## **Asciminib** ## **(CML, Erst- und Zweitlinientherapie)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A25-150 ## **DOI-URL** https://doi.org/10.60584/A25-150 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: info@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** ## **Zitiervorschlag** ## **Schlagwörter** Asciminib, Leukämie – Myeloische – Chronische – BCR/ABL-positiv, Nutzenbewertung, NCT04971226, NCT05456191 ## **Keywords** Asciminib, Leukemia – Myelogenous – Chronic – BCR-ABL Positive, Benefit Assessment, NCT04971226, NCT05456191 ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn, Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Sarah Hardebeck - Dorothee Ehlert - Deborah Ingenhag-Reister - Michaela Florina Kerekes - Philip Kranz - Christopher Kunigkeit - Fabian Lotz - Anne-Kathrin Petri - Dominik Schierbaum ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich auf folgendes Anwendungsgebiet: Asciminib wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf die Erst- und Zweitlinientherapie. Patientinnen und Patienten, die bereits 2 oder mehr Vortherapien erhalten haben, waren bereits Gegenstand der Nutzenbewertung A25-70 mit dem zugehörigen Addendum A25-129 [1,2]. ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Asciminib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2025 übermittelt. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen, die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sowie über die Kosten der Therapie für die GKV erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 bis II 3|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.6 (Angaben zur Anzahl der Prüfungsteilnehmer an den
klinischen Prüfungen zu dem Arzneimittel, die an Prüfstellen im Geltungsbereich des
SGB V teilgenommen haben)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer; SGB: Sozialgesetzbuch|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [3]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Schmidt-Wolf, Ingo|ja|nein|nein|nein|ja|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? ## **Teil I: Nutzenbewertung** Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.6**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.9**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.11**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.24**| |**I**|**3**|**Fragestellung 1: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-**| |||**Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen**| |||**Phase; Erstlinientherapie ................................................................................... I.27**| ||**I**|**3.1**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.27**| |||I 3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.27| |||I 3.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.28| ||**I**|**3.2**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.49**| |||I 3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.49| |||I 3.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.57| |||I 3.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.60| |||I 3.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.70| ||**I**|**3.3**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.71**| |||I 3.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.71| |||I 3.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.76| |**I**|**4**|**Fragestellung 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-**| |||**Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen**| |||**Phase; Zweitlinientherapie ................................................................................ I.78**| ||**I**|**4.1**
**Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.78**| ||**I**|**4.2**
**Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.80**| ||**I**|**4.3**
**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.80**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung........... I.81**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.82**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.86**|| |**I**|**Anhang B**
**Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.87**|| ||**I**|**Anhang B.1**
**Mortalität .......................................................................................... I.87**| ||**I**|**Anhang B.2**
**Morbidität ......................................................................................... I.88**| ||**I**|**Anhang B.3**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität ................................................ I.98**| |**I Anhang**|**B.4**
**Nebenwirkungen .............................................................................. I.104**| |---|---| |**I Anhang C**|**Metaanalysen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen ......... I.109**| |**I Anhang D**|**Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für Endpunkten zur**| |**Symptomatik, zum Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener**|| |**Lebensqualität ................................................................................................. I.111**|| |**I Anhang E**|**Patientencharakteristika von Patientinnen und Patienten mit und ohne**| |**fehlende Baselinewerte .................................................................................... I.115**|| |**I Anhang F**|**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................... I.116**| |**I Anhang G**|**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.130**| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## I Tabellenverzeichnis **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Asciminib ......................................... I.12 Tabelle 3: Asciminib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................... I.23 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Asciminib ......................................... I.25 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. zweckmäßige Vergleichstherapie ........................................................................................................... I.28 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI .............................................................................................................. I.29 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI . I.33 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI .................................................................................................................................... I.38 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI .................................................................... I.40 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI ........ I.43 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 Patientinnen und Patienten in mindesten 1 Studie) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI .............. I.45 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI ............................................................................... I.48 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI .................... I.50 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI ....................................................................... I.58 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI ....................................................................... I.61 Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI....... I.66 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Asciminib vs. TKI .................... I.73 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ............................................................................ I.76 Tabelle 19: Asciminib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................... I.81 Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKI ......................................................................................... I.111 Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich – (Morbidität) Asciminib vs. TKI ....................................................................................... I.114 Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI (Studie ASC4FIRST) .. I.117 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI (Studie ASC4FIRST) I.119 Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI (Studie ASC4FIRST) ............................................................................................. I.120 Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI (Studie ASC4FIRST) ..................................................................................................................... I.121 Tabelle 26: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START).................................................................................................................... I.123 Tabelle 27: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START).................................................................................................................... I.125 Tabelle 28: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) ................................................................................... I.126 Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START).................................................................................................................... I.127 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## I Abbildungsverzeichnis **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ...................................... I.87 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesamtüberleben, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ................................................................................................. I.87 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Progression in die Blastenkrise, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 .................... I.88 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Progression in die Blastenkrise, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ............................................................................. I.88 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ....................................................................................................................... I.89 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ......................................... I.89 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ....................................................................... I.90 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ............. I.90 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.91 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ................................... I.91 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.92 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ................................... I.92 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.93 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .............................. I.93 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.94 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .............................. I.94 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.95 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .............................. I.95 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.96 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ......................................... I.96 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ................................................................................................. I.97 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ....................................................................... I.98 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .... I.98 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ....................................................................... I.99 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .................... I.99 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ............................................................................................... I.100 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ............................ I.100 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ..................................................................... I.101 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .................. I.101 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ..................................................................... I.102 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ..................... I.102 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ..................................................................... I.103 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ..................... I.103 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt UEs (ergänzend dargestellt), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 .................. I.104 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt UEs (ergänzend dargestellt), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ........................................................................... I.104 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt SUEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 .................................................. I.105 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt SUEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ..................................................................................................................... I.105 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt schwere UEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ............................................. I.106 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt schwere UEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ............................................................................................... I.106 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 .................................... I.107 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 ............................................................................................... I.107 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ..................................................................................................................... I.108 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 .................................................................. I.108 Abbildung 44: Metaanalyse für den Endpunkt UE (ergänzend dargestellt), Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START ................................. I.109 Abbildung 45: Metaanalyse für den Endpunkt SUE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START .................................................................. I.109 Abbildung 46: Metaanalyse für den Endpunkt schwere UE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START .................................................................. I.109 Abbildung 47: Metaanalyse für den Endpunkt Abbruch wegen UE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START ................................................... I.110 Abbildung 48: Metaanalyse für den Endpunkt Gefäßerkrankung (SOC, schwere UEs), Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START .................... I.110 Abbildung 49: Patientencharakteristika von Patientinnen und Patienten mit und ohne fehlende Baselinewerte (gemäß Definition im statistischen Analyseplan), Studie ASC4FIRST (Gesamtpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ........................................... I.115 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## I Abkürzungsverzeichnis |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BCR:ABL1|Breakpoint Cluster-Region-Abelson Gen| |CML|chronische myeloische Leukämie| |CP|chronische Phase| |CTCAE|Common Terminology Criteria for Adverse Events| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status| |ELN|European LeukemiaNet| |ELTS|European Treatment and Outcome Study Long-Term Survival| |EORTC|European Organisation for Research and Treatment of Cancer| |FACT-G|Functional Assessment of Cancer Therapy-General| |FACT-GP5|Functional Assessment of Cancer Therapy – General Item 5| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |IRT|Interactive Response Technology| |MAR|Missing at random| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |MMR|gutes molekulare Ansprechen| |Ph+|Philadelphia-Chromosom-positiv| |Ph+CML CP|Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie in
der chronischen Phase| |PRO-CTCAE|Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology
Criteria for Adverse Events| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |QLQ-C30|Quality of Life Questionnaire – Core 30| |QLQ-CML24|Quality of Life Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24 Items| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |SAP|statistischer Analyseplan| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TKI|Tyrosinkinase-Inhibitor| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |TFR|behandlungsfreie Remission| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuellen Analogskala| ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Asciminib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2025 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph[+] ) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP). Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf die Erst- und Zweitlinientherapie. Patientinnen und Patienten, die bereits 2 oder mehr Vortherapien erhalten haben, waren bereits Gegenstand der Nutzenbewertung A25-70 mit dem zugehörigen Addendum A25-129. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Asciminib |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und Patienten mit
Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer
myeloischer Leukämie in der chronischen Phase
(Ph+CML-CP); Erstlinientherapie| - Imatinib
oder
- Nilotinib
oder
- Dasatinib
oder
- Bosutinib| |2|erwachsene Patientinnen und Patienten mit
Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer
myeloischer Leukämie in der chronischen Phase
(Ph+CML-CP), die zuvor mit einem
Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt wurden;
Zweitlinientherapie|Eine individualisierte Therapieb, c, dunter Auswahl
von
- Nilotinib,
- Dasatinib,
- Bosutinib und
- Ponatinib| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der Begriff „Individualisierte Therapie“ wird anstelle von zuvor verwendeten Begriffen wie
„Patientenindividuelle Therapie“ oder „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ verwendet. Hiermit erfolgt
eine Angleichung an die im Rahmen der europäischen Bewertungsverfahren (EU-HTA) verwendeten
Begriffe.
c. Die Therapieentscheidung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie der
Komorbiditäten und des Mutationsstatus getroffen. Gemäß G-BA wird für das vorliegende
Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten (zunächst) im Rahmen einer
remissionsinduzierenden Therapie mit BCR-ABL-TKI behandelt werden. Eine allogene
Stammzelltransplantation kann für einen Teil der Patientinnen und Patienten erst nach Erreichen einer
Remission in Betracht kommen (und ist deshalb nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie).
d. Für die Umsetzung der individualisierten Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird seitens des
G-BA erwartet, dass den Studienärztinnen und Studienärzten eine Auswahl aus mehreren
Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine individualisierte Therapieentscheidung ermöglicht
(Multi-Komparator-Studie). Die individualisierte Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie
sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige
Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.).
ABL: Abelson murine Leukemia; BCR: Breakpoint Cluster-Region; EU: Europäische Union; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HTA: Health Technology Assessment; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor||| Der pharmazeutische Unternehmer (pU) folgt für beide Fragestellungen der im Beratungsgespräch am 15.02.2024 vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Am 09.12.2025 erfolgte nach Dossiereinreichung eine Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Durch diese Änderung wurden für Fragestellung 1 die Therapieoptionen Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib um die Option Bosutinib als zweckmäßige Vergleichstherapie erweitert. Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der angepassten zweckmäßigen Vergleichstherapie vom 09.12.2025. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden abweichend von den Einschlusskriterien des pU, der ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen einschließt, RCTs ohne Einschränkung der Studiendauer herangezogen. Weiterhin berücksichtigt der pU für Fragestellung 2 in seiner Informationsbeschaffung RCTs, in die Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Vortherapie eingeschlossen wurden. Für die Fragestellung 2 sind jedoch nur RCTs relevant, in die Patientinnen und Patientinnen mit genau 1 Vortherapie (Zweitlinientherapie) eingeschlossen wurden. ## **Fragestellung 1: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Erstlinientherapie** _**Studienpool und Studiendesign – ASC4FIRST und ASC4START**_ Für die Nutzenbewertung werden die beiden Studie ASCFIRST und ASC4START eingeschlossen. Die Studien ASC4FIRST und ASC4START sind laufende, multizentrische, offene RCTs. In der Studie ASC4FIRST erfolgt der Vergleich von Asciminib mit einem von der Prüfärztin / dem Prüfarzt ausgewählten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) und in der Studie ASC4START gegenüber Nilotinib. Eingeschlossen wurden jeweils erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosompositiver (Ph[+] ) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP). In die Studie ASC4FIRST wurden insgesamt 405 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Asciminib (N = 201) oder einer Behandlung mit einem von der Prüfärztin / dem Prüfarzt vor Randomisierung ausgewählten TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) (N = 204) zugeteilt. Zum Zeitpunkt der Dossiererstellung war Bosutinib noch nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Der pU hat daher eine Teilpopulation vorgelegt, in der die Patientinnen und Patienten, die vor der Randomisierung einer Behandlung mit Bosutinib zugeteilt wurden, nicht berücksichtigt wurden. Da in der Studie ASC4FIRST nur 3,7 % der Patientinnen und Patienten der Gesamtpopulation einer Behandlung mit Bosutinib zugeteilt wurden, wird nicht davon ausgegangen, dass der Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten einen relevanten Einfluss auf die Ergebnisse hat. Darüber hinaus werden die Ergebnisse der Studie ASC4FIRST mit den Ergebnissen aus der Studie ASC4START metaanalytisch zusammengefasst (siehe Abschnitt Metaanalytische Zusammenfassung der Studien ASC4FIRST und ASC4START), wodurch sich der genannte Anteil an Patientinnen und Patienten bezogen auf die bewertungsrelevante Gesamtpopulation auf 1,5 % verringert. In die Studie ASC4START wurden insgesamt 568 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Asciminib (N = 284) oder Nilotinib (N = 284) zugeteilt. In den beiden Studien erfolgte die Behandlung mit Asciminib und den TKIs im Vergleichsarm (ASC4FIRST: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib; ASC4START: Nilotinib) weitgehend gemäß den Angaben der jeweiligen Fachinformationen. Die Behandlung mit der Studienmedikation wurde in beiden Studien bis zur Krankheitsprogression, bestätigtem Verlust des guten molekularen Ansprechens (MMR; gemäß ELN-Kriterien), Unverträglichkeit, Entscheidung der Prüfärztin / des Prüfarztes, Rückzug der Einwilligung, Wechsel in die Phase der behandlungsfreien Remission (TFR), Therapieversagen (gemäß ELN-Kriterien), Tod oder Studienende durchgeführt. Ein Wechsel auf die Behandlung des jeweils anderen Studienarms war in beiden Studien nicht vorgesehen. Folgetherapien waren für Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen der beiden Studien nach Krankheitsprogression ohne Einschränkungen erlaubt. Der primär Endpunkt war in der Studie ASC4FIRST das gute molekulare Ansprechen (MMR) zu Woche 48 und in der Studie ASC4START der Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UEs). Darüber hinaus wurden in beiden Studien das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie UEs erhoben. ## _**Datenschnitte**_ ## _ASC4FIRST_ Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum 2. Datenschnitt vom 22.10.2024 herangezogen. Dieser Datenschnitt erfolgte, nachdem alle Patientinnen und Patienten 96 Wochen lang mit der Studienmedikation behandelt worden sind oder diese zuvor abgebrochen haben. ## _ASC4START_ Für die Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum 2. Datenschnitt vom 15.05.2025, der nach 65 Therapieabbrüchen aufgrund von UEs erfolgte, herangezogen. ## _**Metaanalytische Zusammenfassung der Studien ASC4FIRST und ASC4START**_ Der pU fasst die Ergebnisse der Studien ASC4FIRST und ASC4START auf Basis von individuellen Patientendaten (IPD) metaanalytisch zusammen. Diese Metaanalyse wird für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. ## _**Verzerrungspotenzial**_ Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben, Progression in die Blastenkrise, SUEs, schwere UEs und Gefäßerkrankungen (schweres UE) ergibt sich in den Studien ASC4FIRST und ASC4START jeweils ein niedriges Verzerrungspotenzial. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Symptomatik und den Endpunkten der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 in den Studien ASC4FIRST und ASC4START, sowie für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D in der Studie ASC4FIRST, ergibt sich jeweils ein hohes Verzerrungspotenzial. Dies wird insbesondere durch einen hohen Anteil nicht in der Auswertung berücksichtigter Patientinnen und Patienten aufgrund fehlender Baselinewerte begründet. Grundsätzlich wäre der Anteil an berücksichtigten Patientinnen und Patienten (ca. 54 bis 59 %) für ein Heranziehen der Ergebnisse zu gering. Der pU legt jedoch zusätzlich umfangreiche Analysen zur Überprüfung des Mechanismus und des Einflusses der fehlenden Baselinewerte sowie Sensitivitätsanalysen vor. Diese ermöglichen, Richtung und Stärke der Verzerrung eines Effektes soweit einzuschätzen, dass unter bestimmten Voraussetzungen dennoch ein Zusatznutzen abgeleitet werden kann. Für die Ergebnisse zu dem Endpunkt Abbruch wegen UE ergibt sich aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch ein hohes Verzerrungspotenzial. ## _Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit_ Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben, Progression in die Blastenkrise, SUEs, schwere UEs und Gefäßerkrankungen (schwere UEs) können auf Basis der Ergebnisse der Metaanalyse mit 2 Studien mit jeweils hoher Aussagesicherheit maximal Belege, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für die Ergebnisse zu den patientenberichteten Endpunkten ist aufgrund der zahlreichen Unsicherheiten in der vorliegenden Datensituation trotz Reproduktion der Ergebnisse keine Heraufstufung der Aussagesicherheit möglich. Daher können für die Ergebnisse zu diesen Endpunkten trotz Vorliegen einer Metaanalyse maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für die Ergebnisse zu dem Endpunkt Abbruch wegen UE können aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Basis der Metaanalyse maximal Hinweise, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## _**Ergebnisse**_ Für die Endpunkte zu Symptomatik, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegt ein hoher Anteil an Patientinnen und Patienten vor, die aufgrund fehlender Baselinewerte zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden. Um diesen Aspekt zu adressieren legt der pU mehrere Zusatzanalysen und 3 verschiedene Auswertungen zu diesen Endpunkten vor. In der vom pU als Hauptanalyse bezeichneten Auswertung wurden Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung an Tag 1 zensiert. Somit beruhen beobachtete Effekte nur auf Basis von Patientinnen und Patienten mit Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung. Weiterhin legt der pU 2 Sensitivitätsanalysen vor, eine mit einer erweiterten Definition der Baseline (beobachtete Effekte beruhen auf Patientinnen und Patienten mit einer Erhebung der Baselinewerte vor der ersten Gabe der Studienmedikation; Patientinnen und Patienten ohne erweiterten Baselinewert wurden an Tag 1 zensiert) und eine mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung unter Verwendung der Daten von Patientinnen und Patienten mit Baselinewert zur Randomisierung. Für die Nutzenbewertung werden primär die Ergebnisse der vom pU als Hauptanalyse bezeichneten Auswertung herangezogen. Ein Zusatznutzen wird nur dann abgeleitet, wenn in der Hauptanalyse ein statistisch signifikanter Effekt mit mindestens geringem Ausmaß vorliegt, der durch beide Sensitivitätsanalysen bestätigt wird. Das Ausmaß des Zusatznutzens bei einem Endpunkt ist zudem nur dann quantifizierbar, wenn das Ausmaß der Effekte in allen 3 Analysen identisch ist. ## _Mortalität_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Morbidität_ ## _Progression in die Blastenkrise_ Für den Endpunkt Progression in die Blastenkrise zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Symptomatik_ Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt anhand der Hauptanalyse unter Berücksichtigung der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen. ## _EORTC QLQ-C30 – Fatigue, Schlaflosigkeit und Verstopfung_ Für die Endpunkte Fatigue, Schlaflosigkeit und Verstopfung, erhoben durch den EORTC QLQC30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START jeweils in der Hauptanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Das Ausmaß des Effektes ist jedoch für diese Endpunkte jeweils nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _EORTC QLQ-C30 – Übelkeit und Erbrechen_ Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START in der Hauptanalyse und in beiden Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _EORTC QLQ-C30 – Schmerzen_ Für den Endpunkt Schmerzen, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigen sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse heterogene Studienergebnisse ohne konkludente Effekte. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _EORTC QLQ-C30 – Dyspnoe_ Für den Endpunkt Dyspnoe, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _EORTC QLQ-C30 – Appetitverlust und Diarrhö_ Für die Endpunkte Appetitverlust und Diarrhö, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START zwar in der Hauptanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib allerdings zeigt sich in mindestens einer der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen jedoch entweder kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen oder zeigen sich heterogene Studienergebnisse ohne konkludente Effekte. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _- Symptomatik (EORTC QLQ CML24)_ Für den Endpunkt Symptomatik erhoben mittels EORTC QLQ-CML24 liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _- Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)_ Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde ausschließlich in der Studie ASC4FIRST erhoben. Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben anhand des EQ-5D VAS, zeigt sich in der Hauptanalyse zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib, allerdings liegt in der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung kein statistisch signifikanter Unterschied vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Gesundheitsbezogene Lebensqualität_ Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt anhand der Hauptanalyse unter Berücksichtigung der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen. ## _EORTC QLQ-C30 – globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und_ ## _kognitive Funktion_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und kognitive Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen oder zeigen sich keine konkludenten Effekte bei heterogenen Studienergebnissen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _EORTC QLQ-C30 – emotionale Funktion_ Für den Endpunkt emotionale Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START zwar in der Hauptanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib allerdings nicht in der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _EORTC QLQ-C30 – soziale Funktion_ Für den Endpunkt soziale Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START in der Hauptanalyse und in den beiden Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _EORTC QLQ-CML24_ Für die Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben anhand des EORTC QLQ-CML24 liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Nebenwirkungen_ ## _SUEs und schwere UEs_ Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Abbruch wegen UEs_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _PRO-CTCAE_ Für den Endpunkt PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _Gefäßerkrankungen (schwere UEs)_ Für den Endpunkt Gefäßerkrankungen (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Beleg für einen höheren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 1: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Erstlinientherapie)**_ Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich für Fragestellung 1 mehrheitlich positive und 1 negativer Effekt für Asciminib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich in der Kategorie Morbidität für Übelkeit und Erbrechen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen geringen Ausmaßes und in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für soziale Funktion ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. In der Kategorie Nebenwirkungen zeigt sich ein positiver Effekt bei Abbruch wegen UEs mit einem Hinweis auf einen geringeren Schaden erheblichen Ausmaßes. Demgegenüber steht ein negativer Effekt bei dem Endpunkt Gefäßerkrankungen (schwere UEs) mit einem Beleg für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaßes. In der Gesamtschau überwiegen die positiven Effekte von Asciminib im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Erstlinientherapie einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Fragestellung 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Zweitlinientherapie** ## _**Ergebnisse**_ In Übereinstimmung mit dem pU ergab die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) für die vorliegende Fragestellung. _Übertragung von Ergebnissen von Patientinnen und Patienten aus der RCT ASCEMBL auf die Zielpopulation nicht möglich_ ## _Vorgehen und Argumentation des pU zur Übertragbarkeit von Studienergebnissen_ Der pU führt eine Informationsbeschaffung für alle vorbehandelten Patientinnen und Patienten ungeachtet der Therapielinie durch und identifiziert die RCT ASCEMBL, die bereits aus früheren Nutzenbewertungsverfahren bekannt ist. Bei der Studie ASCEMBL handelt es sich um eine offene, abgeschlossene RCT zum Vergleich von Asciminib mit Bosutinib, in die erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP eingeschlossen wurden, die zuvor mit 2 oder mehr TKIs behandelt worden waren. Gemäß pU sei die Evidenz der Studie ASCEMBL auf Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinie, für die Bosutinib die individualisierte Therapieoption darstellt, übertragbar. Der pU begründet dies mit therapielinienunabhängigen Behandlungsempfehlungen sowie der erfolgten Zulassung für alle Therapielinien durch die EMA ohne direkt vergleichende Daten von Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie. Gemäß der durchgeführten prädiktiven Modellierung zur MMR sei zu erwarten, dass das Ausmaß der Wirksamkeit bei einmalig vorbehandelten Patientinnen und Patienten zwischen der festgestellten Wirksamkeit bei therapienaiven Patientinnen und Patienten und bei mindestens 2-malig vorbehandelten Patientinnen und Patienten liege. Bezüglich der Sicherheit hätten Patientinnen und Patienten, die mit nur einem TKI vorbehandelt seien, eine günstigere Prognose hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund geringerer Komorbiditäten im Vergleich zu Patientinnen und Patienten, die bereits mit mindestens 2 TKI vorbehandelt sind. Daher sei davon auszugehen, dass das Sicherheitsprofil für Asciminib bei der Zweitlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP mindestens so günstig sei wie das von Patientinnen und Patienten, die mit mindestens 2 TKI vorbehandelt sind. Zudem würden neue Sicherheitsdaten aus der 1-armigen Studie ASC2ESCELATE darüber hinaus zeigen, dass das Sicherheitsprofil von Asciminib auch bei Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, die mit einem TKI vorbehandelt waren, mit dem zuvor etablierten Sicherheitsprofil von Asciminib übereinstimme. ## _Bewertung der vom pU vorgelegten Daten_ Für die Ausgangspopulation (Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind) und Zielpopulation (Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie) führt der pU zwar eine Informationsbeschaffung nach RCTs durch. Es erfolgt jedoch keine Informationsbeschaffung, um alle potenziell relevanten weiteren Untersuchungen zur Intervention und zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Zielpopulation (Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie) zu identifizieren. Der pU verweist lediglich selektiv auf die 1-armige Studie ASC2ESCELATE und stellt in Modul 4 A ausschließlich die Auswertungen zum MMR und zum Abbruch wegen UEs dar. Eine adäquate Aufbereitung der Daten zu Patientinnen und Patienten, die zuvor mit genau einem TKI behandelt wurden, erfolgt nicht. Die vom pU vorgelegten, unzureichend aufgearbeiteten Daten sind für eine Übertragung der Ergebnisse von Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind, auf Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie nicht geeignet. Es liegt daher insgesamt keine ausreichende Evidenz von Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinientherapie vor, die eine Übertragbarkeit der Ergebnisse von Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind, auf Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie stützen könnten. Weiterhin geht aus dem Beratungsgespräch vom 15.02.2024 hervor, dass gemäß G-BA eine Übertragung der Evidenz von Patientinnen und Patienten, die zuvor mit 2 oder mehr TKI vorbehandelt wurden, auf Patientinnen und Patienten, die mit genau einem TKI vorbehandelt wurden, medizinisch nicht naheliegend sei, da es sich um unterschiedliche Behandlungssituationen und Patientenkollektive handele. Die CML sei eine progrediente Erkrankung, bei der davon auszugehen sei, dass sich die Patientencharakteristika und der Therapieverlauf mit zunehmender Anzahl an Vortherapien relevant verändere. Unabhängig davon wurde die Studie ASCEMBL in dem vorangegangenen Nutzenbewertungsverfahren (A25-70) aufgrund dessen, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie als nicht umgesetzt erachtet wurde, als nicht relevant für die Nutzenbewertung von Asciminib bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind eingestuft. Eine Übertragbarkeit des Zusatznutzens von Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind, auf Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie ist damit ungeachtet der Mängel hinsichtlich der Informationsbeschaffung des pU, der unzureichenden Aufarbeitung der Daten und der medizinischen Sinnhaftigkeit einer Übertragung nicht möglich. ## _**Ergebnisse zum Zusatznutzen**_ Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase in der Zweitlinientherapie, liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Zweitlinientherapie)**_ Da der pU für die Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PhiladelphiaChromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase in der Zweitlinientherapie keine geeigneten Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen nicht belegt. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Asciminib. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 3: Asciminib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit Philadelphia-
