (61)| |Mittlerer Osten||9 (9)|8 (16)| |Asien/Pazifik||27 (28)|11 (22)| |Beta-Thalassämie-Genotyp, n (%)|||| |β0/β0, β+/β+, β+/β0 ohne Alpha-Thalassämiea||69 (72)|33 (67)| |β0/β0, β+/β+, β+/β0 mit Alpha-Thalassämiea||6 (6)|4 (8)| |β0/β, β+/β mit Alpha-Gen-Duplikationa||21 (22)|12 (24)| |Hb-Wert [g/dl], MW (SD)b|8,2 (1,2)||8,1 (1,3)| |Lebereisenkonzentration [mg/g d.w.] (mittels MRT), MW (SD)|6,1 (6,2)||5,9 (5,8)| |Serum-Ferritin-Wert [μg/l]c, MW (SD)|567,8 (523,2)||528,8 (444,9)| |NTDT-PRO-Score Domäne Müdigkeit/Schwäche zu Baselined|||| |≥ 3 Punkte|66 (68,8)||35 (71,4)| |< 3 Punkte|30 (31,3)||14 (28,6)| |Vorhergehende Splenektomie, n (%)|||| |ja||34 (35)|26 (53)| |nein||62 (65)|23 (47)| |Eisenchelattherapie vor Studienbeginn (innerhalb 24 Wochen|||| |vor Studienbeginn), n (%)|||| |ja||28 (29)|16 (33)| |nein||68 (71)|33 (67)| |Therapieabbruch, n (%)e, f||15 (16)|31 (63)| |Studienabbruch, n (%)||4 (4)|1 (2)| |a. Eine weitere Unterteilung der Genotypen liegt nicht vor.|||| |b. mittlerer Hb-Wert aus mindestens 2 dokumentierten Hb-Werten innerhalb der Screeningphase|||| |c. mittlerer Serum-Ferritin-Wert innerhalb 24 Wochen vor der ersten Dosis|||| |d. mittlerer NTDT-PRO-Score bezogen auf die 7 Tage vor der ersten Dosis|||| |e. Vollständiger Abschluss der 24-Wochen-Behandlungsdauer im Interventions- vs. Kontrollarm: 92 (96 %) vs.|||| |44 (90 %); vollständiger Abschluss der 48-Wochen-Behandlungsdauer||im Interventions- vs. Kontrollarm: 89|| |(93 %) vs. 35 (71 %)|||| |f. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren: Abbruch auf Wunsch des|||| |Patienten (9 vs. 10), mangelnde Wirksamkeit (1 vs. 17).|||| |d.w.: Trockengewicht; FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue; Hb: Hämoglobin; m:|||| |männlich; MRT: Magnetresonanztomografie; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der|||| |Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; NTDT-PRO: Nontransfusion Dependent|||| |Thalassemia-Patient Reported Outcomes; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung;|||| |w: weiblich|||| Die Patientencharakteristika sind zwischen den Behandlungsarmen hinreichend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel ca. 40 Jahre alt, mehrheitlich weiblich (58 % bzw. 53 %) und kamen überwiegend aus den Regionen Nordamerika und Europa. Der Hb-Wert lag im Mittel bei ca. 8 g/dl. Imbalancen zwischen den Studienarmen zeigen sich bei Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Splenektomie. Im Interventionsarm hatten zu Studieneintritt 35 % der Patientinnen und Patienten eine Splenektomie, im Kontrollarm hingegen 53 %. Der NTDT-PRO Wert für die Domäne Müdigkeit / Schwäche lag zu Studienbeginn bei etwa 1 Drittel der Patientinnen und Patienten unter 3 (Skalenspannweite von 0 bis 10 entsprechend keine bis extreme/sehr starke Symptome). Dies bedeutet, diese Patientinnen und Patienten zeigten keine oder eine nur geringe Symptomatik in Bezug auf Müdigkeit / Schwäche. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch bis zum vorliegenden Datenschnitt war im Kontrollarm mit 63 % deutlich höher als im Interventionsarm mit 16 %. Auch der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch bis Woche 48 ist im Kontrollarm mit 29 % deutlich höher als im Interventionsarm (7 %). Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch war im Interventionsarm Abbruch auf Wunsch der Patientin bzw. des Patienten und im Kontrollarm mangelnde Wirksamkeit ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Tabelle 9 zeigt die mittlere sowie mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere sowie mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 9: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |**Studie**|**Luspatercept**|**Placebo**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**N = 96**|**N = 49**| |**Endpunktkategorie**||| |**Endpunkt**||| |**BEYOND**||| |Therapieabbruch, n (%)|15 (15,6)|31 (63,3)| |≥ 24 Wochen abgeschlossen, n (%)|92 (95,8)|44 (89,8)| |≥ 48 Wochen abgeschlossen, n (%)|89 (92,7)|35 (71,4)| |Behandlungsdauer [Wochen]a||| |Median [Min; Max]|99,7 (15,0; 132,1)|61,1 (3,0; 121,9)| |Mittelwert (SD)|94,0 (29,8)|66,0 (35,0)| |Beobachtungsdauer [Wochen]b||| |Morbidität||| |NTDT-PRO||| |Median [Min; Max]|79,4 (0; 130,3)|48,9 (3,0; 116,0)| |Mittelwert (SD)|73,3 (35,3)|59,8 (31,7)| |PGIS||| |Median [Min; Max]|79,4 (0; 130,3)|48,9 (3,0; 116,0)| |Mittelwert (SD)|73,3 (35,26)|59,8 (31,69)| |PGIC||| |Median [Min; Max]|95,9 (12,4; 130,4)|60,6 (19,4; 120,1)| |Mittelwert (SD)|89,9 (30,3)|70,1 (28,3)| |Transfusionsvermeidung||| |Median [Min; Max]|99,7 (15,0; 132,0)|61,1 (3,0; 122,0)| |Mittelwert (SD)|94,0 (29,8)|66,0 (35,0)| |gesundheitsbezogene Lebensqualität||| |FACIT-F||| |Median [Min; Max]|95,2 (0,1; 130,4)|59,1 (0,1; 120,1)| |Mittelwert (SD)|88,4 (32,2)|69,0 (29,3)| |SF-36v2||| |Median [Min; Max]|95,2 (0,1; 130,4)|59,1 (0,1; 120,1)| |Mittelwert (SD)|88,4 (32,1)|69,0 (29,3)| |Nebenwirkungenc|k. A.|k. A.| - a. Zeit von der ersten Dosis bis zur letzten Dosis + 20 Tage oder bis zum vorherigen Tod. - b. Endpunkte der Endpunktekategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität wurden für Patientinnen und Patienten, die die Studienmedikation frühzeitig abbrachen, bis zu Woche 48 oder 9 Wochen nach der letzten Dosis, je nachdem, was später eintrat, erhoben. - c. UEs wurden vom Tag der ersten Dosis bis 9 Wochen nach der letzten Dosis beobachtet. FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue; NTDT-PRO: Nontransfusion-Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes; PGIC: Patient Global Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; UE: unerwünschtes Ereignis Die mediane Behandlungsdauer ist mit 99,7 Wochen im Interventionsarm deutlich länger als im Kontrollarm mit 61,1 Wochen. Deutliche Unterschiede zeigen sich auch in den Beobachtungdauern der einzelnen Endpunkte der Endpunktekategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Zu den Nebenwirkungen liegen keine Angaben zur Beobachtungdauer vor. Da die Beobachtungsdauer für Nebenwirkungen jedoch an die Behandlungsdauer geknüpft ist (bis 9 Wochen nach der letzten Dosis), ist davon auszugehen, dass diese ebenfalls deutlich unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen ist. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |BEYOND
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie BEYOND als niedrig eingestuft. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass durch den Einschluss von Patientinnen und Patienten in Griechenland, Italien, Libanon, Thailand, Vereinigtes Königreich und USA vornehmlich weiße Patientinnen und Patienten (60,0 %), jedoch auch ein bedeutender Anteil asiatischer Patientinnen und Patienten (30,3 %), in die Studie eingeschlossen wurden. Laut pU haben in Deutschland Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie meist ausländische Wurzeln: Neben Patientinnen und Patienten, die überwiegend weißen Ethnien wie z. B. Italien oder Griechenland entstammen, hätten viele Patientinnen und Patienten eine asiatische Herkunft (Mittlerer Osten, Südostasien). Damit geht der pU davon aus, die Patientenpopulation in der Studie BEYOND sei eine adäquate Reflektion der betroffenen ethnischen Zugehörigkeiten in Deutschland. Weiterhin sei mit vielen Studienzentren in westlichen Ländern ein mit Deutschland vergleichbarer Standard der Gesundheitsversorgung sichergestellt. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Aufgrund der genetischen Ursache geht der pU davon aus, dass weibliche und männliche Patientinnen und Patienten gleichermaßen von Beta-Thalassämie betroffen sind. Entsprechend seien in der Studie Frauen und Männer zu etwa gleichen Teilen eingeschlossen. Die tendenziell etwas höhere Anzahl an Frauen spiegele sich auch in der im Rahmen der Dossiererstellung in Auftrag gegebenen Auswertungen von Routinedaten der gesetzlichen Krankenkassen wider. Aufgrund der vorliegenden Patientencharakteristika und des multizentrischen Studiendesigns geht der pU von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext aus. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtmortalität - Morbidität - Symptomatik gemessen anhand des NTDT-PRO - Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik gemessen anhand des Patient Global Impression of Severity (PGIS) und des Patient Global Impression of Change (PGIC) - Transfusionsvermeidung - gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue (FACIT-F) - gemessen anhand des Short Form (SF)-36v2 - Nebenwirkungen - schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) - schwere unerwünschte Ereignisse (UEs) (Common-Terminology-Criteria-for-AdverseEvents[CTCAE]-Grad ≥ 3) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtmortalitäta **
**Symptomatik (NTDT-PRO)**
**Beta-Thalassämie bedingte**
**Symptomatik (PGIS, PGIC)**
**Transfusionsvermeidungb**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACIT-F, SF-36v2)**
**SUEs**
**Schwere UEsc**
**Abbruch wegen UEs**
**Knochenschmerzen (PT, UEs)**| |BEYOND|ja
ja
ja
neind
ja
ja
ja
ja
ja| |a. Todesfälle wurden im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erhoben.
b. Definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten, der bis Woche 48 keine Transfusion eines
Erythrozytenkonzentrats benötigte.
c. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
d. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe folgenden Fließtext
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy–Fatigue; NTDT-PRO: Nontransfusion-Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes; PGIC:
Patient Global Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Vom pU vorgelegte Analysen der patientenberichteten Endpunkte** Der pU legt für die patientenberichteten Endpunkte (NTDT-PRO, PGIS, PGIC, FACIT-F, SF-36v2) Responderanalysen zu Woche 24 und Woche 48 jeweils für die Verbesserung und Verschlechterung vor. Darüber hinaus legt er Ereigniszeitanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verbesserung/Verschlechterung vor. In der vorliegenden Indikation ist das Ziel der Therapie eine Verbesserung der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, deswegen werden jeweils die Analysen des Anteils der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung, wenn möglich zu Woche 48, herangezogen (siehe auch Abschnitt I 3.2). ## **Anmerkungen zu Analysen der Endpunktkategorie Morbidität** Der Großteil der in die Studie BEYOND eingeschlossenen Patientinnen und Patienten war bei Studieneinschluss symptomatisch und konnte sich basierend auf den Werten zu Studienbeginn (siehe Tabelle 8) in den patientenberichteten Endpunkten verbessern. Dies spiegelt sich auch in dem höheren Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung zu Woche 24 bzw. Woche 48 im Vergleich zu dem Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Verschlechterung zu Woche 24 bzw. Woche 48 in den jeweiligen Endpunkten wider. Jedoch zeigte auch ein relevanter Anteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Beginn der Studie eine eher milde Symptomatik. So lag bei ca. einem Drittel der Patientinnen und Patienten der NTDT-PRO-Wert für die Domäne Müdigkeit/Schwäche zu Baseline unter 3 (Skalenspannweite von 0 bis 10 entsprechend keine bis extrem/sehr starke Symptome; siehe auch Abschnitt I 3.2 und I 5.1). Der PGIS der die Schwere der Symptomatik auf einer Skala von 0 „keine Symptome“ bis 10 „sehr schwere Symptome“ angibt, lag zu Studienbeginn im Median bei circa 4 (siehe auch Abschnitt I 5.1). Dass einige der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten somit kein oder nur ein geringes Verbesserungspotential in entsprechenden Endpunkten aufwiesen, wird bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt. ## _**NTDT-PRO**_ Der NTDT-PRO ist ein für Patientinnen und Patienten mit nicht transfusionsabhängiger BetaThalassämie entwickelter validierter Fragebogen [10,11], mit dem die Anämie-bezogenen Symptome Müdigkeit/Schwäche und Kurzatmigkeit erhoben werden. Der Fragebogen umfasst insgesamt 6 Items, mit denen der Schweregrad der Symptome jeweils auf einer numerischen Rating-Skala von 0 „keine“ bis 10 „extrem/sehr stark“ erhoben wird. Die Ergebnisse werden in den Domänen Müdigkeit/Schwäche (4 Items) und Kurzatmigkeit (2 Items) zusammengefasst, die jeweils eine Skalenspannweite von 0 bis 10 aufweisen. Der pU legt in seinem Dossier Responderanalysen mit einer Verbesserung um 1,5 Punkte zu Woche 24 und zu Woche 48 für die beiden benannten Domänen vor. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [12,13] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Das vom pU vorgelegte Responsekriterium entspricht somit den Anforderungen. Da die Rücklaufquoten des NTDTPRO zu Woche 48 in beiden Behandlungsarmen deutlich unter 70 % waren (50 % vs. 55 %) werden für die Nutzenbewertung die Ergebnisse zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um 1,5 Punkte zu Woche 24 herangezogen. ## _**PGIS**_ Der PGIS besteht aus einer einzigen Frage, mittels der die Patientin oder Patient ihre/seine Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik anhand einer 10-stufigen Skala (von 0 = „keine Symptome“ bis 10 = „sehr schwere Symptome“) bewerten soll. Der pU legt in seinem Dossier Responderanalysen mit einer Verbesserung um 1,5 Punkte (entspricht 15 % der Skalenspannweite) zu Woche 24 und zu Woche 48 vor. Das vom pU vorgelegte Responsekriterium entspricht somit, wie weiter oben beschrieben, den Anforderungen. Für den PGIS sind die Rücklaufquoten zu Woche 48 in beiden Behandlungsarmen jedoch deutlich unter 70 % (50 % vs. 55 %). Daher werden für die vorliegende Nutzenbewertung Ergebnisse zum Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um 1,5 Punkte zu Woche 24 herangezogen. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## _**PGIC**_ Der PGIC besteht aus einer einzigen Frage mittels der die Patientin oder der Patient auf einer 7 Punkte umfassenden Skala (von „sehr viel besser“ bis „sehr viel schlechter“) die gesamte Änderung ihrer/seiner Beta-Thalassämie bedingten Symptomatik seit Beginn der Studie bewerten soll. Der pU legt in seinem Dossier Responderanalysen vor, bei der die beiden besten Bewertungen der Veränderung („viel besser“ und „sehr viel besser“) als relevante Verbesserung betrachtet werden. Für die Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum Anteil der Patientinnen und Patienten die ihre Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik als sehr viel besser oder viel besser im Vergleich zu Studienbeginn einschätzten zu Woche 48 herangezogen. ## _**6-Minuten-Gehtest**_ Der 6-Minuten-Gehtest ist ein etabliertes Instrument zur Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit. Er wird bspw. in der pneumologischen und kardiologischen Diagnostik in den Indikationen COPD oder Herzinsuffizienz eingesetzt [14,15]. Es ist jedoch unklar, ob der 6- Minuten-Gehtest in der Indikation nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie einen sinnvoll interpretierbaren Endpunkt darstellt. Der pU legt in seinem Dossier keine Quellen vor, um die Validität des Endpunkts in der vorliegenden Indikation zu zeigen. Der 6-MinutenGehtest wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. ## _**Transfusionsvermeidung**_ Der pU legt in seinem Dossier Analysen des Anteils der Patientinnen und Patienten mit Transfusionsvermeidung zu Woche 24 und Woche 48 vor. Laut Studienprotokoll sollten Transfusionen eines Erythrozytenkonzentrats auch für Patientinnen und Patienten, die die Therapie abgebrochen haben, bis Woche 48 dokumentiert werden. In die vom pU vorgelegten Analysen gehen allerdings nur Transfusionen eines Erythrozytenkonzentrats bis 20 Tage nach Therapieabbruch ein. Zum einen gingen dabei Patientinnen und Patienten die innerhalb der 20 Tage nach Therapieabbruch keine Transfusion erhalten haben, nicht in die Analysen ein und wurden als „missing“ gewertet (im Interventionsarm 5 [5,2 %] und im Kontrollarm 11 [22,4 %] der Patientinnen und Patienten). Zum anderen bedeutet dies auch, dass in die vom pU vorgelegten Analysen zu Woche 48, Transfusionen von Patientinnen und Patienten die vor Woche 48 die Therapie abbrachen ggf. nicht eingingen. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Erforderlich sind Analysen des Anteils der Patientinnen und Patienten mit Transfusionsvermeidung zu Woche 48, in die die vollständige Beobachtung auch nach Behandlungsabbruch aller Patientinnen und Patienten mit Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats bis zu Woche 48 eingehen. Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zu dem Endpunkt Transfusionsvermeidung werden daher nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Anmerkungen zu Nebenwirkungen** In die Auswertungen der Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbrüche wegen UEs gehen Ereignisse wie beispielsweise die bevorzugten Begriffe (PTs) Knochenschmerz und Hypertonie, oder die Systemorganklasse (SOC) Infektionen und parasitäre Erkrankungen ein, die sowohl Nebenwirkungen sein können als auch Symptome oder Folgekomplikationen der Grunderkrankung abbilden. Inwieweit die aufgetretenen Ereignisse der Endpunktkategorie Morbidität oder Nebenwirkungen zuzuordnen sind, lässt sich nicht abschließend klären. Für die vorliegende Nutzenbewertung bleibt dies ohne Konsequenz. ## **I 4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |**Studie**|||||||**Endpunkte**|||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||**Studienebene**|**Gesamtmortalitäta **|**Symptomatik (NTDT-PRO)**|**Beta-Thalassämie bedingte**|**Symptomatik (PGIS, PGIC)**|**Transfusionsvermeidungb**|**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (FACIT-F, SF-36v2)**|**SUEs**|**Schwere UEsc**|**Abbruch wegen UEs**|**Knochenschmerzen (PT, UEs)**|| |BEYOND|N|N|Hd|Hd||–e|Hd|Hf|Hf|Ng|Hf|| - a. Todesfälle wurden im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erhoben. - b. Definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten, der bis Woche 48 keine Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats benötigte. - c. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3. - d. hoher Anteil nicht berücksichtigter Patientinnen und Patienten zum Auswertungszeitpunkt (je nach EP Woche 24 oder 48) - e. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 - f. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlichen Beobachtungszeiten und unterschiedlich hohen Anteilen von Therapieabbrüchen - g. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE von einer eingeschränkten Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe folgenden Fließtext). CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue; H: hoch; N: niedrig; NTDT-PRO: Nontransfusion-Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes; PGIC: Patient Global Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer dem Endpunkt Gesamtmortalität und Abbruch wegen UEs als hoch eingestuft. Für die Endpunkte zur Symptomatik (NTDT-PRO), Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik (PGIS, PGIC) und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (FACIT-F, SF-36v2), lag in beiden Therapiearmen ein stark sinkender Rücklauf der jeweiligen Fragebogen vor, sodass ein hoher Anteil an Patientinnen und Patienten nicht in der Auswertung berücksichtig wird. Bei den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen (SUEs, schwere UEs und Knochenschmerzen [PT, UEs]) liegen aufgrund der an die Behandlungsdauer geknüpften Nachbeobachtung und eines möglichen Zusammenhangs zwischen Endpunkt und Therapieabbruchgrund unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach Abbruch aus anderen Gründen, zwar UEs, die zum Abbruch geführt hätten, auftreten können, das Kriterium Abbruch für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. ## **I 4.3 Ergebnisse** Tabelle 13 und Tabelle 14 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Luspatercept mit Placebo bei Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger BetaThalassämie verbunden ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Ergebnisse zur Gesamthospitalisierung werden ergänzend in I Anhang D dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B und die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüche wegen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Zeitpunkt**|**Luspatercept**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Luspatercept vs. Placebo**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |**BEYOND**|||| |**Mortalität (bis zum**
**14.09.2020)**|||| |Gesamtmortalitätb|96
0 (0)|49
0 (0)|n. b.| |**Morbidität (Anteil Patientinnen und Patienten mit Verbesserung)**|||| |Symptomatik (NTDT-PRO) (Woche 24)
Müdigkeit/Schwächec
76
27 (35,5)
39
7 (17,9)
2,06 [1,02; 4,17]; 0,043
Kurzatmigkeitc
76
21 (27,6)
39
4 (10,3)
2,87 [1,09; 7,59]; 0,033
Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik
PGIS (Woche 24)c
76
23 (30,3)
39
4 (10,3)
3,08 [1,19; 7,95]; 0,020
PGIC (Woche 48)d
73
38 (52,1)
40
3 (7,5)
7,08 [2,29; 21,87]; 0,001
Transfusionsvermeidung
(Woche 48)
keine geeigneten Daten vorhandene|||| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Anteil Patientinnen und Patienten mit Verbesserung)**|||| |FACIT-F Gesamtscore
(Woche 48)f
74
9 (12,2)
40
1 (2,5)
4,99 [0,67; 36,94]; 0,116
_Subskalen (Woche 48;_
_ergänzend dargestellt)_
_Physisches_
_Wohlbefinden_
_74_
_8 (10,8)_
_40_
_1 (2,5)_
_4,43 [0,59; 33,41]_
_Soziales/familiäres_
_Wohlbefinden_
_74_
_8 (10,8)_
_40_
_4 (10,0)_
_1,10 [0,36; 3,31]_
_Emotionales_
_Wohlbefinden_
_74_
_9 (12,2)_
_40_
_3 (7,5)_
_1,66 [0,51; 5,43]_
_Funktionelles_
_Wohlbefinden_
_74_
_5 (6,8)_
_40_
_1 (2,5)_
_2,77 [0,33; 23,02]_
_FACT-G Gesamtscore_
_74_
_5 (6,8)_
_40_
_1 (2,5)_
_2,77 [0,35; 22,04]_
_Fatigue-spezifische_
_Skala_
_74_
_17 (23,0)_
_40_
_4 (10,0)_
_2,35 [0,88; 6,28]_
SF-36v2 (Woche 48)
körperlicher
Summenscore (PCS)g
73
5 (6,8)
39
2 (5,1)
1,31 [0,27; 6,26]; 0,736
psychischer
Summenscore (MCS)h
73
11 (15,1)
39
1 (2,6)
5,93 [0,79; 44,22]; 0,083|||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Zeitpunkt**|**Luspatercept**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Luspatercept vs. Placebo**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Werta**| |a. RR mittels Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für Baseline-Hb-Wert und Baseline-NTDT-PRO-
Gesamtscore in der Domäne Müdigkeit/Schwäche; KIs und p-Wert wurden mittels Normalapproximation
berechnet
b. Todesfälle wurden im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erhoben
c. Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Abnahme des jeweiligen Scores um ≥ 1,5 Punkte im
Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 24 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 10. Niedrigere
(abnehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der Symptomatik.
d. Anteil der Patientinnen und Patienten die ihre Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik als sehr viel besser
oder viel besser im Vergleich zu Studienbeginn einschätzten
e. zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden Dossierbewertung
f. Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores FACIT-F um ≥ 24 Punkte im Vergleich
zum Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 160. Höhere (zunehmende) Werte
bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
g. Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores PCS um ≥ 9,4 Punkte im Vergleich zum
Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 7 bis 63. Höhere (zunehmende) Werte
bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
h. Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores MCS um ≥ 9,6 Punkte im Vergleich
zum Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 6 bis 64. Höhere (zunehmende) Werte
bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue; FACT-G: Functional Assessment of Cancer
Therapy – General; KI: Konfidenzintervall; MCS: mental component summary; n: Anzahl Patientinnen und
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht
berechenbar; NTDT-PRO: Nontransfusion-Dependent Thalassemia-Patient Reported Outcomes; PCS: Physical
Component Summary; PGIC: Patient Global Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2|||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 14: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Luspatercept**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Luspatercept vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]a; p-Wertb**| |**BEYOND**|||| |**Nebenwirkungenc**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
SUEs
schwere UEsd
Abbruch wegen UEs
Knochenschmerzen (PT,
UEs)|96
0,10 [0,07; 0,13];
96 (100,0)

96
n. e.
11 (11,5)

96
n. e.
27 (28,1)

96
n. e.
3 (3,1)

96
n. e.
35 (36,5)
|49
0,76 [0,46; 0,89];
48 (98,0)
49
n. e. [18,00; n. b.]
12 (24,5)
49
n. e. [16,62; n. b.]
12 (24,5)
49
n. e.
4 (8,2)
49
n. e.
3 (6,1)
|–
0,29 [0,12; 0,69]; 0,003
1,07 [0,54; 2,14]; 0,842
0,29 [0,06; 1,34]; 0,092
7,11 [2,18; 23,15]; < 0,001| |a. Cox-Regressionsmodell stratifiziert nach Baseline-Hb-Wert und Baseline-NTDT-PRO-Gesamtscore in der
Domäne Müdigkeit/Schwäche
b. Log-Rank-Test stratifiziert nach Baseline-Hb-Wert und Baseline-NTDT-PRO-Gesamtscore in der Domäne
Müdigkeit/Schwäche
c. Ereignisse, die ab dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis
auftraten, ggf. auch über Woche 48 hinaus
d. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte, außer dem Endpunkt Gesamtmortalität, maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt I 4.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtmortalität**_ In beiden Behandlungsarmen traten keine Todesfälle auf. Es ergibt sich kein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Morbidität** ## _**Symptomatik (NTDT-PRO)**_ Für die Endpunkte Müdigkeit/Schwäche und Kurzatmigkeit erhoben mittels NTDT-PRO zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Das Ausmaß des Effekts ist jedoch jeweils nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 5.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik (PGIS, PGIC)**_ Für die Endpunkte PGIS und PGIC zeigt sich jeweils ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Transfusionsvermeidung**_ Für den Endpunkt Transfusionsvermeidung liegen keine geeigneten Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## _**FACIT-F und SF-36v2**_ Für die Endpunkte FACIT-F und SF-36v2 zeigt sich jeweils kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Luspatercept. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal vorhergehende Splenektomie (ja vs. nein) vor, bei gleichzeitig ungleicher Verteilung der Patientinnen und Patienten mit Splenektomie zwischen den Behandlungsarmen (35 % im Interventionsarm vs. 53 % im Kontrollarm). Es ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einer Splenektomie ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ohne Splenektomie ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt (siehe Abschnitt I 4.4). ## _**Schwere UEs und Abbruch wegen UEs**_ Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich, dass sich die Kaplan-Meier-Kurven ca. zu Monat 17 kreuzen (siehe Abbildung 3). Zu dem Zeitpunkt der sich kreuzenden Kaplan-Meier-Kurven sind jedoch nur noch wenige Patientinnen und Patienten im Kontrollarm unter Beobachtung. Das Hazard Ratio kann daher als Effektschätzer herangezogen werden. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Knochenschmerzen_ Für den Endpunkt Knochenschmerzen (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Luspatercept. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet: - Alter (≤ 32 vs. > 32 Jahre) - Geschlecht (weiblich vs. männlich) - Vorhergehende Splenektomie (ja vs. nein) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Tabelle 15 fasst die Subgruppenergebnisse zum Vergleich von Luspatercept vs. Placebo bei Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger BetaThalassämie verbunden ist, zusammen. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Luspatercept**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**|**Luspatercept vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]a**
**p-**
**Wertb**| |**BEYOND**|||| |**Nebenwirkungenc**|||| |SUE|||| |Splenektomie
ja
nein
Gesamt|34
n. e. [28,81; n. b.]
3 (8,8)

62
n. e.
8 (12,9)
|26
19,48 [12,42; n. b.]
10 (38,5)

23
n. e. [18,00; n. b.]
