# **Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A23-27 | A23-30 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Jochem Potenberg, Ev. Waldkrankenhaus, Berlin Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Bent Müller - Christiane Balg - Merlin Bittlinger - Ulrich Grouven - Tatjana Hermanns - Simone Johner - Christopher Kunigkeit - Volker Vervölgyi ## **Schlagwörter** Durvalumab, Tremelimumab, Karzinom – Hepatozelluläres, Nutzenbewertung, NCT03298451, NCT03434379 ## **Keywords** Durvalumab, Tremelimumab, Carcinoma – Hepatocellular, Benefit Assessment, NCT03298451, NCT03434379 Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**1.5**|**Änderung im Vergleich zur Version 1.0 ............................................................... 3**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** ## **Tremelimumab** Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (hepatocellular carcinoma, HCC). ## **Durvalumab** Durvalumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC). ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Tremelimumab mit Durvalumab sowie der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Durvalumab mit Tremelimumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis der Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Die Dossiers wurden dem IQWiG am 30.03.2023 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **1.5 Änderung im Vergleich zur Version 1.0** Die vorliegende Version 1.1 vom 08.08.2023 ersetzt die Version 1.0 der Dossierbewertung vom 27.06.2023. Folgende Änderung ist in der Version 1.1 im Vergleich zu Version 1.0 enthalten: - Im Abschnitt I 3.2.3 wurde die fehlerhafte Beschreibung der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben korrigiert. Die Änderung hat keine Auswirkung auf das Fazit der Nutzenbewertung. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Potenberg, Jochem|ja|nein|nein|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Teil I: Nutzenbewertung** Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.7**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.13**| |**I**|**3**|**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner**| |||**Leberzirrhose .................................................................................................... I.14**| ||**I**|**3.1**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.14**| |||I 3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.15| |||I 3.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.16| |||I 3.1.3
Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich ..................................... I.38| ||**I**|**3.2**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.40**| |||I 3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.40| |||I 3.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.44| |||I 3.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.46| |||I 3.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.50| ||**I**|**3.3**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.51**| |||I 3.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.52| |||I 3.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.53| |**I**|**4**|**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B ........................... I.55**| ||**I**|**4.1**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.55**| ||**I**|**4.2**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.55**| ||**I**|**4.3**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.55**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung........... I.56**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.57**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.60**|| |**I**|**Anhang B**
**Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.62**|| |**I**|**Anhang C**
**Ergänzende Darstellung der Subgruppenanalysen zum Merkmal Ätiologie I.66**|| |**I**|**Anhang D**
**Ergänzende Darstellung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen .................... I.67**|| |**I**|**Anhang E**
**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.69**|| |**I**|**Anhang F**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.85**|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) |**I**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2| |Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab .......... I.7| |Tabelle 3: Tremelimumab + Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des| |Zusatznutzens .................................................................................................................. I.12| |Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab ........ I.13| |Tabelle 5: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.| |Atezolizumab + Bevacizumab .......................................................................................... I.15| |Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich:| |Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ................................... I.17| |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab| |+ Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ............................................................. I.20| |Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich:| |Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ................................... I.25| |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch| |– RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.| |Atezolizumab + Bevacizumab .......................................................................................... I.29| |Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich Tremelimumab +| |Durvalumab vs. Sorafenib ................................................................................................ I.32| |Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 % der Patientinnen und| |Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab +| |Durvalumab vs. Sorafenib (Studie HIMALAYA) ................................................................ I.34| |Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich:| |Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150) .................................. I.35| |Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,| |indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab . I.36| |Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +| |Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ................................................................ I.42| |Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –| |RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab +| |Bevacizumab .................................................................................................................... I.45| |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,| |Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +| |Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ................................................................ I.47| |Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab +| |Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab ................................................................ I.52| |Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tremelimumab +| |Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab............................................ I.53| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 19: Tremelimumab + Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.56 Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab .................................................................................................................... I.66 Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab .................................................................................................................... I.67 Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) ..................................................................................................... I.70 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) ................................................................................................... I.73 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) ..................................................................................................... I.76 Tabelle 25: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) ................................................................................................... I.77 Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3) – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) .............................................. I.78 Tabelle 27: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) ............................................. I.79 Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) ........................................................................... I.80 Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) ............................................................................................. I.83 Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) |**I**
**Abbildungsverzeichnis**| |---| |Abbildung 1: Studienpool für den adjustierten indirekten Vergleich zwischen| |Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab über den| |Brückenkomparator Sorafenib. ....................................................................................... I.16| |Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben (HIMALAYA) ........ I.62| |Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben (IMbrave150,| |globale Kohorte) .............................................................................................................. I.62| |Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs (HIMALAYA) ............................. I.63| |Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs (IMbrave150, globale| |Kohorte) ........................................................................................................................... I.63| |Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE ≥ 3)| |(HIMALAYA) ..................................................................................................................... I.64| |Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE ≥ 3)| |(IMbrave150, globale Kohorte) ....................................................................................... I.64| |Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (HIMALAYA) .... I.65| |Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (IMbrave150,| |globale Kohorte) .............................................................................................................. I.65| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BCLC|Barcelona Clinic Liver Cancer| |BMI|Body-Mass-Index| |CTCAE|Common Terminology Criteria for Adverse Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status| |EMA|Europäische Arzneimittel-Agentur| |EORTC|European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality
of Life Questionnaire Cancer-30| |FDA|Food and Drug Administration| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |HCC|hepatozelluläres Karzinom| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |PFS|progressionsfreies Überleben| |PGIC|Patient Global Impression of Change| |PRO|Patient-reported Outcome| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |QLQ-C30|Quality of Life Questionnaire Cancer-30| |QLQ-HCC18|HCC-specific Quality of Life Questionnaire| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |RECIST|Response Evaluation Criteria in Solid Tumors| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|Visuelle Analogskala| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Tremelimumab mit Durvalumab sowie der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Durvalumab mit Tremelimumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis der Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Die Dossiers wurde dem IQWiG am 30.03.2023 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (nachfolgend als Tremelimumab + Durvalumab benannt) als Erstlinienbehandlung im Vergleich mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (nachfolgend als Atezolizumab + Bevacizumab benannt) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC). Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab |**Frage-**
**stellung**|**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und Patienten zur
Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder
nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms
- mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose|Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab| |2|erwachsene Patientinnen und Patienten zur
Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder
nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms
- mit Child-Pugh B|Best supportive Carec| |a. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung
(entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B,
insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt.
Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine
Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab infrage kommen.
b. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
c. Als Best supportive Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell
optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der
Lebensqualität gewährleistet.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; TACE: transarterielle
Chemoembolisation; TAE: transarterielle Embolisation||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. ## **Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose** ## _**Studienpool und Studiendesign**_ In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber Atezolizumab + Bevacizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert. Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber Atezolizumab + Bevacizumab über den Brückenkomparator Sorafenib vor. Für den adjustierten indirekten Vergleich identifiziert der pU aufseiten der Intervention die Studie HIMALAYA und aufseiten von Atezolizumab + Bevacizumab die Studie IMbrave150. ## _HIMALAYA_ Bei der Studie HIMALAYA handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab bzw. Durvalumab alleine gegenüber Sorafenib mit 4 Behandlungsarmen. In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, für welche eine lokoregionäre Therapie nicht angezeigt ist und die keine systemische Vortherapie für das HCC erhalten haben. Weitere Voraussetzungen für einen Studieneinschluss waren ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)Stadium B oder C, sowie ein Child-Pugh-Stadium A und ein Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1. Insgesamt wurden 782 Patientinnen und Patienten in die für die Nutzenbewertung relevanten Arme eingeschlossen: 393 Patientinnen und Patienten im Tremelimumab (300 mg) + Durvalumab (1500 mg)-Arm und 389 im Sorafenib-Arm. Die Behandlung mit Tremelimumab + Durvalumab ebenso wie die Behandlung mit Sorafenib erfolgte weitgehend gemäß den Fachinformationen. Die Behandlung erfolgte in beiden Armen bis Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder bis zum Eintreten eines anderen Abbruchkriteriums. Unter bestimmten Voraussetzungen war eine Behandlung über die Progression hinaus möglich. Der primäre Endpunkt der Studie war Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs). Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## _IMbrave150_ Bei der Studie IMbrave150 handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab mit Sorafenib. In die Studie wurden Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und / oder nicht resezierbarem HCC eingeschlossen, die zuvor noch keine systemische Behandlung erhalten haben. Weitere Voraussetzung für einen Studieneinschluss waren eine Klassifikation in Child-Pugh-Stadium A und ein Allgemeinzustand nach ECOG-PS von 0 oder 1. Insgesamt wurden 558 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab (N = 375) bzw. mit Sorafenib (N = 183) zugeteilt. Die Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab ebenso wie die Behandlung mit Sorafenib erfolgte weitgehend gemäß den Fachinformationen. Die Behandlung erfolgte bis zum Verlust des klinischen Nutzens, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zum Tod. Unter bestimmten Voraussetzungen war eine Behandlung über die Progression hinaus möglich. Ko-primäre Endpunkte in der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs. ## _**Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich**_ In der Gesamtschau zeigen sich zwischen den Studien HIMALAYA und IMbrave150 teilweise Unterschiede in den Studien- und Patientencharakteristika, von denen jedoch keiner die hinreichende Ähnlichkeit für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Sorafenib grundsätzlich infrage stellt. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft. In der vorliegenden Situation kann ein indirekter Vergleich lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben durchgeführt werden. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Studien HIMALAYA und IMbrave150 für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben jeweils als niedrig bewertet. Auf beiden Seiten des vorliegenden adjustierten indirekten Vergleichs liegt jeweils 1 RCT vor. Somit entfällt die Überprüfung der Homogenität. Da keine direkt vergleichende Studie für den Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegt, kann die Konsistenz der Ergebnisse nicht geprüft werden. Daher hat der adjustierte indirekte Vergleich maximal eine geringe Ergebnissicherheit. Somit können auf Basis der Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) verfügbaren Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## _**Ergebnisse**_ ## _Mortalität_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität_ Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitsbezogene Lebensqualität_ Für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen_ Aufgrund einer nicht ausreichenden Ergebnissicherheit in den beiden Studien HIMALAYA und IMbrave150 wird für die Endpunkte schwerwiegende UEs (SUEs), schwere UEs und Abbruch wegen UEs kein indirekter Vergleich berechnet. Für die Endpunkte Patient-reported Outcome (PRO)-CTCAE, immunvermittelte UEs und Blutungen liegen darüber hinaus keine bzw. keine geeigneten Daten vor. Somit liegen für den indirekten Vergleich keine geeigneten Daten zu UE-Endpunkten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B** Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: ## _**Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose**_ In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Sorafenib weder positive noch negative Effekte von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass allein für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse mit ausreichender Ergebnissicherheit für einen indirekten Vergleich vorliegen. Für die Gesamtpopulation ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab. Für Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine für einen indirekten Vergleich geeigneten Daten vor. Zusammenfassend gibt es für erwachsende Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. ## _**Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B**_ Für die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 3: Tremelimumab + Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikationa**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapieb**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten zur
Erstlinienbehandlung des
fortgeschrittenen oder nicht
resezierbaren hepatozellulären
Karzinoms
- mit Child-Pugh A oder keiner
Leberzirrhose|Atezolizumab in Kombination
mit Bevacizumab|Zusatznutzen nicht belegt| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten zur
Erstlinienbehandlung des
fortgeschrittenen oder nicht
resezierbaren hepatozellulären
Karzinoms
- mit Child-Pugh B|Best supportive Carec|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung
(entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B,
insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt.
Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine
Therapie mit Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab infrage kommen.
b. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
c. Als Best supportive Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell
optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der
Lebensqualität gewährleistet.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HCC: hepatozelluläres Karzinom;
TACE: transarterielle Chemoembolisation; TAE: transarterielle Embolisation|||| Das Ergebnis der Bewertung gilt gleichermaßen für Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (nachfolgend als Tremelimumab + Durvalumab benannt) als Erstlinienbehandlung im Vergleich mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (nachfolgend als Atezolizumab + Bevacizumab benannt) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC). Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab |**Frage-**
**stellung**|**Indikationa **|**Zweckmäßige Vergleichstherapieb**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und Patienten zur
Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder
nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms
- mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose|Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab| |2|erwachsene Patientinnen und Patienten zur
Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder
nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms
- mit Child-Pugh B|Best supportive Carec| |a. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung
(entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B,
insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt.
Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine
Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab infrage kommen.
b. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
c. Als Best supportive Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell
optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der
Lebensqualität gewährleistet.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; TACE: transarterielle
Chemoembolisation; TAE: transarterielle Embolisation||| Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 3 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose** ## **I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Tremelimumab + Durvalumab (Stand zum 01.02.2023) - bibliografische Recherche zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 01.02.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 07.02.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 07.02.2023) - bibliografische Recherchen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 01.02.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 07.02.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 07.02.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A - Suche in Studienregistern zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber Atezolizumab + Bevacizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert. Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher [2] für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber Atezolizumab + Bevacizumab über den Brückenkomparator Sorafenib vor. Für den adjustierten indirekten Vergleich identifiziert der pU aufseiten der Intervention die Studie HIMALAYA und aufseiten von Atezolizumab + Bevacizumab die Studie IMbrave150. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Die Überprüfung des Studienpools ergab keine zusätzliche relevante Studie für den vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich. ## **I 3.1.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |**Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib**||||||| |D419CC00002
(HIMALAYAd)|ja|ja|nein|ja [3]|ja [4-7]|ja [8]| |**Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib**||||||| |IMbrave150|nein|nein|ja|nein|ja [9,10]|ja [11-19]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie||||||| Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. Die Studie IMbrave150 wurde bereits für eine vorangegangene Nutzenbewertung von Atezolizumab vorgelegt und bewertet [18,19]. Der indirekte Vergleich ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Abbildung 1: Studienpool für den adjustierten indirekten Vergleich zwischen Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab über den Brückenkomparator Sorafenib. ## **I 3.1.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| ||||**Patientinnen und**|||| ||||**Patienten)**|||| |**Tremelimumab**|**+ Durvalumab**|**vs. Sorafenib**||||| |HIMALAYA|RCT, offen,|Erwachsene (≥ 18 Jahre)|globale Kohortec|Screening: 28 Tage|170 Studienzentren in|primär:| ||parallel|mit fortgeschrittenem|Durvalumab||Brasilien, Deutschland,|Gesamtüberleben| |||oder nicht resezierbarem
HCCb
- ohne systemische
Vortherapie
und mit|Monotherapied(n = 389)
Durvalumab (1500 mg) +
Tremelimumab (75 mg)d
(n = 153)
Durvalumab (1500 mg) in +|Behandlung:
Verlust des
klinischen Nutzens,
inakzeptabler
Toxizität, Widerruf|Frankreich, Hongkong,
Indien, Italien, Japan,
Kanada, Russland, Spanien,
Südkorea, Taiwan, Thailand,
Ukraine, USA und Vietnam|sekundär: Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| ||| - Child-Pugh-Score A|Tremelimumab (300 mg)|der Einverständnis-||| ||| - ECOG 0 oder 1|(n = 393)|erklärung, bis zum|10/2017–laufend|| ||| - ≥ 1 gemäß RECIST
Version 1.1 messbaren|Sorafenib (n = 389)|Studienende oder
bis zum Tode|Datenschnitte:|| |||unbestrahlter Läsion||| - 02.09.2019|| |||||Beobachtungf:| - 22.05.2020|| |||||maximal bis zum
Tod| - 27.08.2021 (finale Analyse
des Gesamtüberlebens)|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studiendesign**|**Population**|**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||||**randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| ||||**Patientinnen und**|||| ||||**Patienten)**|||| |**Atezolizumab**|**+ Bevacizumab**|**vs. Sorafenib**||||| |IMbrave150|RCT, offen,|Erwachsene mit lokal|globale Kohorteh:|Screening: 28 Tage|111 Studienzentrenjin|primär:| ||parallel|fortgeschrittenem oder|Atezolizumab +||Australien, China,|Gesamtüberleben, PFS| |||metastasiertem und /
oder nicht resezierbarem
HCCg|Bevacizumab (N = 336)
Sorafenib (N = 165)|Behandlung: bis
Verlust des
klinischen Nutzens,|Deutschland, Frankreich,
Hongkong, Italien, Japan,
Kanada, Polen, Russland,|sekundär: Morbidität,
Gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| ||| - ohne systemische
Vortherapie
und mit
- Child-Pugh-Score A
- ECOG-PS 0 oder 1|Kohorte in Chinah, i:
Atezolizumab +
Bevacizumab (N = 133)
Sorafenib (N = 61)|inakzeptabler
Toxizität, Widerruf
der Einverständnis-
erklärung oder bis
zum Tode|Singapur, Spanien,
Südkorea, Taiwan,
Tschechische Republik, USA,
Vereinigtes Königreich|| ||| - ≥ 1 gemäß RECIST
Version 1.1 messbaren|Gesamt:|Beobachtungf:|03/2018–11/2022|| |||unbehandelten Läsion|Atezolizumab +|maximal bis zum|Datenschnitte:|| ||||Bevacizumab (N = 375)|Tod| - 29.08.2019k|| ||||Sorafenib (N = 183)|| - 29.11.2019l|| |||||| - 31.08.2020m|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**
**Studiendesign Population**
**Interventionen (Zahl der**|**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |**randomisierten**|**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |**Patientinnen und**||| |**Patienten)**||| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese|Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich|| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||| |b. bestätigt durch Histologie||| |c: Für die Studie HIMALAYA war neben der globalen Kohorte auch eine chinesische Kohorte geplant, in die 180 Patientinnen und Patienten randomisiert wurden.||| |Laut pU liegen zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung für diese Kohorte keine Ergebnisse vor.||| |d. Dieser Arm ist für die Bewertung nicht relevant und wird in den nächsten Tabellen nicht mehr dargestellt.||| |e. Behandlung über die Progression hinaus war möglich, solange der Patient oder die Patientin einen klinischen Nutzen gemäß Einschätzung des Prüfarztes oder der||| |Prüfärztin aufwies.||| |f. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.||| |g. Diagnose bei zirrhotischen Patientinnen und Patienten bestätigt durch Histologie / Zytologie oder gemäß den Kriterien der AASLD bzw. bei Patientinnen und||| |Patienten ohne Zirrhose durch Histologie.||| |h. Die globale Kohorte und die Kohorte in China werden im Folgenden nicht mehr separat dargestellt, da – wo verfügbar – die Analysen der gesamten||| |Studienpopulation der Studie IMbrave150 betrachtet werden.||| |i. Zur Unterstützung einer Zulassung in China wurden Patientinnen und Patienten mit chinesischer Abstammung und Wohnsitz in China,||Hongkong oder Taiwan| |eingeschlossen.||| |j. Angabe bezieht sich auf die globale Kohorte der Studie IMbrave150.||| |k. finale / primäre Analyse PFS und Gesamtüberleben||| |l. 3-Monate-Sicherheitsupdate der FDA||| |m. Analyse der Wirksamkeitsendpunkte auf Verlangen der EMA für die globale Kohorte||| |AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; EMA: Europäische Arzneimittel-||| |Agentur; FDA: Food and Drug Administration; HCC: hepatozelluläres Karzinom; N: Anzahl|randomisierter Patientinnen und Patienten; PFS: Progressionsfreies|| |Überleben; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; UE: unerwünschtes||| |Ereignis||| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |**Tremelimumab**|**+ Durvalumab vs. Sorafenib**| |HIMALAYA|Tremelimumab 300 mg, i.v., 1-malig an Tag 1a
+
Durvalumab 1500 mg, i.v., an Tag 1 der 28-
tägigen Zyklenb
Sorafenib, 400 mg, oral, 2-mal täglichb
- Dosisreduktionen waren nicht erlaubt.
- Bei Toxizität Unterbrechung der Gabe von
Durvalumab
- Dosisreduktionen waren gemäß
Fachinformation erlaubtc| ||**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- jegliche systemische Therapie gegen HCC
- allogene Organtransplatationen (z. B. Lebertransplantation)
- gegen PD1, PD-L1 oder CTLA-4 gerichtete Therapie vor erster Gabe der Studienmedikation
- ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie:
 abgeschwächte Lebendimpstoffed
 Strahlentherapie von mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem breiten
Bestrahlungsfeld
 größere Operationen gemäß Definition der Prüfärztin oder -arztes
 andere Prüfpräparate
- ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie:
 systemische Immunsuppressivae
**Erlaubte Begleitbehandlung**
- Best supportive Care, einschließlich von:
 Antibiotika
 Ernährungsunterstützung
 Korrektur von Stoffwechselstörungen
 Symptomkontrolle und Schmerztherapie einschließlich palliativer Strahlentherapie für
Nichtziel-Läsionen
 Acetaminophen, Diphenhydramin oder andere Medikamente, die nach Einschätzung der
Prüfärztin oder -arztes notwendig sind für eine angemessene prophylaktische oder
unterstützende Behandlung
- Diuretika gegen Aszites, falls ≥ 2 Monaten in stabiler Dosis erhalten| |**Atezolizumab +**|**Bevacizumab vs. Sorafenib**| |IMbrave150|Atezolizumab, 1200 mg, i. v., an Tag 1 der 21-
tägigen Zyklenb
+
Bevacizumab 15 mg/kg, i. v., an Tag 1 der 21-
tägigen Zyklenb
Sorafenib, 400 mg, oral, 2-mal täglichb
- Dosisreduktionen waren nicht erlaubt.
- Bei Toxizität Unterbrechung der Gabe von
Atezolizumab bzw. Bevacizumab
unabhängig voneinander möglich.
- Dosisreduktionen waren gemäß
Fachinformation erlaubtf| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |---|---| ||**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**| || - jegliche systemische Therapie gegen HCC| || - allogene Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation| || - Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockadetherapien| || - dauerhafter täglicher Gebrauch von NSAID| || - ≤ 60 Tage vor Beginn der Studienmedikation:| || Radiotherapie im Bereich des Abdomens / Beckens| || Abdominalchirurgie| || - ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie:| || große chirurgische Eingriffeg| || sonstige Strahlentherapieh| || lokale Therapien der Leber| || systemische Immunstimulanzien (einschließlich Interferone oder Interleukin-2)i| || abgeschwächte Lebendimpfungend| || - ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie:| || starke CYP3A4-induzierende Substanzenj| || systemische Immunsuppressivak| || orale und intravenöse Antibiotikal| || - ≤ 10 Tage vor Beginn der Studienmedikation und während der Studie:| || Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol| || therapeutischer Gebrauch von voll dosierten oralen oder parenteralen Antikoagulantia| ||oder thrombolytischen Wirkstoffen| || - ab Beginn der Studienmedikation:| || pflanzliche Therapien / traditionelle chinesische Medizin mit im Anwendungsgebiet| ||ausgewiesener Aktivität gegen Krebs| ||**Erlaubte Begleitbehandlung**| || - bei unkontrollierten Tumorschmerzen: Schmerzmedikation in einem bei Studienbeginn| ||stabilen Dosisregime| || - prophylaktische Antikoagulation, wenn die Arzneimittelwirkung innerhalb von 14 Tagen| ||vor Beginn der Studienmedikation zu einer INR < 1,5-fachen ULN und aPTT im| ||Normalbereich führt, und prophylaktisch niedrigmolekulares Heparin| || - Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Analgetika nach Ermessen der| ||Prüfärztin / des Prüfarztes bei infusionsbedingten Reaktionen| || - palliative Radiotherapie sofern die Zielläsion nicht lokal behandelt wirdm| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |a. 1-malige Wiederholung der Behandlung mit Tremelimumab bei Patientinnen und Patienten, die die ersten| |4 Zyklen beendeten und während der Durvalumab Behandlung eine Progression aufwiesen, die aber nach| |Ansicht der Prüfärztin oder des Prüfarztes von der Behandlung mit Tremelimumab profitierten.| |b. Eine Behandlung über die Progression hinaus war möglich, solange die Patientin oder der Patient einen| |klinischen Nutzen gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes aufwiesen.| |c. Bei Bedarf ist eine weitere, über die Maßgaben der Fachinformation hinausgehende, Dosisreduktion auf| |400 mg jeden 2. Tag möglich.| |d. bis 30 Tage nach der letzten Studienbehandlung (HIMALAYA) oder bis 5 Monate nach der letzten Dosis von| |Atezolizumab (IMbrave150) nicht erlaubt| |e. Außer intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen systemische Kortikosteroide| |in physiologischen Dosen von höchstens 10 mg/Tag Prednison bzw. Äquivalent oder Steroide als| |Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen.| |f. Darüber hinaus ist im Studienprotokoll beschrieben, dass – wenn erforderlich – Sorafenib auch auf eine| |einzelne 400 mg-Dosis alle 2 Tage reduziert werden kann.| |g. Chirurgische Eingriffe aus diagnostischen Gründen sind erlaubt.| |h. außer palliativer Radiotherapie von Knochenläsionen ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation| |i. 5 Halbwertszeiten oder ≤ 4 Wochen der Arzneimittelwirkstoffe vor Studienbeginn, je nachdem, was länger| |war| |j. Während der Behandlung mit Sorafenib ist die Begleitbehandlung nicht ausdrücklich verboten, aber es wird| |Vorsicht bei der begleitenden Anwendung von starken CYP3A4-induzierenden Substanzen empfohlen.| |k. Eine Therapie vor Studienbeginn mit akut niedrigdosierten Immunsuppressiva oder eine einmalige| |Hochdosis-Therapie mit einem systemischen Immunsuppressivum ist erlaubt. Ebenfalls erlaubt, auch| |während der Studie: Mineralokortikoide, Kortikosteroide bei COPD oder Asthma und niedrigdosierte| |Kortikosteroide bei orthostatischer Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz.| |l. Der prophylaktische Einsatz von Antibiotika (z. B. zur Prävention von Harnwegsinfekten oder Exazerbationen| |chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen) ist erlaubt.| |m. Während der Strahlentherapie konnte die Behandlung mit Atezolizumab fortgeführt werden, die| |Behandlung mit Bevacizumab und Sorafenib musste unterbrochen werden.| |aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit; CD: Cluster of Differentiation; COPD: chronisch obstruktive| |Lungenerkrankung; CYP3A4: Cytochrom P450 3A4; HCC: hepatozelluläres Karzinom; INR: International| |Normalized Ratio; i. v.: intravenös; NSAID: nicht steroidale Antiphlogistika; RCT: randomisierte kontrollierte| |Studie; ULN: oberer Grenzwert des Referenzbereiches| ## **HIMALAYA** Bei der Studie HIMALAYA handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab bzw. Durvalumab alleine gegenüber Sorafenib mit 4 Behandlungsarmen. In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, für welche eine lokoregionäre Therapie nicht angezeigt ist und die keine systemische Vortherapie für das HCC erhalten haben. Weitere Voraussetzungen für einen Studieneinschluss waren ein Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC)Stadium B oder C, sowie ein Child-Pugh-Stadium A und ein Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Insgesamt wurden 782 Patientinnen und Patienten auf die für die Nutzenbewertung relevanten Arme eingeschlossen: 393 Patientinnen und Patienten im Tremelimumab (300 mg) + Durvalumab (1500 mg)-Arm und 389 im Sorafenib-Arm. Die Zuteilung zu den Studienarmen erfolgte stratifiziert nach makrovaskulärer Invasion (ja / nein), Ätiologie der Lebererkrankung (Hepatitis B / Hepatitis C / andere) und ECOG-PS (0 / 1). Nach Beendigung der globalen Rekrutierung war eine Erweiterungskohorte in China geplant. In diese sollten insgesamt 180 chinesische Patientinnen und Patienten randomisiert werden. Da zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung für diese Kohorte noch keine Ergebnisse vorliegen, wurde diese Kohorte bei der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt. Im relevanten Interventionsarm wurden die Patientinnen und Patienten 1-malig mit 300 mg Tremelimumab und mit 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen weitgehend gemäß den Angaben der Fachinformation [20,21] behandelt. Gemäß Studienprotokoll war eine erneute Gabe von Tremelimumab (Rechallenge) mit anschließender Behandlung mit Durvalumab im Interventionsarm nach Krankheitsprogression möglich. Dies betraf allerdings nur wenige Patientinnen und Patienten (7,6 % im Tremelimumab + Durvalumab-Arm) und bleibt damit ohne Konsequenz für die Nutzenbewertung. Im Vergleichsarm wurde Sorafenib, 400 mg 2-mal täglich, ebenfalls weitgehend gemäß der Fachinformation [22] verabreicht. Beim Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen war eine Dosisreduktion auf 400 mg Sorafenib 1-mal täglich und bei Bedarf auf 400 mg Sorafenib alle 2 Tage möglich. Die Behandlung erfolgte in beiden Armen bis Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder bis zum Eintreten eines anderen Abbruchkriteriums. Unter bestimmten Voraussetzungen war eine Behandlung über die Progression hinaus möglich. Dieser Aspekt wird unten detailliert adressiert. Der primäre Endpunkt der Studie war Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs). ## **IMbrave150** Bei der Studie IMbrave150 handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab mit Sorafenib. In die Studie wurden Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und / oder nicht resezierbarem HCC eingeschlossen, die zuvor noch keine systemische Behandlung erhalten haben. Weitere Voraussetzung für einen Studieneinschluss waren eine Klassifikation in Child-Pugh-Stadium A und ein Allgemeinzustand nach ECOG-PS von 0 oder 1. Insgesamt wurden 558 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab (N = 375) bzw. mit Sorafenib (N = 183) zugeteilt. Hierbei wurde eine Stratifizierung nach Region (Asien ohne Japan / Rest der Welt), makrovaskuläre Invasion und / oder extrahepatische Ausbreitung (vorhanden / nicht vorhanden), Alpha-Fetoprotein (AFP; < 400 ng/ml / ≥ 400 ng/ml), ECOG-PS (0 / 1) vorgenommen. Die Studienpopulation der Studie IMbrave150 teilt sich in eine globale Kohorte (N = 501) und einer Kohorte in China (N = 194). Die Kohorte in China hat eine sehr große Überscheidung von n = 137 mit der globalen Kohorte. Die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China wurden nach identischem Studienprotokoll und Statistischen Analyseplan der globalen Studienpopulation behandelt, die Daten jedoch in einem separaten Studienbericht ausgewertet. Wenn nicht anders gekennzeichnet beziehen sich die Angaben dieser Nutzenbewertung auf die Gesamtpopulation. Die Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab erfolgte gemäß den Angaben der Fachinformation [23]. Dies trifft auch weitgehend auf die Behandlung mit Sorafenib [22] zu. Hier war in der Studie IMbrave150 beim Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen eine Reduktion der Dosis bis auf 400 mg alle 2 Tage möglich (die Fachinformation sieht eine Reduktion auf 400 mg Sorafenib 1-mal täglich vor). Die Behandlung erfolgte bis zum Verlust des klinischen Nutzens, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zum Tod. Patientinnen und Patienten, die die Kriterien der Krankheitsprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 erfüllten, konnten weiterbehandelt werden, wenn sie bestimmte Kriterien erfüllten waren (siehe unten). Ko-primäre Endpunkte in der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs. ## **Behandlung über Krankheitsprogression hinaus** Sowohl in der Studie HIMALAYA als auch in der Studie IMbrave150 konnte in allen Behandlungsarmen die Behandlung mit der jeweiligen Intervention (Durvalumab bzw. Atezolizumab + Bevacizumab bzw. Sorafenib) auch nach Krankheitsprogression fortgeführt werden, wenn bestimmte Kriterien erfüllten waren – u. a., wenn nach Einschätzung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes der Nachweis eines klinischen Nutzens vorhanden war und wenn keine inakzeptable Toxizität bestand. Dies widerspricht den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des HCC und biliärer Karzinome [24]. Danach sollte eine laufende Systemtherapie nicht über einen radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden, da für das HCC mehrere unterschiedliche medikamentöse Tumortherapien zur Verfügung stehen. In der Studie HIMALAYA haben 46,9 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 35,8 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Behandlung (≥ 1 Zyklus) über Krankheitsprogression hinaus erhalten. In der Studie IMbrave150 erhielten 39,3 % der Patientinnen und Patienten im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm eine Behandlung über Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Krankheitsprogression hinaus [12], für den Vergleichsarm liegen hierzu keine Informationen vor. Somit erfolgte die Behandlung über die Krankheitsprogression hinaus in beiden Studien in beiden Studienarmen. Es bleibt offen, ob die Behandlung über Krankheitsprogression hinaus einen Einfluss auf die Effekte in den Studien hat. Insgesamt wird jedoch davon ausgegangen, dass diese Unsicherheit den indirekten Vergleich nicht grundsätzlich infrage stellt. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Vergleich**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Studie**|| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib**|| |**HIMALAYA**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis Tod, Loss-to-Follow-up, Rückzug der Einwilligungserklärung| ||oder Beendigung der Studie durch den Sponsor| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und|bis 3 Monate nach Abbruch der Studienmedikation oder| |EORTC QLQ-HCC18)|Progression oder bis zum Rückzug der Einwilligungserklärung oder| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|Beendigung der Studie durch den Sponsor| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|bis 3 Monate nach Abbruch der Studienmedikation oder| ||Progression oder bis zum Rückzug der Einwilligungserklärung oder| ||Beendigung der Studie durch den Sponsor| |Nebenwirkungen|| |PRO-CTCAE|bis 3 Monate nach Abbruch der Studienmedikation oder| ||Progression 3 Monate oder bis zum Rückzug der| ||Einwilligungserklärung oder Beendigung der Studie durch den| ||Sponsor| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 90 Tage nach Einnahme der letzten Dosis der| |Nebenwirkungen|Studienmedikation| Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Vergleich**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Studie**|| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib**|| |**IMbrave150**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod, Loss-to-Follow-up, Rückzug der| ||Einwilligungserklärung oder Beendigung der Studie durch den| ||Sponsor| |Morbidität|| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und|nach Abbruch der Studienmedikation oder Progression alle 3| |EORTC QLQ-HCC18)|Monate für 1 Jahraoder bis zum Rückzug der| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|Einwilligungserklärung oder Beendigung der Studie durch den
Sponsor| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|nach Abbruch der Studienmedikation oder Progression alle 3| |(EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-|Monate für 1 Jahraoder bis zum Rückzug der| |HCC18)|Einwilligungserklärung oder Beendigung der Studie durch den| ||Sponsor| |Nebenwirkungen|| |SUEs|bis 90 Tage nach Einnahme der letzten Dosis der| ||Studienmedikation oder Beginn einer neuen systemischen| ||Therapieb| |weitere UEs|bis 30 Tage nach Einnahme der letzten Dosis der| ||Studienmedikation oder Beginn einer neuen systemischen| ||Therapie| |a. gemäß Angabe im Studienprotokoll|| |b. Über diesen Zeitraum hinaus werden nur|SUEs, die im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen,| |beobachtet.|| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire|| |Cancer-30; QLQ-HCC18: HCC-specific Quality of Life Questionnaire; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;|| |SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| Nur der Endpunkt Gesamtüberleben sollte in beiden Studien bis zum Ende der Studienteilnahme erhoben werden. In beiden Studien sind die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (HIMALAYA: zuzüglich 3 Monate; IMbrave150: zuzüglich 1 Jahr [Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität] bzw. 30 Tage [UEs] bzw. 90 Tage [schwerwiegende UEs [SUEs]]) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Datenschnitte** ## _**HIMALAYA**_ Für die Studie HIMALAYA liegen insgesamt 3 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt 02.09.2019: geplante Interimsanalyse für die objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens des Durvalumab-Monotherapie-Arms und des Tremelimumab + Durvalumab-Arms (geplant nach 32 Wochen Beobachtung bei ca. 100 Patientinnen und Patienten in jedem Behandlungsarm) - 2. Datenschnitt 22.05.2020: Interimsanalyse für das Gesamtüberleben (geplant nach ca. 404 Todesfällen im Tremelimumab + Durvalumab und Sorafenib-Arms zusammen, nach ca. 30 Monaten). - 3. Datenschnitt 27.08.2021: finale Analyse des Gesamtüberlebens (geplant nach 515 Todesfällen im Tremelimumab + Durvalumab und Sorafenib-Arms zusammen, nach ca. 37,5 Monaten) Der in Modul 4 A vorliegende Datenschnitt (27.08.2021) ist die finale Analyse des Gesamtüberlebens, die nach Eintritt von 555 Todesfällen stattfand. Zu diesem Zeitpunkt wurden neben den Analysen zum primären Endpunkt auch Analysen aller weiterer Endpunkte durchgeführt. Dieser Datenschnitt wird für die Nutzenbewertung herangezogen. ## **IMbrave150** Für die Studie IMbrave150 liegen insgesamt 3 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt 29.08.2019: primäre Analyse des PFS (geplant nach ca. 308 Ereignissen) und finale Analyse des Gesamtüberlebens, da die präspezifizierte statistische Stoppregel des Gesamtüberlebens erreicht war - 3-Monate-Sicherheitsupdate der Food and Drug Administration (FDA) 29.11.2019: nur Auswertungen zu UEs - 2. Datenschnitt 31.08.2020: Analyse u. a. des Gesamtüberlebens und PFS im Rahmen der Zulassung auf Verlangen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) In Modul 4 A wird für den Endpunkt Gesamtüberleben der Datenschnitt zum 31.08.2020 für die Gesamtpopulation dargestellt. Dieser Datenschnitt wurde im Rahmen der Zulassung auf Anforderung der EMA durchgeführt und stellt für das Gesamtüberleben die aktuellste Analyse dar. Zu den Endpunkten der Kategorie Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen Ergebnisse zum 1. Datenschnitt vor [18,19], der pU stellt diese jedoch in Modul 4 A nicht dar. Die Analyse der UE-Endpunkte der Gesamtpopulation basiert für die globale Kohorte auf Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) dem Datenschnitt vom 29.11.2019 (3-Monats-Sicherheitsupdate der FDA) und für die Kohorte in China auf dem Datenschnitt vom 29.08.2019 und stellt für die UE-Endpunkte die aktuellste Analyse dar. ## **Studienpopulation** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**HIMALAYA**
**Tremelimumab**
**+ Durvalumab**
**Sorafenib**