Chromosom-positiver
chronischer myeloischer
Leukämie in der chronischen
Phase (Ph+CML-CP);
Erstlinientherapie| - Imatinib
oder
- Nilotinib
oder
- Dasatinib
oder
- Bosutinib|Anhaltspunkt für einen geringen
Zusatznutzen| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit Philadelphia-
Chromosom-positiver
chronischer myeloischer
Leukämie in der chronischen
Phase (Ph+CML-CP), die zuvor
mit einem Tyrosinkinase-
Inhibitor (TKI) behandelt
wurden; Zweitlinientherapie|Eine individualisierte
Therapieb, c, dunter Auswahl von
- Nilotinib,
- Dasatinib,
- Bosutinib und
- Ponatinib|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der Begriff „Individualisierte Therapie“ wird anstelle von zuvor verwendeten Begriffen wie
„Patientenindividuelle Therapie“ oder „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ verwendet. Hiermit erfolgt
eine Angleichung an die im Rahmen der europäischen Bewertungsverfahren (EU-HTA) verwendeten
Begriffe.
c. Die Therapieentscheidung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie der
Komorbiditäten und des Mutationsstatus getroffen. Gemäß G-BA wird für das vorliegende
Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten (zunächst) im Rahmen einer
remissionsinduzierenden Therapie mit BCR-ABL-TKI behandelt werden. Eine allogene
Stammzelltransplantation kann für einen Teil der Patientinnen und Patienten erst nach Erreichen einer
Remission in Betracht kommen (und ist deshalb nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie).
d. Für die Umsetzung der individualisierten Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird seitens des G-
BA erwartet, dass den Studienärztinnen und Studienärzten eine Auswahl aus mehreren
Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine individualisierte Therapieentscheidung ermöglicht
(Multi-Komparator-Studie). Die individualisierte Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie
sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige
Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.).
ABL: Abelson murine Leukemia; BCR: Breakpoint Cluster-Region; EU: Europäische Union; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HTA: Health Technology Assessment; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G BA. ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph[+] ) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP). Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf die Erst- und Zweitlinientherapie. Patientinnen und Patienten, die bereits 2 oder mehr Vortherapien erhalten haben, waren bereits Gegenstand der Nutzenbewertung A25-70 mit dem zugehörigen Addendum A25-129 [1,2]. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Asciminib |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und Patienten mit
Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer
myeloischer Leukämie in der chronischen Phase
(Ph+CML-CP); Erstlinientherapie| - Imatinib
oder
- Nilotinib
oder
- Dasatinib
oder
- Bosutinib| |2|erwachsene Patientinnen und Patienten mit
Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer
myeloischer Leukämie in der chronischen Phase
(Ph+CML-CP), die zuvor mit einem
Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt wurden;
Zweitlinientherapie|Eine individualisierte Therapieb, c, dunter Auswahl
von
- Nilotinib,
- Dasatinib,
- Bosutinib und
- Ponatinib| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der Begriff „Individualisierte Therapie“ wird anstelle von zuvor verwendeten Begriffen wie
„Patientenindividuelle Therapie“ oder „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ verwendet. Hiermit erfolgt
eine Angleichung an die im Rahmen der europäischen Bewertungsverfahren (EU-HTA) verwendeten
Begriffe.
c. Die Therapieentscheidung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie der
Komorbiditäten und des Mutationsstatus getroffen. Gemäß G-BA wird für das vorliegende
Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten (zunächst) im Rahmen einer
remissionsinduzierenden Therapie mit BCR-ABL-TKI behandelt werden. Eine allogene
Stammzelltransplantation kann für einen Teil der Patientinnen und Patienten erst nach Erreichen einer
Remission in Betracht kommen (und ist deshalb nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie).
d. Für die Umsetzung der individualisierten Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird seitens des
G-BA erwartet, dass den Studienärztinnen und Studienärzten eine Auswahl aus mehreren
Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine individualisierte Therapieentscheidung ermöglicht
(Multi-Komparator-Studie). Die individualisierte Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie
sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige
Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.).
ABL: Abelson murine Leukemia; BCR: Breakpoint Cluster-Region; EU: Europäische Union; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HTA: Health Technology Assessment; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor||| Der pharmazeutische Unternehmer (pU) folgt für beide Fragestellungen der im Beratungsgespräch am 15.02.2024 [4] vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Am 09.12.2025 erfolgte nach Dossiereinreichung eine Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. Durch diese Änderung wurden für Fragestellung 1 die Therapieoptionen Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib um die Option Bosutinib als zweckmäßige Vergleichstherapie erweitert. Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der angepassten zweckmäßigen Vergleichstherapie vom 09.12.2025. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden abweichend von den Einschlusskriterien des pU, der ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen einschließt, RCTs ohne Einschränkung der Studiendauer herangezogen. Weiterhin berücksichtigt der pU für Fragestellung 2 in seiner Informationsbeschaffung RCTs, in die Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Vortherapie eingeschlossen wurden. Für die Fragestellung 2 sind jedoch nur RCTs relevant, in die Patientinnen und Patientinnen mit genau 1 Vortherapie (Zweitlinientherapie) eingeschlossen wurden. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I 3 Fragestellung 1: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit PhiladelphiaChromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Erstlinientherapie** ## **I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Asciminib (Stand zum 10.10.2025) - bibliografische Recherche zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Asciminib (letzte Suche am 15.12.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **I 3.1.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. zweckmäßige Vergleichstherapie |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |CABL001J12301
(ASC4FIRSTc)|ja|ja|nein|ja [5,6]|ja [7-9]|ja [10]| |CABL001J12302
(ASC4STARTc)|nein|ja|nein|ja [11,12]|ja [13-15]|nein| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.||||||| |pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| - pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie Für die Nutzenbewertung werden die Studien ASC4FIRST und ASC4START herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. ## **I 3.1.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studien-**|**Population**|**Interventionen (Zahl**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**design**||**der randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und**|||**Endpunkteb**| ||||**Patienten)**|||| |ASC4FIRST|RCT,|erwachsene|Asciminib (N = 201)|Screening: 21 Tage|116 Zentren in: Australien,|primär: MMR zu| ||offen,|Patientinnen und|TKIa(N = 204)||Belgien, Bulgarien, China,|Woche 48| ||parallel|Patienten mit neu
diagnostizierter
Ph+CML-CPc
- mit typischen
BCR::ABL1-Transkript
[e14a2 und / oder
e13a2]d
- ECOG-PS von 0 oder 1|davon vom pU
vorgelegte
Teilpopulatione:
Asciminib (n = 197)
TKIe(n = 193)|Behandlung: bis
Krankheitsprogression,
bestätigtem Verlust des MMRf,
Therapieversagenf,
Unverträglichkeit, Entscheidung
der Prüfärztin oder des Prüfarztes,
Rückzug der Einwilligung, Wechsel
in die TFR Phaseg, Tod oder|Dänemark, Deutschland,
Finnland, Frankreich, Indien,
Israel, Italien, Japan, Kanada,
Malaysia, Niederlande,
Norwegen, Österreich,
Portugal, Republik Korea,
Schweden, Schweiz,
Singapur, Slowakei, Spanien,|sekundär:
Gesamtüberleben,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| |||||Studienendeh|Taiwan, Tschechien, Ungarn,|| ||||||USA Vereinigtes Königreich|| |||||Nachbeobachtungi:
endpunktspezifisch, maximal bis|10/2021–laufend|| |||||zum Tod, Rückzug der Einwilligung|Datenschnitte:|| |||||oder Studienende|28.11.2023j|| ||||||22.10.2024k|| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Studien-**|**Population**|**Interventionen (Zahl**|**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**design**||**der randomisierten**||**Durchführung**|**sekundäre**| ||||**Patientinnen und**|||**Endpunkteb**| ||||**Patienten)**|||| |ASC4START|RCT,|Erwachsene|Asciminib (N = 284)|Screening: 21 Tage|120 Zentren in: Argentinien,|primär:| ||offen,|Patientinnen und|Nilotinib (N = 284)||Bulgarien, Deutschland,|Behandlungsabbruch| ||parallel|Patienten mit neu
diagnostizierter
Ph+CML-CPc
- mit typischen
BCR::ABL1-Transkript
[e14a2 und / oder
e13a2]d, l
- ECOG-PS von 0 oder 1||Behandlung: bis
Krankheitsprogression,
bestätigtem Verlust des MMRf,
Therapieversagenf,
Unverträglichkeit, Entscheidung
der Prüfärztin oder des Prüfarztes,
Rückzug der Einwilligung, Tod,
Wechsel in die TFR Phasegoder|Frankreich, Griechenland,
Indien, Italien, Jordanien,
Kanada, Malaysia,
Niederlande, Oman,
Republik Korea, Rumänien,
Schweiz, Singapur, Slowakei,
Südafrika, Tschechien,
Türkei, Ungarn, USA,|aufgrund von UEs
sekundär:
Gesamtüberleben,
Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| |||||Studienendeh|Vereinigte Arabische|| ||||||Emirate, Vereinigtes|| |||||Nachbeobachtungi:|Königreich|| |||||endpunktspezifisch, maximal bis
zum Tod, Rückzug der Einwilligung|11/2022–laufend|| |||||oder Studienende||| ||||||Datenschnitte:|| ||||||03.09.2024m|| ||||||15.05.2025n|| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Studien-**
**Population**
**Interventionen (Zahl**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Primärer Endpunkt;**| |---| |**design**
**der randomisierten**
**Durchführung**
**sekundäre**| |**Patientinnen und**
**Endpunkteb**| |**Patienten)**| |a. Studie ASC4FIRST: Vor der Randomisierung trifft der Prüfarzt / die Prüfärztin in Absprache mit der Patientin / dem Patienten unter Berücksichtigung des aktuellen| |Behandlungsparadigmas sowie der Patientencharakteristika und Komorbiditäten die Auswahl des bei einer Zuteilung in den Vergleichsarm verwendeten TKI| |(Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib); Studie ASC4START: Nilotinib| |b. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung| |c. Ph+CML-CP-Diagnose gemäß ELN 2020 Kriterien [16] mit zytogenetischer Bestätigung des Philadelphia Chromosoms innerhalb der letzten 3 Monate; zusätzlich| |für die Studie ASC4START: ein kryptisches Ph-Chromosom sollte durch eine Metaphase-FISH nachgewiesen sein| |d. im Screening quantifiziert durch eine standardisierte RQ-PCR| |e. Patientinnen und Patienten, die vor Randomisierung einer Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib zugeteilt wurden. Zur Erläuterung siehe die| |nachfolgenden Textabschnitte| |f. gemäß ELN-Kriterien [16]| |g. Beim Erfüllen bestimmter Remissionskriterien konnten die Patientinnen und Patienten in eine TFR-Phase wechseln; in der ASC4FIRST wurde die TFR-Phase erst| |mit Amendment 4 des Studienprotokolls nach dem relevanten Datenschnitt eingefügt; in der ASC4START wurde die TFR-Phase mit Amendment 2 des| |Studienprotokolls noch vor dem Datenschnitt eingefügt.| |h. ASC4FIRST: bis zum relevanten Datenschnitt war das Studienende nach maximal 5 Jahren geplant, mit Amendment 4 des Studienprotokolls wurde die| |Behandlungsdauer auf maximal 8 Jahre ab dem Zeitpunkt wo die letzte Patientin / der letzte Patient die erste Dosis der Studienmedikation erhalten hat,| |verlängert. In der ASC4START war das Studienende mit Amendment 2 des Studienprotokolls als maximal 5 Jahre Behandlung ohne TFR, oder nach 96 Wochen| |TFR, oder nach 48 Wochen Wiederbehandlung des letzten Patienten bzw. der letzten Patientin nach der TFR im Falle eines MMR-Verlusts (einschließlich 30 Tage| |Sicherheitsnachbeobachtungszeitraum zu allen Optionen) definiert.| |i. endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.| |j. primäre Analyse: nachdem alle Patientinnen und Patienten 48 Wochen lang mit der Studienmedikation behandelt worden sind oder diese zuvor abgebrochen| |haben| |k. sekundäre Analyse: nachdem alle Patientinnen und Patienten 96 Wochen lang mit der Studienmedikation behandelt worden sind oder diese zuvor abgebrochen| |haben| |l. Sofern der Nachweis durch das zentrale Labor zum Zeitpunkt der Randomisierung noch nicht vorlag, war der Nachweis durch einen in einem akkreditierten| |lokalen Labor durchgeführten qualitativen Test, der gemäß den lokalen Vorschriften validiert wurde, ausreichend.| |m. Interimsanalyse: nach 46 Therapieabbrüchen aufgrund von UEs| |n. primäre Analyse: nach 65 Therapieabbrüchen aufgrund von UEs| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 6:|Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Studien-**
**Population**
**Interventionen (Zahl**
**Studiendauer**
**Ort und Zeitraum der**
**Primärer Endpunkt;**| ||**design**
**der randomisierten**
**Durchführung**
**sekundäre**| ||**Patientinnen und**
**Endpunkteb**| ||**Patienten)**| |BCR::ABL1:|Breakpoint Cluster-Region-Abelson Gen; CML: chronische myeloische Leukämie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status;| |ELN: European Leukemia Network; FISH: Fluoreszenz in situ Hybridisierung; MMR: gutes molekulares Ansprechen; n: vom pU vorgelegte Teilpopulation; N: Anzahl|| |randomisierter Patientinnen und Patienten; Ph+CML-CP: Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase;|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RQ-PCR: quantitative Echtzeit-PCR; TFR: behandlungsfreie Remission; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UE: unerwünschtes|| |Ereignis|| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ASC4FIRST|Asciminib 80 mg täglich, oral
Imatinib 400 mg täglich oral
oder
Nilotinib 300 mg 2-mal täglich, oral
oder
Dasatinib 100 mg täglich, oral| ||Dosisanpassungen:
- Dosiserhöhung nicht erlaubt
- Dosisreduktionbauf 40 mg täglich bei UEs
- Dosisunterbrechung bis zu 28 Tagec
- Behandlungswechsel nicht erlaubt
- Dosiserhöhungd: für Imatinib (auf 600 mg
täglich) und für Dasatinib (auf 140 mg
täglich); für Nilotinib war keine
Dosiserhöhung erlaubt.
- Dosisreduktion bei Toxizität gemäß lokalen
Zulassungen
- Dosisunterbrechung bis 28 Tagec
- Behandlungswechsel nicht erlaubt| ||**Nicht erlaubte Vorbehandlung**
- andere antineoplastische Wirkstoffe inklusive Chemotherapie und / oder Biologika zur
Behandlung von CMLe, außer Hydroxyurea oder Anagrelid
- Stammzelltransplantation
**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**
- andere antineoplastische Therapien inkl. Chemotherapien und biologische Therapienf
- andere TKIs zur Behandlung der CML
- TKI-Arm: Kontraindikationen gemäß lokaler Zulassung
**Erlaubte Begleitbehandlung**
- jede supportive Begleitmedikation (z. B. Antiemetika, Antikoagulantien, Antithrombotika, Blut-
und Thrombozytentransfusiong)
- Hydroxyurea während der ersten 2 Behandlungswochen
- Bisphosphonate| |ASC4START|Asciminib 80 mg täglich, oral
Nilotinib 300 mg 2-mal täglich, oral| ||Dosisanpassungen:
- Dosiserhöhung nicht erlaubt
- Dosisreduktionbauf 40 mg täglich bei UEs
- Dosisunterbrechung bis zu 28 Tagec
- Behandlungswechsel nicht erlaubt
- Dosiserhöhung nicht erlaubt
- Dosisreduktion auf 200 mg 2-mal täglich
- Dosisunterbrechung bis 28 Tagec
- Behandlungswechsel nicht erlaubt| ||**Nicht erlaubte Vorbehandlung**
- andere antineoplastische Wirkstoffe inklusive Chemotherapie und / oder Biologika zur
Behandlung von CML, außer Hydroxyurea oder Anagrelid
- Stammzelltransplantation
**Nicht erlaubte Begleitbehandlung**
- andere antineoplastische Therapien inkl. Chemotherapien und biologische Therapienf
- andere TKIs zur Behandlung der CML| Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |**Erlaubte Begleitbehandlung**| | - jede supportive Begleitmedikation (z. B. Antiemetika, Antikoagulantien, Antithrombotika, Blut-| |und Thrombozytentransfusiong)| | - Hydroxyurea während der ersten 2 Behandlungswochen| | - Knochenmodifizierende Medikamente| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung durch die| |Prüfärztin / den Prüfarzt; Studie ASC4START: Nilotinib| |b. Eine Reeskalation zur protokoll-spezifischen Dosis war nur einmal erlaubt, wenn der Zustand der Patientin /| |des Patienten unter der reduzierten Dosis sich verbessert hat.| |c. Bei Dosisunterbrechung ≥ 28 Tagen für nicht hämatologische Toxizität, oder ≥ 42 Tage bei hämatologischer| |Toxizität, musste die Studienbehandlung abgebrochen werden| |d. nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes| |e. Eine Vorbehandlung mit Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib für ≤ 2 Wochen war erlaubt.| |f. außer antineoplastische Therapien für neu diagnostizierte solide Tumore, z. B. Prostatakrebs| |g. für Patientinnen und Patienten mit Anämie oder Thrombozytopenie| |CML: chronische myeloische Leukämie; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor;| |UE: unerwünschtes Ereignis| ## **ASC4FIRST und ASC4START** Die Studien ASC4FIRST und ASC4START sind laufende, multizentrische, offene RCTs. In der Studie ASC4FIRST erfolgt der Vergleich von Asciminib mit einem von der Prüfärztin / dem Prüfarzt ausgewählten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) und in der Studie ASC4START gegenüber Nilotinib. Eingeschlossen wurden jeweils erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP. Die Diagnose erfolgte gemäß European LeukemiaNet (ELN)-Kriterien [16] mit zytogenetischer Bestätigung des Philadelphia Chromosoms innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn. In der Studie ASC4START sollte zusätzlich ein kryptisches Philadelphia Chromosom durch eine MetaphaseFluoresenz in situ Hybridisierung nachgewiesen werden. In beiden Studien war eine vorherige Behandlung mit Hydroxyurea oder Anagrelid und in der Studie ASC4FIRST zusätzlich eine vorherige Behandlung mit Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, oder Bosutinib für eine Dauer von ≤ 2 Wochen vor Studienbeginn erlaubt. Außerdem mussten die Patientinnen und Patienten ein typisches Breakpoint Cluster-Region-Abelson Gen (BCR:ABL1)-Transkript (e14a2 und / oder e13a2) aufweisen. In die Studie ASC4FIRST wurden insgesamt 405 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Asciminib (N = 201) oder einer Behandlung mit einem von der Prüfärztin / dem Prüfarzt ausgewählten TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) (N = 204) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach European Treatment and Outcome Study Long-Term Survival (ELTS) Score (niedrig vs. mittel vs. hoch) und vor Randomisierung ausgewählter TKI gemäß IRT (Imatinib vs. 2. Generation TKI [Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib]). In die Studie ASC4START wurden insgesamt 568 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Asciminib (N = 284) oder Nilotinib (N = 284) stratifiziert nach ELTS-Score (niedrig vs. mittel vs. hoch) zugeteilt. Nach einer Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren bis maximal 6 Jahren in der Studie ASC4FIRST bzw. mindestens 3 Jahren bis maximal 5 Jahren in der Studie ASC4START können die Patientinnen und Patienten an einer optionalen behandlungsfreien Remissionsphase (TFRPhase) teilnehmen, sofern sie bestimmte Remissionskriterien erfüllen. Patientinnen und Patienten, die in die TFR-Phase eintreten und anschließend das Kriterium für ein TFR-Versagen erfüllen oder gemäß der Einschätzung der Prüfärztin / des Prüfarztes eine Behandlung benötigen, müssen in eine Phase der Wiederaufnahme der Behandlung (Treatment ReInitiation-Phase) übergehen. Zum Zeitpunkt der für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitte der beiden Studien war noch keine Patientin bzw. kein Patient in den beiden Studien in die TFR-Phase eingetreten. In den beiden Studien erfolgte die Behandlung mit Asciminib und den TKIs im Vergleichsarm (ASC4FIRST: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib; ASC4START: Nilotinib) weitgehend gemäß den Angaben der jeweiligen Fachinformationen [17-20]. Auf die Behandlungsoption mit Bosutinib in der Studie ASC4FIRST wird nachfolgend nicht weiter eingegangen. Grund hierfür ist, dass die vor der Randomisierung für eine Behandlung mit Bosutinib zugeteilten Patientinnen und Patienten nicht Bestandteil der vom pU vorgelegten Teilpopulation sind, die für die Nutzenbewertung herangezogen wird (siehe nachfolgenden Textabschnitt). Die Behandlung mit der Studienmedikation wurde in beiden Studien bis zur Krankheitsprogression, bestätigtem Verlust des guten molekularen Ansprechens (MMR; gemäß ELN-Kriterien [16]), Unverträglichkeit, Entscheidung der Prüfärztin / des Prüfarztes, Rückzug der Einwilligung, Wechsel in die TFR-Phase, Therapieversagen (gemäß ELN-Kriterien [16]), Tod oder Studienende durchgeführt. Ein Wechsel auf die Behandlung des jeweils anderen Studienarms war in beiden Studien nicht vorgesehen. Folgetherapien waren für Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen der beiden Studien nach Krankheitsprogression ohne Einschränkungen erlaubt (eine Übersicht der antineoplastischen Folgetherapien findet sich in Tabelle 11). Der primäre Endpunkt war in der Studie ASC4FIRST das gute molekulare Ansprechen (MMR) zu Woche 48 und in der Studie ASC4START der Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UEs). Darüber hinaus wurden in beiden Studien das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie UEs erhoben. ## _**Vom pU vorgelegte Teilpopulation der Studie ASC4FIRST**_ Der G-BA hat für Fragestellung 1 die Wirkstoffe Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. In der Studie ASC4FIRST erfolgt der Vergleich von Asciminib gegenüber allen 4 vom G-BA festgelegten Therapieoptionen. Der pU legt in seinem Dossier allerdings eine Teilpopulation der Studie ASC4FIRST vor (N = 197 vs. N = 193), in der die Patientinnen und Patienten, die vor der Randomisierung einer Behandlung mit Bosutinib zugeteilt wurden, nicht berücksichtigt wurden. Insgesamt betrifft dies 4 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 11 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm. Der pU begründet das Heranziehen der Teilpopulation damit, dass Bosutinib nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sei. Da Bosutinib erst durch eine Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nach Dossiereinreichung als Therapieoption der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgelegt wurde (siehe Kapitel I 2), ist das Vorgehen des pU nachvollziehbar. Da in der Studie ASC4FIRST nur 3,7 % der Patientinnen und Patienten der Gesamtpopulation einer Behandlung mit Bosutinib zugeteilt wurden, wird nicht davon ausgegangen, dass der Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten einen relevanten Einfluss auf die Ergebnisse hat. Darüber hinaus werden die Ergebnisse der Studie ASC4FIRST mit den Ergebnissen aus der Studie ASC4START metaanalytisch zusammengefasst (siehe Abschnitt Metaanalytische Zusammenfassung der Studien ASC4FIRST und ASC4START), wodurch sich der genannte Anteil an Patientinnen und Patienten bezogen auf die bewertungsrelevante Gesamtpopulation auf 1,5 % verringert. Für die Nutzenbewertung wird daher die vom pU vorgelegte Teilpopulation herangezogen. ## _**Datenschnitte**_ ## _ASC4FIRST_ Bei der Studie ASC4FIRST handelt es sich um eine laufende Studie. Es liegen 2 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt: 28.11.2023 (primäre Analyse), nachdem alle Patientinnen und Patienten 48 Wochen lang mit der Studienmedikation behandelt worden sind oder diese zuvor abgebrochen haben - 2. Datenschnitt: 22.10.2024 (sekundäre Analyse), nachdem alle Patientinnen und Patienten 96 Wochen lang mit der Studienmedikation behandelt worden sind oder diese zuvor abgebrochen haben Für die Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum 2. Datenschnitt vom 22.10.2024 herangezogen. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## _ASC4START_ Bei der Studie ASC4START handelt es sich um eine laufende Studie. Es liegen 2 Datenschnitte vor: - 1. Datenschnitt: 03.09.2024 (Interimsanalyse) nach 46 Therapieabbrüchen aufgrund von UEs - 2. Datenschnitt: 15.05.2025 (primäre Analyse) nach 65 Therapieabbrüchen aufgrund von UEs Für die Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum 2. Datenschnitt vom 15.05.2025 herangezogen. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |---|---| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ASC4FIRST**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder Studienende| |Morbidität|| |Progression in die Blastenkrise|bis zum Tod oder Studienende| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC|bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |QLQ-CML24)|| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis zur letzten Dosis der Studienmedikation| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|| |EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CML24|bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|Bis 30 Tage nach letzter Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungenb(außer PRO-CTCAE)|| |PRO-CTCAE|Bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |**ASC4START**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder Studienende| |Morbidität|| |Progression in die Blastenkrise|bis zum Tod oder Studienende| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC|bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |QLQ-CML24)|| |gesundheitsbezogene Lebensqualität|| |EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CML24|bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie|bis 30 Tage nach letzter Dosis der Studienmedikation| |Nebenwirkungenb(außer PRO-CTCAE)|| |PRO-CTCAE|bis 12 Wochen nach letzter Dosis der Studienmedikation| |a. Studie ASC4FIRST: Imatinib, Nilotinib oder|Dasatinib durch die Prüfärztin / den Prüfarzt; Studie ASC4START:| |Nilotinib|| |b. SUE, die im Zusammenhang mit der Behandlung standen, wurden länger als 30 Tage nachbeobachtet|| |EORTC: European Organisation for Research|and Treatment of Cancer; PRO-CTCAE: Patient-Reported| |Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; QLQ-CML24: Quality of Life|| |Questionnaire CML 24 Items; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30; RCT: randomisierte|| |kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor;|| |VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtung für die Endpunkte Gesamtüberleben und Progression in die Blastenkrise erfolgte in beiden Studien bis zum Tod oder Studienende. Für die patientenberichteten Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität war mit Ausnahme des Endpunkts Gesundheitszustand (nur in der Studie ASC4FIRST erhoben) eine Nachbeobachtung von bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation geplant. Für den Endpunkt Gesundheitszustand war eine Nachbeobachtung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation vorgesehen. Die geplante Nachbeobachtung für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen betrug bis zu 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation. Der Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) sollte hingegen bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation beobachtet werden. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorie Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind in beiden Studien bis auf den Endpunkt Progression in die Blastenkrise systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (oder zuzüglich 30 Tage bzw. 12 Wochen) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. ## **Patientencharakteristika** Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien. Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**ASC4FIRST**
**Asciminib**
**TKIa**
**N = 197**
**N = 193**|**ASC4START**| |||**Asciminib**
**Nilotinib**| |||**N = 284**
**N = 284**| |Alter [Jahre], MW (SD)
Geschlecht [w / m], %
Abstammung, n (%)
weiß
asiatisch
schwarz oder afroamerikanisch
andere
fehlend
ECOG-PS zu Baseline, n (%)
0
1
2
fehlend
Zeit seit der Erstdiagnose der CML bis zur
Randomisierung [Wochen], Median [Min;
Max]
Blasten im Knochenmark [%],
Median [Min; Max]d
Blasten und Promyelozyten im Knochenmark
[%], Median [Min; Max]d
Ph+-Metaphasen im Knochenmark,
kategorisiert [%], n (%)
0
> 0–35
> 35–65
> 65–95
> 95
fehlend
BCR::ABL1 Verhältnis [% IS] zu Baseline, n (%)
≤ 10
> 10
fehlend
ELTS-Score (IRT), n (%)
hoch
mittel
niedrig|51 (15)
50 (16)
35 / 65
39 / 61
106 (54)
103 (53)
88 (45)
86 (45)
2 (1)
2 (1)
0 (0)
0 (0)
1 (< 1)c
2 (1)c
167 (85)
160 (83)
30 (15)
32 (17)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (< 1)
5,0 [1,9; 16,1] 4,9 [1,3; 14,9]
1,2 [0,0; 14,0] 1,4 [0,0; 7,6]
4,1 [0,0; 29,0] 4,8 [0,0; 29,0]
2 (1)
1 (< 1)
0 (0)
2 (1)
1 (< 1)
4 (2)
33 (17)
21 (11)
146 (74)
151 (78)
15 (8)
14 (7)
k. A.e
k. A.e
k. A.e
k. A.e
k. A.e
k. A.e
23 (12)
20 (10)
54 (27)
53 (28)
120 (61)
120 (62)|48 (15)
49 (15)
38 / 62
44 / 56
227 (80)
217 (76)
40 (14)
46 (16)
12 (4)
10 (4)
1 (< 1)b, c
4 (1)b, c
4 (1)c
7 (2)c
226 (80)
235 (83)
57 (20)
49 (17)
1 (< 1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
4,1 [0,0; 15,4] 4,5 [0,7;16,0]
2,0 [0,0; 23,8] 2,0 [0,0; 11,0]
6,0 [0,0; 30,4] 5,0 [0,0; 40,0]
8 (3)
2 (< 1)
5 (2)
14 (5)
6 (2)
7 (3)
38 (13)
37 (13)
197 (69)
194 (68)
30 (11)
30 (11)
1 (< 1)
1 (< 1)
278 (98)
277 (98)
5 (2)
6 (2)
38 (13)
37 (13)
75 (26)
75 (26)
171 (60)
172 (61)| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**ASC4FIRST**
**Asciminib**
**TKIa**
**N = 197**
**N = 193**|**ASC4START**| |||**Asciminib**
**Nilotinib**| |||**N = 284**
**N = 284**| |Jegliche extramedulläre Beteiligungf, n (%)
nein
ja
fehlend
Vor Randomisierung ausgewählter TKI, n (%)
Dasatinib
Imatinib
Nilotinib
Vorherige TKIg, n (%)
Dasatinib
Imatinib
Imatinib-Mesilat
keine
Vorherige Nicht-TKI-Therapieh, n (%)|184 (93)
178 (92)
13 (7)
13 (7)
0 (0)
2 (1)
41 (21)
42 (22)
101 (51)
102 (53)
55 (28)
49 (25)
1 (< 1)
0 (0)
20 (10)
9 (5)
3 (2)
1 (< 1)
173 (88)
183 (95)
119 (60)
111 (58)|252 (89)
248 (87)
32 (11)
36 (13)
0 (0)
0 (0)
–
–
–
–
284 (100)
284 (100)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
284 (100)
284 (100)
117 (41)i
112 (39)i| |Therapieabbruch, n (%)j
Studienabbruch, n (%)|36 (18)
77 (40)
k. A.k
k. A.k|50 (18)
78 (28)
4 (1)l
15 (5)l| |a. Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung
b. zusammengesetzt aus den Kategorien „Indigene Völker Amerikas“, „Hawaiianer oder andere pazifische
Inselbewohner“ und „mehrere“
c. eigene Berechnung
d. Werte für 196 vs. 189 Patientinnen und Patienten in der ASC4FIRST und 270 vs. 273 Patientinnen und
Patienten in der ASC4START
e. Es liegen Angaben nur für die Gesamtpopulation vor; Interventions- vs. Kontrollarm [n (%)]
 ≤ 10 %: 1 (1) vs. 0 (0)
 > 10 %: 99 (99) vs. 102 (100)
f. gemäß Einschlusskriterien ausschließlich Patientinnen und Patienten mit Hepatosplenomegalie
g. In der ASC4FIRST-Studie war eine kurzzeitige Behandlung mit Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib
für einen maximalen Zeitraum von 2 Wochen vor Studienbeginn erlaubt.
h. Eine vorherige antineoplastische Therapie war gemäß den Studienprotokollen beider Studien nicht erlaubt,
mit Ausnahme einer vorausgegangenen Behandlung mit Hydroxycarbamid und / oder Anagrelid.
i. Diskrepanz zwischen Angaben im Modul 4 und 5 des Dossiers. Die dargestellten Daten stammen aus
Zusatzauswertungen im Modul 5.
j. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren (Prozentangaben
beziehen sich auf die randomisierten Patientinnen und Patienten): UEs (6 % vs. 13 %) und unzureichender
Therapieeffekt (10 % vs. 22 %) in der Studie ASC4FIRST bzw. UEs (7 % vs. 16 %) und unzureichender
Therapieeffekt (7 % vs. 7 %) in der Studie ASC4START. Darüber hinaus haben in der Studie ASC4FIRST 2 vs.
3 und in der Studie ASC4START 0 vs. 2 der randomisierten Patientinnen und Patienten nie die Therapie
begonnen.
k. In der Gesamtpopulation haben 12 (6 %) vs. 19 (9 %) im Interventions- vs. Kontrollarm die Studie zum
Datenschnitt 96 Wochen abgebrochen. Angaben zu den häufigen Gründen für den Studienabbruch liegen
nicht vor.
l. Angaben zu den häufigen Gründen für den Studienabbruch liegen nicht vor.||| Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch –
RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Charakteristikum**
**Kategorie**|**ASC4FIRST**
**Asciminib**
**TKIa**
**N = 197**
**N = 193**|**ASC4START**| |||**Asciminib**
**Nilotinib**| |||**N = 284**
**N = 284**| |BCR::ABL1: Breakpoint cluster-region-Abelson gene; CML: Chronische myeloische Leukämie; ECOG-PS: Eastern
Cooperative Oncology Group – Performance Status; ELTS: European Treatment and Outcome Study Long-
Term Survival; IRT: Interactive Response Technology k. A.: keine Angabe; m: männlich; Max: Maximum; Min:
Minimum; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter
Patientinnen und Patienten; Ph+: Philadelphia-Chromosom-positiv; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SD: Standardabweichung; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis; w: weiblich||| Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind sowohl zwischen der vom pU vorgelegten Teilpopulation der Studie ASC4FIRST und der Studie ASC4START als auch zwischen den Studienarmen weitestgehend ausgeglichen. Im Mittel waren die Patientinnen und Patienten zu Studieneinschluss 50 (ASC4FIRST) bzw. 49 (ASC4START) Jahre alt und mehrheitlich männlich (ASC4FIRST: 63 %; ASC4START: 59 %). In der Teilpopulation der Studie ASC4FIRST waren die Patientinnen und Patientinnen hauptsächlich weißer (54 %) oder asiatischer (45 %) Abstammung, in der Studie ASC4START hingegen zum Großteil weißer Abstammung (76 %). Insgesamt wiesen in den Studien ASC4FIRST bzw. ASC4START 62 % bzw. 60 % der Patientinnen und Patienten einen niedrigen, 27 % bzw. 26 % einen mittleren und 11 % bzw. 13 % einen hohen ELTS-Score auf. Der Anteil an Patientinnen und Patienten mit jeglicher extramedullärer Beteiligung in Form einer Hepatosplenomegalie ist in der Studie ASC4FIRST mit 7 % etwas niedriger als in der Studie ASC4FIRST mit 12 %. In der Teilpopulation der Studie ASC4FIRST erhielten insgesamt mehr Patientinnen und Patienten eine vorherige Nicht-TKI-Therapie (Hydroxycarbamid und / oder Anagrelid) als in der Studie ASC4START (ASC4FIRST: 59 %; ASC4START: 40 %). Eine vorherige Behandlung mit einem TKI innerhalb von einem maximalen Zeitraum von 2 Wochen vor Studienbeginn war nur in der Studie ASC4FIRST erlaubt und erfolgte häufiger im Interventionsarm als im Vergleichsarm (12 % vs. 5 %). Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Therapie abgebrochen haben, war in beiden Studien im Interventionsarm geringer als im Vergleichsarm (ASC4FIRST: 18 % vs. 40 %; ASC4START: 18 % vs. 28 %). Dabei erfolgte der Therapieabbruch im Vergleichsarm in der Studie ASC4FIRST häufiger als in der Studie ASC4START (40 % vs. 28 %). Häufige Gründe für den Therapieabbruch sind in beiden Studien UEs und ein unzureichender Therapieeffekt. Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Studie abgebrochen haben, liegen in der Studie ASC4FIRST nur für die Gesamtpopulation vor. Insgesamt haben in der Gesamtpopulation der Studie ASC4FIRST 6 % vs. 9 % und in der Studie ASC4START 1 % vs. 5 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten die Studie abgebrochen. Angaben zu den häufigen Gründen für den Studienabbruch liegen nicht vor. ## **Angaben zum Studienverlauf** Tabelle 10 zeigt die Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Dauer Studienphase**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**ASC4FIRST**
**Asciminib**
**N = 197**
**TKIa**
**N = 193**|**ASC4START**| |||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 284**| |Behandlungsdauer [Monate]
Median [Q1; Q3]
Mittelwert (SD)|k. A.b
k. A.b
k. A.b
k. A.b|16,8
[13,0; 20,7]c
15,8
[11,8; 19,9]c
16,7 (6,0)c
15,4 (6,9)c| |Beobachtungsdauerd[Monate]
Gesamtüberleben
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
Morbidität
Progression in die Blastenkrise
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
Symptomatik (EORTC QLQ-CML24)
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
gesundheitsbezogene Lebensqualität
(EORTC QLQ-C30)
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
Nebenwirkungen
Median [Min; Max]
Mittelwert (SD)
PRO-CTCAE|26,4 [0,0; 35,0] 24,9 [0,0; 33,6]
25,7 (5,3)
24,6 (6,1)
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
N = 189e
N = 180e
22,0 [0,0; 24,9] 11,1 [0,0; 24,9]
15,9 (8,1)
12,6 (8,4)
keine geeigneten Datenf
N = 187e
N = 179e
22,0 [0,0; 24,9] 11,1 [0,0; 24,9]
15,9 (8,1)
12,5 (8,4)