2 (8,7)
|0,08 [0,02; 0,37] < 0,001
1,18 [0,25; 5,62]
0,832| ||||Interaktion:
0,037d| |a. Unstratifiziertes Cox-Regressionsmodell
b. Unstratifizierter Log-Rank-Test
c. Ereignisse, die ab dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis
auftraten, ggf. auch über Woche 48 hinaus
d. Unstratifiziertes Cox-Regressionsmodell mit Behandlung, Subgruppenmerkmal und Interaktionsterm
Behandlung x Subgruppenmerkmal
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|||| ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich eine statistisch signifikante Interaktion für das Merkmal vorhergehende Splenektomie, bei gleichzeitig ungleicher Verteilung der Patientinnen und Patienten mit Splenektomie zwischen den Behandlungsarmen (35 % im Interventionsarm vs. 53 % im Kontrollarm). Ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Luspatercept zeigt sich für die Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Splenektomie. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für die Patientinnen und Patienten ohne Splenektomie zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Subgruppe kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diesen Endpunkt daher nicht belegt. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [12]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik** Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. ## _**Symptomatik (NTDT-PRO)**_ Der NTDT-PRO erfasst die Symptome Müdigkeit/Schwäche und Kurzatmigkeit. Die Patientinnen und Patienten hatten zu Studienbeginn im Median einen Wert von 4,3 für Müdigkeit/Schwäche und einen Wert von 3,5 für Kurzatmigkeit (Skalenspannweite jeweils von 0 bis 10 entsprechend keine bis extrem/sehr starke Symptome). Diese Werte entsprechen einer mittleren bis leichten Symptomatik. Daher wird der Endpunkt Symptomatik (NTDT-PRO) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. ## _**Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik (PGIS, PGIC)**_ Der mediane Wert des PGIS, der die Schwere der Symptomatik auf einer Skala von 0 „keine Symptome“ bis 10 „sehr schwere Symptome“ angibt, lag zu Studienbeginn bei circa 4, entsprechend einer mittleren bis leichten Symptomatik. Daher wird der Endpunkt BetaThalassämie bedingte Symptomatik (ermittelt über den PGIS und den PGIC) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Luspatercept vs. Placebo**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |**Mortalität**||| |Gesamtmortalität|0 % vs. 0 %
RR: -|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Morbidität**||| |NTDT-PRO (Woche 24; Verbesserung)||| |Müdigkeit/Schwäche|35,5 % vs. 17,9 %
RR: 2,06 [1,02; 4,17]
RR: 0,49 [0,24; 0,98]c
p = 0,043|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtd| |Kurzatmigkeit|27,6 % vs. 10,3 %
RR: 2,87 [1,09; 7,59]
RR: 0,35 [0,13; 0,92]c
p = 0,033|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtd| |Beta-Thalassämie bedingte Symptomatik (Verbesserung)||| |PGIS (Woche 24)|30,3 % vs. 10,3 %
RR: 3,08 [1,19; 7,95]
RR: 0,32 [0,13; 0,84]c
p = 0,020
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,80 ≤ KIo< 0,90
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |PGIC (Woche 48)|52,1 % vs. 7,5 %
RR: 7,08 [2,29; 21,87]
RR: 0,14 [0,05; 0,44]
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Transfusionsvermeidung ≥ 48
Wochen (Woche 48)|keine geeigneten Daten|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Verbesserung)**||| |FACIT-F Gesamtscore (Woche
48)|12,2 % vs. 2,5 %
RR: 4,99 [0,67; 36,94]
p = 0,116|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |SF-36v2 (Woche 48)||| |körperlicher Summenscore
(PCS)|6,8 % vs. 5,1 %
RR: 1,31 [0,27; 6,26]
p = 0,736|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |(mehrseitige Tabelle)|(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**||**Luspatercept vs. Placebo**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |psychischer Summenscore
(MCS)||15,1 % vs. 2,6 %
RR: 5,93 [0,79; 44,22]
p = 0,083|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs
Vorhergehende
Splenektomie
ja
nein||8,8 % vs. 38,5 %
HR: 0,08 [0,02; 0,37]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
geringerer Schaden, Ausmaß: erheblich| ||nein|12,9 % vs. 8,7 %
HR: 1,18 [0,25; 5,62]
p = 0,832|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEs||28,1 % vs. 24,5 %
HR: 1,07 [0,54; 2,14]
p = 0,842|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs||3,1 % vs. 8,2 %
HR: 0,29 [0,06; 1,34]
p = 0,092|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Knochenschmerzen||36,5 % vs. 6,1 %
HR: 7,11 [2,18; 23,15]
HR: 0,14 [0,04; 0,46]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
d. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt nicht mehr als
geringfügig.
FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze
des Konfidenzintervalls; MCS: mental component summary; NTDT-PRO: Nontransfusion-Dependent
Thalassemia-Patient Reported Outcomes; PCS: Physical Component Summary; PGIC: Patient Global
Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Luspatercept im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie |zur zweckmäßigen Vergleichstherapie|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |Morbidität
nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- PGIS (Woche 24): Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß gering
- PGIC (Woche 48): Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß beträchtlich|-| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- SUEs
 vorhergehende Splenektomie ja:
Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden –
Ausmaß erheblich|-| |-|nicht schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
- Knochenschmerzen (UEs): Anhaltspunkt für einen
höheren Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |Für den Endpunkt Transfusionsvermeidung liegen keine geeigneten Daten vor.|| |PGIC: Patient Global Impression of Change; PGIS: Patient Global Impression of Severity; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit eines Anhaltspunkts jedoch unterschiedlichen Ausmaßes. In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für die beiden Endpunkte zur Beta-Thalassämie bedingten Symptomatik (PGIC, PGIS) jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen. Bei der Gesamtinterpretation muss jedoch berücksichtigt werden, dass bei einem Teil der Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn lediglich eine geringe Symptomatik vorlag und diese potenziell keine messbare symptomatische Verbesserung erreichen konnten. Weiterhin liegt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit erheblichem Ausmaß bei SUEs nur für Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Splenektomie vor. Es lässt sich nicht ausschließen, dass die SUEs auch Ereignisse umfassen, die auf die Symptomatik bzw. Folgekomplikationen der Grunderkrankung zurückzuführen sind. Demgegenüber steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit beträchtlichem Ausmaß bei dem UE Knochenschmerzen. Dieser negative Effekt stellt die positiven Effekte jedoch nicht vollständig infrage. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Luspatercept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Luspatercept im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 18: Luspatercept – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |Erwachsene mit Anämie, die
mit nicht
transfusionsabhängiger Beta-
Thalassämie verbunden istb|eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit
Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit
einer Chelattherapie gemäß der Zulassung,
vorzugsweise als Monotherapiec|Anhaltspunkt für einen
geringen Zusatznutzend| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine
allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Erythrozytentransfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, in beiden
Armen der Studie durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren.
d. In die Studie BEYOND wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss||| Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 2. Celgene. A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Study To Determine The Efficacy And Safety Of Luspatercept (Ace-536) Versus Placebo In Adults With Non-Transfusion Dependent Beta (Β)-Thalassemia (THE BEYOND STUDY); study ACE-536-BTHAL-002; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021. 3. Celgene. A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Determine the Efficacy and Safety of Luspatercept (ACE-536) versus Placebo in Adults with Non Transfusion Dependent Beta (β)-Thalassemia [online]. [Zugriff: 17.04.2023]. URL: - = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2015 003225-33. 4. Celgene. A Study to Determine the Efficacy and Safety of Luspatercept in Adults With Non Transfusion Dependent Beta (β)-Thalassemia [online]. 2022 [Zugriff: 17.04.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03342404. 5. Taher AT, Cappellini MD, Kattamis A et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in non-transfusion-dependent β-thalassaemia (BEYOND): a phase 2, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet Haematology 2022; 9(10): e733-e744. https://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(22)00208-3. 6. Bristol-Myers Squibb. Reblozyl 25 mg/75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung [online]. 2023 [Zugriff: 29.03.2023]. URL: https://www.fachinfo.de/. 7. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Beta Thalassämie Leitlinie [online]. 2022 [Zugriff: 20.02.2023]. URL: - https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta thalassaemie/@@guideline/html/index.html. 8. Taher A, Vichinsky E, Musallam K et al. Guidelines for the Management of non transfusion dependent Thalassaemia (NTDT), 2nd Edition [online]. 2017 [Zugriff: 20.02.2023]. URL: https://thalassaemia.org.cy/wp-content/uploads/2017/10/NTDT-final-combined-1.pdf. 9. Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien [online]. - 2022 [Zugriff: 20.02.2023]. URL: https://register.awmf.org/assets/guidelines/025 029l_S2k_Diagnostik-Therapie-der-sekundaeren-Eisenueberladung-bei-Patienten-mit- - angeborenen Anaemien_2022 03_1.pdf. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) 10. Taher A, Viprakasit V, Cappellini MD et al. Development of a patient-reported outcomes symptom measure for patients with nontransfusion-dependent thalassemia (NTDT-PRO). Am J Hematol 2019; 94(2): 171-176. 11. Taher A, Cappellini MD, Viprakasit V et al. Validation of a patient-reported outcomes symptom measure for patients with nontransfusion-dependent thalassemia (NTDT-PRO). Am J Hematol 2019; 94(2): 177-183. 12. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf. 13. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Entwurf der Allgemeinen Methoden 6.0 [online]. 2020 - - [Zugriff: 29.06.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine methoden_dwa entwurf-fuer-version-6-0_v1-0.pdf. 14. Hien P, Morr H. [Six-minute walk test in chronic lung and heart disease - technical aspects, interpretation, limitations]. Pneumologie 2002; 56(9): 558-566. https://dx.doi.org/10.1055/s-2002-33850. 15. Laboratories ATSCoPSfCPF. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(1): 111-117. https://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.166.1.at1102. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** _**Suche zu Luspatercept**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** luspatercept OR ACE-536 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search **Suchstrategie** luspatercept* OR ACE-536 OR ACE536 OR (ACE 536) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** luspatercept OR ACE-536 OR ACE536 OR ACE 536 Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven** ## **Endpunkte zu Nebenwirkungen** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) aus der Studie BEYOND Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND; Subgruppe mit vorhergehender Splenektomie Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs aus der Studie BEYOND; Subgruppe ohne vorhergehende Splenektomie Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs aus der Studie BEYOND Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, / und SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Luspatercept**
