## **Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A23-28 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** Für die vorliegende Dossierbewertung wurde keine Beraterin / kein Berater zu medizinischfachlichen Fragen eingebunden. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung wurden keine Betroffenen eingebunden. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Helmut Hörn - Katharina Frangen - Claudia Kapp - Prateek Mishra - Mattea Patt - Regine Potthast - Daniela Preukschat - Min Ripoll ## **Schlagwörter** Dulaglutid, Diabetes Mellitus – Typ 2, Kind, Adoleszent, Nutzenbewertung ## **Keywords** Dulaglutide, Diabetes Mellitus – Type 2, Child, Adolescent, Benefit Assessment Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Dulaglutid ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen und Patienten ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 unterstützend zu Diät und Bewegung: - als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist - - zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus Dulaglutid ist für mehrere Altersgruppen zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren. ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Dulaglutid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.03.2023 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Für die vorliegende Bewertung war grundsätzlich die Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Zudem war grundsätzlich die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. In der vorliegenden besonderen Bewertungssituation – der pU legt selbst keine Daten zur Ableitung eines Zusatznutzens vor – wurde auf die Einbindung externer Sachverständiger und Betroffener bzw. Patientenorganisationen verzichtet. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **Teil I: Nutzenbewertung** Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.4**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.5**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.10**| |**I**|**3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.14**| |**I**|**4**|**Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.17**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.18**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.20**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.22**|| |**I**|**Anhang B**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.23**|| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I Tabellenverzeichnis** **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Dulaglutid .......................................... I.6 Tabelle 3: Dulaglutid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .......................... I.9 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Dulaglutid ........................................ I.11 Tabelle 5: Dulaglutid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ I.19 Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |ADA|American Diabetes Association| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |HbA1c|glykiertes Hämoglobin| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SGB|Sozialgesetzbuch| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Dulaglutid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.03.2023 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 unterstützend zu Diät und Bewegung. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Dulaglutid |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|insulinnaive Kinder und Jugendliche im Alter von
10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2, die
mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie
bestehend aus mindestens einem
blutzuckersenkenden Arzneimittelbzusätzlich zu
Diät und Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|Humaninsulin + Metforminc| |2|insulinerfahrene Kinder und Jugendliche im Alter
von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2,
die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich
zu Diät und Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|Eskalation der Insulintherapie (konventionelle
Therapie [CT] ggf. + Metformin bzw. intensivierte
Insulintherapie [ICT])c, d, e| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Laut G-BA ist zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen
Metformin Mittel der ersten Wahl.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Metformin-Kontraindikationen, die gemäß Fachinformation von
Metformin beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz, metabolischen Azidosen, diabetischem
Präkoma oder Leberinsuffizienz bestehen, bei Kindern und Jugendlichen seltener vorkommen. Es wird
davon ausgegangen, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur
Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen
Dosierungen aufweist. Daher wird von einer separaten Benennung der Patientenpopulation mit
Metformin-Kontraindikation bzw. -Unverträglichkeit abgesehen. Bei Zeichen einer Ketoazidose bzw.
Ketonurie, bei unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer Metformin-Therapie, oder bei einem sehr
fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist eine Behandlung mit Insulin ggf. in Kombination mit
Metformin angezeigt. Das Fortführen einer unzureichenden Therapie(-schemas) zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sofern noch Möglichkeiten
einer Therapieeskalation bestehen. Es wird vorausgesetzt, dass in beiden Studienarmen mögliche
Komorbiditäten bzw. Risikofaktoren des Diabetes mellitus Typ 2 (z.B. Hypertonie, Dyslipidämie,
mikrovaskuläre Komplikationen – Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) patientenindividuell nach
dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse insbesondere durch Antihypertensiva und/oder
Lipidsenker entsprechend behandelt werden.
d. Die Eskalation der Insulintherapie sollte in Form einer konventionellen Insulintherapie (CT, Mischinsulin)
oder einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) unter Berücksichtigung der individuellen
Lebenssituation der Patientinnen und Patienten erfolgen. Im Rahmen einer ICT gilt die Gabe eines
zusätzlichen blutzuckersenkenden Arzneimittels nicht regelhaft als indiziert. Zusätzlich zur CT kann ggf. die
Gabe von Metformin erfolgen.
e. Laut G-BA ist für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in einer direkt vergleichenden Studie
eine Single-Komparator-Studie regelhaft nicht ausreichend. Es wird erwartet, dass der Studienärztin/dem
Studienarzt eine Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen (CT bzw. ICT), zur Verfügung steht (Multi-
Komparator Studie). Die Auswahl und ggf. Einschränkung der Behandlungsoptionen ist zu begründen.
CT: konventionelle Insulintherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ICT: intensivierte Insulintherapie||| Der pU weicht von der Festlegung der 2 Patientenpopulationen sowie der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ab. Den Begründungen des pU für diese Abweichungen wird nicht gefolgt. Die vorliegende Bewertung wird dementsprechend für die vom G-BA Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) festgelegten Patientenpopulationen gegenüber der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. ## **Abweichung von der Einteilung der Patientenpopulation und zweckmäßiger Vergleichstherapie** Der pU folgt weder der Festlegung des G-BA zur Einteilung des Anwendungsgebiets in 2 Patientenpopulationen noch der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Als Begründung verweist der pU auf die aus seiner Sicht allgemein limitierten Therapieoptionen für Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 2, weshalb die Vergleichstherapie in Ergänzung zu Metformin und Insulin auf alle zugelassenen Optionen (Liraglutid, Dapagliflozin und Exenatid) zu erweitern sei. Für die Erweiterung der zweckmäßigen Vergleichstherapie verweist der pU auf verschiedene Leitlinien und Studien. Aus Sicht des pU steht der/dem behandelnden Ärztin/Arzt somit eine breite Auswahl an patientenindividuellen Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Aufteilung der betrachteten Patientenpopulation in 2 Teilpopulationen ist nach Auffassung des pU daher hinfällig. Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. So ist eine limitierte Auswahl an zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten keine hinreichende Begründung, um von der Festlegung der Patientenpopulationen sowie der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA abzuweichen. Auch die vom pU vorgebrachten Quellen sind für die Ableitung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht ausreichend. Insgesamt sind die Argumente des pU nicht geeignet, eine Abweichung von der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA zu begründen. ## **Ergebnisse** Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab weder für Fragestellung 1 noch für Fragestellung 2 eine relevante Studie zum Vergleich von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Der pU identifiziert ebenfalls keine relevante Studie, legt aber ergänzend die Studie AWARDPEDS vor. Die vom pU ergänzend vorgelegte Studie AWAED-PEDS ist zur Ableitung eines Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet, da weder getrennte Auswertungen für die vom G BA festgelegten Patientenpopulationen vorgelegt werden, noch die jeweils zugehörige zweckmäßige Vergleichstherapie umgesetzt wurde. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **Ergebnisse zum Zusatznutzen** Da für die Nutzenbewertung keine relevante Studie vorliegt, ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Dulaglutid. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Tabelle 3: Dulaglutid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis
17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2,
die mit ihrer bisherigen
medikamentösen Therapie bestehend
aus mindestens einem
blutzuckersenkenden Arzneimittelb
zusätzlich zu Diät und Bewegung keine
ausreichende Blutzuckerkontrolle
erreicht haben|Humaninsulin + Metforminc|Zusatznutzen nicht belegt| |2|insulinerfahrene Kinder im Alter von 10
bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ
2, die mit ihrem bisherigen
Insulinregime zusätzlich zu Diät und
Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|Eskalation der
Insulintherapie
(konventionelle Therapie
[CT] ggf. + Metformin bzw.