N = 189e
N = 180e
22,0 [0,0; 24,9] 11,1 [0,0; 24,9]
15,9 (8,1)
12,6 (8,4)
N = 196
N = 190
26,6 [1,1; 35,6] 24,8 [1,3; 33,6]
24,7 (7,6)
21,1 (9,1)
keine geeigneten Datenf|16,7 [1,2; 27,9] 16,6 [0,0; 29,4]
17,2 (5,0)
16,9 (5,2)
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
N = 276e
N = 272e
11,1 [0,0; 22,6] 11,1 [0,0; 26,4]
10,0 (5,5)
9,6 (6,1)
keine geeigneten Datenf

nicht erhoben
N = 276e
N = 272e
11,1 [0,0; 22,6] 11,1 [0,0; 26,4]
10,0 (5,5)
9,6 (6,1)
N = 284
N = 282
16,9 [1,2; 29,0] 15,8 [1,1; 29,0]
16,8 (5,9)
15,6 (6,7)
keine geeigneten Datenf| Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa
(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---| |**Studie**
**Dauer Studienphase**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**ASC4FIRST**
**Asciminib**
**N = 197**
**TKIa**
**N = 193**|**ASC4START**| |||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 284**| |a. unter Auswahl vor der Randomisierung von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib
b. Es liegen keine Angaben für die im Dossier vorgelegte Teilpopulation vor; in der Gesamtpopulation war die
Behandlungsdauer im Interventions- vs. Kontrollarm: Median [Q1; Q3]: 26,6 [23,6; 29,8] vs.
25,0 [13,7; 28,1]; MW(SD): 24,6 (7,9) vs. 21,1 (9,5)
c. eigene Berechnung aus Angaben in Wochen
d. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie die Beobachtungsdauer berechnet wurde.
e. Patientinnen und Patienten, die zu mindestens einem Zeitpunkt den Fragebogen ausgefüllt haben
f. Zur Erläuterung siehe Abschnitt I 3.2.1
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; k. A.: keine Angabe; Max: Maximum;
Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PRO-CTCAE: Patient-Reported
Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil;
QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire Core 30; QLQ-CML24: Quality of Life Questionnaire chronische
myeloische Leukämie; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TKI: Tyrosinkinase-
Inhibitor; VAS: visuelle Analogskala||| Für die Studie ASC4FIRST liegen nur für die Gesamtpopulation Angaben zur Behandlungsdauer vor. Es wird aufgrund der geringen Diskrepanz zwischen Teil- und Gesamtpopulation davon ausgegangen, dass sich die Angaben zur Behandlungsdauer in der vom pU vorgelegten Teilpopulation nicht wesentlich von den Angaben der Gesamtpopulation unterscheidet. Die Angaben zur medianen Behandlungsdauer sind innerhalb der Studien zwischen den Studienarmen mit 26,6 Monaten im Interventionsarm bzw. 25,0 Monaten im Vergleichsarm für die Gesamtpopulation der Studie ASC4FIRST und 16,8 Monaten im Interventionsarm bzw. 15,8 Monaten im Vergleichsarm für die Studie ASC4START jeweils vergleichbar. Die mediane Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben und für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ist innerhalb der Studien zwischen dem Interventionsarm und dem Vergleichsarm ähnlich. Für den Endpunkt Progression in die Blastenkrise liegen in beiden Studien keine Angaben zur Beobachtungsdauer vor. Für die patientenberichteten Endpunkte der Studie ASC4FIRST ist die mediane Beobachtungsdauer im Interventionsarm mit 22,0 Monaten fast doppelt so lang wie im Vergleichsarm mit 11,1 Monaten. In der Studie ASC4START liegt die mediane Beobachtungsdauer der patientenberichteten Endpunkte in beiden Studienarmen bei 11,1 Monaten. ## **Angaben zu Folgetherapien** Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 Patientinnen und Patienten in mindesten 1 Studie) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 Patientinnen und Patienten
in mindesten 1 Studie) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 Patientinnen und Patienten
in mindesten 1 Studie) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa| |---|---| |**Wirkstoffklasse**
**Wirkstoff**|**Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie n (%)**| ||**ASC4FIRST**
**ASC4START**| ||**Asciminib**
**N = 197**
**TKIa**
**N = 193**
**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 284**| |Patientinnen und Patienten mit mindestens einer
Folgetherapie|26 (13,2)
65 (33,7)
43 (15,1)
70 (24,6)| |antineoplastische und immunmodulierende Mittelb
Dasatinib
Dasatinib-Monohydrat
Imatinib
Nilotinib
Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat
Ponatinib
Ponatinib-Hydrochlorid
Bosutinib
Cytarabin
Asciminib
Flumatinib-Mesylat
Hydroxycarbamid
Peginterferon Alfa-2a
Methotrexat|26 (100)
65 (100)
43 (100)
70 (100)
14 (53,8)
31 (47,7)
19 (44,2)
32 (45,7)
2 (7,7)
4 (6,2)
0 (0)
2 (2,9)
4 (15,4)
11 (16,9)
11 (25,6)
11 (15,7)
3 (11,5)
11 (16,9)
10 (23,3)
7 (10)
0 (0)
0 (0)
3 (7,0)
2 (2,9)
3 (11,5)
6 (9,2)
3 (7,0)
5 (7,1)
0 (0)
2 (3,1)
1 (2,3)
0 (0)
1 (3,8)
4 (6,2)
3 (7,0)
7 (10)
1 (3,8)
2 (3,1)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
12 (18,5)
0 (0)
17 (24,3)
0 (0)
3 (4,6)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
3 (4,6)
2 (4,7)
1 (1,4)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
3 (4,3)
0 (0)
1 (1,5)
1 (2,3)
1 (1,4)| |1. Folgetherapie
antineoplastische und immunmodulierende Mittelb
Dasatinib
Dasatinib-Monohydrat
Imatinib
Nilotinib
Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat
Bosutinib
Ponatinib
Flumatinib-Mesylat
Asciminib
Cytarabin
Hydroxycarbamid
Peginterferon Alfa-2a|26 (100)
65 (100)
43 (100)
70 (100)
13 (50,0)
26 (40,0)
16 (37,2)
29 (41,4)
2 (7,7)
4 (6,2)
0 (0)
2 (2,9)
3 (11,5)
10 (15,4)
10 (23,3)
10 (14,3)
3 (11,5)
9 (13,8)
9 (20,9)
7 (10)
0 (0)
0 (0)
3 (7,0)
2 (2,9)
1 (3,8)
3 (4,6)
3 (7,0)
7 (10)
2 (7,7)
3 (4,6)
1 (2,3)
2 (2,9)
0 (0)
3 (4,6)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (3,1)
0 (0)
6 (8,6)
0 (0)
2 (3,1)
0 (0)
1 (1,4)
0 (0)
2 (3,1)
1 (2,3)
1 (1,4)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (2,9)| |a. ASC4FIRST: Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung
b. Die folgenden Prozentangaben basieren auf der Anzahl an Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Folgetherapie, eigene Berechnung.
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor|| Die Behandlung mit der Studienmedikation wurde in beiden Studien bis zur Krankheitsprogression, bestätigtem Verlust des guten molekularen Ansprechens (MMR; gemäß ELN-Kriterien [16]), Unverträglichkeit, Entscheidung der Prüfärztin / des Prüfarztes, Rückzug der Einwilligung, Wechsel in die TFR-Phase, Therapieversagen (gemäß ELN-Kriterien [16]), Tod oder Studienende durchgeführt. In beiden Studien gab es im Studienprotokoll keine Einschränkungen hinsichtlich der Folgetherapien infolge einer Krankheitsprogression. Insgesamt brachen in der Studie ASC4FIRST bis zum 2. Datenschnitt (22.10.2024) 18 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 40 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm die Behandlung vorzeitig ab. In der Studie ASC4START brachen bis zum 2. Datenschnitt (15.05.2025) 18 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 28 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm die Behandlung vorzeitig ab. Die häufigsten Gründe waren jeweils das Auftreten von UEs oder ein unzureichender Therapieeffekt. Eine Folgetherapie erhielten in der Studie ASC4FIRST bis zum 2. Datenschnitt (22.10.2024) 13,2 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 33,7 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm. In der Studie ASC4START erhielten bis zum 2. Datenschnitt (15.05.2025) 15,1 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 24,6 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Folgetherapie. Somit erhielt ein Großteil der Patientinnen und Patienten, die die Therapie vorzeitig abgebrochen haben, eine Folgetherapie. Die Patientinnen und Patienten erhielten als erste Folgetherapie zum Großteil einen weiteren TKI und zu einem geringen Anteil auch Chemotherapeutika. In beiden Studien sowie jeweils in beiden Studienarmen war der am häufigsten eingesetzte TKI Dasatinib, gefolgt von Nilotinib bzw. Imatinib. Asciminib als 1. Folgetherapie haben 3,1 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der Studie ASC4FIRST und 8,6 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der Studie ASC4START erhalten (bezogen auf den Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie). Bei Betrachtung jeglicher Folgetherapie (über die 1. Folgetherapie hinaus) erhöht sich der Anteil der mit Asciminib-behandelten Patientinnen und Patienten in der Studie ASC4FIRST auf 18,5 % und in der Studie ASC4START auf 24,3 % (bezogen auf den Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie). Die Gabe eines weiteren TKI in der Zweitlinie entspricht den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) [21], wobei sich die Auswahl nach dem Grund des Behandlungswechsels richtet (Resistenz / Rezidiv oder Unverträglichkeit). Patientinnen und Patienten mit T315I-Mutation sollen bevorzugt Asciminib oder Ponatinib erhalten. Für Patientinnen und Patienten ohne (diese) Mutation steht eine größere Auswahl an möglichen TKIs zur Verfügung (Asciminib, Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib). Im Falle einer Unverträglichkeit auf die Vortherapie soll nach Prüfung der Kreuzintoleranz ein anderer TKI (Asciminib, Bosutinib, Dasatinib, Imatinib, Nilotinib oder Ponatinib) gegeben werden. Auf Basis der vorgelegten Angaben, wird der Einsatz der Folgetherapien in den beiden Studien als weitestgehend gemäß den Therapieempfehlungen eingeschätzt [21,22]. Zum Zeitpunkt der Studiendurchführung war Asciminib als 1. Folgetherapie (Zweitlinie) keine zugelassene Therapieoption. Aufgrund des geringen Anteils an Patientinnen und Patienten, die Asciminib in der Zweitlinie erhielten, hat dies keine Konsequenz für die Nutzenbewertung. ## **Metaanalytische Zusammenfassung der Studien ASC4FIRST und ASC4START** Der pU fasst die Ergebnisse der Studien ASC4FIRST und ASC4START metaanalytisch zusammen. Dies begründet er mit der großen Ähnlichkeit der Studienprotokolle, den nahezu identischen Ein- und Ausschlusskriterien und Operationalisierungen der Endpunkte sowie einer identischen Intervention. Unterschiede zwischen den RCTs würden insbesondere bei den eingeschlossenen Studienzentren aus verschiedenen Ländern sowie abweichender Therapieoptionen im Kontrollarm bestehen. Da Imatinib, Dasatinib sowie Nilotinib im vorliegenden Anwendungsgebiet vom G-BA als gleichermaßen zweckmäßige Vergleichstherapie erachtet werden, könne angenommen werden, dass die 3 TKIs untereinander vergleichbar seien und auch der Nilotinib-Vergleichsarm in der Studie ASC4START mit der Teilpopulation der Studie ASC4FIRST, welche Imatinib, Nilotinib bzw. Dasatinib erhalten hat, vergleichbar sei. Aufgrund der sehr ähnlichen Studiendesigns sei davon auszugehen, dass die beiden Studien ASC4FIRST und ASC4START für die Durchführung einer Metaanalyse hinreichend ähnlich sind. Entsprechend legt der pU eine Metaanalyse auf Basis von individuellen Patientendaten (IPD) vor, bei der die Patientinnen und Patienten aus dem Nilotinib-Arm der ASC4START-Studie zu den Patientinnen und Patienten gezählt werden, welche in der ASC4FIRST-Studie mit Nilotinib behandelt wurden. Die Argumentation des pU ist sachgerecht. Zwar bestehen neben der vom pU aufgeführten Ähnlichkeit zusätzlich Unterschiede in Bezug auf die extramedulläre Beteiligung sowie einer vorangegangenen TKI und Nicht-TKI-Therapie der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in den beiden Studien (siehe die Patientencharakteristika in Abschnitt I 3.1.2). Diese Unterschiede sprechen jedoch nicht gegen eine metaanalytische Zusammenfassung der beiden Studien. In der Gesamtschau werden – analog zum Vorgehen des pU – die Ergebnisse der Metaanalyse für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Asciminib vs. TKIa| |---|---| |**Studie**
**Adäquate Erzeugung**
**der Randomisierungs-**
**sequenz**
**Verdeckung der**
**Gruppenzuteilung**|**Verblindung**
**Ergebnisunabhängige**
**Berichterstattung**
**Fehlen sonstiger**
**Aspekte**
**Verzerrungspotenzial**
**auf Studienebene**
**Patientinnen und**
**Patienten**
**Behandelnde**
**Personen**| |ASC4FIRST
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |ASC4START
ja
ja|nein
nein
ja
ja
niedrig| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor|| Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 3.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Gemäß pU handele es sich bei den RCTs ASC4FIRST und ASC4START um multinationale Studien. In beiden Studien wären mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten insgesamt weißer Abstammung und ein Großteil der Patientinnen und Patienten käme aus Europa ohne Deutschland (ASC4FIRST: 32,3 %; ASC4START: 49,1 %) oder Deutschland (ASC4FIRST: 8,7 %; ASC4START: 22,0 %). Der pU führt weiterhin auf, dass sich bei den durchgeführten Subgruppenanalysen bezüglich der Merkmale „Abstammung“ und „Geografische Region“ keine fazitrelevanten Effektmodifikationen ergeben hätten. Daher könne davon ausgegangen werden, dass die Ergebnisse der ASC4FIRST- und ASC4START-Studie auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Progression in die Blastenkrise - Symptomatik, erhoben anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire – Core 30 (QLQ-C30) und des EORTC Quality of Life Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24 Items (QLQ-CML24) - Gesundheitszustand, erhoben anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben anhand des EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-CML24 - Nebenwirkungen - schwerwiegende UEs (SUE) - schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grad ≥ 3) - Abbruch wegen UEs - PRO-CTCAE - gegebenenfalls weitere spezifische UEs Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Progression in die Blastenkrise**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-CML24)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-CML24)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Gefäßerkrankungen (SOC, schwere**
**UEsb) **| |ASC4FIRST|ja
ja
ja
neinc
ja
ja
neinc
ja
ja
ja
neinc
ja| |ASC4START|ja
ja
ja
neinc
neind
ja
neinc
ja
ja
ja
neinc
ja| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe die nachfolgenden Textabschnitte
d. Endpunkt nicht erhoben
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; PRO-CTCAE: Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria
for Adverse Events; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30; QLQ-CML24: Quality of Life
Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24 Items; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; VAS: visuelle Analogskala|| ## **Anmerkungen zu Endpunkten** ## _**Progression in die Blastenkrise**_ Die Blastenkrise war in den Studien ASC4FIRST und ASC4START operationalisiert als Vorhandensein von ≥ 30 % Blasten im Blut oder Knochenmarkaspirat. Eine Blastenkrise konnte alternativ als Nachweis extramedullärer Beteiligung (ausgenommen Hepatosplenomegalie) mittels Biopsie nachgewiesen werden. Diese Operationalisierung ist adäquat. Zwar beruht die Diagnose ausschließlich auf Laboruntersuchungen, die Blastenkrise ähnelt jedoch einer akuten Leukämie, die u. a. mit einer Verschlechterung der Allgemeinsymptome, Blutungen, Fieber und Infektionen einhergeht und unbehandelt zu einer tödlich verlaufenden Leukämie führt [23]. Der Endpunkt ist somit patientenrelevant und für die Nutzenbewertung relevant. ## _**Verwendete Instrumente und Auswertungen zu den patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ ## _Das krankheitsspezifische Zusatzmodul EORTC QLQ-CML24_ Zusätzlich zum EORTC QLQ-C30, erhebt der pU Endpunkte zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität anhand des krankheitsspezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-CML24 [24,25]. Der EORTC QLQ-CML24 ist ein krankheitsspezifisches Zusatzmodul des EORTC QLQ-C30, das für Patientinnen und Patienten mit CML entwickelt wurde und in Verbindung mit dem Core-Fragebogen EORTC QLQ-C30 eingesetzt werden soll. Das Zusatzmodul besteht aus 24 Items, die auf einer Likert-Skala von 1 (überhaupt nicht) bis 4 (sehr stark) bewertet werden. Insgesamt gliedert sich der EORTC QLQ-CML24 in 6 Skalen. Die Skala zur Symptombelastung umfasst Bauchschmerzen / -krämpfe, trockener Mund, Hautprobleme, Kopfschmerzen, Muskel- / Gelenkschmerzen, Haarausfall, Schwitzen, Verdauungsprobleme / Sodbrennen, Schläfrigkeit, Schwellungen, häufiger Harndrang, Augenprobleme und Muskelkrämpfe. Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden die Skalen Probleme mit dem Körperbild, Auswirkungen auf das tägliche Leben, Auswirkungen auf Sorgen / Stimmung, Zufriedenheit mit der Versorgung / Information und Zufriedenheit mit dem sozialen Leben zugeordnet. Zur Auswertung der Skalen werden die Punktwerte der jeweils enthaltenen Items addiert und in Werte von 0 bis 100 Punkten transformiert. ## _Responsekriterien_ Der pU legt in Modul 4 A für die Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-CML24), zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-CML24) Responderanalysen zur Zeit bis zur 1. Verschlechterung unter Verwendung der folgenden Responsekriterien vor: - EORTC QLQ-C30: jeweils Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100) - EORTC QLQ-CML24: jeweils Verschlechterung um ≥ 15 Punkte (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100) - EQ-5D VAS: Verschlechterung um ≥ 15 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100) Die Responsekriterien des EORTC QLQ-C30, des EORTC QLQ-CML24 und des EQ-5D VAS waren gemäß Studienplanung nicht präspezifiziert. Die für die Auswertungen verwendeten Responsekriterien für den EORTC QLQ-C30 und die EQ-5D VAS sind adäquat und werden für die Nutzenbewertung herangezogen. Im Gegensatz zu den Responderanalysen für den EORTC QLQ-C30, legt der pU für das krankheitsspezifische Zusatzmodul EORTC QLQ-CML24 Responderanalysen für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Verschlechterung um ≥ 15 Punkte vor. Für das Verfahren der Nutzenbewertung sind für den EORTC QLQ-C30 sowie die entsprechenden validierten krankheitsspezifischen Zusatzmodule nur Auswertungen zum Responsekriterium 10 Punkte im Dossier darzustellen [26]. Diese hat der pU für den EORTC QLQ-CML24 nicht vorgelegt. Bei Betrachtung einer Responseschwelle von 15 Punkten im Vergleich zu 10 Punkten könnten sich in 2 der 6 Skalen des EORTC QLQ-CML24 relevante Abweichungen ergeben. Die vom pU vorgelegten Auswertungen zum EORTC QLQCML24 werden daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. ## _Hoher Anteil fehlender Werten zum Zeitpunkt der Randomisierung_ ## _Diskrepanz zum Zeitpunkt der Erhebung der Baselinewerte und Vorgehen des pU_ Für den Zeitpunkt der Erhebung der Baselinewerte der patientenberichteten Endpunkte liegen in beiden Studien jeweils diskrepante Angaben zwischen dem Studienprotokoll und dem statistischen Analyseplan (SAP) vor. Während gemäß SAP der Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung erhoben werden sollte, war im Studienprotokoll eine Erhebung des Baselinewertes bis vor der ersten Gabe der Studienmedikation vorgesehen (aus dem Studienprotokoll geht nicht eindeutig hervor, ob die Erhebung nur am Tag der Studienmedikation oder bis zu 3 Tage vorher erfolgen konnte). Für beide Studien legt der pU Zusatzanalysen (vom pU als Memoranden bezeichnet) vor, aus denen die Häufigkeiten für Baselinewerte zu den unterschiedlichen Erhebungszeitpunkten (vor Randomisierung vs. nach Randomisierung vs. nach Therapieinitiierung vs. nicht vorhanden) hervorgehen. Insgesamt wurde ein Baselinewert für den EORTC QLQ-C30 nur bei 56 % (ASC4FIRST) bzw. 59 % (ASC4START), den EORTC QLQ-CML24 nur bei 54 % (ASC4FIRST) bzw. 56 % (ASC4START) und den EQ-5D-VAS nur bei 54 % (ASC4FIRST) der Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung erhoben (entsprechend Definition im SAP). Erst nach der Randomisierung aber noch vor der ersten Gabe der Studienmedikation erfolgte bei 21 % (ASC4FIRST) bzw. 28 % (ASC4START) der Patientinnen und Patienten die Erhebung für den EORTC QLQ-C30, bei 20 % (ASC4FIRST) bzw. 25 % (ASC4START) der Patientinnen und Patienten für den EORTC QLQCML24 bzw. bei 19 % (ASC4FIRST) der Patientinnen und Patienten für den EQ-5D-VAS (entsprechend Definition im Studienprotokoll). Für die restlichen Patientinnen und Patienten wurde ein Baselinewert erst nach der ersten Gabe der Studienmedikation erhoben oder es liegt kein Baselinewert vor. Für diese Patientinnen und Patienten werden die Gründe für zu spät erhobene bzw. fehlende Baselinewerte genannt. Der pU schlussfolgert auf Basis dieser Angaben, dass gänzlich fehlende Baselinewerte oder Baselinewerte, die erst nach Therapieinitiierung erhoben wurden, hauptsächlich administrativen Gründen geschuldet seien. Um den Einfluss der fehlenden Werte und den zugrunde liegenden Mechanismus zu untersuchen legt der pU für die Studie ASC4FIRST zudem weitere umfangreiche Analysen (zum 1. Datenschnitt, 28.11.2023) vor. Gemäß pU sollte hierbei die Annahme, ob diese Daten missing at random (MAR) oder missing completly at random (MCAR) sind, geprüft sowie die Eignung der Daten für eine Ersetzungsstrategie mittels multipler Imputation untersucht werden. Der pU gibt an, dass in der Analyse zur Studie ASC4FIRST demografische und klinische Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht, Abstammung, Land, ECOG-Performance Status, TKI-Stratum und ELTS-Risikogruppe) der Patientinnen und Patienten mit und ohne fehlende Baseline-Werte miteinander verglichen wurden. Des Weiteren seien die Mittelwerte der patientenberichteten Endpunkte nach Baseline für die beiden Patientengruppen gegenübergestellt worden. Außerdem seien in einer Analyse Propensity-Score-Modelle mit logistischen Regressionen erstellt worden, um eine Wahrscheinlichkeit fehlender Baselinewerte zu schätzen und die Unterschiede zwischen den Modellen zu identifizieren und zu analysieren. Laut pU zeige der Vergleich der demografischen und klinischen Patientencharakteristika Unterschiede in Bezug auf die Abstammung, was auf geografische und standortspezifische Unterschiede hindeute. Ein Propensity-Score-Modell habe gezeigt, dass trotz des Einflusses der ethnischen Herkunft die Wahrscheinlichkeit fehlender Baselinewerte innerhalb der Gruppen ähnlich war. Aus Sicht des pU legen die Ergebnisse nahe, dass die Annahme, die fehlenden Baselinewerte seien MAR, wahrscheinlich zutreffend ist. Basierend darauf schlussfolgert der pU, dass statistische Methoden, die eine MAR-Annahme treffen, wie die multiple Imputation, geeignete Sensitivitätsanalysen darstellen würden. Der pU gibt an für alle patientenberichteten Endpunkte 3 Analysen darzustellen, um den Einfluss der fehlenden Werte abschätzen zu können. In der vom pU als Hauptanalyse bezeichneten Auswertung wurden Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zu Randomisierung an Tag 1 zensiert. Somit beruhen beobachtete Effekte im Verlauf nur auf Basis von Patientinnen und Patienten mit Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung. Weiterhin legt der pU 2 Sensitivitätsanalysen vor, eine mit einer erweiterten Definition der Baseline (beobachtete Effekte im Verlauf beruhen auf Patientinnen und Patienten mit einer Erhebung der Baselinewerte vor der ersten Gabe der Studienmedikation; Patientinnen und Patienten ohne erweiterten Baselinewert wurden an Tag 1 zensiert) und eine mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung unter Verwendung der Daten von Patientinnen und Patienten mit Baselinewert zur Randomisierung. Der pU zieht zur Ableitung des Zusatznutzens primär die Hauptanalyse heran und betrachtet zusätzlich die beiden Sensitivitätsanalysen, um die Robustheit der Ergebnisse einzuschätzen. ## _Einschätzung zum Vorgehen des pU_ Die vom pU vorgelegte Hauptanalyse der patientenberichteten Endpunkte berücksichtigt aus oben genannten Gründen insgesamt nur 54 bis 59 % der randomisierten Patientinnen und Patienten. Grundsätzlich sind Auswertungen, in die weniger als 70 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eingehen, für die Nutzenbewertung nicht geeignet. Allerdings legt der pU, wie oben beschrieben, umfangreiche Analysen für die Studie ASC4FIRST zu den fehlenden Baselinewerten zum Zeitpunkt der Randomisierung vor. Der Vergleich der Patientencharakteristika zwischen Patientinnen und Patienten mit erhobenen und fehlenden Baselinewerten zum Zeitpunkt der Randomisierung zeigt für Geschlecht, Alter, ECOG-PS und ELTS-Risikogruppe vergleichbare Werte. Unterschiede zeigen sich jedoch im Merkmal Abstammung (siehe I Anhang E). So ist der Großteil der Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung weißer Abstammung (79 %). Aus den vorgelegten Analysen geht zusätzlich hervor, dass die Länder mit den höchsten Zahlenwerten an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Baselinewerten Deutschland (N = 34), Kanada (N = 21), Frankreich (N = 17) USA (N = 16) und Italien (N = 13) waren. Die meisten asiatischen Länder wiesen hingegen einen geringen Anteil an Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zur Randomisierung auf. Die Gegenüberstellung der Mittelwerte der patientenberichteten Endpunkte zu Baseline, Woche 4 und Woche 48 zeigt für ausgewählte Domänen des EORTC QLQ-C30 zu allen Zeitpunkten einen vergleichbaren oder vereinzelt etwas geringeren Score in der Gruppe derer ohne Baselinewert verglichen zu denen mit Baselinewert, ohne dass ein konsistentes Muster zu beobachten wäre. Zusätzlich wurde im Rahmen der vorgelegten Analysen geprüft, wie sich eine Ersetzung mittels multipler Imputation und Mittelwertsimputation auf die Veränderung zu Baseline in einem gemischten Modell auswirkt. Hier zeigen sich tendenziell ähnliche Ergebnisse. Außerdem wurden 2 Propensity-Score-Modelle erstellt, um die Wahrscheinlichkeit fehlender Baselinewerte zu schätzen und die Unterschiede zwischen den Modellen zu analysieren. In einem Modell wurden Alter, Geschlecht, ECOG-PS, TKI-Stratum, ELTS-Score (IRT) und Abstammung als Variablen aufgenommen. Das 2. Modell berücksichtigt dieselben Variablen ohne die Variable Abstammung. Angaben zum Auswahlprozess der berücksichtigten Variablen liegen nicht vor. Es bleibt unklar, ob die Modelle tatsächlich alle Variablen, die einen möglichen Einfluss haben könnten, enthalten und somit vollständig sind. Im Modell, in dem die Abstammung als Variable berücksichtigt wurde, sind die Scores zwischen den Gruppen (weiß vs. nicht weiß) deutlich verschieden. Der durchschnittliche Score betrug bei nicht weißen Patientinnen und Patienten mit fehlendem Baselinewert 0,20 und mit Baselinewert 0,21 und bei weißen Patientinnen und Patienten mit fehlendem Baselinewert 0,62 und mit Baselinewert 0,65. Im Modell ohne den Faktor Abstammung war keine deutliche Trennung der Scores mehr vorhanden (nicht weiß: 0,41 bzw. 0,44; weiß: 0,45 bzw. 0,46). Dies deutet auf einen Zusammenhang zwischen dem Merkmal Abstammung und der Wahrscheinlichkeit einen fehlenden Baselinewert aufzuweisen hin. Grundsätzlich lässt sich nicht prüfen oder zeigen, welcher Mechanismus fehlenden Werten zugrunde liegt. Es ist lediglich möglich Annahmen basierend auf dem Studiendesign, dem Studienverlauf und den Studiendaten zu treffen, um eine Einschätzung vorzunehmen. In der vorliegenden Datensituation und unter Berücksichtigung der vom pU durchgeführten Analysen zur Studie ASC4FIRST erscheint eine Annahme, dass die fehlenden Baselinewerte für die patientenberichteten Endpunkte MAR sind, nachvollziehbar. Für die Studie ASC4START legt der pU diese erweiterten Auswertungen allerdings nicht vor, sodass hier eine höhere Unsicherheit bezüglich der MAR Annahme besteht. Insgesamt können die Daten unter bestimmten Voraussetzungen jedoch für die Nutzenbewertung herangezogen werden: Analog zum Vorgehen des pU werden primär die Ergebnisse der vom pU als Hauptanalyse bezeichneten Auswertung (Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden an Tag 1 zensiert) herangezogen. Ein Zusatznutzen kann jedoch nur dann abgeleitet werden, wenn sowohl in der Hauptanalyse als auch in beiden Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Effekt mit mindestens geringem Ausmaß vorliegt (zu den Ergebnissen der Sensitivitätsanalysen siehe I Anhang D). Das Ausmaß des Zusatznutzens bei einem Endpunkt ist zudem nur dann quantifizierbar, wenn das Ausmaß der Effekte in allen 3 Analysen identisch ist. ## _**Anmerkung zum vom pU in Modul 4 A vorgelegten Endpunkt zum FACT-GP5**_ Der pU legt im Modul 4 A für den Endpunkt patientenberichtete Einschränkung durch UE gemäß Functional Assessment of Cancer Therapy – General Item 5 (FACT-GP5) Auswertungen auf Basis der Erhebung eines Einzelitems des Functional Assessment of Cancer TherapyGeneral (FACT-G)-Fragebogens (Item GP5: „I am bothered by side effects of treatment“) vor. Die Erhebung der Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie über dieses Einzelitem ist jedoch inhaltlich nicht sinnvoll. Für die einzelne Patientin oder den einzelnen Patienten ist häufig nicht zu unterscheiden, ob sich die Belastung im Einzelfall auf Nebenwirkungen der Therapie zurückführen lässt oder auf eine andere Ursache, wie die Symptomatik der Grunderkrankung. Eine einheitliche Erhebung der Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie ist aus diesem Grund nicht möglich. Somit sind die vom pU vorgelegten Auswertungen auf Basis der Einzelfrage zur Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie für die Nutzenbewertung nicht geeignet. ## _**Anmerkungen zu den Endpunkten in der Kategorie Nebenwirkungen**_ ## _PRO-CTCAE_ In den Studien ASC4FIRST und ASC4START wurden Nebenwirkungen auch mit dem Instrument PRO-CTCAE erhoben. Insgesamt stellt das System PRO-CTCAE eine wertvolle Ergänzung zur üblichen Erhebung und Auswertung der UEs dar. Das System umfasst insgesamt 78 symptomatische UEs des CTCAE-Systems, die auf die jeweilige Studiensituation angepasst zu einem Fragebogen zusammengestellt werden. Der Auswahlprozess sollte bei einer Erhebung a priori geplant und transparent durchgeführt werden. Die Auswahl der einzelnen symptomatischen UEs muss nachvollziehbar sein, z. B. die Erfassung aller wichtigen potenziellen UEs der Wirkstoffe im Interventions- und Vergleichsarm. Zur ausführlichen Beschreibung des PRO-CTCAE Systems siehe die entsprechenden Ausführungen in der Nutzenbewertung A20-87 [27]. In den Studienunterlagen von ASC4FIRST und ASC4START und im Modul 4 A wird im Hinblick auf die Auswahl der symptomatischen UEs darauf verwiesen, dass es hierfür keine offizielle Methode gibt. In den Studien erfolgt die Auswahl der symptomatischen UEs durch den pU anhand von 3 Kriterien: - 1) symptomatische UE, die gemäß Zulassungen bei mindestens 3 der 4 TKIs im Vergleichsarm (ASC4FIRST) bzw. bei Nilotinib (ASC4START) auftreten können - 2) Symptomatische UE, die gemäß Prüfarztinformation unter Asciminib auftreten können - 3) Symptomatische UE von Interesse Gemäß den Studienunterlagen wurden in der Studie ASC4FIRST folgende symptomatische UEs des PRO-CTCAE Systems erhoben: - Ermüdung - Kopfschmerzen - Ausschlag - Diarrhö - Erbrechen - Übelkeit - Ödeme - Muskelschmerzen - Juckreiz In der Studie ASC4START wurden neben den in der Studie ASC4FIRST erhobenen symptomatischen UEs zusätzlich folgende UEs abgefragt: - Husten - Verstärktes Schwitzen Das Vorgehen des pU ist nicht geeignet um sicherzustellen, dass die Nebenwirkungen von Asciminib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib hinreichend sicher abgebildet sind. Ansätze für eine adäquate Auswahl der Items sind bei Tolstrup [28] oder Taarnhøj [29] beschrieben (siehe auch A20-87 [27]). Darüber hinaus ist nicht nachvollziehbar, warum nur in der Studie ASC4START zusätzlich die symptomatischen UEs Husten und verstärktes Schwitzen erhoben wurden. Insgesamt wird der Endpunkt PRO-CTCAE aufgrund der oben angeführten Punkte nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. ## _Erfassung der Progression der Grunderkrankung_ Gemäß den Studienunterlagen und den Angaben des pU im Modul 4 A wurde eine Progression der Grunderkrankung nicht als SUE erhoben. Daher erfolgte nach Angaben des pU keine zusätzliche Darstellung von UEs, die um Progressionsereignisse bereinigt wurden. Bei den Endpunkten schwere UEs und Abbrüche wegen UEs gehen allerdings Ereignisse wie beispielsweise die bevorzugten Begriffe (PTs) Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie ein, die sowohl Nebenwirkungen sein können als auch die Progression der Grunderkrankung abbilden können (siehe I Anhang B.4). Inwieweit die aufgetretenen Ereignisse der Endpunktkategorie Morbidität oder Nebenwirkungen zuzuordnen sind, lässt sich nicht abschließend klären. Weiterhin wird in den Auswertungen der Studie ASC4START für den Endpunkt Abbruch wegen UEs im Interventionsarm bei einer Patientin / einem Patienten eine Blastenkrise erfasst. Da diese Ereignisse in der Metaanalyse in beiden Armen in einer ähnlichen Häufigkeit aufgetreten sind, wird nicht von einer relevanten Verzerrung der Ergebnisse der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen ausgegangen. ## _Analysearten_ Bei der Bewertung von Nebenwirkungen ist primär relevant, bei wie vielen Patientinnen und Patienten ein Ereignis aufgetreten ist. Dagegen können sich bei der Betrachtung der Zeit bis zum Eintreten des Ereignisses Effekte auch aufgrund eines früheren oder späteren Auftretens des Ereignisses und nicht auf Basis der Anteile ergeben. Die Betrachtung von Ereigniszeitanalysen ist insbesondere bei Gruppenvergleichen mit unterschiedlichen mittleren Beobachtungsdauern relevant, da so die unterschiedlichen Beobachtungsdauern in den Auswertungen berücksichtigt werden [30]. Der pU legt für alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen in Modul 4 A Ereigniszeitanalysen vor. In der vorliegenden Situation sind die medianen und mittleren Beobachtungsdauern zwischen den beiden Studienarmen innerhalb der Studien ASC4FIRST und ASC4START allerdings hinreichend vergleichbar (siehe Tabelle 10). Aus diesem Grund wird in der vorliegenden Bewertung das relative Risiko als Effektmaß für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen. ## **I 3.2.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Progression in die Blastenkrise**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30)**
**Symptomatik (EORTC QLQ-CML24)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-C30)**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**
**(EORTC QLQ-CML24)**
**SUEs**
**Schwere UEsb**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Gefäßerkrankungen (SOC, Schwere**
**UEsb) **| |ASC4FIRST|N|N
N
Hc
–d
Hc
Hc
–d
N
N
He
–d
N| |ASC4START|N|N
N
Hc
–d
–f
Hc
–d
N
N
He
–d
N| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. Schwere UEs sind operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
c. hoher Anteil nicht in der Auswertung berücksichtigter Patientinnen und Patienten (> 10 %); im
Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen und fehlende Verblindung bei subjektiver
Endpunkterhebung
d. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1
e. fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch
f. Endpunkt nicht erhoben
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; PRO-CTCAE: Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria
for Adverse Events; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30; QLQ-CML24: Quality of Life
Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24 Items;; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis;
TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; VAS: visuelle Analogskala||| Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben, Progression in die Blastenkrise, SUEs, schwere UEs und Gefäßerkrankungen (schweres UE) ergibt sich in den Studien ASC4FIRST und ASC4START jeweils ein niedriges Verzerrungspotenzial. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Symptomatik und den Endpunkten der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 in den Studien ASC4FIRST und ASC4START, sowie für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D in der Studie ASC4FIRST, ergibt sich jeweils ein hohes Verzerrungspotenzial. Dies wird zum einen durch die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung begründet, zum anderen durch einen hohen Anteil nicht in der Auswertung berücksichtigter Patientinnen und Patienten, sowie einen im Studienverlauf sinkenden Rücklauf an Fragebogen. Grundsätzlich wäre der Anteil an berücksichtigten Patientinnen und Patienten (ca. 54 bis 59 %) für ein Heranziehen der Ergebnisse zu gering. Der pU legt jedoch zusätzlich – insbesondere für die Studie ASC4FIRST – umfangreiche Analysen zur Überprüfung des Mechanismus und des Einflusses der fehlenden Baselinewerte sowie Sensitivitätsanalysen vor. Diese ermöglichen, Richtung und Stärke der Verzerrung eines Effektes soweit einzuschätzen, dass unter bestimmten Voraussetzungen dennoch ein Zusatznutzen abgeleitet werden kann (siehe Abschnitt I 3.2.1). Weiterhin schränken neben dem geringen Anteil an Patientinnen und Patienten mit Baselinewerterhebungen die differenziellen Rückläufe im Studienverlauf die Aussagesicherheit der Auswertungen zusätzlich ein (siehe Modul 4 A). So bestehen differenzielle Unterschiede in den Rückläufen zwischen den Studienarmen bereits zu Woche 24. Die Rückläufe betrugen für den EORTC QLQ-C30 70 % vs. 57 % (ASC4FIRST) bzw. 74 % vs. 67 % (ASC4START), für den EORTC QLQ-CML24 69 % vs. 57 % (ASC4FIRST) bzw. 74 % vs. 66 % (ASC4START) und für den EQ-5D VAS 69 % vs. 55 % (ASC4FIRST). Für die Ergebnisse zu dem Endpunkt Abbruch wegen UE ergibt sich aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch ein hohes Verzerrungspotenzial. Für die Endpunkte Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem EORTC QLQ-CML24 in den Studien ASC4FIRST und ASC4START, sowie für den Endpunkt PROCTCAE liegen keine geeigneten Daten vor, daher entfällt die Bewertung des Verzerrungspotenzials für diese Endpunkte. ## **Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit** Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben, Progression in die Blastenkrise, SUEs, schwere UEs und Gefäßerkrankungen (schwere UEs) können auf Basis der Ergebnisse einer Metaanalyse mit 2 Studien mit jeweils hoher Aussagesicherheit maximal Belege, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für die Ergebnisse zu den patientenberichteten Endpunkten ist aufgrund der zahlreichen Unsicherheiten in der vorliegenden Datensituation trotz Reproduktion der Ergebnisse keine Heraufstufung der Aussagesicherheit möglich. Daher können für die Ergebnisse zu diesen Endpunkten trotz Vorliegen einer Metaanalyse maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Für die Ergebnsse zu dem Endpunkt Abbruch wegen UE können aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Basis der Metaanalyse maximal Hinweise, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. ## **I 3.2.3 Ergebnisse** Tabelle 15 und Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Asciminib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu allen Endpunkten sind in I Anhang B und die Forest Plots der selbst berechneten Metaanalysen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen in I Anhang C dargestellt. Eine Gegenüberstellung der Ergebnisse der Haupt- sowie Sensitivitätsanalysen zu den Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität befinden sich in I Anhang D. Eine Auflistung der häufigen UEs, die in den Studien ASC4FIRST und ASC4START aufgetreten sind, befindet sich in I Anhang F. Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**TKIa**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
2 (1,0)