**N = 96**
**Placebo**
**N = 49**| |**BEYOND**|| |**Gesamtrate UEsc **|96 (100,0)
48 (98,0)| |Musculoskeletal and connective tissue disorders
Bone pain
Arthralgia
Back pain
Pain in extremity
Myalgia
Infections and infestations
Upper respiratory tract infection
Pharyngitis
Influenza
Gastroenteritis
Rhinitis
Tonsillitis
General disorders and administration site conditions
Fatigue
Influenza like illness
Pyrexia
Asthenia
Gastrointestinal disorders
Diarrhoea
Toothache
Nausea
Abdominal pain
Nervous system disorders
Headache
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Oropharyngeal pain
Cough
Vascular disorders
Prehypertension
Hypertension
Injury, poisoning and procedural complications
Skin and subcutaneous tissue disorders|76 (79,2)
28 (57,1)
35 (36,5)
3 (6,1)
28 (29,2)
7 (14,3)
27 (28,1)
5 (10,2)
16 (16,7)
5 (10,2)
11 (11,5)
5 (10,2)
71 (74,0)
33 (67,3)
20 (20,8)
11 (22,4)
19 (19,8)
7 (14,3)
12 (12,5)
5 (10,2)
10 (10,4)
3 (6,1)
8 (8,3)
5 (10,2)
2 (2,1)
6 (12,2)
53 (55,2)
22 (44,9)
16 (16,7)
10 (20,4)
16 (16,7)
3 (6,1)
14 (14,6)
9 (18,4)
13 (13,5)
5 (10,2)
47 (49,0)
22 (44,9)
16 (16,7)
6 (12,2)
12 (12,5)
1 (2,0)
10 (10,4)
6 (12,2)
9 (9,4)
5 (10,2)
44 (45,8)
16 (32,7)
29 (30,2)
10 (20,4)
40 (41,7)
15 (30,6)
19 (19,8)
6 (12,2)
17 (17,7)
1 (2,0)
37 (38,5)
10 (20,4)
22 (22,9)
7 (14,3)
19 (19,8)
1 (2,0)
26 (27,1)
7 (14,3)
26 (27,1)
5 (10,2)| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 19: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo (mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Luspatercept**
**N = 96**
**Placebo**
**N = 49**| |Reproductive system and breast disorders
Menstruation irregular
Metabolism and nutrition disorders
Iron overload
Psychiatric disorders
Insomnia
Blood and lymphatic system disorders
Eye disorders
Investigations
Ear and labyrinth disorders
Cardiac disorders
Palpitations|24 (25,0)
6 (12,2)
12 (12,5)
3 (6,1)
23 (24,0)
13 (26,5)
10 (10,4)
5 (10,2)
17 (17,7)
2 (4,1)
11 (11,5)
1 (2,0)
14 (14,6)
7 (14,3)
13 (13,5)
4 (8,2)
13 (13,5)
4 (8,2)
12 (12,5)
7 (14,3)
11 (11,5)
9 (18,4)
6 (6,3)
6 (12,2)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
c. Ereignisse, die ab dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis
auftraten, ggf. auch über Woche 48 hinaus
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 20: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 20: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 20: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Luspatercept**
**N = 96**
**Placebo**
**N = 49**| |**BEYOND**|| |**Gesamtrate SUEsc **|11 (11,5)
12 (24,5)| |Injury, poisoning and procedural complications
Traumatic fracture
Infections and infestations|5 (5,2)
1 (2,0)
5 (5,2)
1 (2,0)
2 (2,1)
6 (12,2)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
c. Ereignisse, die ab dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis
auftraten, ggf. auch über Woche 48 hinaus
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 21: Häufige schwere UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 21: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Luspatercept**
**N = 96**
**Placebo**
**N = 49**| |**BEYOND**|| |**Gesamtrate schwere UEsc (CTCAE-Grad ≥ 3)**|27 (28,1)
12 (24,5)| |Musculoskeletal and connective tissue disorders
Metabolism and nutrition disorders
Infections and infestations|7 (7,3)
0 (0)
5 (5,2)
0 (0)
1 (1,0)
6 (12,2)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
c. Ereignisse, die ab dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis
auftraten, ggf. auch über Woche 48 hinaus
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC:
Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Tabelle 22: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 22: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 22: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Luspatercept**
**N = 96**
**Placebo**
**N = 49**| |**BEYOND**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEs**|3 (3,1)
4 (8,2)| |Blood and lymphatic system disorders
Extramedullary haemopoiesis
Haemolytic anaemia
General disorders and administration site conditions
Asthenia
Fatigue
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl
cysts and polyps)
Diffuse large B-cell lymphoma
Hepatocellular carcinoma
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia
Lupus-like syndrome
Nervous system disorders
Spinal cord compression
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Pulmonary arterial hypertension
Vascular disorders
Hypotension|2 (2,1)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
0 (0)
2 (4,1)
0 (0)
1 (2,0)
0 (0)
1 (2,0)
0 (0)
2 (4,1)
0 (0)
1 (2,0)
0 (0)
1 (2,0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
1 (1,0)
0 (0)
0 (0)
1 (2,0)
0 (0)
1 (2,0)| |a. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Anhang D Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Gesamthospitalisierung)** Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo |Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo|Tabelle 23: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Luspatercept vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Luspatercept**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Wochen**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Wochen**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Luspatercept vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]a; p-Wertb**| |**BEYOND**|||| |**Morbidität**|||| |Gesamthospitalisierung|96 n. e. [125,29; n. b.];
16 (16,7)
|49
n. e. [84,71; n. b.];
12 (24,5)|0,50 [0,23; 1,08]; 0,070| |a. Cox-Regressionsmodell stratifiziert nach Baseline-Hb-Wert und Baseline-NTDT-PRO-Gesamtscore in der
Domäne Müdigkeit/Schwäche
b. Log-Rank-Test stratifiziert nach Baseline-Hb-Wert und Baseline-NTDT-PRO-Gesamtscore in der Domäne
Müdigkeit/Schwäche
HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **I Anhang E Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Behandlung mit Reblozyl® sollte durch einen Arzt / eine Ärztin mit Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen eingeleitet werden._ ## _**Dosierung**_ _Vor jeder Reblozyl®-Anwendung muss der Hämoglobinspiegel (Hb-Spiegel) der Patient:innen bestimmt werden. Wenn vor der Dosisgabe eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat (EK) erfolgt, ist der Hb-Spiegel vor der Transfusion als Grundlage für die Dosierung heranzuziehen._ _Die empfohlene Anfangsdosis von Reblozyl® ist 1,0 mg/kg, verabreicht einmal alle 3 Wochen._ _Bei Patient:innen, die nach ≥ 2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) der gleichen Dosis-stufe (ohne Transfusionen, d. h. mindestens 3 Wochen nach der letzten Transfusion) kein An-sprechen erreichen oder das Ansprechen nicht aufrechterhalten können, wobei Ansprechen als ein Anstieg des Vordosis-Hb-Spiegels um ≥ 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert definiert ist, ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Fachinformation für Luspatercept (Reblozyl®) oder Modul 3 C). Die Dosis darf nicht über die maximale Dosis von 1,25 mg/kg alle 3 Wochen hinaus erhöht werden._ ## _Dosisreduktion und Dosisverzögerung_ _Im Falle eines Hb-Anstiegs > 2 g/dl im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion ist die Reblozyl®-Dosis um eine Dosisstufe zu reduzieren._ _Ist der Hb-Wert ohne Transfusion für mindestens 3 Wochen ≥ 11,5 g/dl, sollte mit der nächsten Dosis gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤ 11,0 g/dl ist. Kommt es gleichzeitig zu einem schnellen Anstieg des Hb-Werts im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert (> 2 g/dl innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion), ist nach der Dosisverzögerung eine Dosisreduktion um eine Stufe zu erwägen (siehe Fachinformation für Luspatercept (Reblozyl®) oder Modul 3 C). Die Dosis darf nicht unter 0,6 mg/kg gesenkt werden._ ## _Dosisänderung aufgrund von Nebenwirkungen_ _Anweisungen für Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Luspatercept-Behandlung sind in der nachfolgenden Tabelle 1-13 aufgeführt._ Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) _Tabelle 1-13: Anweisungen für Dosisänderungen_ ## _Versäumte Dosen_ _Falls eine geplante Anwendung der Behandlung versäumt oder verzögert wurde, erhält der oder die Patient:in so bald wie möglich Reblozyl® und die Dosisgabe wird wie verordnet fortgesetzt mit mindestens 3 Wochen Abstand zwischen den Dosen._ ## _Patient:innen mit Verlust des Ansprechens_ _Wenn Patient:innen nicht mehr auf Reblozyl® ansprechen, sollten die ursächlichen Faktoren (z. B. ein Blutungsereignis) überprüft werden. Wenn typische Ursachen für einen Verlust des hämatologischen Ansprechens ausgeschlossen wurden, ist eine Dosiserhöhung, wie oben beschrieben, zu erwägen (siehe Fachinformation für Luspatercept (Reblozyl®) oder Modul 3 C)._ ## _Behandlungsabbruch_ _Die Behandlung mit Reblozyl® ist abzubrechen, wenn Patient:innen nach 9 Wochen Behand-lung (3 Dosen) mit der höchsten Dosis keinen Anstieg des Hb-Werts gegenüber dem Ausgangs-wert verzeichnen, ohne dass Transfusionen gegeben wurden, sofern