## **Durvalumab** ## **(kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten)** Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## Impressum ## **Herausgeber** ## **Thema** Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V ## **Auftraggeber** Gemeinsamer Bundesausschuss ## **Datum des Auftrags** ## **Interne Projektnummer** A25-96 ## **DOI-URL** https://doi.org/10.60584/A25-96 ## **Anschrift des Herausgebers** Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ## **ISSN: 1864-2500** Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Zitiervorschlag** ## **Schlagwörter** Durvalumab, Kleinzelliges Lungenkarzinom, Nutzenbewertung, NCT03703297 ## **Keywords** Durvalumab, Small Cell Lung Carcinoma, Benefit Assessment, NCT03703297 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Medizinisch-fachliche Beratung** - Sebastian Sohrab, Neudorfer Lungenpraxis, Duisburg Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. ## **Beteiligung von Betroffenen** Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. ## **An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG** - Isabell Schellartz - Charlotte Guddat - Maximilian Kind - Christopher Kunigkeit - Ulrike Lampert - Ana Liberman - Torben Lütkehermölle - Prateek Mishra - Katrin Nink Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## Inhaltsverzeichnis |---|---| |**1**|**Hintergrund........................................................................................................... 1**| |**1.1**|**Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1**| |**1.2**|**Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1**| |**1.3**|**Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2**| |**1.4**|**Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2**| |**2**|**Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4**| |**Teil I:**|**Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1**| |**Teil II:**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1**| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **1 Hintergrund** ## **1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet** Durvalumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet: Durvalumab ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen im nicht fortgeschrittenen Stadium (limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist. ## **1.2 Verlauf des Projekts** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Durvalumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.07.2025 übermittelt. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen, die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sowie über die Kosten der Therapie für die GKV erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. ## **1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung** Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). ## **1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments** Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments |Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments|Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments| |---|---| |**Teil I – Nutzenbewertung**|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |**Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie**|| |Kapitel II 1 bis II 3|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.6 (Angaben zur Anzahl der Prüfungsteilnehmer an den
klinischen Prüfungen zu dem Arzneimittel, die an Prüfstellen im Geltungsbereich des
SGB V teilgenommen haben)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer; SGB: Sozialgesetzbuch|| Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)** Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. |**Name**|**Frage 1**|**Frage 2**|**Frage 3**|**Frage 4**|**Frage 5**|**Frage 6**|**Frage 7**| |---|---|---|---|---|---|---|---| |Sohrab, Sebastian|ja|nein|nein|nein|nein|nein|nein| Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt: _Frage 1:_ Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? _Frage 2:_ Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)? _Frage 3:_ Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)? _Frage 4:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 5:_ Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe. _Frage 6:_ Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt? _Frage 7:_ Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen? Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Teil I: Nutzenbewertung** Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## I Inhaltsverzeichnis |---|---|---| |**I**||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3**| |**I**||**Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5**| |**I**||**Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.7**| |**I**|**1**|**Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.9**| |**I**|**2**|**Fragestellung ..................................................................................................... I.15**| |**I**|**3**|**Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.16**| ||**I 3.1**|**Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.16**| ||**I 3.2**|**Studiencharakteristika ................................................................................... I.16**| |**I**|**4**|**Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.31**| ||**I 4.1**|**Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.31**| ||**I 4.2**|**Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.36**| ||**I 4.3**|**Ergebnisse ..................................................................................................... I.38**| ||**I 4.4**|**Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.44**| |**I**|**5**|**Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.48**| ||**I 5.1**|**Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.48**| ||**I 5.2**|**Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.53**| |**I**|**6**|**Literatur ............................................................................................................ I.55**| |**I**|**Anhang A**
**Suchstrategien ......................................................................................... I.57**|| |**I**|**Anhang B**
**Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie ADRIATIC ....................... I.58**|| ||**I Anhang B.1**
**Mortalität .......................................................................................... I.58**|| ||**I Anhang B.2**
**Morbidität ......................................................................................... I.59**|| ||**I Anhang B.3**
**Gesundheitsbezogene Lebensqualität ................................................ I.69**|| |**I**|**Anhang C**
**Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen der Studie ADRIATIC ................... I.72**|| |**I**|**Anhang D**
**Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.74**|| |**I**|**Anhang E**
**Ergebnisse zu immunvermittelten Nebenwirkungen ................................ I.79**|| |**I**|**Anhang F**
**Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.83**|| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## I Tabellenverzeichnis **Seite** Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Durvalumab ........................................... I.9 Tabelle 3: Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... I.14 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Durvalumab ......................................... I.15 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. BSC ................................ I.16 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo .................................................................................................. I.17 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.18 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ....................................................................................................................... I.22 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ........................................................... I.23 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.26 Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ................................................................................. I.28 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) –RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ................................................................................. I.30 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ........ I.32 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ........................................................... I.37 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ........................................................... I.39 Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.42 Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ... I.46 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Durvalumab vs. BSC .............. I.49 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Durvalumab im Vergleich zu BSC .............................................................................................................. I.53 Tabelle 20: Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................. I.54 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ........................ I.75 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ...................... I.77 Tabelle 23: Häufige schwere UEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ......... I.77 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 24: Häufige Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.78 Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.79 Tabelle 26: Kategorien immunvermittelte SUEs – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ............................................................................................................................ I.81 Tabelle 27: Kategorien immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo ................................................................................. I.82 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## I Abbildungsverzeichnis **Seite** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.58 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue in der Studie ADRIATIC ............. I.59 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.59 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie ADRIATIC ....... I.60 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie ADRIATIC ........... I.60 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC .. I.61 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust in der Studie ADRIATIC.. I.61 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung in der Studie ADRIATIC ..... I.62 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö in der Studie ADRIATIC ............ I.62 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Husten in der Studie ADRIATIC ........... I.63 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hämoptoe in der Studie ADRIATIC...... I.63 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie ADRIATIC ......... I.64 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Brust in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.64 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen im Arm oder in der Schulter in der Studie ADRIATIC ...................................................................................... I.65 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen an anderen Stellen des Körpers in der Studie ADRIATIC ....................................................................................... I.65 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Wunder Mund in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.66 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dysphagie in der Studie ADRIATIC ...... I.66 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Periphere Neuropathie in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.67 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Alopezie in der Studie ADRIATIC ......... I.67 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik in der Studie ADRIATIC . I.68 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.68 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus in der Studie ADRIATIC ............................................................................................................... I.69 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Körperfunktion in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.69 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.70 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.70 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.71 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion in der Studie ADRIATIC .......................................................................................................................... I.71 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC I.72 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC I.73 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## I Abkürzungsverzeichnis |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |AEPI|Adverse event of possible interest (unerwünschtes Ereignis von potenziellem
Interesse)| |AESI|Adverse event of special interest (unerwünschtes Ereignis von speziellem
Interesse)| |AJCC|American Joint Committee on Cancer Staging| |BICR|Blinded Independent Central Review| |BSC|Best supportive Care| |CT|Computertomografie| |CTCAE|Common Terminology Criteria for Adverse Events| |DGHO|Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie| |ECOG-PS|Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status| |EORTC|European Organisation for Research and Treatment of Cancer| |EQ-5D|European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions| |ES-SCLC|Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (kleinzelliges Lungenkarzinom im
Stadium Extensive Stage)| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |GT|Grouped Term (Kategorie)| |IASLC|International Association for the Study of Lung Cancer| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |IVRS|Interactive voice response System| |LS-SCLC|Limited-stage small Cell Lung Cancer (kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht
fortgeschrittenen Stadium)| |MedDRA|Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung| |MRT|Magnetresonanztomografie| |OS-IA1|erste OS-Interimsanalyse| |PCI|Prophylactic Cranial Irradiation (prophylaktische Schädelbestrahlung)| |PD-L1|Programmed Cell Death-Ligand 1| |PFS|Progressionsfreies Überleben| |PFS-IA|PFS-Interimsanalyse| |PGIS|Patient’s Global Impression of Severity| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |PRO|Patient-reported Outcome| |PRO-CTCAE|Patient-reported Outcome – Common Terminology Criteria for Adverse Events| |PT|Preferred Term (bevorzugter Begriff)| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |QLQ-C30|Quality of Life Questionnaire – Cancer 30| |QLQ-LC13|Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13| |RCT|Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)| |RECIST|Response Evaluation Criteria In Solid Tumors| |RKI|Robert Koch-Institut| |RR|relatives Risiko| |SAP|Statistical Analysis Plan (statistischer Analyseplan)| |SGB|Sozialgesetzbuch| |SP|Studienprotokoll| |SOC|System Organ Class (Systemorganklasse)| |SUE|schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis| |TNM|Klassifikation von malignen Tumoren (Tumorgröße, Lymphknotenbefall und