284
n. e.
2 (0,7)
|193
n. e.
4 (2,1)
284
n. e.
1 (0,4)|0,48 [0,09; 2,65];
0,393
1,98 [0,18; 21,89];
0,568| ||||0,78 [0,21; 2,91];
0,713d| |**Morbidität**|||| |Progression in die Blastenkrise
ASC4FIRST
197
n. e.
1 (0,5)

ASC4START
284
n. e.
3 (1,1)

Gesamt||193
n. e.
2 (1,0)
284
n. e.
0 (0)|0,43 [0,04; 4,83];
0,485
6,99 [0,23; 214,0];
0,083| ||||1,87 [0,34; 10,28];
0,462d| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterunge)
Fatique
ASC4FIRST
197
22,1 [5,5; n. b.]
50 (25,4)
193
2,8 [1,8; 11,1]
62 (32,1)
ASC4START
284
n. e. [11,2; n. b.]
50 (17,6)
284
22,1 [11,8; n. b.]
58 (20,4)
Gesamt|||0,62 [0,42; 0,91];
0,009
0,74 [0,51; 1,09];
0,214| ||||0,68 [0,52; 0,90];
0,007d| |Übelkeit und Erbrechen
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
23 (11,7)
193
22,1 [11,0; n. b.]
42 (21,8)
284
22,1 [22,1; n. b.]
39 (13,7)
284
n. e. [22,0; n. b.]
47 (16,5)||0,42 [0,25; 0,71];
< 0,001
0,75 [0,49; 1,16];
0,176
0,59 [0,43; 0,82];
0,001d| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**TKIa**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |Schmerzen
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
37 (18,8)

