## **Darolutamid (Prostatakarzinom)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Darolutamid (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A23-21 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Jochem Potenberg, Ev. Waldkrankenhaus, Berlin Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Udo Ehrmann. Das IQWiG dankt dem Betroffenen für seine Beteiligung an dem schriftlichen Austausch über Krankheitserleben, Therapieerfahrungen und Behandlungsziele. Der Betroffene war nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Anja Reinartz - Simone Heß - Anne Hüning - Florina Kerekes - Katherine Rascher - Min Ripoll - Volker Vervölgyi - Pamela Wronski ## **Schlagwörter** Darolutamid, Prostatatumoren, Nutzenbewertung, NCT02799602 ## **Keywords** Darolutamide, Prostatic Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02799602 Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ................................................ II.1**| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Darolutamid ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Darolutamid wird angewendet zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie (ADT). ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Darolutamid (in Kombination mit Docetaxel und ADT) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.03.2023 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Potenberg, Jochem|ja|nein|nein|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 02/2023) wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? ## **Teil I: Nutzenbewertung** Darolutamid (Prostatakarzinom) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.7**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.14**| |**I**|**3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.15**| ||**I 3.1**|**Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.15**| ||**I 3.2**|**Studiencharakteristika ................................................................................... I.16**| |**I**|**4**|**Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.28**| ||**I 4.1**|**Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.28**| ||**I 4.2**|**Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.32**| ||**I 4.3**|**Ergebnisse ..................................................................................................... I.34**| ||**I 4.4**|**Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.41**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.45**| ||**I 5.1**|**Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.45**| ||**I 5.2**|**Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.49**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.52**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.54**|| |**I**|**Anhang B**
**Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.55**|| ||**I Anhang B.1**
**Mortalität .......................................................................................... I.55**|| ||**I Anhang B.2**
**Morbidität ......................................................................................... I.56**|| ||**I Anhang B.3**
**Nebenwirkungen ............................................................................... I.57**|| ||**I Anhang B.4**
**Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen ............................................. I.60**|| |**I**|**Anhang C**
**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.63**|| |**I**|**Anhang D**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.75**|| Darolutamid (Prostatakarzinom) |**I**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2| |Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT ............ I.7| |Tabelle 3: Darolutamid + Docetaxel + ADT – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des| |Zusatznutzens .................................................................................................................. I.13| |Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT .......... I.14| |Tabelle 5: Studienpool– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.| |Placebo + Docetaxel + ADT .............................................................................................. I.15| |Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:| |Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ..................................... I.16| |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +| |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.18| |Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid| |+ Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT .......................................................... I.21| |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch –| |RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel +| |ADT ................................................................................................................................... I.22| |Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +| |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.24| |Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der| |Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +| |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.26| |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,| |direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ...... I.27| |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel +| |ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ................................................................................. I.29| |Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –| |RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel +| |ADT ................................................................................................................................... I.33| |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –| |RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel +| |ADT ................................................................................................................................... I.35| |Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +| |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.37| |Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +| |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.42| |Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Darolutamid + Docetaxel +| |ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ................................................................................. I.46| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT ......................................................... I.49 Tabelle 20: Darolutamid + Docetaxel + ADT – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.51 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT .............................................................................................. I.64 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT .............................................................................................. I.70 Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ............................................................. I.71 Tabelle 24: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT ................................................................................. I.72 Darolutamid (Prostatakarzinom) |**I**
**Abbildungsverzeichnis**| |---| |Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Datenschnitt:| |25.10.2021) ...................................................................................................................... I.55| |Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse| |(Datenschnitt: 25.10.2021) .............................................................................................. I.56| |Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3;| |erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte; Datenschnitt: 25.10.2021) ...................... I.56| |Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Datenschnitt: 25.10.2021| |[Safety-Update]) .............................................................................................................. I.57| |Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3;| |Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) .................................................................... I.57| |Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (Datenschnitt:| |25.10.2021 [Safety-Update]) ........................................................................................... I.58| |Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des| |Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs; Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) .... I.58| |Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Knochenschmerzen (PT, schwere UEs;| |(Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ................................................................... I.59| |Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hypertonie (PT, schwere UEs;| |(Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ................................................................... I.59| |Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit nur nicht| |regionalen Lymphknotenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ....... I.60| |Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit| |Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale| |Metastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ............................................... I.60| |Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit viszeralen| |Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne| |Knochenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ................................. I.61| |Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei| |Patienten mit nur nicht regionalen Lymphknotenmetastasen (Datenschnitt:| |25.10.2021 [Safety-Update]) ........................................................................................... I.61| |Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei| |Patienten mit Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und| |ohne viszerale Metastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ....................... I.62| |Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei| |Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder| |mit oder ohne Knochenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) ......... I.62| ## **I Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Androgendeprivationstherapie| |AUC|Fläche unter der Kurve| |BPI-SF|Brief Pain Inventory-Short Form| |CTCAE|Common Terminology Criteria for Adverse Events| |DRS-P|Disease-related Symptoms-Physical| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GnRH|Gonadotropin freisetzendes Hormon| |HR|Hazard Ratio| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |MD|Mittelwertdifferenz| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |mHSPC|metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom| |NFPSI-17|National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of
Cancer Therapy Prostate Cancer Symptom Index - 17 Item Version| |PSA|prostataspezifisches Antigen| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SMD|standardisierte Mittelwertdifferenz| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TNM|Tumor-Node-Metastasis (Tumor-Lymphknoten-Metastasen)| |TSE|Treatment Side Effects| |UE|unerwünschtes Ereignis| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Darolutamid (in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie [ADT]) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 27.03.2023 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel und einer ADT (im Folgenden Darolutamid + Docetaxel + ADT) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC). Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit mHSPC| - die konventionelle ADTbin Kombination mit Apalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin Kombination mit Enzalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin Kombination mit Abirateronacetat und
Prednison oder Prednisolonc(nur für Patienten mit neu
diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom)
oder
- **die konventionelle ADTb in Kombination mit Docetaxel**c**mit oder**
**ohne Prednison oder Prednisolon**| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
Bei der Bestimmung der vorliegenden zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass es
sich um die erste Therapielinie im metastasierten Stadium handelt.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative
Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder
GnRH-Antagonisten verstanden.
c. Bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass für die Patienten hinsichtlich
etwaiger Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand eine Kombinationstherapie – zusätzliche Therapie
zur konventionellen ADT – regelhaft infrage kommt.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin-
freisetzendes-Hormon; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|| Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA und wählt aus den Therapieoptionen als zweckmäßige Vergleichstherapie eine konventionelle ADT in Kombination mit Docetaxel mit oder ohne Prednison oder Prednisolon aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Studienpool und Studiendesign** Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie ARASENS. Die Studie ARASENS ist eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie, in der Darolutamid + Docetaxel + ADT mit Placebo + Docetaxel + ADT verglichen wird. Eingeschlossen wurden erwachsene Männer mit einem mHSPC und Vorliegen von Fernmetastasen. Der Einschluss war auf Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance Status (ECOG-PS) ≤ 1, beschränkt. Die Patienten mussten innerhalb von 12 Wochen vor Studieneinschluss eine ADT begonnen haben. Diese war entweder eine vorangegangene Orchiektomie oder eine medikamentöse Kastration mittels Gonadotropin-freisetzendes-Hormon(GnRH)-Agonisten bzw. Antagonisten. Die ADT musste während der Studie fortgeführt werden. In der Studie ARASENS wurden insgesamt 1305 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Darolutamid + Docetaxel + ADT (N = 651) oder mit Placebo + Docetaxel + ADT (N = 654) zugeteilt. Stratifizierungsfaktoren waren das Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen vs. Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen vs. viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen) und die Konzentration der alkalischen Phosphatase zu Studienbeginn (< obere Grenze des Normalbereichs vs. ≥ obere Grenze des Normalbereichs). Die Behandlung mit Darolutamid bzw. Docetaxel erfolgte entsprechend der jeweiligen Fachinformation in der vorliegenden Indikation und bis Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität, Rücknahme der Einwilligungserklärung oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, Tod oder Non-Compliance. Nach dem Behandlungsabbruch können die Patientinnen eine Folgetherapie beginnen. Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen. Darolutamid (Prostatakarzinom) Die Studie ist noch laufend. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Datenschnitt der primären Analyse vom 25.10.2021, geplant nach 509 Todesfällen, herangezogen. Für die Nebenwirkungen wird das Safety-Update des gleichen Datenschnitts berücksichtigt. ## **Verzerrungspotenzial** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ARASENS als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UEs) ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials in der Studie die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Für den Endpunkt Symptomatik (Disease-related Symptoms-Physical [DRS-P] Subskala des National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Cancer Symptom Index - 17 Item Version [NFPSI-17]) liegen keine geeigneten Auswertungen vor, für die Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine Endpunkte erhoben. Daher entfällt eine Bewertung des Verzerrungspotenzials für diese Endpunkte. Bei allen weiteren Endpunkten der Studie ARASENS wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlicher Behandlungsdauer zwischen den Behandlungsarmen jeweils als hoch bewertet. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. ## _**Morbidität**_ ## _Symptomatische skelettale Ereignisse_ Für den Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. ## _Stärkster Schmerz (Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF] Item 3)_ Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Placebo + Docetaxel + ADT. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17)_ Für den Endpunkt Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17) liegen keine geeigneten Auswertungen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Symptomatik (Treatment Side Effects [TSE] Subskala des NFPSI-17)_ Für den Endpunkt Symptomatik (TSE Subskala des NFPSI-17) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ In der Studie ARASENS wurde kein Endpunkt erhoben, der für die Abbildung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität geeignet ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs), schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)_ Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation für das Merkmal Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn vor. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT für Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Für Patienten, die ausschließlich nicht regionale Lymphknotenmetastasen aufweisen, sowie für Patienten, die Darolutamid (Prostatakarzinom) Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und keine viszeralen Metastasen aufweisen, ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppen nicht belegt. ## _Abbruch wegen UEs_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Spezifische UEs_ ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, Hypertonie (jeweils schwere UEs)_ Für die Endpunkte Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Hypertonie (jeweils schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. ## _Knochenschmerzen (schwere UEs)_ Für den Endpunkt Knochenschmerzen (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich überwiegend positive und nur wenige negative Effekte von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Nur beim Gesamtüberleben beziehen sich die beobachteten Effekte auf den gesamten Beobachtungszeitraum. Für die Morbidität und die Nebenwirkungen beziehen sie sich hingegen ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum (Nebenwirkungen: bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation; Morbidität: bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation). Als positiver Effekt ist für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT festzustellen. Darüber hinaus zeigt sich 1 Anhaltspunkt für einen weiteren positiven Effekt in der Kategorie der schwerwiegenden / schweren Symptome / Folgekomplikationen mit dem Ausmaß gering. Bei den schwerwiegenden / schweren Nebenwirkungen zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte. Es ist allerdings fraglich, ob der positive Effekt für den Endpunkt Knochenschmerzen (schwere UEs) tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankung abbildet. Eine klare Abgrenzung ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht möglich. Vorteile in den Gesamtraten der SUEs und schweren UEs zeigen sich hingegen lediglich bei Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen. Bei den Vorteilen hinsichtlich der SUEs und schweren UEs ist zu berücksichtigen, dass diese ggf. auf einer Mischung aus Nebenwirkungen und Symptomen bzw. Folgekomplikationen der Erkrankung beruhen. Dem gegenüber stehen 2 Anhaltspunkte für negative Effekte mit beträchtlichem bzw. geringem Ausmaß in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden keine Endpunkte erhoben. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass dies sowie die negativen Effekte bei den Nebenwirkungen die positiven Effekte infrage stellen. Zusammenfassend gibt es für Patienten mit mHSPC einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Darolutamid + Docetaxel + ADT. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Tabelle 3: Darolutamid + Docetaxel + ADT – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |erwachsene Männer mit mHSPC| - die konventionelle ADTbin
Kombination mit Apalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin
Kombination mit Enzalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin
Kombination mit Abirateronacetat
und Prednison oder Prednisolonc