Metastasen)| |UE|unerwünschtes Ereignis| |VAS|visuelle Analogskala| |WHO-PS|World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation) Performance Status| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung** ## **Hintergrund** Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Durvalumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.07.2025 übermittelt. ## **Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Durvalumab im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Durvalumab **Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[a]** erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem BSC[b, c ] Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. c. Es wird davon ausgegangen, dass BSC im Rahmen einer Studie sowohl in der Kontrollgruppe, als auch in der Interventionsgruppe angeboten wird. BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. ## **Studienpool und Studiendesign** Für die Nutzenbewertung wird die Studie ADRIATIC herangezogen. Die ADRIATIC-Studie ist eine noch laufende doppelblinde dreiarmige RCT. Relevant für die vorliegende Bewertung ist der Vergleich des Durvalumab-Arms (im Folgenden Interventionsarm genannt) mit dem Placebo-Arm (im Folgenden Vergleichsarm genannt). Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC (Stadium I bis III SCLC [T beliebig, N beliebig, M0] gemäß dem American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) Manual oder der International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]), welche zuvor eine simultane Radiochemotherapie erhalten hatten. Der Primärtumor der Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC im Stadium I oder II durfte nach Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes nicht resezierbar sein. Die in der Vorbehandlung eingesetzte Radiochemotherapie erfolgte weitgehend leitlinienkonform. Es wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die nach dem Ende der simultanen Radiochemotherapie ein vollständiges Ansprechen (Complete Response), partielles Ansprechen (Partial Response) oder eine stabile Erkrankung (Stable Disease) erreichten und keinen Progress entwickelten. In die für die vorliegende Bewertung relevanten Studienarme der Studie ADRIATIC wurden 530 Patientinnen und Patienten eingeschlossen. 264 Patientinnen und Patienten wurden zum Interventionsarm und 266 Patientinnen und Patienten zum Vergleichsarm randomisiert. Die Behandlung mit Durvalumab erfolgte gemäß Fachinformation. Im Vergleichsarm erfolgte eine der Intervention entsprechende Verabreichung eines Placebos. Primäre Endpunkte der Studie ADRIATIC waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. ## _**Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. In der Studie ADRIATIC war gemäß Studienprotokoll für alle Patientinnen und Patienten in beiden Armen BSC zulässig, sofern dies notwendig war. Zudem wurde aus Gründen der Verblindung ein Placebo im Vergleichsarm verabreicht. Zur BSC zählten u. a. eine Behandlung von Stoffwechselstörungen, Symptomkontrolle und Schmerztherapie. Der Einsatz dieser Behandlungen wurde im Rahmen der Studie dokumentiert und hat in beiden Armen in relevantem Umfang stattgefunden. Zusammenfassend wird die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie ADRIATIC als hinreichend umgesetzt eingeschätzt. ## **Folgetherapien** Der pU legt in Modul 4 A keine Informationen zu den in der Studie ADRIATIC eingesetzten Folgetherapien vor. Im Studienbericht finden sich lediglich aggregierte Informationen zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien ohne Angaben zu den eingesetzten Wirkstoffen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) In der Studie ADRIATIC waren systemische antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen möglich. Aufgrund fehlender dezidierter Leitlinienempfehlungen für die systemische Zweitlinientherapie für Patientinnen und Patienten mit Progress nach initial LS-SCLC bzw. einer ungenügenden Evidenzlage wird trotz fehlender Angaben zu den eingesetzten Wirkstoffen insgesamt nicht davon ausgegangen, dass den Patientinnen und Patienten im relevanten Ausmaß wirksame systemische antineoplastische Folgetherapien nicht zur Verfügung standen. ## **Verzerrungspotenzial** Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ADRIATIC als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Abbruch wegen UEs ist jeweils niedrig. Bei allen anderen Endpunkten wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse jeweils als hoch bewertet. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. ## **Ergebnisse** ## _**Mortalität**_ ## _Gesamtüberleben_ Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Morbidität**_ ## _Scheitern des kurativen Therapieansatzes_ Für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes liegen keine geeigneten Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes damit nicht belegt. ## _Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 und PGIS)_ Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö (erhoben mittels EORTC QLQ-C30), die Endpunkte Husten, Hämoptoe, Dyspnoe, Schmerzen in der Brust, Schmerzen an anderen Stellen des Körpers, Wunder Mund, Dysphagie, Periphere Neuropathie und Alopezie (erhoben mittels EORTC QLQLC13) sowie Symptomatik erhoben mittels PGIS zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. ## _Schlaflosigkeit_ Für den Endpunkt Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich bei Betrachtung der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Bei diesem Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Männer ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Frauen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bzw. geringeren Nutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Frauen nicht belegt. ## _Schmerzen im Arm oder in der Schulter_ Für den Endpunkt Schmerzen im Arm oder in der Schulter zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _- Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ 5D VAS)_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt. ## _**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**_ Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, Körperfunktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. ## _**Nebenwirkungen**_ ## _SUEs, schwere UEs, Abbruch wegen UEs und Pneumonitis_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs, Abbruch wegen UEs und Pneumonitis zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## _Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)_ Für den PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für den PRO-CTCAE damit nicht belegt. ## _Immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs_ Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich für die beide Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben und ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen bei Schmerzen im Arm oder in der Schulter. Demgegenüber stehen insbesondere für schwerwiegende und schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit erheblichem Ausmaß bei schwerwiegenden wie auch schweren immunvermittelten UEs sowie hinsichtlich Schlaflosigkeit ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen bei Männern. Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Durvalumab. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 3: Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**
**Vergleichstherapiea**|**Wahrscheinlichkeit und**
**Ausmaß des Zusatznutzens**| |---|---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-
SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten
Radio-chemotherapie nicht progredient ist|BSCb, c|Hinweis auf einen geringen
Zusatznutzend| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
c. Es wird davon ausgegangen, dass BSC im Rahmen einer Studie sowohl in der Kontrollgruppe, als auch in der
Interventionsgruppe angeboten wird.
d. In die Studie ADRIATIC wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im
nicht fortgeschrittenen Stadium||| Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 2 Fragestellung** Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Durvalumab im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist. Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Durvalumab |**Indikation**|**Zweckmäßige Vergleichstherapiea**| |---|---| |erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC),
deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radio-
chemotherapie nicht progredient ist|BSCb, c| |a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
c. Es wird davon ausgegangen, dass BSC im Rahmen einer Studie sowohl in der Kontrollgruppe, als auch in der
Interventionsgruppe angeboten wird.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im
nicht fortgeschrittenen Stadium|| Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool** Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier: - Studienliste zu Durvalumab (Stand zum 27.05.2025) - bibliografische Recherche zu Durvalumab (letzte Suche am 27.05.2025) - Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Durvalumab (letzte Suche am 27.05.2025) - Suche auf der Internetseite des G-BA zu Durvalumab (letzte Suche am27.05.2025) Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch: - Suche in Studienregistern zu Durvalumab (letzte Suche am 13.08.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert. ## **I 3.1 Eingeschlossene Studien** In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. BSC |**Studie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Studienkategorie**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**|**Verfügbare Quellen**| |---|---|---|---|---|---|---| ||**Studie zur**
**Zulassung des**
**zu**
**bewertenden**
**Arzneimittels**
**(ja / nein)**|**Gesponserte**
**Studiea**
**(ja / nein)**|**Studie**
**Dritter**
**(ja / nein)**|**Studien-**
**bericht**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Register-**
**einträgeb**
**(ja / nein**
**[Zitat])**|**Publikation**
**und sonstige**
**Quellenc**
**(ja / nein**
**[Zitat])**| |ADRIATIC|ja|ja|nein|ja [2]|ja [3-5]|ja [6,7]| |a. Studie, für die der pU Sponsor war
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
BSC: Best supportive Care; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie||||||| ## **I 3.2 Studiencharakteristika** Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |**Studie**
**Studien-**
**Population**
**Interventionen (Zahl der**
**Studiendauer**|**Ort und Zeitraum der**|**Primärer Endpunkt;**| |---|---|---| |**design**
**randomisierten**|**Durchführung**|**sekundäre Endpunktea**| |**Patientinnen und Patienten)**||| |ADRIATIC RCT,
erwachsene
Durvalumab (N = 264)
Screening: bis zu 42 Tagec|164 Zentren in Argentinien,|primär: PFS,| |doppelblind,
Patientinnen und
Durvalumab +|Belgien, China, Deutschland,|Gesamtüberleben| |parallel
Patienten mit LS-SCLC
- deren Erkrankung
nach einer
platinbasierten
Radiochemotherapie
nicht progredient ist
Tremelimumab (N = 200)b
Placebo (N = 266)
Behandlung: bis zur
Krankheitsprogression,
nicht akzeptabler
Toxizität, Erreichen der
maximalen Therapiedauer
(24 Monate)|Indien, Italien, Japan, Kanada,
Niederlande, Polen, Russland,
Spanien, Südkorea, Taiwan,
Tschechische Republik,
Türkei, USA, Vereinigtes
Königreich, Vietnam|sekundär: Morbidität,
gesundheitsbezogene
Lebensqualität, UEs| | - ECOG-PS ≤ 1||| |Beobachtungd:|09/2018–laufend|| |endpunktspezifisch,||| |maximal bis zum Tod,|Datenschnitte:|| |oder Studienendee| - 06.12.2023f|| || - 15.01.2024g|| |a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung.|Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich|| |Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.||| |b. Der Studienarm ist für die Bewertung nicht relevant und wird in den nächsten Tabellen nicht mehr dargestellt.||| |c. nach simultaner Radiochemotherapie und prophylaktische Schädelbestrahlung (wenn erhalten)||| |d. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.||| |e. Patientinnen und Patienten, die ihre Einwilligung zur Studienteilnahme zurückzogen, wurden bezüglich Gesamtüberleben weiter beobachtet, sofern sie dem||| |nicht explizit widersprachen. Zur Erfassung des Überlebensstatus von Patientinnen und Patienten, die als „lost to Follow-up“ galten oder||ihre Einwilligung zur| |Studienteilnahme zurückzogen, sollten Krankenhausaufzeichnungen, Todesregister oder die Auskunft der behandelnden Ärztinnen / Ärzte herangezogen||| |werden.||| |f. für die Auswertung der Endpunkte zu Pharmakokinetik und Anti-Arzneimittel-Antikörper||| |g. präspezifizierte PFS- und OS-Interimsanalyse (geplant nach etwa 308 PFS-Ereignissen bzw. nach etwa 242|Todesfällen)|| |LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; OS: Overall Survival||| |(Gesamtüberleben); PFS: progressionsfreies Überleben; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors;||| |UE: unerwünschtes Ereignis||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**|**Intervention**
**Vergleich**| |ADRIATIC|Durvalumab 1500 mg i. v. alle 4 Wochena
Placebo i. v. alle 4 Wochena| || - Dosisreduktion war nicht erlaubtb| ||**Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung**
- allogene Organtransplantation
- sequenzielle Radiochemotherapie, ohne Überlappung von Strahlentherapie und Chemotherapie
- Chemotherapie mit mehr als 4 Zyklen oder andere nicht platin- und etoposidbasierte
Chemotherapien
- jede andere gleichzeitig verabreichte Chemotherapie, Immuntherapie sowie biologische oder
hormonelle Therapie zur onkologischen Behandlung als die Prüftherapie
- Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der 1. Dosis und bis 30 Tage nach der letzten Dosis
der Studienmedikation
- größere Operationen gemäß Definition der Prüfärztin oder -arztes innerhalb von 42 Tagen vor
der 1. Dosis der Studienmedikation
- monoklonale Antikörper gegen CTLA-4, PD-1, PD-L1 oder PD-L2 sowie andere immunvermittelte
Therapien
- vorherige (innerhalb von 2 Wochen vor der 1. Dosis von Durvalumab) oder gleichzeitig
verabreichte Immunsuppressiva (z. B. systemische Kortikosteroide ≥ 10 mg/Tag Prednison oder -
Äquivalent, Methotrexat, Azathioprin, Tumornekrosefaktor-α Blocker)
- EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren
- Sunitinib
- pflanzliche und natürliche Heilmittel mit möglicher immunsystemmodulierender Wirkung
**Erlaubte Begleitbehandlung**
- BSC, einschließlich:
 Antibiotika
 Ernährungsunterstützung
 Behandlung von Stoffwechselstörungen
 Symptomkontrolle und Schmerztherapie einschließlich palliativer Strahlentherapie für
Nichtzielläsionen
 Acetaminophen, Diphenhydramin oder andere Medikamente, die nach Einschätzung der
Prüfärztin oder -arztes notwendig sind für eine angemessene prophylaktische oder
unterstützende Behandlung
- Hormontherapie zur Behandlung nicht onkologischer Erkrankungen
- intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre
Injektion)
- systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤10 mg/Tag Prednison oder dessen
Äquivalent
- Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen
- inaktivierte Viren, z. B. Grippeschutzimpfung
- Steroide, Infliximab and Mycophenolat als Notfallmedikation zur Behandlung immunvermittelter
UEs| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**
**Intervention**
**Vergleich**| |---| |a. Aufgrund des 3. Studienarms, in dem Durvalumab über 4 Zyklen mit Tremelimumab kombiniert wurde,| |erfolgte zur Verblindung eine zusätzlich Placebo-Gabe i. v. für die ersten 4 Zyklen in beiden Studienarmen;| |Behandlung bis zu nicht akzeptabler Toxizität, klinischer / nach RECIST 1.1 definierter| |Krankheitsprogression oder bis zu insgesamt 24 Monaten (was zuerst auftrat).| |b. Patientinnen und Patienten mit ≤ 30 kg Körpergewicht sollen eine gewichtsbasierte Dosierung von| |20 mg/kg Durvalumab bzw. Placebo alle 4 Wochen erhalten bis sich das Körpergewicht auf > 30 kg erhöht| |hat.| |BSC: Best supportive Care; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte-| |associated Protein 4; i. v. intravenös; PD-1: Programmed Cell Death 1; PD-L1 / 2: Programmed Cell Death-| |Ligand 1 / 2; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors;| |UE: unerwünschtes Ereignis| ## **Studiencharakteristika** Die ADRIATIC-Studie ist eine noch laufende doppelblinde dreiarmige RCT. Relevant für die vorliegende Bewertung ist der Vergleich des Durvalumab-Arms (im Folgenden Interventionsarm genannt) mit dem Placebo-Arm (im Folgenden Vergleichsarm genannt). Der 3. Studienarm Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab wird in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht weiter betrachtet. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC (Stadium I bis III SCLC [T beliebig, N beliebig, M0] gemäß dem American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) Manual oder der International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]) eingeschlossen, welche zuvor eine simultane Radiochemotherapie erhalten hatten. Der Primärtumor der Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC im Stadium I oder II durfte nach Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes nicht resezierbar sein. Die Chemotherapie musste 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie in Kombination mit Etoposid gemäß lokalem Behandlungsstandard enthalten und zwischen 42 und 1 Tag(e) vor der 1. Dosis Studienmedikation beendet sein (Screening-Zeitraum). Der Einschluss von Patientinnen und Patienten mit 3 Zyklen Chemotherapie war ebenfalls zulässig, wenn diese eine Kontrolle der Erkrankung erreichten und nach Ermessen des Prüfärztin bzw. Prüfarzt kein zusätzlicher Nutzen durch einen weiteren Zyklus zu erwarten war. Die Radiotherapie musste spätestens bis zum Ende des 2. Zyklus der Chemotherapie begonnen worden sein. Patientinnen und Patienten nach sequenzieller Radiochemotherapie wurden ausgeschlossen. Gemäß S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms [8] soll eine Radiotherapie bei Patientinnen und Patienten im SCLC in den Tumorstadien T3-4 N0-1 und T1-4 N2-3 M0 simultan zur Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid erfolgen. Lediglich bei Kontraindikationen gegenüber Cisplatin sollten Carboplatin-haltige Protokolle eingesetzt werden. Die in der Vorbehandlung der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eingesetzte Radiochemotherapie erfolgte weitgehend leitlinienkonform (siehe Tabelle 9). Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) In die Studie wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die nach dem Ende der simultanen Radiochemotherapie ein vollständiges Ansprechen (Complete Response), partielles Ansprechen (Partial Response) oder eine stabile Erkrankung (Stable Disease) erreichten und keinen Progress entwickelten. Die Untersuchung erfolgte mittels Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) nach dem Ende der simultanen Radiochemotherapie und zwischen 42 und 1 Tag(e) vor der 1. Dosis der Studienmedikation. Der Allgemeinzustand der Patientinnen und Patienten sollte entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) bzw. World Health Organization Performance Status (WHO-PS) 0 oder 1 betragen. Patientinnen und Patienten mussten eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen und ein Körpergewicht von mehr als 30 kg aufweisen. In die für die vorliegende Bewertung relevanten Studienarme der Studie ADRIATIC wurden 530 Patientinnen und Patienten eingeschlossen. 264 Patientinnen und Patienten wurden zum Interventionsarm und 266 Patientinnen und Patienten zum Vergleichsarm randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach TNM-Klassifikation (Tumorgröße, Lymphknotenbefall und Metastasen; I/II vs. III) und Erhalt einer prophylaktischen Schädelbestrahlung (PCI; ja vs. nein). Die Behandlung mit Durvalumab erfolgte gemäß Fachinformation [9]. Eine Dosis von 1500 mg Durvalumab wurde intravenös und im Abstand von 4 Wochen verabreicht. Die Behandlung erfolgte bis zu inakzeptabler Toxizität, klinischer / nach Response-Evaluation-Criteria-In SolidTumors [RECIST]-Kriterien Version 1.1 definierter Krankheitsprogression oder bis zu insgesamt 24 Monaten (was zuerst auftrat). Im Vergleichsarm erfolgte eine der Intervention entsprechende Verabreichung eines Placebos. Primäre Endpunkte der Studie ADRIATIC waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. ## _**Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie**_ Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die S3-Leitlinie [8] nennt keine spezifischen Maßnahmen für eine BSC bei LS-SCLC. Im Abschnitt zur palliativen Behandlung eines metastasierten Lungenkarzinom wird vor allem auf die Linderung von Dyspnoe und Schmerzen eingegangen. Es wird davon ausgegangen, dass eine adäquate BSC auch im nicht fortgeschrittenen Stadium Maßnahmen zur Symptomkontrolle und Schmerztherapie umfassen sollte. Diese sollen eine Verbesserung der Lebensqualität gewährleisten. Da das SCLC einen neuroendokrinen Ursprung hat [10] und bei Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ca. 10 % der Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom paraneoplastische Syndrome auftreten [8], darunter auch endokrine Störungen, ist auch die Behandlung von Stoffwechselstörungen als Teil von BSC zu betrachten. In der Studie ADRIATIC war gemäß Studienprotokoll für alle Patientinnen und Patienten in beiden Armen BSC zulässig, sofern dies notwendig war. Zudem wurde aus Gründen der Verblindung ein Placebo im Vergleichsarm verabreicht. Wie in Tabelle 7 beschrieben, zählten zur BSC u. a. eine Behandlung von Stoffwechselstörungen, Symptomkontrolle und Schmerztherapie. Der Einsatz dieser Behandlungen wurde im Rahmen der Studie dokumentiert und hat in beiden Armen in relevantem Umfang stattgefunden. Zusammenfassend wird die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie ADRIATIC als hinreichend umgesetzt eingeschätzt. ## **Datenschnitte** Der pU legt Ergebnisse zu dem Datenschnitt vom 15.01.2024 vor. Dieser Datenschnitt wurde für die PFS-Interimsanalyse durchgeführt, die nach Eintreten von insgesamt etwa 308 PFSEreignissen in den beiden hier betrachten Studienarmen (Durvalumab vs. Placebo) geplant war. Die 1. prädefinierte Interimsanalyse für das Gesamtüberleben sollte gleichzeitig stattfinden, sofern bis zu diesem Zeitpunkt etwa 242 Todesfälle in den beiden Armen eingetreten waren. Bis zum Datenschnitt vom 15.01.2024 hatten 308 Patientinnen und Patienten des Interventions- oder Vergleichsarms eine Progression und 261 waren verstorben. Für die vorliegende Nutzenbewertung ist der vorgelegte Datenschnitt vom 15.01.2024 relevant. Eine finale Analyse steht noch aus. ## **Geplante Dauer der Nachbeobachtung** Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Placebo|| |---|---| |**Studie**|**Geplante Nachbeobachtung**| |**Endpunktkategorie**|| |**Endpunkt**|| |**ADRIATIC**|| |Mortalität|| |Gesamtüberleben|bis zum Tod oder Studienende| |Morbidität|| |Symptomatik|bis zur 2. Krankheitsprogression, Studienende oder| |(EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13, PGIS)|Tod (je nachdem, was zuerst eintrat)| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)|bis zur 2. Krankheitsprogression, Studienende oder| ||Tod (je nachdem, was zuerst eintrat)| |gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) bis zur 2. Krankheitsprogression, Studienende oder|| ||Tod (je nachdem, was zuerst eintrat)| |Nebenwirkungen|| |alle Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen|bis 90 Tage nach letzter Dosis der| |(außer PRO-CTCAE)|Studienmedikation| |PRO-CTCAE|bis zur 2. Krankheitsprogression, Studienende oder| ||Tod (je nachdem was zuerst eintrat)| |EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; PGIS: Patient Global Impression of|| |Severity; PRO-CTCAE: Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse|| |Events; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Cancer 30; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire – Lung|| |Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt. Nebenwirkungen (mit Ausnahme des PRO-CTCAE) wurden lediglich bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation erhoben. Die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie der PRO-CTCAE wurden immerhin über die 1. Krankheitsprogression hinaus, allerdings nur bis zur 2. Krankheitsprogression, beobachtet. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es jedoch erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden. Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |**Studie**|**Durvalumab**|**Placebo**| |---|---|---| |**Charakteristikum**|**N = 264**|**N = 266**| |**Kategorie**||| |**ADRIATIC**||| |Alter [Jahre], MW (SD)|62 (9)|61 (9)| |Geschlecht [w / m], %|33 / 67|29/ 71| |Gewicht [Kg], MW (SD)|71,7 (15,1)|72,6 (15,1)| |BMI, MW (SD)|25,4 (4,2)|25,7 (4,6)| |Abstammung, n (%)||| |Weiß|130 (49)|137 (52)| |Schwarz oder Afroamerikanisch|1 (< 1)|3 (1)| |Asiatisch|131 (50)|121 (45)| |andere|2 (< 1)|5 (2)| |Geografische Region, n (%)||| |Asien|129 (49a)|120 (45a)| |Europa|94 (36a)|112 (42a)| |Nord-/Südamerika|41 (16a)|34 (13a)| |Raucherstatus, n (%)||| |nie geraucht|23 (9)|26 (10)| |aktiv|63 (24)|55 (21)| |ehemalig|178 (67)|185 (70)| |ECOG-PS, n (%)||| |0|132 (50)|126 (47)| |1|132 (50)|140 (53)| |PD-L1-Status, n (%)b||| |TC und IC < 1 %|78 (30)|73 (27)| |TC oder IC ≥ 1 %|84 (32)|98 (37)| |fehlend|102 (39)|95 (36)| |Anzahl der Chemotherapiezyklen, n (%)||| |2|0 (0)|1 (< 1)| |3|29 (11)|31 (12)| |4|234 (89)|234 (88)| |6|1 (< 1)|0 (0)| |Chemotherapie, n (%)||| |Cisplatin und Etoposid|173 (66)|178 (67)| |Carboplatin und Etoposid|91 (34)|88 (33)| |Radiotherapie, n (%)||| |1-mal täglich|195 (74)|187 (70)| |2-mal täglich|69 (26)|79 (30)| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|| |---|---| |**Studie**
**Durvalumab**|**Placebo**| |**Charakteristikum**
**N = 264**|**N = 266**| |**Kategorie**|| |Ansprechen auf simultane Radiochemotherapie, n (%)|| |vollständiges Ansprechen
31 (12)|34 (13)| |partielles Ansprechen
191 (72)|200 (75)| |stabile Erkrankung
42 (16)|32 (12)| |TNM-Klassifikation basierend auf IVRS, n (%)|| |I/II
36 (14)|37 (14)| |III
228 (86)|229 (86)| |AJCC Stadieneinteilung zum Zeitpunkt der Diagnose, n (%)|| |I
8 (3)|11 (4)| |II
25 (9)|23 (9)| |III
231 (88)|232 (87)| |Erhalt einer PCI basierend auf IVRS , n (%)|| |ja
142 (54)|144 (54)| |nein
122 (46)|122 (46)| |Therapieabbruch, n (%)c
175 (66a)|195 (73a)| |Studienabbruch, n (%)d
124 (47a)|155 (58a)| |a. eigene Berechnung|| |b. Die PD-L1-Expression des Tumorgewebes wurde unter Verwendung des SP263-Assays|mittels Immunhisto-| |chemie bestimmt.|| |c. Häufige Gründe für den Therapieabbruch im Interventions- vs. Vergleichsarm waren (Prozentangaben|| |beziehen sich auf die randomisierten Patientinnen und Patienten): Verschlechterung des Zustandes (46 %|| |vs. 58 %) und UEs (16 % vs. 11 %). Darüber hinaus hat jeweils 1 Patientin bzw. Patient die Therapie nie|| |begonnen.|| |d. Grund für den Studienabbruch im Interventions- vs. Vergleichsarm war bei 3 % vs. 4 %|Patientenentschei-| |dung (Prozentangaben beziehen sich auf die randomisierten Patientinnen und Patienten). Die Angaben|| |umfassen außerdem Patientinnen und Patienten, die im Studienverlauf verstorben sind (44 % vs. 54 %;|| |Prozentangaben beziehen sich auf die randomisierten Patientinnen und Patienten).|| |AJCC: American Joint Committee on Cancer; BMI: Body-Mass-Index; ECOG-PS: European Cooperative|| |Oncology Group-Performance Status; IC: Immunzelle; IVRS: Interactive Voice/Web Response System; m:|| |männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter|| |Patientinnen und Patienten; PCI: Prophylaktische Schädelbestrahlung; PD-L1: Programmed Cell Death-Ligand|| |1; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; TC: Tumorzelle; TNM: Tumorgröße,|| |Lymphknotenbefall und Metastasen; w: weiblich; UE: unerwünschtes Ereignis|| ## **Patientencharakteristika** Die Patientencharakteristika der Studie ADRIATIC sind zwischen den Behandlungsarmen weitgehend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Interventionsarm im Mittel 62 Jahre, im Vergleichsarm im Mittel 61 Jahre alt und größtenteils männlich (67 % vs. 71 %). Fast alle waren weiß oder asiatisch. Etwa die Hälfte wiesen einen ECOG-PS von 0 bzw. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) 1 auf. 11 % vs. 12 % der Patientinnen und Patienten haben lediglich 3 Zyklen Chemotherapie erhalten. Dies war gemäß Studienprotokoll zulässig, wenn nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes kein zusätzlicher Nutzen mehr durch einen zusätzlichen Zyklus zu erzielen war. Nach der simultanen Radiochemotherapie haben 12 % vs. 13 % ein vollständiges Ansprechen erreicht; der überwiegende Anteil erreichte ein partielles Ansprechen (72 % vs. 75 %). Der pU legt keine Angaben dazu vor, mit welcher Bildgebung (MRT bzw. CT) das Ansprechen erfasst wurde. ## **Limitationen der Studie ADRIATIC** ## _**Detektion von Hirnmetastasen zu Studieneinschluss**_ Zum Ausschluss einer zerebralen Metastasierung wurde in der Studie ADRIATIC sowohl eine Untersuchung mittels MRT (bevorzugt) als auch ein hochwertiges CT, präferiert mit Kontrastmittel, nach dem Ende der simultanen Radiochemotherapie akzeptiert. Die S3Leitlinie [8] empfiehlt eine Detektion von Hirnmetastasen mit MRT; ein CT mit Kontrastmittel soll lediglich ersatzweise bei Kontraindikationen gegen ein MRT eingesetzt werden. Die alleinige Untersuchung mittels CT ist nicht geeignet, um zerebrale Metastasen sicher auszuschließen. Es ist somit möglich, dass Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen wurden, die nicht vom Anwendungsgebiet umfasst sind. Angaben zum Einsatz von CT- und MRT-Untersuchungen des Schädels, die im Fallberichtsformular erhoben wurden, legt der pU nicht vor. ## _**Prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI)**_ Gemäß aktueller S3-Leitlinie [8] soll allen Patientinnen und Patienten eine PCI angeboten werden. In die Studie ADRIATIC konnten Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden, die eine PCI nach Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes und gemäß lokalem Behandlungsstandard erhielten. Die PCI musste nach dem Ende der simultanen Radiochemotherapie und zwischen 42 und 1 Tag(e) vor der 1. Dosis Studienmedikation erfolgen. Insgesamt erhielten in beiden Studienarmen 54 % eine PCI. Es ist unklar, wie hoch der Anteil der Patientinnen und Patienten in der ADRIATIC-Studie ist, die eine PCI angeboten bekommen haben und diese Behandlung wegen der kognitiven Nebenwirkungen oder anderer Gründe nicht in Anspruch nahmen. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass die beschriebenen Limitationen der Studie ADRIATIC keinen relevanten Einfluss auf die Studienergebnisse haben. Deshalb bleiben sie ohne Konsequenz für die Dossierbewertung. ## **Angaben zum Studienverlauf** Tabelle 10 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten sowie die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |(mehrseitige Tabelle)|||| |---|---|---|---| |**Studie**|**Durvalumab**||**Placebo**| |**Dauer Studienphase**|**N = 264**||**N = 266**| |**Endpunktkategorie / Endpunkt**|||| |**ADRIATIC**|||| |Behandlungsdauer [Monate]a, b|||| |Median [Min; Max]|9,2 [0,9; 24,8]||8,3 [0,9; 24,8]| |Mittelwert (SD)|12,5 (9,2)||11,3 (8,8)| |Beobachtungsdauer [Monate]|||| |Gesamtüberlebenc|||| |Median [Q1; Q3]|30,8 [16,3; 39,5]|28,6 [14,1; 37,7]|| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität|||| |(EORTC QLQ-C30)d|||| |Median [Min; Max]|12,9 [0,0; 58,0]|10,1 [0,0; 58,8]|| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |Symptomatik (EORTC QLQ-LC13)d|||| |Median [Min; Max]|12,9 [0,0; 57,0]|10,1 [0,0; 58,8]|| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |Symptomatik (PGIS)d|||| |Median [Min; Max]|12,8 [0,0; 57,0]||9,2 [0,0; 58,8]| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)d|||| |Median [Min; Max]|12,8 [0,0; 57,0]||9,2 [0,0; 58,8]| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |Nebenwirkungenb, e|||| |Median [Min; Max]|10,3 [1,3; 26,9]||9,2 [1,1; 26,9]| |Mittelwert [SD]|k. A.||k. A.| |a. Die Behandlungsdauer ist laut pU definiert als die Anzahl der Tage seit 1. Dosis der Studienmedikation bis|||| |zur letzten Dosis der Studienmedikation (+ 27 Tage; Ende des Behandlungszyklus), bis Tod oder bis zum|||| |Datenschnitt, je nachdem, was zuerst eintrat.|||| |b. Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Dosis des|Studienmedikaments erhalten haben;||| |Patientinnen und Patienten wurden der Behandlung zugeordnet, die sie tatsächlich erhalten haben|||| |(Safety Analysis Set; N = 262 vs. N = 265)|||| |c. Die individuelle Beobachtungsdauer ist laut pU definiert als die Zeit seit Randomisierung|||bis zu dem Tag des| |Ereignisses, sofern aufgetreten, oder bis zum Tag der letzten vorliegenden Erhebung. Angaben zur|||| |Berechnungsmethodik des Medians liegen nicht vor.|||| |d. Es liegen keine Angaben zur Bestimmung der individuellen|Beobachtungsdauer oder zur||| |Berechnungsmethodik des Medians vor.|||| |e. Die individuelle Beobachtungsdauer ist laut pU definiert als die Zeit seit der 1. Gabe der|||Studienmedikation| |bis zum Datenschnitt, bis 90 Tage nach Abbruch der Studienbehandlung, bis zum||Beginn einer|| |Folgetherapie oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat. Angaben zur Berechnung des Medians|||| |liegen nicht vor.|||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |mehrseitige Tabelle)||| |---|---|---| |**Studie**|**Durvalumab**|**Placebo**| |**Dauer Studienphase**|**N = 264**|**N = 266**| |**Endpunktkategorie / Endpunkt**||| EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PGIS: Patient Global Impression of Severity; PRO-CTCAE: Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Cancer 30; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung Sowohl die mediane Behandlungsdauer als auch die medianen Beobachtungsdauern sind für alle Endpunkte im Interventionsarm jeweils länger als im Vergleichsarm. Für den Endpunkt Gesamtüberleben, der über den gesamten Studienverlauf beobachtet wird, ist der relative Unterschied der medianen Beobachtungszeiten jedoch deutlich geringer als für die Endpunkte, die verkürzt beobachtet wurden. Dies betrifft die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. ## **Folgetherapien** Tabelle 11 zeigt, welche systemischen Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapiena– RCT, direkter
Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 11: Angaben zu systemischen antineoplastischen Folgetherapiena– RCT, direkter
Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Therapie**|**Patientinnen und Patienten mit**
**Folgetherapie n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 264**
**Placebo**
**N = 266**| |**ADRIATIC**|| |Gesamt|95 (36,0)
127 (47,7)| |zytotoxische Chemotherapie, Monotherapie
zytotoxische Chemotherapie, platinbasierte Doublet-Therapie
Chemotherapie + Immuntherapie
Chemotherapie + zielgerichtete Therapie
Chemotherapie + Immuntherapie + zielgerichtete Therapie
andere Chemotherapie-Kombination
Immuntherapie, Monotherapie
Immuntherapie + Immuntherapie
Immuntherapie + zielgerichtete Therapie
zielgerichtete Therapie, Monotherapie
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Monotherapie|22 (23,2b)
31 (24,4b)