284
11,1 [5,6; n. b.]
76 (26,8)
|193
5,6 [1,9; n. b.]
55 (28,5)
284
11,1 [2,8; n. b.]
79 (27,8)|0,51 [0,33; 0,78];
< 0,001
0,90 [0,66; 1,23];
0,453| |||Heterogenität:|p-Wert = 0,040| |Dyspnoe
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
22,2 [22,2; n. b.]
25 (12,7)

284
22,1 [22,1; n. b.]
45 (15,8)
|193
n. e. [22,1; n. b.]
36 (18,7)
284
n. e. [11,8; n. b.]
50 (17,6)|0,55 [0,32; 0,94];
0,019
0,86 [0,57; 1,29];
0,524| ||||0,73 [0,53; 1,00];
0,052d| |Schlaflosigkeit
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
32 (16,2)

284
22,1 [11,1; n. b.]
55 (19,4)
|193
n. e. [11,1; n. b.]
40 (20,7)
284
22,0 [11,1; n. b.]
64 (22,5)|0,61 [0,38; 0,97];
0,073
0,74 [0,52; 1,07];
0,122| ||||0,69 [0,52; 0,92];
0,020d| |Appetitverlust
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e. [22,2; n. b.]
19 (9,6)

284
22,1 [22,1; n. b.]
31 (10,9)
|193
n. e. [22,1; n. b.]
33 (17,1)
284
n. e. [22,1; n. b.]
39 (13,7)|0,40 [0,22; 0,71];
0,002
0,78 [0,48; 1,25];
0,229| ||||0,59 [0,41; 0,85];
0,004d| |Verstopfung
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
36 (18,3)

284
22,1 [11,3; n. b.]
44 (15,5)
|193
n. e. [11,1; n. b.]
35 (18,1)
284
n. e. [11,1; n. b.]
60 (21,1)|0,80 [0,49; 1,29];
0,496
0,63 [0,42; 0,93];
0,026| ||||0,69 [0,51; 0,93];
0,031d| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**TKIa**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |Diarrhö
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
29 (14,7)

284
n. e. [22,0; n. b.]
39 (13,7)
|193
22,0 [6,7; n. b.]
45 (23,3)
284
n. e. [22,2; n. b.]
53 (18,7)|0,49 [0,30; 0,79];
0,004
0,72 [0,48; 1,09];
0,055| ||||0,60 [0,44; 0,83];
< 0,001d| |Symptomatik (EORTC QLQ-
CML24)||keine geeigneten Datenf|| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterungg)
ASC4FIRST
197
n. e. [22,2; n. b.]
20 (10,2)
193
n. e. [22,1; n. b.]
32 (16,6)
ASC4START
Endpunkt nicht erhoben|||0,49 [0,28; 0,86];
0,011| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterungh
globaler Gesundheitsstatus
ASC4FIRST
197
22,2 [22,0; n. b.]
39 (19,8)
193
22,0 [5,4; n. b.]
49 (25,4)
ASC4START
284
22,1 [11,1; n. b.]
59 (20,8)
284
n. e. [11,1; n. b.]
63 (22,2)
Gesamt|||0,70 [0,45; 1,09];
0,052
0,89 [0,62; 1,27];
0,529| ||||0,81 [0,61; 1,06];
0,085d| |körperliche Funktion
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
25 (12,7)
193
22,1 [22,1; n. b.]
37 (19,2)
284
n. e. [11,2; n. b.]
49 (17,3)
284
n. e.
50 (17,6)||0,54 [0,32; 0,91];
0,020
0,91 [0,61; 1,35];
0,616| ||||0,75 [0,55; 1,02];
0,069d| |Rollenfunktion
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e. [22,2; n. b.]
34 (17,3)
193
n. e. [6,7; n. b.]
41 (21,2)
284
22,1 [11,1; n. b.]
64 (22,5)
284
22,1 [11,1; n. b.]
59 (20,8)||0,58 [0,36; 0,93];
0,025
1,08 [0,76; 1,55];
0,587| ||Heterogenität:||p-Wert = 0,037| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**TKIa**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |emotionale Funktion
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
29 (14,7)

284
n. e. [11,2; n. b.]
47 (16,5)
|193
n. e. [22,1; n. b.]
37 (19,2)
284
n. e. [11,1; n. b.]
59 (20,8)|0,68 [0,42; 1,12];
0,128
0,65 [0,44; 0,96];
0,120
0,68 [0,50; 0,92];
0,031d| |kognitive Funktion
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e. [22,1; n. b.]
40 (20,3)

284
11,1 [11,0; 22,1]
75 (26,4)
|193
11,1 [10,9; 22,1]
50 (25,9)
284
11,1 [5,6; n. b.]
77 (27,1)|0,73 [0,47; 1,12];
0,134
0,92 [0,67; 1,26];
0,626| ||||0,85 [0,65; 1,09];
0,196d| |soziale Funktion
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamt|197
n. e.
34 (17,3)

284
22,1 [11,2; n. b.]
58 (20,4)
|193
22,1 [5,4; n. b.]
46 (23,8)
284
n. e. [11,0; n. b.]
64 (22,5)|0,65 [0,41; 1,01];
0,043
0,76 [0,53; 1,09];
0,203| ||||0,72 [0,54; 0,95];
0,024d| |EORTC QLQ-CML24|keine geeigneten Datenf||| Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**
|**TKIa**
**Nb Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Wertc**| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. Für die patientenberichteten Endpunkte: Hauptanalyse, in der Patientinnen und Patienten ohne
Baselinewert zu Randomisierung an Tag 1 zensiert wurden. In der ASC4FIRST hatten im Interventions- vs.
Kontrollarm für den EORTC QLQ-C30: 109 (55,3 %) vs. 108 (56,0 %) und für den EQ-5D VAS: 105 (53,3 %)
vs. 102 (52,8 %) einen Baselinewert zu Randomisierung; in der ASC4START hatten im Interventions- vs.
Kontrollarm für den EORTC QLQ-C30: 168 (59,2 %) vs. 165 (58,1 %) einen Baselinewert zu Randomisierung.
c. Studie ASC4FIRST: HR + 95 %-KI-Werte aus stratifiziertem Cox-Proportional-Hazard-Modell mit
Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT) und vor Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT) sowie der
Kovariate Behandlungsarm; p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test mit Faktoren ELTS-Score (IRT) und
vor Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT); Studie ASC4START: HR + 95 %-KI-Werte aus stratifiziertem
Cox-Proportional-Hazard-Modell mit Stratifizierungsfaktor ELTS-Score (IRT) sowie der Kovariate
Behandlungsarm; p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test mit Faktoren ELTS-Score (IRT). Die Firth-
Korrektur wurde im Proportional-Hazard-Modell angewendet, falls dies aufgrund von Extremwerten des
Hazard Ratios bei wenigen / keinen Ereignissen nötig war.
d. berechnet aus Metaanalyse: HR+ 95 %-KI-Werte aus stratifiziertem Cox-PH-Modell mit
Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT) und Studie sowie
Kovariate Behandlungsarm und Baseline-Score; p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test mit
Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT) und Studie
e. Eine Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
f. zur Begründung siehe I 3.2.1 der vorliegenden Dossierbewertung
g. Eine Abnahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
h. Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
ELTS: European Treatment and Outcome Study Long-Term Survival Score; EORTC: European Organisation for
Research and Treatment of Cancer; HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response Technology;
KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; QLQ-C30: Quality of Life
Questionnaire – Core 30; QLQ-CML24: Quality of Life Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24
Items; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; VAS: visuelle Analogskala|||| Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] |Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Asciminib**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**TKIa**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Asciminib vs. TKIa**| ||||**RR [95 %-KI];**
**p-Wertb**| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend
dargestellt)
ASC4FIRST
ASC4START|196
187 (95,4)

284
249 (87,7)
|190
186 (97,9)
282
257 (91,1)|–
–| |SUEs
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamtc|196
29 (14,8)

284
47 (16,5)
|190
35 (18,4)
282
42 (14,9)|0,80 [0,51; 1,26]; 0,530
1,11 [0,76; 1,63]; 0,683| ||||0,97 [0,73; 1,30]; 0,839| |schwere UEsd
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamtc|196
87 (44,4)

284
102 (35,9)
|190
101 (53,2)
282
114 (40,4)|0,84 [0,68; 1,03]; 0,088
0,89 [0,72; 1,10]; 0,289| ||||0,86 [0,74; 1,00]; 0,051| |Abbruch wegen UEs
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamtc|196
10 (5,1)

284
23 (8,1)
|190
25 (13,2)
282
44 (15,6)|0,39 [0,19; 0,79]; 0,006
0,52 [0,32; 0,70]; 0,006| ||||0,47 [0,32; 0,70]; < 0,001| |PRO-CTCAE||keine geeigneten Datene|| |Gefäßerkrankungen
(SOC, schwere UEsd)
ASC4FIRST
ASC4START
Gesamtc|196
13 (6,6)