**Na = 393**
**Na = 389**|**IMbrave150**| |||**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**Sorafenib**| |||**Na = 375**
**Na = 183**| |Alter [Jahre], Median [Min; Max]
Geschlecht [w / m], %
Abstammung, n (%)
asiatisch
kaukasisch
schwarz oder afro-amerikanisch
andere
unbekannt
Region, n (%)
Asien (ohne Japan)
Rest der Welt
ECOG-PS, n (%)
0
1
2
BCLC-Stadium zu Studienbeginn
(IMbrave150) / Screening (HIMALAYA), n
(%)
Stadium A1
Stadium A4
Stadium B
Stadium C
extrahepatische Ausbreitung und
makrovaskuläre Invasion bei
Studienbeginn (IMbrave150) / Screening
(HIMALAYA), n (%)
makrovaskuläre Invasion
extrahepatische Ausbreitung
makrovaskuläre Invasion und / oder
extrahepatische Ausbreitung|65 [22; 86]
64 [18; 88]
17 / 83
13 / 86
195 (49,6)
189 (48,6)
182 (46,3)
179 (46,0)
7 (1,8)
10 (2,6)
7 (1,8)
7 (1,8)
1 (0,3)
6 (1,5)
156 (39,7)
156 (39,7)
237 (60,3)
233 (59,9)
244 (62,1)
241 (62,0)
148 (37,7)
147 (37,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0).
0 (0)
0 (0)
77 (19,6)
66 (17,0)
316 (80,4)
323 (83,0)
103 (26,2)
100 (25,7)
209 (53,2)
203 (52,2)
263 (66,9)
251 (64,5)|62 [26; 88]
65 [31; 87]
16 / 84
17 / 83
227 (60,5)
114 (62,3)
123 (32,8)
52 (28,4)
0 (0)
0 (0)
6 (1,6)
5 (2,7)
19 (5,1)
12 (6,6)
172 (45,9)
86 (47,0)
203 (54,1)
97 (53,0)
234 (62,4)
112 (61,2)
141 (37,6)
71 (38,8)
0 (0)
0 (0)
6 (1,6)
3 (1,6)
4 (1,1)
3 (1,6)
55 (14,7)
26 (14,2)
310 (82,7)
151 (82,5)
141 (37,6)
78 (42,6)
239 (63,7)
106 (57,9)
290 (77,3)
136 (74,3)| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**HIMALAYA**
**Tremelimumab**
**+ Durvalumab**
**Sorafenib**