48 (50,5b)
51 (40,2b)
9 (9,5b)
26 (20,5b)
1 (1,1b)
1 (0,8b)
0 (0b)
2 (1,6b)
5 (5,3b)
9 (7,1b)
5 (5,3b)
5 (3,9b)
2 (2,1b)
0 (0b)
1 (1,1b)
0 (0b)
1 (1,1b)
2 (1,6b)
1 (1,1b)
0 (0)| |a. 1. Folgetherapien nach Behandlungsabbruch; ohne Anpassung aus Studienunterlagen übernommen
b. eigene Berechnung; Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit
antineoplastischer Folgetherapie
n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie|| ## **Folgetherapien** Der pU legt in Modul 4 A keine Informationen zu den in der Studie ADRIATIC eingesetzten Folgetherapien vor. Im Studienbericht finden sich lediglich die dargestellten aggregierten Informationen zu systemischen antineoplastischen Folgetherapien ohne Angaben zu den eingesetzten Wirkstoffen. In der Studie ADRIATIC waren systemische antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen möglich. Die S3-Leitlinie [8] unterscheidet in Empfehlungen zur Zweitlinientherapie zwischen lokalem und systemischem Progress bzw. Rezidiv. Sie empfiehlt für die Behandlung eines lokalen Rezidivs/Progresses bei Patientinnen und Patienten mit initial limitierten Tumorstadium eine lokale Therapie (Resektion oder Strahlentherapie). Es ist jedoch unklar, wie hoch der Anteil der lokalen Rezidive/Progresse in der Studie ADRIATIC war und welche Behandlung – eine lokale oder systemische Therapie – dabei verabreicht wurde. Insgesamt haben 66,9 % vs. 73,8 % der Patientinnen und Patienten mit radiologischem Progress eine systemische Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) antineoplastische Folgetherapie erhalten. Dieser Anteil erscheint im vorliegenden Anwendungsgebiet plausibel. Wie in Tabelle 11 dargestellt, hat in der Studie ADRIATIC der Großteil der Patientinnen und Patienten im Interventions- und Vergleichsarm (73,7 % vs. 64,6 %) als Folgetherapie eine Chemotherapie (Monotherapie oder Doublet-Therapie) erhalten (jeweils bezogen auf die Patientinnen und Patienten mit systemischer antineoplastischer Folgetherapie). Etwa 9,5 % vs. 20,5 % erhielten eine Chemoimmuntherapie, wobei aus den vorliegenden Angaben unklar ist, ob die Chemotherapie aus einer platinbasierten Doublet-Therapie oder einer Monotherapie bestand. Ein Unterschied im Einsatz einer Chemoimmuntherapie als Folgetherapie zwischen den Studienarmen erscheint aufgrund der in den jeweiligen Studienarmen eingesetzten Erstlinientherapie nachvollziehbar, da die Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm noch keine Immuntherapie erhalten haben. Einige wenige Patientinnen und Patienten haben des Weiteren als Folgetherapie Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien, jeweils als Monotherapien, Doublet-Therapien oder in Kombination erhalten (9,5 % vs. 5,5 %). Für eine systemische Zweitlinientherapie von Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC, die eine Radiochemotherapie erhielten (± Erhaltungstherapie mit Durvalumab) enthält die S3-Leitlinie keine dezidierten Empfehlungen. Für SCLC, ungeachtet der Stadien LS oder ES und der erfolgten Erstlinientherapie, wird für eine systemische Zweitlinientherapie vor allem eine Chemotherapie mit Topotecan empfohlen. Welchen Anteil Topotecan an den in der Studie ADRIATIC eingesetzten Chemotherapien in der Zweitlinie ausmacht, ist jedoch unklar. Gemäß Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) [10] sollen Patientinnen und Patienten mit progredientem LS-SCLC nach simultaner Radiochemotherapie (± Erhaltungstherapie mit Durvalumab) analog zur Erstlinie bei ES-SCLC mit einer Chemoimmuntherapie behandelt werden. Es wird angenommen, dass diese Empfehlung auf Studien zu Durvalumab (CASPIAN) und Atezolizumab (IMpower133) basiert. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse dieser Studien auf die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet ist jedoch unsicher. In die Studie CASPIAN wurden keine Patientinnen und Patienten mit initialem LS-SCLC eingeschlossen, die mit Radiochemotherapie vorbehandelt wurden. Für die Studie IMpower133 liegen keine Angaben vor, wie viele Patientinnen und Patienten mit einem initialen LS-SCLC eingeschlossen wurden, die mit Radiochemotherapie ± Durvalumab behandelt wurden. Aufgrund fehlender dezidierter Leitlinienempfehlungen für die systemische Zweitlinientherapie für Patientinnen und Patienten mit Progress nach initial LS-SCLC bzw. einer ungenügenden Evidenzlage wird trotz fehlender Angaben zu den eingesetzten Wirkstoffen insgesamt nicht davon ausgegangen, dass den Patientinnen und Patienten im relevanten Ausmaß wirksame systemische antineoplastische Folgetherapien nicht zur Verfügung standen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)** Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene). Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) –RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ADRIATIC als niedrig eingestuft. ## **Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext** Der pU verweist darauf, dass die Patientencharakteristika der Studienpopulation in der Studie ADRIATIC im Hinblick auf Männeranteil, Alter, Raucherstatus, Tumorstadium, Symptomatik weitgehend die Situation in der deutschen Bevölkerung widerspiegeln und verweist hierzu u. a. auf Registerdaten des Robert Koch-Instituts (RKI) [11-13]. Dabei beschreibt er, das mediane Alter von 62 Jahren liege in der Studie ADRIATIC nur minimal unter dem medianen Erkrankungsalter von 67 Jahren [11]. Außerdem sei der Großteil der Patientinnen und Patienten männlich, bestehe aus aktiven und ehemaligen Raucherinnen und Raucher und befinde sich im Stadium III der Erkrankung. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen** ## **I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte** In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen: - Mortalität - Gesamtüberleben - Morbidität - Scheitern des kurativen Therapieansatzes - Symptomatik - erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), dem EORTC QLQ-Lung Cancer 13 (EORTC QLQ-LC13) - erhoben mittels Patient’s Global Impression of Severity (PGIS) - Gesundheitszustand erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D - gesundheitsbezogene Lebensqualität - erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 - Nebenwirkungen - SUEs - schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad 3 oder 4) - Abbruch wegen UEs - Patient-reported Outcome – Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) - immunvermittelte UEs, SUEs und schwere UEs - Pneumonitis (UEs) Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht. Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**|**Endpunkte**| ||**Gesamtüberleben**
**Scheitern des kurativen**
**Therapieansatzes**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30,**
**EORTC QLQ-LC13, PGIS)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Immunvermittelte SUEsb**
**Immunvermittelte schwere UEsb**
**Pneumonitis (UEs)c**
**Weitere spezifische UEs**| |ADRIATIC|ja
neind
ja
ja
ja
ja
ja
ja
neind
ja
ja
ja
neine| |a. Der pU operationalisiert schwere UEs in Modul 4 A als CTCAE-Grad ≥ 3. Auf Basis der Angaben in den
Studienunterlagen wird deutlich, dass diese als CTCAE-Grad 3 oder 4 operationalisiert sind.
b. Herangezogen wird jeweils die prädefinierte Operationalisierung unerwünschter Ereignisse von speziellem
Interesse ohne Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen / anaphylaktische
Reaktionen.
c. operationalisiert über den GT „Pneumonitis or Radiation Pneunomitis“
d. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe nachfolgenden Textabschnitt
e. Es wurden keine weiteren spezifischen UEs basierend auf den in der relevanten Studie aufgetretenen
unerwünschten Ereignissen identifiziert.
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; GT: Grouped Term; PGIS: Patient’s Global Impression of Severity; PRO-CTCAE: Patient-
reported Outcomes Version of the CTCAE; PT: bevorzugter Begriff; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire –
Core 30; Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala|| ## **Scheitern des kurativen Therapieansatzes** Im vorliegenden Anwendungsgebiet stellt die simultane Radiochemotherapie mit oder ohne Erhaltungstherapie mit Durvalumab einen kurativen Therapieansatz dar. Das Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung während oder nach dieser Therapie bedeutet, dass der kurative Therapieansatz gescheitert ist. Das Scheitern des kurativen Therapieansatzes wird in der vorliegenden Bewertung als patientenrelevant betrachtet. In der Studie ADRIATIC wurde das Scheitern des kurativen Therapieansatzes als Endpunkt nicht direkt erhoben. Der pU legt in Modul 4 A Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) vor und diskutiert die Relevanz für die Bewertung des Endpunkts Scheitern des kurativen Ansatzes. PFS war in der Studie ADRIATIC operationalisiert als die Zeit von Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder dem Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis als erstes auftritt. Die Ergebnisse zum PFS sind in der vorliegenden Situation nicht geeignet, den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes abzubilden. Dies wird im Folgenden erläutert. Um das Scheitern des kurativen Ansatzes sinnvoll bewerten zu können, ist grundsätzlich eine hinreichend lange Nachbeobachtung über den Hochrisikozeitraum hinaus nach Ende der Therapie erforderlich. Dies betrifft in besonderem Maße die vorliegende Situation der Radiochemotherapie und bedeutet bezogen auf die Prüfintervention eine hinreichend lange Beobachtung nach dem Ende der maximal 24-monatigen Erhaltungstherapie mit Durvalumab. Hierdurch soll sichergestellt werden, dass nach Absetzen der Behandlung Rezidive tatsächlich verhindert werden und nicht nur verzögert auftreten. Angaben dazu wie lang der Hochrisikozeitraum im vorliegenden Anwendungsgebiet ist, liegen nicht vor. Die DGHO [10] empfiehlt eine engmaschige 3- bis 6-monatige Nachsorge in den ersten 2 Jahren und anschließend eine jährliche Nachsorge für weitere 3 Jahre. Die Beobachtungsdauern für die Patientinnen und Patienten in der Studie ADRIATIC, die bis zum Datenschnitt kein PFS-Ereignis aufweisen, liegen nicht vor, lassen sich aber näherungsweise anhand folgender Angaben einordnen: die medianen Beobachtungsdauern zum Endpunkt Gesamtüberleben lagen bei 30,8 Monaten vs. 28,6 Monaten. Die maximale mögliche Beobachtungsdauer für die zuerst randomisierte Person betrug etwa 63 Monate. Die minimale mögliche Beobachtungsdauer für die zuletzt randomisierte Person betrug etwa 29 Monate. Insgesamt wird auf Grundlage der vorliegenden Angaben davon ausgegangen, dass der Zeitraum der Nachbeobachtung nach dem Ende der maximal 24-monatigen Therapie mit Durvalumab bei einem relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten ohne PFSEreignis nicht hinreichend lang ist, um sicher das Auftreten von Rezidiven/Progressen nach dem Absetzen der Therapie ausschließen zu können. Diese Einschätzung wird auch dadurch gestützt, dass der Anteil noch unter Beobachtung stehenden Patientinnen und Patienten bezogen auf diejenigen, bei denen kein Ereignis aufgetreten war, 4 Jahren nach Randomisierung mit 9 % vs. 18 % sehr gering ist. ## **Patientenberichtete Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität** Der pU legt in Modul 4 A für die patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 und PGIS), für den Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) und für die gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) jeweils post hoc durchgeführte Responderanalysen für die Zeit bis zur 1. Verschlechterung vor. Dies ist vor dem Hintergrund unterschiedlicher Beobachtungszeiten zwischen den Studienarmen nachvollziehbar (siehe dazu auch folgenden Abschnitt). Diese Auswertungen werden in der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogen. ## _**EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQ-LC13**_ Für die patientenberichteten Endpunkte erhoben mittels EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQLC13 waren Analysen für die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung oder Tod präspezifiziert. Grundsätzlich ist die bestätigte Verschlechterung inhaltlich relevant, da sie Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) eine nachhaltigere Veränderung als die einmalige Verschlechterung abbildet. Diese Analyse legt der pU in Modul 4 A jedoch nicht vor. Dies ist zunächst nachvollziehbar, weil die Beobachtungszeiten zwischen den Studienarmen unterschiedlich sind. Jedoch können vor dem Hintergrund vergleichbarer Rückläufe insbesondere im 1. Jahr und insgesamt ausreichender Beobachtungszeiten, um eine Bestätigung der Verschlechterung zu erreichen, die präspezifizierten Analysen zur bestätigten Verschlechterung verwertbar sein, wenn die im Folgenden beschriebene Unsicherheiten ausgeräumt werden. In der Studie ADRIATIC umfasste die Operationalisierung für eine bestätigte Verschlechterung oder Tod folgende Ereignisse: - Verschlechterung um ≥ 10 Punkte, die bei der nächsten Erhebung mindestens 14 Tage später bestätigt wurde - einmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte bei fehlenden Folgeerhebungen - Tod ohne vorherige Verschlechterung Verschlechterungen um ≥ 10 Punkte oder Todesfälle, die nach 2 verpassten Visiten auftraten, wurden nicht als Ereignis gewertet. Bei dieser Operationalisierung ist es möglich, dass Patientinnen und Patienten mit Ereignis in die Auswertung eingingen, deren Verschlechterung aufgrund fehlenden Folgeerhebungen nicht bestätigt wurde. Informationen darüber, wie viele Patientinnen und Patienten dies