(nur für Patienten mit neu
diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC)
oder
- **die konventionelle ADT**b**in**
**Kombination mit Docetaxel**c**mit**
**oder ohne Prednison oder**
**Prednisolon**|Hinweis auf einen erheblichen
Zusatznutzend| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
Bei der Bestimmung der vorliegenden zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass es
sich um die erste Therapielinie im metastasierten Stadium handelt.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative
Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder
GnRH-Antagonisten verstanden.
c. Bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass für die Patienten hinsichtlich
etwaiger Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand eine Kombinationstherapie – zusätzliche Therapie
zur konventionellen ADT – regelhaft infrage kommt.
d. In die Studie ARASENS wurden nur Patienten mit einem ECOG-PS von ≤ 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar,
ob die beobachteten Effekte auf Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ECOG-PS: Eastern Cooperative
Oncology Group Performance Status; GnRH: Gonadotropin-freisetzendes-Hormon; mHSPC: metastasiertes
hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie (ADT) (im Folgenden Darolutamid + Docetaxel + ADT) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC). Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Männer mit mHSPC| - die konventionelle ADTbin Kombination mit Apalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin Kombination mit Enzalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin Kombination mit Abirateronacetat und
Prednison oder Prednisolonc(nur für Patienten mit neu
diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom)
oder
- **die konventionelle ADTb in Kombination mit Docetaxel**c**mit oder**
**ohne Prednison oder Prednisolon**| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
Bei der Bestimmung der vorliegenden zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass es
sich um die erste Therapielinie im metastasierten Stadium handelt.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative
Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder
GnRH-Antagonisten verstanden.
c. Bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass für die Patienten hinsichtlich
etwaiger Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand eine Kombinationstherapie – zusätzliche Therapie
zur konventionellen ADT – regelhaft infrage kommt.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin-
freisetzendes-Hormon; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer|| Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA und wählt aus den Therapieoptionen als zweckmäßige Vergleichstherapie eine konventionelle ADT in Kombination mit Docetaxel mit oder ohne Prednison oder Prednisolon aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Darolutamid (Stand zum 06.02.2023) - bibliografische Recherche zu Darolutamid (letzte Suche am 06.02.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Darolutamid (letzte Suche am 06.02.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Darolutamid (letzte Suche am 06.02.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Darolutamid (letzte Suche am 03.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **I 3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |Studie 17777
(ARASENSc)|ja|ja|nein|ja [2-4]|ja [5,6]|ja [7]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
ADT: Androgendeprivationstherapie; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. ## **I 3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**(Zahl der**||**Durchführung**|**sekundäre**| ||||**randomisierten**|||**Endpunktea**| ||||**Patienten)**|||| |ARASENS|RCT,|erwachsene Patienten|Darolutamid +|Screening: ≤ 28 Tage|301 Studienzentren in|primär:| ||doppelblind,|(≥ 18 Jahre) mit mHSPCb|Docetaxel + ADT||Australien, Belgien, Brasilien,|Gesamtüberleben| ||parallel| - Beginn einer ADT
≤ 12 Wochen vor
Randomisierung
- ECOG-PS ≤ 1|(N = 651)
Placebo +
Docetaxel + ADT
(N = 654)|Behandlung: bis zur
Krankheitsprogression, nicht
akzeptabler Toxizität,
Rücknahme der|Bulgarien, China,
Deutschland, Finnland,
Frankreich, Israel, Italien,
Japan, Kanada, Mexiko,|sekundär: Morbidität,
UEs| |||||Einverständniserklärung,
Entscheidung des Arztes, Tod
oder Non-Compliancec
- Docetaxel: maximal 6 Zyklen
- ADT: k. A.|Niederlande, Polen, Russland,
Schweden, Spanien,
Südkorea, Taiwan,
Tschechische Republik, USA,
Vereinigtes Königreich|| |||||Beobachtungd:|11/2016–laufend|| |||||endpunktspezifisch, maximal bis
Tod, Lost to Follow-up,
Rücknahme der|Datenschnitte:
- 17.06.2019e|| |||||Einverständniserklärung oder| - 25.10.2021f, g|| |||||Studienende| - 31.01.2022h|| |||||| - 01.08.2022i|| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studiendesign**
**Population**
**Interventionen**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Primärer Endpunkt;**| |---| |**(Zahl der**
**Durchführung**
**sekundäre**| |**randomisierten**
**Endpunktea**| |**Patienten)**| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.| |b. Metastasierte Erkrankung war definiert als entweder maligne Läsionen im Knochenscan oder messbare Lymphknoten oberhalb der Aortenbifurkation oder| |Weichteil- / viszerale Läsionen laut RECIST 1.1. Patienten mit ausschließlich regionalen Lymphknotenmetastasen unterhalb der Aortenbifurkation waren| |ausgeschlossen.| |c. Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, wie Non-Compliance definiert ist; insgesamt trat der Abbruchgrund Non-Compliance im Interventions- und| |Vergleichsarm nur selten auf (2,2 % vs. 1,8 %).| |d. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.| |e. präspezifizierte Futility-Analyse (geplant nach 153 Todesfällen)| |f. präspezifizierte primäre Analyse (geplant nach 509 Todesfällen)| |g. Zu diesem Datenschnitt liegen zusätzlich im Rahmen eines Monitoring-Prozesses aktualisierte Daten zu UEs vor, die bis zum 25.10.2021 aufgetreten sind, jedoch| |erst nach diesem Datum in die Datenbank eingetragen wurden (vom pU als Safety-Update bezeichnet).| |h. Gemäß Angaben des pU handelt es sich bei diesem nach Entblindung erfolgten Datenschnitt um ein routinemäßiges Sicherheitsupdate nach 60 Tagen für die| |Zulassungsbehörden.| |i. vom pU als Safety-Datenbankauszug bezeichnet und nach Entblindung erfolgt| |ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status; k. A.: keine Angabe; mHSPC: metastasiertes| |hormonsensitives Prostatakarzinom; N: Anzahl randomisierter Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST:| |Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; UE: unerwünschtes Ereignis| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ARASENS|Darolutamid 1.200 mg/Tag (2-mal täglich je
2 Tabletten zu je 300 mg)
+
Docetaxel 75 mg/m2KOF i. v. an Tag 1 eines
Zyklus (alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen)a, b
+
ADTc, d
Placebo (2-mal täglich je 2 Tabletten)
+
Docetaxel 75 mg/m2KOF i. v. an Tag 1 eines
Zyklus (alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen)a, b
+
ADTc, d| ||**Dosisanpassungen**
- Darolutamid / Placebo:Therapieunterbrechung für ≤ 28 Tage und Dosisanpassung auf 300 mg
2-mal täglich bei Toxizität (Grad ≥ 3 mit Bezug zur Studienmedikation) waren erlaubt,
andernfalls erfolgte der Therapieabbruch
- Docetaxel:Dosisanpassung auf 60 mg/m2KOF bei Toxizität waren erlaubt, andernfalls erfolgte
der Therapieabbruch. Bei Abbruch von Docetaxel konnte die Studienmedikation fortgeführt
werden.
- ADT:ein Wechsel zu einem GnRH-Antagonisten war erlaubt| ||**Erforderliche Vorbehandlung**
- ADTcfür ≤ 12 Wochen vor Randomisierung
**Erlaubte Vorbehandlung**
- gleichzeitige Gabe von Antiandrogenen begleitend zur ADT für mindestens 4 Wochen (Absetzen
vor der Randomisierung)
- lokale Therapie des Prostatakarzinoms vor Randomisierung
**Nicht erlaubte Vorbehandlung**
- GnRH-Agonisten / -Antagonisten > 12 Wochen vor Randomisierung
- Strahlentherapie, Brachytherapie oder radiopharmazeutische Substanzen < 2 Wochen vor
Randomisierung
- Androgeninhibitoren der 2. Generation (z. B. Enzalutamid) oder jegliche andere experimentelle
Androgeninhibitoren, CYP17 Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat), Ketoconazol als antineoplas-
tische Behandlung des Prostatakarzinoms, Chemotherapie oder Immuntherapie des
Prostatakarzinoms
**Erlaubte Begleitbehandlung**
- palliative Strahlen- oder chirurgische Therapie
- Bisphosphonate und Denosumab
- Schmerztherapie
**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**
- andere Chemo- oder antineoplastische Therapien
- Androgeninhibitoren der 1. und 2. Generation (z. B. Bicalutamid, Enzalutamid), ein Wechsel auf
GnRH-Agonisten, CYP17 Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat), Ketoconazol als antineoplastische
Behandlung des Prostatakarzinoms, Immuntherapie, experimentelle oder radiopharmazeutische
Wirkstoffe| |a. Start innerhalb von 6 Wochen nach der 1. Gabe der Studienmedikation (Darolutamid oder Placebo)
b. Dexamethason als Begleitbehandlung vor der Infusion gemäß den Angaben in der Fachinformation wurde
empfohlen; nach Maßgabe der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes war die Kombination mit Prednisolon oder
Prednison erlaubt.
c. chirurgische Kastration (Orchiektomie) oder medikamentöse Kastration (GnRH-Agonisten / Antagonisten)
d. Beginn der ADT ≤ 12 Wochen vor Randomisierung|| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**|**Vergleich**| |---|---| |ADT: Androgendeprivationstherapie; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; KOF: Körperoberfläche;|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Studiendesign** Die Studie ARASENS ist eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie, in der Darolutamid + Docetaxel + ADT mit Placebo + Docetaxel + ADT verglichen wird. Eingeschlossen wurden erwachsene Männer mit einem mHSPC und Vorliegen von Fernmetastasen. Der Einschluss war auf Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance Status (ECOG-PS) ≤ 1, beschränkt. Die Patienten mussten innerhalb von 12 Wochen vor Studieneinschluss eine ADT begonnen haben. Diese war entweder eine vorangegangene Orchiektomie oder eine medikamentöse Kastration mittels Gonadotropin-freisetzendes-Hormon(GnRH)-Agonisten bzw. Antagonisten. In der Studie ARASENS wurden insgesamt 1305 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Darolutamid + Docetaxel + ADT (N = 651) oder mit Placebo + Docetaxel + ADT (N = 654) zugeteilt. Stratifizierungsfaktoren waren das Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen vs. Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen vs. viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen) und die Konzentration der alkalischen Phosphatase zu Studienbeginn (< obere Grenze des Normalbereichs vs. ≥ obere Grenze des Normalbereichs). Die Behandlung mit Darolutamid bzw. Docetaxel erfolgte entsprechend der jeweiligen Fachinformation in der vorliegenden Indikation [8,9]. Die Gabe von Prednison oder Prednisolon war nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes zusätzlich zu Docetaxel möglich. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen mussten die zuvor begonnene ADT nach Maßgabe der Ärztin bzw. des Arztes während der gesamten Studie fortführen. Patienten, die einen GnRH-Agonisten erhielten, wurde dabei eine Behandlung in Kombination mit einem Antiandrogen für mindestens 4 Wochen empfohlen. Das Antiandrogen musste vor der Randomisierung abgesetzt werden. Ein Wechsel auf einen GnRH-Antagonisten während der Studie war erlaubt, eine palliative Radiotherapie oder ein operativer Eingriff nach Bedarf möglich. Die Behandlung erfolgt bis Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität, Rücknahme der Einwilligungserklärung oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, Tod oder Non-Compliance. Nach dem Behandlungsabbruch können die Patienten eine Folgetherapie beginnen. Diese waren gemäß Studienprotokoll nicht eingeschränkt. Eine Entblindung der Patienten und Prüfärztinnen bzw. Prüfärzte war dazu im Studienprotokoll nicht vorgesehen. Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen. ## **Angaben zur Therapielinie** Gemäß den Hinweisen des G-BA zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass es sich bei der vorliegenden Indikation um die erste Therapielinie im metastasierten Stadium handelt. Anhand der Studienunterlagen ist jedoch nicht direkt ersichtlich, ob diese Voraussetzung erfüllt ist. Zwar liegen in Modul 5 Angaben zu systemischen antineoplastischen Vortherapien (darunter auch ADT) vor. Aus diesen Angaben geht jedoch nicht hervor, inwiefern diese lediglich die vor Randomisierung begonnene ADT oder gegebenenfalls vorherige Therapielinien abbilden. Gemäß den Einschlusskriterien für die Studie ARASENS durften die Patienten jedoch bisher keine Chemotherapie oder eine Therapie mit anderen Androgeninhibitoren wie Apalutamid, Enzalutamid oder Abirateronacetat erhalten haben, die gemäß den Leitlinien für die Therapie des mHSPC empfohlen werden [10,11]. Anhand der Patientencharakteristika (siehe Tabelle 9) ist zudem ersichtlich, dass ca. 86 % der eingeschlossenen Patienten initial im metastasierten Stadium diagnostiziert wurden und im Median bei allen eingeschlossenen Patienten von der initialen Diagnose bis zur 1. Dosis der Studienmedikation 2,3 Monate vergingen. Aufgrund der gewählten Einund Ausschlusskriterien der Studie sowie der Patientencharakteristika kann daher davon ausgegangen werden, dass es sich bei der in der Studie ARASENS vorliegenden Therapiesituation um die 1. Therapielinie im metastasierten Stadium handelt. ## **Datenschnitte** Für die Studie ARASENS liegen 4 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt vom 17.06.2019: a priori geplante Futility-Analyse (nach ca. 153 Todesfällen) - 2. Datenschnitt vom 25.10.2021: a priori geplante primäre Analyse (nach ca. 509 Todesfällen) Zu diesem Datenschnitt liegen zusätzlich im Rahmen eines Monitoring-Prozesses aktualisierte Daten zu unerwünschten Ereignissen (UE) vor, die bis zum 25.10.2021 aufgetreten sind, jedoch erst nach diesem Datum in die Studiendatenbank eingetragen wurden (vom pU als Safety-Update bezeichnet). Es wird davon ausgegangen, dass systematisch alle UEs, die das betrifft, in die Analysen des pU eingegangen sind. - 3. Datenschnitt vom 31.01.2022: routinemäßiges Sicherheitsupdate nach 60 Tagen für die Zulassungsbehörden (vom pU keine Daten vorgelegt wegen zeitlicher Nähe zum primären Datenschnitt) - 4. Datenschnitt vom 01.08.2022: _post hoc_ durchgeführte Analysen zu UEs nach Entblindung der Patienten Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die primäre Analyse zum 25.10.2021 herangezogen. Hierbei wird für die Endpunkte der Endpunktkategorie Nebenwirkungen das Safety-Update berücksichtigt. Für diese stellt das Update die validere Datenbasis dar und bildet die bis zum primären Datenschnitt aufgetretenen UEs vollständiger ab. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ARASENS**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod, Lost to Follow-up, Rücknahme der| ||Einverständniserklärung oder Studienende| |Morbidität|| |symptomatische skelettale Ereignisse|bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation| |stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)|bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation| |Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)|bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation| |Symptomatik (Subskalen DRS-P und TSE des NFPSI-17)|bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|Endpunkt nicht erhoben| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen|bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation| |ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; DRS-P: Disease related|| |Symptoms-Physical; NFPSI-17: National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer|| |Therapy-Prostate Symptom Index - 17 Item Version; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE:|| |schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TSE: Treatment|Side Effects; UE: unerwünschtes Ereignis| In der Studie ARASENS wurde lediglich das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt. Die Endpunkte der Kategorie Morbidität sollten bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation und die der Nebenwirkungen bis 30 Tage nach Darolutamid (Prostatakarzinom) Abbruch der Studienmedikation beobachtet werden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Charakterisierung der Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patienten in der eingeschlossenen Studie. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Darolutamid +**|**Placebo +**| |**Charakteristikum**|**Docetaxel + ADT**|**Docetaxel + ADT**| |**Kategorie**|**Na = 651**|**Na = 654**| |**ARASENS**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|67 (8)|67 (8)| |Abstammung, n (%)||| |asiatisch|230 (35)|245 (38)| |schwarz oder afroamerikanisch|26 (4)|28 (4)| |weiß|345 (53)|333 (51)| |andere|7 (1)|2 (< 1)| |fehlend|43 (7)|46 (7)| |Geografische Region, n (%)||| |asia-pazifisch|229 (35)|244 (37)| |Nordamerika|125 (19)|119 (18)| |Rest der Welt|297 (46)|291 (45)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|466 (72)|462 (71)| |1|185 (28)|190 (29)| |fehlend|0|2 (< 1)| |Gleason-Score bei der initialen Diagnose, n (%)||| |< 8|122 (19)|118 (18)| |≥ 8|505 (78)|516 (79)| |fehlend|24 (4)|20 (3)| |PSA-Konzentration [µg/ml]||| |MW (SD)|248,5 (714,1)|204,7 (742,5)| |Median [Min; Max]|30,3 [0,0; 9219,0]|24,2 [0,0; 11947,0]| |Testosteronkonzentration [ng/ml], n (%)||| |< 0,5|339 (52)|353 (54)| |≥ 0,5|309 (48)|296 (45)| |fehlend|3 (< 1)|5 (< 1)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |(mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Darolutamid +**|**Placebo +**| |**Charakteristikum**|**Docetaxel + ADT**|**Docetaxel + ADT**| |**Kategorie**|**Na = 651**|**Na = 654**| |Ausmaß der Erkrankung zum Studieneintritt (TNM Klassifikation aus||| |dem eCRF), n (%)||| |nur nicht regionale Lymphknotenmetastasen|23 (4)|16 (2)| |Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und|517 (79)|520 (80)| |ohne viszerale Metastasen||| |viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder|111 (17)|118 (18)| |mit oder ohne Knochenmetastasen||| |Stadium des Prostatakarzinoms zur initialen Diagnose (TNM||| |Klassifikation)b, n (%)||| |Stadium I|12 (2)|10 (2)| |Stadium II A|18 (3)|10 (2)| |Stadium II B|15 (2)|10 (2)| |Stadium III|36 (6)|38 (6)| |Stadium IV|563 (87)|580 (89)| |Stadium IV, M0|5 (< 1)|14 (2)| |Stadium IV, M1|558 (86)|566 (87)| |fehlend|7 (1)|6 (< 1)| |Zeit von der initialen Diagnose Prostatakarzinom bis zur 1. Dosis der|2,3 [0,6; 296,6]|2,3 [0,5; 200,4]| |Studienmedikation [Monate], Median [Min; Max]||| |Zeit von der initialen Diagnose von Metastasen bis zur 1. Dosis der|2,0 [0,3; 32,7]|2,1 [0,2; 109,2]| |Studienmedikation [Monate], Median [Min; Max]||| |Stärkster Schmerz zu Baseline (BPI-SF Item 3), n (%)||| |0: kein Schmerz|258 (40)|274 (42)| |1-3: milder Schmerz|237 (36)|223 (34)| |4-7: moderater Schmerz|109 (17)|121 (19)| |8-10: Starker Schmerz|28 (4)|16 (2)| |fehlend|19 (3)|20 (3)| |Therapieabbruch, n (%)c|352 (54)|526 (80)| |Studienabbruch, n (%)|k. A.|k. A.| |a. Anzahl randomisierter Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der||| |entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant||| |b. Der pU definiert das Stadium IV M0 als Zeitintervall von > 3 Monaten zwischen initialer Diagnose und||| |initialer Diagnose der Metastasen sowie das Stadium IV M1 als Zeitintervall von ≤ 3 Monaten zwischen||| |initialer Diagnose und initialer Diagnose der Metastasen.||| |c. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren: klinische Progression||| |(20 % vs. 42 %), radiologische Progression (13 % vs. 20 %), Abbruch wegen UEs (7 % vs. 4 %), Rückzug der||| |Einwilligungserklärung (4 % vs. 5 %)||| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Darolutamid +**