**Na = 393**
**Na = 389**|**IMbrave150**| |||**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**Sorafenib**| |||**Na = 375**
**Na = 183**| |Child-Pugh-Score, n %
A5
A6
B7
B7 oder B8
andere
Ätiologie des HCC, n (%)
Hepatitis B
Hepatitis C
nicht viral
AFP bei Screening, n (%)
< 400 ng/ml
≥ 400 ng/ml
unbekannt
Vorherige lokale Therapie des HCC, n (%)
Mikrowellenablation (MWA)
perkutane Ethanol-Injektion (PEI)
Radiofrequenzablation (RFA)
transarterielle Embolisation (TAE)
transarterielle Chemoembolisation
(TACE)
transarterielle Radioembolisation
(TARE)
Pfortaderembolisation (PVE)
andere ablative Therapie
andere therapeutische Embolisation
andere|295 (75,1)
277 (71,2)
92 (23,4)
102 (26,2)
4 (1,0)
10 (2,6)
k. A.
k. A.
2 (0,5)
0 (0)
122 (31,0)
119 (30,6)
110 (28,0)
104 (26,7)
161 (41,0)
166 (42,7)
243 (61,8)
256 (65,8)
145 (36,9)
124 (31,9)
5 (1,3)
9 (2,3)
6 (1,5)
4 (1,0)
8 (2,0)
3 (0,8)
42 (10,7)
33 (8,5)
11 (2,8)
11 (2,8)
145 (36,9)
132 (33,9)
8 (2,0)
5 (1,3)
2 (0,5)
2 (0,5)
5 (1,3)
8 (2,1)
1 (0,3)
0 (0)
k. A.
k. A.|268 (71,8)
137 (74,9)
103 (27,6)
46 (25,1)
k. A.
k. A.
2 (0,6)
0 (0)
k. A.
k. A.
200 (53,3)
91 (49,7)
72 (19,2)
37 (20,2)
103 (27,4)
55 (30,1)
231 (61,6)
112 (61,2)
144 (38,4)
71 (38,8)
0 (0)
0 (0)
k. A.
k. A.
13 (3,5)
3 (1,6)
55 (14,7)
28 (15,3)
13 (3,5)
8 (4,4)
155 (41,3)
77 (42,1)
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
28 (7,5)
17 (9,3)| |Therapieabbruch, n (%)
Studienabbruch, n (%)|345 (88,7)b
367 (90,7c)b
k. A.
k. A.|k. Ad.
k. A.d
k. A.
k. A.| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**HIMALAYA**
**Tremelimumab**
**+ Durvalumab**
**Sorafenib**