intensivierte Insulintherapie
[ICT])c, d, e|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Laut G-BA ist zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen
Metformin Mittel der ersten Wahl.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Metformin-Kontraindikationen, die gemäß Fachinformation von
Metformin beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz, metabolischen Azidosen, diabetischem
Präkoma oder Leberinsuffizienz bestehen, bei Kindern und Jugendlichen seltener vorkommen. Es wird
davon ausgegangen, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur
Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen
Dosierungen aufweist. Daher wird von einer separaten Benennung der Patientenpopulation mit
Metformin-Kontraindikation bzw. -Unverträglichkeit abgesehen. Bei Zeichen einer Ketoazidose bzw.
Ketonurie, bei unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer Metformin-Therapie, oder bei einem sehr
fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist eine Behandlung mit Insulin ggf. in Kombination mit
Metformin angezeigt. Das Fortführen einer unzureichenden Therapie(-schemas) zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sofern noch Möglichkeiten
einer Therapieeskalation bestehen. Es wird vorausgesetzt, dass in beiden Studienarmen mögliche
Komorbiditäten bzw. Risikofaktoren des Diabetes mellitus Typ 2 (z.B. Hypertonie, Dyslipidämie,
mikrovaskuläre Komplikationen – Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) patientenindividuell nach
dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse insbesondere durch Antihypertensiva und/oder
Lipidsenker entsprechend behandelt werden.
d. Die Eskalation der Insulintherapie sollte hierbei in Form einer konventionellen Insulintherapie (CT,
Mischinsulin) oder einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) unter Berücksichtigung der
individuellen Lebenssituation der Patientinnen und Patienten erfolgen. Im Rahmen einer ICT gilt die Gabe
eines zusätzlichen blutzuckersenkenden Arzneimittels nicht regelhaft als indiziert. Zusätzlich zur CT kann
ggf. die Gabe von Metformin erfolgen.
e. Laut G-BA ist für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in einer direkt vergleichenden Studie
eine Single-Komparator-Studie regelhaft nicht ausreichend. Es wird erwartet, dass dem Studienarzt eine
Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen (CT bzw. ICT), zur Verfügung steht (Multi-Komparator
Studie). Die Auswahl und ggf. Einschränkung der Behandlungsoptionen ist zu begründen.
CT: konventionelle Insulintherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ICT: intensivierte Insulintherapie|||| Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 unterstützend zu Diät und Bewegung. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Dulaglutid |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren
mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit ihrer
bisherigen medikamentösen Therapie bestehend
aus mindestens einem blutzuckersenkenden
Arzneimittelbzusätzlich zu Diät und Bewegung
keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht
haben|Humaninsulin + Metforminc| |2|insulinerfahrene Kinder im Alter von 10 bis
17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit
ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät
und Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|Eskalation der Insulintherapie (konventionelle
Therapie [CT] ggf. + Metformin bzw. intensivierte
Insulintherapie [ICT])c, d, e| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Laut G-BA ist zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen
Metformin Mittel der ersten Wahl.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Metformin-Kontraindikationen, die gemäß Fachinformation von
Metformin beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz, metabolischen Azidosen, diabetischem
Präkoma oder Leberinsuffizienz bestehen, bei Kindern und Jugendlichen seltener vorkommen. Es wird
davon ausgegangen, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur
Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen
Dosierungen aufweist. Daher wird von einer separaten Benennung der Patientenpopulation mit
Metformin-Kontraindikation bzw. -Unverträglichkeit abgesehen. Bei Zeichen einer Ketoazidose bzw.
Ketonurie, bei unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer Metformin-Therapie, oder bei einem sehr
fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist eine Behandlung mit Insulin ggf. in Kombination mit
Metformin angezeigt. Das Fortführen einer unzureichenden Therapie(-schemas) zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sofern noch Möglichkeiten
einer Therapieeskalation bestehen. Es wird vorausgesetzt, dass in beiden Studienarmen mögliche
Komorbiditäten bzw. Risikofaktoren des Diabetes mellitus Typ 2 (z.B. Hypertonie, Dyslipidämie,
mikrovaskuläre Komplikationen – Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) patientenindividuell nach
dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse insbesondere durch Antihypertensiva und/oder
Lipidsenker entsprechend behandelt werden.
d. Die Eskalation der Insulintherapie sollte in Form einer konventionellen Insulintherapie (CT, Mischinsulin)
oder einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) unter Berücksichtigung der individuellen
Lebenssituation der Patientinnen und Patienten erfolgen. Im Rahmen einer ICT gilt die Gabe eines
zusätzlichen blutzuckersenkenden Arzneimittels nicht regelhaft als indiziert. Zusätzlich zur CT kann ggf. die
Gabe von Metformin erfolgen.
e. Laut G-BA ist für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in einer direkt vergleichenden Studie
eine Single-Komparator-Studie regelhaft nicht ausreichend. Es wird erwartet, dass der Studienärztin/dem
Studienarzt eine Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen (CT bzw. ICT), zur Verfügung steht (Multi-
Komparator Studie). Die Auswahl und ggf. Einschränkung der Behandlungsoptionen ist zu begründen.