**Placebo +**| |---| |**Charakteristikum**
**Docetaxel + ADT**
**Docetaxel + ADT**| |**Kategorie**
**Na = 651**
**Na = 654**| |ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; ECOG-PS: Eastern Cooperative| |Oncology Group-Performance Status; eCRF: elektronischer Fallberichtsbogen; k. A.: keine Angabe;| |Max: Maximum; Min: Minimum; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patienten in der Kategorie; N: Anzahl| |randomisierter Patienten; PSA: Prostataspezifisches Antigen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;| |SD: Standardabweichung; TNM: Tumor-Lymphknoten-Metastasen; UE: unerwünschtes Ereignis| ## Die demografischen und klinischen Charakteristika sind in beiden Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen. Die Patienten waren im Mittel etwa 67 Jahre alt und mehrheitlich weißer Abstammung. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Gleason-Score ≥ 8 sowie einen guten Allgemeinzustand (ECOG-PS von 0). Das mHSPC war für ca. 86 % der Patienten die Initialdiagnose und im Median erfolgte die Initialdiagnose 2,3 Monaten vor der 1. Einnahme der Studienmedikation. Die Mehrzahl der Patienten wiesen zu Studienbeginn Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen jedoch ohne viszerale Metastasen auf. Der Anteil an Patienten mit Therapieabbruch ist im Interventionsarm mit 54 % niedriger als im Vergleichsarm mit 80 %. Angaben zu der Anzahl der Patienten, die die Studie abgebrochen haben, liegen nicht vor. ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Tabelle 10 zeigt die mediane sowie mittlere Behandlungsdauer der Patienten und die mediane sowie mittlere Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Darolutamid +**|**Placebo + Docetaxel +**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**Docetaxel + ADT**|**ADT**| |**Endpunktkategorie**|**N = 651**|**N = 654**| |**ARASENS**||| |Behandlungsdauer [Monate]||| |für Darolutamid / Placebo||| |Median [Q1; Q3]|41,0 [16,6; 46,2]|16,7 [9,4; 36,9]| |Mittelwert (SD)|31,9 (16,8)|22,2 (15,4)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Darolutamid +**|**Placebo + Docetaxel +**| |---|---|---| |**Dauer Studienphase**|**Docetaxel + ADT**|**ADT**| |**Endpunktkategorie**|**N = 651**|**N = 654**| |für Docetaxel||| |Median [Min; Max]|3,5 [0,0; 11,5]|3,5 [0,0; 5,6]| |Mittelwert (SD)|3,4 (1,0)|3,4 (0,8)| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberlebena||| |Median [Q1; Q3]|43,7 [29,9; 47,5]|42,4 [23,8; 46,4]| |Mittelwert (SD)|38,3 (13,4)|35,4 (14,6)| |Morbidität||| |symptomatische skelettale Ereignisse||| |Median [Q1; Q3]|39,8 [17,7; 44,4]|23,0 [12,3; 41,4]| |Mittelwert (SD)|32,0 (15,8)|25,0 (15,1)| |stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)||| |Median [Q1; Q3]|13,4 [5,5; 37,0]|9,2 [5,5; 20,7]| |Mittelwert (SD)|19,5 (16,5)|14,8 (13,1)| |Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)||| |Median [Q1; Q3]|k. A.b|k. A.b| |Mittelwert (SD)|k. A.b|k. A.b| |Symptomatik (DRS-P, TSE)||| |Median [Q1; Q3]|41,0 [19,2; 44,5]|23,7 [13,0; 40,5]| |Mittelwert (SD)|32,8 (15,1)|25,2 (14,6)| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|Endpunkt nicht erhobenc|| |Nebenwirkungen||| |Median [Q1; Q3]|41,3 [17,3; 46,3]|17,6 [10,4; 37,8]| |Mittelwert (SD)|32,3 (16,4)|22,9 (15,1)| |a. Die Beobachtungsdauer wird auf Basis der beobachteten|Zeit bis Ereignis / Zensierung / Studienende aller|| |(verstorbenen und nicht verstorbenen) Patienten berechnet.||| |b. Es ist nicht davon auszugehen, dass die Beobachtungsdauern des Endpunkts stärkster Schmerz (BPI-SF||| |Item 3) auf den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g) übertragbar sind, da||| |Patienten zur erstmaligen Verschlechterung des BPI-SF Item 3 um ≥ 2 Punkte zensiert wurden.||| |c. kein Endpunkt dieser Kategorie erhoben (siehe Abschnitt|I 4.1)|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; DRS-P: Disease related||| |Symptoms-Physical; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patienten;||| |NFPSI-17: National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate||| |Symptom Index - 17 Item Version; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;||| |SD: Standardabweichung; TSE: Treatment Side Effects||| Die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm ist mit 41,0 Monaten ca. 2,5-mal so lang wie im Vergleichsarm (16,7 Monate). Die Behandlungsdauer für Docetaxel, welches für maximal 6 Zyklen zu je 21 Tagen gegeben werden sollte, ist in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben liegt im Median bei etwa 43 Monaten in beiden Behandlungsarmen. Für die übrigen Endpunkte waren die Beobachtungsdauern an das Behandlungsende gekoppelt (siehe Tabelle 8) und dadurch im Vergleichsarm deutlich kürzer als im Interventionsarm. Hinzu kommt, dass im Vergleichsarm die Beobachtungsdauer für diese Endpunkte höchstens etwa die Hälfte der Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben umfasst. ## **Folgetherapien** Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT|Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT| |---|---| |**Studie**
**Wirkstoff**|**Patienten mit Folgetherapiea n (%)**| ||**Darolutamid + Docetaxel + ADT**
**N = 651**
**Placebo + Docetaxel + ADT**
**N = 654**| |**ARASENS**|| |Gesamt|219 (34)
395 (60)| |Abirateron, Abirateronacetat
Enzalutamid
Cabazitaxel, Cabazitaxelacetat
Docetaxel
Bicalutamid
Carboplatin
Radium-223-dichlorid
Etopasid
Cisplatin
Flutamid
Olaparib
Sipuleucel-T
Cyclophosphamid
Ethinylestradiol
Atezolizumab
Pembrolizumab
Paclitaxel, Paclitaxelalbumin|112 (51b)
232 (59b)
48 (22b)
136 (34b)
57 (26b)
89 (23b)
46 (21b)
89 (23b)
32 (15b)
54 (14b)
30 (14b)
31 (8b)
19 (9b)
34 (9b)
18 (8b)
9 (2b)
9 (4b)
13 (3b)
8 (4b)
9 (2b)
5 (2b)
9 (2b)
4 (2b)
10 (3b)
4 (2b)
6 (2b)
4 (2b)
5 (1b)
5 (2b)
3 (< 1b)
4 (2b)
4 (1b)
4 (2b)
1 (< 1b)| |a. Patienten können in mehr als einer Folgetherapie gezählt werden.
b. eigene Berechnung; bezogen auf den Anteil der Patienten mit systemischer antineoplastischer
Folgetherapie
ADT: Androgendeprivationstherapie; n: Anzahl Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| - a. Patienten können in mehr als einer Folgetherapie gezählt werden. - b. eigene Berechnung; bezogen auf den Anteil der Patienten mit systemischer antineoplastischer Folgetherapie ADT: Androgendeprivationstherapie; n: Anzahl Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie Gemäß Studienprotokoll war die Wahl der Folgetherapie nicht eingeschränkt. Im Interventionsarm erhielten 34 % der Patienten und im Vergleichsarm 60 % der Patienten eine Folgetherapie. Die Anteile der dabei eingesetzten Wirkstoffe sind zwischen den Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen. Die am häufigsten als Folgetherapie eingesetzten Wirkstoffe waren Abirateron bzw. Abirateronacetat (51 % vs. 59 %), Enzalutamid (22 % vs. 34 %), Cabazitaxel bzw. Cabazitaxelacetat (26 % vs. 23 %) sowie Docetaxel (21 % vs. 23 %). Anhand der Auflistungen im Studienbericht ist allerdings nicht erkennbar, welcher Therapielinie eine Behandlung jeweils zuzuordnen ist. Insgesamt bilden die eingesetzten Wirkstoffe weitgehend die Empfehlungen der Leitlinien zur Therapie des Prostatakarzinoms ab [10,11]. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ARASENS als niedrig eingestuft. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU beschreibt, dass in die Studie ARASENS vor allem Patienten aus Australien, Brasilien, Israel und Europa eingeschlossen wurden. Dabei führt er den Anteil der Patienten aus Europa (ca. 36 %) an, und dass die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten weißer Abstammung sind (ca. 52 %). Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten (67 Jahre) ist nach Angaben des pU mit dem im Jahr 2018 erhobenen mittleren Erkrankungsalter von Prostatakarzinompatienten in Deutschland (71 Jahre) vergleichbar [12]. Der pU geht daher davon aus, dass die vorliegenden Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - symptomatische skelettale Ereignisse - stärkster Schmerz (gemessen anhand des Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3) - Beeinträchtigung durch Schmerz (gemessen anhand des BPI-SF Items 9a–g) - Symptomatik (gemessen anhand der Disease-related Symptoms subscale – Physical [DRS-P] des National Comprehensive Cancer Network / Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Cancer Symptom Index - 17 Item Version [NFPSI-17]) - Symptomatik (gemessen anhand der Treatment Side Effects subscale [TSE] des NFPSI-17) - gesundheitsbezogene Lebensqualität - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUEs) - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Symptomatische skelettale Ereignissea**
**Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)**
**Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17)**
**Symptomatik (TSE Subskala des NFPSI-17)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**spezifische UEsb, c**| |ARASENS|ja
ja
ja
ja
neind
ja
neine
ja
ja
ja
ja| |a. beinhaltet: externe Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome; neue symptomatische,
pathologische Knochenfrakturen; Auftreten einer Rückenmarkskompression; tumorbedingter
orthopädisch-chirurgischer Eingriff
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs), Knochenschmerzen (PT, schwere UEs), Hypertonie (PT, schwere
UEs).
d. keine geeigneten Auswertungen vorhanden (zur Begründung siehe folgenden Fließtext)
e. kein Endpunkt dieser Kategorie erhoben (zur Begründung siehe folgenden Fließtext)
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; CTCAE: Common Terminology
Criteria for Adverse Events; DRS-P: Disease related Symptoms-Physical; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch
für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; NFPSI-17: National Comprehensive Cancer
Network/Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Symptom Index - 17 Item Version;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TSE: Treatment Side Effects; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Anmerkung zum Instrument NFPSI-17** Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität legt der pU Auswertungen des NFPSI-17 vor. Der NFPSI-17 ist ein Instrument des Functional-Assessmentof-Chronic-Illness[FACIT]-Fragebogensystems und wurde aus dem Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) abgeleitet, mit dem er 14 Items teilt [13,14]. Der NFPSI-17 wurde zur Erhebung der Symptomatik bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom entwickelt und besteht aus insgesamt 17 Items, die jeweils auf Likert-Skalen von 0 bis 4 bewertet werden [15,16]. Höhere Werte zeigen eine stärkere Ausprägung des jeweiligen Konzepts an, wobei je nach Item ein höherer Wert positiv oder negativ sein kann. Die ersten 10 Items umfassen Symptome der Erkrankung und werden zur Subskala DRS-P zusammengefasst. Item 11 fragt nach der emotionalen Belastung durch die Symptomatik und bildet eine eigene Subskala (Disease-related Symptoms – Emotional [DRS-E]). Die Items 12 bis 15 fragen Nebenwirkungen der Behandlung ab und bilden eine eigene Subskala (TSE). Die Items 16 und 17 fragen nach der allgemeinen Lebensqualität und bilden die Subskala FWB (Function and Well-Being). Für die 4 Subskalen können jeweils Subscores gebildet werden, darüber hinaus ist gemäß Scoring Guidelines auch die Bildung eines Gesamtscores über alle 17 Items vorgesehen (NFPSI-17 Total). Der Gesamtscore hat eine Spannweite von 0 bis 68 Punkten. Höhere Werte entsprechen für die Subscores und für den Gesamtscore einer geringeren Symptomatik. Die Subskalen DRS-P und TSE können eindeutig der Symptomatik zugeordnet werden. Die weiteren 3 Items der Subskalen DRS-E und FWB sind weder geeignet das komplexe Konstrukt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vollständig abzubilden, noch können sie spezifisch der Symptomatik zugeordnet werden. Die Entwickler des NFPSI-17 haben das Instrument ebenfalls nicht der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zugeordnet [13]. Daher werden für die vorliegende Nutzenbewertung ausschließlich die Subskalen DRS-P und TSE zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen und der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet. Der pU legt für die Subskala TSE Analysen zu Mittelwertdifferenzen vor. Für die Subskala DRS-P legt der pU präspezifizierte Responderanalysen für die erstmalige Verschlechterung um ≥ 3 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 40) vor. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [17] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen, bei _post hoc_ durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite. Das Responsekriterium ist daher nicht geeignet, um sicher eine für Patienten spürbare Verschlechterung abzubilden. In Modul 5 stellt der pU Ergebnisse zu stetigen Auswertungen der Subskala DRS-P rein deskriptiv dar. Daten zu Mittelwertdifferenzen liegen im Dossier des pU zu diesem Endpunkt nicht vor. Insgesamt liegen für den Endpunkt Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17) keine geeigneten Auswertungen zur Ableitung des Zusatznutzens vor. Da in der Studie ARASENS keine weiteren Instrumente zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verwendet wurden, liegen für die vorliegende Nutzenbewertung insgesamt keine Daten zu dieser Endpunktkategorie vor. ## **Anmerkung zur Erfassung von Schmerz** Der pU legt in Modul 4 A 2 Operationalisierungen zum Endpunkt Schmerz vor. Diese umfassen den kombinierten Endpunkt Schmerzprogression sowie den vom pU ergänzend dargestellten stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3). Der kombinierte Endpunkt Schmerzprogression setzt sich Darolutamid (Prostatakarzinom) zusammen aus den Komponenten bestätigte Verschlechterung des stärksten Schmerzes (BPI-SF Item 3) sowie einer Initiierung einer kurz oder langwirkenden Opioidtherapie. Die Verschlechterung des stärksten Schmerzes ist operationalisiert als eine Verschlechterung von ≥ 2 Punkten gegenüber Studienbeginn, mit einer Bestätigung im Abstand von ≥ 4 Wochen an 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen. Für symptomatische Patienten (BPI-SF Item 3 > 0 zu Studienbeginn) war ein minimaler Score von 4 Punkten nach erfolgter Verschlechterung definiert. Die Initiierung einer Opioidtherapie war operationalisiert als Beginn einer Schmerztherapie mit Opioiden. Die Erhebung erfolgt zum Studienbeginn und dann alle 12 Wochen bis maximal 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation. Der kombinierte Endpunkt Schmerzprogression wird in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht herangezogen. Dies wird nachfolgend erläutert: - Zum einen werden verschiedene Patienten in der Auswertung nicht berücksichtigt. Symptomatische Patienten mit einem BPI-SF Item 3-Score von 1 zu Studienbeginn, die eine Verschlechterung um 2 Punkte erfahren, werden gemäß der Operationalisierung nicht in den Auswertungen berücksichtigt. Darüber hinaus wurden Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung bereits Opioide einnahmen, am Tag der Randomisierung zensiert. Für diese Patienten sind demnach keine Aussagen zur Schmerzprogression möglich. Laut Modul 5 erhielten 42 % der Patienten innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung ein Analgetikum. Wie viele von diesen Patienten ein Opioid erhielten, geht aus den Angaben nicht hervor. - Darüber hinaus misst die Verschlechterung des Schmerzes in der vorliegenden Operationalisierung eine bestätigte Verschlechterung. Da die Beobachtung des Endpunkts an die Behandlungsdauer gekoppelt ist (siehe Tabelle 8), ist eine Bestätigung der Verschlechterung aufgrund der wesentlich kürzeren Behandlungsdauer im Vergleichsarm (siehe Tabelle 10) unwahrscheinlicher zu erreichen. Zusätzlich legt der pU in Modul 5 präspezifizierte Analysen zu den Endpunkten Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a-g) und Schmerzintensität (erhoben mittels BPI-SF Item 3-6) vor. Für die vorliegende Nutzenbewertungen werden die Endpunkte stärkster Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 3; Responderanalyse unter Berücksichtigung aller Patienten mit einer Verschlechterung um ≥ 2 Punkte) und Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a-g) herangezogen. Aufgrund unterschiedlicher Beobachtungsdauern in den Behandlungsarmen wird für den BPI-SF Item 3 die Operationalisierung der erstmaligen Verschlechterung berücksichtigt. Zur Ableitung des Zusatznutzens wird für den BPI-SF Item 9a-g die vorgelegte Auswertung basierend auf der zeit-adjustierten Fläche unter der Kurve (AUC) herangezogen. ## **Anmerkungen zu den Nebenwirkungen** Für die Gesamtraten zu UEs, SUEs und schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) legt der pU in Modul 4 A neben Auswertungen zu allen UEs auch Auswertungen unter Ausschluss erkrankungsbezogener Ereignisse vor. Als erkrankungsbezogene Ereignisse definiert er die folgenden PTs: Tumorschmerzen, Krebsschmerzen, Prostatakarzinom, Metastasen im Zentralnervensystem, Lungenmetastasen, Tumorkompression und radikale Prostatektomie. Einschränkend gibt der pU an, dass diese Ereignisse lediglich für Patienten definiert wurden, die kein zusätzliches primäres Malignom aufwiesen. Es ist unklar, ob mit diesem Vorgehen der Ausschluss von Ereignissen, welche dem Progress der Grunderkrankung zugeordnet werden können, vollständig erfolgt ist. Bei weiteren in der Studie aufgetretenen UEs, z. B. Rückenmarkskompression, verschiedenen Frakturen oder einzelnen PTs aus der SOC Erkrankungen der Nieren und Harnwege ist eine Abgrenzung zu Ereignissen der Grunderkrankung schwierig. Da nicht abschließend sicherzustellen ist, welche UE-Ereignisse tatsächlich der Progression der Grunderkrankung zuzuordnen sind, werden für die vorliegende Nutzenbewertung die Auswertungen inklusive der erkrankungsbezogenen Ereignisse herangezogen. Bei der Interpretation der Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass diese ggf. auf einer Mischung aus Nebenwirkungen und Symptomen bzw. Folgekomplikationen der Erkrankung beruhen. ## **I 4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatische skelettale Ereignissea**
**Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**
**Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)**
**Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17)**
**Symptomatik (TSE Subskala des NFPSI-17)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**spezifische UEsb, c**| |ARASENS|N|N
Hd
Hd
Hd
- e
Hd
- f
Hd
Hd
Ng
Hd| |a. beinhaltet: externe Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome; neue symptomatische,
pathologische Knochenfrakturen; Auftreten einer Rückenmarkskompression; tumorbedingter
orthopädisch-chirurgischer Eingriff
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. Betrachtet werden die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs), Knochenschmerzen (PT, schwere UEs), Hypertonie (PT, schwere
UEs).
d. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlicher
Behandlungsdauer zwischen den Behandlungsgruppen
e. keine geeigneten Auswertungen vorhanden (siehe Abschnitt I 4.1)
f. kein Endpunkt dieser Kategorie erhoben (siehe Abschnitt I 4.1)
g. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UEs von einer
eingeschränkten Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe Abschnitt I 4.2).
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; CTCAE: Common Terminology
Criteria for Adverse Events; DRS-P: Disease related Symptoms-Physical; H: hoch; MedDRA: Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N: niedrig; NFPSI-17: National
Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Symptom Index - 17 Item
Version; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TSE: Treatment Side Effects; UE: unerwünschtes Ereignis||| Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird in der Studie ARASENS als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials in der Studie die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die Darolutamid (Prostatakarzinom) zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. Für den Endpunkt Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17) liegen keine geeigneten Auswertungen vor, für die Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine Endpunkte erhoben. Daher entfällt eine Bewertung des Verzerrungspotenzials für diese Endpunkte. Bei allen weiteren Endpunkten der Studie ARASENS wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlicher Behandlungsdauer zwischen den Behandlungsarmen jeweils als hoch bewertet. ## **I 4.3 Ergebnisse** Tabelle 15 und Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Darolutamid + Docetaxel + ADT mit Placebo + Docetaxel + ADT bei Patienten mit mHSPC zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B und die Tabellen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Docetaxel +**
**ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT vs.**
**Placebo + Docetaxel +**
**ADT**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |**ARASENS**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|651
n. e.
229 (35,2)
|654
48,9 [44,4; n. b.]
304 (46,5)|0,68 [0,57; 0,80];
< 0,001a| |**Morbidität**|||| |symptomatische
skelettale Ereignisse
externe
Strahlentherapie zur
Linderung skelettaler
Symptome
neue symptomatische,
pathologische
Knochenfrakturen
Auftreten einer
Rückenmarkskompres
sion
tumorbedingter
orthopädisch-
chirurgischer Eingriff
stärkster Schmerz (BPI-
SF Item 3)c|651
n. e.
95 (14,6)