**Na = 393**
**Na = 389**|**IMbrave150**| |||**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**Sorafenib**| |||**Na = 375**
**Na = 183**| |a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren,
werden in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.
b. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren: objektive Progression
der Erkrankung (47,0 % bzw. 45,5 %), subjektive Progression der Erkrankung (15,7 %) bzw. (17,6 %),
unerwünschte Ereignisse (13,4 %) bzw. (16,8 %).
c. eigene Berechnung
d. In der globalen Kohorte der Studie IMbrave150 haben 183 (54,5%) der Patientinnen und Patienten im
Interventionsarm und 132 (80,0 %) der Patientinnen und Patienten im Kontrollarm die Therapie
abgebrochen.
AFP: Alpha-Fetoprotein; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group –
Performance Status; eCRF: elektronischer Prüfbogen; HCC: hepatozelluläres Karzinom; k. A.: keine Angabe; m:
männlich; Max: Maximum; Min: Minimum; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl
randomisierter Patientinnen und Patienten; PEI: Perkutane Ethanol-Injektion; PVE: Pfortaderembolisation;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RFA: Radiofrequenzablation; TACE: Transarterielle
Chemoembolisation; TAE: Transarterielle Embolisation; TARE: Transarterielle Radioembolisation; w: weiblich||| Die Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den Armen der beiden Studien weitestgehend ausgewogen. In beiden Studien lag das mediane Alter der Patientinnen und Patienten bei etwa 64 Jahren, die Patientinnen und Patienten waren mehrheitlich männlich und zu einem Großteil asiatischer Abstammung (ca. 50 % [HIMALAYA] bzw. 60 % [IMbrave150]). In beiden Studien wiesen ca. 60 % aller Patientinnen und Patienten einen ECOG-PS von 0 auf. Über 80 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in beiden Studien befanden sich dabei in BCLC-Stadium C. Die Ätiologie des HCC war in der Studie HIMALAYA bei etwas mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten Hepatitis B oder C, bei etwa 40 % der Patientinnen und Patienten lag eine nicht virale Ätiologie vor. In der Studie IMbrave150 lag bei etwa 2 Drittel der Patientinnen und Patienten eine Hepatitis-B oder C- Ätiologie und bei etwa 30 % eine nicht virale Ätiologie vor. Eine detaillierte Beschreibung der Ähnlichkeit der Patientencharakteristika zwischen den Studien findet sich in Abschnitt I 3.1.3. ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib |Durvalumab vs. Sorafenib||| |---|---|---| |**Vergleich**|**Tremelimumab +**|**Sorafenib**| |**Studie**|**Durvalumab bzw.**|| |**Dauer Studienphase**
**Endpunktkategorie**|**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**|| |**Tremelimumab+ Durvalumab vs. Sorafenib**||| |**HIMALAYAa**|N = 388|N = 374| |Behandlungsdauer [Monate]b||| |Median [Min; Max]|Durvalumab: 5,5 [0,4; 42,7]|4,1 [0,1; 38,6]| |Mittelwert (SD)|k. A.|| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberlebena||| |Median [Min; Max]|16,1 [0,5; 42,8]|13,3 [0; 43,6]| |Mittelwert (SD)|k. A.|| |Morbidität|k. A.|| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|k. A.|| |Nebenwirkungena, c||| |Median [Min; Max]|6,7 [0,0; 42,8]|5,6 [0,2; 38,6]| |Mittelwert (SD)|k. A.|| |**Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib**||| |**IMbrave150 (Globale Kohorte)**|N = 336|N = 165| |Behandlungsdauer [Monate]||| |Median [Q1; Q3]d|Atezolizumab: 7,4 [k. A.]|2,8 [k. A.]| ||Bevacizumab: 6,8 [k. A.]|| |Mittelwert (SD)|k. A.|| |Beobachtungsdauer [Monate]||| |Gesamtüberleben||| |Median [Min; Max]e|17,6 [0,1; 28,6]|10,4 [0; 27,9]| |Mittelwert (SD)|k. A.|| |Morbidität|k. A.|| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|k. A.|| |Nebenwirkungen|k. A.|| |a. Datenschnitt: 27.08.2021||| |b. beinhaltet die gesamte Behandlungsphase (initiale Behandlungsphase und Rechallenge-Behandlung)||| |c. Die Beobachtungsdauer für die unerwünschten Ereignisse ist definiert als die Zeit von der ersten Dosis der||| |Studienmedikation bis zum frühesten der folgenden Ereignisse: Datenschnitt, Therapieabbruch + 90 Tage,||| |Start einer Folgetherapie oder Tod.||| |d. Datenschnitt: 29.08.2019||| |e. „Follow-up“ für die globale Kohorte, Datenschnitt: 31.08.2020 aus Cheng [12].||| |k. A.: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;||| |Q1, Q3: 25 % bzw. 75 % Quartil; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung||| Innerhalb der Studie HIMALAYA lag die Behandlungszeit im Interventionsarm im Median bei 5,5 Monaten, im Vergleichsarm bei 4,1 Monaten. Die mediane Beobachtungszeit für den Endpunkt Gesamtüberleben und für die Endpunkte zu Nebenwirkungen unterscheidet sich nur geringfügig. Auffällig ist, dass trotz der geplanten Nachbeobachtung der Nebenwirkungen von 90 Tagen, die tatsächliche Beobachtungsdauer nur ca. 1,5 Monate länger ist als die Behandlungsdauer. Angaben zur Beobachtungsdauer der Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität fehlen. In der Studie IMbrave150 war die Behandlungsdauer zum Datenschnitt 29.08.2019 im Interventions-Arm mit Atezolizumab (7,4 Monate) bzw. Bevacizumab (6,8 Monate) deutlich länger als im Sorafenib-Arm (2,8 Monate). Angaben zum Datenschnitt vom 31.08.2020 liegen nicht vor. Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtmortalität zum Datenschnitt 31.08.2020 unterscheidet sich zwischen dem Interventionsarm mit 17,6 Monaten und dem Vergleichsarm mit 10,4 Monaten. Angaben zur Beobachtungsdauer der Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen fehlen. Eine detaillierte Beschreibung der Ähnlichkeit der Behandlungs- und der Beobachtungsdauer zwischen den Studien findet sich in Abschnitt I 3.1.3. ## **Folgetherapien** Tabelle 11 und Tabelle 12 zeigen, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (Studie HIMALAYA) |Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab
vs. Sorafenib (Studie HIMALAYA)|Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 3 % der Patientinnen und
Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab
vs. Sorafenib (Studie HIMALAYA)| |---|---| |**Studie**
**Therapie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**Tremelimumab + Durvalumab**
**N = 393**
**Sorafenib**
**N = 389**| |**HIMALAYA**|| |Systemische Therapie
Immuntherapie
Atezolizumab
Nivolumab
Pembrolizumab
zytotoxische Chemotherapie
zielgerichtete Therapie
Cabozantinib
Lenvatinib
Regorafenib
Sorafenib
antiangiogene Therapie
Bevacizumab
therapeutische Embolisation
transarterielle Chemoembolisation
(TACE)|160 (40,7)
175 (45,0)
15 (3,8)
89 (22,9)
6 (1,5)
14 (3,6)
5 (1,3)
47 (12,1)
0
17 (4,4)
20 (5,1)
25 (6,4)
147 (37,4)
108 (27,8)
24 (6,1)
26 (6,7)
55 (14,0)
32 (8,2)
29 (7,4)
62 (15,9)
105 (26,7)
12 (3,1)
11 (2,8)
19 (4,9)
6 (1,5)
16 (4,1)
26 (6,6)
20 (5,1)
24 (6,1)
18 (4,6)| |a. Datenschnitt: 27.08.2021
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150) |Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich:
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150)|Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich:
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150)| |---|---| |**Studie**
**Therapie**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 336**
**Sorafenib**
**N = 165**| |**IMbrave150 (Globale Kohorte)a**|| |systemische Therapie
Tyrosinkinase-Inhibitor
Angiogenese-Inhibitor (monoklonale
Antikörper)
Chemotherapie
Immuntherapie
andere
lokale Therapie
Radiofrequenzablation (RFA)
transarterielle Embolisation (TAE)
transarterielle Chemoembolisation
(TACE)
Transkatheter-arterielle Infusion (TAI)
transarterielle Radioembolisation
(TARE)
andere
operativer Eingriff
Radiotherapie|120 (35,7)
86 (52,1)
108 (32,1)
54 (32,7)
6 (1,8)
10 (6,1)
11 (3,3)
15 (9,1)
11 (3,3)
43 (26,1)
6 (1,8)
6 (3,6)
21 (6,3)
17 (10,3)
3 (0,9)
4 (2,4)
4 (1,2)
3 (1,8)
12 (3,6)
8 (4,8)
1 (0,3)
4 (2,4)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
2 (1,2)
11 (3,3)
1 (0,6)
17 (5,1)
10 (6,1)| |a. Datenschnitt: 31.08.2020
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| In der Studie HIMALAYA erhielten 40,7 % bzw. 45 % der Patientinnen und Patienten eine systemische Folgetherapie. Im Tremelimumab + Durvalumab-Arm war die häufigste Folgetherapie Sorafenib (26,7 %). Im Sorafenib-Arm waren die häufigsten Folgetherapien Regorafenib (15,9 %) und Nivolumab (12,1 %). Für die Patientinnen und Patienten, die eine Folgetherapie erhalten haben, entspricht dies, abgesehen von der Therapie mit Nivolumab, die nicht für das vorliegende Anwendungsgebiet zugelassen ist, den Empfehlungen der S3Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des HCC und biliärer Karzinome [24]. Allerdings bleibt unklar, wie viele der Patientinnen und Patienten keine Folgetherapie erhalten haben, obwohl diese für sie infrage gekommen wäre. So haben insgesamt ca. 90 % der Patientinnen und Patienten die Therapie abgebrochen (siehe Tabelle 9), eine Folgetherapie erhalten hat nur knapp die Hälfte der Patientinnen und Patienten. Es ist unklar, ob diese Diskrepanz über die Behandlung der Patientinnen und Patienten über den Progress hinaus oder den Anteil der Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Patientinnen und Patienten, die während oder kurz nach Ende der Behandlung verstorben sind, erklärt werden kann. Für die Studie IMbrave150 liegen lediglich für die globale Kohorte Angaben zu Folgetherapien vor. In dieser Kohorte erhielten 35,7 % bzw. 52,1 % der Patientinnen und Patienten eine systemische Folgetherapie. Die häufigste Folgetherapie in beiden Armen war eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (32,1 % bzw. 32,7 %), im Vergleichsarm erhielt darüber hinaus noch ein relevanter Anteil eine Immuntherapie (26,1 %). Genaue Angaben zu den jeweils eingesetzten Wirkstoffen liegen für die Studie IMbrave150 nicht vor. Auch für die Studie IMbrave150 bleibt unklar, ob alle Patientinnen und Patienten eine Folgetherapie erhalten haben, da insgesamt 55 % bzw. 80 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichs- bzw. Kontrollarm die Therapie abgebrochen haben und somit eine Diskrepanz besteht zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie. Eine detaillierte Beschreibung der Ähnlichkeit der Folgetherapien zwischen den Studien findet sich in Abschnitt I 3.1.3. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 13 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab |Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter
Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab|Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter
Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab| |---|---| |**Vergleich**
**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |**Tremelimumab**
**+ Durvalumab**
**vs. Sorafenib**|| |HIMALAYA
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |**Atezolizumab**
**+ Bevacizumab**
**vs. Sorafenib**|| |IMbrave150
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 3.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU gibt an, dass die epidemiologischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten der Studien HIMALAYA und IMbrave150 größtenteils vergleichbar seien mit den Charakteristika der entsprechenden Patientinnen und Patienten in Deutschland. So sei die Mehrheit der Patientinnen und Patienten sowohl in den eingeschlossenen Studien als auch in Deutschland männlich. Ebenso sei der mittlere Body-Mass-Index (BMI) der HIMALAYAPatientenpopulation vergleichbar mit dem mittleren BMI der deutschen Bevölkerung. Weiter führt der pU aus, dass in den Studien HIMALAYA und IMbrave150 das mediane Alter der Patientinnen und Patienten (HIMALAYA: 65 bzw. 64 Jahre; IMbrave150: 62 bzw. 65 Jahre) etwas unter dem Median der deutschen Patientenpopulation mit Lebertumoren allgemein (Frauen: 75 Jahre; Männer: 71 Jahre) läge. Das Alter in den Studien sei allerdings vergleichbar mit weiteren klinischen Studien und Real-World-Studien im deutschen Kontext mit ähnlicher Studienpopulation. Der pU führt fort, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer, dem HCC zugrunde liegenden Hepatitis-C-Infektion in der Studie HIMALAYA bei 28 % (Tremelimumab + Durvalumab-Arm) bzw. 26,7 % (Sorafenib-Arm) und in der Studie IMbrave150 bei 21,6 % (Atezolizumab + Bevacizumab-Arm) bzw. 25,1 % (Sorafenib-Arm) läge. Damit sei der Versorgungskontext in Deutschland adäquat abgebildet. In der Ätiologie des HCC bestünden Unterschiede zwischen den Regionen Asien und Europa. So würden bei Patientinnen und Patienten aus Afrika und Südostasien Hepatitis B Infektionen dominieren, während bei Patientinnen und Patienten aus Japan, Nordamerika und dem westlichen Europa Hepatitis C Infektionen vorherrschend seien. In Deutschland seien nicht virale Ätiologien, welche neben stoffwechselbedingten Ursachen auch einen hohen Alkoholkonsum umfassen, die Hauptursache für Lebertumore. Der Anteil einer nicht viralen HCC-Genese läge in der Studie HIMALAYA bei 41 % (Tremelimumab + Durvalumab -Arm) bzw. 42,7 % (Sorafenib-Arm). In der Studie HIMALAYA gaben laut pU 44,8 % der Patientinnen und Patienten im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm) bzw. 46,8 % im Sorafenib-Arm früheren Alkoholkonsum an. In der Studie IMbrave150 war laut pU bei 29,1 % aller Patientinnen und Patienten im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm bzw. 30,1 % der Patientinnen und Patienten im Sorafenib-Arm Alkoholkonsum Ursache des HCC. Aufgrund des Anteils von asiatischen Patientinnen und Patienten sei der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer dem HCC zugrundeliegenden Hepatitis-B-Virusinfektion in beiden Studien erhöht und wenig repräsentativ für den deutschen Versorgungskontext. Die bedeutsamen Anteile an Hepatitis-C-Ätiologie und nicht viralen Risikofaktoren seien jedoch in den Studien HIMALAYA und IMbrave150 adäquat abgebildet. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Insgesamt stimmten die häufigsten krankheitsbezogenen lokalen Therapien vor Studienbeginn in beiden Studien mit dem überein, was typischerweise in der Zielpopulation im deutschen Versorgungskontext bei Behandlung entsprechend S3-Leitlinie zu erwarten sei. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. ## **I 3.1.3 Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich** Eine zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich über einen Brückenkomparator ist die Ähnlichkeit. Die Studien HIMALAYA und IMbrave150 weisen insgesamt ein sehr ähnliches Studiendesign auf, und auch die Patientenpopulationen sind hinreichend ähnlich. Dies wird im Folgenden detailliert beschrieben. ## **Studiendesign** Bei den beiden Studien HIMALAYA und IMbrave150 handelt es sich um multizentrische, offene RCTs, in die jeweils Patientinnen und Patienten mit einem fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC eingeschlossen wurden. In beiden Studien durften die Patientinnen und Patienten keine systemische Vortherapie erhalten haben und mussten ein Child-PughStadium A aufweisen. In die Studie HIMALAYA durften nur Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium B bzw. C eingeschlossen werden. In der Studie IMbrave150 gab es keine entsprechende Einschränkung. Allerdings wiesen ca. 97 % der in der Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn ein BCLC-Stadium von B oder C auf (siehe Tabelle 9). Auch die Zeiträume der Studiendurchführung sind vergleichbar. Während die Studie HIMALAYA im Oktober 2017 begann (aktuell noch laufend), hat die Studie IMbrave150 im März 2018 begonnen und ist im November 2022 beendet worden. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Der Endpunkt Gesamtüberleben wurde in beiden Studien bis zum Studienende beobachtet. Die geplante Beobachtung der patientenberichteten Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität unterscheidet sich zwischen den Studien. In der Studie HIMALAYA wurden die entsprechenden Endpunkte bis 3 Monate und in der Studie IMbrave150 bis zu 1 Jahr nach Abbruch der Studienmedikation erhoben. Ebenso war die Dauer der Nachbeobachtung für schwere UEs unterschiedlich zwischen den Studien. In der Studie HIMALAYA wurde dieser Endpunkt bis 90 Tage nach Abbruch der Studienmedikation erhoben, wohingegen in der Studie IMbrave150 nur eine Nachbeobachtung bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation vorgesehen war. SUEs wurden in beiden Studien bis zu 90 Tage nach Abbruch der Studienmedikation erhoben. In der vorliegenden Bewertung haben diese Unterschiede in der geplanten Dauer der Nachbeobachtung keine Konsequenzen, da unabhängig hiervon für die Endpunkte zur Morbidität und Nebenwirkungen keine geeigneten Daten für den indirekten Vergleich vorliegen (siehe Abschnitt I 3.2.1). ## **Patientenpopulation** Die demografischen und klinischen Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wie Alter, Abstammung, BCLC-Stadium und Vorbehandlung sind zwischen den Studien HIMALAYA und IMbrave150 hinreichend vergleichbar. Kleinere Unterschiede zeigen sich hinsichtlich der Anteile an Patientinnen und Patienten, die von einer makrovaskulären Invasion und / oder einer extrahepatischen Ausbreitung betroffen sind, die in der Studie HIMALAYA etwas geringerer sind (ca. 66 %) im Vergleich zu Studienpopulation der Studie IMbrave150 (ca. 76 %). Da für dieses Charakteristikum keine relevanten Effektmodifikationen bekannt sind, sind die Unterschiede für den indirekten Vergleich der beiden Studien vernachlässigbar. Größere Unterschiede zwischen den beiden Studienpopulationen zeigen sich hinsichtlich der Ätiologie des HCC. So lag bei ca. der Hälfte der Patientinnen und Patienten der Studie IMbrave150 eine Infektion mit Hepatitis B dem HCC zugrunde. In der Studie HIMALAYA betraf dies dagegen nur ca. 31 % der Patientinnen und Patienten. Eine nicht virale Ätiologie lag bei ca. 28 % der Patientinnen und Patienten der Studie IMbrave150 und bei ca. 42 % der Patientinnen und Patienten der Studie HIMALAYA vor. Diese Unterschiede spiegeln sich teilweise auch in leicht unterschiedlichen Anteilen der asiatischen Region in den Studien wider: in der Studie HIMALAYA ist der Anteil der Patientinnen und Patienten aus Asien geringer (ca. 40 %) als in der Studie IMbrave150 (46 %). Da die Ätiologie ein bekannter relevanter Effektmodifikator ist, müssen diese Unterschiede in Subgruppenanalysen berücksichtigt werden. (siehe auch Abschnitt I 3.2.4). ## **Folgetherapien** Die in Tabelle 12 vorliegenden Daten zu Folgetherapien in den Studien HIMALAYA und IMbrave150 sind aufgrund der unterschiedlichen Kategorisierung der Folgetherapien nicht per se vergleichbar. Es geht jedoch aus den Angaben hervor, dass in beiden Studien grundsätzlich ähnliche Therapien zur Verfügung standen und eingesetzt wurden – vorwiegend zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Sorafenib und Lenvatinib) und Immuntherapien. ## **Brückenkomparator** Die Patientinnen und Patienten in den Brückenkomparator-Armen der beiden Studien erhielten Sorafenib weitgehend gemäß Fachinformation (siehe Tabelle 7 und Beschreibung im Text darunter). Für den Brückenkomparator Sorafenib liegt somit prinzipiell eine hinreichende Ähnlichkeit zwischen der Studie HIMALAYA und der Studie IMbrave150 vor. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Behandlungs- und Beobachtungsdauer** Es zeigen sich Unterschiede zwischen den Sorafenib-Armen der Studien HIMALAYA und IMbrave150, sowohl bei der medianen Behandlungsdauer wie auch bei der medianen Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben. So werden Patientinnen und Patienten im Sorafenib-Arm der Studie HIMALAYA im Median 4,1 Monate behandelt und für den Endpunkt Gesamtüberleben 13,3 Monate beobachtet. In der Studie IMbrave150 wurden die Patientinnen und Patienten im Sorafenib-Arm zum Datenschnitt vom 29.08.2019 2,8 Monate behandelt und für den Endpunkt Gesamtüberleben 10,4 Monate beobachtet. Für die Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten im Sorafenib-Arm der Studie IMbrave150 zum 2. Datenschnitt (31.08.2020) liegen keine Angaben vor, daher bleibt unklar ob die Unterschiede auch zu diesem Datenschnitt bestehen bleiben. Für die Beobachtungsdauern zum Gesamtüberleben ist unklar, wie sie berechnet oder geschätzt wurden. Da sich die tatsächlich beobachteten medianen Überlebenszeiten für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht zwischen den Studien unterscheiden (13,8 vs. 13,4 Monate), wird von einer ausreichenden Ähnlichkeit der Beobachtungsdauern ausgegangen. ## **Zusammenfassung zur Ähnlichkeit der Studien** In der Gesamtschau zeigen sich zwischen den Studien HIMALAYA und IMbrave150 teilweise Unterschiede in den Studien- und Patientencharakteristika, von denen jedoch keiner die hinreichende Ähnlichkeit für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Sorafenib grundsätzlich infrage stellt. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein, als dass er die Studien HIMALAYA und IMbrave150 ebenfalls als hinreichend ähnlich für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs ansieht. ## **I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Symptomatik, erhoben anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire Cancer-30 (EORTC QLQ-C30) und des EORTC QLQ-HCC-specific Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-HCC18) - Gesundheitszustand erhoben mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D und Patient Global Impression of Change (PGIC) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben anhand des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC 18 - Nebenwirkungen - SUEs - schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - Patient-reported-Outcome(PRO)-CTCAE - immunvermittelte UEs (UEs, SUEs, schwere UEs) - Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs) - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 14 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab |vs. Atezolizumab + Bevacizumab||||| |---|---|---|---|---| |**Vergleich**
**Endpunkte**||||| |**Studie**||||| |**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-HCC18)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitszustand (PGIC)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-HCC18)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**|**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Immunvermittelte UEs (UES, SUEs,**|**schwere UEs)**|**Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs)**|**Weitere spezifische UEs**| |**Tremelimumab**||||| |**+ Durvalumab**||||| |**vs. Sorafenib**||||| |HIMALAYA
ja
neinbneinbneinbneincneinbneinb
ja
ja|ja
neincneinc||neinc|neind| |**Atezolizumab +**||||| |**Bevacizumab**||||| |**vs. Sorafenib**||||| |IMbrave150
ja
ja
ja
ja
neine
ja
ja
ja
ja|ja
neineneinf||neinc|neind| |**Indirekter**
ja
neingneingneingneingneingneingneinhneinh|neinhneinhneini||neing|neind| |**Vergleich**||||| |**durchführbar**||||| |a. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.||||| |b. Endpunkt wurde erhoben, aber es liegen keine Analysen zur relevanten Operationalisierung||vor (siehe||| |nachfolgenden Fließtext).||||| |c. Der Endpunkt wurde in den Studien HIMALAYA und / oder IMbrave150 erhoben, aber der pU legt in Modul||||| |4 A keine Daten zum Endpunkt vor (siehe nachfolgender Fließtext).||||| |d. Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs ist nicht||||| |erfüllt. Es werden daher keine spezifischen UEs ausgewählt.||||| |e. Endpunkt nicht erhoben.||||| |f. Der Endpunkt wurde in der Studie IMbrave150 erhoben, aber es liegen keine geeigneten Daten vor (siehe||||| |nachfolgender Fließtext).||||| |g. Nicht durchführbar, da für mindestens 1 Kante des indirekten Vergleichs keine (geeigneten)||Daten||| |verfügbar sind.||||| |h. Die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs ist||||| |nicht erfüllt (siehe Abschnitt I 3.2.2).||||| |i. Für den Endpunkt ist in der vorliegenden Bewertung wegen ungenügender|Angaben für eine|||| |Ähnlichkeitsprüfung der Operationalisierungen kein indirekter Vergleich durchführbar (siehe||||| |nachfolgender Fließtext).||||| |CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and||||| |Treatment of Cancer; PGIC: Patient Global Impression of Change; PRO: Patient-reported Outcome; QLQ-C30:||||| |Quality of Life Questionnaire Cancer-30; QLQ-HCC18: HCC-specific Quality of|Life Questionnaire;|||| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes||||| |Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||||| ## **Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität** Für die patientenberichteten Endpunkte zur Morbidität (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-HCC18 und VAS des EQ-5D) und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18) liegen für einen indirekten Vergleich keine geeigneten Daten vor. Der pU beschreibt, dass er die Ergebnisse für diese Endpunkt nicht für einen adjustierten indirekten Vergleich heranzieht, weil in der Studie IMbrave150 die patientenberichteten Endpunkte während der Behandlungsphase in kürzeren Abständen (alle 3 Wochen) erhoben wurden als in der Studie HIMALAYA (alle 8 Wochen). Hierdurch würden potenzielle Verschlechterungen in der Studie IMbrave150 systematisch zu einem früheren Zeitpunkt erfasst werden als in der Studie HIMALAYA. Diese Argumentation ist nicht sachgerecht. Aufgrund von gleichen Erhebungszeitpunkten innerhalb der beiden Studien ist für jede der beiden Studien jeweils eine valide Effektschätzung für diese Endpunkte berechenbar. Somit ist bei hinreichender Ähnlichkeit der Endpunktoperationalisierungen ein adjustierter indirekter Vergleich möglich. Jedoch sind die vorliegenden Daten zur Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität aus anderen Gründen nicht geeignet für einen adjustierten indirekten Vergleich. Für die Studie HIMALAYA liegen für die genannten Endpunkte lediglich Analysen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung vor. Es zeigen sich sowohl bei der Studie HIMALAYA als auch bei der Studie IMbrave150 Unterschiede in den Beobachtungsdauern. Bei unterschiedlichen Beobachtungsdauern und damit einhergehenden unterschiedlicher Anzahl möglicher Folgeerhebungen, zeigen Auswertungen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung im Vergleich zu Auswertungen zur erstmaligen Verschlechterung größere Unsicherheiten. Daher sind in der vorliegenden Situation Auswertungen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung heranzuziehen. Solche Analysen liegen allerdings nur für die Studie IMbrave150 vor. Darüber hinaus liegt für alle genannten Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität mindestens aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung ein hohes Verzerrungspotenzial vor, sodass die Anforderung an die Ergebnissicherheit für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs unabhängig von der nicht hinreichenden Ähnlichkeit der Operationalisierung nicht erfüllt wäre. Ein indirekter Vergleich wird daher für die patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht berechnet. ## **Immunvermittelte UEs** Der pU legt keine indirekten Vergleiche für den Endpunkt immunvermittelte UEs vor, da aufgrund der studienindividuellen Definition in den indirekten Vergleich eingehenden Studien ein Vergleich nicht zielführend sei. Das Vorgehen ist nicht sachgerecht, da eine Aufarbeitung Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) der Vergleichbarkeit der Operationalisierungen der immunvermittelten UEs zwischen den Studien fehlt. Darüber hinaus beschreibt der pU korrekterweise, dass für die Studie IMbrave150 u. a. aufgrund der fehlenden zusammenfassenden Analyse der immunvermittelten UEs keine geeigneten Daten vorliegen. Dies entbindet den pU jedoch nicht davon, die Operationalisierung und Ergebnisse der immunvermittelten UEs für die Studie HIMALAYA vorzulegen, die in Modul 4 A gänzlich fehlen. Für den Endpunkt wird in der vorliegenden Bewertung kein indirekter Vergleich durchgeführt. ## **I 3.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab |**Vergleich**
**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-HCC18)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitszustand (PGIC)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-HCC18)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Immunvermittelte UEs (UES, SUEs,**
**schwere UEs)**
**Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs)**
**Weitere spezifische UEs**| |**Tremelimumab +**
**Durvalumab vs.**
**Sorafenib**||| |HIMALAYA|N|N
–b
–b
–b
–c
–b
–b
Hd
Hd
He
–f
–f
–f
–g| |**Atezolizumab +**
**Bevacizumab vs.**
**Sorafenib**||| |IMbrave150|N|N
–h
–h
–h
–i
–h
–h
Hd
Hd
He
–i
–j
–f
–g| |a. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
b. Es liegen keine Analysen zur erstmaligen Verschlechterung vor (siehe Abschnitt I 3.2.1).
c. Der Endpunkt wurde in den Studien HIMALAYA und / oder IMbrave150 erhoben, aber der pU legt in Modul
4 A keine Daten zum Endpunkt vor (siehe Abschnitt I 3.2.1).
d. unterschiedliche Beobachtungsdauern zwischen den Behandlungsarmen; potenziell informative
Zensierungen
e. fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung
f. Der Endpunkt wurde in den Studien HIMALAYA und / oder IMbrave150 erhoben, aber der pU legt in Modul
4 A keine Daten zum Endpunkt vor (siehe Abschnitt I 3.2.1).
g. Die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs ist
nicht erfüllt. Es werden daher keine spezifischen UEs ausgewählt.
h: nicht bewertet, da für mindestens 1 Kante des indirekten Vergleichs keine bzw. keine geeigneten Daten
verfügbar sind (siehe Abschnitt I 3.2.1)
i. Endpunkt nicht erhoben.
j. Der Endpunkt wurde in der Studie IMbrave150 erhoben, aber es liegen keine geeigneten Daten vor (siehe
Abschnitt I 3.2.1)
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; PGIC: Patient Global Impression of Change; PRO: Patient-reported Outcome; QLQ-C30:
Quality of Life Questionnaire Cancer-30; QLQ-HCC18: HCC-specific Quality of Life Questionnaire;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Studien HIMALAYA und IMbrave150 für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben jeweils als niedrig bewertet. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten SUEs und schwere UEs wird das Verzerrungspotenzial für die Studien HIMALAYA und IMbrave150 jeweils als hoch bewertet. Die Endpunkte zu Nebenwirkungen werden lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 3 Monate für die Studie HIMALAYA bzw. zuzüglich 30 Tage [UEs] bzw. 90 Tage [SUEs] oder bis zum Beginn einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie, je nachdem, was zuerst eintrat für die Studie IMbrave150) erhoben. Daher resultiert bei den genannten Endpunkten in beiden Studien eine patientenindividuell deutlich unterschiedliche Beobachtungsdauer bei potenziell informativer Zensierung. Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs führt das offene Studiendesign zu einem hohen Verzerrungspotenzial. Falls auf einer Kante eines indirekten Vergleichs nur eine Studie vorliegt und Ergebnisse einzelner Endpunkte dieser Studie ein hohes Verzerrungspotenzial aufweisen, besteht nicht die zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs notwendige Ergebnissicherheit. Damit liegen für keinen der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen, für die in den einzelnen Studien geeignete Daten vorliegen, ausreichend ergebnissichere Ergebnisse für einen adjustierten indirekten Vergleich vor. Nur für das Gesamtüberleben liegen also für die vorliegende Bewertung Daten vor, die einen aussagekräftigen adjustierten indirekten Vergleich ermöglichen. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der neben dem Endpunkt Gesamtüberleben auch die Endpunkte UEs, SUEs, Abbruch wegen UEs sowie schwere UEs für einen adjustierten indirekten Vergleich heranzieht. ## **I 3.2.3 Ergebnisse** Tabelle 16 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab mit Atezolizumab + Bevacizumab als Erstlinienbehandlung bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen befinden sich in I Anhang B und Ergebnisse zu häufigen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Für die Studie IMbrave150 liegen keine Kaplan-Meier-Kurven für die gesamte Studienpopulation vor, in I Anhang B befinden sich die Kaplan-Meier-Kurven für die globale Kohorte als Annährung an die Ergebnisse der gesamten Studienpopulation. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
(Datenschnitt 27.08.2021)
393 16,4 [14,2; 19,6]
262 (66,7)

Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
(Datenschnitt 31.08.2020)
375 19,4 [17,1; 23,7]
196 (52,3)

**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatorenc: **
**Tremelimumab + Durvalumab vs.**
**Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
393 16,4 [14,2; 19,6]
262 (66,7)
|389 13,8 [12,3; 16,1]
293 (75,3)|0,78 [0,66; 0,92];
0,004a| |||183 13,4 [11,4; 16,9]
110 (60,1)|0,66 [0,52; 0,83];
< 0,001b
1,18 [0,89; 1,57];
0,246| |**Morbidität**|||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30,
EORTC QLQ-HCC 18)||keine geeigneten Datend|| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS,
PGIC)||keine geeigneten Datend|| |**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (EORTC QLQ-C30,**
**EORTC QLQ-HCC18)**||keine geeigneten Datend|| |**Nebenwirkungene**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)
Tremelimumab + Durvalumab v
HIMALAYA
Atezolizumab + Bevacizumab vs
IMbrave150|s. Sorafenib
388
0,5 [0,5; 0,6]
378 (97,4)
|374
0,3 [0,3; 0,4]
357 (95,5)|–| ||. Sorafenib
368
k. A.
361 (98,1)
|174
k. A.
171 (98,3)|–| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |SUEs
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388 20,4 [14,1; 33,0]
157 (40,5)
374 31,2 [23,8; n. b.]
111 (29,7)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
146 (39,7)
174
k. A.
52 (29,9)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388 20,4 [14,1; 33,0]
157 (40,5)
|374 31,2 [23,8; n. b.]
111 (29,7)|1,30 [1,02; 1,66];
0,034f| ||||1,10 [0,80; 1,51];
0,570f
–g| |Schwere UEsh
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388
7,4 [5,7; 11,1]
211 (54,4)
374
4,5 [2,8; 6,1]
210 (56,1)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
236 (64,1)
174
k. A.
104 (59,8)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388
7,4 [5,7; 11,1]
211 (54,4)
374
4,5 [2,8; 6,1]
210 (56,1)||0,80 [0,66; 0,97];
0,022f| ||||0,80 [0,63; 1,01];
0,065f
–g| |Abbruch wegen UEs
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388
n. e.
53 (13,7)
374
n. e.
63 (16,8)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
62 (16,8)
174
k. A.
19 (10,9)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388
n. e.
53 (13,7)
374
n. e.
63 (16,8)||0,74 [0,51; 1,06];
0,099f| ||||1,06 [0,63; 1,79];
0,815f
–g| |PRO-CTCAE
keine geeigneten Dateni|||| |immunvermittelte UEs
keine geeigneten Datenj|||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab +
Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**| |Blutungen (UEs, SUEs, schwere
UEs)||keine geeigneten Datenj|| |a. HR und 95 %-KI aus einem Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Ätiologie der Lebererkrankung
[Hepatitis B vs. Hepatitis C vs. andere], ECOG-PS [0 vs. 1], makrovaskulärer Invasion [ja vs. nein]); p-Wert
aus stratifiziertem Log-Rank-Test
b. HR und 95 %-KI aus einem Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach geografischer Region (Asien
ohne Japan / Rest), extrahepatischer Ausbreitung und / oder makrovaskulärer Invasion (ja / nein) und AFP
bei Screening (< 400 ng/ml / ≥ 400 ng/ml); p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
c. indirekter Vergleich nach Bucher [2]
d. Es liegen keine Analysen zur erstmaligen Verschlechterung für die Studie HIMALAYA vor.
e. Für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurde für die Studie HIMALAYA der Datenschnitt vom
27.08.2021 und für die Studie IMbrave150 der Datenschnitt vom 29.11.2019 herangezogen.
f. Effektschätzung und 95 %-KI aus einem unstratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell; p-Wert aus
unstratifiziertem Log-Rank-Test
g. Da die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs
nicht erfüllt ist, wird kein indirekter Vergleich berechnet (siehe Abschnitt I 3.2.2). Die Effektschätzungen
sind ergänzend in I Anhang D dargestellt.
h. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
i. nur in der Studie HIMALAYA erhoben
j. es liegen keine Daten in Modul 4 A vor
AFP: Alpha-Fetoprotein; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; ECOG-PS: Eastern
Cooperative Oncology Group – Performance Status; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; HCC: hepatozelluläres Karzinom; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis;
n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PGIC: Patient Global Impression of Change; PRO: Patient-
reported Outcome; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire Cancer-30; QLQ-HCC18: HCC-specific Quality of Life
Questionnaire; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE:
unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|||| Auf beiden Seiten des vorliegenden adjustierten indirekten Vergleichs liegt jeweils 1 RCT vor. Somit entfällt die Überprüfung der Homogenität. Da keine direkt vergleichende Studie für den Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegt, kann die Konsistenz der Ergebnisse nicht geprüft werden. Daher haben die adjustierten indirekten Vergleiche maximal eine geringe Ergebnissicherheit. Somit können auf Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Basis der verfügbaren Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Morbidität** Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Nebenwirkungen** Aufgrund einer nicht ausreichenden Ergebnissicherheit in den beiden Studien HIMALAYA und IMbrave150 wird für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs kein indirekter Vergleich berechnet. Für die Endpunkte Patient-reported Outcome (PRO)-CTCAE, immunvermittelte UEs und Blutungen liegen darüber hinaus keine bzw. keine geeigneten Daten vor. Somit liegen für den indirekten Vergleich keine geeigneten Daten zu UEEndpunkten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## **I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende potenzielle Effektmodifikatoren betrachtet: Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) - Alter (< 65 Jahre / ≥ 65 Jahre) - - Geschlecht (weiblich / männlich) - Extrahepatische Ausbreitung und / oder makrovaskuläre Invasion zu Studienbeginn (vorhanden / nicht vorhanden) - - Ätiologie des HCC (Hepatitis B / Hepatitis C / nicht viral) Der pU legt keine Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich vor. Der pU argumentiert, dass indirekte Vergleiche bereits auf Basis der Gesamtpopulation eine limitierte Aussagesicherheit hätten und folglich Subgruppenanalysen basierend auf indirekten Vergleichen nicht sinnvoll interpretierbar seien. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Insbesondere in der vorliegenden Datenkonstellation ist eine Betrachtung der Subgruppenanalysen sinnvoll. So zeigten Subgruppenanalysen in der Nutzenbewertung von Atezolizumab in der vorliegenden Indikation [18,19] eine relevante Effektmodifikation für den Endpunkt Gesamtüberleben für das Merkmal Ätiologie des HCC (Hepatitis B oder C vs. nicht virale Ätiologie). Darüber hinaus hat die Betrachtung der Ähnlichkeit der Studien HIMALAYA und IMbrave150 gezeigt, dass sich die Verteilung dieses Merkmals zwischen den Studien unterscheidet (siehe Abschnitt I 3.1.3). Die Subgruppenergebnisse der Einzelstudien für den Endpunkt Gesamtüberleben zum Merkmal Ätiologie des HCC sind in Tabelle 20 in I Anhang C ergänzend dargestellt. Für die Studie HIMALAYA zeigt sich – entgegen der bekannten Ergebnisse aus der Studie IMbrave150 – für das Merkmal Ätiologie keine Effektmodifikation für den Endpunkt Gesamtüberleben. Ungeachtet dessen, dass der pU in Modul 4A keine vollständige Aufbereitung der Subgruppen vorlegt, erscheint in der vorliegenden Datenkonstellation ein indirekter Vergleich in den Subgruppen der Ätiologie (virale vs. nicht virale Ätiologie) in der vorliegenden Datenkonstellation inhaltlich nicht sinnvoll interpretierbar. ## **I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [25]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Kapitel I 3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Tremelimumab + Durvalumab vs.**
**Atezolizumab + Bevacizumab**
**Mediane der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**||| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|16,4 vs. 19,4
HR: 1,18 [0,89; 1,57];
p = 0,246|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**||| |**Morbidität**||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30,
EORTC QLQ-HCC 18)|keine geeigneten Datenc|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS,
PGIC)|keine geeigneten Datenc|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |gesundheitsbezogene
Lebensqualität (EORTC QLQ-C30,
EORTC QLQ-HCC18)|keine geeigneten Datenc|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|keine geeigneten Datend|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEse|keine geeigneten Datend|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs|keine geeigneten Datend|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |PRO-CTCAE|keine geeigneten Datenc|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |immunvermittelte UEs (UEs,
SUEs, schwere UEs)|keine geeigneten Datenc|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Blutungen (UEs, SUEs, schwere
UEs)|keine geeigneten Datenc|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Tremelimumab + Durvalumab vs.**
**Atezolizumab + Bevacizumab**
**Mediane der Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern statistisch signifikante Unterschiede vorliegen
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. Kein indirekter Vergleich durchführbar, da für mindestens 1 Kante des indirekten Vergleichs keine
Ergebnisse verfügbar sind.
d. Effektschätzung aus indirektem Vergleich nicht dargestellt wegen nicht ausreichender Ergebnissicherheit
e. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; HCC: hepatozelluläres Karzinom; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des
Konfidenzintervalls; PGIC: Patient Global Impression of Change; PRO: Patient-reported Outcome; QLQ-C30:
Quality of Life Questionnaire Cancer-30; QLQ-HCC18: HCC-specific Quality of Life Questionnaire; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis, VAS: visuelle Analogskala||| ## **I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |---|---| |–|–| |Für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen
liegen jeweils keine für den indirekten Vergleich geeigneten Daten vor.|| In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Sorafenib weder positive noch negative Effekte von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zu Atezolizumab + Bevacizumab. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass allein für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse mit ausreichender Ergebnissicherheit für einen indirekten Vergleich vorliegen. Für die Gesamtpopulation ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab. Für Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine für einen indirekten Vergleich geeigneten Daten vor. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Zusammenfassend gibt es für erwachsende Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Atezolizumab + Bevacizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Die oben beschriebene Einschätzung stimmt mit der des pU überein, der für diese Patientengruppe keinen Zusatznutzen beansprucht. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B** ## **I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Tremelimumab + Durvalumab (Stand zum 01.02.2023) - bibliografische Recherche zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 01.02.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 07.02.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 07.02.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools wurde in Übereinstimmung mit dem pU keine RCT zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber Best supportive Care identifiziert. ## **I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Für die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab als Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt. Dies entspricht der Einschätzung des pU, der für diese Patientengruppe keinen Zusatznutzen beansprucht. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 19: Tremelimumab + Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikationa**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapieb**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten zur
Erstlinienbehandlung des
fortgeschrittenen oder nicht
resezierbaren hepatozellulären
Karzinoms
mit Child-Pugh A oder keiner
Leberzirrhose|Atezolizumab in Kombination
mit Bevacizumab|Zusatznutzen nicht belegt| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten zur
Erstlinienbehandlung des
fortgeschrittenen oder nicht
resezierbaren hepatozellulären
Karzinoms
mit Child-Pugh B|Best supportive Carec|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung
(entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B,
insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt.
Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine
Therapie mit Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab infrage kommen.
b. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
c. Als Best supportive Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell
optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der
Lebensqualität gewährleistet.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; G-BA:
Gemeinsamer Bundesausschuss; HCC: hepatozelluläres Karzinom; TACE: transarterielle Chemoembolisation;
TAE: transarterielle Embolisation|||| Das Ergebnis der Bewertung gilt gleichermaßen für Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 2. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE et al. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997; 50(6): 683-691. https://dx.doi.org/10.1016/s0895-4356(97)00049-8. 3. AstraZeneca. A Randomized, Open-label, Multi-center Phase III Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HIMALAYA); study D419CC00002; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2022. 4. AstraZeneca. A Randomized, Open-label, Multi-center Phase III Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients with advanced Hpatocellular Carcinoma - (HIMALAYA) [online]. [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2016-005126-11. 5. AstraZeneca. Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma [online]. 2022 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03298451. 6. AstraZeneca AB. A Randomized, Open-label, Multi-center Phase III Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HIMALAYA) [online]. 2021 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: http://www.ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=22415. 7. AstraZeneca KK. A Randomized, Open-label, Multi-center Phase III Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma [online]. 2019 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://jrct.niph.go.jp/en-latestdetail/jRCT2080223793. 8. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evidence 2022; 1(8): 1-12. https://dx.doi.org/doi:10.1056/EVIDoa2100070. 9. Hoffmann-La Roche. A Study of Atezolizumab in Combination With Bevacizumab Compared With Sorafenib in Patients With Untreated Locally Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma [online]. 2022 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03434379. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) 10. Hoffmann-La Roche. A Phase III, Open-Label, Randomized Study of Atezolizumab in Combination with Bevacizumab Compared with Sorafenib in Patients with Untreated Locally Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma [online]. [Zugriff: 03.05.2023]. URL: - = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2017 003691-31. 11. Casak SJ, Donoghue M, Fashoyin-Aje L et al. FDA Approval Summary; Atezolizumab Plus Bevacizumab for the Treatment of Patients with Advanced Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res 2021; 27(7): 1836-1841. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-3407. 12. Cheng AL, Qin S, Ikeda M et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150; Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2022; 76(4): 862-873. https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.030. 13. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020; 382(20): 1894-1905. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1915745. 14. Galle PR, Finn RS, Qin S et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150); an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(7): 991-1001. https://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(21)00151-0. 15. Li D, Toh HC, Merle P et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma; Results from Older Adults Enrolled in the IMbrave150 Randomized Clinical Trial. Liver Cancer 2022; 6(11): 558-571. 16. Qin S, Ren Z, Feng YH et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma; Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer 2021; 10(4): 296-308. https://dx.doi.org/10.1159/000513486. 17. Salem R, Li D, Sommer N et al. Characterization of response to atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib for hepatocellular carcinoma; Results from the IMbrave150 trial. Cancer Med 2021; 10(16): 5437-5447. https://dx.doi.org/10.1002/cam4.4090. 18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2021 [Zugriff: 01.03.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 97_atezolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 19. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Addendum zum Auftrag A20-97 [online]. 2021 [Zugriff: 25.05.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a21-45_atezolizumab_addendum-zumauftrag-a20-97_v1-0.pdf. 20. AstraZeneca. IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand der Information: Januar [online]. 2023 [Zugriff: 02.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 21. AstraZeneca. Fachinformation IMJUDO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand der Information: Februar [online]. 2023 [Zugriff: 02.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 22. Bayer. Nexavar 200 mg Filmtabletten; Stand: April 2022 [online]. 2022 [Zugriff: 02.06.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. 23. Roche. Tecentriq 840mg/1200mg; Stand: Juli [online]. 2022 [Zugriff: 02.06.2023]. 24. Leitlinienprogramm Onkologie. Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome; Langversion 3.0 [online]. 2022 [Zugriff: 23.05.2023]. URL: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/. 25. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**Suche zu Tremelimumab + Durvalumab**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** ( durvalumab OR MEDI-4736 ) AND ( tremelimumab OR CP-675 ) AND AREA[ConditionSearch] (HCC OR hepatocelular ) ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** (durvalumab* OR (MEDI 4736) OR MEDI4736 OR MEDI-4736) AND (tremelimumab* OR CP-675 OR CP675 OR (CP 675)) AND (HCC OR hepatocellular*) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** (durvalumab OR MEDI 4736 OR MEDI4736 OR MEDI-4736) AND (tremelimumab OR CP-675 OR CP675 OR CP 675) AND (HCC OR hepatocellular) ## _**Suche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Fragestellung 1)**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Suchstrategie** (bevacizumab OR RO-4876646 ) AND (atezolizumab OR RO5541267 OR RG-7446 OR MPDL-3280A) AND AREA[ConditionSearch] ( HCC OR hepatocellular ) ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ ## _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** (bevacizumab* OR RO4876646 OR (RO 4876646) OR RO-4876646) AND (atezolizumab* OR MPDL3280A OR (MPDL 3280A) OR MPDL-3280A OR RG-7446 OR RG7446 OR (RG 7446) OR RO5541267) AND (HCC OR hepatocellular*) ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ ## _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** (bevacizumab OR RO4876646 OR RO 4876646 OR RO-4876646) AND (atezolizumab OR MPDL3280A OR MPDL 3280A OR MPDL-3280A OR RG-7446 OR RG7446 OR RG 7446 OR RO5541267) AND (HCC OR hepatocellular) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben (HIMALAYA) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben (IMbrave150, globale Kohorte) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs (HIMALAYA) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs (IMbrave150, globale Kohorte) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE ≥ 3) (HIMALAYA) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE ≥ 3) (IMbrave150, globale Kohorte) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (HIMALAYA) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (IMbrave150, globale Kohorte) Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang C Ergänzende Darstellung der Subgruppenanalysen zum Merkmal Ätiologie** Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab |Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT,
indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab|Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT,
indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab|Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT,
indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab|Tabelle 20: Subgruppen (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT,
indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI]**
**p-Wert**| |**Mortalität**|||| |Gesamtmortalität
Ätiologie des HCC
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA (Datenschnitt 27.08.2021)
Hepatitis B
122
18,7 [12,5; 24,0]
82 (67,2)

Hepatitis C
110
15,4 [12,9; 22,3]
73 (66,4)

nicht viral
161
16,0 [11,8; 23,0]
107 (66,5)

Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150 (Datenschnitt 31.08.2020)
Hepatitis B
200
19,1 [16,3; n. b.]
100 (50,0)

Hepatitis C
72
24,6 [19,8; n. b.]
31 (43,1)

viral
nicht viral
103
17,0 [11,3; 22,8]
65 (63,1)

Gesamt||119
12,3 [9,5; 14,7]
98 (82,4)

104
17,1 [13,9; 24,5]
64 (61,5)

166
13,4 [11,2; 16,5]
131 (78,9)
|0,65 [0,48; 0,87]
0,004
1,06 [0,76; 1,49]
0,724
0,73 [0,57; 0,95]
0,017| ||||Interaktion:
0,084| |||91
12,7 [7,4; 16,9]
54 (59,3)