CT: konventionelle Insulintherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ICT: intensivierte Insulintherapie||| Der pU weicht von der Festlegung der 2 Patientenpopulationen sowie der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ab. Den Begründungen des pU für diese Abweichungen wird nicht gefolgt. Die vorliegende Bewertung wird dementsprechend für die vom G-BA Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) festgelegten Patientenpopulationen gegenüber der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. ## **Abweichung von der Einteilung der Patientenpopulation und zweckmäßiger Vergleichstherapie** Der pU folgt weder der Festlegung des G-BA zur Einteilung des Anwendungsgebiets in 2 Patientenpopulationen noch der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Als Begründung verweist der pU auf die aus seiner Sicht allgemein limitierten Therapieoptionen für Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 2, weshalb die Vergleichstherapie in Ergänzung zu Metformin und Insulin auf alle zugelassenen Optionen (Liraglutid, Dapagliflozin und Exenatid) zu erweitern sei. Aus Sicht des pU steht der/dem behandelnden Ärztin/Arzt somit eine breite Auswahl an patientenindividuellen Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Aufteilung der betrachteten Patientenpopulation in 2 Teilpopulationen ist nach Auffassung des pU daher hinfällig. Für die Erweiterung der zweckmäßigen Vergleichstherapie verweist der pU auf die Leitlinie der American Diabetes Association (ADA) aus dem Jahr 2021 [2] und die Stellungnahme der Fachgesellschaften zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie [3], die nach Auffassung des pU Liraglutid bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Metformin bzw. unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin (mit oder ohne Insulin) empfehlen würden. Auch in der aktualisierten Praxisleitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft [4] werden aus Sicht des pU Inkretinmimetika und somit Liraglutid und Exenatid als Alternative oder Ergänzung zu Metformin empfohlen. Zudem führt der pU für alle 3 Wirkstoffe jeweils eine Studie an, in denen diese gegenüber Placebo zumeist zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Metformin (mit oder ohne Insulin) untersucht werden [5-7]. Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. So ist eine limitierte Auswahl an zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten keine hinreichende Begründung, um von der Festlegung der Patientenpopulationen sowie der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA abzuweichen. Auch die vom pU vorgebrachten Quellen sind für die Ableitung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht ausreichend. So werden die Wirkstoffe Dapagliflozin und Exenatid in der vom pU zitierten Leitlinie der ADA [2] nicht erwähnt. Des Weiteren sind die Aussagen zum Gebrauch der Wirkstoffe Liraglutid, Dapagliflozin und Exenatid in weiteren nationalen und internationalen Leitlinien [4,8] [9-11] nicht so einheitlich, als dass sich daraus die Abweichung Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA begründen ließe. Insgesamt sind die - Argumente des pU nicht geeignet, eine Abweichung von der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA zu begründen. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Dulaglutid (Stand zum 16.01.2023) - bibliografische Recherche zu Dulaglutid (letzte Suche am 16.01.2023) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Dulaglutid (letzte Suche am 18.01.2023) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Dulaglutid (16.01.2023) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Dulaglutid (letzte Suche am 11.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab weder für Fragestellung 1 noch für Fragestellung 2 eine relevante Studie zum Vergleich von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA bei Kindern und Jugendlichen von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2. Der pU weicht von der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ab, identifiziert jedoch auch gegenüber der von ihm selbst gewählten Vergleichstherapie (siehe Kapitel I 2) keine relevante Studie. Ergänzend legt der pU die Studie H9X-MC-GBGC/AWARD-PEDS (im Folgenden AWARD-PEDS) [12] vor. Diese eignet sich nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dies wird nachfolgend erläutert. ## **Beschreibung der Studie AWARD-PEDS** Die Studie AWARD-PEDS ist eine 3-armige multizentrische RCT bestehend aus einer doppelblinden Phase und einer offenen Extensionsphase von jeweils 26 Wochen. Ziel der Studie war der Vergleich von Dulaglutid (in 2 unterschiedlichen Dosierungsregimes) mit Placebo bei Patientinnen und Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2, die trotz Diät und körperlicher Betätigung, mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin, eine unzureichende Blutzuckerkontrolle aufwiesen. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit einem glykiertenHämoglobin(HbA1c)-Wert von > 6,5 % bis ≤ 11,0 %. Es sei denn, die Erkrankung war neu Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) diagnostiziert und bislang ausschließlich mit Diät und Bewegung behandelt worden. In diesem Fall sollte der HbA1c Wert > 6,5 % bis ≤ 9,0 % betragen. Eine medikamentöse Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Studieneinschluss war kein Einschlusskriterium. Eine zum Zeitpunkt der Randomisierung bestehende medikamentöse Therapie mit Metformin und/oder Basalinsulin musste seit mindestens 8 Wochen vor dem Screening in stabiler Dosis bestanden haben, wobei die tägliche Metformindosis bei ≥ 1000 mg liegen musste. Insgesamt wurden 154 Kinder und Jugendliche im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem der folgenden 3 Behandlungsarmen zugewiesen: a) 0,75 mg 1-mal wöchentlich Dulaglutid; b) 0,75 mg 1-mal wöchentlich Dulaglutid für 4 Wochen mit anschließender Dosiserhöhung auf 1,5 mg 1-mal wöchentlich – sofern die vorherige 0,75-mg-Dosis nach Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes gut vertragen wurde – oder c) Placebo. Für die Gabe von Dulaglutid in der Studie ist anzumerken, dass diese in beiden Dulaglutidarmen von den Vorgaben der Fachinformation abweicht. Laut Fachinformation [13] beträgt die initiale Dosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren 0,75 mg 1-mal wöchentlich. Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen auf eine Höchstdosis von 1,5 mg 1-mal wöchentlich gesteigert werden. In Arm a) war eine Dosissteigerung auf 1,5 mg 1-mal wöchentlich jedoch nicht erlaubt. In Arm b) wurde die Dosis zwar auf 1,5 mg 1-mal wöchentlich erhöht, doch diese Erhöhung erfolgte nicht nach Bedarf, sondern für alle Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu einem vorab festgelegten Zeitpunkt (Woche 4), sofern keine Sicherheitsbedenken bestanden. Während der 26-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase sollte die Metformindosis stabil bleiben und die Basalinsulindosis um nicht mehr als 15 % der bei Randomisierung bestehenden Dosis erhöht werden. Dosisanpassungen oder Therapieeskalationen der antidiabetischen Begleittherapie waren, z. B. beim Auftreten von Hypo- oder Hyperglykämien, erlaubt. Bei anhaltender Hyperglykämie (basierend auf Nüchternplasmaglukose-Werten) gab es in allen Behandlungsarmen die Möglichkeit einer Rescue-Therapie. Diese stand im Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes. Primärer Endpunkt der Studie AWARD-PEDS war die Änderung des HbA1c-Werts. Weitere Endpunkte waren unter anderem die Änderung der Nüchternplasmaglukosewerte und des Body-Mass-Index sowie Nebenwirkungen. ## **Einteilung der Patientenpopulation und zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA in der Studie AWARD-PEDS nicht umgesetzt** Der pU legt für die Studie AWARD-PEDS keine Auswertungen für die vom G-BA festgelegten Patientenpopulationen vor. Stattdessen bearbeitet der pU in seinem Dossier nur Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) 1 Fragestellung, in der er alle Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet gemeinsam betrachtet. Eine Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die 2 Fragestellungen des G-BA ist auf Basis des Dossiers des pU somit nicht möglich. Zudem entspricht die in der Studie AWARD-PEDS durchgeführte Behandlung für den Großteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. So erhielten 63 % der Patientinnen und Patienten im Placeboarm als antidiabetische Therapie zunächst nur eine Monotherapie mit Metformin. Eine Monotherapie mit Metformin ist jedoch nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA im vorliegenden Anwendungsgebiet. Der G-BA weist darauf hin, dass das Fortführen einer unzureichenden Therapie zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht, sofern noch Möglichkeiten einer Therapieeskalation bestehen. Da die Patientinnen und Patienten des Placeboarms zu Studienbeginn einen mittleren HbA1c-Wert von ca. 8,1 % aufwiesen, ist davon auszugehen, dass entsprechend der Leitlinienempfehlungen (siehe z. B. [8,10]) für einen Großteil der Patientinnen und Patienten im Placeboarm eine Therapieeskalation zur Senkung des HbA1c-Werts angezeigt und möglich gewesen wäre (z. B. durch Hinzunahme von Insulin). Somit führt die fehlende Optimierung der bestehenden Therapie zum Zeitpunkt der Randomisierung im Placeboarm dazu, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA nicht umgesetzt ist. Die oben beschriebenen Möglichkeiten zur Therapieeskalation in der Studie führen nicht zu einer Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, da sie keiner leitlinienkonformen Therapieoptimierung entsprechen. Zusammenfassend ist die vom pU ergänzend vorgelegte Studie AWAED-PEDS zur Ableitung eines Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet, da weder getrennte Auswertungen für die vom G-BA festgelegten Patientenpopulationen vorgelegt werden, noch die jeweils zugehörige zweckmäßige Vergleichstherapie umgesetzt wurde. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Es liegen weder für Fragestellung 1 (insulinnaive Kindern im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens einem blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben) noch für Fragestellung 2 (insulinerfahrene Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben) geeignete Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Dulaglutid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Tabelle 5 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Tabelle 5: Dulaglutid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis
17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2,
die mit ihrer bisherigen
medikamentösen Therapie bestehend
aus mindestens einem
blutzuckersenkenden Arzneimittelb
zusätzlich zu Diät und Bewegung keine
ausreichende Blutzuckerkontrolle
erreicht haben|Humaninsulin + Metforminc|Zusatznutzen nicht belegt| |2|insulinerfahrene Kinder im Alter von 10
bis 17 Jahren mit Diabetes mellitus Typ
2, die mit ihrem bisherigen
Insulinregime zusätzlich zu Diät und
Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|Eskalation der
Insulintherapie
(konventionelle Therapie
[CT] ggf. + Metformin bzw.
intensivierte Insulintherapie
[ICT])c, d, e|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Laut G-BA ist zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen
Metformin Mittel der ersten Wahl.
c. Es wird davon ausgegangen, dass Metformin-Kontraindikationen, die gemäß Fachinformation von
Metformin beispielsweise bei schwerer Niereninsuffizienz, metabolischen Azidosen, diabetischem
Präkoma oder Leberinsuffizienz bestehen, bei Kindern und Jugendlichen seltener vorkommen. Es wird
davon ausgegangen, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur
Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen
Dosierungen aufweist. Daher wird von einer separaten Benennung der Patientenpopulation mit
Metformin-Kontraindikation bzw. -Unverträglichkeit abgesehen. Bei Zeichen einer Ketoazidose bzw.
Ketonurie, bei unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer Metformin-Therapie, oder bei einem sehr
fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist eine Behandlung mit Insulin ggf. in Kombination mit
Metformin angezeigt. Das Fortführen einer unzureichenden Therapie(-schemas) zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sofern noch Möglichkeiten
einer Therapieeskalation bestehen. Es wird vorausgesetzt, dass in beiden Studienarmen mögliche
Komorbiditäten bzw. Risikofaktoren des Diabetes mellitus Typ 2 (z.B. Hypertonie, Dyslipidämie,
mikrovaskuläre Komplikationen – Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie) patientenindividuell nach
dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse insbesondere durch Antihypertensiva und/oder
Lipidsenker entsprechend behandelt werden.
d. Die Eskalation der Insulintherapie sollte hierbei in Form einer konventionellen Insulintherapie (CT,
Mischinsulin) oder einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) unter Berücksichtigung der
individuellen Lebenssituation der Patientinnen und Patienten erfolgen. Im Rahmen einer ICT gilt die Gabe
eines zusätzlichen blutzuckersenkenden Arzneimittels nicht regelhaft als indiziert. Zusätzlich zur CT kann
ggf. die Gabe von Metformin erfolgen.
e. Laut G-BA ist für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in einer direkt vergleichenden Studie
eine Single-Komparator-Studie regelhaft nicht ausreichend. Es wird erwartet, dass dem Studienarzt eine
Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen (CT bzw. ICT), zur Verfügung steht (Multi-Komparator
Studie). Die Auswahl und ggf. Einschränkung der Behandlungsoptionen ist zu begründen.