284
17 (6,0)
|190
7 (3,7)
1,80 [0,73; 4,41]; 0,247
282
6 (2,1)
2,81 [1,13; 7,03]; 0,021|| |||2,26 [1,20; 4,29]; 0,012|| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. eigene Berechnung von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach
[31])
c. eigene Berechnung: Metaanalyse mit festem Effekt nach Mantel-Haenszel
d. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
e. zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1 der vorliegenden Dossierbewertung
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und
Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PRO-CTCAE:
Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; RCT:
randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für die Endpunkte Gesamtüberleben, Progression in die Blastenkrise, SUEs, schwere UEs und Gefäßerkrankungen in der Kategorie Nebenwirkungen maximal Belege, für den Endpunkt Abbruch wegen UEs aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Hinweise und für die Endpunkte Symptome, Gesundheitszustand, und Endpunkte in der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltpunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe dazu auch die Abschnitte I 3.2.1 und I 3.2.2). ## **Mortalität** ## _**Gesamtüberleben**_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Morbidität** ## _**Progression in die Blastenkrise**_ Für den Endpunkt Progression in die Blastenkrise zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Symptomatik**_ Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt anhand der Hauptanalyse unter Berücksichtigung der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen (siehe Abschnitt I 3.2.1). ## _EORTC QLQ-C30_ ## _Fatigue, Schlaflosigkeit und Verstopfung_ Für die Endpunkte Fatigue, Schlaflosigkeit und Verstopfung, erhoben durch den EORTC QLQC30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START jeweils in der Hauptanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Das Ausmaß des Effektes ist jedoch für diese Endpunkte jeweils nicht mehr als geringfügig (siehe Tabelle 20). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Übelkeit und Erbrechen_ Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START in der Hauptanalyse und in beiden Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib (siehe Tabelle 20). Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _Schmerzen_ Für den Endpunkt Schmerzen, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigen sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse heterogene Studienergebnisse ohne konkludente Effekte. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Dyspnoe_ Für den Endpunkt Dyspnoe, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Appetitverlust und Diarrhö_ Für die Endpunkte Appetitverlust und Diarrhö, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START zwar in der Hauptanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib, allerdings zeigt sich in mindestens einer der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen jedoch entweder kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen oder zeigen sich heterogene Studienergebnisse ohne konkludente Effekte (siehe Tabelle 20). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Symptomatik (EORTC QLQ-CML24)**_ Für den Endpunkt Symptomatik erhoben mittels EORTC QLQ-CML24 liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**_ Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde ausschließlich in der Studie ASC4FIRST erhoben. Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben anhand des EQ-5D VAS, zeigt sich in der Hauptanalyse zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib, allerdings liegt in der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung kein statistisch signifikanter Unterschied vor (siehe Tabelle 21). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt anhand der Hauptanalyse unter Berücksichtigung der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen (siehe Abschnitt I 3.2.1). ## _**EORTC QLQ-C30**_ ## _Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und kognitive Funktion_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und kognitive Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bereits in der Hauptanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen oder zeigen sich keine konkludenten Effekte bei heterogenen Studienergebnissen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Emotionale Funktion_ Für den Endpunkt emotionale Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START zwar in der Hauptanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib, allerdings nicht in der vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation für Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung (siehe Tabelle 20). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## _Soziale Funktion_ Für den Endpunkt soziale Funktion, erhoben durch den EORTC QLQ-C30, zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START in der Hauptanalyse und in den beiden Sensitivitätsanalysen (siehe Tabelle 20) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**EORTC QLQ-CML24**_ Für die Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben anhand des EORTC QLQ-CML24 liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs**_ Für den Endpunkt SUEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Schwere UEs**_ Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**PRO-CTCAE**_ Für den Endpunkt PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. ## _**Gefäßerkrankungen (schwere UEs)**_ Für den Endpunkt Gefäßerkrankungen (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Asciminib. Es ergibt sich ein Beleg für einen höheren Schaden von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Bewertung werden die folgenden potenziellen Effektmodifikatoren betrachtet: - Alter (≥ 18 Jahre bis < 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre bis < 75 Jahre vs. ≥ 75 Jahre) - Geschlecht (weiblich vs. männlich) - ELTS-Score gemäß IRT (niedrig vs. mittel vs. hoch) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Für die patientenberichteten Endpunkte werden darüber hinaus nur Ergebnisse dargestellt, wenn die Effektmodifikation in den Sensitivitätsanalysen statistisch signifikant ist und die statistisch signifikanten und relevanten Effekte in mindestens einer Subgruppe durch beide Sensitivitätsanalysen bestätigt wurden. Für die Endpunkte, für die geeignete Daten vorliegen, wurde gemäß der beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation durch die Merkmale Alter, Geschlecht oder ELTS-Score gemäß IRT identifiziert. ## **I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [30,32]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Abschnitt I 3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen** Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik und zu Nebenwirkungen geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. ## _**Symptomatik – EORTC QLQ-C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit und Verstopfung)**_ Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit und Verstopfung liegen jeweils keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Diese Endpunkte werden daher jeweils der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. ## _**Abbruch wegen UEs**_ Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs legt der pU in Modul 4 A zusätzlich Auswertungen zum Abbruch wegen schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) vor. Aus diesen Auswertungen geht hervor, dass der Großteil der aufgetretenen UEs, die zum Therapieabbruch führten, schwere UEs waren. So lag der Anteil an schweren UEs, die zum Therapieabbruch führten, in der Metaanalyse der Studien ASC4FIRST und ASC4START bei 64 %. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird für die vorliegende Bewertung daher der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Asciminib vs. TKIa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**||| |**Mortalität**||| |Gesamtüberleben|Median: n. e. vs. n. e.
HR: 0,78 [0,21; 2,91];
p = 0,713|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Morbidität**||| |Progression in die
Blastenkrise|Median: n. e. vs. n. e.
HR: 1,87 [0,34; 10,28];
p = 0,462|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**||| |**Morbidität**||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung)d||| |Fatigue|Median: 22,1 bzw. n. e. vs. 2,8–22,1
HR: 0,68 [0,52; 0,90];
p = 0,007|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegte| |Übelkeit und Erbrechen|Median: n. e. bzw. 22,1 vs. 22,1 bzw.
n. e.
HR: 0,59 [0,43; 0,82];
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,80 ≤ KIo< 0,90
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |Schmerzen|Heterogene Ergebnissef|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dyspnoe|Median: 22,1–22,2 vs. n. e.
HR: 0,73 [0,53; 1,00];
p = 0,052|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schlaflosigkeit|Median: n. e. bzw. 22,1 vs. n. e. bzw.
22,0
HR: 0,69 [0,52; 0,92];
p = 0,020|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegte| |Appetitverlust|Median: n. e. bzw. 22,1 vs. n. e.
HR: 0,59 [0,41; 0,85];
p = 0,004|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegtg| Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Asciminib vs. TKIa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |Verstopfung|Median: n. e. bzw. 22,1 vs. n. e.
HR: 0,69 [0,51; 0,93];
p = 0,031|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegte| |Diarrhö|Median: n. e. vs. 22,0 bzw. n. e.
HR: 0,60 [0,44; 0,83];
p < 0,001|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegtg| |Symptomatik (EORTC QLQ-
CML24)|keine geeigneten Daten|| |Gesundheitszustand (EQ-5D
VAS – Zeit bis zur 1.
Verschlechterung)h|Median: n. e. vs. n. e.
HR: 0,49 [0,28; 0,86];
p = 0,011|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegtg| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung||| |globaler Gesundheitsstatus|Median: 22,1–22,2 vs. 22,0 bzw. n. e.
HR: 0,81 [0,61; 1,06];
p = 0,085|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |körperliche Funktion|Median: n. e. vs. 22,1 bzw. n. e.
HR: 0,75 [0,55; 1,02];
p = 0,069|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Rollenfunktion|Heterogene Ergebnissef|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |emotionale Funktion|Median: n. e. vs. n. e.
HR: 0,68 [0,50; 0,92];
p = 0,031|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegtg| |kognitive Funktion|Median: n. e. bzw. 11,1 vs. 11,1
HR: 0,85 [0,65; 1,09];
p = 0,196|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |soziale Funktion|Median: n. e. bzw. 22,1 vs. 22,1 bzw.
n. e.
HR: 0,72 [0,54; 0,95];
0,024
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie:
gesundheitsbezogene Lebensqualität
Zusatznutzen, Ausmaß: nicht
quantifizierbari| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Asciminib vs. TKIa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |EORTC QLQ-CML24|keine geeigneten Daten|| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|14,8 %–16,5 % vs. 18,4 %–14,9 %
RR: 0,97 [0,73; 1,30];
p = 0,839|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEs|35,9 %–44,4 % vs. 40,4 %–53,2 %
RR: 0,86 [0,74;1,00];
p = 0,051|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Abbruch wegen UEs|5,1 %–8,1 % vs. 13,2 %–15,6 %
RR: 0,47 [0,32; 0,70];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5 %
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |PRO-CTCAE|keine geeigneten Daten|| |Gefäßerkrankungen (schwere
UEs)|6,0 %–6,6 % vs. 2,1 %–3,7 %
RR: 2,26 [1,20; 4,29];
RR: 0,44 [0,23; 0,83]j
p = 0,012
Wahrscheinlichkeit: Beleg|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,9
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern statistisch signifikante Unterschiede in der Haupt- als auch in beiden
Sensitivitätsanalysen vorliegen
c. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
d. Hauptanalyse: die Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung
wurden an Tag 1 zensiert.
e. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt nicht mehr als
geringfügig.
f. aufgrund heterogener Datenlage keine Angabe einer gemeinsamen Effektschätzung und keine
konkludenten Effekte
g. In mindestens 1 Sensitivitätsanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den
Behandlungsarmen oder keine konkludenten Effekte bei heterogenen Studienergebnissen (siehe
I Anhang D)
h. nur in der Studie ASC4FIRST erhoben
i. keine Quantifizierung möglich, da das Ausmaß in der Hauptanalyse und in den Sensitivitätsanalysen
unterschiedlich ist (siehe Tabelle 20)
j. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens||| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Asciminib vs. TKIa**
**Mediane Zeit bis zum Ereignis**
**(Monate) bzw. Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeitb**|**Ableitung des Ausmaßesc**| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HR: Hazard Ratio; KI:
Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; n. e.: nicht erreicht; QLQ-C30: Quality of Life
Questionnaire – Core 30; QLQ-CML24: Quality of Life Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24
Items; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| ## **I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Asciminib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie |zweckmäßigen Vergleichstherapie|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**|| |–|–| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**|| |Morbidität
nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Übelkeit und Erbrechen: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: gering|–| |gesundheitsbezogene Lebensqualität
- soziale Funktion: Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen – Ausmaß: nicht quantifizierbar|–| |schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- Abbruch wegen UEs: Hinweis auf einen geringeren
Schaden – Ausmaß: erheblich|schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen
- Gefäßerkrankungen (schwere UEs): Beleg für einen
höheren Schaden – Ausmaß: beträchtlich| |Für die Endpunkte zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben anhand des
EORTC QLQ-CML24 und die Endpunkte zu PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor.|| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; PRO-CTCAE: Patient-reported
Outcome – CTCAE; QLQ-CML24: Quality of Life Questionnaire chronische myeloische Leukämie 24 Items; UE:
unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich für Fragestellung 1 mehrheitlich positive und 1 negativer Effekt für Asciminib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich in der Kategorie Morbidität für Übelkeit und Erbrechen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen geringen Ausmaßes und in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für soziale Funktion ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. In der Kategorie Nebenwirkungen zeigt sich ein positiver Effekt bei Abbruch wegen UEs mit einem Hinweis auf einen geringeren Schaden erheblichen Ausmaßes. Demgegenüber steht ein negativer Effekt bei dem Endpunkt Gefäßerkrankungen (schwere UEs) mit einem Beleg für einen höheren Schaden beträchtlichen Ausmaßes. In der Gesamtschau überwiegen die positiven Effekte von Asciminib im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Erstlinientherapie einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Erstlinientherapie einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I 4 Fragestellung 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit PhiladelphiaChromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase; Zweitlinientherapie** ## **I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Asciminib (Stand zum 10.10.2025) - bibliografische Recherche zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Asciminib (letzte Suche am 04.11.2025) - Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Asciminib (letzte Suche am 15.12.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A In Übereinstimmung mit dem pU ergab die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) für die vorliegende Fragestellung. Fragestellung 2 beschränkt sich auf vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CMLCP in der Zweitlinienbehandlung. Der pU erweitert seine Informationsbeschaffung hingegen auf alle vorbehandelten Patientinnen und Patienten ungeachtet der Therapielinie durch und identifiziert hierüber die RCT ASCEMBL [33], die bereits aus früheren Nutzenbewertungsverfahren bekannt ist [34]. Bei der Studie ASCEMBL handelt es sich um eine abgeschlossene, offene RCT zum Vergleich von Asciminib mit Bosutinib, in der erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP eingeschlossen wurden, die zuvor mit 2 oder mehr TKIs behandelt worden waren. Gemäß pU seien die Ergebnisse der Studie ASCEMBL auf Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinie, für die Bosutinib die individualisierte Therapieoption darstellt, übertragbar. Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um für Fragestellung 2 Aussagen zum Zusatznutzen von Asciminib gegenüber einer individualisierten Therapie unter Auswahl von Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib abzuleiten. Im Folgenden wird die vom pU vorgelegte Evidenz beschrieben und die Nichteignung für die Nutzenbewertung begründet. ## **Übertragung von Ergebnissen von Patientinnen und Patienten aus der RCT ASCEMBL auf die Zielpopulation nicht möglich** ## _**Vorgehen und Argumentation des pU zur Übertragbarkeit von Studienergebnissen**_ Der pU beschreibt, dass die Ergebnisse von Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP aus der RCT ASCEMBL, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt waren, auf Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie übertragen werden können. Er begründet dies mit therapielinienunabhängigen Behandlungsempfehlungen und verweist zudem darauf, dass der G-BA in Beratungsgesprächen die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie für Patientinnen und Patienten mit einer Vortherapie und Patientinnen und Patienten mit 2 oder mehr Vortherapien festgelegt habe. Zudem sei auch ohne direkt vergleichende Daten von Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie auf Basis der Studien ASCEMBL, ASC4FIRST und ASC2ESCALATE eine Zulassung für alle Therapielinien durch die EMA erteilt worden [35]. Gemäß der durchgeführten prädiktiven Modellierung zur MMR sei zu erwarten, dass das Ausmaß der Wirksamkeit bei einmalig vorbehandelten Patientinnen und Patienten zwischen der festgestellten Wirksamkeit bei therapienaiven Patientinnen und Patienten und bei mindestens 2-malig vorbehandelten Patientinnen und Patienten liege. Bezüglich der Sicherheit hätten Patientinnen und Patienten, die mit nur einem TKI vorbehandelt seien, eine günstigere Prognose hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund geringerer Komorbiditäten im Vergleich zu Patientinnen und Patienten, die bereits mit mindestens 2 TKI vorbehandelt sind. Daher sei davon auszugehen, dass das Sicherheitsprofil für Asciminib bei der Zweitlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP mindestens so günstig sei wie das von Patientinnen und Patienten, die mit mindestens 2 TKI vorbehandelt sind. Zudem würden neue Sicherheitsdaten aus der 1-armigen Studie ASC2ESCELATE darüber hinaus zeigen, dass das Sicherheitsprofil von Asciminib auch bei Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, die mit einem TKI vorbehandelt waren, mit dem zuvor etablierten Sicherheitsprofil von Asciminib übereinstimme. ## _**Bewertung der vom pU vorgelegten Daten**_ Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um für Fragestellung 2 Aussagen zum Zusatznutzen von Asciminib gegenüber einer individualisierten Therapie unter Auswahl von Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib abzuleiten. Dies wird nachfolgend begründet. Für die Ausgangspopulation (Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind) und Zielpopulation (Patientinnen und Patienten in der Zweitlinie) führt der pU zwar eine Informationsbeschaffung nach RCTs durch. Es erfolgt jedoch keine Informationsbeschaffung, um alle potenziell relevanten weiteren Untersuchungen zur Intervention und zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Zielpopulation (Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie) zu identifizieren, die eine Übertragung der Ergebnisse stützen. Der pU verweist lediglich selektiv auf die 1-armige Studie ASC2ESCELATE [36] und stellt in Modul 4 A ausschließlich die Auswertungen zum MMR und zum Abbruch wegen UEs dar. Eine adäquate Informationsbeschaffung sowie Aufbereitung und Gegenüberstellung der Daten zur Ausgangs- (mehr als 2 Vortherapien) und Zielpopulation (Zweitlinientherapie), erfolgte somit nicht. Weiterhin geht aus dem Beratungsgespräch vom 15.02.2024 [4] hervor, dass gemäß G-BA eine Übertragung der Evidenz von Patientinnen und Patienten, die zuvor mit 2 oder mehr TKI vorbehandelt wurden, auf Patientinnen und Patienten, die mit genau einem TKI vorbehandelt wurden, medizinisch nicht naheliegend sei, da es sich um unterschiedliche Behandlungssituationen und Patientenkollektive handele. Die CML sei eine progrediente Erkrankung, bei der davon auszugehen sei, dass sich die Patientencharakteristika und der Therapieverlauf mit zunehmender Anzahl an Vortherapien relevant verändere. Diesen Aspekt adressiert der pU in seinen Ausführungen zur Übertragung von Evidenz nicht explizit und legt auch keine Daten vor, die die Einschätzung des G-BA entkräften. Insgesamt ist eine Übertragbarkeit der Ergebnisse von Patientinnen und Patienten, die mit 2 oder mehr TKIs vorbehandelt sind, auf Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie auf Basis der vom pU vorgelegten Daten, somit nicht möglich. ## **I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen** Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinientherapie, liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. ## **I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Der pU legt in seinem Dossier für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinientherapie keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Ein Zusatznutzen von Asciminib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 2 nicht belegt. Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der basierend auf dem Evidenztransfer für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP in der Zweitlinientherapie einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ableitet. ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung** Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Asciminib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 19: Asciminib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Frage-**
**stellung**|**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---|---| |1|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit Philadelphia-
Chromosom-positiver
chronischer myeloischer
Leukämie in der chronischen
Phase (Ph+CML-CP);
Erstlinientherapie| - Imatinib
oder
- Nilotinib
oder
- Dasatinib
oder
- Bosutinib|Anhaltspunkt für einen geringen
Zusatznutzen| |2|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit Philadelphia-
Chromosom-positiver
chronischer myeloischer
Leukämie in der chronischen
Phase (Ph+CML-CP), die zuvor
mit einem Tyrosinkinase-
Inhibitor (TKI) behandelt
wurden; Zweitlinientherapie|Eine individualisierte
Therapieb, c, dunter Auswahl von
- Nilotinib,
- Dasatinib,
- Bosutinib und
- Ponatinib|Zusatznutzen nicht belegt| |a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der Begriff „Individualisierte Therapie“ wird anstelle von zuvor verwendeten Begriffen wie
„Patientenindividuelle Therapie“ oder „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ verwendet. Hiermit erfolgt
eine Angleichung an die im Rahmen der europäischen Bewertungsverfahren (EU-HTA) verwendeten
Begriffe.
c. Die Therapieentscheidung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie der
Komorbiditäten und des Mutationsstatus getroffen. Gemäß G-BA wird für das vorliegende
Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten (zunächst) im Rahmen einer
remissionsinduzierenden Therapie mit BCR-ABL-TKI behandelt werden. Eine allogene
Stammzelltransplantation kann für einen Teil der Patientinnen und Patienten erst nach Erreichen einer
Remission in Betracht kommen (und ist deshalb nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie).
d. Für die Umsetzung der individualisierten Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird seitens des G-
BA erwartet, dass den Studienärztinnen und Studienärzten eine Auswahl aus mehreren
Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine individualisierte Therapieentscheidung ermöglicht
(Multi-Komparator-Studie). Die individualisierte Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie
sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige
Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.).
ABL: Abelson murine Leukemia; BCR: Breakpoint Cluster-Region; EU: Europäische Union; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HTA: Health Technology Assessment; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor|||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G BA. ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Asciminib (chronische myeloische Leukämie); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2025 [Zugriff: 01.09.2025]. URL: https://doi.org/10.60584/A25-70. 2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Asciminib (chronische myeloische Leukämie); Addendum zum Projekt A25-70 (Dossierbewertung) [online]. 2025 [Zugriff: 20.11.2025]. URL: https://doi.org/10.60584/A25-129. 3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 4. Gemeinsamer Bundesausschuss. Niederschrift (finale Fassung) zum Beratungsgespräch gemäß § 8 AM-NutzenV. Beratungsanforderung 2023-B-340 - Asciminib zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie. 2024. 5. Novartis. A phase III, multi-center, open-label, randomized study of oral asciminib versus Investigator selected TKI in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase; study CABL001J12301; Clinical Study Report; Key secondary endpoint analysis at Week 96 [unveröffentlicht]. 2025. 6. Novartis Pharma. A Phase III, Multi-center, Open-label, Randomized Study of Oral Asciminib Versus Investigator Selected TKI in Patients With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase, study ASC4FIRST/CABL001J12301; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2025. 7. Novartis Pharma. A phase III, multi-center, open-label, randomized study of oral asciminib versus Investigator selected TKI in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase [online]. [Zugriff: 17.12.2025]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2021000678-27. 8. Novartis Pharma. A phase III, multi-center, open-label, randomized study of oral asciminib versus Investigator selected TKI in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase [online]. 2025 [Zugriff: 17.12.2025]. URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023508838-33-00. 9. Novartis Pharmaceuticals. A Study of Oral Asciminib Versus Other TKIs in Adult Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP [online]. 2025 [Zugriff: 17.12.2025]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04971226. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) 10. Hochhaus A, Wang J, Kim DW et al. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2024; 391(10): 885-898. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2400858. 11. Novartis. A phase IIIb, multi-center, open-label, randomized study of tolerability and efficacy of oral asciminib versus nilotinib in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase; study CABL001J12302; Primary Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2025. 12. Novartis Pharma. A Phase IIIb, Multi-center, Open-label, Randomized Study of Tolerability and Efficacy of Oral Asciminib Versus Nilotinib in Patients With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase; study ASC4START/CABL001J12302; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2025. 13. Novartis Pharma. A phase IIIb, multi-center, open-label, randomized study of tolerability and efficacy of oral asciminib versus nilotinib in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase [online]. [Zugriff: - 17.12.2025]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2022-000995-21. 14. Novartis Pharma. A phase IIIb, multi-center, open-label, randomized study of tolerability and efficacy of oral asciminib versus nilotinib in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase [online]. 2025 [Zugriff: 17.12.2025]. URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinicaltrials/?lang=en&EUCT=2024-510947-71-00. 15. Novartis Pharmaceuticals. A Study to Investigate Tolerability and Efficacy of Asciminib (Oral) Versus Nilotinib (Oral) in Adult Participants (≥18 Years of Age) With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase (Ph+ CML-CP) (ASC4START) [online]. 2025 [Zugriff: 17.12.2025]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05456191. 16. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020; 34(4): 966-984. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0776-2. 17. Novartis Pharma. Scemblix 20 mg Filmtabletten; Scemblix 40 mg Filmtabletten [online]. 11.2025 [Zugriff: 01.12.2025]. URL: https://www.fachinfo.de. 18. Novartis Pharma. Tasigna Hartkapseln [online]. 05.2022 [Zugriff: 12.12.2025]. URL: https://www.fachinfo.de. 19. Bristol Myers Squibb. SPRYCEL Filmtabletten [online]. 05.2025 [Zugriff: 01.12.2025]. URL: https://www.fachinfo.de. 20. Novartis Pharma. Glivec Filmtabletten [online]. 10.2025 [Zugriff: 06.02.2026]. URL: https://www.fachinfo.de. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) 21. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Chronische Myeloische Leukämie (CML); Leitlinie [online]. 2025 [Zugriff: 02.02.2026]. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemiecml/@@raw/pdf/20260113-125659.pdf?download=1&filename=chronische-myeloischeleukaemie-cml.pdf. 22. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines); Chronic Myeloid Leukemia; Version 1.2026 [online]. 2025 [Zugriff: 02.12.2025]. URL: https://www.nccn.org. 23. Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP et al. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2025; 39(8): 1797-1813. https://doi.org/10.1038/s41375-025-02664-w. 24. Efficace F, Baccarani M, Breccia M et al. International development of an EORTC questionnaire for assessing health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients: the EORTC QLQ-CML24. Qual Life Res 2014; 23(3): 825-836. https://doi.org/10.1007/s11136-013-0523-5. 25. Efficace F, Iurlo A, Patriarca A et al. Validation and reference values of the EORTC QLQCML24 questionnaire to assess health-related quality of life in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2021; 62(3): 669-678. https://doi.org/10.1080/10428194.2020.1838509. 26. Gemeinsamer Bundesausschuss. FAQ zum Verfahren der Nutzenbewertung; Wie ist bei der Dossiererstellung mit der Bestimmung von klinischen Relevanzschwellen bei komplexen - Skalen umzugehen? [online]. [Zugriff: 29.01.2026]. URL: https://www.g ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie-anlagen/nutzenbewertung35a/faqs/#wie-ist-bei-der-dossiererstellung-mit-der-bestimmung-von-klinischenrelevanzschwellen-bei-komplexen-skalen-umzugehen. 27. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2020 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 87_durvalumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 28. Tolstrup LK, Bastholt L, Zwisler AD et al. Selection of patient reported outcomes questions reflecting symptoms for patients with metastatic melanoma receiving - immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 19. https://doi.org/10.1186/s41687 019-0111-8. 29. Taarnhoj GA, Lindberg H, Johansen C et al. Patient-reported outcomes item selection for bladder cancer patients in chemo- or immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 56. https://doi.org/10.1186/s41687-019-0141-2. 30. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; - Version 8.0 [online]. 2025 [Zugriff: 06.01.2026]. URL: https://doi.org/10.60584/Allgemeine Methoden_V8.0. 31. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1. 32. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.12.2025]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf. 33. Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021; 138(21): 2031-2041. https://doi.org/10.1182/blood.2020009984. 34. Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Asciminib (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Chronische myeloische Leukämie, Ph+, nach ≥ 2 - Vortherapien) [online]. 2025 [Zugriff: 11.02.2026]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/1225/. 35. European Medicines Agency. Assessment Report Scemblix. Procedure No. EMA/VR/0000265010 [online]. 2025. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/scemblix-vr-0000265010epar-assessment-report-variation_en.pdf. 36. Atallah EL, Mauro MJ, Sasaki K et al. Dose-escalation of second-line and first-line asciminib in chronic myeloid leukemia in chronic phase: the ASC2ESCALATE Phase II trial. Future Oncol 2024; 20(38): 3065-3075. https://doi.org/10.1080/14796694.2024.2402680. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** asciminib OR ABL-001 [Other terms] ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** asciminib* OR ABL-001 OR ABL001 OR "ABL 001" ## _**3. Clinical Trials Information System (CTIS)**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** asciminib, ABL-001, ABL001 [Contain any of these terms] Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven** ## **I Anhang B.1 Mortalität** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesamtüberleben, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang B.2 Morbidität** Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Progression in die Blastenkrise, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Progression in die Blastenkrise, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) - Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang B.4 Nebenwirkungen** Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt UEs (ergänzend dargestellt), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt UEs (ergänzend dargestellt), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt SUEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt SUEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt schwere UEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt schwere UEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), Studie ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs), ASC4START, Datenschnitt 15.05.2025 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **I Anhang C Metaanalysen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen** |Asciminib vs. TKI
Gesamtrate UE
Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel
Studie
n/N
Asciminib
n/N
TKI|RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI|RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI| |---|---|---| |ASC4FIRST
187/196
186/190
ASC4START
249/284
257/282
Gesamt
436/480
443/472||42.3
0.97
[0.94, 1.01]
57.7
0.96
[0.91, 1.02]
100.0
0.97
[0.93, 1.00]| |0.|50
0.71
1.00
1.41
2.00
Asciminib besser
TKI besser|| Heterogenität: Q=0.19, df=1, p=0.662, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-1.79, p=0.073 TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor. Vergleich zu TKI umfasst in der Studie ASC4FIRST eine vom Prüfarzt ausgewählte TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) und in der Studie ASC4START Nilotinib Abbildung 44: Metaanalyse für den Endpunkt UE (ergänzend dargestellt), Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START |Asciminib vs. TKI
Gesamtrate SUE
Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel
Studie
n/N
Asciminib
n/N
TKI||RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI|RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI| |---|---|---|---| |ASC4FIRST
29/196
35/190
ASC4START
47/284
42/282
Gesamt
76/480
77/472|||45.7
0.80
[0.51, 1.26]
54.3
1.11
[0.76, 1.63]
100.0
0.97
[0.73, 1.30]| |0.|50
0.7
Ascimini|1
1.00
1.41
2.00
b besser
TKI besser|| Heterogenität: Q=1.16, df=1, p=0.281, I²=13.9% Gesamteffekt: Z-Score=-0.20, p=0.839 TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor. Vergleich zu TKI umfasst in der Studie ASC4FIRST eine vom Prüfarzt ausgewählte TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) und in der Studie ASC4START Nilotinib Abbildung 45: Metaanalyse für den Endpunkt SUE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START ## Asciminib vs. TKI Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad größer gleich 3) Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel |Asciminib vs. TKI
Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad größer gleich 3)
Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel||||| |---|---|---|---|---| |Studie
n/N
Asciminib
n/N
TKI|||RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI|| |ASC4FIRST
87/196
101/190
ASC4START
102/284
114/282
Gesamt
189/480
215/472||||47.3
0.84
[0.68, 1.03]
52.7
0.89
[0.72, 1.10]
100.0
0.86
[0.74, 1.00]| |0.|50
Ascim|0.7
ini|1
1.00
1.41
2.00
b besser
TKI besser|| Heterogenität: Q=0.17, df=1, p=0.678, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-1.95, p=0.051 TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor. Vergleich zu TKI umfasst in der Studie ASC4FIRST eine vom Prüfarzt ausgewählte TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) und in der Studie ASC4START Nilotinib Abbildung 46: Metaanalyse für den Endpunkt schwere UE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) |Asciminib vs. TKI
Gesamtrate Abbruch wg UE
Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel
Studie
n/N
Asciminib
n/N
TKI||RR (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI| |---|---|---| |ASC4FIRST
10/196
25/190
ASC4START
23/284
44/282
Gesamt
33/480
69/472
0.||| ||10
0.
Ascimin|| Heterogenität: Q=0.45, df=1, p=0.502, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-3.74, p<0.001 TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor. Vergleich zu TKI umfasst in der Studie ASC4FIRST eine vom Prüfarzt ausgewählte TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) und in der Studie ASC4START Nilotinib Abbildung 47: Metaanalyse für den Endpunkt Abbruch wegen UE, Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START |Asciminib vs. TKI
Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UEs)
Modell mit festem Effekt - Mantel-Haenszel
Studie
n/N
Asciminib
n/N
TKI|R|R (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI|R (95%-KI)
Gewichtung
RR
95%-KI| |---|---|---|---| |ASC4FIRST
13/196
7/190
ASC4START
17/284
6/282
Gesamt
30/480
13/472|||54.1
1.80
[0.73, 4.41]
45.9
2.81
[1.13, 7.03]
100.0
2.26
[1.20, 4.29]| |0.|10
0.32
Asciminib besse|1.
r|00
3.16
10.00
TKI besser| Heterogenität: Q=0.47, df=1, p=0.494, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=2.51, p=0.012 TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor. Vergleich zu TKI umfasst in der Studie ASC4FIRST eine vom Prüfarzt ausgewählte TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) und in der Studie ASC4START Nilotinib Abbildung 48: Metaanalyse für den Endpunkt Gefäßerkrankung (SOC, schwere UEs), Studien ASC4FIRST (vom pU vorgelegte Teilpopulation) und ASC4START ## **I Anhang D Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für Endpunkten zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität** Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**ASC4FIRST**
**ASC4START**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**||**Metaanalyse**|| |||**Hauptanalyseb**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 1c**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 2d**| |||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werte, f**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**| |**Morbidität**||||| |Symptomatik (EORTC QLQ-C30 - Zeit bis zur 1. Verschlechterungg)
Fatigue
0,62 [0,42; 0,91];
0,009
0,74 [0,51; 1,09];
0,214
Übelkeit und Erbrechen
0,42 [0,25; 0,71];
< 0,001
0,75 [0,49; 1,16];
0,176
Schmerzen
0,51 [0,33; 0,78];
< 0,001
0,90 [0,66; 1,23];
0,453
Dyspnoe
0,55 [0,32; 0,94];
0,019
0,86 [0,57; 1,29];
0,524
Schlaflosigkeit
0,61 [0,38; 0,97];
0,073
0,74 [0,52; 1,07];
0,122
Appetitverlust
0,40 [0,22; 0,71];
0,002
0,78 [0,48; 1,25];
0,229
Verstopfung
0,80 [0,49; 1,29];
0,496
0,63 [0,42; 0,93];
0,026
Diarrhö
0,49 [0,30; 0,79];
0,004
0,72 [0,48; 1,09];
0,055||0,68 [0,52; 0,90];
0,007
0,501
0,59 [0,43; 0,82];
0,001
0,087
–h
0,040
0,73 [0,53; 1,00];
0,052
0,188
0,69 [0,52; 0,92];
0,020
0,510
0,59 [0,41; 0,85];
0,004
0,081
0,69 [0,51; 0,93];
0,031
0,367
0,60 [0,44; 0,83];
< 0,001
0,227|0,70 [0,55; 0,90];
0,008
0,690
0,61 [0,45; 0,82];
< 0,001
0,230
0,77 [0,60; 0,97];
0,009
0,074
0,67 [0,50; 0,90];
0,006
0,091
0,77 [0,59; 1,00];
0,081
0,709
–h
0,028
0,67 [0,51; 0,88];
0,007
0,421
0,66 [0,50; 0,87];
0,001
0,569|0,77 [0,62; 0,95];
0,050
0,729
0,63 [0,49; 0,80];
< 0,001
0,714
0,82 [0,67; 1,00];
0,037
0,373
0,79 [0,63; 1,00];
0,113
0,299
0,79 [0,63; 1,00];
0,260
0,571
0,61 [0,46; 0,81];
0,002
0,254
0,68 [0,54; 0,87];
0,012
0,126
0,91 [0,72; 1,14];
0,682
0,451| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**ASC4FIRST**
**ASC4START**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**||**Metaanalyse**|| |||**Hauptanalyseb**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 1c**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 2d**| |||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werte, f**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||||| |EORTC-QLQ-C30 - Zeit bis zur 1. Verschlechterungi
globaler
Gesundheitsstatus
0,70 [0,45; 1,09];
0,052
0,89 [0,62; 1,27];
0,529
körperliche Funktion
0,54 [0,32; 0,91];
0,020
0,91 [0,61; 1,35];
0,616
Rollenfunktion
0,58 [0,36; 0,93]
0,025
1,08 [0,76; 1,55];
0,587
emotionale Funktion
0,68 [0,42; 1,12];
0,128
0,65 [0,44; 0,96];
0,120
Kognitive Funktion
0,73 [0,47; 1,12];
0,134
0,92 [0,67; 1,26];
0,626
soziale Funktion
0,65 [0,41; 1,01];
0,043
0,76 [0,53; 1,09];
0,203||0,81 [0,61; 1,06];
0,085
0,414
0,75 [0,55; 1,02];
0,069
0,126
–h
0,037
0,68 [0,50; 0,92];
0,031
0,973
0,85 [0,65; 1,09];
0,196
0,398
0,72 [0,54; 0,95];
0,024
0,565|0,80 [0,62; 1,04];
0,042
0,322
0,74 [0,55; 0,99];
0,038
0,139
–h
0,004
0,72 [0,54; 0,95];
0,025
0,941
0,82 [0,65; 1,03];
0,075
0,242
0,68 [0,52; 0,88];
0,003
0,343|0,86 [0,69; 1,08];
0,128
0,540
0,76 [0,59; 0,98];
0,106
0,921
0,77 [0,62; 0,95];
0,103
0,564
0,75 [0,58; 0,96];
0,213
0,707
0,82 [0,68; 1,00];
0,157
0,752
0,70 [0,56; 0,87];
0,004
0,982| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKI[a] (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 20: Vergleich der Haupt- und Sensitivitätsanalysen für patientenberichtete Endpunkte (Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich – Asciminib vs. TKIa(mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**ASC4FIRST**
**ASC4START**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**
**HR [95 %-KI];**
**p-Wert**||**Metaanalyse**|| |||**Hauptanalyseb**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 1c**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**|**Sensitivitätsanalyse 2d**| |||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werte, f**
**p-Wert**
**für**
**Heteroge-**
**nität**| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie ASC4START: Nilotinib
b. Hauptanalyse: Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden an Tag 1 zensiert.
c. Sensitivitätsanalyse mit erweiterter Baselinewertdefinition: Patientinnen und Patienten mit einer Erhebung der Baselinewerte vor der ersten Gabe der
Studienmedikation; Patientinnen und Patienten ohne erweiterten Baselinewert wurden am Tag 1 zensiert.
d. Ereigniszeitanalyse mit multipler Imputation: fehlende Baselinewerte zu Randomisierung wurden mittels multipler Imputation ersetzt. Multiple Imputation
getrennt nach Abstammung, durch Berücksichtigung im „by“-Argument, mit weiteren demografischen und klinischen Patientencharakteristika (Alter,
Geschlecht, ECOG-PS, TKI-Stratum und ELTS-Risikogruppe) als Variablen im Modell.
e. HR+ 95%-KI-Werte aus stratifiziertem Cox-PH-Modell mit Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT) und Studie sowie
Kovariate Behandlungsarm und Baselinescore; p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test mit Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor Randomisierung
ausgewähltem TKI (IRT).
f. Die Testergebnisse wurden mittels Wilson-Hilferty Transformation zusammengefasst.
g. Eine Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis
100).
h. keine gemeinsame Effektschätzung aufgrund Heterogenität und dabei keine konkludenten Effekte
i. Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis
100).
HR: Hazard Ratio; IRT: Interactive Response Technology; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; ELTS: European Treatment and
Outcome Study Long-Term Survival; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; KI: Konfidenzintervall; QLQ-C30: Quality of Life
Questionnaire – Core 30; RCT: randomisierte kontrollierte Studie TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor||||| Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich – (Morbidität) Asciminib vs. TKI[a] |Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich –
(Morbidität) Asciminib vs. TKIa|Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich –
(Morbidität) Asciminib vs. TKIa|Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich –
(Morbidität) Asciminib vs. TKIa|Tabelle 21: Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt EQ-5D VAS – RCT, direkter Vergleich –
(Morbidität) Asciminib vs. TKIa| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Studie**|**Hauptanalyseb**

**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**|**Sensitivitätsanalyse 1c**
**HR [95 %-KI];**
**p-Werte**|**Sensitivitätsanalyse 2d**| ||||**HR [95 %-KI];**
**p-Werte, f**| |**Morbidität**|||| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterungg)
ASC4FIRST
0,49 [0,28; 0,86];
0,011
0,58 [0,36; 0,92];
0,016
0,81 [0,55; 1,19];
0,496
ASC4START
Endpunkt nicht erhoben|||| |a. Studie ASC4FIRST: unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib vor der Randomisierung; Studie
ASC4START: Nilotinib
b. Hauptanalyse: Patientinnen und Patienten ohne Baselinewert zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden
an Tag 1 zensiert.
c. Sensitivitätsanalyse mit erweiterter Baselinewertdefinition: Patientinnen und Patienten mit einer Erhebung
der Baselinewerte vor der ersten Gabe der Studienmedikation; Patientinnen und Patienten ohne
erweiterten Baselinewert wurden am Tag 1 zensiert.
d. Ereigniszeitanalyse mit multipler Imputation: fehlende Baselinewerte zu Randomisierung wurden mittels
multipler Imputation ersetzt. Multiple Imputation getrennt nach Abstammung, durch Berücksichtigung im
„by“-Argument, mit weiteren demografischen und klinischen Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht,
ECOG-PS, TKI-Stratum und ELTS-Risikogruppe) als Variablen im Modell.
e. HR+ 95%-KI-Werte aus stratifiziertem Cox-PH-Modell mit Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor
Randomisierung ausgewähltem TKI (IRT) und Studie sowie Kovariate Behandlungsarm und Baselinescore;
p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test mit Stratifizierungsfaktoren ELTS-Score (IRT), vor Randomisierung
ausgewähltem TKI (IRT).
f. Die Testergebnisse wurden mittels Wilson-Hilferty Transformation zusammengefasst.
g. Eine Zunahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; ELTS: European Treatment and
Outcome Study Long-Term Survival; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; pH-Wert:RCT: randomisierte
kontrollierte Studie TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; VAS: visuelle Analogskala|||| ## **I Anhang E Patientencharakteristika von Patientinnen und Patienten mit und ohne fehlende Baselinewerte** Abbildung 49: Patientencharakteristika von Patientinnen und Patienten mit und ohne fehlende Baselinewerte (gemäß Definition im statistischen Analyseplan), Studie ASC4FIRST (Gesamtpopulation), Datenschnitt 22.10.2024 ## **I Anhang F Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) die Ereignisanteile der SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[b] (Studie ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIb**
**N = 190**| |**Gesamtrate UEs**|187 (95,4)
186 (97,9)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gefäßerkrankungen|62 (31,6)
81 (42,6)
9 (4,6)
16 (8,4)
5 (2,6)
15 (7,9)
31 (15,8)
49 (25,8)
90 (45,9)
102 (53,7)