betrifft, liegen im Studienbericht nicht vor. Es ist daher unklar, ob das Ergebnis dieser Analysen als bestätigte Verschlechterung interpretiert werden kann. Um dies einschätzen zu können, sind Angaben dazu nötig, wie viele Patientinnen und Patienten in die Auswertung eingingen, deren Verschlechterung aufgrund einer fehlenden nachfolgenden Erhebung nicht bestätigt wurde. Des Weiteren liegen zwar Angaben dazu vor, wie viele Patientinnen und Patienten mit Tod ohne vorherige Verschlechterung in die Analyse eingingen, jedoch sind Sensitivitätsanalysen wünschenswert, die diese Ereignisse, ebenso wie die oben beschriebenen nicht bestätigten Verschlechterungen, nicht berücksichtigen. ## _**PGIS**_ Der PGIS besteht aus einer einzigen Frage mittels der die Patientin oder der Patient ihre bzw. seine Symptomatik der Krebserkrankung am Tag der Erhebung bewerten soll. Dabei gibt es 6 Antwortmöglichkeiten („keine Symptome“, „sehr mild“, „mild“, „moderat“, „schwer“, „sehr schwer“). Die Erfassung der Symptomatik mittels PGIS wird als patientenrelevant angesehen. Der pU legt in Modul 4 A post hoc durchgeführte Responderanalysen für die Zeit bis zur 1. Verschlechterung vor, wobei er eine Verschlechterung als Zunahme um ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Studienbeginn definiert. Eine Zunahme um ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Studienbeginn wird als eine Verschlechterung angesehen, die hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet. Die vom pU vorgelegten Ereigniszeitanalysen zur 1. Verschlechterung werden für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Nebenwirkungen** ## _**Schwere UEs**_ Der pU operationalisiert schwere UEs in Modul 4 A als CTCAE-Grad ≥ 3. Auf Basis der Angaben in den Studienunterlagen wird deutlich, dass diese als CTCAE-Grad 3 oder 4 operationalisiert sind. ## _**PRO-CTCAE**_ Gemäß Studienprotokoll wurden in der Studie ADRIATIC unerwünschte Ereignisse auch mit dem Instrument PRO-CTCAE erhoben. Der PRO-CTCAE wurde nur in Ländern erhoben, in denen eine Übersetzung des Fragebogens in Landesprache vorlag. Insgesamt stellt das System PRO-CTCAE eine wertvolle Ergänzung zur üblichen Erhebung und Auswertung der UEs dar. Das System umfasst insgesamt 81 symptomatische UEs des CTCAE-Systems (Version 4), die auf die jeweilige Studiensituation angepasst zu einem Fragebogen zusammengestellt werden. Der Auswahlprozess sollte a priori geplant und transparent durchgeführt werden. Die Auswahl der einzelnen symptomatischen UEs muss nachvollziehbar sein, z. B. die Erfassung aller wichtigen potenziellen UEs der Wirkstoffe im Interventions- und Vergleichsarm. Zur ausführlichen Beschreibung des PRO-CTCAE Systems siehe die entsprechenden Ausführungen in der Nutzenbewertung A20-87 [14]. Im Modul 4 A legt der pU keine Angaben zum PRO-CTCAE vor. Im Studienprotokoll wird die Auswahl von 9 PRO-CTCAE Items aus den vorhandenen Items nicht begründet. Genauere Angaben zu seinem Vorgehen, beispielsweise zur Recherche oder der Art der gesichteten Dokumente, macht der pU nicht. Ansätze für eine Auswahl der Items sind bei Tolstrup [15] oder Taarnhøj [16] beschrieben (siehe auch [14]). Es lässt sich insgesamt nicht erkennen, nach welchen Kriterien die Items ausgewählt wurden und ob Nebenwirkungen von Durvalumab hinreichend abgebildet sind. Insgesamt wird der Endpunkt PRO-CTCAE aufgrund des intransparenten Auswahlprozesses und der nicht nachvollziehbaren Auswahl der Items zur Abbildung der symptomatischen UEs von Durvalumab nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. ## _**Immunvermittelte UEs**_ Bei PD-L1 Inhibitoren wie Durvalumab stellen immunvermittelte UEs einen relevanten Aspekt des Nebenwirkungsprofils dar. In der Studie ADRIATIC wurden UEs von speziellem Interesse (AESI) erfasst, für die eine inflammatorische oder immunvermittelte Reaktion als potenzielle Ursache angenommen wird, die eine engmaschige Beobachtung und / oder eine Intervention mit Steroiden, Immunsuppressiva und / oder einer endokrinen Therapie erforderlich macht. Zusätzlich wurden UEs von möglichem Interesse (AEPI) erfasst, für die eine inflammatorische oder immunvermittelte Reaktion als Ursache zwar potenziell möglich ist, die Wahrscheinlichkeit jedoch als gering eingestuft wird. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) zu AESIs vor, in denen infusionsbedingte Reaktionen und Hypersensitivität / anaphylaktische Reaktionen und AEPIs nicht berücksichtigt wurden. Diese vorgelegte Operationalisierung kann zur Abbildung von immunvermittelten UEs herangezogen werden, da die zugrunde liegenden Kategorien (GTs) bzw. darin eingehenden Preferred Terms (PTs) als hinreichende Annäherung angesehen werden. In der Studie ADRIATIC wurden die immunvermittelten UEs auch direkt erfasst. Diese wurden gemäß Studienprotokoll definiert als UEs, die im Rahmen der AESI und AEPI identifiziert wurden (abzüglich infusionsbedingter Reaktionen und Hypersensitivität / anaphylaktischer Reaktionen) und eine Intervention mit Steroiden, Immunsuppressiva und / oder endokriner Therapie erforderlich machte. Die Operationalisierung von immunvermittelten UEs ohne die Berücksichtigung von infusionsbedingten Reaktionen und Hypersensitivität / anaphylaktischen Reaktionen ist adäquat, jedoch ist die Verknüpfung der immunvermittelten UEs an eine Behandlung nicht sachgerecht. Diese Daten zu immunvermittelten UEs sind daher für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet. ## _**Pneumonitis**_ Für das spezifische UE Pneumonitis wird die SMQ Interstitielle Lungenerkrankung [narrow] als hinreichende Annäherung zur Abbildung dieses spezifischen UE angesehen. Die PT-Liste des in der Studie ADRIATIC post hoc ausgewerteten GT „Pneumonitis or Radiation Pneumonitis“ (bestehend aus den PTs immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, Strahlenfibrose der Lunge, strahlenbedingte Pneumonitis) kann durch den Abgleich der aufgetretenen UEs mit dieser SMQ als geeignete Operationalisierung für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen werden. Durch die Berücksichtigung der AESIs und des darin enthaltenen GT Pneumonitis als Operationalisierung für die immunvermittelten UEs und des GT „Pneumonitis or Radiation Pneumonitis“ wurden Ereignisse, die im GT Pneumonitis erfasst wurden, in beiden Operationalisierungen erfasst. Dies wird in der Gesamtabwägung berücksichtigt. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wird das jeweils in eigener Berechnung bestimmte relative Risiko (RR) basierend auf der entsprechenden Vierfeldertafel herangezogen. ## **I 4.2 Verzerrungspotenzial** Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |**Studie**|**Studienebene**|**Endpunkte**| |---|---|---| |||**Gesamtüberleben**
**Scheitern des kurativen**
**Therapieansatzes**
**Symptomatik (EORTC QLQ-C30,**
**EORTC QLQ-LC13, PGIS)**
**Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)**
**Gesundheitsbezogene**
**Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)**
**SUEs**
**Schwere UEsa**
**Abbruch wegen UEs**
**PRO-CTCAE**
**Immunvermittelte schwere UEsb**
**Immunvermittelte SUEsb**
**Pneumonitis (UEs)c**| |ADRIATIC|N|N
–d
He
He
He
Hf
Hf
Ng
–d
Hf
Hf
Hf| |a. Der pU operationalisiert schwere UEs in Modul 4 A als CTCAE-Grad ≥ 3. Auf Basis der Angaben in den
Studienunterlagen wird deutlich, dass diese als CTCAE-Grad 3 oder 4 operationalisiert sind.
b. Herangezogen wird jeweils die prädefinierte Operationalisierung unerwünschter Ereignisse von speziellem
Interesse ohne Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen / anaphylaktische
Reaktionen.
c. operationalisiert über den GT „Pneumonitis or Radiation Pneumonitis“
d. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden
Dossierbewertung
e. hoher Anteil nicht in der Auswertung berücksichtigter Patientinnen und Patienten, unvollständige
Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bzw. sinkender Rücklauf von Fragebogen
f. unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen
g. Trotz niedrigen Verzerrungspotenzials wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE von einer eingeschränkten
Ergebnissicherheit ausgegangen (siehe Abschnitte I 4.1 und I 4.2).
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer; GT: Grouped Term; H: hoch; N: niedrig; PGIS: Patient’s Global Impression of Severity;
PRO-CTCAE: Patient-reported Outcomes Version of the CTCAE; PT: bevorzugter Begriff; QLQ-C30: Quality of
Life Questionnaire – Core 30; Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala||| Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Abbruch wegen UEs ist jeweils niedrig. Bei allen anderen Endpunkten wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse jeweils als hoch bewertet. Bei den Ergebnissen zu den patientenberichteten Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, EQ-5D VAS bzw. PGIS) ist ein Grund für das hohe Verzerrungspotenzial, dass ein hoher Anteil von Patientinnen und Patienten nicht in die Auswertung eingegangen ist. Laut pU gingen in die Auswertungen zwar alle randomisierten Patientinnen und Patienten ein. Gleichzeitig gibt der pU jedoch an, dass bei Patientinnen und Patienten ohne Ausgangswert oder ohne Wert im weiteren Studienverlauf eine Zensierung zu Tag 1 erfolgte. Von diesen Patientinnen und Patienten gingen somit de facto keine Zeiten in die Auswertung ein. Bei etwa 20 % der Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Patientinnen und Patienten lag jeweils kein Ausgangswert vor. Wie viele Patientinnen und Patienten ohne weiteren Wert im Studienverlauf noch hinzukamen, ist unklar. Es wird jedoch angenommen, dass es sich dabei um einen Anteil < 10 % handelt. Über das beschriebene Problem hinaus sinkt der Rücklauf im Studienverlauf weiter. Hier spielt auch eine Rolle, dass die Nachbeobachtung u. a. bei der 2. Progression der Erkrankung beendet wurde. Dies war bis zum Datenschnitt am 15.01.2024 bei 31 % vs. 41 % der Patientinnen und Patienten des Interventions- bzw. Vergleichsarm der Fall. Wegen eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Grund für das Beobachtungsende und diesen Endpunkten liegen unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor. Bei den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen mit Ausnahme von Abbruch wegen UEs ist der Grund für das hohe Verzerrungspotenzial, dass unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vorliegen. In die Analysen gingen laut pU alle UEs ein, die bis zu 90 Tage nach Gabe der letzten Studienmedikation auftraten. Die Beobachtungszeit wird somit durch die Therapieabbruchgründe (maßgeblich durch den Abbruchgrund Verschlechterung des Zustandes: 46 % vs. 58 %) gesteuert. Wegen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Therapieabbruchgrund und diesen Endpunkten liegen unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. ## **I 4.3 Ergebnisse** Tabelle 15 und Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Durvalumab mit Placebo bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B, die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs auf Ebene der Systemorganklassen (SOCs) und PTs sind in I Anhang D und die Ergebnisse zu häufigen immunvermittelte UEs, SUEs und schweren UEs sind in I Anhang E dargestellt. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Durvalumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Durvalumab vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |**ADRIATIC**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben|264
55,9 [37,3; n. b.]
115 (43,6)
|266
33,4 [25,5; 39,9]
146 (54,9)|0,72 [0,56; 0,92]; 0,008| |**Morbidität**|||| |Scheitern des kurativen
Therapieansatzes
keine geeigneten Datenb
Symptomatik (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punktec)
Fatigue
k. A.d
1,9 [1,8; 3,6]
159 (60,2e)
k. A.d
2,7 [1,9; 3,6]
153 (57,5e)
Übelkeit und
Erbrechen
k. A.d
14,7 [8,3; 23,9]
109 (41,3e)
k. A.d16,6 [11,0; 28,6]
96 (36,1e)
Schmerzen
k. A.d
3,7 [2,9; 4,7]
155 (58,7e)
k. A.d
2,8 [1,8; 5,5]
154 (57,9e)
Dyspnoe
k. A.d
4,5 [2,8; 5,6]
142 (53,8e)
k. A.d
7,3 [3,7; 9,1]
125 (47,0e)
Schlaflosigkeit
k. A.d
5,6 [4,5; 7,3]
134 (50,8e)
k. A.d
8,3 [6,4; 12,9]
114 (42,9e)
Appetitverlust
k. A.d
5,6 [3,7; 9,2]
131 (49,6e)
k. A.d
7,4 [4,6; 11,9]
115 (43,2e)
Verstopfung
k. A.d
11,9 [5,6; 17,6]
113 (42,8e)
k. A.d
9,3 [6,5; 16,5]
105 (39,5e)
Diarrhö
k. A.d
26,6 [14,7; 44,2]
87 (33,0e)
k. A.d22,0 [13,8; 32,2]
82 (30,8e)
Symptomatik (EORTC QLQ-LC13 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punktec)
Husten
k. A.d
2,7 [1,6; 5,5]
147 (55,7e)
k. A.d
4,6 [2,7; 9,1]
128 (48,1e)
Hämoptoe
k. A.d
n. e.
60 (22,7e)
k. A.d
n. e.
47 (17,7e)
Dyspnoe
k. A.d
1,1 [1,0; 1,4]
184 (69,7e)
k. A.d
1,4 [0,9; 1,8]
167 (62,8e)
Schmerzen in der
Brust
k. A.d
5,6 [2,8; 11,0]
129 (48,9e)
k. A.d
5,5 [1,7; 11,0]
123 (46,2e)|||1,08 [0,86; 1,35]; 0,530
1,09 [0,83; 1,45]; 0,524
0,87 [0,70; 1,09]; 0,261
1,16 [0,91; 1,47]; 0,242
1,24 [0,97; 1,60]; 0,089
1,11 [0,86; 1,43]; 0,411
0,97 [0,75; 1,28]; 0,858
0,95 [0,70; 1,29]; 0,738
1,14 [0,90; 1,45]; 0,296
1,13 [0,77; 1,67]; 0,527
1,16 [0,94; 1,43]; 0,177
0,90 [0,70; 1,15]; 0,420| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Durvalumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Durvalumab vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |Schmerzen im Arm
oder in der Schulter
Schmerzen an
anderen Stellen des
Körpers
Wunder Mund
Dysphagie
Periphere
Neuropathie
Alopezie
Symptomatik (PGIS –
Zeit bis zur 1.
Verschlechterung ≥ 1
Punktf)
Gesundheitszustand
(EQ-5D-5L VAS – Zeit bis
zur 1. Verschlechterung
≥ 15 Punkteg)|k. A.d
8,3 [5,6; 14,7]
125 (47,3e)