CT: konventionelle Insulintherapie; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; ICT: intensivierte Insulintherapie|||| Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 2. American Diabetes Association. 13. Children and Adolescents: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44(Suppl 1): S180-s199. https://dx.doi.org/10.2337/dc21-S013. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Kriterien zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach § 35a SGB V und Schriftliche Beteiligung der wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach § - 35a SGB V. Vorgang: 2021-B-440-z Dapagliflozin [online]. 2021. URL: https://www.g ba.de/downloads/92-975-5340/2021-12-15_Informationen-zVT_Dapagliflozin_D-760.pdf. 4. Holder M, Kapellen T, Ziegler R et al. Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter. Diabetologie und Stoffwechsel 2022; 17(S 02): S145-S158. https://dx.doi.org/10.1055/a-1849-0342. 5. Klein DJ, Battelino T, Chatterjee DJ et al. Liraglutide's safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in pediatric type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Technol Ther 2014; 16(10): 679-687. https://dx.doi.org/10.1089/dia.2013.0366. 6. Tamborlane WV, Bishai R, Geller D et al. Once-Weekly Exenatide in Youth With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2022: dc212275. https://dx.doi.org/10.2337/dc21-2275. 7. Tamborlane WV, Laffel LM, Shehadeh N et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in children and young adults with type 2 diabetes: a prospective, multicentre, randomised, parallel group, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10(5): 341-350. https://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(22)00052-3. 8. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR et al. 14. Children and Adolescents: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care 2023; 46(Suppl 1): S230-s253. https://dx.doi.org/10.2337/dc23-S014. 9. Holterhus PM, Beyer P, Bürger-Büsing J et al. Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter- S3-Leitlinie der DDG und AGPD 2015. 2015. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) 10. Peña AS, Curran JA, Fuery M et al. Screening, assessment and management of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents: Australasian Paediatric Endocrine Group guidelines. Med J Aust 2020; 213(1): 30-43. https://dx.doi.org/10.5694/mja2.50666. 11. Shah AS, Zeitler PS, Wong J et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022; 23(7): 872-902. https://dx.doi.org/10.1111/pedi.13409. 12. Eli Lilly. A Study of Dulaglutide (LY2189265) in Children and Adolescents With Type 2 Diabetes [online]. 2022 [Zugriff: 19.04.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02963766. 13. Lilly. Trulicity [online]. 2023 [Zugriff: 04.04.2023]. URL: https://www.fachinfo.de. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** _**Suche zu Dulaglutid**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** DULAGLUTIDE OR LY-2189265 ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** DULAGLUTID* OR LY2189265 OR LY-2189265 OR "LY 2189265" ## _**3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal**_ _Anbieter: World Health Organization_ - URL: https://trialsearch.who.int - Eingabeoberfläche: Standard Search ## **Suchstrategie** DULAGLUTIDE OR LY2189265 OR LY-2189265 OR LY 2189265 Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **I Anhang B Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. ## _**„Dosierung und Art der Anwendung**_ ## _**Dosierung**_ ## _Kinder und Jugendliche_ _Die initiale Dosis für Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren beträgt 0,75 mg einmal wöchentlich._ _Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 1,5 mg einmal wöchentlich gesteigert werden. Die Höchstdosis beträgt 1,5 mg einmal wöchentlich._ ## _Kombinationstherapie_ _Wird Trulicity zu einer bestehenden Metformin-Therapie hinzugefügt, kann die bisherige Dosierung von Metformin beibehalten werden. Wenn Trulicity zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Hemmern des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2-Hemmer) hinzugefügt wird, kann die bisherige Dosierung von Metformin und/oder SGLT2-Hemmern beibehalten werden. Wenn es zu einer bestehenden Therapie mit Insulin hinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Insulindosis in Betracht gezogen werden, um das Hypoglykämie-Risiko zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 der Fachinformation)._ _Die Anwendung von Trulicity erfordert keine Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Trulicity und bei Verringerung der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu verringern._ ## _**Besondere Patientengruppen**_ ## _Eingeschränkte Nierenfunktion_ _Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR < 90 bis ≥15 ml/min/1,73 m[2] ) erforderlich._ _Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (<15 ml/min/1,73 m[2] ). Die Anwendung von Trulicity kann deshalb bei_ Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) _diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2 der Fachinformation)._ _Eingeschränkte Leberfunktion_ _Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich._ _Kinder und Jugendliche_ _Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 10 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2 der Fachinformation)._ ## _**Art der Anwendung**_ _Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär gegeben werden. Die Dosis kann zu jeder beliebigen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden. Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens 3 Tage (72 Stunden) zurückliegt._ ## _**Gegenanzeigen**_ _Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile._ ## _**Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung**_ _Für folgende Situationen liegen besondere Warnhinweise vor, zu näheren Angaben siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation:_ - _Typ 1-Diabetes mellitus oder diabetische Ketoazidose_ - _Schwere gastrointestinale Erkrankungen_ - _Dehydrierung_ - _Akute Pankreatitis_ - _Hypoglykämie_ Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## _**Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen**_ _Dulaglutid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potentiell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. In den nachfolgend beschriebenen klinisch pharmakologischen Studien hatte Dulaglutid bis zu einer Dosis von 1,5 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption der oral verabreichten Arzneimittel._ _Bei Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit oralen Arzneimitteln erhalten, welche gastrointestinal rasch resorbiert oder verzögert freigesetzt werden, besteht die Möglichkeit einer veränderten Arzneimittelexposition, insbesondere zum Zeitpunkt des Therapiebeginns mit Dulaglutid. Zu näheren Angaben zu den jeweiligen Wirkstoffen siehe Fachinformation._ ## _**Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit**_ ## _Schwangerschaft_ _Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dulaglutid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Dulaglutid während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen._ ## _Stillzeit_ _Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Dulaglutid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden._ ## _Fertilität_ _Die Auswirkung von Dulaglutid auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Bei Ratten hatte eine Dulaglutid-Behandlung keine direkte Wirkung auf Paarung oder Fertilität._ ## _**Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen**_ _Trulicity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es in Kombination mit Insulin gegeben wird, sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämie bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.“_ Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**II**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3**| |**II**||**Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4**| |**II**|**1**|**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| |||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5**| ||**II**|**1.1**