67 (34,2)
84 (44,2)
15 (7,7)
8 (4,2)
104 (53,1)
110 (57,9)
20 (10,2)
16 (8,4)
94 (48,0)
104 (54,7)
56 (28,6)
52 (27,4)
75 (38,3)
88 (46,3)
6 (3,1)
13 (6,8)
55 (28,1)
53 (27,9)
22 (11,2)
17 (8,9)
7 (3,6)
12 (6,3)
19 (9,7)
16 (8,4)
35 (17,9)
44 (23,2)
77 (39,3)
78 (41,1)
31 (15,8)
17 (8,9)| |Abdominalschmerz
Alaninaminotransferase erhöht
Alopezie
Amylase erhöht
Anämie
Arthralgie
Aspartataminotransferase erhöht
Asthenie
Rückenschmerzen
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Bilirubin im Blut erhöht
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
COVID-19|22 (11,2)
13 (6,8)
17 (8,7)
23 (12,1)
4 (2,0)
13 (6,8)
11 (5,6)
10 (5,3)
25 (12,8)
49 (25,8)
26 (13,3)
19 (10,0)
6 (3,1)
19 (10,0)
8 (4,1)
11 (5,8)
11 (5,6)
22 (11,6)
12 (6,1)
18 (9,5)
8 (4,1)
13 (6,8)
11 (5,6)
12 (6,3)
41 (20,9)
41 (21,6)| Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[b] (Studie ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIb**
**N = 190**| |Obstipation
Husten
Diarrhö
Trockenes Auge
Trockene Haut
Dyspepsie
Gesichtsödem
Ermüdung
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Kopfschmerzen
Hyperlipidämie
Hypertonie
Hypertriglyzeridämie
Hyperurikämie
Hypokalzämie
Hypophosphatämie
Grippeähnliche Erkrankung
Leukopenie
Lipase erhöht
Lymphozytenzahl erniedrigt
Muskelspasmen
Myalgie
Nasopharyngitis
Übelkeit
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Ödem peripher
Schmerz in einer Extremität
Periorbitalödem
Thrombozytenzahl vermindert
Juckreiz
Fieber
Ausschlag
Thrombozytopenie
Infektion der oberen Atemwege|20 (10,2)
16 (8,4)
12 (6,1)
19 (10,0)
34 (17,3)
48 (25,3)
14 (7,1)
9 (4,7)
11 (5,6)
8 (4,2)
9 (4,6)
11 (5,8)
0 (0)
10 (5,3)
30 (15,3)
33 (17,4)
14 (7,1)
10 (5,3)
33 (16,8)
30 (15,8)
11 (5,6)
7 (3,7)
19 (9,7)
10 (5,3)
11 (5,6)
3 (1,6)
12 (6,1)
9 (4,7)
6 (3,1)
10 (5,3)
1 (0,5)
12 (6,3)
5 (2,6)
10 (5,3)
17 (8,7)
20 (10,5)
27 (13,8)
29 (15,3)
10 (5,1)
15 (7,9)
6 (3,1)
23 (12,1)
31 (15,8)
33 (17,4)
14 (7,1)
13 (6,8)
19 (9,7)
34 (17,9)
21 (10,7)
33 (17,4)
30 (15,3)
36 (18,9)
3 (1,5)
11 (5,8)
10 (5,1)
11 (5,8)
2 (1,0)
12 (6,3)
29 (14,8)
32 (16,8)
19 (9,7)
8 (4,2)
12 (6,1)
12 (6,3)
29 (14,8)
31 (16,3)
26 (13,3)
31 (16,3)
17 (8,7)
23 (12,1)| Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[b] (Studie ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)|Tabelle 22: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)
(mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIb**
**N = 190**| |Erbrechen
Leukozytenzahl erniedrigt|14 (7,1)
20 (10,5)
22 (11,2)
30 (15,8)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib, Dasatinib vor der Randomisierung
c. MedDRA-Version 27.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen.
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TKI: Tyrosinkinase-
Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 23: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[b] (Studie ASC4FIRST) |Tabelle 23: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)|Tabelle 23: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIb(Studie ASC4FIRST)| |---|---| |**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIb**
**N = 190**| |**Gesamtrate SUEs**|29 (14,8)
35 (18,4)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen|5 (2,6)
15 (7,9)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind.
b. unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib, Dasatinib vor der Randomisierung
c. MedDRA-Version 27.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor|| Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[b] (Studie ASC4FIRST) |Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs.
TKIb(Studie ASC4FIRST)|Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs.
TKIb(Studie ASC4FIRST)| |---|---| |**SOCc**
**PTc**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIb**
**N = 190**| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|87 (44,4)
101 (53,2)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Untersuchungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gefäßerkrankungen|20 (10,2)
36 (18,9)
8 (4,1)
12 (6,3)
39 (19,9)
42 (22,1)
10 (5,1)
4 (2,1)
13 (6,6)
7 (3,7)| |Anämie
Hypertonie
Neutropenie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Thrombozytopenie|4 (2,0)
12 (6,3)
10 (5,1)
7 (3,7)
9 (4,6)
21 (11,1)
12 (6,1)
15 (7,9)
10 (5,1)
9 (4,7)
15 (7,7)
11 (5,8)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind.
b. unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib, Dasatinib vor der Randomisierung
c. MedDRA-Version 27.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis;
N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (Studie ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(Studie
ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(Studie
ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIa**
**N = 190**| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|10 (5,1)
25 (13,2)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Lymphadenopathie
Lymphopenie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz
Perikarderguss
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Kolitis
Diarrhö
Übelkeit
Pankreatitis
Pankreatitis akut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie
Gesichtsödem
Fieber
Leber- und Gallenerkrankungen
Lebertoxizität
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Elektrokardiogramm QT verlängert
Lipase erhöht
Lymphozytenzahl erniedrigt
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskuläre Schwäche|2 (1,0)
3 (1,6)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,0)
0 (0)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
5 (2,6)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
3 (1,6)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)