651
n. e.
60 (9,2)


651
n. e.
17 (2,6)

651
n. e.
14 (2,2)

651
n. e.
4 (0,6)

651
16,6 [13,8; 22,1]
377 (57,9)
|654
n. e.
108 (16,5)

654
n. e.
89 (13,6)
654
n. e.
8 (1,2)
654
n. e.
9 (1,4)
654
n. e.
2 (0,3)
654
13,6 [11,0; 16,6]
379 (58,0)
|0,71 [0,54; 0,94]; 0,016a
−b
−b
−b
−b
0,85 [0,73; 0,98]; 0,022a| |**Nebenwirkungend**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
SUEs
schwere UEsf
Abbruch wegen UEsg|652
0,5 [0,5; 0,6]
649 (99,5)

652
45,6 [34,9; n. b.]
293 (44,9)

652
4,0 [3,1; 6,3]
460 (70,6)

652
n. e.
124 (19,0)
|650
0,5 [0,4; 0,6]
643 (98,9)
650
40,0 [28,8; n. b.]
275 (42,3)

650
3,9 [2,9; 5,7]
439 (67,5)

650
n. e.
114 (17,5)
|–
0,94 [0,80; 1,11]; 0,464e
0,98 [0,86; 1,11]; 0,699e
0,96 [0,74; 1,24]; 0,759e| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) –
RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo + Docetaxel +**
**ADT**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT vs.**
**Placebo + Docetaxel +**
**ADT**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Wert**| |Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautgewebes
(SOC, schwere UEsf)
Knochenschmerzen (PT,
schwere UEsf)
Hypertonie (PT, schwere
UEsf)|652
n. e.
20 (3,1)

652
n. e.
8 (1,2)

652
n. e.
43 (6,6)
|650
n. e.
4 (0,6)

650
n. e.
19 (2,9)
650
n. e.
20 (3,1)|4,64 [1,58; 13,62]; 0,002
0,35 [0,15; 0,80]; 0,009
1,81 [1,06; 3,09]; 0,027| |a. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, p-Wert: Log-Rank-Test. Jeweils stratifiziert nach Ausmaß
der Erkrankung zu Studienbeginn (nur nicht regionale Lymphknotenmetastasen vs. Knochenmetastasen
mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen vs. viszerale Metastasen mit oder
ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen) und ALP-Wert (< ULN vs. ≥ ULN).
b. Da nur das 1. Ereignis innerhalb des kombinierten Endpunkts symptomatische skelettale Ereignisse erfasst
wurde, ist eine Effektschätzung für die Einzelkomponenten des Endpunkts nicht sinnvoll interpretierbar.
c. Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung. Eine Zunahme um ≥ 2 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn
wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 10).
d. Ergebnisse in der Kategorie Nebenwirkungen basieren auf dem Safety-Update und beinhalten auch
Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert hat (siehe dazu auch Abschnitt I 4.1).
e. Effekt und KI: unstratifiziertes Cox-Modell, p-Wert: Log-Rank-Test
f. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
g. UEs, die zum Abbruch von Darolutamid bzw. Placebo oder Docetaxel führten.
ADT: Androgendeprivationstherapie; ALP: Alkalische Phosphatase; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form;
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n. b.: nicht berechenbar;
n. e.: nicht erreicht; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; TNM: Tumor Lymphknoten
Metastasen; ULN: Obere Grenze des Normalbereichs|||| Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Darolutamid + Docetaxel +**
**ADT**
**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Wert über**
**den Studien-**
**verlauf**
**LS MWb**
**[95 %-KI]**
|**Placebo + Docetaxel + ADT**
**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Wert über**
**den Studien-**
**verlauf**
**LS MWb**
**[95 %-KI]**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**vs. Placebo +**
**Docetaxel + ADT**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**ARASENS**|||| |**Morbidität**|||| |Beeinträchtigung
durch Schmerz
(BPI-SF Item 9a-g)c
_Schmerzintensität_
_(BPI-SF Items 3-6_c
_(ergänzend_
_dargestellt)_
Symptomatik (DRS-P
Subskala des
NFPSI-17)
Symptomatik (TSE
Subskala des
NFPSI-17)g|618 1,5 (2,0)
1,6 [1,4; 1,8]
_618 1,5 (1,9)_
_1,6 [1,4; 1,7]_|617 1,4 (1,9)
1,8 [1,6; 1,9]
_617 1,4 (1,8)_
_1,7 [1,5; 1,8]_|−0,15 [−0,30; 0,00];
0,044
SMD
- 0,11 [-0,22; 0,00]d
_−0,08 [−0,22; 0,05];_
_0,231_
_SMD_
_-0,07 [-0,18; 0,05]d_| ||**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Änderung**
**über den**
**Studien-**
**verlauf**
**MW (SD)e**
|**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Änderung**
**über den**
**Studien-**
**verlauf**
**MW (SD)e**|**MD [95 %-KI];**
**p-Wert**| ||621
11,6
(2,0)
- 0,6 (0,1)
|keine geeigneten Auswertungenf
616
11,7
(2,1)
- 0,8 (0,1)
0,18 [0,00; 0,36];
0,044h
SMD
0,11 [0,00; 0,23]|| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |Endpunkt nicht erhobeni|||| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Darolutamid + Docetaxel +**
**ADT**
**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Wert über**
**den Studien-**
**verlauf**
**LS MWb**
**[95 %-KI]**
|**Placebo + Docetaxel + ADT**
**Na**
**Wert**
**Studien-**
**beginn**
**MW**
**(SD)**
**Wert über**
**den Studien-**
**verlauf**
**LS MWb**
**[95 %-KI]**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**vs. Placebo +**
**Docetaxel + ADT**| ||||**MD [95 %-KI];**
**p-Wert**| |a. Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden,
die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
b. wenn nicht anders angegeben, aus der zeitadjustierten Analyse der AUC der ITT-Population; ANCOVA-
Auswertung mit Wert zu Studienbeginn, Behandlung, Ausmaß der Erkrankung und ALP-Wert als
Kovariablen
c. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; negative Effekte (Intervention minus
Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Skalenspannweite für BPI-SF Item 9a-g: 0 bis 70, für
BPI-SF Item 3-6: 0-40).
d. eigene Berechnung basierend auf MD und KI der zeitadjustierten Analysen der AUC
e. aus der MMRM-Auswertung
f. keine geeigneten Auswertungen vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden
Dossierbewertung
g. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; positive Effekte (Intervention minus
Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Skalenspannweite 0-16).
h. MMRM mit unstrukturierter Varianzmatrix, Wert zu Studienbeginn als stetige Kovariable, Behandlung, Zeit
in Form des Studientags und Interaktionsterm Behandlung × Visite. Effekt bezieht sich auf die
Veränderung gegenüber Studienbeginn im Studienverlauf.
i. kein Endpunkt dieser Kategorie erhoben (siehe Abschnitt I 4.1)
ADT: Androgendeprivationstherapie; ANCOVA: analysis of covariance; AUC: Area under the Curve;
BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; DRS-P: Disease related Symptoms-Physical; ITT: Intention to treat;
KI: Konfidenzintervall; LS: Least Squares; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes Modell mit
Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; NFPSI-17: National
Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Cancer Symptom Index -
17 Item Version; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; SMD: Standardisierte
Mittelwertdifferenz; TSE: Treatment Side Effects|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis und für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials bzw. der eingeschränkten Ergebnissicherheit (Abbruch wegen UEs) maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich ein Darolutamid (Prostatakarzinom) Hinweis auf einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. ## **Morbidität** ## _**Symptomatische skelettale Ereignisse**_ Für den Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. ## _**Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)**_ Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 5.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)**_ Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Placebo + Docetaxel + ADT. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17)**_ Für den Endpunkt Symptomatik (DRS-P Subskala des NFPSI-17) liegen keine geeigneten Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Symptomatik (TSE Subskala des NFPSI-17)**_ Für den Endpunkt Symptomatik (TSE Subskala des NFPSI-17) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** In der Studie ARASENS wurde kein Endpunkt erhoben, der für die Abbildung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität geeignet ist (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**_ Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation für das Merkmal Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn vor (siehe Abschnitt I 4.4). Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT für Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Für Patienten, die ausschließlich nicht regionale Lymphknotenmetastasen aufweisen, sowie für Patienten, die Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und keine viszeralen Metastasen aufweisen, ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppen nicht belegt. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Spezifische UEs**_ ## _Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, Hypertonie (jeweils schwere UEs)_ Für die Endpunkte Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Hypertonie (jeweils schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## _Knochenschmerzen (schwere UEs)_ Für den Endpunkt Knochenschmerzen (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. ## **I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet: - Alter (< 65 Jahre vs. 65 bis 74 Jahre vs. ≥ 75 Jahre) - Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn (nur nicht regionale Lymphknotenmetastasen vs. Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen vs. viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt. Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N**
**Mediane**
**Zeit bis zum**
**Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**