**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5**| ||**II**|**1.2**
**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6**| ||**II**|**1.3**
**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.6**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.6| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.7| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ..................................................................................................... II.8| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten .................. II.8| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ......................... II.9| |**II**|**2**|**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.10**| ||**II**|**2.1**
**Behandlungsdauer .........................................................................................II.10**| ||**II**|**2.2**
**Verbrauch ......................................................................................................II.11**| ||**II**|**2.3**
**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| |||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.11**| ||**II**|**2.4**
**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.11**| ||**II**|**2.5**
**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.11**| ||**II**|**2.6**
**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.13**| ||**II**|**2.7**
**Versorgungsanteile ........................................................................................II.15**| |**II**|**3**|**Literatur...............................................................................................................II.16**| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) |**II**
**Tabellenverzeichnis**| |---| |Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in| |der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.6| |Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... II.9| |Tabelle 3: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige| |Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.13| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II Abkürzungsverzeichnis** |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |CT|konventionelle Therapie| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICT|intensivierte Insulintherapie| |NPH|Neutral Protamin Hagedorn| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |T2DM|Diabetes mellitus Typ 2| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) bei Kindern und Jugendlichen nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß Fachinformation [1]. Demnach ist Dulaglutid nun auch indiziert bei Patientinnen und Patienten ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem T2DM unterstützend zu Diät und Bewegung: - als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist oder - zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus [1]. In der vorliegenden Bewertung wird nur die Gruppe der Kinder und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren betrachtet, die durch die Zulassungserweiterung neu zum Anwendungsgebiet hinzugekommen ist, da die Gruppe der Erwachsenen bereits bewertet wurde [2]. Die Zielpopulation unterteilt sich nach den Vorgaben des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) weiter in 2 Fragestellungen: - Insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens einem blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben. - Insulinerfahrene Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben. Der G-BA benennt dabei keine separate Fragestellung für Dulaglutid als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen mit T2DM im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen Dosierungen aufweist. In Modul 3 A liegen keine Angaben je Fragestellung vor. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU gibt an, dass Probleme mit der Compliance und der Therapietreue die Behandlung der pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit T2DM erschweren. Dulaglutid soll den therapeutischen Bedarf durch eine gebrauchsfertige wöchentliche Injektion abdecken. ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Anteil**|**Ergebnis**
**(Patientenzahl)**| |---|---|---|---| |1|Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
in Deutschland|–|5 999 785| |2|Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
mit T2DM in Deutschland|12,2 (95 %-KI: [11,3; 13,0]) bis
13,5 (95 %-KI: [11,7; 15,5])
pro 100 000 Personen|732–810
(95 %-KI: [678; 930])| |3|Patientinnen und Patienten in der GKV-
Zielpopulation|87,43 %|640–708
(95 %-KI: [593; 813])| |GKV: gesetzliche Krankenversicherung; KI: Konfidenzintervall; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
T2DM: Diabetes mellitus Typ 2|||| ## **Schritt 1: Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) in Deutschland** Der pU ermittelt auf Basis der Angaben des Statistischen Bundesamtes zum Bevölkerungsstand (Stichtag: 31.12.2021) in Deutschland [3] eine Anzahl von 5 999 785 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren. ## **Schritt 2: Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) mit T2DM in Deutschland** Der pU gewinnt Angaben zur Prävalenz des T2DM bei Kindern und Jugendlichen aus einer Publikation von Rosenbauer et al. (2019) [4]: Für die Prävalenz des T2DM bei Kindern und Jugendlichen in der Altersgruppe der 11- bis 18-Jährigen zieht der pU für das letztverfügbare Beobachtungsjahr 2016 eine korrigierte Prävalenz von 12,2 (95 %-KI: [11,3; 13,0]) bis 13,5 (95 %-KI: [11,7; 15,5]) pro 100 000 Personen heran. Die Angaben der Untergrenze beziehen sich auf eine Auswertung des bundesweiten Registers zur Diabetes-PatientenVerlaufsdokumentation (DPV-Register), einer computergestützten longitudinalen Erfassung u. a. der Behandlung von Diabetespatientinnen und -patienten. Die Angaben zur Obergrenze beziehen sich auf das populationsbezogene Diabetesregister in Nordrhein-Westfalen. Für die Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Datenquellen erfolgten Vollständigkeitsschätzungen, um u. a. erfassungskorrigierte Schätzungen der Prävalenz für Deutschland zu erhalten [4]. Die so ermittelten Prävalenzangaben überträgt der pU auf die Anzahl der Kinder und Jugendlichen in Deutschland im Alter von 10 bis 17 Jahren (siehe Schritt 1) und berechnet eine Spanne von 732 bis 810 (95 %-KI: [678; 930]) Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit bekanntem T2DM in Deutschland. ## **Schritt 3: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Mit Annahme eines GKV-Anteils von 87,43 % [3,5] berechnet der pU 640 bis 708 (95 %-KI: [593; 813]) Patientinnen und Patienten mit bekanntem T2DM in der GKV-Zielpopulation. ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** In der Gesamtschau stellen die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation eine Überschätzung dar. Der wesentliche Grund hierfür ist, dass der pU die Zielpopulation nicht gemäß der Fachinformation [1] auf Kinder und Jugendliche mit einem unzureichend kontrollierten T2DM einschränkt. Weiterhin sehen die beiden vom G-BA vorgegebenen Fragestellungen (siehe Abschnitt II 1.1) u. a. eine Aufteilung der Zielpopulation nach dem Kriterium insulinnaiv bzw. insulinerfahren vor. Auf Grundlage der Angaben des pU in Modul 3 A des Dossiers sind keine Angaben zum Anteil dieser Patientinnen und Patienten verfügbar. Für die Abschätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in den vom G-BA vorgegebenen Fragestellungen sind weiterführende Daten erforderlich. Schließlich ergeben sich Unsicherheiten im Hinblick auf die Prävalenzangaben, die der Schätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit T2DM zugrunde liegen. Die Autorinnen und Autoren der Publikation von Rosenbauer et al. (2019) [4] weisen selbst darauf hin, dass die Angaben zur Prävalenz schwanken und dies wahrscheinlich mit der unterschiedlichen Erfassungsmethodik und einer abweichenden Klassifikation des T2DM zusammenhängt. Weitere Unsicherheit besteht aufgrund einer nicht bekannten Anzahl an Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, der noch nicht diagnostiziert wurde (Dunkelziffer), worauf in der vom pU herangezogenen Publikation ebenfalls hingewiesen wird. ## _**Einordnung im Vergleich zu vorangegangenen Verfahren**_ In einem vorangegangenen Bewertungsverfahren zum Wirkstoff Dapagliflozin aus dem Jahr 2022 wurde die GKV-Zielpopulation des deckungsgleichen Anwendungsgebietes auf 645 bis 714 (95 %-KI: [597; 819]) Patientinnen und Patienten in Deutschland beziffert [6]. Die Herleitung der GKV-Zielpopulation beruht auf einer identischen methodischen Vorgehensweise wie im vorliegenden Verfahren mit dem Unterschied, dass die Anzahl der Kinder und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren etwas niedriger lag (5 991 238 gegenüber 5 999 785) und der GKV-Anteil geringfügig höher lag (88,2 % gegenüber 87,43 %). Für die Prävalenzangaben legte der damalige pU ebenfalls die Publikation von Rosenbauer et al. (2019) [4] zugrunde. Die Angaben aus dem vorangegangenen Bewertungsverfahren wurden als Überschätzung bewertet mit der gleichen Argumentation, dass bei der Herleitung die Zielpopulation nicht auf Kinder und Jugendliche mit einem unzureichend kontrollierten T2DM einschränkt wurde [6]. Da die vorliegenden Patientenzahlen aus dem aktuellen Verfahren in einer vergleichbaren Größenordnung liegen, ist auch unter Berücksichtigung des vorangegangenen Verfahrens zu Dapagliflozin von einer Überschätzung auszugehen. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung für die Fragestellungen keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU gibt an, dass die Prognosen zur Entwicklung der Prävalenz des T2DM bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren in Deutschland in den nächsten 5 Jahren mit großer Unsicherheit behaftet sind, jedoch basierend auf retrospektiven Daten eine Zunahme der Prävalenz in den nächsten 5 Jahren erwartet wird. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen und**
**Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Dulaglutid|Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit
unzureichend kontrolliertem T2DM in
Ergänzung zu einer Diät und Bewegungb,
davon
insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis 17
Jahren mit T2DM, die mit ihrer
bisherigen medikamentösen Therapie
bestehend aus mindestens einem
blutzuckersenkenden Arzneimittel
zusätzlich zu Diät und Bewegung keine
ausreichende Blutzuckerkontrolle
erreicht haben
insulinerfahrene Kinder im Alter von 10
bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrem
bisherigen Insulinregime zusätzlich zu
Diät und Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben||640–708
(95 %-KI: [593;
813])|Die Angaben des pU
stellen eine
Überschätzung
aufgrund der
fehlenden
Einschränkung auf
Kinder und
Jugendliche mit
einem unzureichend
kontrollierten T2DM
dar. Es fehlt eine
Unterteilung der
Zielpopulation in die
2 Fragestellungen
nach den Vorgaben
des G-BA. Hierfür
sind weiterführende
Daten erforderlich.| |||insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis 17
Jahren mit T2DM, die mit ihrer
bisherigen medikamentösen Therapie
bestehend aus mindestens einem
blutzuckersenkenden Arzneimittel
zusätzlich zu Diät und Bewegung keine
ausreichende Blutzuckerkontrolle
erreicht haben|k. A.|| |||insulinerfahrene Kinder im Alter von 10
bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrem
bisherigen Insulinregime zusätzlich zu
Diät und Bewegung keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht haben|k. A.|| |a. Angabe des pU
b. Der G-BA benennt keine separate Fragestellung für Dulaglutid als Monotherapie, weil er davon ausgeht,
dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und Jugendlichen mit T2DM im Vergleich zur Gesamtpopulation
eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen Dosierungen aufweist.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; k. A.: keine Angabe;
KI: Konfidenzintervall; pU: pharmazeutischer Unternehmer; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2||||| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien benannt: - Für insulinnaive Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens einem blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben: - Humaninsulin + Metformin - Für insulinerfahrene Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM, die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben: - Eskalation der Insulintherapie (konventionelle Therapie [CT] ggf. + Metformin bzw. intensivierte Insulintherapie [ICT]). Die Eskalation der Insulintherapie sollte hierbei in Form einer CT (Mischinsulin) oder einer ICT unter Berücksichtigung der individuellen Lebenssituation der Patientinnen und Patienten erfolgen. Im Rahmen einer ICT gilt die Gabe eines zusätzlichen blutzuckersenkenden Arzneimittels nicht regelhaft als indiziert. Zusätzlich zur CT kann ggf. die Gabe von Metformin erfolgen. Der pU liefert in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) Angaben zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, die in den nachfolgenden Abschnitten kommentiert werden. Nicht kommentiert werden zusätzliche Angaben des pU zu den Arzneimitteln Liraglutid, Dapagliflozin und Exenatid, da sie nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Dulaglutid, Metformin und Humaninsulin entsprechen weitgehend der jeweiligen Fachinformation [1,7,8]. Für Dulaglutid [1] gibt der pU eine Anzahl von 52 Zyklen pro Jahr an. Bei Berechnung der Anzahl der Zyklen auf 1 Nachkommastelle gerundet und auf Grundlage von 365 Tagen pro Jahr ergibt sich eine etwas höhere Anzahl von 52,1 Behandlungen pro Jahr. Der pU geht für alle Wirkstoffe von einer kontinuierlichen Behandlungsdauer aus. Dies ist plausibel. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch von Dulaglutid und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen unter Berücksichtigung der von ihm veranschlagten Anzahl an Behandlungen [1,7,8]. Der Verbrauch von Humaninsulin richtet sich nach dem Körpergewicht. Der pU legt für seine Berechnungen die Mikrozensusdaten aus dem Jahr 2017 zugrunde und berücksichtigt eine Spanne für das Körpergewicht (Untergrenze: durchschnittliches Gewicht von 37,6 kg der Altersgruppe 10 bis unter 11 Jahre; Obergrenze: durchschnittliches Gewicht von 67,0 kg der Altersgruppe 17 bis unter 18 Jahre) [9]. Für die Behandlung mit Neutrales-Protamin-Hagedorn(NPH)-Insulin und Bolusinsulin setzt der pU jeweils 40 % bis 60 % des Insulin-Tagesbedarfs an. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Dulaglutid und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben weitgehend korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.01.2023 wieder. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Für die Behandlung mit NPH-Insulin, der CT (Mischinsulin) sowie der ICT (NPH-Insulin + Bolusinsulin) setzt der pU jeweils Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen für Blutzuckerteststreifen, Lanzetten und Einmalnadeln an. Der pU geht für Blutzuckerteststreifen und Lanzetten für eine Therapie mit NPH-Insulin und im Rahmen einer CT von einem 1- bis 3- mal täglichen Verbrauch und bei Einmalnadeln zur Insulinapplikation von einem 1- bis 2-mal täglichen Verbrauch aus. Für die ICT setzt der pU einen entsprechend höheren Verbrauch von Blutzuckerteststreifen und Lanzetten von 4- bis 6-mal täglich an. Auch für die Einmalnadeln zur Insulinapplikation setzt der pU einen entsprechend höheren Verbrauch von 4- bis 5-mal täglich an. Weiterhin müssten auf Grundlage der weiteren Interpretation der Fachinformation bei der Anwendung von Humaninsulin jeweils Kosten für ein Blutzuckermessgerät, eine Stechhilfe sowie einen Insulinpen veranschlagt werden. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 3 in Abschnitt II 2.6. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Der pU ermittelt für Dulaglutid Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 1128,50 €, welche ausschließlich Arzneimittelkosten beinhalten. Diese sind für die vom pU veranschlagte Anzahl an Behandlungen plausibel. Für eine Therapie mit Humaninsulin (Mischinsulin) gibt der pU für die Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient als Untergrenze 459,28 € und als Obergrenze 1853,67 € an. Die Jahrestherapiekosten enthalten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Die Jahrestherapiekosten für eine mögliche Kombinationstherapie mit Metformin gibt der pU separat an. Für eine Therapie mit Metformin gibt der pU für die Jahrestherapiekosten als Untergrenze 28,96 € und als Obergrenze 67,62 € an. Die Jahrestherapiekosten enthalten ausschließlich Arzneimittelkosten und sind vor dem Hintergrund einer Verabreichung in ganzen Tabletten plausibel. Bei Verwendung von ½ Tabletten der Wirkstärke 1000 mg ergeben sich in der Untergrenze niedrigere Jahrestherapiekosten. Für die ICT gibt der pU für die Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient eine Untergrenze von 997,56 € und eine Obergrenze von 2711,57 € an. Die Jahrestherapiekosten enthalten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Bei den Gesamtkosten einer Therapie mit NPH-Insulin (104,94 bis 801,44 €) und Bolusinsulin (104,94 bis 801,44 €) berücksichtigt der pU nicht korrekt die anteilige Verabreichung der Wirkstoffe (siehe II 2.2). So beziehen sich bspw. beide Untergrenzen auf 40 % des Insulin-Tagesbedarfs, obwohl eine anteilige Verabreichung von 40 % und 60 % anzusetzen wären. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 3: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu bewertenden**
**Therapie bzw. der zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||| |Dulaglutid
ggf. + Kombinationspartner|Kinder im Alter von 10 bis 17
Jahren mit unzureichend
kontrolliertem T2DM in
Ergänzung zu einer Diät und
Bewegung|1128,50
ggf. + Kosten
für
Kombinations
partner|0
ggf. + Kosten
für
Kombinations
partner|0
ggf. + Kosten
für
Kombinations
partner|1128,50
ggf. + Kosten
für
Kombinations
partner|Die Angaben des pU sind für die
vom pU veranschlagte Anzahl an
Behandlungen plausibel.| |**Zweckmäßige Vergleichstherapienb**||||||| |Humaninsulinc|insulinnaive Kinder im Alter von
10 bis 17 Jahren mit T2DM, die
mit ihrer bisherigen
medikamentösen Therapie
bestehend aus mindestens
einem blutzuckersenkenden
Arzneimittel zusätzlich zu Diät
und Bewegung keine
ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht
haben|262,36–
1335,73|196,92–
517,94|0|459,28–
1853,67|Die Angaben sind plausibel.| |+ Metformin||28,96–67,62|0|0|28,96–67,62|Die Angaben sind vor dem
Hintergrund einer
Verabreichung in ganzen
Tabletten plausibel (siehe II 2.5).| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) Tabelle 3: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle) |**Bezeichnung der zu bewertenden**
**Therapie bzw. der zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der zu bewertenden**
**Therapie bzw. der zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der zu bewertenden**
**Therapie bzw. der zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen in**
**€a**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |Eskalation
der
Insulin-
therapie|CT
(Misch-
insulin)c|als Mono-
therapie|insulinerfahrene Kinder im
Alter von 10 bis 17 Jahren mit
T2DM, die mit ihrem bisherigen
Insulinregime zusätzlich zu Diät
und Bewegung keine
ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht
haben|262,36–
1335,73|196,92–
517,94|0|459,28–
1853,67|Die Angaben zum
Humaninsulinregime CT sind
plausibel.
Bei den Jahrestherapiekosten
zum Humaninsulinregime ICT
berücksichtigt der pU nicht
korrekt die anteilige
Verabreichung der Wirkstoffe
(siehe II 2.5).| |||+ Metformin||28,96–67,62|0|0|28,96–67,62|| ||ICTc|NPH-Insulin||104,94–
801,44|787,67–
1108,69|0|997,56–
2711,57|| |||Bolusinsulin||104,94–
801,44||||| |a. Angaben des pU
b. Der G-BA benennt keine separate Fragestellung für Dulaglutid als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringerer Anteil von Kindern und
Jugendlichen mit T2DM im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit selbst in niedrigen Dosierungen aufweist.
c. Der pU nimmt einen Dosierungsbedarf von 0,7 bis 2,0 I.E. / kg Körpergewicht für Kinder in der Pubertät an. Für die Berechnung des Jahresverbrauchs pro
Patientin bzw. Patient geht der pU auf Grundlage der Mikrozensusdaten aus dem Jahr 2017 von einem Durchschnittsgewicht im Alter von 10 bis 18 Jahren von
37,6 kg bis 67,0 kg aus [9].
CT: konventionelle Insulintherapie; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; NPH: Neutrales Protamin Hagedorn;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2||||||||| Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU macht keine quantitativen Angaben zu den erwarteten Versorgungsanteilen von Dulaglutid. Neben Dulaglutid sind auch weitere Arzneimittel zur Behandlung des T2DM bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Er gibt darüber hinaus an, dass Gegenanzeigen bei der Gabe von Dulaglutid bezüglich einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder der sonstigen Bestandteile des Präparats bestehen. Der Einsatz von Dulaglutid wird laut pU überwiegend im ambulanten Versorgungsbereich stattfinden. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen) ## **II 3 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Eli Lilly Nederland. Fachinformation Trulicity [online]. 2023. URL: https://www.fachinfo.de. 2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dulaglutid (Diabetes mellitus Typ 2): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse); Dossierbewertung [online]. 2020 [Zugriff: 16.04.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20-09_dulaglutid_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 3. Statistisches Bundesamt. Datenbank des statistischen Bundesamtes (Genesis-Online) - [online]. 2023. URL: https://www genesis.destatis.de/genesis/online. 4. Rosenbauer J, Neu A, Rothe U et al. Diabetestypen sind nicht auf Altersgruppen beschränkt: Typ-1-Diabetes bei Erwachsenen und Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen. Journal of Health Monitoring 2019; 4(2): 31-53. https://dx.doi.org/10.25646/5981. 5. Bundesministerium für Gesundheit. Mitglieder und Versicherte der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) [online]. 2022. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/krankenversicherung/zahlen-undfakten-zur-krankenversicherung/mitglieder-und-versicherte.html. ba.de/downloads/92-975-5339/2021-12-15_Nutzenbewertung-IQWiG_Dapagliflozin_D760.pdf. 7. Merck Serono. Fachinformation Glucophage 500 mg/- 850 mg/- 1000 mg Filmtabletten [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de. 8. Lilly Deutschland. Fachinformation Huminsulin. 2020. 9. Informationssystem der Gesundheitsberichtserstattung des Bundes. Durchschnittliche Körpermaße der Bevölkerung (Größe in m, Gewicht in kg). Gliederungsmerkmale: Jahre, - Deutschland, Alter, Geschlecht [online]. 2023. URL: https://www.gbe = = = bund.de/gbe/pkg_isgbe5.prc_menu_olap?p_uid gast&p_aid 42472020&p_sprache D&p_h elp=3&p_indnr=223&p_indsp=&p_ityp=H&p_fid=.