0 (0)
4 (2,1)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
4 (2,0)
4 (2,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
3 (1,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
1 (0,5)| Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKI[a] (Studie ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(Studie
ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. TKIa(Studie
ASC4FIRST) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 196**
**TKIa**
**N = 190**| |Myalgie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Metastasierendes Magenkarzinom
Prostatakarzinom
Erkrankungen des Nervensystems
Apoplektischer Insult
Neuralgie
Psychiatrische Erkrankungen
Delirium
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pleuraerguss
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes
Ausschlag
Ausschlag makulopapulös
Gefäßerkrankungen
Periphere Gefäßerkrankung|0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,0)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
0 (0)
3 (1,6)
0 (0)
3 (1,6)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
1 (0,5)
0 (0)
1 (0,5)
0 (0)| |a. unter Auswahl von Imatinib, Nilotinib, Dasatinib vor der Randomisierung
b. MedDRA-Version 27.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; TKI: Tyrosinkinase-
Inhibitor; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |**Gesamtrate UEs**|249 (87,7)
257 (91,1)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Herzerkrankungen
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Leber- und Gallenerkrankungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Nervensystems
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gefäßerkrankungen|66 (23,2)
60 (21,3)
14 (4,9)
18 (6,4)
26 (9,2)
26 (9,2)
98 (34,5)
102 (36,2)
76 (26,8)
79 (28,0)
11 (3,9)
26 (9,2)
109 (38,4)
92 (32,6)
19 (6,7)
8 (2,8)
96 (33,8)
121 (42,9)
38 (13,4)
50 (17,7)
103 (36,3)
91 (32,3)
10 (3,5)
9 (3,2)
66 (23,2)
64 (22,7)
24 (8,5)
12 (4,3)
9 (3,2)
14 (5,0)
16 (5,6)
17 (6,0)
40 (14,1)
39 (13,8)
88 (31,0)
132 (46,8)
40 (14,1)
29 (10,3)| |Abdominalschmerz
Schmerzen Oberbauch
Alaninaminotransferase erhöht
Alopezie
Amylase erhöht
Anämie
Arthralgie
Aspartataminotransferase erhöht
Asthenie
Rückenschmerzen
Bilirubin im Blut erhöht
Cholesterin im Blut erhöht
Knochenschmerzen
Bronchitis|18 (6,3)
19 (6,7)
14 (4,9)
9 (3,2)
15 (5,3)
42 (14,9)
10 (3,5)
30 (10,6)
9 (3,2)
16 (5,7)
24 (8,5)
22 (7,8)
22 (7,7)
32 (11,3)
13 (4,6)
27 (9,6)
21 (7,4)
21 (7,4)
24 (8,5)
12 (4,3)
6 (2,1)
39 (13,8)
5 (1,8)
11 (3,9)
11 (3,9)
2 (0,7)
4 (1,4)
10 (3,5)| Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |COVID-19
Obstipation
Husten
Diarrhö
Schwindelgefühl
Trockenes Auge
Trockene Haut
Dyspnoe
Ermüdung
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Kopfschmerzen
Hyperbilirubinämie
Hypercholesterinämie
Hypertonie
Grippeähnliche Erkrankung
Lipase erhöht
Low density Lipoprotein erhöht
Muskelspasmen
Myalgie
Nasopharyngitis
Übelkeit
Neutropenie
Schmerz in einer Extremität
Thrombozytenzahl vermindert
Juckreiz
Fieber
Ausschlag
Ausschlag makulo-papulös
Thrombozytopenie
Infektion der oberen Atemwege
Erbrechen
Gewicht erhöht|19 (6,7)
15 (5,3)
10 (3,5)
21 (7,4)
19 (6,7)
13 (4,6)
31 (10,9)
24 (8,5)
9 (3,2)
15 (5,3)
7 (2,5)
10 (3,5)
11 (3,9)
16 (5,7)
12 (4,2)
5 (1,8)
32 (11,3)
35 (12,4)
13 (4,6)
23 (8,2)
38 (13,4)
41 (14,5)
2 (0,7)
10 (3,5)
4 (1,4)
15 (5,3)
27 (9,5)
10 (3,5)
10 (3,5)
5 (1,8)
30 (10,6)
28 (9,9)
4 (1,4)
10 (3,5)
10 (3,5)
14 (5,0)
35 (12,3)
26 (9,2)
15 (5,3)
10 (3,5)
32 (11,3)
21 (7,4)
28 (9,9)
24 (8,5)
10 (3,5)
8 (2,8)
13 (4,6)
5 (1,8)
22 (7,7)
30 (10,6)
6 (2,1)
10 (3,5)
33 (11,6)
48 (17,0)
3 (1,1)
12 (4,3)
46 (16,2)
40 (14,2)
13 (4,6)
10 (3,5)
14 (4,9)
14 (5,0)
14 (4,9)
7 (2,5)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 28.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen|| Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 26: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| Tabelle 27: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) |Tabelle 27: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START)|Tabelle 27: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |**Gesamtrate SUEs**|47 (16,5)
42 (14,9)| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen|11 (3,9)
5 (1,8)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 28.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 28: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) |Tabelle 28: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs.
Nilotinib (Studie ASC4START)|Tabelle 28: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)a– RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs.
Nilotinib (Studie ASC4START)| |---|---| |**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |**Gesamtrate schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)**|102 (35,9)
114 (40,4)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Untersuchungen
Gefäßerkrankungen|35 (12,3)
30 (10,6)
12 (4,2)
6 (2,1)
21 (7,4)
48 (17,0)
17 (6,0)
6 (2,1)| |Alaninaminotransferase erhöht
Anämie
Hypertonie
Neutropenie
Thrombozytopenie|6 (2,1)
11 (3,9)
11 (3,9)
4 (1,4)
14 (4,9)
5 (1,8)
19 (6,7)
17 (6,0)
26 (9,2)
20 (7,1)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind.
b. MedDRA-Version 28.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|23 (8,1)
44 (15,6)| |Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Herzerkrankungen
Angina pectoris instabil
Koronararterienspasmus
Vorhofflimmern
Herzstillstand
Koronare Herzerkrankung
Myokarditis
Prinzmetal - Angina
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Gilbert Syndrom
Augenerkrankungen
Ischämische Neuropathie des Nervus opticus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Übelkeit
Pankreatitis
Pankreatitis akut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie
Leber- und Gallenerkrankungen
Arzneimittelbedingter Leberschaden
Erkrankung der Leber und Gallenblase
Hyperbilirubinämie
Verdacht auf arzneimittelbedingten Leberschaden
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Amylase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Bilirubin im Blut erhöht
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht|5 (1,8)
2 (0,7)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
5 (1,8)
2 (0,7)
2 (0,7)
7 (2,5)
1 (0,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
2 (0,7)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
6 (2,1)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
3 (1,1)
0 (0)
2 (0,7)
0 (0)
2 (0,7)
2 (0,7)
4 (1,4)
0 (0)
3 (1,1)
1 (0,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
3 (1,1)
18 (6,4)
1 (0,4)
3 (1,1)
0 (0)
3 (1,1)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
3 (1,1)
0 (0)
1 (0,4)| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |Kreatinin im Blut erhöht
Auswurffraktion verkleinert
Lipase erhöht
Neutrophilenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hypercholesterinämie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelspasmen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Tendonitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen einschl.
Zysten und Polypen)
Blastenkrise
Erkrankungen des Nervensystems
Entzündung des Zentralnervensystems
Apoplektischer Insult
Transitorische ischämische Attacke
Psychiatrische Erkrankungen
Vollendeter Suizid
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Ausschlag
Gefäßerkrankungen
Arteriosklerose der Aorta
Hypertonie
Hypertensive Krise
Claudicatio intermittens
Periphere arterielle Verschlusskrankheit
Stenose einer peripheren Arterie
Thrombose einer peripheren Arterie|0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
2 (0,7)
6 (2,1)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
2 (0,7)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
2 (0,7)
2 (0,7)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
2 (0,7)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
4 (1,4)
3 (1,1)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)| |a. MedDRA-Version 28.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen|| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie ASC4START) (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 29: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Asciminib vs. Nilotinib (Studie
ASC4START) (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**SOCa**
**PTa**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Asciminib**
**N = 284**
**Nilotinib**
**N = 282**| |MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes
Ereignis|| ## **I Anhang G Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Novartis verfügt über ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem und gewährleistet damit die Einhaltung der Verpflichtungen, die sich aus den im EU-RMP (Risk Management Plan) angegebenen Sicherheitsbedenken ergeben. Es sind insbesondere die folgenden Punkte der Fachinformation zu berücksichtigen:_ _Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Leukämie hat. Die Behandlung mit Asciminib sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Angaben zu Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen können der Fachinformation entnommen werden._ _Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asciminib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor._ _Asciminib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden. Die Tabletten werden außerhalb der Mahlzeiten eingenommen. Mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Asciminib sollte eine Nahrungsaufnahme vermieden werden._ _Als Gegenanzeigen bestehen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 (der Fachinformation) genannten sonstigen Bestandteile._ _Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung hinsichtlich Myelosuppression, Pankreastoxizität, QT-Verlängerung, Hypertonie, Hepatitis-BReaktivierung, Möglichkeit einer geringeren Wirksamkeit bei einer Dosierung von 80 mg einmal täglich im Vergleich zu einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich sowie hinsichtlich Lactose und Natrium sind in der Fachinformation beschrieben._ _Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen/Kind sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Behandlung mit Asciminib nicht gestillt werden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf die Fertilität beim Menschen vor._ _Asciminib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, bei denen Schwindel, Fatigue oder andere Nebenwirkungen auftreten, die sich möglicherweise auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken, diese Aktivitäten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen andauern._ _Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten._ _Ausführlichere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen. Aus dem European Public Assessment Report – Product Information – Annex II ergeben sich regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte als Bedingung für das Inverkehrbringen. Die im Risikomanagement-Plan beschriebenen Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sind Bedingung für den sicheren und wirksamen Einsatz des Arzneimittels.“_ ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---|---| |**II**|||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3**| |**II**|||**Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ II.4**| |**II**|||**Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.5**| |**II**|**1**||**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... II.6**| ||**II**|**1.1**|**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6**| ||**II**|**1.2**|**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6**| ||**II**|**1.3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.7**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.7|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.13|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.18| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.18|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.18|| |**II**|**2**||**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .II.19**| ||**II**|**2.1**|**Behandlungsdauer .........................................................................................II.19**| ||**II**|**2.2**|**Verbrauch ......................................................................................................II.20**| ||**II**|**2.3**|**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| ||||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.20**| ||**II**|**2.4**|**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.20**| ||**II**|**2.5**|**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.20**| ||**II**|**2.6**|**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.21**| ||**II**|**2.7**|**Versorgungsanteile ........................................................................................II.22**| |**II**|**3**||**Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer**| ||||**an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6) ..........................................II.23**| |**II**|**4**||**Literatur ............................................................................................................II.24**| Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## II Tabellenverzeichnis **Seite** Tabelle 1: ATC-Codes und OPS für die Identifikation der Behandlung mit TKI ..................... II.10 Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.18 Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.21 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## II Abbildungsverzeichnis **Seite** Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.8 Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## II Abkürzungsverzeichnis |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |AGG|Alters- und Geschlechtsgruppe| |ATC|Anatomisch-therapeutisch-chemisch| |CML|chronische myeloische Leukämie| |CP|chronische Phase| |DADB|Deutsche Analysedatenbank für Evaluation und Versorgungsforschung| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10-GM|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10, German Modification (Internationale
statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter
Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation)| |OPS|Operationen- und Prozedurenschlüssel| |Ph+|Philadelphia-Chromosom-positiv| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |RKI|Robert Koch-Institut| |T315I|Punktmutation des BCR::ABL-Proteins an Position 315 mit Austausch
Threonin (T) gegen Isoleucin (I)| |TKI|Tyrosinkinase-Inhibitor| |WIdO|Wissenschaftliches Institut der Allgemeinen Ortskrankenkassen| ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Asciminib wird gemäß Fachinformation [1] zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph[+] ) CML in der chronischen Phase (CP) angewendet. Dies entspricht auch der Charakterisierung der Zielpopulation durch den pU. Die Anwendung von Asciminib bei Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP nach ≥ 2 Vortherapien mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) wurde bereits in den Jahren 2022 [2] (Erstbewertung) sowie 2025 [3] (Überschreitung der 30 Millionen-Euro-Umsatzgrenze) bewertet. Vor dem Hintergrund der bereits erfolgten Bewertungen mit Bezug auf Patientinnen und Patienten, die zuvor mit ≥ 2 TKI behandelt wurden, beschränkt sich die vorliegende Bewertung auf die restlichen vom Anwendungsgebiet umfassten Patientinnen und Patienten. Dies beinhaltet die beiden folgenden Patientengruppen, für die unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien benannt wurden. Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in - Erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP; Erstlinientherapie (Fragestellung 1) und - Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, welche zuvor mit einem TKI behandelt wurden; Zweitlinientherapie (Fragestellung 2). Davon abweichend unterteilt der pU die Zielpopulation wie folgt: - Erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP; Erstlinientherapie (Population A; entspricht Fragestellung 1) und - Erwachsene Patientinnen und Patienten mit vorbehandelter Ph[+] CML-CP (Population B; siehe Fragestellung 2, jedoch ohne Eingrenzung auf die Zweitlinientherapie). ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU beschreibt, dass grundlegend ein Bedarf an einer sicheren und gut verträglichen Behandlungsalternative und einem alternativen Wirkmechanismus besteht. Er weist Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) insbesondere darauf hin, dass bei vielen Patientinnen und Patienten mit CML Resistenzen und Intoleranzen gegen TKI einen Therapiewechsel erfordern. Mit jeder Therapielinie sinke die TKIAnsprechrate und verschlechtere sich die Prognose. ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Angabe der Anzahl der Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern CML: chronische myeloische Leukämie; CP: chronische Phase; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; Ph[+] : Philadelphia-Chromosom-positiv; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; T315I: Punktmutation des BCR::ABL-Proteins an Position 315 mit Austausch Threonin gegen Isoleucin Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation Die Herleitung der Patientenzahlen basiert für die Schritte 1, 2, 3a und 3b auf einer vom pU beauftragten Analyse der Deutschen Analysendatenbank für Evaluation und Versorgungsforschung (DADB) der Gesundheitsforen Leipzig, welche bereits im vorangegangen Verfahren im Jahr 2025 (Erwachsene, die zuvor mit ≥ 2 TKI behandelt wurden) herangezogen wurde [3-5]. In der DADB sind dem pU zufolge Abrechnungsdaten von 15 Krankenkassen mit ca. 4,4 Millionen gesetzlich Versicherten für die Jahre 2013 bis 2023 enthalten. Für die vorliegende Analyse wurde der Zeitraum von 2014 bis 2023 analysiert. Patientinnen und Patienten mussten im Berichtsjahr 2023 in der Analysedatenbank sowie mindestens in den letzten 5 (maximal in den letzten 10) Jahren [4,5] vollständig beobachtbar sein, wobei die im Berichtsjahr Verstorbenen nicht ausgeschlossen wurden [5]. Für das Berichtsjahr 2023, auf das sich die nachfolgenden Ergebnisse beziehen, sind Angaben zu insgesamt 2 495 716 volljährigen Versicherten verfügbar [4]. Dem pU zufolge handelt es sich bei der DADB um eine repräsentative Stichprobe der deutschen Gesamtbevölkerung. Die Ergebnisse der DADB wurden auf die gesamte volljährige GKV-Population hochgerechnet. Die Hochrechnung erfolgte dabei auf Jahresbasis und wurde nach Alters- und Geschlechtsgruppen (AGG) stratifiziert. Die Anzahl der Personen in der GKV pro AGG basiert auf Datenzusammenstellungen und Auswertungen des Bundesamts für Soziale Sicherung [4]. ## **Schritt 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit CML in der GKV** Für die Herleitung der Anzahl der erwachsenen Patientinnen und Patienten mit CML in der GKV wurde mehrschrittig vorgegangen. Die Untergrenze basiert dabei auf Angaben aus der DADB-Analyse aus dem Berichtsjahr 2023 [4,5], während für die Obergrenze eine Extrapolation der Untergrenze auf das Jahr 2025 erfolgt. ## _**Untergrenze**_ Aus der DADB wurde eine Anzahl von 691 Patientinnen und Patienten mit CML [5] anhand des Codes C92.1 (Chronische myeloische Leukämie [CML], BCR/ABL-positiv) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation (ICD-10-GM) identifiziert. Der Code musste entweder als - Kriterium 1: - ≥ 1 gesicherte ambulante oder stationäre Diagnose (vom pU als M1Q bezeichnet) im Berichtsjahr 2023 sowie - eine zusätzliche M1Q-Diagnose in ≥ 1 der 5 Vorjahre (2018 bis 2022) oder als - - Kriterium 2 (vom pU als M2Q bezeichnet): - ≥ 2 gesicherte ambulante Diagnosen oder stationäre Nebendiagnosen in verschiedenen Quartalen des Berichtsjahres 2023 oder - eine ambulante Operation in Zusammenhang mit einer CML-Diagnose [4] oder eine stationäre Hauptentlassungsdiagnose im Berichtsjahr [5] vorliegen. Hochgerechnet auf die GKV-Population weist der pU eine Anzahl von 20 536 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit CML aus. ## _**Obergrenze**_ Der pU beschreibt, dass er von einem leichten Anstieg der Prävalenz aufgrund der Verlängerung des Überlebens durch die TKI [6] ausgeht. Er nimmt, ohne Bezug auf eine bestimmte Datenquelle, aber mit Verweis auf die bisherige generelle Entwicklung der Prävalenz eine jährliche Steigerungsrate ab dem Jahr 2023 in Höhe von 1 % an. Durch Anwendung der Steigerungsrate auf die Patientenzahl aus dem Jahr 2023 berechnet der pU eine Anzahl von 20 949 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit CML in der GKV für das Jahr 2025. ## **Schritt 2: Patientinnen und Patienten, die eine TKI-Behandlung benötigen** ## _**Untergrenze**_ Zunächst grenzt der pU die Population auf diejenigen ein, denen im Berichtsjahr 2023 ein TKI verordnet wurde (n = 328) [5]. Für diese Patientengruppe kommt dem pU zufolge grundsätzlich eine Therapie mit TKI infrage. Andere Patientinnen und Patienten befänden sich möglicherweise in einer Phase der therapiefreien Remission. Die Identifikation der TKI erfolgte dabei über die Anatomisch-therapeutischchemischen(ATC)-Codes[1] und Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS) der in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Wirkstoffe: Tabelle 1: ATC-Codes und OPS für die Identifikation der Behandlung mit TKI |**Bezeichnung**|**ATC-Code**|**OPS**| |---|---|---| |Bosutinib|L01EA04, L01XE14|6-007.4| |Dasatinib|L01EA02, L01XE06|6-004.3| |Imatinib|L01EA01, L01XE01|6-001.g| |Nilotinib|L01EA03, L01XE08|6-004.6| |Ponatinib|L01EA05, L01XE24|6-007.b| |Asciminib|L01EA06|6-00e.2| |ATC: Anatomisch-therapeutisch-chemisch; OPS: Operationen- und Prozedurenschlüssel; TKI: Tyrosinkinase-
Inhibitor||| Aus der DADB werden zum einen diejenigen Patientinnen und Patienten berücksichtigt, bei denen im Vorbeobachtungszeitraum > 1 Die Erstellung der Dossierbewertung erfolgte unter Verwendung der Datenträger der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen (DDD) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) (Versionen 2021 [7] und 2023 [8]) sowie des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO) (Version 2019 [9]). - kein Therapiewechsel stattfand und die sich somit zum Zeitpunkt der letzten Verordnung im Jahr 2023 entweder - in 1. Therapielinie (Zeitpunkt des Therapiestarts ist bekannt [Patientinnen und Patienten haben ein verordnungsfreies Vorjahr]) oder - in 1+ Therapielinie (Zeitpunkt des Therapiestarts ist unbekannt [Patientinnen und Patienten haben kein verordnungsfreies Vorjahr]) [4,5] befanden. Zum anderen wurden diejenigen Patientinnen und Patienten berücksichtigt, bei denen im Vorbeobachtungszeitraum - ≥ 1 Therapiewechsel stattfand und die sich somit zum Zeitpunkt der letzten Verordnung im Jahr 2023 entweder - in 2. oder ≥ 3 Therapielinie (Zeitpunkt des Therapiestarts ist bekannt [Patientinnen und Patienten haben ein verordnungsfreies Vorjahr]) oder - in 2+ oder ≥ 3+ Therapielinie (Zeitpunkt des Therapiestarts ist unbekannt [Patientinnen und Patienten haben kein verordnungsfreies Vorjahr]) [4,5] befanden. Einmalige Verordnungen wurden als Therapielinie gewertet [4,5]. Insgesamt ergibt sich aus der Analyse der DADB hochgerechnet auf die GKV-Population eine Anzahl von 9639 Patientinnen und Patienten in der Untergrenze, die im Jahr 2023 mindestens 1 Verordnung mit TKI erhalten haben. ## _**Obergrenze**_ Der pU berechnet – analog zum Vorgehen in Schritt 1 – eine mit einer jährlichen Steigerungsrate von 1 % extrapolierte Anzahl von 9833 Patientinnen und Patienten in der GKV im Jahr 2025, die mindestens 1 Verordnung mit TKI erhalten haben. ## **Schritt 3a: Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter CML** ## _**Untergrenze**_ Der pU entnimmt der DADB eine Anzahl therapienaiver Patientinnen und Patienten und setzt diese mit der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter CML gleich. Der DADB lässt sich eine Anzahl von 212 therapienaiven Patientinnen und Patienten entnehmen, die 2023 eine TKI-Verordnung erhalten haben [5]. Hochgerechnet auf die GKV-Population gibt der pU eine Anzahl von 6182 neu erkrankten Patientinnen und Patienten, für die eine TKIBehandlung infrage kommt, an. ## _**Obergrenze**_ Unter Berücksichtigung einer jährlichen Steigerungsrate von 1 % ermittelt der pU eine Anzahl von 6306 neu erkrankten Patientinnen und Patienten, für die im Jahr 2025 eine TKIBehandlung infrage kommt. ## **Schritt 3b: Patientinnen und Patienten mit TKI-Vorbehandlung** ## _**Untergrenze**_ Analog zum Vorgehen in Schritt 3a entnimmt der pU der DADB eine Anzahl von 116 therapieerfahrenen Patientinnen und Patienten, die mit ≥ 1 TKI vorbehandelt wurden und 2023 eine Verordnung eines TKI erhalten haben [5]. Hochgerechnet auf die GKV-Population ergibt sich eine Anzahl von 3457 vorbehandelten Patientinnen und Patienten, für die eine TKIBehandlung infrage kommt. ## _**Obergrenze**_ Unter Berücksichtigung einer jährlichen Steigerungsrate von 1 % ermittelt der pU eine Anzahl von 3526 vorbehandelten Patientinnen und Patienten, für die im Jahr 2025 eine TKIBehandlung infrage kommt. ## **Schritt 4a und 4b: Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML** Auf Basis von 4 Publikationen [6,10-12] gibt der pU an, dass bei 95 % aller erwachsenen Patientinnen und Patienten mit CML ein Ph[+] vorliegt. Durch Übertragung des Anteilswertes von 95 % auf die zuvor ermittelten Spannen aus den Schritten 3a und 3b berechnet der pU - 5873 bis 5991 erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML in der GKV (Schritt 4a) bzw. - 3284 bis 3350 erwachsene Patientinnen und Patienten mit vorbehandelter Ph[+] CML in der GKV (Schritt 4b). ## **Schritt 5a und 5b: Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP** Anschließend zieht der pU Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten, die sich bei Diagnose in der chronischen Phase befinden, aus 5 Publikationen [10,13-16] heran. Er geht von einer Anteilsspanne von 86 % bis 97 % aus. Die untere Grenze entnimmt er der Publikation von Beinortas et al. [13] zu Registerdaten aus 5 landesweiten hämato-onkologischen Zentren im Zeitraum der Jahre 2000 bis 2013 zu 601 neu diagnostizierten Patientinnen und Patienten in Litauen. Von den ab 2010 diagnostizierten Patientinnen und Patienten, für die entsprechende Daten vorlagen, befanden sich bei Vorstellung 86 % in der chronischen Phase. Die obere Grenze entstammt den Empfehlungen Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. aus dem Jahr 2025 [10], entsprechend derer bei mehr als 97 % der neu diagnostizierten Erwachsenen eine CML in der chronischen Phase vorliegt. Durch Übertragung der unteren und oberen Grenze des Anteils auf das Ergebnis aus den Schritten 3a und 3b berechnet der pU folgende Spannen: - 5051 bis 5811 erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CMLCP in der GKV (Schritt 5a; entspricht Population A des pU) - 2824 bis 3250 erwachsene Patientinnen und Patienten mit vorbehandelter Ph[+] CML-CP in der GKV (Schritt 5b) ## **Schritt 6: Patientinnen und Patienten ohne T315I-Mutation** Der pU trifft die Annahme, dass ein geringer Anteil der vorbehandelten Patientinnen und Patienten aus Schritt 5b, eine Punktmutation des BCR::ABL-Proteins an Position 315 mit Austausch Threonin (T) gegen Isoleucin (I) (T315I) entwickelt hat. Er geht davon aus, dass diese Patientinnen und Patienten nicht explizit vom Anwendungsgebiet von Asciminib umfasst sind. Auf Basis von überwiegend europäischen Daten aus 9 Publikationen [17-25] zu Patientinnen und Patienten mit CML, die im Therapieverlauf eine T315I-Mutation entwickelt haben, berechnet der pU, gewichtet anhand der Größe der Studienpopulationen über die Publikationen hinweg, insgesamt einen Anteilswert von 3,29 % Patientinnen und Patienten bei denen nach Vorbehandlung mit einem TKI eine T315I-Mutation vorliegt. Im Umkehrschluss geht er davon aus, dass bei 96,71 % der Patientinnen und Patienten keine T315I-Mutation vorliegt. Durch Übertragung des Anteilswerts auf das Ergebnis aus Schritt 5b berechnet der pU eine Spanne von 2731 bis 3143 Patientinnen und Patienten in der GKV mit Ph[+] CML-CP, die eine Vorbehandlung mit einem TKI erhalten und keine T315I-Mutation entwickelt haben (Population B des pU). ## **GKV-Zielpopulation** Insgesamt berechnet der pU für die GKV-Zielpopulation eine Anzahl von 7782 bis 8954 Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, welche er wie folgt unterteilt: - 5051 bis 5811 neudiagnostizierte Patientinnen und Patienten (siehe Schritt 5a) und - 2731 bis 3143 vorbehandelte Patientinnen und Patienten (siehe Schritt 6) ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU bzw. in der von ihm vorgelegten GKV-Routinedatenanalyse ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Der pU folgt in seiner Aufteilung der Zielpopulation in Teilpopulationen nur bedingt der Unterteilung, die sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie ergibt. Die Population A kann dabei der Patientengruppe für die Fragestellungen 1 des G-BA zugeordnet werden. Die Population B entspricht jedoch nicht der Fragestellung 2 des G-BA bzw. geht über diese hinaus, da der pU alle mit TKI vorbehandelten Patientinnen und Patienten (ab Zweitlinientherapie) ausweist und nicht auf die Patientinnen und Patienten eingrenzt, die zuvor ausschließlich 1 Therapie mit TKI erhalten haben und für die demnach eine Zweitlinientherapie infrage kommt. Hinweise für eine Annäherung an die zugehörigen Patientenzahlen zu Fragestellung 2 lassen sich allerdings aus der vom pU vorgelegten DADB-Auswertung entnehmen (siehe Eingrenzung der Patientenzahlen auf Fragestellung 2 im Anschluss an die Gesamtbewertung und vor Einordnung in vorherige Verfahren). Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ist insgesamt als Überschätzung einzuordnen. Maßgebliche Gründe für diese Bewertung sowie weitere relevante Aspekte werden im Folgenden dargestellt. ## **Zu Schritt 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit CML in der GKV** ## _**Untergrenze**_ Es ist darauf hinzuweisen, dass die Ergebnisse der Routinedatenanalyse (aus der Kombination der Kriterien 1 und 2 resultierende Fallzahlen) nicht nach Alters- und Geschlechtsgruppen dargestellt werden [5]. Vor diesem Hintergrund lässt sich die Hochrechnung auf die gesamte GKV-Population nicht genau reproduzieren. Hinsichtlich einer groben Plausibilisierung (ohne Beachtung von AGGs) besteht außerdem die Schwierigkeit, dass auf Basis der Dokumente zur Routinedatenanalyse [4,5] unklar bleibt, wie viele der 2 495 716 Versicherten das Kriterium der Beobachtbarkeit im Berichtsjahr sowie mindestens in den 5 Vorjahren erfüllt haben. Diese Unsicherheit hinsichtlich der Hochrechnung ist auch für die Untergrenze des nachfolgenden Schritt 2 zu beachten. Im Vergleich zu der im aktuellen Bericht „Krebs in Deutschland“ für die Jahre 2021 bis 2023 des Robert Koch-Instituts (RKI) und des Deutschen Krebsregister e. V. [26] enthaltenen Gesamtangabe zur 10-Jahres-Prävalenz, ermittelt über den ICD-Code C92.1, liegt die Anzahl erwachsener Patientinnen und Patienten mit CML gemäß der DADB-Auswertung deutlich höher (20 536 DADB-Auswertung vs. ca. 7000 RKI-Bericht). Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die Angabe des RKI-Berichts nicht explizit nur Erwachsene einschließt, dies ist jedoch aufgrund eines höheren Erkrankungsalters vernachlässigbar [26]. Im Hinblick auf diese deutliche Differenz ist zu beachten, dass beide herangezogenen Datenquellen nicht frei von Unsicherheiten sind. Bei der GKV-Routinedatenanalyse ist z. B. nicht auszuschließen, dass Patientinnen und Patienten ausschließlich auf Basis von Nebendiagnosen einbezogen wurden [4,5]. Hinsichtlich der herangezogenen 10-Jahres-Prävalenz des RKI-Berichts auf Basis der Krebsregisterdaten ist z. B. darauf hinzuweisen, dass nur Patientinnen und Patienten berücksichtigt wurden, bei denen innerhalb der letzten 10 Jahre eine Krebserkrankung diagnostiziert wurde. Patientinnen und Patienten, die im Zeitraum davor diagnostiziert wurden, sind somit nicht in den Daten abgebildet [26]. Ohne weitere Daten lässt sich die bestehende Diskrepanz nicht abschließend beurteilen. ## _**Obergrenze**_ Für die Extrapolation der Patientenzahl auf das Jahr 2025 geht der pU nach eigenen Angaben, basierend auf der bisherigen Entwicklung der Prävalenzzahlen, von einem jährlichen Anstieg von 1 % aus. Es bleibt unklar auf Grundlage welcher Daten der pU die jährliche Steigerungsrate in Höhe von 1 % ermittelt hat. Es ist darauf hinzuweisen, dass auf Grundlage der Angaben der GKV-Routinedatenanalyse zu den Prävalenzraten erwachsener Patientinnen und Patienten mit CML der Jahre 2014 und 2023 [5] nach Anwendung von Kriterium 1 bzw. 2 sich insgesamt auch höhere mittlere Steigerungsraten (nach eigener Berechnung ca. 3,29 % bzw. ca. 3,45 %) ableiten lassen. ## **Zu Schritt 2: Patientinnen und Patienten, die für eine Behandlung mit TKI infrage kommen** Grundsätzlich erscheint das Vorgehen des pU, Patientinnen und Patienten mit Verordnung eines TKI im Jahr 2023 heranzuziehen, nachvollziehbar, da auf diese Weise vorbehandelte Patientinnen und Patienten ausgeschlossen werden, die sich im Betrachtungsjahr in einer Phase der therapiefreien Remission befinden. Allerdings sind verschiedene methodische Aspekte zu den Schritten 3a und 3b zu beachten, welche in den folgenden Abschnitten erläutert werden. ## **Zu Schritt 3a: Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter CML** Im Vergleich mit der im RKI-Bericht [26] beschriebenen Gesamtanzahl an Neuerkrankten an CML im Jahr 2023 liegt die Anzahl der laut DADB-Auswertung therapienaiven Patientinnen und Patienten deutlich höher (6966 [davon 6182 in der GKV] DADB Auswertung vs. ca. 990 [im Jahr 2023] bis 1160 [im Jahr 2021] RKI-Bericht). Darüber hinaus sind die Angaben zu den Anzahlen der therapienaiven bzw. therapieerfahrenen Patientinnen und Patienten auf Basis der vom pU eingereichten Dokumente [4,5] nicht nachvollziehbar (z. B. aus den Angaben zu den Patientinnen und Patienten in den verschiedenen Therapielinien). In der GKV-Routinedatenanalyse sind ebenfalls Angaben zur Inzidenz enthalten, welche auf Basis der prävalenten Erkrankten, jeweils nach Kriterium 1 oder 2 (siehe Abschnitt II 1.3.1, „Schritt 1“), je Berichtsjahr ermittelt wurden. Die Erkrankten mussten mindestens 1 Jahr vorbeobachtbar sein und durften im Vorjahr keine CML-Diagnose erhalten haben. Für das Berichtsjahr 2023 lässt sich der DADB-Auswertung für Kriterium 2 hochgerechnet eine Anzahl von 2411 erwachsenen Erkrankten in Deutschland bzw. 2154 Neudiagnosen in der GKV entnehmen [5], welche weiterhin deutlich höher liegen, als die Angaben des RKI-Berichts [26]. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) Insgesamt ist daher von einer Überschätzung der neu diagnostizierten Patientinnen und Patienten mit Erstlinientherapie auszugehen. ## **Zu Schritt 3b: Patientinnen und Patienten mit TKI-Vorbehandlung** Da er in diesem Schritt keine weitere Eingrenzung auf die Patientinnen und Patienten vornimmt, die nur eine Vortherapie mit 1 TKI erhalten haben (und für die somit gemäß Fragestellung 2 eine Zweitlinientherapie infrage kommt), führt dieser Schritt maßgeblich zu einer Überschätzung der Zielpopulation. ## **Zu Schritt 4a und 4b: Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML** Der Anteilswert der Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML (95 %) lässt sich anhand der vom pU zitierten Publikationen [6,10-12] zwar überwiegend nachvollziehen. Es ist jedoch zu beachten, dass in vorangegangen Verfahren in ähnlichen Anwendungsgebieten [27-29] eine Spanne von 90 % bis 95 % angesetzt wurde und in der vom pU vorgelegten Publikation von Onida et al. [12] auch die Aussage enthalten ist, dass der Anteilswert bei mehr als 90 % liegt. ## **Zu Schritt 6: Patientinnen und Patienten ohne T315I-Mutation** Abweichend zu seinem Vorgehen im kürzlich bewerteten Verfahren zu Asciminib für Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 TKI-Vorbehandlungen [3] beschreibt der pU, dass er davon ausgeht, dass ein geringer Anteil an Patientinnen und Patienten im Therapieverlauf mit TKI eine T315I-Mutation entwickelt, welcher von der Anzahl der vorbehandelten Patientinnen und Patienten abzuziehen sei. Es ist fraglich, ob diese Einschränkung auf Patientinnen und Patienten ohne T315I-Mutation gemäß dem zugelassenen Anwendungsgebiet von Asciminib vorzunehmen ist. Aufgrund des niedrigen angesetzten Anteils der Patientinnen und Patienten mit T315I-Mutation, wird jedoch nur ein geringer Anteil der Patientinnen und Patienten ausgeschlossen. ## **Gesamtbewertung** Insgesamt ist für die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation insbesondere wegen der im Abgleich mit dem aktuellen RKI-Bericht deutlich höheren Anzahl an neu diagnostizierten Patientinnen und Patienten (Fragestellung 1) sowie der fehlenden Eingrenzung der Population B auf Patientinnen und Patienten, für die im Betrachtungsjahr eine Zweitlinientherapie infrage kommt (Fragestellung 2) von einer Überschätzung auszugehen. Vor dem Hintergrund der fehlenden Eingrenzung der Population B des pU auf Patientinnen und Patienten, für die im Betrachtungsjahr eine Zeitlinientherapie infrage kommt, ist darauf hinzuweisen, dass die Berechnung der Anzahl in der für die Fragestellung 2 relevanten Population auf Basis der DADB-Auswertung grundsätzlich rechnerisch möglich ist (Differenz aus den Anzahlen der vorbehandelten Patientinnen und Patienten [n = 2824–3250, siehe Schritt 5b] und der Patientinnen und Patienten, die zuvor mit ≥ 2 TKI behandelt wurden [n = 1503–1730] aus der vorherigen Bewertung zu Asciminib [3]; Ergebnis: 1321 bis 1520 Patientinnen und Patienten). Mit Bezug auf das Heranziehen der DADB-Analyse ist jedoch festzustellen, dass die darin identifizierte Patientenzahl in der Erstlinientherapie (Population A) im Abgleich mit der Inzidenz des RKI (siehe oben zu Schritt 3a) und dem früheren Beschluss zu Bosutinib (siehe unten „Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren“) deutlich überschätzt erscheint. Generell ist die Differenzierung nach Therapielinien in der DADB-Analyse mit Unsicherheit behaftet. Für einen nicht quantifizierten Teil der identifizierten Patientinnen und Patienten ist z. B. der Zeitpunkt des Therapiestarts unbekannt (diejenigen in 1 +, 2 + oder ≥ 3 + Therapielinie) [4,5], sodass sie sich auch in einer späteren Therapielinie befinden könnten als angenommen wurde. Vor diesem Hintergrund und unter Beachtung weiterer Aspekte (z. B. mögliche Identifikation von Patientinnen und Patienten ausschließlich auf Basis von Nebendiagnosen, siehe zu Schritt 1) ist die oben durch die Differenzbildung berechnete Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie unsicher. ## **Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren** Eine Einordnung der Patientenzahlen wird lediglich für die Population der Fragestellung 1 vorgenommen. Für die Population der Fragestellung 2 liegen keine geeigneten Verfahren für einen Vergleich vor. Für den Vergleich von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP (Erstlinientherapie) eignet sich das Verfahren zu Bosutinib aus dem Jahr 2021 [29]. Die vom pU im aktuellen Verfahren vorgelegten Patientenzahlen (5051 bis 5811 Patientinnen und Patienten) liegen deutlich höher als die im letztmaligen Verfahren zu Bosutinib beschlossenen Patientenzahlen von ca. 760 bis 890 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP [30]. Diese Diskrepanz ist insbesondere auf die unterschiedlichen Datenquellen zur Herleitung der neu diagnostizierten Patientinnen und Patienten zurückzuführen (GKV-Routinedatenanalyse vs. Daten des Zentrums für Krebsregisterdaten im RKI). Im Hinblick auf die vermutlich überschätze Anzahl therapienaiver bzw. neu diagnostizierter Patientinnen und Patienten aus Schritt 3a (siehe Bewertung weiter oben) sind die Angaben des aktuellen Verfahrens nicht den Angaben des vorherigen Verfahrens zu Bosutinib vorzuziehen. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung je Fragestellung keine Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht auf Grundlage der bisherigen Entwicklungen hinsichtlich der Prävalenz und Inzidenz basierend auf den Daten der GKV-Routinedatenanalyse [5] für die nächsten 5 Jahre von einer gleichbleibenden Inzidenz und aufgrund der die Überlebenszeit verlängernden TKI leicht steigenden Prävalenz [6] aus. Für die Prävalenz geht der pU – ebenso wie in seiner Berechnung der Zielpopulation (siehe Abschnitt II 1.3.1) – von einer jährlichen Steigerungsrate in Höhe von 1 % aus. ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der zu**
**bewertenden Therapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---| |Asciminib|erwachsene
Patientinnen und
Patienten mit Ph+
CML-CP, davon
mit neu
diagnostizierter Ph+
CML-CP;
Erstlinientherapie
(Fragestellung 1)
mit Ph+CML-CP, die
zuvor mit einem TKI
behandelt wurden;
Zweitlinientherapie
(Fragestellung 2)||7782−8954|Insgesamt ist für die vom pU
angegebene Anzahl der
Patientinnen und Patienten in der
GKV-Zielpopulation insbesondere
wegen der im Abgleich mit dem
aktuellen RKI-Bericht deutlich
höheren Anzahl an neu
diagnostizierten Patientinnen und
Patienten (Fragestellung 1) sowie
der fehlenden Eingrenzung der
Population B auf Patientinnen und
Patienten, für die im
Betrachtungsjahr eine
Zweitlinientherapie infrage kommt
(Fragestellung 2), von einer
Überschätzung auszugehen.| |||mit neu
diagnostizierter Ph+
CML-CP;
Erstlinientherapie
(Fragestellung 1)|5051−5811|| |||mit Ph+CML-CP, die
zuvor mit einem TKI
behandelt wurden;
Zweitlinientherapie
(Fragestellung 2)|2731−3143b|| |a. Angaben des pU
b. Der pU weist nicht die GKV-Zielpopulation der Fragestellung 2 aus, sondern sämtliche Patientinnen und
Patienten mit einer TKI-Vorbehandlung.
CML: chronische myeloische Leukämie; CP: chronische Phase; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; Ph+:
Philadelphia-Chromosom-positiv; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RKI: Robert Koch-Institut; TKI:
Tyrosinkinase-Inhibitor; T315I: Punktmutation des BCR::ABL-Proteins an Position 315 mit Austausch Threonin
gegen Isoleucin||||| ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der G BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Asciminib benannt: - erwachsene Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Ph[+] CML-CP; Erstlinientherapie (Fragestellung 1): - Imatinib oder - Nilotinib oder - Dasatinib oder - Bosutinib - erwachsene Patientinnen und Patienten mit Ph[+] CML-CP, die zuvor mit einem TKI behandelt wurden; Zweitlinientherapie (Fragestellung 2): - eine individualisierte Therapie unter Auswahl von - Nilotinib, - Dasatinib, - Bosutinib und - Ponatinib Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde nach Einreichung des Dossiers benannt. Vor diesem Hintergrund legt der pU im Dossier für Fragestellung 1 keine Kostenangaben für Bosutinib vor. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Asciminib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie beider Fragestellungen entsprechen den Fachinformationen [1,31-35]. Da in den Fachinformationen [1,31-35] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU. ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch von Asciminib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie beider Fragestellungen entsprechen den Fachinformationen [1,31-35]. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Asciminib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.10.2025 wieder. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Der pU veranschlagt keine Kosten für zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen. Gemäß den Fachinformationen können bei allen Wirkstoffen [1,31-35] zusätzliche notwendige GKVLeistungen anfallen, darunter z. B. die Überwachung der Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie bei Asciminib, Bosutinib und Nilotinib. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Asciminib Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 60 350,97 €. Die Jahrestherapiekosten beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten, welche plausibel sind. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen angesetzt werden, die der pU nicht berücksichtigt. Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten einschließlich der Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie findet sich in Tabelle 3 in Abschnitt II 2.6. Die Arzneimittelkosten der Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie beider Fragestellungen sind plausibel. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen angesetzt werden, die der pU nicht berücksichtigt. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in €a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in €a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||| |Asciminib|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit Ph+
CML-CP; Erst- und
Zweitlinientherapie|60 350,97|0|0|60 350,97|Die Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen angesetzt werden, die der pU nicht
berücksichtigt.| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie der Fragestellung 1:**||||||| |Imatinib|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit neu
diagnostizierter Ph+CML-
CP; Erstlinientherapie|2007,01|0|0|2007,01|Die Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen angesetzt werden, die der pU nicht
berücksichtigt.| |Nilotinib||36 134,61|0|0|36 134,61|| |Dasatinib||9517,86|0|0|9517,86|| |Bosutinib||Keine Angaben||||Der pU macht keine Angaben für Bosutinib bei neu
diagnostizierten Patientinnen und Patienten| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie der Fragestellung 2: Individualisierte Therapieb unter Auswahl von**||||||| |Nilotinib|erwachsene Patientinnen
und Patienten mit Ph+CML-
CP, die zuvor mit einem TKI
behandelt wurden;
Zweitlinientherapie|46 771,62|0|0|46 771,62|Die Arzneimittelkosten sind plausibel.
Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen angesetzt werden, die der pU nicht
berücksichtigt.| |Dasatinib||9517,86|0|0|9517,86|| |Bosutinib||24 555,38|0|0|24 555,38|| |Ponatinib||76 811,57|0|0|76 811,57|| |a. Angaben des pU
b. Die Therapieentscheidung wird insbesondere unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie der Komorbiditäten und des Mutationsstatus getroffen.
CML: chronische myeloische Leukämie; CP: chronische Phase; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; Ph+: Philadelphia-Chromosom-positiv; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; T315I: Punktmutation des BCR::ABL-Proteins an Position 315 mit Austausch Threonin gegen Isoleucin||||||| ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU macht keine quantitativen Angaben zu den erwarteten Versorgungsanteilen von Asciminib. Der pU weist darauf hin, dass für Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet derzeit mehrere Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Die Wahl der Therapie hänge dabei von mehreren möglichen Faktoren ab, zu deren Ausmaß keine belastbaren Daten vorlägen. Allerdings sei anzunehmen, dass die Anzahl der Patientinnen und Patienten, die Asciminib tatsächlich im Versorgungsalltag erhalten werden, geringer sein wird als die ermittelte Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation siehe Abschnitt II 1.3). Weiterhin macht der pU Angaben zu Kontraindikationen gemäß der Fachinformation von Asciminib [1], geht diesbezüglich jedoch nicht von einem relevanten Einfluss auf den Versorgungsanteil aus. Die Therapie mit Asciminib erfolgt laut pU ausschließlich im ambulanten Versorgungsbereich. ## **II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6)** Ein Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen entfällt, da das zu bewertende Arzneimittel vor dem 01.01.2025 in Verkehr gebracht wurde und somit die Anzahl an Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmern nicht anzugeben ist. ## **II 4 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Novartis Pharma. Scemblix 20 mg Filmtabletten; Scemblix 40 mg Filmtabletten [online]. 11.2025 [Zugriff: 01.12.2025]. URL: https://www.fachinfo.de. 2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Asciminib (chronische myeloische Leukämie) – Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V: Dossierbewertung - [online]. 2022 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.iqwig.de/download/g22 32_asciminib_bewertung-35a-absatz-1-satz-11-sgb-v_v1-0.pdf. 3. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Asciminib (chronische myeloische Leukämie); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2025 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://doi.org/10.60584/A25-70. 4. Gesundheitsforen Leipzig, Novartis Pharma. Studienprotokoll - Analyse der Versorgungssituation von Versicherten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). 2025. 5. Gesundheitsforen Leipzig, Novartis Pharma. Studienergebnisse - Analyse der Versorgungssituation von Versicherten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). 2025. 6. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28(suppl_4): iv41-iv51. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx219. 7. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Anatomisch-therapeutischchemische-Klassifikation mit Tagesdosen; Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2021 [online]. 2020 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Kodiersysteme/ATC/atc-ddd-amtlich2021.html?nn=468782&cms_dlConfirm=true&cms_calledFromDoc=952372. 8. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Anatomisch-therapeutischchemische-Klassifikation mit Tagesdosen; Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2023 [online]. 2022 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Kodiersysteme/ATC/atc-ddd-amtlich2023.html?nn=468782&cms_dlConfirm=true&cms_calledFromDoc=1395830. 9. Wissenschaftliches Institut der AOK. Anatomisch-therapeutisch-chemische-Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt; ATC-Index mit DDD-Angaben [online]. 2019 [Zugriff: 06.02.2026]. URL: - https://www.wido.de/fileadmin/Dateien/Dokumente/Publikationen_Produkte/Arzneimittel - Klassifikation/wido_arz_atc_gkv ai_2019.pdf. Asciminib (CML, Erst- und Zweitlinientherapie) 10. Hochhaus A, Brioli A, Brümmendorf TH et al. Chronische Myeloische Leukämie (CML) (Stand: November 2025). Leitlinie - Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen [online]. 2025. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemiecml/@@pdf-latest?filename=chronische-myeloische-leukaemie-cml.pdf. 11. Hochhaus A, Mahon FX, le Coutre P et al. Nilotinib first-line therapy in patients with Philadelphia chromosome-negative/BCR-ABL-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENEST1st sub-analysis. 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URL: https://www.iqwig.de/download/a18-54_bosutinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 28. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Bosutinib (chronische myeloische Leukämie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. - 2018 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.iqwig.de/download/a18 33_bosutinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 29. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Bosutinib (chronische myeloische Leukämie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2021 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.iqwig.de/download/a21-79_bosutinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 30. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V: Bosutinib (Neubewertung nach Fristablauf: Chronische myeloische Leukämie, Ph+, Erstlinie) [online]. 2021 [Zugriff: 15.01.2026]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5130/2021-11-19_AM-RL-XII_Bosutinib_D692_BAnz.pdf. 31. ratiopharm. Fachinformation Imatinib-ratiopharm Filmtabletten (Stand: 10/2024). 10.2024. 32. Zentiva Pharma. Nilotinib Zentiva 50 mg Hartkapseln; Nilotinib Zentiva 150 mg Hartkapseln; Nilotinib Zentiva 200 mg Hartkapseln [online]. 07.2025 [Zugriff: 07.01.2026]. URL: https://www.zentiva.de/-/media/files/zentivade/produkte/nilotinib- zentiva/fi_nilotinib zentiva.pdf. 33. Vivanta Generics. Dasatinib Vivanta 20 mg Filmtabletten; Dasatinib Vivanta 50 mg Filmtabletten; Dasatinib Vivanta 70 mg Filmtabletten; Dasatinib Vivanta 80 mg Filmtabletten; Dasatinib Vivanta 100 mg Filmtabletten; Dasatinib Vivanta 140 mg Filmtabletten [online]. 05.2024 [Zugriff: 07.01.2026]. URL: https://portal.cgmlauer.cgm.com/LF/default.aspx?p=12000. 34. Zentiva Pharma. Fachinformation Bosutinib Zentiva Filmtabletten (Stand: 07/2024). 07.2024. 35. Incyte Biosciences Distribution. Fachinformation Iclusig Filmtabletten (Stand: 03/2022). 03.2022.