keine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z. B. Blutungen, Operation, andere Begleit-erkrankungen) oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt._ Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## _**Gegenanzeigen**_ - _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile._ - _Schwangerschaft_ _- Patient:innen, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Herden extramedullärer Hämatopoese benötigen (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation)._ ## _**Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung**_ ## _Rückverfolgbarkeit_ _Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden._ ## _Thromboembolische Ereignisse_ _Bei Patient:innen mit Beta-Thalassämie wurden thromboembolische Ereignisse (TEE) bei 3,6 % (8/223) der mit Luspatercept behandelten transfusionsabhängigen Patient:innen in der doppelblinden Phase der pivotalen Studie und bei 0,7 % (1/134) der nicht-transfusionsabhängigen Patient:innen in der offenen Phase der pivotalen Studie berichtet. Berichtete TEE umfassten tiefe Venenthrombose (TVT), Pfortaderthrombose, Lungenembolien, ischämischen Schlaganfall und oberflächliche Thrombophlebitis (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Alle Patient:innen mit TEE waren splenektomiert und wiesen mindestens einen weiteren Risikofaktor für die Entwicklung von TEE auf (z. B. Vorgeschichte von Thrombozytose oder gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie). Das Auftreten von TEE korrelierte nicht mit erhöhten Hb-Spiegeln. Der mögliche Nutzen der Behandlung mit Luspatercept sollte gegen das potenzielle Risiko von TEE bei Beta-Thalassämie-Patient:innen mit Splenektomie und mit anderen Risikofaktoren für die Entwicklung von TEE abgewogen werden. Eine Thromboseprophylaxe gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien sollte bei Patient:innen mit Beta-Thalassämie mit höherem Risiko in Betracht gezogen werden._ ## _Herde extramedullärer Hämatopoese_ _Bei Patient:innen mit nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie wurden bei 6,3 % (6/96) der in der pivotalen Studie mit Luspatercept behandelten Patient:innen EMH-Herde festgestellt. Eine Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden trat bei 1,0 % (1/96) der mit Luspatercept behandelten Patient:innen auf. Im offenen Teil der Studie_ _wurden bei 2 weiteren Patient:innen EMH-Herde festgestellt, somit bei insgesamt 8/134 (6,0 %) der Patient:innen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Bei Patient:innen mit EMH-Herden kann es während der Behandlung zu einer Verschlimmerung dieser Herde und zu Komplikationen kommen. Die Anzeichen und Symptome können je nach anatomischer Lokalisation variieren. Die Patient:innen sollten zu Beginn und während der Behandlung auf Symptome und Anzeichen von EMH-Herden oder auf durch EMH-Herde bedingte Komplikationen überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden. Bei schwerwiegenden Kompli-kationen durch EMH-Herde muss die Behandlung mit Luspatercept abgebrochen werden._ ## _Erhöhter Blutdruck_ _In kontrollierten klinischen Studien bei Beta-Thalassämie verzeichneten Patient:innen, die Luspatercept erhielten, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von 5 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patient:innen mit nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie, die mit Luspatercept behandelt wurden, wurde in den ersten 12 Monaten der Behandlung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Die Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Blut-druck adäquat eingestellt ist. Der Blutdruck sollte vor jeder Luspatercept-Anwendung über-wacht werden. Eine Anpassung oder Verzögerung der Luspatercept-Dosis kann erforderlich sein und die Patient:innen sollten gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien für Hypertonie behandelt werden (siehe Tabelle 1-13). Der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Reblozyl® muss bei anhaltender Hypertonie oder bei Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hyper-tonie neu bewertet werden._ ## _Traumatische Frakturen_ _Bei Patient:innen mit nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie wurden bei 8,3% (8/96) der mit Luspatercept behandelten Patient:innen traumatische Frakturen beobachtet. Die Patient:innen müssen über das Risiko traumatischer Frakturen aufgeklärt werden._ ## _Natriumgehalt_ _Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“._ _Weitere ausführliche Informationen sind Modul 3 C Abschnitt 3.4 sowie der aktuellen Fachund Gebrauchsinformation für Luspatercept (Reblozyl®) zu entnehmen._ Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) _Gemäß Risikomanagementplan wurden bzgl. der Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit (Sicherheitsbedenken) zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung durch-geführt:_ - _Patientenkarte für Patientinnen, die mit Reblozyl® (Luspatercept) behandelt werden_ - _Checkliste für die Behandlung mit Reblozyl® (Luspatercept)_ _Die behördlich genehmigten Schulungsmaterialien sowie die Fachund Gebrauchsinformation stehen auf einer von BMS erstellten Internetseite (https://www.bms.com/de/our-medicines.html#reblozyl) zum Herunterladen oder zur Bestellung zur Verfügung. “_ Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**II**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3**| |**II**||**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................... II.4**| |**II**||**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.5**| |**II**|**1**|**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| |||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 C, Abschnitt 3.2) ......................................... II.6**| ||**II**|**1.1**
**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6**| ||**II**|**1.2**
**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6**| ||**II**|**1.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.6**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.6| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.10| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.10| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.10| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.11| |**II**|**2**|**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 C, Abschnitt 3.3) ...II.12**| ||**II**|**2.1**
**Behandlungsdauer .........................................................................................II.12**| ||**II**|**2.2**
**Verbrauch ......................................................................................................II.13**| ||**II**|**2.3**
**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| |||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.13**| ||**II**|**2.4**
**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.13**| ||**II**|**2.5**
**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.14**| ||**II**|**2.6**
**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.16**| ||**II**|**2.7**
**Versorgungsanteile ........................................................................................II.17**| |**II**|**3**|**Literatur...............................................................................................................II.18**| |**II**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.11| |Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige| |Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.16| **II Abbildungsverzeichnis Seite** Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.7 Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |EK|Erythrozytenkonzentrat| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |InGef|Institut für angewandte Gesundheitsforschung Berlin| |KI|Konfidenzintervall| |NTDT|Non-Transfusion-dependent Beta-Thalassemia (nicht transfusions-
abhängige Beta-Thalassämie)| |OPS|Operationen- und Prozedurenschlüssel| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |PZN|Pharmazentralnummer| |TE|Transfusionseinheit| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 C, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 C (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung der Beta-Thalassämie nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Luspatercept. Demnach wird Luspatercept im vorliegenden Anwendungsgebiet angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit einer nicht transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (NTDT) verbunden ist [1]. Seitens des G-BA wird vorausgesetzt, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen. Zur Zielpopulation gehören laut pU Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie, die auf unregelmäßige EK-Transfusionen angewiesen sind. ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Derzeit kommen dem pU zufolge für die symptomatische Behandlung der NTDT nur eine unregelmäßige Erythrozytenkonzentrat (EK)-Transfusionstherapie, in der Regel in Kombination mit Eisenchelatoren, sowie weitere symptomspezifische Therapien infrage. Laut pU besteht ein hoher ungedeckter Bedarf an einem Arzneimittel, das zu einer besseren Kontrolle der Erkrankung, insbesondere der Anämie, führt und Folgekomplikationen frühzeitig vorbeugt sowie die Lebensqualität verbessert. ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) Angabe der Anzahl an Personen für den jeweiligen Schritt in Klammern EK: Erythrozytenkonzentrat; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; ICD-10: Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision; InGef: Institut für angewandte Gesundheitsforschung Berlin; NTDT: nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie; pU: pharmazeutischer Unternehmer Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ## **Ausgangsbasis: Stichprobe der Forschungsdatenbank des InGef in 2020** Die Grundlage bildet eine Analyse von GKV-Abrechnungsdaten der Forschungsdatenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin (InGef) (Beobachtungszeitraum 2015 Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) bis 2020, ca. 4,8 Millionen Versicherte) [2]. Die Datenbank des InGef enthält anonymisierte Routinedaten von ca. 8 Millionen Versicherten verschiedener deutscher Krankenkassen – vorwiegend Betriebs- und Innungskrankenkassen [2]. Aus dieser Datenbank wurde der Analyse zufolge eine nach Alters- und Geschlechtsangaben in Bezug zur deutschen Bevölkerung repräsentative Stichprobe aus erwachsenen Versicherten (N = 3 375 865) gezogen, die im Jahr 2020 durchgängig (bzw. bis zum Tod im Jahr 2020) versichert waren [2]. ## **Schritt 1: Erwachsene mit Beta-Thalassämie (ICD-10-Code D56.1) in 2020** Zunächst wurde die Stichprobe anhand des Diagnosecodes D56.1 (Beta-Thalassämie) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10), auf Patientinnen und Patienten eingegrenzt, die im Auswertungsjahr 2020 mindestens 1-mal diesen Diagnosecode aufwiesen. Für das Jahr 2020 wurden 589 Patientinnen und Patienten mit dem Diagnosecode D56.1 in der Stichprobe identifiziert [2]. ## **Schritt 2: Durchgängig versichert von 2015–2019 & durchgängig versichert oder verstorben in 2020** NTDT-Patientinnen und -Patienten erhalten dem pU zufolge nur unregelmäßig EKTransfusionen. Ein Zeitraum von 5 Jahren kann laut pU als ausreichend lang betrachtet werden, um Aussagen über die Transfusionshäufigkeit von NTDT-Patientinnen und -Patienten treffen zu können. Von den 589 prävalenten Patientinnen und Patienten (siehe Schritt 1) waren 452 Patientinnen und Patienten in den 5 Jahren vor dem Betrachtungsjahr (2015 bis 2019) durchgehend versichert und in 2020 entweder durchgängig versichert oder verstorben. ## **Schritte 3 und 4: Patientinnen und Patienten mit therapiebedürftiger Anämie bei NTDT** Der pU operationalisiert die Therapiebedürftigkeit einer Anämie bei NTDT über mindestens 1 EK-Transfusion im Zeitraum der Jahre 2015 bis 2019, jedoch nicht im Jahr 2020 (Schritt 3), oder 1 bis 5 EK-Transfusionen im Jahr 2020 (Schritt 4), da dem pU zufolge Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet nur vereinzelt oder unregelmäßig EK-Transfusionen erhalten (in besonderen Lebensphasen oder klinischen Situationen). Die EK-Transfusion wurde anhand des Vorliegens des Operationen-undProzedurenschlüssel(OPS)-Codes 8-800.c0 „Transfusion von Blutzellen: Transfusion von Vollblut, Erythrozytenkonzentrat und Thrombozytenkonzentrat: Erythrozytenkonzentrat: 1 TE bis unter 6 TE“ oder der Sonder-Pharmazentralnummer (PZN) 02567484 „Erythrozytenkonzentrate ohne PZN“ operationalisiert. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## _**Schritt 3: Patientinnen und Patienten ohne EK-Transfusion in 2020, aber mind. 1 EKTransfusion in 2015–2019**_ In Schritt 3 wird eine Anzahl von insgesamt 8 Patientinnen und Patienten bestimmt, die im Jahr 2020 keine EK-Transfusion erhielten, jedoch mindestens 1 EK-Transfusion in den Jahren 2015 bis 2019 erhalten haben. ## _**Schritt 4: Patientinnen und Patienten mit 1–5 EK-Transfusionen in 2020**_ Zudem ermittelt der pU insgesamt 14 Patientinnen und Patienten, die 1 bis 5 EK-Transfusionen innerhalb von 24 Wochen (ausgehend von jeder einzelnen Transfusion) im Jahr 2020 erhalten haben. ## **Schritt 5: Summe der Ergebnisse aus den Schritten 3 & 4** Der pU summiert die Ergebnisse aus den Schritten 3 und 4 und gibt als Ergebnis eine Anzahl von 22 Patientinnen und Patienten an. ## **Schritt 6: Hochrechnung auf die deutsche erwachsene Gesamtbevölkerung** Zunächst rechnet der pU die Patientenzahl aus Schritt 1 auf Basis der Anzahl der Erwachsenen in der Bevölkerung Deutschlands in Höhe von 69 411 087 für das Jahr 2020 hoch [3]. Demnach ergibt sich eine Anzahl von 11 154 bis 13 126 (95 %-Konfidenzintervall [KI] nach ClopperPearson) erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie in Deutschland im Jahr 2020. Anschließend berechnet der pU auf Basis der Anzahl von 22 Patientinnen und Patienten aus Schritt 5 (Summe der erwachsenen Patientinnen und Patienten mit therapiebedürftiger Anämie bei NTDT) den Anteil an der Anzahl von 452 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie aus Schritt 2. Als Ergebnis gibt der pU einen Anteilswert von 4,87 % an. Den Anteilswert von 4,87 % wendet der pU auf die oben genannte Spanne der Anzahl von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie in Deutschland im Jahr 2020 (11 154 bis 13 126) an und ermittelt somit eine Spanne von insgesamt 543 bis 639 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit einer NTDT verbunden ist. ## **Schritt 7: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,4 % ermittelt der pU eine Anzahl von 474 bis 558 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation [4,5]. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** Insgesamt ist die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation rechnerisch nachvollziehbar, jedoch aus methodischen Gründen mit Unsicherheit behaftet. Der pU gibt an, dass sich das vorliegende Anwendungsgebiet auf die Anämie bei NTDT bei Erwachsenen bezieht und schließt somit Patientinnen und Patienten ein, die nicht auf lebenslange regelmäßige EK-Transfusionen angewiesen sind, sondern unregelmäßige oder, in bestimmten Lebensphasen oder klinischen Situationen, gehäuft EK-Transfusionen in einem begrenzten Zeitraum erhalten. Über die Routinedatenanalyse erfasst der pU u. a. Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2020 maximal 5 EK-Transfusionen innerhalb von 24 Wochen (ausgehend von jeder einzelnen Transfusion) erhalten haben. Die Operationalisierung von behandlungsbedürftiger nicht transfusionsabhängiger BetaThalassämie über eine bestimmte Spanne an EK-Transfusionen führt zur Unsicherheit. Beispielsweise ist unklar, wie viele Patientinnen und Patienten ausgeschlossen wurden, die lediglich für einen Teil des Betrachtungsjahrs nicht transfusionsabhängig waren und für diesen Zeitraum auch Teil der Zielpopulation sind. Weiterhin ist unklar, ob z. B. bei einer einzigen EKTransfusion innerhalb mehrerer Jahre (siehe Schritt 3) weiterhin von einer Therapiebedürftigkeit in einem einzelnen Betrachtungsjahr ausgegangen werden kann. Dem pU zufolge unterliegt die Angabe der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation aufgrund der geringen Patientenzahl, möglicher Kodierfehler und der generell limitierten Datenlage zu dieser Patientengruppe einer gewissen Unsicherheit. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht davon aus, dass die Inzidenz und Prävalenz der Beta-Thalassämie in den nächsten 5 Jahren konstant bleiben. Er weist jedoch auch auf Unsicherheiten (im Sinne einer möglichen Unterschätzung) hinsichtlich eines möglichen migrationsbedingten Bevölkerungszuwachses hin. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Luspatercept|Erwachsene mit
Anämie, die mit nicht
transfusionsabhängiger
Beta-Thalassämie
verbunden istb|474–558|Insgesamt ist die vom pU angegebene
Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation rechnerisch
nachvollziehbar, jedoch mit Unsicherheit
behaftet. Dies ist insbesondere durch die
Operationalisierung von behandlungs-
bedürftiger nicht transfusionsabhängiger
Beta-Thalassämie über eine bestimmte
Spanne an EK-Transfusionen begründet.| |a. Angabe des pU
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig sind und für eine
allogene Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Therapie nicht infrage kommen.
EK: Erythrozytenkonzentrat; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 C, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 C (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit EK in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie Der pU liefert keine Angaben zu den Gesamtkosten der Kombination aus EK-Transfusions- und Chelattherapie, jedoch zu den separaten Komponenten (siehe folgende Absätze). Der pU benennt für die Chelattherapie zusätzlich zum Wirkstoff Deferoxamin, für den er Kostenangaben liefert, zunächst die Wirkstoffe Deferipron und Deferasirox. Deferipron ist jedoch nicht zugelassen für das vorliegende Anwendungsgebiet [6] und wird daher nicht vom pU betrachtet. Dies ist nachvollziehbar. Für Deferasirox gibt der pU an, dass dieser Wirkstoff bei NTDT nur zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung angezeigt ist, wenn Deferoxamin kontraindiziert oder unangemessen ist. Dies ist jedoch kein nachvollziehbarer Grund, die Kosten für Deferasirox nicht darzustellen. Deferasirox ist nicht explizit von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgeschlossen und kann bei einem Teil der erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Anämie, die mit einer NTDT verbunden ist, unter Beachtung der Zulassung [7] angewendet werden. Darüber hinaus geht der pU bei der bedarfsgerechten Transfusionstherapie mit EK von einer patientenindividuellen Behandlung und somit von patientenindividuell unterschiedlichen Kosten aus. Dies ist plausibel. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zur EKTransfusionstherapie in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.4. Zum Verbrauch und zu den Kosten macht der pU für Luspatercept jeweils Angaben sowohl für das 1. Therapiejahr als auch je Folgejahr. In der vorliegenden Bewertung werden ausschließlich die Angaben je Folgejahr dargestellt und bewertet. Der Grund hierfür ist, dass es sich um eine chronische Erkrankung mit kontinuierlicher Therapie handelt. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Der pU geht für Luspatercept und für Deferoxamin – in Übereinstimmung mit den Fachinformationen [1,8] – von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Laut pU wird Luspatercept 1-mal alle 3 Wochen als subkutane Injektion verabreicht. Der pU setzt für die Kostenberechnung eine Anzahl von 17,4 Behandlungstagen pro Jahr an. Der Fachinformation für Luspatercept [1] ist zu entnehmen, dass in Abhängigkeit vom Hämoglobinwert ggf. längere behandlungsfreie Intervalle zwischen den Behandlungen Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) empfohlen werden, wodurch – wie vom pU korrekt angemerkt – eine geringere Anzahl an Behandlungen pro Jahr möglich ist. Deferoxamin wird an 5 bis 7 Tagen pro Woche über einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden oder über einen Zeitraum von 24 Stunden als langsame subkutane Infusion verabreicht [8]. Der pU ermittelt auf dieser Basis eine Spanne von 260,7 bis 365 Behandlungstagen pro Jahr. Der pU adressiert nicht, ob und inwieweit bei einer Behandlung mit Deferoxamin – wie bei Luspatercept – längere behandlungsfreie Intervalle zwischen den Behandlungen auftreten können. ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch von Luspatercept und Deferoxamin pro Gabe entsprechen den Fachinformationen [1,8]. Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Gabe für Luspatercept entsprechen der Spanne aus minimaler und maximaler Erhaltungsdosis gemäß Fachinformation (0,6 mg/kg bis 1,25 mg/kg Körpergewicht) [1]. Für Deferoxamin veranschlagt der pU die durchschnittliche Tagesdosis, die laut Fachinformation in der Regel zwischen 20 mg/kg und 60 mg/kg Körpergewicht liegt [8]. Der Verbrauch von Luspatercept und Deferoxamin richtet sich nach dem Körpergewicht [1,8]. Für seine Berechnungen legt der pU das durchschnittliche Körpergewicht für Erwachsene gemäß den Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 in Höhe von 77 kg zugrunde [9]. Mittlerweile sind die Angaben des Statistischen Bundesamts für das Jahr 2021 verfügbar [10]. Denen zufolge liegt das durchschnittliche Körpergewicht eines Erwachsenen bei 77,7 kg. Dies hat jedoch unter Berücksichtigung von Verwurf keine Auswirkungen auf die vom pU berechnete Spanne der Arzneimittelkosten. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Luspatercept und Deferoxamin geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.03.2023 wieder. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für Luspatercept veranschlagt der pU keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Es ist zu beachten, dass gemäß Fachinformation [1] vor jeder Anwendung von Luspatercept der Hämoglobinspiegel bestimmt werden muss. Für Deferoxamin gibt der pU an, dass zusätzlich notwendige GKV-Leistungen durch die Bereitstellung einer Infusionspumpe anfallen. Beispielhaft benennt der pU die Infusionspumpe FOLFusor SV 4 (PZN: 09717461, Hilfsmittel-Nr. 03.29.07.0074), welche zur 1-maligen Verwendung bestimmt und laut Hersteller ausdrücklich für die Verabreichung von Deferoxamin getestet ist [11]. Eine allgemeingültige Bezifferung der Kosten ist laut pU aufgrund individueller und nicht öffentlicher Verträge zwischen Leistungserbringern und Kostenträgern nicht möglich. Darüber hinaus fallen keine Kosten für eine Infusionspumpe zur 1-maligen Verwendung an, wenn Applikationssysteme verwendet werden, die für einen längerfristigen Einsatz bestimmt sind. Gemäß Fachinformation [8] können intravenöse Infusionssysteme zur Implantation verwendet werden. Insgesamt können daher die Kosten auch niedriger liegen als der Betrag von 174,23 €, die der pU pro Infusionspumpe und pro Behandlung veranschlagt. Für Luspatercept und Deferoxamin veranschlagt der pU Kosten in Höhe von 100 € bzw. 54 € für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe 1-mal je applikationsfertige Einheit. Diese Kosten können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung für Luspatercept abweichen [12,13]. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Luspatercept Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 44 479,62 € bis 85 555,63 €. Diese bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die angegebenen Arzneimittelkosten für Luspatercept sind für die vom pU veranschlagte Anzahl an Behandlungen plausibel. Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [12,13]. Es ist zu beachten, dass zusätzlich Kosten für die wiederholte Bestimmung des Hämoglobinspiegels anfallen. Bei längeren behandlungsfreien Intervallen zwischen den Behandlungen können geringere Kosten entstehen (siehe Abschnitt II 2.1). Da seitens des G-BA davon ausgegangen wird, dass EK-Transfusionen und Chelattherapie, sofern indiziert, auch bei einer Behandlung mit Luspatercept durchgeführt werden, fallen ggf. für Luspatercept weitere Kosten für diese zusätzlichen Therapien an. Für die bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit EK gibt der pU korrekt an, dass die Jahrestherapiekosten patientenindividuell unterschiedlich sind. Für die Chelattherapie mit Deferoxamin an 5 bis 7 Tagen pro Woche ermittelt der pU Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 77 911,24 € bis 134 859,47 €. Die Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen sowie Kosten gemäß Hilfstaxe. Die vom pU angegebenen Spannen für Arzneimittelkosten sowie Kosten gemäß Hilfstaxe sind für die von ihm veranschlagte Anzahl an Behandlungen plausibel. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen können niedriger liegen als vom pU angegeben. Die Jahrestherapiekosten für die Chelattherapie fallen Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) niedriger aus als vom pU angegeben, wenn Patientinnen und Patienten mit Deferasirox unter Beachtung der Zulassung behandelt werden. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr |bezogen auf 1 Jahr|bezogen auf 1 Jahr||||||| |---|---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**
**bzw. der zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**||**Bezeichnung**
**der**
**Patienten-**
**gruppe**|**Arzneimittel**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-Leis-**
**tungen in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in**
**€a**|**Kommentar**| |Luspatercept||Erwachsene
mit Anämie,
die mit nicht
transfusions-
abhängiger
Beta-
Thalassämie
verbunden ist|42 739,62–
83 815,63|0|1740,00|44 479,62–
85 555,63|Die Arzneimittelkosten sind für die vom pU veranschlagte Anzahl
an Behandlungen plausibel. Es fallen Kosten für die wiederholte
Bestimmung des Hämoglobinspiegels an, die der pU nicht
veranschlagt. Die Kosten gemäß Hilfstaxe können abweichen. Bei
längeren behandlungsfreien Intervallen zwischen den
Behandlungen können geringere Kosten entstehen. Ggf. fallen
weitere Kosten für EK-Transfusionen und eine Chelattherapie an.| |eine bedarfsgerechte
Transfusionstherapie
mit EK in Kombination
mit einer Chelattherapie
gemäß der Zulassung,
vorzugsweise als
Monotherapie
bedarfsgerechte
Transfusionstherapie
mit EK
Deferoxaminb|||||||Die Kosten für die bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit EK
sind patientenindividuell unterschiedlich.
Die vom pU angegebenen Spannen für Arzneimittelkosten für
Deferoxamin sowie Kosten gemäß Hilfstaxe sind für die von ihm
veranschlagte Anzahl an Behandlungen plausibel. Die Kosten für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen können niedriger liegen
als vom pU angegeben. Die Jahrestherapiekosten für die
Chelattherapie fallen niedriger aus als vom pU angegeben, wenn
Patientinnen und Patienten mit Deferasirox behandelt werden.| ||bedarfsgerechte
Transfusionstherapie
mit EK||patienten-
individuell|nicht
zutreffend|nicht
zutreffend|patienten-
individuell|| ||Deferoxaminb||18 411,68–
51 555,52|45 421,76–
63 593,95|14 077,80–
19 710,00|77 911,24–
134 859,47|| |a. Angaben des pU
b. Der liefert keine Angaben zum Wirkstoff Deferasirox, der nicht explizit von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgeschlossen ist.
EK: Erythrozytenkonzentrat; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; k. A.: keine Angaben; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||||||| a. Angaben des pU b. Der liefert keine Angaben zum Wirkstoff Deferasirox, der nicht explizit von der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgeschlossen ist. EK: Erythrozytenkonzentrat; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; k. A.: keine Angaben; pU: pharmazeutischer Unternehmer Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU gibt an, dass sich eine quantitative Aussage zu den Versorgungsanteilen derzeit schwierig gestaltet. Der pU verweist korrekt auf die Kontraindikationen gemäß Fachinformation von Luspatercept [1]. Die Unverträglichkeit gegenüber Luspatercept lässt laut pU keine relevante Einschränkung der Anwendungshäufigkeit erwarten. Aufgrund von Studienergebnissen zur Kontraindikation Herde extramedullärer Hämatopoese geht der pU von einem eher geringeren Versorgungsanteil aus als die vom pU hergeleitete Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation. Da dem pU zufolge mit Luspatercept erstmals ein Arzneimittel zur aktiven Behandlung im Anwendungsgebiet zur Verfügung steht, ist seiner Aussage nach aufgrund von Patientenpräferenzen eine Reduktion der Versorgungsanteile nicht zu erwarten. Der pU gibt außerdem an, dass Luspatercept vorwiegend im ambulanten Sektor verordnet wird. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) ## **II 3 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bristol-Myers Squibb Pharma. Reblozyl 25 mg/75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung [online]. 2023 [Zugriff: 13.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de/. 2. Institut für angewandte Gesundheitsforschung Berlin. Studienbericht Epidemiologie und Charakteristika von Patienten mit Beta-Thalassämie in Deutschland - Zusatzanalyse [unveröffentlicht]. 2022. 3. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsstand - Bevölkerung nach Altersgruppen ab 2011 - [online]. 2022 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft - Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste altersgruppen.html. 4. Gesundheitsberichterstattung des Bundes. Mitglieder und mitversicherte Familienangehörige der gesetzlichen Krankenversicherung am 1.7. eines Jahres (Anzahl). Gliederungsmerkmale: Jahre, Deutschland, Alter, Geschlecht, Kassenart, Versichertengruppe - [online]. 2023 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: https://www.gbe = = = bund.de/gbe/pkg_isgbe5.prc_menu_olap?p_uid gast&p_aid 81983305&p_sprache D&p_h elp=&p_indnr=249&p_indsp=&p_ityp=H&p_fid=. 5. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung nach Nationalität und Geschlecht 2022 [online]. - 2023 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft - - Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/zensus geschlecht staatsangehoerigkeit-2022.html?view=main[Print]. 6. Lipomed. Deferipron Lipomed 500 mg Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 13.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 7. Novartis Europharm. EXJADE Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 13.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 8. Demo Pharmaceuticals. Deferoxaminmesilat 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektionsbzw. Infusionslösung; Fachinformation [online]. 2017. URL: https://www.demopharmagmbh.com/. 9. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus 2017 - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung [online]. 2018 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Publikationen/DownloadsGesundheitszustand/koerpermasse-5239003179004.pdf?__blob=publicationFile. Luspatercept (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) 10. Statistisches Bundesamt. Körpermaße nach Altersgruppen und Geschlecht 2021 [online]. - 2023 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/listekoerpermasse.html. 11. Baxter Deutschland. Baxter INfusor. Die Elastomerpumpe [online]. 2022 [Zugriff: 17.03.2023]. URL: https://ecatalog.baxter.com/ecatalog/loadResource.blob?bid=20002949. 12. GKV-Spitzenverband. Anlage 3 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen; Anlage 3 Preisbildung für parenterale Lösungen [online]. 2022 [Zugriff: - 16.05.2023]. URL: https://www.gkv spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/rahmenvertraeg e/hilfstaxe/20220301_Hilfstaxe_Redaktionelle_Gesamtfassung_Anlage_3.pdf. 13. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Relugolix (Prostatakarzinom, fortgeschritten, hormonsensitiv) [online]. 2023 [Zugriff: 16.05.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2689414/2023-04-06_AM-RL-XII_Relugolix_D-873_TrG.pdf.