37
13,1 [7,4; 20,4]
24 (64,9)
|0,58 [0,42; 0,81]
0,001
0,43 [0,25; 0,73]
0,002| ||103
17,0 [11,3; 22,8]
65 (63,1)
|
55
15,7 [11,4; 26,4]
32 (58,2)
|0,53 [0,40; 0,71]a< 0,001a
1,01 [0,66; 1,54]
0,943b| ||||Interaktion:
0,035c| |a. eigene Berechnung, Metaanalyse mit festem Effekt
b. Effekt und KI: Cox-Proportional-Hazard-Modell, nicht stratifiziert; p-Wert: Log-Rank-Test
c. p-Wert zum Interaktionstest des pU gemäß der ursprünglichen Einteilung der Subgruppen
HCC: hepatozelluläres Karzinom; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl ausgewerteter
Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; n. b.: nicht
berechenbar; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang D Ergänzende Darstellung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen** Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI]**
**p-Wert**| |**Nebenwirkungena**|||| |SUEs
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388 20,4 [14,1; 33,0]
157 (40,5)
374 31,2 [23,8; n. b.]
111 (29,7)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
146 (39,7)
174
k. A.
52 (29,9)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388 20,4 [14,1; 33,0]
157 (40,5)
|374 31,2 [23,8; n. b.]
111 (29,7)|1,30 [1,02; 1,66];
0,034b| ||||1,10 [0,80; 1,51];
0,570b
1,18 [0,79;1,76]c| |schwere UEsd
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388
7,4 [5,7; 11,1]
211 (54,4)
374
4,5 [2,8; 6,1]
210 (56,1)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
236 (64,1)
174
k. A.
104 (59,8)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388
7,4 [5,7; 11,1]
211 (54,4)
374
4,5 [2,8; 6,1]
210 (56,1)||0,80 [0,66; 0,97];
0,022b| ||||0,80 [0,63; 1,01];
0,065b
1,00 [0,74;1,35]c| |Abbruch wegen UEs
Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib
HIMALAYA
388
n. e.
53 (13,7)
374
n. e.
63 (16,8)
Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib
IMbrave150
368
k. A.
62 (16,8)
174
k. A.
19 (10,9)
**Indirekter Vergleich über Brückenkomparatoren:**
**Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab**|s. Sorafenib
388
n. e.
53 (13,7)
374
n. e.
63 (16,8)||0,74 [0,51; 1,06];
0,099b| ||||1,06 [0,63; 1,79];
0,815b
0,70 [0,37;1,32]c| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 21: Ergebnisse (Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis, ergänzende Darstellung) –
RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Atezolizumab + Bevacizumab
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Vergleich**
**Studie**|**Tremelimumab +**
**Durvalumab bzw.**
**Atezolizumab +**
**Bevacizumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Sorafenib**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Gruppenunterschied**| ||||**HR [95 %-KI]**
**p-Wert**| |a. Für Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurde für die Studie HIMALAYA der Datenschnitt vom
27.08.2021 und für die Studie IMbrave150 der Datenschnitt vom 29.11.2019 herangezogen.
b. Effektschätzung und 95 %-KI aus einem unstratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell; p-Wert aus
unstratifiziertem Log-Rank-Test
c. Da die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs
nicht erfüllt ist, werden die Effektschätzungen lediglich ergänzend dargestellt.
d. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis|||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang E Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für die Studie HIMALAYA erfolgt für den Endpunkt Abbruch wegen UEs eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Für die Studie IMbrave150 werden für den Endpunkt Abbruch wegen UEs alle Ereignisse dargestellt, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 2 Patientinnen und Patienten auftraten. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |**HIMALAYA**|| |**Gesamtrate UEs**|378 (97,4)
357 (95,5)| |Infections and infestations
Influenza
Nasopharyngitis
Pneumonia
Upper respiratory tract infection
Urinary tract infection
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and
polyps)
Blood and lymphatic system disorders
Anaemia
Thrombocytopenia
Endocrine disorders
Hyperthyroidism
Hypothyroidism
Metabolism and nutrition disorders
Decreased appetite
Diabetes mellitus
Hyperglycaemia
Hyperkalaemia
Hypoalbuminaemia
Hypoglycaemia
Hypokalaemia
Hyponatraemia
Psychiatric disorders
Insomnia
Nervous system disorders
Dizziness
Headache
Eye disorders
Cardiac disorders
Vascular disorders
Hypertension
Hypotension|127 (32,7)
83 (22,2)
10 (2,6)
4 (1,1)
16 (4,1)
8 (2,1)
16 (4,1)
13 (3,5)
12 (3,1)
7 (1,9)
15 (3,9)
9 (2,4)
13 (3,4)
9 (2,4)
54 (13,9)
55 (14,7)
36 (9,3)
33 (8,8)
16 (4,1)
22 (5,9)
92 (23,7)
20 (5,3)
32 (8,2)
2 (0,5)
47 (12,1)
16 (4,3)
145 (37,4)
123 (32,9)
66 (17,0)
67 (17,9)
10 (2,6)
0 (0)
15 (3,9)
9 (2,4)
20 (5,2)
13 (3,5)
14 (3,6)
12 (3,2)
11 (2,8)
2 (0,5)
13 (3,4)
12 (3,2)
21 (5,4)
15 (4,0)
57 (14,7)
26 (7,0)
40 (10,3)
16 (4,3)
67 (17,3)
55 (14,7)
14 (3,6)
8 (2,1)
14 (3,6)
17 (4,5)
17 (4,4)
12 (3,2)
20 (5,2)
15 (4,0)
48 (12,4)
73 (19,5)
23 (5,9)
68 (18,2)
11 (2,8)
3 (0,8)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cough
Dysphonia
Dyspnoea
Epistaxis
Oropharyngeal pain
Pneumonitis
Gastrointestinal disorders
Abdominal distension
Abdominal pain
Abdominal pain upper
Ascites
Constipation
Diarrhoea
Dry mouth
Dyspepsia
Nausea
Stomatitis
Vomiting
Hepatobiliary disorders
Hepatitis
Skin and subcutaneous tissue disorders
Alopecia
Dry skin
Erythema
Palmar-plantar erythrodysaesthesia
Pruritus
Rash
Rash maculo-papular
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia
Back pain
Muscle spasms
Myalgia
Pain in extremity|90 (23,2)
95 (25,4)
30 (7,7)
22 (5,9)
3 (0,8)
26 (7,0)
24 (6,2)
18 (4,8)
6 (1,5)
12 (3,2)
5 (1,3)
10 (2,7)
10 (2,6)
2 (0,5)
236 (60,8)
265 (70,9)
14 (3,6)
11 (2,9)
46 (11,9)
63 (16,8)
30 (7,7)
20 (5,3)
25 (6,4)
20 (5,3)
36 (9,3)
35 (9,4)
103 (26,5)
167 (44,7)
12 (3,1)
6 (1,6)
9 (2,3)
20 (5,3)
47 (12,1)
53 (14,2)
9 (2,3)
29 (7,8)
26 (6,7)
35 (9,4)
47 (12,1)
39 (10,4)
13 (3,4)
0 (0)
198 (51,0)
243 (65,0)
2 (0,5)
53 (14,2)
12 (3,1)
16 (4,3)
9 (2,3)
14 (3,7)
3 (0,8)
174 (46,5)
89 (22,9)
24 (6,4)
87 (22,4)
51 (13,6)
13 (3,4)
8 (2,1)
105 (27,1)
84 (22,5)
35 (9,0)
21 (5,6)
28 (7,2)
13 (3,5)
3 (0,8)
15 (4,0)
12 (3,1)
10 (2,7)
10 (2,6)
12 (3,2)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |Renal and urinary disorders
Reproductive system and breast disorders
General disorders and administration site conditions
Asthenia
Chills
Fatigue
Mucosal inflammation
Oedema peripheral
Pyrexia
Investigations
Alanine aminotransferase increased
Amylase increased
Aspartate aminotransferase increased
Blood alkaline phosphatase increased
Blood bilirubin increased
Blood creatinine increased
Gamma-glutamyltransferase increased
Lipase increased
Platelet count decreased
Weight decreased
Injury, poisoning and procedural complications|47 (12,1)
38 (10,2)
12 (3,1)
9 (2,4)
180 (46,4)
174 (46,5)
39 (10,1)
44 (11,8)
11 (2,8)
2 (0,5)
66 (17,0)
71 (19,0)
5 (1,3)
16 (4,3)
33 (8,5)
19 (5,1)
50 (12,9)
33 (8,8)
155 (39,9)
122 (32,6)
36 (9,3)
20 (5,3)
29 (7,5)
10 (2,7)
48 (12,4)
24 (6,4)
16 (4,1)
9 (2,4)
20 (5,2)
29 (7,8)
14 (3,6)
5 (1,3)
18 (4,6)
19 (5,1)
34 (8,8)
15 (4,0)
10 (2,6)
13 (3,5)
28 (7,2)
36 (9,6)
33 (8,5)
13 (3,5)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 5 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |**IMbrave150**|| |**Gesamtrate UEs**|361 (98,1)
171 (98,3)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anaemie
Leukopenie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Endokrine Erkrankungen
Hyperthyroidismus
Hypothyreose
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bauch aufgetrieben
Abdominalschmerz
Schmerzen Oberbauch
Aszites
Kolitis
Obstipation
Diarrhoe
Dyspepsie
Zahnfleischbluten
Uebelkeit
Stomatitis
Erbrechen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Ermuedung
Unwohlsein
Oedem peripher
Schmerz
Fieber
Leber- und Gallenerkrankungen|90 (24,5)
32 (18,4)
36 (9,8)
16 (9,2)
23 (6,3)
4 (2,3)
18 (4,9)
4 (2,3)
35 (9,5)
12 (6,9)
17 (4,6)
6 (3,4)
10 (2,7)
1 (0,6)
53 (14,4)
5 (2,9)
20 (5,4)
0 (0)
37 (10,1)
3 (1,7)
14 (3,8)
3 (1,7)
224 (60,9)
128 (73,6)
25 (6,8)
5 (2,9)
44 (12,0)
29 (16,7)
18 (4,9)
8 (4,6)
28 (7,6)
9 (5,2)
10 (2,7)
1 (0,6)
51 (13,9)
24 (13,8)
67 (18,2)
83 (47,7)
10 (2,7)
4 (2,3)
11 (3,0)
1 (0,6)
49 (13,3)
25 (14,4)
19 (5,2)
9 (5,2)
39 (10,6)
15 (8,6)
193 (52,4)
78 (44,8)
28 (7,6)
21 (12,1)
73 (19,8)
29 (16,7)
13 (3,5)
5 (2,9)
33 (9,0)
6 (3,4)
11 (3,0)
1 (0,6)
70 (19,0)
16 (9,2)
45 (12,2)
24 (13,8)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |Leberfunktion anomal
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Nasopharyngitis
Pneumonie
Infektion der oberen Atemwege
Harnwegsinfektion
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhoeht
Aspartataminotransferase erhoeht
Bilirubin konjugiert erhoeht
Alkalische Phosphatase im Blut erhoeht
Bilirubin im Blut erhoeht
Kreatinin im Blut erhoeht
Laktatdehydrogenase im Blut erhoeht
Thyreotropin im Blut erhoeht
Gamma-Glutamyltransferase erhoeht
Lymphozytenzahl erniedrigt
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Gewicht erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Appetit vermindert
Hyperglykaemie
Hyperkaliaemie
Hypalbuminaemie
Hypokaliaemie
Hyponatriaemie
Hypophosphataemie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Rueckenschmerzen|13 (3,5)
6 (3,4)
119 (32,3)
32 (18,4)
16 (4,3)
4 (2,3)
11 (3,0)
1 (0,6)
25 (6,8)
3 (1,7)
15 (4,1)
2 (1,1)
54 (14,7)
8 (4,6)

37 (10,1)
0 (0)
201 (54,6)
81 (46,6)
53 (14,4)
21 (12,1)
79 (21,5)
32 (18,4)
10 (2,7)
5 (2,9)
33 (9,0)
11 (6,3)
57 (15,5)
30 (17,2)
12 (3,3)
1 (0,6)
10 (2,7)
9 (5,2)
12 (3,3)
0 (0)
14 (3,8)
11 (6,3)
12 (3,3)
4 (2,3)
15 (4,1)
6 (3,4)
45 (12,2)
20 (11,5)
44 (12,0)
17 (9,8)
20 (5,4)
11 (6,3)
160 (43,5)
74 (42,5)
66 (17,9)
39 (22,4)
22 (6,0)
4 (2,3)
12 (3,3)
4 (2,3)
40 (10,9)
13 (7,5)
13 (3,5)
14 (8,0)
23 (6,3)
11 (6,3)
8 (2,2)
12 (6,9)
117 (31,8)
38 (21,8)
37 (10,1)
8 (4,6)
26 (7,1)
7 (4,0)| Tabelle 23: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 23: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Myalgie|27 (7,3)
3 (1,7)
18 (4,9)
6 (3,4)| |Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefuehl
Kopfschmerzen
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Haematurie
Proteinurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdruese
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Husten
Dysphonie
Dyspnoe
Epistaxis
Schmerzen im Oropharynx
Rhinorrhoe
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Alopezie
Trockene Haut
Palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom
Pruritus
Ausschlag
Gefaesserkrankungen
Hypertonie|71 (19,3)
27 (15,5)
10 (2,7)
1 (0,6)
29 (7,9)
11 (6,3)
49 (13,3)
15 (8,6)
31 (8,4)
13 (7,5)
118 (32,1)
25 (14,4)
13 (3,5)
0 (0)
94 (25,5)
16 (9,2)
19 (5,2)
3 (1,7)
139 (37,8)
48 (27,6)
42 (11,4)
15 (8,6)
30 (8,2)
11 (6,3)
29 (7,9)
7 (4,0)
35 (9,5)
8 (4,6)
10 (2,7)
4 (2,3)
10 (2,7)
3 (1,7)
138 (37,5)
119 (68,4)
4 (1,1)
24 (13,8)
14 (3,8)
4 (2,3)

4 (1,1)
84 (48,3)
74 (20,1)
15 (8,6)
48 (13,0)
30 (17,2)
130 (35,3)
43 (24,7)
122 (33,2)
38 (21,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## Tabelle 24: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) |Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA)|Tabelle 24: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |**HIMALAYA**|| |**Gesamtrate SUEs**|157 (40,5)
111 (29,7)| |Infections and infestations
Metabolism and nutrition disorders
Nervous system disorders
Gastrointestinal disorders
Hepatobiliary disorders
Skin and subcutaneous tissue disorders
General disorders and administration site conditions|43 (11,1)
23 (6,1)
18 (4,6)
7 (1,9)
14 (3,6)
6 (1,6)
48 (12,4)
35 (9,4)
14 (3,6)
15 (4,0)
7 (1,8)
10 (2,7)
11 (2,8)
9 (2,4)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 5 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) |Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)|Tabelle 25: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |**IMbrave150**|| |**Gesamtrate SUEs**|146 (39,7)
52 (29,9)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums|61 (16,6)
18 (10,3)
12 (3,3)
5 (2,9)
22 (6,0)
9 (5,2)
26 (7,1)
3 (1,7)
11 (3,0)
4 (2,3)
12 (3,3)
4 (2,3)
10 (2,7)
7 (4,0)
15 (4,1)
7 (4,0)| |a. Ereignisse die im Interventionsarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten oder im Komparatorarm bei ≥ 5 %
der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) |Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3)a– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab
+ Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA)|Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3)a– RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab
+ Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |**HIMALAYA**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3)**|211 (54,4)
210 (56,1)| |Infections and infestations
Blood and lymphatic system disorders
Anaemia
Metabolism and nutrition disorders
Hyponatraemia
Nervous system disorders
Vascular disorders
Hypertension
Gastrointestinal disorders
Abdominal pain
Diarrhoea
Hepatobiliary disorders
Skin and subcutaneous tissue disorders
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
Musculoskeletal and connective tissue disorders
General disorders and administration site conditions
Asthenia
Fatigue
Investigations
Alanine aminotransferase increased
Amylase increased
Aspartate aminotransferase increased
Lipase increased|33 (8,5)
21 (5,6)
13 (3,4)
18 (4,8)
11 (2,8)
12 (3,2)
42 (10,8)
34 (9,1)
16 (4,1)
11 (2,9)
17 (4,4)
7 (1,9)
12 (3,1)
23 (6,1)
7 (1,8)
23 (6,1)
56 (14,4)
48 (12,8)
5 (1,3)
12 (3,2)
17 (4,4)
16 (4,3)
22 (5,7)
15 (4,0)
15 (3,9)
49 (13,1)
0 (0)
34 (9,1)
13 (3,4)
5 (1,3)
22 (5,7)
27 (7,2)
7 (1,8)
10 (2,7)
8 (2,1)
11 (2,9)
69 (17,8)
53 (14,2)
10 (2,6)
7 (1,9)
14 (3,6)
4 (1,1)
20 (5,2)
12 (3,2)
24 (6,2)
11 (2,9)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 5 übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 27: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) |Tabelle 27: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab +
Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150)|Tabelle 27: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab +
Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |**IMbrave150**|| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|236 (64,1)
104 (59,8)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhoeht
Aspartataminotransferase erhoeht
Bilirubin im Blut erhoeht
Thrombozytenzahl vermindert
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen
Hyponatriaemie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Proteinurie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom
Gefaesserkrankungen
Hypertonie|21 (5,7)
7 (4,0)
65 (17,7)
29 (16,7)
9 (2,4)
9 (5,2)
18 (4,9)
15 (8,6)
26 (7,1)
12 (6,9)
29 (7,9)
6 (3,4)
15 (4,1)
2 (1,1)
79 (21,5)
33 (19,0)
13 (3,5)
4 (2,3)
26 (7,1)
10 (5,7)
12 (3,3)
10 (5,7)
13 (3,5)
2 (1,1)
35 (9,5)
21 (12,1)
11 (3,0)
3 (1,7)
20 (5,4)
7 (4,0)
15 (4,1)
1 (0,6)
15 (4,1)
7 (4,0)
4 (1,1)
23 (13,2)