k. A.d
4,6 [3,6; 7,3]
135 (51,1e)

k. A.d
15,6 [8,3; 29,4]
106 (40,2e)

k. A.d
27,5 [15,7; n. b.]
92 (34,8e)

k. A.d
6,5 [5,5; 10,1]
127 (48,1e)

k. A.d
18,3 [12,8; 33,2]
100 (37,9e)

k. A.d
3,7 [1,9; 7,3]
132 (50,0e)


k. A.d
11,0 [9,1; 16,5]
111 (42,0e)
|k. A.d
4,5 [1,8; 6,4]
143 (53,8e)
k. A.d
2,8 [1,6; 6,4]
136 (51,1e)
k. A.d
18,5 [8,2; 30,3]
100 (37,6e)
k. A.d31,3 [18,4; n. b.]
84 (31,6e)
k. A.d
6,5 [4,5; 10,1]
129 (48,5e)
k. A.d22,2 [12,8; n. b.]
87 (32,7)
k. A.d
5,5 [3,6; 5,5]
127 (47,7e)
k. A.d
18,3 [7,4; 31,2]
90 (33,8e)|0,70 [0,55; 0,89]; 0,004
0,91 [0,72; 1,16]; 0,454
0,97 [0,74; 1,28]; 0,841
0,99 [0,73; 1,33]; 0,930
0,89 [0,69; 1,14]; 0,356
1,08 [0,81; 1,44]; 0,632
1,09 [0,85; 1,39]; 0,569
1,17 [0,88; 1,55]; 0,295| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**|||| |EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkteh
globaler
Gesundheitsstatus
k. A.d
3,6 [2,7; 4,5]
143 (54,2e)
k. A.d
4,5 [2,7; 8,2]
130 (48,9e)
Körperfunktion
k. A.d
5,5 [3,6; 7,4]
134 (50,8e)
k. A.d
8,3 [5,5; 11,0]
123 (46,2e)
Rollenfunktion
k. A.d
4,7 [2,8; 7,4]
138 (52,3e)
k. A.d
3,8 [2,7; 6,4]
139 (52,3e)
kognitive Funktion
k. A.d
4,7 [3,6; 6,4]
140 (53,0e)
k. A.d
5,5 [3,7; 8,2]
136 (51,1e)
emotionale Funktion
k. A.d
8,2 [5,5; 11,9]
125 (47,3e)
k. A.d
7,3 [3,6; 10,2]
124 (46,6e)
soziale Funktion
k. A.d
4,6 [3,6; 7,3]
140 (53,0e)
k. A.d
5,6 [3,7; 8,3]
132 (49,6e)|||1,08 [0,85; 1,38]; 0,498
1,17 [0,91; 1,49]; 0,228
0,83 [0,66; 1,06]; 0,142
0,98 [0,77; 1,24]; 0,880
0,91 [0,70; 1,16]; 0,451
1,03 [0,81; 1,31]; 0,792| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT,
direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Durvalumab**
**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Mediane Zeit bis**
**zum Ereignis in**
**Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Durvalumab vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]; p-Werta**| |a. HR und KI: Cox-Proportional-Hazards-Modell, p-Wert: Log-Rank-Test; jeweils stratifiziert nach TNM-
Klassifikation (I/II vs. III) und Erhalt einer PCI (ja vs. nein), jeweils aus Angaben im IVRS; bei
patientenberichteten Endpunkten erfolgte die Zensierung wie folgt: falls weder Verschlechterung noch
Tod eintraten, zum Zeitpunkt der letzten Erhebung bzw. zu Tag 1, falls im Studienverlauf keine
Erhebungen oder kein Ausgangswert vorlagen; falls nach 2 verpassten Visiten Verschlechterung oder Tod
eintrat, zum Zeitpunkt der letzten Erhebung vor den 2 verpassten Visiten; falls Tod ohne vorherige
Verschlechterung innerhalb von 2 Visiten nach der letzten Erhebung eintrat, zum Zeitpunkt des Todes. Der
pU beschreibt nicht, wie bei einem Ausgangswert, der eine Verschlechterung um 10 bzw. 15 Punkte nicht
zulässt, vorgegangen wurde. Es wird davon ausgegangen, dass keine Zensierung an Tag 1 erfolgte, sondern
dieselben Regeln angewandt wurden wie in anderen Fällen ohne Verschlechterung.
b. zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1
c. Eine Zunahme um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung
angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
d. Laut pU gingen alle randomisierten Patientinnen und Patienten in die Auswertung ein. Gleichzeitig gibt der
pU an, dass bei Patientinnen und Patienten ohne Ausgangswert oder ohne Wert im Studienverlauf eine
Zensierung zu Tag 1 erfolgte. Von diesen Patientinnen und Patienten gingen somit de facto keine Zeiten in
die Auswertung ein. Die genaue Anzahl dieser Patientinnen und Patienten lässt sich nicht exakt benennen.
e. Prozentangabe bezieht sich auf die Anzahl der in diesen Arm randomisierten Patientinnen und Patienten
f. Eine Zunahme um ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung
angesehen (6-Punkte-Skala).
g. Eine Abnahme um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
h. Eine Abnahme um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante
Verschlechterung angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ-5D: Quality of Life Questionnaire 5
Dimensions; HR: Hazard Ratio; IVRS: Interactive Voice Response System; k. A.: keine Angabe; KI:
Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PCI: prophylaktische
Schädelbestrahlung; PGIS: Patient’s Global Impression of Severity; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire –
Core 30; QLQ-LC-13: Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
TNM: Tumorgröße, Lymphknotenbefall und Metastasen; VAS: visuelle Analogskala|||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 16: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**|**Durvalumab**
**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**

**N**
**Patientinnen**
**und Patienten**
**mit Ereignis**
**n (%)**|**Durvalumab vs. Placebo**| ||||**RR [95 %-KI]; p-Werta **| |**ADRIATIC**|||| |**Nebenwirkungen**|||| |UEs (ergänzend dargestellt)
SUEs
schwere UEsb, c
Abbruch wegen UEs
PRO-CTCAE
immunvermittelte UEs
(ergänzend dargestellt)
immunvermittelte SUEs
immunvermittelte schwere UEsb, e
Pneumonitis (UEs)f|262
247 (94,3)

262
78 (29,8)

262
69 (26,3)

262
43 (16,4)

262
134 (51,1)

262
25 (9,5)

262
16 (6,1)