**N**
**Mediane**
**Zeit bis zum**
**Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Darolutamid + Docetaxel +**
**ADT vs. Placebo +**
**Docetaxel + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a**
**p-Wertb**| |**ARASENS**|||| |**SUEsc**|||| |Ausmaß der Erkrankung
nur nicht regionale
Lymphknotenmetastasen
Knochenmetastasen mit oder
ohne Lymphknotenmetastasen
und ohne viszerale Metastasen
viszerale Metastasen mit oder
ohne Lymphknotenmetastasen
oder mit oder ohne
Knochenmetastasen
Gesamt|23
k. A.
14 (60,9)

518
k. A.
234 (45,2)

111
k. A.
45 (40,5)
|15
k. A.
8 (53,3)

518
k. A.
205 (39,6)

117
k. A.
62 (53,0)
|1,30 [0,54; 3,13]
0,551
1,04 [0,86; 1,25]
0,706
0,58 [0,39; 0,85]
0,005| ||||Interaktiond:
0,048| |**schwere UEsc, e**|||| |Ausmaß der Erkrankung
nur nicht regionale
Lymphknotenmetastasen
Knochenmetastasen mit oder
ohne Lymphknotenmetastasen
und ohne viszerale Metastasen
viszerale Metastasen mit oder
ohne Lymphknotenmetastasen
oder mit oder ohne
Knochenmetastasen
Gesamt|23
k. A.
21 (91,3)

518
k. A.
369 (71,2)

111
k. A.
70 (63,1)
|15
k. A.
11 (73,3)

518
k. A.
345 (66,6)

117
k. A.
83 (70,9)
|1,79 [0,85; 3,77]
0,120
1,01 [0,88; 1,18]
0,851
0,71 [0,52; 0,98]
0,035| ||||Interaktionc:
0,039| |a. unstratifiziertes Cox-Modell mit Behandlung, Subgruppe und Interaktion zwischen Behandlung und
Subgruppe als Kovarianten
b. Log-Rank-Test
c. Ergebnisse in der Kategorie Nebenwirkungen basieren auf dem Safety-Update und beinhalten auch
Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert hat (siehe dazu auch Abschnitt I 4.1).
d. Interaktionsterm aus Cox-Modell
e. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3|||| Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 17: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N**
**Mediane**
**Zeit bis zum**
**Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**