0 (0)
15 (8,6)
61 (16,6)
21 (12,1)
58 (15,8)
19 (10,9)| |a. Ereignisse die im Interventionsarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten oder im Komparatorarm bei ≥ 5 %
der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |**HIMALAYA**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|53 (13,7)
63 (16,8)| |Infections and infestations
Influenza
Liver abscess
Peritonitis
Pneumonia
Postoperative wound infection
Sepsis
Septic shock
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and
polyps)
Myeloproliferative neoplasm
Squamous cell carcinoma of head and neck
Blood and lymphatic system disorders
Anaemia
Haematotoxicity
Lymphopenia
Thrombocytopenia
Metabolism and nutrition disorders
Decreased appetite
Dehydration
Hyperglycaemia
Hyperkalaemia
Hyponatraemia
Malnutrition
Type 2 diabetes mellitus
Nervous system disorders
Cerebral haematoma
Cerebral haemorrhage
Haemorrhage intracranial
Hepatic encephalopathy
Metabolic encephalopathy
Nervous system disorder
Eye disorders|3 (0,8)
7 (1,9)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,8)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
4 (1,1)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
4 (1,0)
3 (0,8)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,8)
3 (0,8)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |Diplopia
Cardiac disorders
Cardiac arrest
Myocardial infarction
Myocarditis
Vascular disorders
Haematoma
Hypertension
Internal haemorrhage
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cough
Epistaxis
Pneumonitis
Gastrointestinal disorders
Abdominal pain
Abdominal pain upper
Ascites
Colitis
Colitis ischaemic
Diarrhoea
Duodenal ulcer haemorrhage
Enterocolitis
Enterocolitis haemorrhagic
Gastric ulcer haemorrhage
Gastrointestinal haemorrhage
Oesophageal varices haemorrhage
Pancreatitis
Pancreatitis acute
Hepatobiliary disorders
Drug-induced liver injury
Hepatic failure
Hepatic function abnormal
Hepatitis
Hepatorenal syndrome
Hyperbilirubinaemia|1 (0,3)
0 (0)
4 (1,0)
3 (0,8)
2 (0,5)
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,8)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
2 (0,5)
0 (0)
12 (3,1)
13 (3,5)
0 (0)
4 (1,1)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
3 (0,8)
5 (1,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
9 (2,3)
6 (1,6)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
3 (0,8)
1 (0,3)
0 (0)
4 (1,0)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |Immune-mediated hepatitis
Skin and subcutaneous tissue disorders
Dermatitis exfoliative generalised
Erythema multiforme
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
Pruritus
Rash
Rash maculo-papular
Skin toxicity
Skin ulcer
Stevens-Johnson syndrome
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia
Myositis
Osteitis
Pain in extremity
Polymyalgia rheumatica
Polymyositis
Renal and urinary disorders
Acute kidney injury
Autoimmune nephritis
Haematuria
Immune-mediated nephritis
Proteinuria
Renal failure
General disorders and administration site conditions
Asthenia
Death
Face oedema
Fatigue
Investigations
Alanine aminotransferase increased
Aspartate aminotransferase increased
Blood bilirubin increased
Blood creatinine increased|3 (0,8)
0 (0)
3 (0,8)
15 (4,0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
6 (1,6)
0 (0)
2 (0,5)
2 (0,5)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,8)
3 (0,8)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
4 (1,0)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
7 (1,9)
0 (0)
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,5)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
3 (0,8)
7 (1,8)
3 (0,8)
3 (0,8)
0 (0)
4 (1,0)
1 (0,3)
0 (0)
2 (0,5)
1 (0,3)
0 (0)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs. Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab vs.
Sorafenib (HIMALAYA) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Tremelimumab +**
**Durvalumab**
**N = 388**
**Sorafenib**
**N = 374**| |Eastern Cooperative Oncology Group performance status
worsened
Transaminases increased|1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)
1 (0,3)
0 (0)| |a. MedDRA-Version 23.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 5 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) |Tabelle 29: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)|Tabelle 29: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |**IMbrave150**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|62 (16,8)
19 (10,9)| |Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Aszites
Kolitis
Gastrointestinalblutung
Oesophagusblutung
Oesophagusvarizen mit Blutung
Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Autoimmune Hepatitis
Erkrankungen des Immunsystems
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion|23 (6,3)
2 (1,1)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
3 (0,8)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
4 (1,1)
0 (0)
3 (0,8)
0 (0)
0 (0)
2 (1,1)
5 (1,4)
2 (1,1)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)
3 (0,8)
1 (0,6)
3 (0,8)
0 (0)
3 (0,8)
0 (0)| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (IMbrave150) |Tabelle 29: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)|Tabelle 29: Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs.
Sorafenib (IMbrave150)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Atezolizumab + Bevacizumab**
**N = 368**
**Sorafenib**
**N = 174**| |Untersuchungen
Bilirubin im Blut erhoeht
Transaminasen erhoeht
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Nervensystems
Hirnblutung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Proteinurie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Gefaesserkrankungen
Varizenblutung|7 (1,9)
2 (1,1)
3 (0,8)
1 (0,6)
2 (0,5)
0 (0)
2 (0,5)
1 (0,6)
2 (0,5)
3 (1,7)
0 (0)
2 (1,1)
6 (1,6)
1 (0,6)
4 (1,1)
0 (0)
4 (1,1)
1 (0,6)
0 (0)
4 (2,3)
5 (1,4)
0 (0)
2 (0,5)
0 (0)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 2 Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 22.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus MedDRA übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **I Anhang F Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Behandlung mit IMFINZI® muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden._ _IMFINZI® 1.500 mg wird in Kombination mit 300 mg Tremelimumab als Einzeldosis in Zyklus 1/Tag 1 angewendet, gefolgt von IMFINZI® 1.500 mg als Monotherapie alle 4 Wochen._ _Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise das Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich._ _Bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet. Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMFINZI® ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Weder bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion noch bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosisanpassung von IMFINZI® empfohlen. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen._ _Gegenanzeigen bestehen bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels._ _Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten beim Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Endokrinopathien, Nephritis, Hautausschlag, Myokarditis, Pankreatitis oder bei sonstigen immunvermittelten Nebenwirkungen. Spezifische Informationen zum Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation enthalten._ _Patienten sollten auch auf Anzeichen und Symptome infusionsbezogener Reaktionen überwacht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.“_ Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**II**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3**| |**II**||**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................... II.4**| |**II**||**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.5**| |**II**|**1**|**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| |||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.6**| ||**II**|**1.1**
**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6**| ||**II**|**1.2**
**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6**| ||**II**|**1.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.7**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.7| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.12| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.15| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.15| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.16| |**II**|**2**|**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.17**| ||**II**|**2.1**
**Behandlungsdauer .........................................................................................II.17**| ||**II**|**2.2**
**Verbrauch ......................................................................................................II.17**| ||**II**|**2.3**
**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| |||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.18**| ||**II**|**2.4**
**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.18**| ||**II**|**2.5**
**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.19**| ||**II**|**2.6**
**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.20**| ||**II**|**2.7**
**Versorgungsanteile ........................................................................................II.22**| |**II**|**3**|**Literatur...............................................................................................................II.23**| |**II**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.16| |Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige| |Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.20| **II Abbildungsverzeichnis Seite** Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.8 Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BCLC|Barcelona Clinic Liver Cancer| |BSC|Best supportive Care| |EBM|Einheitlicher Bewertungsmaßstab| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |HCC|hepatozelluläres Karzinom| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RKI|Robert Koch-Institut| |TACE|transarterielle Chemoembolisation| |TAE|transarterielle Embolisation| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformationen [1,2]. Diesen zufolge sind Tremelimumab + Durvalumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC angezeigt. Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien in - erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC (Erstlinienbehandlung) mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose (Fragestellung 1) und - erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC (Erstlinienbehandlung) mit Child-Pugh B (Fragestellung 2). Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung (entsprechend Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B, insbesondere eine transarterielle (Chemo)Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt. Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab infrage kommen. ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Obwohl inzwischen verschiedene Wirkstoffe für die Erstlinientherapie verfügbar sind, ist die Prognose bei Vorliegen eines HCC dem pU zufolge nach wie vor ungünstig. Er beschreibt den dringenden Bedarf nach zusätzlichen therapeutischen Optionen, die ein akzeptables Nebenwirkungsprofil aufweisen sowie die Lebensqualität und die Leberfunktion erhalten, um mehr Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC ein längeres Gesamtüberleben zu ermöglichen. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Angabe der Anzahl der Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HCC: hepatozelluläres Karzinom; ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision) Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **Schritt 1: Patientinnen und Patienten mit bösartiger Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge** Zunächst ermittelt der pU die Inzidenz des Jahres 2023 sowie die 5-Jahres-Prävalenz der Jahre 2022 und 2023 mit Bezug auf bösartige Neubildungen der Leber und der intrahepatischen Gallengänge (ICD-10 C22) anhand von Daten des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI). Dazu zieht er die jeweiligen geschlechtsspezifischen rohen Raten pro 100 000 Personen aus den Jahren 2015 bis 2019 [3] heran und ermittelt auf deren Grundlage lineare Regressionsgleichungen. Mithilfe dieser Gleichungen berechnet der pU entsprechende rohe Raten für die Jahre 2022 bzw. 2023 und überträgt sie auf die geschätzten Bevölkerungszahlen gemäß der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (Variante G1-L2-W2 „Auswirkungen einer sinkenden Geburtenhäufigkeit“) [4]. Auf diese Weise schätzt der pU eine Inzidenz von 9448 Fällen im Jahr 2023 und eine 5-Jahres-Prävalenz von 15 300 Fällen im Jahr 2022 und von 15 468 Fällen im Jahr 2023. Für seine weiteren Berechnungen setzt der pU - als Untergrenze die 5-Jahres-Prävalenz des Jahres 2023 und - als Obergrenze die Summe aus der 5-Jahres-Prävalenz des Jahres 2022 und der Inzidenz des Jahres 2023 an. Dem pU zufolge ergibt sich somit als Ausgangsbasis der Berechnung eine Spanne von 15 468 bis 24 748 Patientinnen und Patienten mit bösartigen Neubildungen der Leber und der intrahepatischen Gallengänge. ## **Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit HCC** Anschließend zieht der pU Anteile für das HCC an allen Neuerkrankungen des im vorherigen Schritt herangezogenen ICD-10-Kodes (C22) heran. Er stützt sich dabei auf Daten des RKI für die Diagnosejahre 2017 und 2018 (Anteil in Höhe von 65 %) [5] und Daten des Krebsregisters Hessen für das Diagnosejahr 2016 (Anteil in Höhe von 68,8 %) [6]. Die ermittelte Anteilsspanne überträgt der pU auf die Anzahlen aus Schritt 1. Auf diese Weise ergibt sich eine Spanne von 10 054 bis 17 027 Patientinnen und Patienten mit HCC. ## **Schritte 3a und b: Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B bzw. C** Als nächstes grenzt der pU die Patientinnen und Patienten mit HCC auf diejenigen ein, die sich im BCLC-Stadium B (Schritt 3a) bzw. im BCLC-Stadium C (Schritt 3b) befinden. Dazu zieht der pU 5 Studien heran – allesamt retrospektive Analysen auf Basis von Daten von Patientinnen und Patienten mit HCC aus Deutschland [7-9] bzw. Deutschland und Österreich [10,11], die sich auf verschiedene Zeiträume zwischen 1998 und 2021 beziehen. Während in den 3 Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Analysen aus Deutschland Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, die jeweils in einer bestimmten Universitätsklinik behandelt wurden [7-9], umfassen die Analysen aus Deutschland und Österreich Patientinnen und Patienten aus 4 Krankenhäusern [10] bzw. 14 Zentren [11], die eine Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab [10] bzw. Lenvatinib [11] erhalten haben. Die vom pU zur Anteilsberechnung herangezogenen Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt der Diagnose [7-9] oder des Studienbeginns [10,11]. Für die beiden relevanten BCLC-Stadien B und C bildet der pU Anteilsspannen aus den herangezogenen Studien. Er veranschlagt Anteilswerte in Höhe von - 17 % [7] bis 56,3 % [8] für Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B und in Höhe von - 24,3 % [8] bis 68,8 % [11] für Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium C. Diese Anteilswerte überträgt der pU jeweils auf die Anzahlen aus Schritt 2. Aus diesem Vorgehen resultieren - 1709 bis 9586 Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B (Schritt 3a) und - 2443 bis 11 714 Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium C (Schritt 3b). ## **Schritte 4a, b und c: Patientinnen und Patienten, für die eine systemische Therapie infrage kommt** Im Anschluss daran bestimmt der pU jeweils die Anzahl der Patientinnen und Patienten, für die eine systemische Therapie infrage kommt. Dafür setzt der pU unterschiedliche Anteilswerte mit Bezug auf die BCLC-Stadien B und C an. ## _**Schritt 4a: Anteil und daraus resultierende Anzahl im BCLC-Stadium B**_ Der pU beschreibt, dass im BCLC-Stadium B das individuelle Profil der Patientinnen und Patienten entscheidend für die Auswahl der Therapie ist. Da für das vorliegende Anwendungsgebiet eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B (insbesondere TACE oder TAE) nicht (mehr) in Betracht kommt (siehe Abschnitt II 1.1), beschränkt sich der pU innerhalb des BCLC-Stadiums B auf die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B8. Diese Einschränkung resultiert laut pU zum einen daraus, dass eine TACE bei Patientinnen und Patienten mit multinodulärem oder großem HCC indiziert ist, wenn keine potenziell kurativen Therapieoptionen vorliegen sowie nach Ausschluss von Kontraindikationen [12]. Kontraindikationen seien u. a. eine hohe Tumorlast und zeitgleich eine reduzierte Leberfunktion (Child-Pugh B > 7). Zum anderen geht der pU davon aus, dass für Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh ab Klasse B9 keine systemische Therapie mehr infrage kommt. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Um zu bestimmen, welchen Anteil die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B8 ausmachen, verweist der pU auf die Publikation Marrero et al. (2016) zur internationalen prospektiven Registerstudie GIDEON [13], in der im Zeitraum zwischen 2009 und 2012 die Sicherheit von Sorafenib und die Behandlungspraxis im Anwendungsgebiet HCC für 2418 Patientinnen und Patienten untersucht wurden. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit HCC und einer Lebenserwartung von mehr als 8 Wochen, die gemäß ärztlicher Entscheidung eine Behandlung mit Sorafenib erhalten sollten. Der pU greift auf die Basischarakteristika der Untersuchung zurück. Von den 571 Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium B wiesen 36 (6,3 %) einen Child-Pugh B8 auf. Diesen Anteil multipliziert der pU mit der Anzahl aus Schritt 3a und ermittelt so eine Spanne von 108 bis 604 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B8. ## _**Schritt 4b: Anteil und daraus resultierende Anzahl im BCLC-Stadium C**_ Für die Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium C (Schritt 3b) nimmt der pU mit Verweis auf die S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des HCC und biliärer Karzinome [12] an, dass für sie vollumfänglich eine systemische Therapie infrage kommt (100 % = 2443 bis 11 714 Patientinnen und Patienten). ## _**Schritt 4c: Summe aus den Schritten 4a und 4b**_ Als nächstes summiert der pU die Patientenanzahlen aus den Schritten 4a und 4b. Somit ergeben sich 2551 bis 12 318 Patientinnen und Patienten in den BCLC-Stadien B oder C, für die – dem Vorgehen des pU zufolge – eine systemische Therapie infrage kommt. ## **Schritte 5a und b: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A bzw. B** Im nächsten Schritt unterteilt der pU die Patientinnen und Patienten aus Schritt 4c nach ihrem Child-Pugh-Score, um nach den beiden Fragestellungen differenzierte Anzahlen zu ermitteln. Dafür zieht er erneut die Daten zum BCLC-Stadium und Child-Pugh-Score aus der Registerstudie GIDEON heran [13], die bereits in Schritt 4a zur Anwendung kamen. Unter Einbezug von 2066 Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium B oder C und Child-Pugh A, B7, B8 oder B9 ermittelt der pU einen Anteil von 75,46 % mit Child-Pugh A und von 24,54 % mit Child-Pugh B. Aus der Multiplikation dieser Anteilswerte mit der Patientenanzahl aus Schritt 4c resultieren Anzahlen von 1925 bis 9295 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A und von 626 bis 3023 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B. ## **Schritt 6: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Abschließend veranschlagt der pU einen GKV-Anteil in Höhe von 88,1 % [14,15]. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Demnach umfasst die GKV-Zielpopulation, der Berechnung des pU zufolge, eine Spanne von 2248 bis 10 852 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, die für eine Erstlinientherapie infrage kommen und unter denen sich wiederum - 1696 bis 8189 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A (Fragestellung 1) und - 552 bis 2663 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B (Fragestellung 2) befinden. ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** Die Angaben des pU sind rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Das Vorgehen des pU weist jedoch methodische Schwächen auf. Insgesamt stellen die von ihm berechneten Anzahlen der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation eine Überschätzung dar. Im Folgenden werden zunächst die wesentlichen Gründe für diese Bewertung dargelegt. Anschließend erfolgt eine Einordnung der Angaben des pU im Vergleich zu den Angaben aus früheren Verfahren im gleichen Anwendungsgebiet. ## **Zur Ausgangsbasis der Berechnung (Schritt 1) in Verbindung mit den anschließend darauf übertragenen Anteilswerten (Schritte 2 bis 5)** Als Ausgangsbasis seiner Berechnung berücksichtigt der pU die von ihm geschätzte 5-JahresPrävalenz des Jahres 2023 (Untergrenze) bzw. die Summe aus der geschätzten 5-JahresPrävalenz des Jahres 2022 und der geschätzten Inzidenz des Jahres 2023 (Obergrenze). Die 5-Jahres-Prävalenz beschreibt die Anzahl der zum 31.12. eines Jahres lebenden Personen, bei denen innerhalb der vorangegangenen 5 Jahre die betrachtete Erkrankung diagnostiziert wurde [5]. Mit der Verwendung der 5-Jahres-Prävalenz als Ausgangsbasis bezieht der pU in seiner Berechnung auch Patientinnen und Patienten aus den Vorjahren mit Diagnose im intermediären oder fortgeschrittenen Stadium des Vorjahres ein, die bereits eine systemische Therapie erhalten haben und somit nicht für die Zielpopulation infrage kommen. Dies wird im weiteren Verlauf der Berechnung der Zielpopulation bei der Eingrenzung auf Patientinnen und Patienten mit Stadium B oder C nicht berücksichtigt. Daraus resultiert eine Überschätzung. Auf der anderen Seite könnten durch den vom pU zugrunde gelegten 5-Jahres-Zeitraum auch Patientinnen und Patienten aus davorliegenden Jahren vernachlässigt werden, die im Betrachtungsjahr in ein Stadium progredieren, in dem sie erstmalig für eine systemische Therapie infrage kommen. Vor dem Hintergrund jedoch, dass sich bei Diagnose bereits ein hoher Anteil der Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium C oder in einem weiter fortgeschrittenen Stadium befindet (ca. 32 % bis 63 % gemäß 3 vom pU vorgelegten Publikationen [7-9]) und für sie somit unmittelbar eine systemische Therapie infrage kommt oder bereits nicht mehr infrage kommt [16], werden diese bereits zu einem großen Teil über die Inzidenz als Ausgangsbasis erfasst. Die Verwendung der 5-Jahres-Prävalenz in Schritt 1 der Berechnung führt außerdem zu Unsicherheit, weil sich die in den folgenden Schritten herangezogenen Anteilswerte auf den Zeitpunkt der Diagnose oder des Studienbeginns beziehen und sie damit nicht unmittelbar auf die 5-Jahres-Prävalenz übertragbar sind. Es ist zum Beispiel angesichts der besseren Prognose in den früheren Erkrankungsstadien [16] fraglich, ob die Verteilung der BCLC-Stadien zum Zeitpunkt der Diagnose annähernd der Verteilung unter den von der 5-Jahres-Prävalenz umfassten Patientinnen und Patienten entspricht. Zusätzlich ist anzumerken, dass die vom pU ermittelten rohen Raten der Inzidenz und 5-Jahres-Prävalenz auf Basis der von ihm vorgelegten Regressionsgleichungen rechnerisch nicht exakt reproduzierbar sind. Die von ihm für die Inzidenz des Jahres 2023 ermittelte Fallzahl (9448 Fälle) liegt unterhalb der Prognose des RKI für das Jahr 2022 (10 500 Fälle) [5]. Die vom pU geschätzte 5-Jahres-Prävalenz (Jahr 2023: 15 468 Fälle, Jahr 2022: 15 300 Fälle) liegt hingegen deutlich höher als die aktuellste Angabe laut der Daten des RKI (Jahr 2019: 13 598 Fälle; Datenstand: 13.09.2022) [17]. Eigenen Regressionsberechnungen zufolge, auf Basis des vom pU beschriebenen Vorgehens, ergibt sich eine geringere Fallzahl der 5-JahresPrävalenz in den Jahren 2022 bzw. 2023 als vom pU ausgewiesen. ## **Zu den Schritten 3a und b: Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B bzw. C** Im Rahmen seiner Ermittlung der BCLC-Stadienanteile zieht der pU unter anderem 2 Studien aus Deutschland und Österreich heran, die sich auf Patientinnen und Patienten beziehen, die eine Erstlinientherapie mit Lenvatinib [11] bzw. Atezolizumab + Bevacizumab [10] erhalten haben. Da es sich bei den selektierten Studienpopulationen folglich um Patientinnen und Patienten handelt, bei denen bereits eine Entscheidung für eine systemische Therapie getroffen wurde, ist davon auszugehen, dass in diesen Studien der Anteil der Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium C höher liegt als in der eingangs ermittelten 5-Jahres-Prävalenz, auf die der Anteil übertragen wird. Demnach stellt die vom pU angenommene Obergrenze des BCLC-Stadiums C (68,8 %), die auf eine der beiden beschriebenen Studien zurückgeht [11], wahrscheinlich eine Überschätzung dar. In 2 früheren Verfahren im gleichen Anwendungsgebiet [18-20] wurde jeweils mit Verweis auf eine der vom pU ebenfalls vorgelegten Studien [9] von einer Obergrenze von ca. 46 % mit Bezug auf Neuerkrankungen ausgegangen. ## **Zu Schritt 4a: Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B, für die eine systemische Therapie infrage kommt** Der pU trifft die Annahme, dass innerhalb des BCLC-Stadiums B nur bei Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B8 eine systemische Therapie infrage kommt. Dafür verweist er auf eine reduzierte Leberfunktion (Child-Pugh B>7) als Kontraindikation für eine TACE. In der S3Leitlinie werden noch eine Reihe weiterer Kontraindikationen für eine TACE genannt (z. B. fortgeschrittenes Erkrankungsstadium mit tumorbedingten Symptomen und Reduktion des Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Allgemeinzustandes [Eastern Cooperative Ongology Group Status ≥ 2] oder gesicherte prognoserelevante extrahepatische Metastasierung) [12]. Aus diesem Grund ist der vom pU ausgewiesene Anteil der Patientinnen und Patienten, für die eine systemische Therapie infrage kommt (6,3 %) [13], wahrscheinlich unterschätzt. Es ist zudem zu beachten, dass der Anteil aus der Registerstudie GIDEON [13] nur eingeschränkt auf die Population aus Schritt 3a übertragbar ist, weil in der Studie nur Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, die eine Behandlung mit Sorafenib erhalten sollten. ## **Zu den Schritten 5a und 5b: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A bzw. B** Ferner ist als Unsicherheitsfaktor darauf hinzuweisen, dass der pU für die Berechnung der Patientengruppen in den jeweiligen Fragestellungen ausschließlich eine Unterteilung nach Child-Pugh A und B vornimmt. Die Gruppe nach der hier betrachteten Fragestellung 1 umfasst auch Patientinnen und Patienten, die keine Leberzirrhose aufweisen. Der pU impliziert mit seinem Vorgehen, dass Patientinnen und Patienten ohne Leberzirrhose ebenfalls im Stadium Child-Pugh A enthalten sind. ## **Einordnung vor dem Hintergrund früherer Verfahren** Für einen Abgleich mit den vom pU berechneten Patientenzahlen stehen die beiden früheren Verfahren zu den Wirkstoffen Atezolizumab (in Kombination mit Bevacizumab) [19] und Lenvatinib [18] im gleichen Anwendungsgebiet zur Verfügung. Da die zuletzt beschlossene Spanne der Patientenzahl sich aus dem Verfahren zu Atezolizumab ergeben hat, wird dieses primär für die Einordnung herangezogen. Die vom pU berechneten Anzahlen (siehe Tabelle 1) liegen sowohl für die Gesamtpopulation als auch für die Populationen nach Fragestellungen höher als die Angaben aus dem Verfahren zu Atezolizumab. Darin ergaben sich im Beschluss des G-BA [21,22] auf Grundlage der Angaben aus dem Dossier [19,23] und einer angepassten Berechnung aus dem zugehörigen Stellungnahmeverfahren (siehe Stellungnahme von Roche [20]) Anzahlen von - ca. 1710 bis 4970 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, die keine vorherige systemische Therapie erhalten haben, davon - ca. 1300 bis 3770 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose und - ca. 410 bis 1200 Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B. Die Berechnungen aus den beiden Verfahren unterscheiden sich deutlich in ihrer Vorgehensweise. Während im vorliegenden Dossier sowohl die Unter- als auch die Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Obergrenze unter Einbezug der 5-Jahres-Prävalenz als Ausgangsbasis ermittelt wird, basierte die Berechnung im früheren Verfahren auf der Inzidenz unter zusätzlicher Berücksichtigung einer möglichen Progression in das BCLC-Stadium B oder C im Betrachtungsjahr. Die höheren Anzahlen im vorliegenden Dossier gehen im Wesentlichen auf diese deutlich höhere Ausgangsbasis der Berechnung zurück. Zusätzlich wird in der aktuellen Berechnung eine höhere Obergrenze für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium C angenommen (68,8 % vs. 46 % im Verfahren zu Atezolizumab, siehe Bewertung zu den Schritten 3a und b). Vor dem Hintergrund der Überschätzungen der Ausgangsbasis und der Obergrenze des Anteils im BCLC-Stadium C im aktuellen Dossier sowie der Unsicherheit, die aus den auf die 5-JahresPrävalenz übertragenen Anteilswerten resultiert (siehe Bewertung zur Ausgangsbasis der Berechnung), stellen die Angaben aus dem Verfahren zu Atezolizumab trotz vorliegender Unsicherheiten [19] eine validere Schätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation dar als die Angaben des pU. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung für die Fragestellungen keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Analog zu seinem Vorgehen in Schritt 1 der Berechnung der Patientenzahl (siehe Abschnitt II 1.3.1) berechnet der pU die Inzidenz und die 5-Jahres-Prävalenz für bösartige Neubildungen der Leber und der intrahepatischen Gallengänge (ICD-10 C22) für die Jahre 2024 bis 2028. Auf Grundlage seiner Extrapolation geht der pU davon aus, dass die Inzidenz (Summe aus Frauen und Männern) über die nächsten Jahre geringfügig abnimmt, während die entsprechende 5-Jahres-Prävalenz geringfügig ansteigt (siehe dazu auch die Bewertung zur Ausgangsbasis der Berechnung in Abschnitt II 1.3.2). Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Tremelimumab +
Durvalumab|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit fortgeschrittenem
oder nicht resezierbarem HCC
(Erstlinienbehandlung)b, davon:
- Patientinnen und Patienten mit
Child-Pugh A oder keiner
Leberzirrhose (Fragestellung 1),
davon
- Patientinnen und Patienten mit
Child-Pugh B (Fragestellung 2)||2248–10 852|Die Angaben zur Anzahl der
Patientinnen und Patienten in der
GKV-Zielpopulation sind
überschätzt, insbesondere
aufgrund einer zu hoch
angenommenen Ausgangsbasis
der Berechnung unter Miteinbezug
der 5-Jahres-Prävalenz sowie einer
zu hoch angesetzten Obergrenze
des Anteils mit BCLC-Stadium C.| ||| - Patientinnen und Patienten mit
Child-Pugh A oder keiner
Leberzirrhose (Fragestellung 1),
davon|1696–8189|| ||| - Patientinnen und Patienten mit
Child-Pugh B (Fragestellung 2)|552–2663|| |a. Angaben des pU
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung
(entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B,
insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt.
Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine
Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab infrage kommen.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HCC: hepatozelluläres Karzinom;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; TACE: transarterielle Chemoembolisation; TAE: transarterielle
Embolisation||||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC (Erstlinienbehandlung) mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose (Fragestellung 1): - Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab - erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC (Erstlinienbehandlung) mit Child-Pugh B (Fragestellung 2): - Best supportive Care (BSC) Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Für BSC gibt der pU an, dass die Kosten patientenindividuell unterschiedlich sind. Dies ist nachvollziehbar. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [1,2,24]. Weil darin keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Für Tremelimumab + Durvalumab macht der pU Angaben für das 1. Behandlungsjahr und differenziert dabei nach einer Kombinationsphase, in der eine Gabe beider Wirkstoffe in Zyklus 1 stattfindet (1 Behandlungstag je Wirkstoff), und einer anschließenden Monotherapiephase, in der ausschließlich eine Gabe von Durvalumab erfolgt (12 Behandlungstage). Für Atezolizumab + Bevacizumab geht der pU jeweils von einer Gabe alle 3 Wochen aus. Atezolizumab könnte der Fachinformation [24] zufolge alternativ alle 2 Wochen oder alle 4 Wochen verabreicht werden. ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [1,2,24]. Der pU legt für Tremelimumab + Durvalumab die empfohlenen Dosierungen (Tremelimumab: 300 mg, Durvalumab: 1500 mg) [1,2] für Erwachsene mit einem durchschnittlichen Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Körpergewicht (77,7 kg, siehe aktuelle Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2021 [25]) zugrunde. Dies ist nachvollziehbar. Für Atezolizumab geht der pU von einer Gabe von 1200 mg alle 3 Wochen aus. Gemäß der Fachinformation [24] könnte Atezolizumab auch in einer geringeren Dosis alle 2 Wochen (840 mg) oder in einer höheren Dosis alle 4 Wochen (1680 mg) verabreicht werden. Der Verbrauch von Bevacizumab richtet sich in der Kombination mit Atezolizumab nach dem Körpergewicht (15 mg/kg) [24]. Der pU legt für seine Berechnungen das durchschnittliche Körpergewicht gemäß den zuvor erwähnten Mikrozensusdaten aus dem Jahr 2021 zugrunde (77,7 kg) [25]. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Als Datum für die Abfrage in der Lauer-Taxe gibt der pU den 16.12.2022 an. Zu diesem Zeitpunkt war der 15.12.2022 der aktuellste Stand der Lauer-Taxe. Tremelimumab ist jedoch erst seit dem 01.04.2023 in der Lauer-Taxe gelistet. Die Angaben des pU zu den Kosten von Tremelimumab und Durvalumab geben korrekt diesen Stand wieder. Für Bevacizumab entsprechen die Angaben des pU zu den Kosten ebenfalls dem Stand der Lauer-Taxe vom 01.04.2023. Die Angaben des pU zu den Kosten von Atezolizumab (1200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 1 Durchstechflasche) entsprechen jedoch weder dem Stand der Lauer-Taxe vom 01.04.2023 noch dem vom 15.12.2022. Ausgehend vom Stand am 01.04.2023 ergeben sich höhere Kosten (3900,21 €) als vom pU angesetzt (3748,83 €). ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU berücksichtigt zunächst Kosten für die Infusionstherapie im Rahmen der Behandlung mit Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab. Diese Angaben sind, abgesehen von dem 1-mal zu häufig angesetzten Kode 02101 (Infusion, Dauer mind. 60 Minuten) gemäß Einheitlichem Bewertungsmaßstab (EBM), für das 1. Behandlungsjahr nachvollziehbar. Mit Bezug zur initialen Infusion von Atezolizumab + Bevacizumab veranschlagt der pU außerdem eine praxisklinische Betreuung über mehr als 2 Stunden (EBM-Ziffer 01510). Diese darf aufgrund eines Abrechnungsausschlusses nicht in derselben Sitzung abgerechnet werden wie der vom pU ebenfalls angesetzte Kode 02101. Ferner setzt der pU Kosten für eine Ösophago-Gastroduodenoskopie (EBM-Ziffer 13400) an, weil gemäß der Fachinformation von Atezolizumab [24] vor Beginn der Behandlung ein Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Screening auf Ösophagusvarizen durchgeführt werden sollte. Diese Leistung fällt nur 1-malig zu Behandlungsbeginn an und ist demnach in Folgejahren nicht zu berücksichtigen. Es könnten für Tremelimumab + Durvalumab sowie für Atezolizumab + Bevacizumab, den Fachinformationen zufolge [1,2,24,26], zusätzlich zu den Angaben des pU Kosten für verschiedene Kontrolluntersuchungen angesetzt werden. Der pU setzt außerdem für Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit monoklonalen Antikörpern an. Diese Kosten können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [27,28]. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Tremelimumab + Durvalumab Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 102 708,32 €. Für Atezolizumab + Bevacizumab berechnet der pU Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 142 525,56 €. Die Jahrestherapiekosten bestehen jeweils aus Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Bewertung zu Tremelimumab + Durvalumab bezieht sich auf das 1. Behandlungsjahr. Die Angabe des pU zu den Arzneimittelkosten von Tremelimumab + Durvalumab ist für das 1. Behandlungsjahr plausibel. Die von ihm berechneten Arzneimittelkosten für Bevacizumab sind ebenfalls plausibel. Die entsprechende Angabe zu Atezolizumab ist hingegen aufgrund zu niedrig angesetzter Kosten pro Packung unterschätzt. Es ist darauf hinzuweisen, dass im Fall des alternativen Behandlungsmodus von Atezolizumab (Gabe alle 2 Wochen oder 4 Wochen, siehe Abschnitte II 2.1 und II 2.2) etwas höhere Kosten anfallen als im Fall der vom pU gewählten Anwendungsweise (Gabe alle 3 Wochen). Bei Tremelimumab + Durvalumab und Atezolizumab + Bevacizumab fallen weitere Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt (Kontrolluntersuchungen). Die Kosten gemäß Hilfstaxe können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen. Die Kosten von BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |bezogen auf 1 Jahr|bezogen auf 1 Jahr|(mehrseitige Tabelle)|||||| |---|---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**||**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |Tremelimumab +
Durvalumab
Kombinations-
phase
Monotherapie-
phase
(Durvalumab)||erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
fortgeschrittenem oder
nicht resezierbarem HCC
(Erstlinienbehandlung)b|101 042,88c|265,44c|1400c|102 708,32|Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten von
Tremelimumab + Durvalumab sind für das 1. Jahr
der Behandlung plausibel. Die Arzneimittelkosten
von Bevacizumab sind ebenfalls plausibel. Die
entsprechende Angabe zu Atezolizumab ist
hingegen unterschätzt.
Bei Tremelimumab + Durvalumab und
Atezolizumab + Bevacizumab fallen weitere Kosten
für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die
der pU nicht veranschlagt
(Kontrolluntersuchungen). Die Kosten gemäß
Hilfstaxe können je nach Höhe des veranschlagten
Zuschlags je Zubereitung abweichen.| ||Kombinations-
phase||5876,40 +
24 649,68|18,96|200|30 745,04|| ||Monotherapie-
phase
(Durvalumab)||70 516,80|246,48|1200|71 963,28|| |Atezolizumab +
Bevacizumab||erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
fortgeschrittenem oder
nicht resezierbarem HCC
(Erstlinienbehandlung)
mit Child-Pugh A oder
keiner Leberzirrhoseb
(Fragestellung 1)|65 229,64 +
73 334,21|481,71|3480|142 525,56|| |BSCd||erwachsene Patientinnen
und Patienten mit
fortgeschrittenem oder
nicht resezierbarem HCC
(Erstlinienbehandlung)
mit Child-Pugh Bb
(Fragestellung 2)|patientenindividuell unterschiedlich||||Die Kosten von BSC sind patientenindividuell
unterschiedlich.| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |bezogen auf 1 Jahr|(mehrseitige Tabelle)|||||| |---|---|---|---|---|---|---| |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |a. Angaben des pU
b. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass sowohl eine kurative Behandlung (entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine
lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B, insbesondere eine transarterielle (Chemo)-Embolisation (TACE oder TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt. Es wird
ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab
infrage kommen.
c. eigene Berechnung auf Grundlage der Angaben des pU
d. Als Best supportive Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von
Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; BSC: Best supportive Care;GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HCC: hepatozelluläres Karzinom; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; TACE: transarterielle Chemoembolisation; TAE: transarterielle Embolisation||||||| Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU adressiert verschiedene Aspekte, die einen Einfluss auf den Versorgungsanteil von Tremelimumab + Durvalumab haben können. Er äußert sich zu den Kontraindikationen gemäß der Fachinformationen [1,2], zu Behandlungsabbrüchen auf Grundlage der HIMALAYA-Studie sowie zu Patientenpräferenzen. Dem pU zufolge ist eine Einschätzung des zu erwartenden Versorgungsanteils aber derzeit nicht möglich. Er geht davon aus, dass der überwiegende Teil der Patientinnen und Patienten ambulant versorgt werden kann. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) ## **II 3 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. AstraZeneca. 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URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4840/2021-0520_AM-RL-XII_Atezolizumab_D-603_BAnz.pdf. 22. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL); Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Atezolizumab (neues Anwendungsgebiet: hepatozelluläres Karzinom, Kombination mit Bevacizumab) [online]. 2021 [Zugriff: 15.05.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2687546/2021-05-20_AM-RL-XII_Atezolizumab_D-603_TrG.pdf. 23. Roche Pharma. Atezolizumab (Tecentriq); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a - SGB V [online]. 2020 [Zugriff: 16.03.2021]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/613/#dossier. 24. Roche Pharma. Fachinformation Tecentriq 840mg/1200mg; Stand: Juli. 2022. 25. Statistisches Bundesamt. Körpermaße nach Altersgruppen und Geschlecht 2021 [online]. - 2023 [Zugriff: 08.05.2023]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/listekoerpermasse.html. 26. Samsung Bioepis. Fachinformation Aybintio; Stand: Juli. 2022. 27. GKV-Spitzenverband. Anlage 3 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen; Anlage 3 Preisbildung für parenterale Lösungen; Stand 1. März - 2022 [online]. 2022 [Zugriff: 05.05.2023]. URL: https://www.gkv spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/rahmenvertraeg e/hilfstaxe/20220301_Hilfstaxe_Redaktionelle_Gesamtfassung_Anlage_3.pdf. Tremelimumab und Durvalumab (hepatozelluläres Karzinom) 28. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie; Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Relugolix (Prostatakarzinom, fortgeschritten, hormonsensitiv) [online]. 2023 [Zugriff: 05.05.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2689414/2023-04-06_AM-RL-XII_Relugolix_D-873_TrG.pdf.