262
100 (38,2)
|265
234 (88,3)
–
265
64 (24,2)
1,23 [0,93; 1,64]; 0,152
265
68 (25,7)
1,03 [0,77; 1,37]; 0,898
265
28 (10,6)
1,55 [1,00; 2,42]; 0,051
keine geeigneten Datend
265
73 (27,5)
–
265
8 (3,0)
3,16 [1,45; 6,88]; 0,002
265
4 (1,5)
4,05 [1,37; 11,94]; 0,006
265
80 (30,2)
1,26 [1,00; 1,61]; 0,055|| |a. eigene Berechnung von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach
[17])
b. Der pU operationalisiert schwere UEs in Modul 4 A als CTCAE-Grad ≥ 3. Auf Basis der Angaben in den
Studienunterlagen wird deutlich, dass diese als CTCAE-Grad 3 oder 4 operationalisiert sind.
c. 5 (1,9 %) vs. 4 (1,5 %) Patientinnen und Patienten wiesen ein Ereignis Grad 5 auf.
d. zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1
e. 1 (0,4 %) vs. 0 Patientinnen und Patienten wiesen ein Ereignis Grad 5 auf.
f. operationalisiert über den GT „Pneumonitis or Radiation Pneunomitis“
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; GT: Grouped Term KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PRO-CTCAE: Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; pU:
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|||| Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte, außer für den Endpunkt Gesamtüberleben, maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für den Endpunkt Gesamtüberleben kann maximal ein Hinweis, beispielsweise auf einen Zusatznutzen ausgesprochen werden (siehe Abschnitt I 4.2). ## **Mortalität** Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Morbidität** ## _**Scheitern des kurativen Therapieansatzes**_ Für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes liegen keine geeigneten Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes damit nicht belegt. ## _**Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 und PGIS)**_ Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö (erhoben mittels EORTC QLQ-C30), die Endpunkte Husten, Hämoptoe, Dyspnoe, Schmerzen in der Brust, Schmerzen an anderen Stellen des Körpers, Wunder Mund, Dysphagie, Periphere Neuropathie und Alopezie (erhoben mittels EORTC QLQ-LC13) sowie Symptomatik erhoben mittels PGIS zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. ## _**Schlaflosigkeit**_ Für den Endpunkt Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich bei Betrachtung der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Bei diesem Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Männer ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Frauen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bzw. geringeren Nutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Frauen nicht belegt. ## _**Schmerzen im Arm oder in der Schulter**_ Für den Endpunkt Schmerzen im Arm oder in der Schulter zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## _**Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)**_ Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Gesundheitsbezogene Lebensqualität** Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, Körperfunktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. ## **Nebenwirkungen** ## _**SUEs, schwere UEs, Abbruch wegen UEs und Pneumonitis**_ Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs, Abbruch wegen UEs und Pneumonitis zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit nicht belegt. ## _**PRO-CTCAE**_ Für den PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist für den PRO-CTCAE damit nicht belegt. ## _**Immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs**_ Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich für die beide Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. ## **I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren** Für die vorliegende Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet: - Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) - Geschlecht (männlich vs. weiblich) - TNM-Stadium basierend auf IVRS (I/II vs. III) Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen. Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Subgruppenergebnissen sind in I Anhang C dargestellt. Der pU führt bei Endpunkten, die über die Zeit bis zum Ereignis ausgewertet wurden, die Testung auf Interaktion mittels entsprechendem Interaktionsterm im unstratifizierten CoxModell durch. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen außer Pneumonitis erfolgte die Testung auf Interaktion in eigener Berechnung (mittels Q-Test) basierend auf den Relativen Risiken in den entsprechenden Subgruppen. Für den Endpunkt Pneumonitis liegen für die herangezogene Operationalisierung keine Angaben zur Verteilung der Patientinnen und Patienten mit Ereignis auf die Subgruppen vor. Daher ist für diesen Endpunkt eine eigene Testung auf Interaktion nicht möglich. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---|---|---| |**Studie**
**Endpunkt**
**Merkmal**
**Subgruppe**|
**Durvalumab**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Placebo**
**N**
**Mediane Zeit bis zum**
**Ereignis in Monaten**
**[95 %-KI]**
**Patientinnen und**
**Patienten mit**
**Ereignis**
**n (%)**|**Durvalumab vs. Placebo**| ||||**HR [95 %-KI]a**
**p-Werta**| |**ADRIATIC**|||| |**Morbidität**|||| |**Symptomatik (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkteb) **|||| |Schlaflosigkeit
Geschlecht
männlich
weiblich
Gesamt|k. A.c
5,5 [3,6; 6,5]
101 (56,7)
k. A.c
11,9 [7,3; 35,8]
78 (41,5)
1,52 [1,13; 2,06]
0,005
k. A.c
6,4 [3,7; 12,9]
33 (38,4)
k. A.c
6,4 [3,6; 8,2]
36 (46,2)
0,72 [0,45; 1,16]
0,175||| ||Interaktion:
0,009d||| |a. HR, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell; unstratifiziert; bei patientenberichteten Endpunkten
erfolgte die Zensierung wie folgt: falls weder Verschlechterung noch Tod eintraten, zum Zeitpunkt der
letzten Erhebung bzw. zu Tag 1, falls im Studienverlauf keine Erhebungen oder kein Ausgangswert
vorlagen; falls nach 2 verpassten Visiten Verschlechterung oder Tod eintrat, zum Zeitpunkt der letzten
Erhebung vor den 2 verpassten Visiten; falls Tod ohne vorherige Verschlechterung innerhalb von 2 Visiten
nach der letzten Erhebung eintrat, zum Zeitpunkt des Todes. Der pU beschreibt nicht, wie bei einem
Ausgangswert, der eine Verschlechterung um 10 bzw. 15 Punkte nicht zulässt, vorgegangen wurde. Es wird
davon ausgegangen, dass keine Zensierung an Tag 1 erfolgte, sondern dieselben Regeln angewandt
wurden wie in anderen Fällen ohne Verschlechterung.
b. Eine Zunahme um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung
angesehen (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).
c. Laut pU gingen alle randomisierten Patientinnen (86 vs. 78) und Patienten (178 vs. 188) in die Auswertung
ein. Gleichzeitig gibt der pU an, dass bei Patientinnen und Patienten ohne Ausgangswert oder ohne Wert
im Studienverlauf eine Zensierung zu Tag 1 erfolgte. Von diesen Patientinnen und Patienten gingen somit
de facto keine Zeiten in die Auswertung ein. Die genaue Anzahl dieser Patientinnen und Patienten lässt
sich nicht exakt benennen.
d. Interaktionstestung: Cox-Proportional-Hazards-Modell mit entsprechendem Interaktionsterm; Likelihood-
Ratio-Test
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HR: Hazard Ratio; k. A.: keine Angabe;
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Core 30;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie|||| ## **Morbidität (Symptomatik)** ## _**Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)**_ Für den Endpunkt Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) liegt eine statistisch signifikante Effektmodifikation für das Merkmal Geschlecht vor. Für Männer zeigt sich ein Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Durvalumab im Vergleich zu Placebo. Es ergibt sich für Männer ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Frauen zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich für diese Subgruppe kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Frauen für diesen Endpunkt nicht belegt. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens** Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [18]. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. ## **I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene** Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18). ## **Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik** Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet. ## _**Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) und Schmerzen im Arm oder in der Schulter (erhoben mittels EORTC QLQ-LC13)**_ Für die Endpunkte Schlaflosigkeit (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) und Schmerzen im Arm oder in der Schulter (erhoben mittels EORTC QLQ-LC13) liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor. Die Endpunkte Schlaflosigkeit und Schmerzen im Arm oder in der Schulter werden daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Durvalumab vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |Tabelle)|Tabelle)||| |---|---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**||**Durvalumab vs. Placebo**
**Zeit bis zum Ereignis (Monate) bzw.**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**|||| |**Mortalität**|||| |Gesamtüberleben||55,9 vs. 33,4 Monate
HR: 0,72 [0,56; 0,92];
p = 0,008
Wahrscheinlichkeit: Hinweis|Endpunktkategorie: Mortalität
KIo< 0,95
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**|||| |**Morbidität**|||| |Scheitern des kurativen
Therapieansatzes||keine geeigneten Daten|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |Symptomatik (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung)|||| |Fatigue||1,9 vs. 2,7 Monate
HR: 1,08 [0,86; 1,35];
p = 0,530|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Übelkeit und Erbrechen||14,7 vs. 16,6 Monate
HR: 1,09 [0,83; 1,45];
p = 0,524|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schmerzen||3,7 vs. 2,8 Monate
HR: 0,87 [0,70; 1,09];
p = 0,261|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dyspnoe||4,5 vs. 7,3 Monate
HR: 1,16 [0,91; 1,47];
p = 0,242|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schlaflosigkeit
Geschlecht
männlich
weiblich||5,5 vs. 11,9 Monate
HR: 1,52 [1,13; 2,06];
HR: 0,66 [0,49; 0,88]c;
p = 0,005
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,80 ≤ KIo< 0,90
geringerer Nutzen, Ausmaß: gering| ||weiblich|6,4 vs. 6,4 Monate
HR: 0,72 [0,45; 1,16];
p = 0,175|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Appetitverlust||5,6 vs. 7,4 Monate
HR: 1,11 [0,86; 1,43];
p = 0,411|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Durvalumab vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Durvalumab vs. Placebo**
**Zeit bis zum Ereignis (Monate) bzw.**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |Verstopfung|11,9 vs. 9,3 Monate
HR: 0,97 [0,75; 1,28];
p = 0,858|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Diarrhö|26,6 vs. 22,0 Monate
HR: 0,95 [0,70; 1,29];
p = 0,738|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Symptomatik (EORTC QLQ-LC13 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung)||| |Husten|2,7 vs. 4,6 Monate
HR: 1,14 [0,90; 1,45];
p = 0,296|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Hämoptoe|n. e. vs. n. e.
HR: 1,13 [0,77; 1,67];
p = 0,527|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dyspnoe|1,1 vs. 1,4 Monate
HR: 1,16 [0,94; 1,43];
p = 0,177|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schmerzen in der Brust|5,6 vs. 5,5 Monate
HR: 0,90 [0,70; 1,15]
p = 0,420|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schmerzen im Arm oder in
der Schulter|8,3 vs. 4,5 Monate
HR: 0,70 [0,55; 0,89];
p = 0,004
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,80 ≤ KIo< 0,90
Zusatznutzen, Ausmaß: gering| |Schmerzen an anderen
Stellen des Körpers|4,6 vs. 2,8 Monate
HR: 0,91 [0,72; 1,16];
p = 0,454|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Wunder Mund|15,6 vs. 18,5 Monate
HR: 0,97 [0,74; 1,28];
p = 0,841|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dysphagie|27,5 vs. 31,3 Monate
HR: 0,99 [0,73; 1,33];
p = 0,930|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Periphere Neuropathie|6,5 vs. 6,5 Monate
HR: 0,89 [0,69; 1,14];
p = 0,356|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Durvalumab vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Durvalumab vs. Placebo**
**Zeit bis zum Ereignis (Monate) bzw.**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |---|---|---| |Alopezie|18,3 vs. 22,2 Monate
HR: 1,08 [0,81; 1,44];
p = 0,632|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Symptomatik (PGIS – Zeit bis
zur 1. Verschlechterung)|3,7 vs. 5,5 Monate
HR: 1,09 [0,85; 1,39];
p = 0,569|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Gesundheitszustand (EQ-5D-
5L VAS – Zeit bis zur 1.
Verschlechterung)|11,0 vs. 18,3 Monate
HR: 1,17 [0,88; 1,55];
p = 0,295|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Gesundheitsbezogene Lebensqualität**||| |EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung||| |globaler Gesundheitsstatus|3,6 vs. 4,5 Monate
HR: 1,08 [0,85; 1,38];
p = 0,498|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Körperfunktion|5,5 vs. 8,3 Monate
HR: 1,17 [0,91; 1,49];
p = 0,228|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Rollenfunktion|4,7 vs. 3,8 Monate
HR: 0,83 [0,66; 1,06];
p = 0,142|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |kognitive Funktion|4,7 vs. 5,5 Monate
HR: 0,98 [0,77; 1,24];
p = 0,880|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |emotionale Funktion|8,2 vs. 7,3 Monate
HR: 0,91 [0,70; 1,16];
p = 0,451|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |soziale Funktion|4,6 vs. 5,6 Monate
HR: 1,03 [0,81; 1,31];
p = 0,792|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |**Nebenwirkungen**||| |SUEs|29,8 % vs. 24,2 %
RR: 1,23 [0,93; 1,64];
p = 0,152|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |schwere UEs|26,3 % vs. 25,7 %
RR: 1,03 [0,77; 1,37];
p = 0,898|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Durvalumab vs. BSC (mehrseitige Tabelle) |---|---|---| |**Endpunktkategorie**
**Endpunkt**
**Effektmodifikator**
**Subgruppe**|**Durvalumab vs. Placebo**
**Zeit bis zum Ereignis (Monate) bzw.**
**Ereignisanteil (%)**
**Effektschätzung [95 %-KI];**
**p-Wert**
**Wahrscheinlichkeita**|**Ableitung des Ausmaßesb**| |Abbruch wegen UEs|16,4 % vs. 10,6 %
RR: 1,55 [1,00; 2,42];
p = 0,051|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |PRO-CTCAE|keine geeigneten Daten|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |immunvermittelte SUEs|9,5 % vs. 3,0 %
RR: 3,16 [1,45; 6,88];
RR: 0,32 [0,15; 0,69]c;
p = 0,002
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75 und Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |immunvermittelte schwere
UEs|6,1 % vs. 1,5 %
RR: 4,05 [1,37; 11,94];
RR: 0,25 [0,08; 0,73]c;
p = 0,006
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75 und Risiko ≥ 5 %
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Pneumonitis (UEs)|38,2 % vs. 30,2 %
RR: 1,26 [1,00; 1,61];
p = 0,055|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt
b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand
der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)
c. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des
Ausmaßes des Zusatznutzens
BSC: Best supportive Care; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European
Organisation for Research and Treatment of Cancer; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere
Grenze des Konfidenzintervalls; n. e.: nicht erreicht; PGIS: Patient’s Global Impression of Severity; PRO-CTCAE:
Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events; QLQ-C30:
Quality of Life Questionnaire – Core 30; QLQ-LC-13: Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13; RR:
relatives Risiko; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle
Analogskala||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen** Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen. Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Durvalumab im Vergleich zu BSC |BSC|| |---|---| |**Positive Effekte**|**Negative Effekte**| |**Endpunkte mit Beobachtung über die gesamte Studiendauer**|| |Mortalität
- Gesamtüberleben
Hinweis auf einen Zusatznutzen – Ausmaß:
beträchtlich|| |**Endpunkte mit verkürzter Beobachtungsdauer**|| ||nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Schlaflosigkeit
 Geschlecht (männlich)
Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen –
Ausmaß: gering| |nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome /
Folgekomplikationen
- Schmerzen im Arm oder in der Schulter
Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen – Ausmaß:
gering|| ||Endpunktkategorie: schwerwiegende / schwere
Nebenwirkungen
- immunvermittelte SUEs
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß:
erheblich
- immunvermittelte schwere UEs
Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – Ausmaß:
erheblich| |BSC: Best supportive Care; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Durvalumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben und ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen bei Schmerzen im Arm oder in der Schulter. Demgegenüber stehen insbesondere für schwerwiegende und schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit erheblichem Ausmaß bei schwerwiegenden wie auch schweren immunvermittelten UEs sowie hinsichtlich Schlaflosigkeit ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen bei Männern. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Durvalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Durvalumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Tabelle 20: Durvalumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens |**Indikation**|**Zweckmäßige**|**Wahrscheinlichkeit und**| |---|---|---| ||**Vergleichstherapiea**|**Ausmaß des Zusatznutzens**| |erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem|BSCb, c|Hinweis auf einen geringen| |Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-||Zusatznutzend| |SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten||| |Radio-chemotherapie nicht progredient ist||| - a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. - b. Als BSC wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. - c. Es wird davon ausgegangen, dass BSC im Rahmen einer Studie sowohl in der Kontrollgruppe, als auch in der Interventionsgruppe angeboten wird. d. In die Studie ADRIATIC wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1 eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können. BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für erwachsene Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Durvalumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I 6 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/. 2. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center, International Study of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab as Consolidation Treatment for Patients with Limited Stage Small-Cell Lung Cancer Who Have Not Progressed Following Concurrent Chemoradiation Therapy (ADRIATIC); Interim Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2024. 3. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center, International Study of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab as Consolidation Treatment for Patients with Stage I-III Limited Disease Small-Cell Lung Cancer Who Have Not Progressed Following Concurrent Chemoradiation Therapy (ADRIATIC) [online]. [Zugriff: - 28.08.2025]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2018-000867-10. 4. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center, International Study of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab as Consolidation Treatment for Patients with Limited Stage Small-Cell Lung Cancer Who Have Not Progressed Following Concurrent Chemoradiation Therapy (ADRIATIC) [online]. 2025 [Zugriff: 28.08.2025]. URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023509602-29-00. 5. AstraZeneca. Study of Durvalumab + Tremelimumab, Durvalumab, and Placebo in Limited Stage Small-Cell Lung Cancer in Patients Who Have Not Progressed Following Concurrent Chemoradiation Therapy (ADRIATIC) [online]. 2025 [Zugriff: 28.08.2025]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03703297. 6. European Medicines Agency. Imfinzi; Assessment report [online]. 2025 [Zugriff: 07.10.2025]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/imfinzi-h-c004771-ii-0069-epar-assessment-report-variation_en.pdf. 7. Cheng Y, Spigel DR, Cho BC et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2024. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404873. 8. Leitlinienprogramm Onkologie. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 4.0 [online]. 2025 [Zugriff: 07.10.2025]. URL: - - - https://register.awmf.org/assets/guidelines/020 007OLl_S3_Praevention Diagnostik - - - Therapie Nachsorge Lungenkarzinom_2025 04.pdf. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) 9. AstraZeneca. IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 07.2025 [Zugriff: 08.10.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/. 10. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC) [online]. 2025 [Zugriff: 29.09.2025]. URL: - - https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom kleinzellig sclc/@@guideline/html/index.html. 11. Wolf M, Bleckmann A, Eberhardt W et al. DGHO-Leitlinie - Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC) [online]. 2023. URL: - - https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom kleinzellig sclc/@@guideline/html/index.html. 12. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2019/2020 - 14. Ausgabe [online]. 2023. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs = _in_deutschland_2023.pdf?__blob publicationFile. 13. Kraywinkel K, Barnes B. Epidemiologie des kleinzelligen Lungenkarzinoms in Deutschland. Der Onkologe 2017; 23: 334-339. 14. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2020 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 87_durvalumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf. 15. Tolstrup LK, Bastholt L, Zwisler AD et al. Selection of patient reported outcomes questions reflecting symptoms for patients with metastatic melanoma receiving - immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 19. https://doi.org/10.1186/s41687 019-0111-8. 16. Taarnhøj GA, Lindberg H, Johansen C et al. Patient-reported outcomes item selection for bladder cancer patients in chemo- or immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 56. https://doi.org/10.1186/s41687-019-0141-2. 17. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1. 18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.09.2024]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang A Suchstrategien** ## **Studienregister** _**Suche zu Durvalumab**_ ## _**1. ClinicalTrials.gov**_ _Anbieter: U.S. National Institutes of Health_ - URL: http://www.clinicaltrials.gov - Eingabeoberfläche: Expert Search ## **Suchstrategie** AREA[ConditionSearch]((small cell OR SCLC OR oat) AND limited) AND AREA[InterventionSearch](Durvalumab OR MEDI-4736) ## _**2. EU Clinical Trials Register**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** ((small cell*) OR SCLC OR oat*) AND limited AND (durvalumab* OR (MEDI 4736) OR MEDI4736 OR MEDI-4736) ## _**3. Clinical Trials Information System (CTIS)**_ _Anbieter: European Medicines Agency_ - URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials - Eingabeoberfläche: Basic Search ## **Suchstrategie** durvalumab, MEDI-4736, MEDI4736 [Contain any of these terms]; lung [contain all of these terms] durvalumab, MEDI-4736, MEDI4736[Contain any of these terms]; sclc [contain all of these terms] Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie ADRIATIC** **I Anhang B.1 Mortalität** ## **Gesamtüberleben** Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie ADRIATIC Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang B.2 Morbidität** ## **Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)** Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-LC13)** Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Husten in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hämoptoe in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Brust in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen im Arm oder in der Schulter in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen an anderen Stellen des Körpers in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Wunder Mund in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dysphagie in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Periphere Neuropathie in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Alopezie in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Symptomatik (erhoben mittels PGIS)** Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik in der Studie ADRIATIC (PGIS, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ## **Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D-5L VAS)** Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand in der Studie ADRIATIC (EQ-5D-5L VAS, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität** ## **EORTC QLQ-C30** Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Körperfunktion in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang C Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen der Studie ADRIATIC** Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Männer Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie ADRIATIC (EORTC QLQ-LC13, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Frauen Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang D Ergebnisse zu Nebenwirkungen** In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad 3 oder 4) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt: - Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad 3 oder 4) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind - zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs werden alle Ereignisse dargestellt, die bei mindestens 2 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm auftraten. Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate UEs**|247 (94,3)
234 (88,3)| |Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Ermüdung
Fieber
Augenerkrankungen
Endokrine Erkrankungen
Hyperthyreose
Hypothyreose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Dyspnoe
Husten
Husten mit Auswurf
Pneumonitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Pruritus
Trockene Haut
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Erbrechen
Obstipation
Übelkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gefäßerkrankungen
Herzerkrankungen|89 (34,0)
84 (31,7)
26 (9,9)
20 (7,5)
32 (12,2)
34 (12,8)
11 (4,2)
13 (4,9)
14 (5,3)
9 (3,4)
65 (24,8)
15 (5,7)
27 (10,3)
4 (1,5)
42 (16,0)
10 (3,8)
122 (46,6)
87 (32,8)
25 (9,5)
18 (6,8)
40 (15,3)
32 (12,1)
12 (4,6)
8 (3,0)
28 (10,7)
16 (6,0)
81 (30,9)
60 (22,6)
28 (10,7)
16 (6,0)
34 (13,0)
19 (7,2)
8 (3,1)
11 (4,2)
16 (6,1)
16 (6,0)