**N**
**Mediane**
**Zeit bis zum**
**Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Darolutamid + Docetaxel +**
**ADT vs. Placebo +**
**Docetaxel + ADT**| ||||**HR [95 %-KI]a**
**p-Wertb**| |ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard
Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;|||| ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs**_ Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs liegt jeweils eine Effektmodifikation für das Merkmal Ausmaß der Erkrankung zu Studienbeginn vor. Für Patienten, die ausschließlich nicht regionale Lymphknotenmetastasen aufweisen, zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten, die Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und keine viszeralen Metastasen aufweisen, zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Darolutamid + Docetaxel + ADT. Es ergibt sich für diese Patientengruppe jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Bei den Vorteilen hinsichtlich der SUEs und schweren UEs ist zu berücksichtigen, dass diese ggf. auf einer Mischung aus Nebenwirkungen und Symptomen bzw. Folgekomplikationen der Erkrankung beruhen. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [17]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Morbidität** Für die nachfolgenden Endpunkte zur Morbidität geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist / sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. ## _**Symptomatische skelettale Ereignisse**_ Der Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse wird als schwerwiegend / schwer angesehen. Bei dem Endpunkt handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus den Komponenten externe Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome, neue symptomatische, pathologische Knochenfrakturen, Auftreten einer Rückenmarkskompression und tumorbedingte orthopädisch-chirurgische Eingriffe wegen Knochenmetastasen zusammensetzt. Diese Ereignisse haben belastende Auswirkungen auf die Patienten und deren Alltagsaktivitäten. Insgesamt ist der Endpunkt als schwer bzw. schwerwiegend anzusehen. ## _**Schmerz (BPI-SF Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)**_ Der Score für den stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3) lag zu Studienbeginn bei ca. 41 % der Patienten bei 0 sowie bei ca. 35 % der Patienten bei 1 bis 3 (siehe Tabelle 9), dies entspricht keinem Schmerz oder einem milden Schmerz. Der pU legt keine Informationen dazu vor, welche Werte die Patienten nach Schmerzprogression aufwiesen. Im Hinblick auf die Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g) zeigten die Patienten zu Studienbeginn im Mittel niedrige Werte (1,5 Punkte; siehe Tabelle 16), die sich im Studienverlauf kaum änderten. Insgesamt werden daher die beiden Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a-g) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Darolutamid + Docetaxel + ADT**
**vs. Placebo + Docetaxel + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**||| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|n. e. vs. 48,9
HR: 0,68 [0,57; 0,80]
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: Mortalität
KIo< 0,85
Zusatznutzen, Ausmaß: erheblich| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**||| |**Morbidität**||| |symptomatische skelettale
Ereignisse|n. e. vs. n. e.
HR: 0,71 [0,54; 0,94]
p = 0,016
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Symptome /
Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |stärkster Schmerz (BPI-SF
Item 3)|16,6 vs. 13,6
HR: 0,85 [0,73; 0,98]
p = 0,022|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegtc| |Beeinträchtigung durch
Schmerz (BPI-SF Item 9a-g)|adjustierte Werte: 1,6 vs. 1,8
MD: −0,15 [−0,30; 0,00]
p = 0,044
SMD: −0,11 [−0,22; 0,00]d, e|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Symptomatik (DRS-P Subskala
des NFPSI-17)|keine geeigneten Auswertungenf|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |Symptomatik (TSE Subskala
des NFPSI-17)|adjustierte Änderung: −0,6 vs. −0,8
MD: 0,18 [0,00; 0,36]
p = 0,044
SMD: 0,11 [0,00; 0,23]e|geringerer Nutzen / Zusatznutzen nicht
belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| ||Endpunkt nicht erhobeng|| Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Darolutamid + Docetaxel + ADT**
**vs. Placebo + Docetaxel + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---|---| |**Nebenwirkungen**|||| |SUEs
Ausmaß der Erkrankung|||| ||nur nicht regionale
Lymphknotenmetastasen|k. A.h
HR: 1,30 [0,54; 3,13]
p = 0,551|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| ||Knochenmetastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
und ohne viszerale
Metastasen|k. A.h
HR: 1,04 [0,86; 1,25]
p = 0,706|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| ||viszerale Metastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
oder mit oder ohne
Knochenmetastasen|k. A.h
HR: 0,58 [0,39; 0,85]
p = 0,005
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
geringerer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |schwere UEs
Ausmaß der Erkrankung
nur nicht regionale
Lymphknotenmetastasen
Knochenmetastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
und ohne viszerale
Metastasen
viszerale Metastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
oder mit oder ohne
Knochenmetastasen||k. A.h
HR: 1,79 [0,85; 3,77]
p = 0,120|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| ||Knochenmetastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
und ohne viszerale
Metastasen|k. A.h
HR: 1,01 [0,88; 1,18]
p = 0,851|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| ||viszerale Metastasen mit
oder ohne
Lymphknotenmetastasen
oder mit oder ohne
Knochenmetastasen|k. A.h
HR: 0,71 [0,52; 0,98]
p = 0,035
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,0
geringerer Schaden, Ausmaß: gering| |Abbruch wegen UEs||n. e. vs. n. e.
HR: 0,96 [0,74; 1,24]
p = 0,759|höherer / geringerer Schaden nicht belegt| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Darolutamid + Docetaxel + ADT**
**vs. Placebo + Docetaxel + ADT**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. MD**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
(schwere UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 4,64 [1,58; 13,62]
HR: 0,22 [0,07; 0,63]i
p = 0,002
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko < 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Knochenschmerzen (schwere
UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 0,35 [0,15; 0,80]
p = 0,009
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
geringerer Schaden, Ausmaß: beträchtlich| |Hypertonie (schwere UEs)|n. e. vs. n. e.
HR: 1,81 [1,06; 3,09]
HR: 0,55 [0,32; 0,94]i
p = 0,027
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,90 ≤ KIo< 1,00
höherer Schaden, Ausmaß: gering| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie und der Skala der Zielgröße mit
unterschiedlichen Grenzen anhand der oberen bzw. unteren Grenze des Konfidenzintervalls (KIobzw. KIu)
c. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt nicht mehr als
geringfügig.
d. eigene Berechnung
e. Liegt das KI für die SMD vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], wird dies als relevanter
Effekt interpretiert. In anderen Fällen lässt sich nicht ableiten, dass ein relevanter Effekt vorliegt.
f. keine geeigneten Auswertungen vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden
Dossierbewertung
g. kein Endpunkt dieser Kategorie erhoben (siehe Abschnitt I 4.1)
h. Für das Safety-Update liegen keine Daten zur medianen Zeit bis zum Ereignis vor.
i. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; DRS-P: Disease related
Symptoms-Physical; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des
Konfidenzintervalls; KIu: untere Grenze des Konfidenzintervalls; MD: Mittelwertdifferenz; n. e.: nicht erreicht;
NFPSI-17: National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate
Cancer Symptom Index - 17 Item Version; SMD: standardisierte Mittelwertdifferenz; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis; TSE: Treatment Side Effects; UE: unerwünschtes Ereignis||| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT |ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**|| |Mortalität
- Gesamtüberleben: Hinweis auf einen Zusatznutzen
– Ausmaß: erheblich|−| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**|| |schwerwiegende / schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- symptomatische skelettale Ereignisse: Anhaltspunkt
für einen Zusatznutzen – Ausmaß: gering|−| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- SUEs:
 Ausmaß der Erkrankung (Viszerale Metastasen
mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit
oder ohne Knochenmetastasen): Anhaltspunkt für
einen geringeren Schaden – Ausmaß: beträchtlich
- schwere UEs:
 Ausmaß der Erkrankung (Viszerale Metastasen
mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit
oder ohne Knochenmetastasen): Anhaltspunkt für
einen geringeren Schaden – Ausmaß: gering
- Knochenschmerzen (schwere UEs): Anhaltspunkt für
einen geringeren Schaden – Ausmaß: beträchtlich|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
(schwere UEs): Anhaltspunkt für einen höheren
Schaden – Ausmaß: beträchtlich
- Hypertonie (schwere UEs): Anhaltspunkt für einen
höheren Schaden – Ausmaß: gering| |Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine Endpunkte erhoben.|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich überwiegend positive und nur wenige negative Effekte von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT. Nur beim Gesamtüberleben beziehen sich die beobachteten Effekte auf den gesamten Beobachtungszeitraum. Für die Morbidität und die Nebenwirkungen beziehen sie sich hingegen ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum (Nebenwirkungen: bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation; Morbidität: bis 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation). Als positiver Effekt ist für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich zu Docetaxel + ADT festzustellen. Darüber hinaus zeigt sich 1 Anhaltspunkt für einen weiteren positiven Effekt in der Kategorie der schwerwiegenden / schweren Symptome / Folgekomplikationen mit dem Ausmaß gering. Bei den schwerwiegenden / schweren Nebenwirkungen zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte. Es ist allerdings fraglich, ob der positive Effekt für den Endpunkt Knochenschmerzen (schwere UEs) tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher die Symptome der Erkrankung abbildet. Eine klare Abgrenzung ist auf Basis der vorliegenden Informationen nicht möglich. Vorteile in den Gesamtraten der SUEs und schweren UEs zeigen sich lediglich bei Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen. Bei den Vorteilen hinsichtlich der SUEs und schweren UEs ist zu berücksichtigen, dass diese ggf. auf einer Mischung aus Nebenwirkungen und Symptomen bzw. Folgekomplikationen der Erkrankung beruhen. Dem gegenüber stehen 2 Anhaltspunkte für negative Effekte mit beträchtlichem bzw. geringem Ausmaß in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden keine Endpunkte erhoben. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass dies sowie die negativen Effekte bei den Nebenwirkungen die positiven Effekte infrage stellen. Zusammenfassend gibt es für Patienten mit mHSPC einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Darolutamid + Docetaxel + ADT gegenüber Docetaxel + ADT. Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Darolutamid + Docetaxel + ADT im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Tabelle 20: Darolutamid + Docetaxel + ADT – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |Zusatznutzens||| |---|---|---| |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß**
**des Zusatznutzens**| |erwachsene Männer mit mHSPC| - die konventionelle ADTbin
Kombination mit Apalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin
Kombination mit Enzalutamidc
oder
- die konventionelle ADTbin
Kombination mit Abirateronacetat
und Prednison oder Prednisolonc
(nur für Patienten mit neu
diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC)
oder
- **die konventionelle ADT**b**in**
**Kombination mit Docetaxel**c**mit**
**oder ohne Prednison oder**
**Prednisolon**|Hinweis auf einen erheblichen
Zusatznutzend| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU**fett**markiert.
Bei der Bestimmung der vorliegenden zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass es
sich um die erste Therapielinie im metastasierten Stadium handelt.
b. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative
Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-
Antagonisten verstanden.
c. Bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass für die Patienten hinsichtlich
etwaiger Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand eine Kombinationstherapie – zusätzliche Therapie
zur konventionellen ADT – regelhaft infrage kommt.
d. In die Studie ARASENS wurden nur Patienten mit einem ECOG-PS von ≤ 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar,
ob die beobachteten Effekte auf Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ECOG-PS: Eastern Cooperative
Oncology Group Performance Status; GnRH: Gonadotropin-freisetzendes-Hormon; mHSPC: metastasiertes
hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer||| Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 2. Bayer. A randomized, double–blind, placebo–controlled Phase III study of darolutamide (ODM–201) versus placebo in addition to standard androgen deprivation therapy and docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer; study 17777; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2022. 3. Bayer. A randomized, double–blind, placebo–controlled Phase III study of darolutamide (ODM–201) versus placebo in addition to standard androgen deprivation therapy and docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer; study 17777; Safety Update Darolutamide (BAY 1841788), Stand: 13.10. [unveröffentlicht]. 2022. 4. Bayer. A randomized, double–blind, placebo–controlled Phase III study of darolutamide (ODM–201) versus placebo in addition to standard androgen deprivation therapy and docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer; study 17777; Zusatzsauswertungen, Stand: 02.02. [unveröffentlicht]. 2023. 5. Bayer. A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study of darolutamide (ODM-201) versus placebo in addition to standard androgen deprivation therapy and docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer [online]. [Zugriff: - 03.05.2023]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2015-002590-38. 6. Bayer. ODM-201 in Addition to Standard ADT and Docetaxel in Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer (ARASENS) [online]. 2023 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02799602. 7. Smith MR, Hussain M, Saad F et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, HormoneSensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2022; 386(12): 1132-1142. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2119115. 8. Bayer. NUBEQA 300 mg Filmtabletten [online]. 2023 [Zugriff: 28.03.2023]. URL: https://www.fachinfo.de/. 9. Sanofi. TAXOTERE 20 mg/1 ml, TAXOTERE 80 mg/4 ml, TAXOTERE 160 mg/8 ml [online]. 2022 [Zugriff: 23.05.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 10. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Prostatakarzinom; Version 6.2 [online]. 2021 [Zugriff: 28.03.2023]. URL: - - https://register.awmf.org/assets/guidelines/043 022OLl_S3_Prostatakarzinom_2021 10.pdf. 11. Mottet N, Cornford P, van den Bergh RCN et al. EAU - EANM - ESTRO -ESUR - ISUP - SIOG Guidelines on Prostate Cancer [online]. 2023 [Zugriff: 20.04.2023]. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESURISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2023_2023-03-27-131655_pdvy.pdf. 12. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2017/2018 [online]. 2021 [Zugriff: 06.04.2022]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2 021/krebs_in_deutschland_2021.pdf;jsessionid=C0AD1FFD72704D634D2CCAB8B61EA44F.in = ternet061?__blob publicationFile. 13. Victorson DE, Beaumont JL, Rosenbloom SK et al. Efficient assessment of the most important symptoms in advanced prostate cancer: the NCCN/FACT-P Symptom Index. Psychooncology 2011; 20(9): 977-983. https://dx.doi.org/10.1002/pon.1817. 14. Beaumont JL, Butt Z, Li R et al. Meaningful differences and validity for the NCCN/FACT-P Symptom Index: An analysis of the ALSYMPCA data. Cancer 2019; 125(11): 1877-1885. https://dx.doi.org/10.1002/cncr.31973. 15. Facit.org. NFPSI-17; National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Cancer Symptom Index - 17 Item Version [online]. [Zugriff: 02.05.2023]. URL: https://www.facit.org/measures/NFPSI-17. 16. Cella D. National Comprehensive Cancer Network Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate Symptom Index (NFPSI-17) [online]. 2023 [Zugriff: 02.05.2023]. URL: https://eprovide.mapi-trust.org/instruments/national-comprehensive-cancer-networkfunctional-assessment-of-cancer-therapy-prostate-symptom-index. 17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf. Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**Suche zu Darolutamid**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** darolutamide OR ODM-201 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** darolutamide* OR ODM-201 OR ODM201 OR (ODM 201) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** darolutamide OR ODM-201 OR ODM201 OR ODM 201 Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven** ## **I Anhang B.1 Mortalität** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben (Datenschnitt: 25.10.2021) Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang B.2 Morbidität** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse (Datenschnitt: 25.10.2021) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3; erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte; Datenschnitt: 25.10.2021) Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang B.3 Nebenwirkungen** Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (Datenschnitt: 25.10.2021 [SafetyUpdate]) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3; Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs; Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Knochenschmerzen (PT, schwere UEs; (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hypertonie (PT, schwere UEs; (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang B.4 Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen** Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit nur nicht regionalen Lymphknotenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs bei Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei Patienten mit nur nicht regionalen Lymphknotenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei Patienten mit Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen und ohne viszerale Metastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) bei Patienten mit viszeralen Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen (Datenschnitt: 25.10.2021 [Safety-Update]) Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs werden alle Ereignisse dargestellt, die bei mindestens 2 der Patienten in mindestens 1 Studienarm auftraten. Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |**ARASENS**|| |**Gesamtrate UEsc **|649 (99,5)
643 (98,9)| |Blood and lymphatic system disorders
Anaemia
Febrile neutropenia
Leukopenia
Neutropenia
Cardiac disorders
Palpitations
Sinus tachycardia
Tachycardia
Ear and labyrinth disorders
Tinnitus
Vertigo
Eye disorders
Cataract
Dry eye
Lacrimation increased
Gastrointestinal disorders
Abdominal distension
Abdominal pain
Abdominal pain lower
Abdominal pain upper
Constipation
Dental caries
Diarrhoea
Dry mouth
Dyspepsia
Gastritis
Gastrooesophageal reflux disease
Haemorrhoids
Mouth ulceration
Nausea
Oral pain|274 (42,0)
267 (41,1)
185 (28,4)
164 (25,2)
51 (7,8)
48 (7,4)
26 (4,0)
28 (4,3)
68 (10,4)
76 (11,7)
85 (13,0)
92 (14,2)
5 (0,8)
12 (1,8)
10 (1,5)
10 (1,5)
9 (1,4)
10 (1,5)
32 (4,9)
29 (4,5)
6 (0,9)
12 (1,8)
11 (1,7)
7 (1,1)
105 (16,1)
98 (15,1)
19 (2,9)
6 (0,9)
20 (3,1)
13 (2,0)
38 (5,8)
43 (6,6)
408 (62,6)
412 (63,4)
13 (2,0)
11 (1,7)
38 (5,8)
37 (5,7)
3 (0,5)
13 (2,0)
20 (3,1)
15 (2,3)
149 (22,9)
131 (20,2)
10 (1,5)
13 (2,0)
169 (25,9)
157 (24,2)
20 (3,1)
15 (2,3)
23 (3,5)
25 (3,8)
12 (1,8)
7 (1,1)
26 (4,0)
25 (3,8)
13 (2,0)
10 (1,5)
11 (1,7)
10 (1,5)
117 (17,9)
133 (20,5)
13 (2,0)
6 (0,9)| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Proctalgia
Stomatitis
Toothache
Vomiting
General disorders and administration site conditions
Asthenia
Chest discomfort
Chest pain
Chills
Face oedema
Fatigue
Gait disturbance
Influenza like illness
Injection site reaction
Malaise
Mucosal inflammation
Oedema
Oedema peripheral
Pain
Peripheral swelling
Pyrexia
Hepatobiliary disorders
Hepatic function abnormal
Immune system disorders
Hypersensitivity
Infections and infestations
Bronchitis
Cellulitis
Conjunctivitis
Herpes zoster
Influenza
Nasopharyngitis
Pharyngitis
Pneumonia
Sinusitis|10 (1,5)
5 (0,8)
66 (10,1)
57 (8,8)
18 (2,8)
15 (2,3)
53 (8,1)
58 (8,9)
465 (71,3)
462 (71,1)
72 (11,0)
65 (10,0)
8 (1,2)
10 (1,5)
18 (2,8)
23 (3,5)
13 (2,0)
11 (1,7)
21 (3,2)
9 (1,4)
221 (33,9)
216 (33,2)
5 (0,8)
13 (2,0)
26 (4,0)
21 (3,2)
11 (1,7)
7 (1,1)
57 (8,7)
67 (10,3)
14 (2,1)
21 (3,2)
11 (1,7)
12 (1,8)
175 (26,8)
170 (26,2)
33 (5,1)
42 (6,5)
23 (3,5)
14 (2,2)
87 (13,3)
91 (14,0)
29 (4,4)
32 (4,9)
10 (1,5)
16 (2,5)
27 (4,1)
9 (1,4)
12 (1,8)
6 (0,9)
324 (49,7)
311 (47,8)
22 (3,4)
13 (2,0)
5 (0,8)
13 (2,0)
16 (2,5)
18 (2,8)
15 (2,3)
20 (3,1)
20 (3,1)
9 (1,4)
47 (7,2)
46 (7,1)
8 (1,2)
13 (2,0)
32 (4,9)
40 (6,2)
11 (1,7)
8 (1,2)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Upper respiratory tract infection
Urinary tract infection
Injury, poisoning and procedural complications
Contusion
Fall
Rib fracture
Investigations
Alanine aminotransferase increased
Aspartate aminotransferase increased
Blood alkaline phosphatase increased
Blood bilirubin increased
Blood cholesterol increased
Blood creatinine increased
Blood glucose increased
Blood lactate dehydrogenase increased
Gamma-glutamyltransferase increased
Lymphocyte count decreased
Neutrophil count decreased
Neutrophil count increased
Platelet count decreased
Weight decreased
Weight increased
White blood cell count decreased
White blood cell count increased
Metabolism and nutrition disorders
Decreased appetite
Dehydration
Diabetes mellitus
Hypercalcaemia
Hyperglycaemia
Hyperkalaemia
Hypertriglyceridaemia
Hyperuricaemia
Hypoalbuminaemia
Hypocalcaemia|55 (8,4)
47 (7,2)
61 (9,4)
67 (10,3)
132 (20,2)
105 (16,2)
12 (1,8)
13 (2,0)
44 (6,7)
32 (4,9)
15 (2,3)
5 (0,8)
382 (58,6)
358 (55,1)
103 (15,8)
84 (12,9)
91 (14,0)
68 (10,5)
45 (6,9)
43 (6,6)
32 (4,9)
19 (2,9)
14 (2,1)
7 (1,1)
25 (3,8)
28 (4,3)
5 (0,8)
12 (1,8)
13 (2,0)
19 (2,9)
13 (2,0)
8 (1,2)
22 (3,4)
19 (2,9)
171 (26,2)
155 (23,8)
13 (2,0)
8 (1,2)
32 (4,9)
21 (3,2)
24 (3,7)
36 (5,5)
116 (17,8)
105 (16,2)
155 (23,8)
143 (22,0)
13 (2,0)
14 (2,2)
276 (42,3)
223 (34,3)
121 (18,6)
86 (13,2)
14 (2,1)
21 (3,2)
16 (2,5)
16 (2,5)
10 (1,5)
6 (0,9)
76 (11,7)
62 (9,5)
12 (1,8)
16 (2,5)
20 (3,1)
20 (3,1)
14 (2,1)
5 (0,8)
14 (2,1)
16 (2,5)
23 (3,5)
15 (2,3)| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Hypokalaemia
Hyponatraemia
Vitamin D deficiency
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia
Arthritis
Back pain
Bone pain
Flank pain
Groin pain
Muscle spasms
Muscular weakness
Musculoskeletal chest pain
Musculoskeletal pain
Musculoskeletal stiffness
Myalgia
Neck pain
Osteoporosis
Pain in extremity
Spinal pain
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Tumour pain
Nervous system disorders
Dizziness
Dysgeusia
Headache
Hypoaesthesia
Memory impairment
Neuropathy peripheral
Paraesthesia
Peripheral sensory neuropathy
Polyneuropathy
Spinal cord compression
Syncope
Taste disorder|31 (4,8)
21 (3,2)
23 (3,5)
15 (2,3)
11 (1,7)
0 (0,0)
424 (65,0)
407 (62,6)
182 (27,9)
176 (27,1)
11 (1,7)
9 (1,4)
127 (19,5)
122 (18,8)
81 (12,4)
85 (13,1)
10 (1,5)
5 (0,8)
10 (1,5)
9 (1,4)
28 (4,3)
19 (2,9)
52 (8,0)
51 (7,8)
18 (2,8)
15 (2,3)
20 (3,1)
13 (2,0)
12 (1,8)
6 (0,9)
74 (11,3)
65 (10,0)
8 (1,2)
23 (3,5)
16 (2,5)
7 (1,1)
102 (15,6)
78 (12,0)
11 (1,7)
17 (2,6)
50 (7,7)
39 (6,0)
11 (1,7)
10 (1,5)
347 (53,2)
345 (53,1)
60 (9,2)
52 (8,0)
71 (10,9)
80 (12,3)
56 (8,6)
50 (7,7)
37 (5,7)
29 (4,5)
10 (1,5)
6 (0,9)
77 (11,8)
68 (10,5)
42 (6,4)
55 (8,5)
65 (10,0)
68 (10,5)
9 (1,4)
11 (1,7)
4 (0,6)
10 (1,5)
13 (2,0)
12 (1,8)
28 (4,3)
23 (3,5)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Psychiatric disorders
Anxiety
Depression
Insomnia
Renal and urinary disorders
Acute kidney injury
Dysuria
Haematuria
Micturition urgency
Nephrolithiasis
Nocturia
Pollakiuria
Proteinuria
Urinary incontinence
Urinary retention
Urinary tract obstruction
Reproductive system and breast disorders
Erectile dysfunction
Gynaecomastia
Pelvic pain
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cough
Dysphonia
Dyspnoea
Dyspnoea exertional
Epistaxis
Hiccups
Nasal congestion
Oropharyngeal pain
Pleural effusion
Productive cough
Rhinorrhoea
Skin and subcutaneous tissue disorders
Alopecia
Dermatitis|120 (18,4)
127 (19,5)
18 (2,8)
17 (2,6)
20 (3,1)
22 (3,4)
77 (11,8)
81 (12,5)
191 (29,3)
178 (27,4)
10 (1,5)
11 (1,7)
30 (4,6)
25 (3,8)
58 (8,9)
39 (6,0)
11 (1,7)
9 (1,4)
10 (1,5)
4 (0,6)
21 (3,2)
25 (3,8)
29 (4,4)
41 (6,3)
16 (2,5)
5 (0,8)
18 (2,8)
13 (2,0)
16 (2,5)
28 (4,3)
11 (1,7)
3 (0,5)
68 (10,4)
57 (8,8)
12 (1,8)
11 (1,7)
17 (2,6)
10 (1,5)
13 (2,0)
20 (3,1)
233 (35,7)
229 (35,2)
86 (13,2)
73 (11,2)
13 (2,0)
13 (2,0)
62 (9,5)
72 (11,1)
14 (2,1)
13 (2,0)
38 (5,8)
34 (5,2)
8 (1,2)
12 (1,8)
11 (1,7)
6 (0,9)
17 (2,6)
15 (2,3)
6 (0,9)
14 (2,2)
12 (1,8)
18 (2,8)
12 (1,8)
11 (1,7)
422 (64,7)
398 (61,2)
266 (40,8)
264 (40,6)
10 (1,5)
5 (0,8)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Dry skin
Eczema
Erythema
Hyperhidrosis
Nail discolouration
Nail disorder
Nail ridging
Nail toxicity
Onycholysis
Onychomadesis
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
Pruritus
Rash
Rash maculo-papular
Skin exfoliation
Surgical and medical procedures
Vascular disorders
Flushing
Hot flush
Hypertension
Hypotension
Phlebitis|48 (7,4)
35 (5,4)
14 (2,1)
5 (0,8)
21 (3,2)
20 (3,1)
17 (2,6)
7 (1,1)
50 (7,7)
52 (8,0)
14 (2,1)
20 (3,1)
16 (2,5)
19 (2,9)
10 (1,5)
7 (1,1)
12 (1,8)
6 (0,9)
17 (2,6)
12 (1,8)
16 (2,5)
18 (2,8)
45 (6,9)
52 (8,0)
52 (8,0)
46 (7,1)
23 (3,5)
19 (2,9)
10 (1,5)
5 (0,8)
13 (2,0)
6 (0,9)
247 (37,9)
235 (36,2)
17 (2,6)
24 (3,7)
127 (19,5)
122 (18,8)
85 (13,0)
61 (9,4)
22 (3,4)
25 (3,8)
17 (2,6)
15 (2,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 24.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 G übernommen
c. basierend auf dem Safety-Update; beinhalten auch Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert
hat
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| ## Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT |Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT|Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs.
Placebo + Docetaxel + ADT| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid + Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo + Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |**ARASENS**|| |**Gesamtrate SUEsc **|293 (44,9)
275 (42,3)| |Blood and lymphatic system disorders
Febrile neutropenia
Neutropenia
Cardiac disorders
Gastrointestinal disorders
General disorders and administration site
conditions
Pyrexia
Infections and infestations
Pneumonia
Injury, poisoning and procedural
complications
Investigations
Neutrophil count decreased
Metabolism and nutrition disorders
Musculoskeletal and connective tissue
disorders
Neoplasms benign, malignant and
unspecified (incl cysts and polyps)
Nervous system disorders
Renal and urinary disorders
Respiratory, thoracic and mediastinal
disorders|63 (9,7)
59 (9,1)
40 (6,1)
39 (6,0)
12 (1,8)
14 (2,2)
22 (3,4)
22 (3,4)
22 (3,4)
22 (3,4)
23 (3,5)
30 (4,6)
9 (1,4)
15 (2,3)
75 (11,5)
61 (9,4)
16 (2,5)
21 (3,2)
19 (2,9)
13 (2,0)
29 (4,4)
26 (4,0)
18 (2,8)
10 (1,5)
10 (1,5)
15 (2,3)
33 (5,1)
29 (4,5)
27 (4,1)
15 (2,3)
24 (3,7)
26 (4,0)
30 (4,6)
29 (4,5)
24 (3,7)
24 (3,7)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 24.1 SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 G übernommen
c. basierend auf dem Safety-Update; beinhalten auch Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert
hat
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 23: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |**ARASENS**|| |**Gesamtrate schwere UEsc (CTCAE ≥ 3)**|460 (70,6)
439 (67,5)| |Blood and lymphatic system disorders
Anaemia
Febrile neutropenia
Leukopenia
Neutropenia
Cardiac disorders
Eye disorders
Gastrointestinal disorders
General disorders and administration site conditions
Fatigue
Infections and infestations
Pneumonia
Urinary tract infection
Injury, poisoning and procedural complications
Investigations
Alanine aminotransferase increased
Aspartate aminotransferase increased
Blood alkaline phosphatase increased
Neutrophil count decreased
Weight increased
White blood cell count decreased
Metabolism and nutrition disorders
Hyperglycaemia
Hyponatraemia
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Back pain
Bone pain
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and
polyps)
Nervous system disorders
Syncope
Renal and urinary disorders
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders|141 (21,6)
144 (22.2)
31 (4,8)
33 (5.1)
51 (7,8)
48 (7.4)
15 (2,3)
19 (2.9)
56 (8,6)
68 (10.5)
21 (3,2)
20 (3.1)
13 (2,0)
8 (1.2)
34 (5,2)
34 (5.2)
30 (4,6)
31 (4.8)
11 (1,7)
12 (1.8)
94 (14,4)
78 (12.0)
21 (3,2)
22 (3.4)
14 (2,1)
12 (1.8)
18 (2,8)
20 (3.1)
213 (32,7)
207 (31.8)
18 (2,8)
11 (1.7)
18 (2,8)
7 (1.1)
11 (1,7)
12 (1.8)
152 (23,3)
140 (21.5)
14 (2,1)
8 (1.2)
110 (16,9)
97 (14.9)
56 (8,6)
68 (10.5)
18 (2,8)
24 (3.7)
12 (1,8)
9 (1,4)
51 (7,8)
55 (8,5)
12 (1,8)
11 (1,7)
8 (1,2)
19 (2,9)
27 (4,1)
11 (1,7)
42 (6,4)
33 (5,1)
12 (1,8)
11 (1,7)
34 (5,2)
33 (5,1)
24 (3,7)
31 (4,8)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 23: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige schwere UEsa(CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid +
Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Skin and subcutaneous tissue disorders
Vascular disorders
Hypertension|20 (3,1)
4 (0,6)
52 (8,0)
28 (4,3)
43 (6,6)
20 (3,1)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 24.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 G übernommen
c. basierend auf dem Safety-Update; beinhalten auch Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert
hat
ADT: Androgendeprivationstherapie; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events;
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT: bevorzugter Begriff;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 24: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |**ARASENS**|| |**Gesamtrate Abbruch wegen UEsc, d**|124 (19,0)
114 (17,5)| |Investigations
Alanine aminotransferase increased
Aspartate aminotransferase increased
Neutrophil count decreased
White blood cell count decreased
Blood alkaline phosphatase increased
Weight increased|19 (2,9)
18 (2,8)
8 (1,2)
3 (0,5)
7 (1,1)
4 (0,6)
6 (0,9)
3 (0,5)
1 (0,2)
6 (0,9)
2 (0,3)
2 (0,3)
0 (0,0)
3 (0,5)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 24: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |General disorders and administration site conditions
Fatigue
Malaise
Oedema peripheral
General physical health deterioration
Pain
Death
Pyrexia
Sudden death
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Bone pain
Arthralgia
Back pain
Muscular weakness
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Interstitial lung disease
Dyspnoea
Pneumonitis
Pulmonary embolism
Cough
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Tumour pain
Cancer pain
Pancreatic carcinoma
Blood and lymphatic system disorders
Neutropenia
Febrile neutropenia
Anaemia
Nervous system disorders
Peripheral sensory neuropathy
Neuropathy peripheral
Spinal cord compression
Cerebrovascular accident|14 (2,1)
19 (2,9)
3 (0,5)
4 (0,6)
3 (0,5)
4 (0,6)
2 (0,3)
4 (0,6)
2 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,3)
1 (0,2)
0 (0,0)
2 (0,3)
2 (0,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (0,3)
13 (2,0)
17 (2,6)
2 (0,3)
9 (1,4)
3 (0,5)
2 (0,3)
2 (0,3)
3 (0,5)
1 (0,2)
2 (0,3)
11 (1,7)
17 (2,6)
2 (0,3)
5 (0,8)
1 (0,2)
4 (0,6)
2 (0,3)
2 (0,3)
1 (0,2)
3 (0,5)
2 (0,3)
0 (0,0)
16 (2,5)
9 (1,4)
1 (0,2)
3 (0,5)
2 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,3)
0 (0,0)
11 (1,7)
13 (2,0)
4 (0,6)
5 (0,8)
3 (0,5)
5 (0,8)
1 (0,2)
3 (0,5)
11 (1,7)
13 (2,0)
4 (0,6)
1 (0,2)
2 (0,3)
1 (0,2)
1 (0,2)
2 (0,3)
0 (0,0)
2 (0,3)| Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 24: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 24: Abbruch wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Darolutamid + Docetaxel + ADT
vs. Placebo + Docetaxel + ADT (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Darolutamid +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 652**
**Placebo +**
**Docetaxel + ADT**
**N = 650**| |Infections and infestations
Pneumonia
COVID-19 pneumonia
Sepsis
Cardiac disorders
Acute myocardial infarction
Skin and subcutaneous tissue disorders
Rash maculo-papular
Rash
Renal and urinary disorders
Acute kidney injury
Renal failure
Gastrointestinal disorders
Vomiting
Vascular disorders
Phlebitis
Hepatobiliary disorders
Hepatic function abnormal
Metabolism and nutrition disorders
Dehydration
Eye disorders
Immune system disorders
Anaphylactic reaction
Injury, poisoning and procedural complications
Spinal compression fracture
Reproductive system and breast disorders|12 (1,8)
11 (1,7)
3 (0,5)
5 (0,8)
4 (0,6)
1 (0,2)
0 (0,0)
2 (0,3)
9 (1,4)
4 (0,6)
2 (0,3)
0 (0,0)
11 (1,7)
1 (0,2)
3 (0,5)
0 (0,0)
2 (0,3)
0 (0,0)
5 (0,8)
6 (0,9)
2 (0,3)
1 (0,2)
0 (0,0)
3 (0,5)
4 (0,6)
6 (0,9)
0 (0,0)
2 (0,3)
4 (0,6)
4 (0,6)
2 (0,3)
0 (0,0)
3 (0,5)
3 (0,5)
2 (0,3)
0 (0,0)
3 (0,5)
3 (0,5)
0 (0,0)
2 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,3)
2 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,3)
1 (0,2)
1 (0,2)
2 (0,3)
0 (0,0)
2 (0,3)
1 (0,2)
2 (0,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 2 Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 24.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 G übernommen
c. basierend auf dem Safety-Update; beinhalten auch Ereignisse, die der pU als erkrankungsbezogen definiert
hat
d. UEs, die zum Abbruch von Darolutamid bzw. Placebo oder Docetaxel führten.
ADT: Androgendeprivationstherapie; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; PT:
bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Da Darolutamid bereits seit 2020 in einer anderen Indikation zugelassen ist, ist das Sicherheitsprofil gut etabliert._ _Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg Darolutamid (zwei 300-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1.200 mg. Die Tabletten müssen als Ganzes zu einer Mahlzeit geschluckt werden._ _Eine medikamentöse Kastration mit einem Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden._ _Patienten mit mHSPC sollten die Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel beginnen. Der erste von 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel sollte innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Darolutamid-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Produktinformation von Docetaxel sollten eingehalten werden. Die Behandlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus aufgeschoben, unterbrochen oder abgebrochen wird._ _Falls bei einem Patienten eine toxische Wirkung vom Schweregrad ≥ 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung in Zusammenhang mit Darolutamid auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen oder die Dosierung auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden bis sich die Symptome verbessern. Die Behandlung kann danach mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich fortgesetzt werden._ _Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate, eGFR] 15-29 ml/min/1,73 m2), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich._ _Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich._ _Darolutamid ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert._ _Darolutamid darf nicht bei Frauen verabreicht werden, die schwanger sind oder schwanger werden können._ _Die verfügbaren Daten von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Darolutamid nicht untersucht._ _Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden._ _Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, einschließlich Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-arterieller Bypass-Operation und symptomatischer Herzinsuffizienz, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen._ _Im Falle von Erhöhungen der Lebertransaminasen, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung im Zusammenhang mit Darolutamid hinweisen, ist die Behandlung mit Darolutamid dauerhaft abzusetzen._ _Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit einem kombinierten P-gp- und starkem CYP3A4-Inhibitor erhöht die Darolutamid-Exposition, dies könnte das Risiko von Darolutamid-Nebenwirkungen erhöhen. Es wird empfohlen, Patienten häufiger auf Darolutamid-Nebenwirkungen hin zu überwachen und die Darolutamid-Dosis nach Bedarf zu ändern._ _Die Anwendung von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren und P-gp-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Phenytoin und Rifampicin) während der Behandlung mit Darolutamid wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar._ _Darolutamid hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und die organischen Anion-Transporterpolypeptide (OATP) 1B1 und 1B3._ _Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine therapeutische Alternative verfügbar. Es sollte eine andere Begleitmedikation mit schwächerer Hemmung von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 in Erwägung gezogen werden._ _Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit anderen BCRP-Substraten sollte nach Möglichkeit vermieden werden._ _Die gleichzeitige Gabe von Darolutamid kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen anderer begleitend verabreichter Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (z. B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin) bewirken. Es wird daher empfohlen, die Patienten bzgl. Nebenwirkungen der Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 zu überwachen._ _Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden._ _Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Darolutamid betrug 900 mg zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1.800 mg. Bei dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Dosis kann die Behandlung mit Darolutamid wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Darolutamid und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.“_ ## **Teil II: Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie** Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**II**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3**| |**II**||**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4**| |**II**|**1**|**Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem**| |||**Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... II.5**| ||**II**|**1.1**
**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5**| ||**II**|**1.2**
**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5**| ||**II**|**1.3**
**Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation .............................................. II.5**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.5| |||II 1.3.3
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ........... II.6| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten ............................................... II.6| |||II 1.3.5
Anzahl der Patienten – Zusammenfassung ...................................................... II.6| |**II**|**2**|**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .... II.7**| ||**II**|**2.1**
**Behandlungsdauer .......................................................................................... II.7**| ||**II**|**2.2**
**Verbrauch ....................................................................................................... II.8**| ||**II**|**2.3**
**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| |||**Vergleichstherapie .......................................................................................... II.8**| ||**II**|**2.4**
**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ........................................... II.8**| ||**II**|**2.5**
**Jahrestherapiekosten ...................................................................................... II.9**| ||**II**|**2.6**
**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.10**| ||**II**|**2.7**
**Versorgungsanteile ........................................................................................II.12**| |**II**|**3**|**Literatur...............................................................................................................II.13**| |DossierbewertungA23-21|Version 1.0| |---|---| |Darolutamid (Prostatakarzinom)|26.062023| |**II**
**Tabellenverzeichnis**|| |Tabelle 1: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation ................................................... II.6|| |Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige|| |Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr ....................................................... II.10|| Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 ## **II Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADT|Androgendeprivationstherapie| |DRG|Diagnosis Related Groups (Diagnosebezogene Fallgruppen)| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GnRH|Gonadotropin freisetzendes Hormon| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |InEK|Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus| |mHSPC|metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RKI|Robert Koch-Institut| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung Prostatakarzinom nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach ist Darolutamid laut dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet bei erwachsenen Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie (ADT) indiziert [1]. ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Laut pU besteht ein erheblicher Bedarf an Therapien, die das Überleben der Patienten mit HSPC über die derzeitig verfügbaren Behandlungsoptionen hinaus verlängern und das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Dabei solle eine Therapie die Lebensqualität der Patienten nicht beeinträchtigen. ## **II 1.3 Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU gibt eine Anzahl von 2590 bis 3640 Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) an. Diese Anzahl entnimmt er dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 20.08.2020 zu Apalutamid [2] und dem Beschluss des G-BA vom 19.11.2021 zu Enzalutamid [3] im gleichen Anwendungsgebiet. Sie basiert auf der im zugehörigen Dossier zu Apalutamid [4] angegebenen Spanne von 2586 bis 3637 Patienten. ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** In den Tragenden Gründen zum Beschluss [7] weist der G-BA darauf hin, dass er zwar die Angaben aus dem Dossier zu Apalutamid [4] zugrunde legt, er allerdings insgesamt davon ausgeht, dass es sich dabei um eine Unterschätzung handelt. Dies entspricht der zugehörigen Dossierbewertung [5], in der die Unterschätzung wie folgt begründet wurde: - In der Spanne sind Patienten aus den Vorjahren mit einem mHSPC nicht berücksichtigt, die im Betrachtungsjahr für eine Therapie infrage kommen. - Aufgrund des zu kurzen Betrachtungszeitraums (6 Wochen nach Beginn der ADT) wurden Patienten vernachlässigt, die erst nach diesem Zeitraum eine Metastasierung nach einer ADT entwickeln. Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 ## **II 1.3.3 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten** Der pU entnimmt der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert KochInstitut (RKI) mit Datenstand vom 13.09.2022 für die Jahre 2010 bis 2019 die jeweilige Inzidenz, 1-Jahres-Prävalenz und 5-Jahres-Prävalenz des Prostatakarzinoms (Diagnosecode C61 gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision [ICD-10]) [6]. Die über diese Jahre gebildeten Mittelwerte zur Inzidenz (64 040 Patienten) und zu den Prävalenzen (1 Jahr: 62 201 Patienten; 5 Jahre: 279 930 Patienten) veranschlagt der pU jeweils für die Jahre 2023 bis 2027. ## **II 1.3.5 Anzahl der Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 1: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**|**Bezeichnung**
**der Patienten-**
**gruppe**|**Anzahl der**
**Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Darolutamid
+ Docetaxel
+ ADT|erwachsene
Patienten mit
mHSPC|2590–3640|Der pU entnimmt die Anzahl dem Beschluss
des G-BA zu Apalutamid [2] und zu
Enzalutamid [3] im gleichen
Anwendungsgebiet. Der G-BA geht davon aus,
dass es sich dabei um eine Unterschätzung
handelt [7]. Dies wurde in der zugehörigen
Dossierbewertung zu Apalutamid [5] wie folgt
begründet:
- In der Spanne sind Patienten aus den
Vorjahren mit einem mHSPC nicht
berücksichtigt, die im Betrachtungsjahr für
eine Therapie infrage kommen.
- Aufgrund des zu kurzen
Betrachtungszeitraums (6 Wochen nach
Beginn der ADT) wurden Patienten vernach-
lässigt, die erst nach diesem Zeitraum eine
Metastasierung nach einer ADT entwickeln.| |a. Angaben des pU
ADT: Androgendeprivationstherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversi-
cherung; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Die vom G-BA benannte zweckmäßige Vergleichstherapie für erwachsene Patienten mit mHSPC ist - die konventionelle ADT in Kombination mit Apalutamid oder - die konventionelle ADT in Kombination mit Enzalutamid oder - die konventionelle ADT in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon (nur für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC) oder - die konventionelle ADT in Kombination mit Docetaxel mit oder ohne Prednison oder Prednisolon Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebiets die operative Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit Gonadotropinfreisetzendes-Hormon(GnRH)-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verstanden. Für die konventionelle ADT weist der pU Kosten für die Monotherapien Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin und Degarelix sowie die Kosten für eine Orchiektomie aus. Es ist anzumerken, dass der pU keine Kosten für den Wirkstoff Relugolix berechnet, der nun ebenfalls als GnRH-Antagonist zur Verfügung steht. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [1,8-18]. Die Behandlung mit Docetaxel mit oder ohne Prednison oder Prednisolon ist auf eine Dauer von 6 Zyklen beschränkt [8]. Für alle anderen Wirkstoffe ist in den Fachinformationen [1,9-18] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert, sodass für diese in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt wird, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Der pU gibt an, dass die Orchiektomie ein 1-maliger stationärer Eingriff ist, bei dem entweder ein Hoden oder beide Hoden chirurgisch entfernt werden. Die Behandlungsdauer ermittelt der pU anhand von Angaben des Instituts für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) zur mittleren Verweildauer der Diagnosis Related Group (DRG) M04B in Höhe von 3,6 Tagen [19]. Dies ist nachvollziehbar. 26.062023 ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [1,8-18]. Dabei gelten für Degarelix die Angaben des pU je Folgejahr. Im 1. Behandlungsjahr liegt der Verbrauch aufgrund einer höheren Anfangsdosis höher [10]. Der Verbrauch von Docetaxel richtet sich nach der Körperoberfläche. Der pU legt für seine Berechnungen die Du Bois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße von Männern gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2021 [20] zugrunde. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Darolutamid, den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie den Kombinationsarzneimitteln geben korrekt den Stand der LauerTaxe vom 01.02.2023 wieder. Bei Docetaxcel wählt der pU mit der 80 mg Packung die wirtschaftlichste Alternative für seine Berechnungen aus. Es ist darauf hinzuweisen, dass Docetaxel in der Wirkstärke 160 mg eine zweckmäßigere Option darstellt, allerdings zu höheren Kosten als vom pU ausgewiesen. Die Angaben des pU zu den Kosten der Orchiektomie der DRG M04B basieren auf dem Bundesbasisfallwert für das Jahr 2022 [21]. Legt man den entsprechenden Wert für das Jahr 2023 zugrunde, ergibt sich ein höheres DRG-Entgelt zuzüglich eines Pflegentgeltes, welches der pU nicht veranschlagt. Des Weiteren ist zu beachten, dass sich je nach Komplexitätsgrad des Falles, möglicher Nebendiagnosen, anderer patientenindividueller Kriterien wie Alter des Patienten, ggf. erfolgter Beatmungsstunden und der Verweildauer unterschiedliche Schweregrade der DRG innerhalb der Basis-DRG ergeben können, die zu unterschiedlichen Bewertungsrelationen und folglich zu unterschiedlichen DRG-Erlösen führen. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU führt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen auf. Dies ist zu großen Teilen nachvollziehbar. Für die medikamentöse ADT in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (z. B. Bestimmung der Serum-Transaminasen [18]) an, die der pU nicht veranschlagt. Für Docetaxel setzt der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe in Höhe von 100 € an und bezieht sich dabei auf die Tragenden Gründe zum Beschluss eines vorangegangenen Bewertungsverfahrens (Selpercatinib [22]). Diese Kosten können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [23]. Es fallen außerdem Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (z. B. Blutbildkontrollen und 1-stündige Infusionen [8]) an, die der pU nicht veranschlagt. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6. Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten bestehen aus Arzneimittelkosten und – ausschließlich die Kombinationen mit Docetaxel betreffend – Kosten gemäß Hilfstaxe. Die angegebenen Arzneimittelkosten zu Darolutamid und den Wirkstoffen der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind im Fall einer medikamentösen ADT je Folgejahr plausibel. Im 1. Jahr kann die obere Grenze wegen der höheren Anfangsdosis von Degarelix höher liegen als vom pU angegeben. Die Angaben des pU zu den Kosten der Orchiektomie der DRG M04B basieren auf dem Bundesbasisfallwert für das Jahr 2022 [21]. Legt man den entsprechenden Wert für das Jahr 2023 zugrunde, ergibt sich ein höheres DRG-Entgelt zuzüglich eines Pflegentgeltes, welches der pU nicht veranschlagt. Des Weiteren ist zu beachten, dass sich je nach Komplexitätsgrad des Falles, möglicher Nebendiagnosen, anderer patientenindividueller Kriterien wie Alter des Patienten, ggf. erfolgter Beatmungsstunden und der Verweildauer unterschiedliche Schweregrade der DRG innerhalb der Basis-DRG ergeben können, die zu unterschiedlichen Bewertungsrelationen und folglich zu unterschiedlichen DRG-Erlösen führen. Für Docetaxel und Abirateronacetat fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt. Für Docetaxel setzt der pU die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe in Höhe von 100 € an und bezieht sich dabei auf die Tragenden Gründe zum Beschluss eines vorangegangenen Bewertungsverfahrens (Selpercatinib [22]). Diese Kosten können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [23]. Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich not-**
**wendige GKV-**
**Leistungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |Darolutamid
+ Docetaxel
± Prednisolon bzw.
Prednison
+ ADTb|erwachsene
Patienten mit
mHSPC|45 213,33
+ 4735,92
± 39,21–42,84
+ 1283,62c–
3388,43d|0|600|51 832,87–
53 980,52|Die angegebenen Arzneimittelkosten sind im Fall einer
medikamentösen ADT je Folgejahr plausibel. Im 1. Jahr
kann die obere Grenze wegen der höheren
Anfangsdosis von Degarelix höher liegen als vom pU
angegeben.
Die Angaben des pU zu den Kosten der Orchiektomie
der DRG M04B basieren auf dem Bundesbasisfallwert
für das Jahr 2022 [21]. Legt man den entsprechenden
Wert für das Jahr 2023 zugrunde, ergibt sich ein
höheres DRG-Entgelt zuzüglich eines Pflegentgeltes,
welches der pU nicht veranschlagt. Des Weiteren ist
zu beachten, dass sich unterschiedliche Schweregrade
der DRG innerhalb der Basis-DRG ergeben können, die
zu unterschiedlichen Bewertungsrelationen und
folglich zu unterschiedlichen DRG-Erlösen führen.
Für Docetaxel und Abirateronacetat fallen Kosten für
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU
nicht veranschlagt.
Für Docetaxel setzt der pU die Kosten für die
Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß
Hilfstaxe in Höhe von 100 € an und bezieht sich dabei
auf die Tragenden Gründe zum Beschluss eines
vorangegangenen Bewertungsverfahrens
(Selpercatinib [22]). Diese Kosten können je nach
Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung
abweichen [23].| |Apalutamid
+ ADTb||35 408,13
+ 1283,62c–
3388,43d|0|0|36 691,75–
38 796,56|| |Enzalutamid
+ ADTb||39 933,35
+ 1283,62c–
3388,43d|0|0|41 216,97–
43 321,78|| |Abirateronacetat
+ Prednisolon bzw.
Prednison
+ ADTb|erwachsene
Patienten mit neu
diagnostiziertem
Hochrisiko-mHSPC|6212,17
+ 47,71–52,12
+ 1283,62c–
3388,43d|0|0|7543,50–
9652,72|| |Docetaxel
± Prednisolon bzw.
Prednison
+ ADTb|erwachsene
Patienten mit
mHSPC|4735,92
± 39,21–42,84
+ 1283,62c–
3388,43d|0|600|6619,54–
8767,19|| 26.062023 Darolutamid (Prostatakarzinom) Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich not-**
**wendige GKV-**
**Leistungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß Hilfs-**
**taxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |a. Angaben des pU
b. Für die konventionelle ADT zieht der pU die Monotherapien Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin und Degarelix sowie eine Orchiektomie heran. Die
Kosten für Relugolix sind nicht berücksichtigt.
c. Die untere Grenze der ADT ist die Kostenangabe zu Leuprorelin.
d. Die obere Grenze der ADT ist die Kostenangabe zur Orchiektomie.
ADT: Androgendeprivationstherapie; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer||||||| Darolutamid (Prostatakarzinom) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU benennt keine konkreten Versorgungsanteile für Darolutamid. Er erläutert, dass derzeit nicht davon auszugehen sei, dass Kontraindikationen und Therapieabbrüche einen Einfluss auf Versorgungsanteile haben werden. Laut pU kann es jedoch durch die den Kombinationspartner Docetaxel betreffenden Kontraindikationen zu Einschränkungen des Versorgungsanteils von Darolutamid kommen. Des Weiteren verweist der pU auf Aspekte, die Einfluss auf Patientenpräferenzen haben können. 26.062023 ## **II 3 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Bayer. NUBEQA 300 mg Filmtabletten; Stand der Information:Februar [online]. 2023 [Zugriff: 31.5.2023]. URL: https://www.fachinfo.de/. 2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Apalutamid neues Anwendungsgebiet: metastasiertes, hormonsensitives Prostata- karzinom (mHSPC) [online]. 2020 [Zugriff: 24.04.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4425/2020-0820_AM-RL-XII_Apalutamid_D-532_BAnz.pdf. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Enzalutamid (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, hormonsensitiv, Kombination mit - Androgenentzugstherapie) [online]. 2021 [Zugriff: 24.04.2022]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-5129/2021-11-19_AM-RL-XII_Enzalutamid_D-691_BAnz.pdf. 4. Janssen-Cilag. Apalutamid (Erleada); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V - [online]. 2020 [Zugriff: 19.06.2020]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/525/#dossier. 5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Apalutamid (Prostatakarzinom): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2020 - [Zugriff: 16.04.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 20_apalutamid_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 6. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage [online]. [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.h tml. 7. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Apalutamid (neues Anwendungsgebiet: metastasiertes, hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)) [online]. 2020 [Zugriff: 20.04.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2686793/2020-08-20_AM-RL-XII_Apalutamid_D-532_TrG.pdf. 8. Puren Pharma. Docetaxel Aurobindo 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand der Information: März [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 9. Janssen-Cilag International. Erleada 60 mg Filmtabletten; Stand der Information: Dezember [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 10. Ferring Arzneimittel. FIRMAGON 120 mg / FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung; Stand der Information: März [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 11. Ratiopharm. Fachinformation Leuprolin-ratiopharm 11,25 mg Fertigspritze mit Implantat; Stand der Information: Mai [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 12. Ipsen Pharma. Pamorelin LA 22,5 mg; Stand der Information: November [online]. 2021 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 13. acis Arzneimittel. Prednisolon acis 5 mg Tabletten; Stand der Information: Oktober [online]. 2021 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 14. acis Arzneimittel. Prednison acis 5 mg Tabletten; Stand der Information: März [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 15. Cheplapharm Arzneimittel. Profact Depot 9,45 mg 3-Monatsimplantat; Stand der Information: März [online]. 2020 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 16. Astellas Pharma Europe. Xtandi 40 mg/80 mg Filmtabletten; Stand der Information: Mai [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 17. AstraZeneca. Fachinformation Zoladex 10,8 mg Implantat; Stand der Information: März [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 18. Zentiva Pharma. Fachinformation Abirateron Zentiva 500 mg Filmtabletten; Stand der - Information: März [online]. 2022 [Zugriff: 14.02.2023]. URL: https://www.zentiva.de/ /media/files/zentivade/produkte/abirateron-zentiva/fi_abirateron-zentiva-500mg.pdf. 19. Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus. aG-DRG-Fallpauschalen-Katalog 2023; - - - - Stand: 24.11 [online]. 2022 [Zugriff: 20.02.2023]. URL: https://www.g drg.de/ag drg system 2023/fallpauschalen-katalog/fallpauschalen-katalog-20232. 20. Statistisches Bundesamt. Erstergebnisse des Mikrozensus 2021; Körpermaße nach Altersgruppen: Männer; Stand 13. Oktober [online]. 2022 [Zugriff: 22.02.2023]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/koerpermassemaenner.html?nn=210456#Fussnote1. Darolutamid (Prostatakarzinom) 26.062023 21. GKV-Spitzenverband, Verband der Privaten Krankenversicherung, Deutsche Krankenhausversicherung. Basisfallwert: Vereinbarung gemäß § 10 Absatz 9 KHEntgG für - den Vereinbarungszeitraum [online]. 2022 [Zugriff: 31.05.2022]. URL: https://www.gkv spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/krankenhaeuser/budgetverh andlungen/bundesbasisfallwert/KH_BBFW_2022.pdf. 22. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie; Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch SGB V; Selpercatinib (neues Anwendungsgebiet: Lungenkarzinom, nicht- kleinzelliges, RET-Fusion+, Erstlinie) [online]. 2022 [Zugriff: 20.02.2023]. URL: https://www.g ba.de/downloads/40-268-9105/2022-12-15_AM-RL-XII_Selpercatinib_D-832_TrG.pdf. 23. GKV-Spitzenverband. Anlage 3 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und - Zubereitungen aus Stoffen [online]. 2022 [Zugriff: 02.06.2023]. URL: https://www.gkv spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/rahmenvertraeg e/hilfstaxe/20220301_Hilfstaxe_Redaktionelle_Gesamtfassung_Anlage_3.pdf.