30 (11,5)
24 (9,1)
23 (8,8)
16 (6,0)
111 (42,4)
101 (38,1)
29 (11,1)
22 (8,3)
12 (4,6)
18 (6,8)
27 (10,3)
26 (9,8)
33 (12,6)
29 (10,9)
77 (29,4)
76 (28,7)
24 (9,2)
35 (13,2)
32 (12,2)
20 (7,5)
14 (5,3)
15 (5,7)
19 (7,3)
17 (6,4)
32 (12,2)
14 (5,3)| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige Tabelle) |Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige
Tabelle)|Tabelle 21: Häufige UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo(mehrseitige
Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |Infektionen und parasitäre Erkrankungen
COVID-19
Harnwegsinfektion
Infektion der oberen Atemwege
Pneumonie
Leber- und Gallenerkrankungen
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Brustschmerzen die Skelettmuskulatur
betreffend
Myalgie
Rückenschmerzen
Schmerz in einer Extremität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Hyperglykämie
Hyponatriämie
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht
Aspartataminotransferase erhöht
Bilirubin im Blut erhöht
Gewicht erniedrigt
Kreatinin im Blut erhöht
Leukozytenzahl erniedrigt
Lymphozytenzahl erniedrigt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Strahlenbedingte Pneumonitis|99 (37,8)
87 (32,8)
18 (6,9)
17 (6,4)
10 (3,8)
7 (2,6)
8 (3,1)
14 (5,3)
29 (11,1)
20 (7,5)
13 (5,0)
9 (3,4)
31 (11,8)
27 (10,2)
16 (6,1)
13 (4,9)
73 (27,9)
87 (32,8)
18 (6,9)
29 (10,9)
4 (1,5)
10 (3,8)
11 (4,2)
10 (3,8)
17 (6,5)
20 (7,5)
12 (4,6)
13 (4,9)
88 (33,6)
66 (24,9)
44 (16,8)
34 (12,8)
11 (4,2)
10 (3,8)
11 (4,2)
9 (3,4)
73 (27,9)
56 (21,1)
15 (5,7)
13 (4,9)
10 (3,8)
8 (3,0)
6 (2,3)
10 (3,8)
19 (7,3)
11 (4,2)
10 (3,8)
5 (1,9)
18 (6,9)
11 (4,2)
11 (4,2)
6 (2,3)
78 (29,8)
80 (30,2)
60 (22,9)
62 (23,4)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 26.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen|| |COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT-: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
SOC-: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT-: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC-: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 22: Häufige SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate SUEs**|78 (29,8)
64 (24,2)| |Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Strahlenbedingte Pneumonitis|24 (9,2)
15 (5,7)
20 (7,6)
19 (7,2)
12 (4,6)
10 (3,8)
17 (6,5)
13 (4,9)
13 (5,0)
7 (2,6)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 26.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT-: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC-: Systemorganklasse; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis|| Tabelle 23: Häufige schwere UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 23: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 23: Häufige schwere UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate schwere UEs**|69 (26,3)
68 (25,7)| |Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Untersuchungen|14 (5,3)
12 (4,5)
10 (3,8)
4 (1,5)
15 (5,7)
20 (7,5)
9 (3,4)
11 (4,2)
10 (3,8)
6 (2,3)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind. Der pU
operationalisiert schwere UEs in Modul 4 A als CTCAE-Grad ≥ 3. Auf Basis der Angaben in den
Studienunterlagen wird deutlich, dass diese als CTCAE-Grad 3 oder 4 operationalisiert sind.
b. MedDRA-Version 26.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für
Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1
Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT-: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SOC-: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis|| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 24: Häufige Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 24: Häufige Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 24: Häufige Abbrüche wegen UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**SOCb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate Abbrüche wegen UEs**|43 (16,4)
28 (10,6)| |Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Immunvermittelte Lungenerkrankung
Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Erkrankungen des Nervensystems
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Herzerkrankungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie
Leber- und Gallenerkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Strahlenbedingte Pneumonitis|14 (5,3)
3 (1,1)
4 (1,5)
0 (0)
8 (3,1)
3 (1,1)
2 (0,8)
3 (1,1)
2 (0,8)
0 (0)
2 (0,8)
3 (1,1)
2 (0,8)
4 (1,5)
2 (0,8)
1 (0,4)
4 (1,5)
4 (1,5)
3 (1,1)
2 (0,8)
2 (0,8)
1 (0,4)
2 (0,8)
1 (0,4)
10 (3,8)
5 (1,9)
10 (3,8)
5 (1,9)| |a. Ereignisse, die bei ≥ 2 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 26.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT-: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC-: Systemorganklasse;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang E Ergebnisse zu immunvermittelten Nebenwirkungen** Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Kategorieb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate immunvermittelte UEs**|134 (51,1)
73 (27,5)| |Andere seltene/verschiedene
Enzephalitis autoimmun
Immunthrombozytopenie
Perikarditis
Vitiligo
Dermatitis/ Hautausschlag
Dermatitis
Ekzem
Psoriasis
Seborrhoische Dermatitis
Ausschlag
Ausschlag makulo-papuloes
Ausschlag papuloes
Ausschlag mit Juckreiz
Diabetes mellitus Typ 1
Durchfall/Colitis
Kolitis
Immunvermittelte Enterokolitis
Diarrhoe
Ereignisse der Bauchspeicheldrüse
Pankreatitis
Ereignisse der Nieren
Nephritis
Hepatische Ereignisse
Hepatitis
Immunvermittelte Hepatitis
Hyperthyreose Ereignisse
Hyperthyroidismus
Hypophysitis
Hypophysitis
Hypopituitarismus|3 (1,1)
2 (0,8)
1 (0,4)
0 (0)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
42 (16,0)
29 (10,9)
5 (1,9)
6 (2,3)
4 (1,5)
3 (1,1)
0 (0)
2 (0,8)
1 (0,4)
0 (0)
28 (10,7)
16 (6,0)
4 (1,5)
3 (1,1)
1 (0,4)
0 (0)
2 (0,8)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
29 (11,1)
24 (9,1)
0 (0)
2 (0,8)
0 (0)
1 (0,4)
29 (11,1)
22 (8,3)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
4 (1,5)
3 (1,1)
2 (0,8)
3 (1,1)
2 (0,8)
0 (0)
27 (10,3)
4 (1,5)
27 (10,3)
4 (1,5)
2 (0,8)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle) |Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)|Tabelle 25: Kategorien immunvermittelte UEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo (mehrseitige Tabelle)| |---|---| |**Studie**
**Kategorieb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |Hypothyreose Ereignisse
Hypothyreose
Myokarditis
Nebenniereninsuffizienz
Pneumonitis
Immunvermittelte Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankung
Pneumonitis
Thyreoiditis
Thyroiditis
Thyreoiditis subakut|42 (16,0)
10 (3,8)
42 (16,0)
10 (3,8)
1 (0,4)
0 (0)
3 (1,1)
0 (0)
43 (16,4)
17 (6,4)
8 (3,1)
0 (0)
7 (2,7)
1 (0,4)
28 (10,7)
16 (6,0)
3 (1,1)
0 (0)
2 (0,8)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)| |a. Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pU vorgelegten MedDRA PT-Sammlung.
b. MedDRA-Version 26.1
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
UE: unerwünschtes Ereignis|| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 26: Kategorien immunvermittelte SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 26: Kategorien immunvermittelte SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo|Tabelle 26: Kategorien immunvermittelte SUEsa– RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs.
Placebo| |---|---| |**Studie**
**Kategorieb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate immunvermittelte SUEs**|25 (9,5)
8 (3,0)| |Andere seltene/verschiedene
Durchfall/Colitis
Hepatische Ereignisse
Hypophysitis
Myokarditis
Nebenniereninsuffizienz
Pneumonitis|1 (0,4)
0 (0,0)
2 (0,8)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0,0)
1 (0,4)
0 (0,0)
1 (0,4)
0 (0,0)
18 (6,9)
6 (2,3)| |a. Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pU vorgelegten MedDRA PT-Sammlung.
b. MedDRA-Version 26.1
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis|| a. Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pU vorgelegten MedDRA PT-Sammlung. b. MedDRA-Version 26.1 MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 27: Kategorien immunvermittelte schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Durvalumab vs. Placebo |Tabelle 27: Kategorien immunvermittelte schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter
Vergleich: Durvalumab vs. Placebo|Tabelle 27: Kategorien immunvermittelte schwere UEsa(CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter
Vergleich: Durvalumab vs. Placebo| |---|---| |**Studie**
**Kategorieb**
**PTb**|**Patientinnen und Patienten mit Ereignis**
**n (%)**| ||**Durvalumab**
**N = 262**
**Placebo**
**N = 265**| |**ADRIATIC**|| |**Gesamtrate immunvermittelte schwere UEs**|16 (6,1)
4 (1,5)| |Andere seltene/verschiedene
Immunthrombozytopenie
Dermatitis/ Hautausschlag
Ausschlag
Diabetes mellitus Typ 1
Durchfall/Colitis
Diarrhoe
Ereignisse der Bauchspeicheldrüse
Pankreatitis
Hepatische Ereignisse
Hepatitis
Hypophysitis
Hypopituitarismus
Nebenniereninsuffizienz
Pneumonitis
Immunvermittelte Lungenerkrankung
Pneumonitis|0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
5 (1,9)
0 (0)
5 (1,9)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
1 (0,4)
0 (0)
6 (2,3)
2 (0,8)
2 (0,8)
0 (0)
4 (1,5)
2 (0,8)| |a. Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pU vorgelegten MedDRA PT-Sammlung.
b. MedDRA-Version 26.1
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten
im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N:
Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis|| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **I Anhang F Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung** Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt. _„Die Behandlung mit IMFINZI® muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden._ _Die empfohlene Dosis beträgt 1500 mg, die alle vier Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben wird._ _Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise das Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich._ _Bei älteren Patient:innen (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich._ _Weder bei Patient:innen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion noch bei Patient:innen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosisanpassung von IMFINZI® empfohlen. Daten von Patient:innen mit schwerer Niereninsuffizienz bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen._ _Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten beim Auftreten von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis sowie immunvermittelten Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Endokrinopathien, Nephritis, Ausschlag, Myokarditis, Pankreatitis oder bei sonstigen immunvermittelten Nebenwirkungen. Spezifische Informationen zum Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation enthalten. Patient:innen sollten auch auf Anzeichen und Symptome infusionsbezogener Reaktionen überwacht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden._ _Bei Patient:innen mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AID) deuten die Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunbezogene Nebenwirkungen nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patient:innen ohne vorbestehende AID hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der AID-Grunderkrankung auf, aber sie waren in der Mehrheit leicht und behandelbar._ _Die Anwendung von systemischen Cortikosteroiden, ausgenommen systemische Cortikosteroide in physiologischer Dosis (≤10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent), oder Immunsuppressiva wird vor Beginn der Durvalumab-Therapie aufgrund_ Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) _der möglichen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Durvalumab nicht empfohlen._ _Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Durvalumab und noch mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.“_ Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie** Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## II Inhaltsverzeichnis |---|---|---|---| |**II**|||**Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3**| |**II**|||**Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.4**| |**II**|**1**||**Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch**| ||||**bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... II.5**| ||**II**|**1.1**|**Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5**| ||**II**|**1.2**|**Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5**| ||**II**|**1.3**|**Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5**| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.10|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.11| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.12|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.12|| |**II**|**2**||**Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .II.13**| ||**II**|**2.1**|**Behandlungsdauer .........................................................................................II.13**| ||**II**|**2.2**|**Verbrauch ......................................................................................................II.13**| ||**II**|**2.3**|**Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen**| ||||**Vergleichstherapie .........................................................................................II.13**| ||**II**|**2.4**|**Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.13**| ||**II**|**2.5**|**Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.14**| ||**II**|**2.6**|**Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.15**| ||**II**|**2.7**|**Versorgungsanteile ........................................................................................II.16**| |**II**|**3**||**Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer**| ||||**an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6) ..........................................II.17**| |**II**|**4**||**Literatur ............................................................................................................II.18**| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## II Tabellenverzeichnis **Seite** Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.6 Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.12 Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.15 Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## II Abkürzungsverzeichnis |**Abkürzung**|**Bedeutung**| |---|---| |BSC|Best supportive Care| |G-BA|Gemeinsamer Bundesausschuss| |GEKID|Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland| |GKV|gesetzliche Krankenversicherung| |ICD-10|International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)| |IQWiG|Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen| |LS-SCLC|kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium| |NSCLC|nicht kleinzelliges Lungenkarzinom| |pU|pharmazeutischer Unternehmer| |SCLC|kleinzelliges Lungenkarzinom| |TRM|Tumorregister München| |UICC|Union for International Cancer Control| |ZfKD|Zentrum für Krebsregisterdaten| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)** Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers. ## **II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation** Der pU stellt das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Durvalumab [1]. Demnach ist Durvalumab als Monotherapie zur Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms bei erwachsenen Patientinnen und Patienten im nicht fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC) angezeigt, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist. Der pU geht dabei für das vorliegende Anwendungsgebiet davon aus, dass sich Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC im Krankheitsstadium I bis III gemäß der Stadieneinteilung nach der Klassifikation der Union for International Cancer Control (UICC) befinden. ## **II 1.2 Therapeutischer Bedarf** Der pU erläutert, dass obwohl bei Patientinnen und Patienten mit SCLC im frühen bzw. lokal fortgeschrittenen Stadium (I bis III) prinzipiell ein kurativer Anspruch besteht, die Prognose mit den derzeit bestehenden Therapieoptionen unbefriedigend ist. Eine Erweiterung dieser Optionen in Verbindung mit einer Verbesserung des Überlebens unter Wahrung der Lebensqualität sei dringend erforderlich. ## **II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** ## **II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU** Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Schritt**|**Vorgehen des pU**|**Anteil [%]**|**Ergebnis**
**(Patientenzahl)**| |---|---|---|---| |1|Inzidenz Lungenkarzinom 2025|–|57 880| |2|Patientinnen und Patienten mit SCLC|17,20–18,27|9955–10 577| |3|Patientinnen und Patienten im Stadium I bis III|24,30–29,27|2419–3096| |4|Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie erhalten|52,70–76,20|1275–2359| |5|Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie
abschließen|85,10–85,59|1085–2019| |6|Patientinnen und Patienten mit platinbasierter Chemotherapie|80,75–92,40|876–1865| |7|Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht progredient ist|76,32–98,81|669–1843| |8|Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation|87,88|588–1620| |GKV: gesetzliche Krankenversicherung; SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom;
pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| ## **Schritt 1: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom 2025** Als Ausgangsbasis seiner Berechnung schätzt der pU die Inzidenz des Lungenkarzinoms für das Jahr 2025 klassifiziert mit dem Diagnosecode C33 (Bösartige Neubildung der Trachea) und C34.- (Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10). Hierfür entnimmt er zunächst die geschlechtsspezifischen rohen Inzidenzraten pro 100 000 Einwohnerinnen und Einwohner für die Jahre 2015 bis 2022 einer Datenbankabfrage (Stand: 05.09.2024) beim Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) [2]. Anschließend extrapoliert der pU die Inzidenzraten mittels linearer Regression. Die für das Jahr 2025 ermittelten Inzidenzraten für Frauen und Männer überträgt er auf die Ergebnisse der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (Basis: 31.12.2021), Variante G1-L2-W2 (Auswirkungen einer niedrigen Geburtenhäufigkeit bei moderater Entwicklung der Lebenserwartung und des Wanderungssaldos) [3]. Der pU prognostiziert so für das Jahr 2025 eine Anzahl von insgesamt 57 880 neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom. ## **Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit SCLC** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit SCLC setzt der pU eine Spanne von 17,20 % bis 18,27 % an. Für die untere Grenze verweist der pU auf Angaben des Tumorregisters München (TRM). Diese beinhalten Daten zu 25 515 Patientinnen und Patienten, bei denen im Zeitraum ab 2007 bis 2020 ein Bronchialkarzinom (Sarkome und Karzinoidtumoren eingeschlossen) diagnostiziert wurde (Stand: 25.03.2021) [4]. Davon wiesen 17,20 % den Tumortyp SCLC auf. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Für die obere Grenze verweist der pU auf den IQWiG-Bericht „Prüfung der Nutzbarkeit des Scientific Use Files des ZfKD im Rahmen der Bestimmung der GKV-Zielpopulation“ [5]. Der pU entnimmt dem Bericht Angaben zur Histologie der erfassten Fälle der Inzidenz im Zeitraum von 2009 bis 2014. Insgesamt wurden 261 707 Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom eingeschlossen. Davon wiesen 192 493 ein nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), 43 043 ein SCLC auf und 26 171 Fälle konnten nicht zugeordnet werden. Der pU ermittelt mit Bezug auf die zuordenbaren Fälle einen Anteil von 18,27 % für Patientinnen und Patienten mit dem Tumortyp SCLC. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 1 berechnet er somit eine Anzahl von 9955 bis 10 577 Patientinnen und Patienten mit SCLC. ## **Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit SCLC im Stadium I bis III bei Erstdiagnose** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit SCLC im UICC-Stadium I bis III setzt der pU eine Spanne von 24,30 % bis 29,27 % an. Für die untere Grenze verweist der pU erneut auf die Angaben des TRM. Diese beinhalten Daten zu 4072 Patientinnen und Patienten mit SCLC, die im Zeitraum ab 2007 bis 2020 diagnostiziert wurden (Stand: 25.03.2021) [4]. Der pU gibt an, dass davon 24,30 % der Patientinnen und Patienten die UICC-Stadien I bis III (vermutlich ausgehend auf Grundlage verschiedener UICC-Auflagen) aufwiesen. Für die obere Grenze verweist der pU auf die Registerstudie der Gesellschaft epidemiologischer Krebsregister in Deutschland (GEKID) Survival Working Group (Eberle et al.) [6], die Daten zu 132 612 Patientinnen und Patienten enthält, die im Zeitraum von 2002 bis 2010 eine Diagnose eines Lungenkarzinoms erhielten (davon 24 890 Patientinnen und Patienten mit SCLC). Der pU ermittelt – unter Berücksichtigung ausschließlich der Fälle mit Angabe zum Stadium – auf Basis der separaten Angaben zu Frauen und Männern in der Quelle [6] einen Mittelwert von 29,27 % für Patientinnen und Patienten mit SCLC im UICC-Stadium I bis III (6. Auflage) bei Diagnose. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 2 berechnet er somit eine Anzahl von 2419 bis 3096 Patientinnen und Patienten mit SCLC im Stadium I bis III. ## **Schritt 4: Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie erhalten** Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit SCLC im Stadium I bis III, die eine Radiochemotherapie erhalten, setzt der pU eine Spanne von 52,70 % bis 76,20 % an. Für die untere Grenze zieht der pU einen Bericht auf Grundlage des CRISP-Registers zum SCLC von iOMEDICO [7] heran. Für die Jahre 2019 bis 2021 lagen in Deutschland insgesamt zu 226 Patientinnen und Patienten Daten zur Erstlinientherapie in den Stadien I bis III vor. Von ihnen Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) erhielten 119 Patientinnen und Patienten in der Erstlinie eine Radiochemotherapie. Dies entspricht einem Anteil von 52,70 %. Für die obere Grenze zieht der pU eine europäische retrospektive Kohortenstudie von Blackhall et al. heran [8]. In der Studie wurden u. a. 231 Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC in den Stadien I bis III eingeschlossen, die zwischen 2013 und 2015 eine Erstlinientherapie begonnen haben. Davon erhielten 176 Patientinnen und Patienten eine Radiochemotherapie. Dies entspricht einem Anteil von 76,20 %. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 3 berechnet er somit eine Anzahl von 1275 bis 2359 Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie erhalten haben. ## **Schritt 5: Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie abschließen** Für den Anteil derjenigen aus Schritt 4, die eine Radiochemotherapie abschließen, setzt der pU eine Spanne von 85,10 % bis 85,59 % an. Für die untere Grenze zieht der pU eine retrospektive Analyse von Christopoulos auf Basis von Daten der Thoraxklinik Heidelberg heran [9]. In der Analyse wurden insgesamt 395 neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC im Stadium I bis III betrachtet, die im Zeitraum von 2010 bis 2019 eine Erstlinientherapie mit einer Radiochemotherapie erhalten haben. Davon haben 336 Patientinnen und Patienten die Radiochemotherapie abgeschlossen. Dies entspricht einem Anteil von 85,10 %. Für die obere Grenze zieht der pU eine Analyse von Peters et al. auf Basis der multizentrischen STIMULI-Studie heran [10]. In der Analyse wurden Daten von 222 im Zeitraum 12/2015 bis 04/2019 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC im Stadium I bis IIIB ausgewertet. Der pU entnimmt dem Supplement [11] der Analyse, dass 190 Patientinnen und Patienten innerhalb der Studie eine platinbasierte Radiochemotherapie abgeschlossen haben. Dies entspricht einem Anteil von 85,59 %. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 4 berechnet er somit eine Anzahl von 1085 bis 2019 Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie abgeschlossen haben. ## **Schritt 6: Patientinnen und Patienten mit platinbasierter Chemotherapie** In diesem Schritt grenzt der pU die Patientinnen und Patienten auf diejenigen ein, die eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Laut pU erfolgt diese Eingrenzung, um so eine Aussage darüber treffen zu können, bei wie vielen Patientinnen und Patienten die Radiochemotherapie platinbasiert erfolgt ist. Dazu setzt er eine Spanne von 80,75 % bis 92,40 % an. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Für die untere Grenze zieht der pU erneut den Bericht auf Grundlage des CRISP-Registers zum SCLC von iOMEDICO [7] heran. Diesem entnimmt er Angaben zu den Therapieregimen für die Jahre 2019 bis 2021. Insgesamt liegen Daten zu 187 Patientinnen und Patienten mit systemischer Behandlung im Stadium III vor. Davon erhielten 151 Patientinnen und Patienten eine platinbasierte Chemotherapie (mit Carboplatin bzw. Cisplatin jeweils in Kombination mit Etoposid oder mit einem Wechsel bei diesen beiden Regimen). Dies entspricht einem Anteil von 80,75 %. Für die obere Grenze verweist der pU erneut auf die Daten von Christopoulos [9]. Diesen entnimmt er einen Anteil von 92,4 % für Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC in den Stadien I bis III (365 der in Schritt 5 genannten Anzahl von 395), die eine platinbasierte Radiochemotherapie als Erstlinientherapie erhalten haben. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 5 berechnet er somit eine Anzahl von 876 bis 1865 Patientinnen und Patienten, die eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. ## **Schritt 7: Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht progredient ist** Für den Anteil derjenigen aus Schritt 6, die nach platinbasierter Radiochemotherapie nicht progredient sind, setzt der pU eine Spanne von 76,32 % bis 98,81 % an. Für die untere Grenze zieht der pU erneut das Supplement [11] der Analyse von Peters et al. [10] heran. Diesem entnimmt er eine Anzahl von 145 Patientinnen und Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung (kamen für die weitere Randomisierung der STIMULI Studie infrage) zeigten. Bezogen auf alle 190 Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie abgeschlossen haben (siehe obere Grenze Schritt 5), entspricht dies einem Anteil von 76,32 %. Für die obere Grenze verweist der pU erneut auf die Daten von Christopoulos [9]. Auf Basis dieser ermittelt er eine Anzahl von 332 Patientinnen und Patienten, die unter den 336 Patientinnen und Patienten (siehe untere Grenze Schritt 5) im Hinblick auf das Ansprechen auf die abgeschlossene Radiochemotherapie eine stabile Erkrankung oder komplette Remission oder partielle Remission (und damit kein Fortschreiten der Erkrankung) zeigten. Dies entspricht einem Anteil von 98,81 %. Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 6 berechnet er somit eine Anzahl von 669 bis 1843 Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht progredient ist. ## **Schritt 8: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation** Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,88 % [12,13] ermittelt der pU eine Anzahl von 588 bis 1620 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU** Das Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar. Insgesamt ist für die vom pU angegebene Anzahl an Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation jedoch von einer tendenziellen Unterschätzung auszugehen. Die maßgeblichen Gründe hierfür und weitere Unsicherheitsaspekte werden nachfolgenden erläutert. ## **Zu Schritt 1: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom im Jahr 2025** Der pU zieht zur Inzidenzbestimmung für das Jahr 2025 mittels linearer Regression Inzidenzraten des ZfKD aus den Jahren 2015 bis 2022 zum Datenstand vom 05.09.2024 [2] heran. Laut Angaben des ZfKD sind die Zahlen für das Jahr 2022 als vorläufig anzusehen und es sei für dieses Jahr noch mit einem nachträglichen Anstieg im 1-stelligen Prozentbereich (Angabe ohne Bezug auf eine bestimmte Indikation) zu rechnen [14]. ## **Zu Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit SCLC** Bei der vom pU angesetzten Spanne ist zu beachten, dass beispielsweise in den Empfehlungen der DGHO [15] auch ein SCLC-Anteil von 15 % an allen Lungenkrebsfällen zu entnehmen ist. Hierbei ist darauf hinzuweisen, dass im Unterschied zum Vorgehen des pU bei der Berechnung dieses Anteilswerts vermutlich auch unspezifische Fälle mitberücksichtigt wurden. ## **Zu Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit SCLC im Stadium I bis III bei Erstdiagnose** Bei der Auswertung des TRM [4] ist zu beachten, dass gemäß Quelle für 16,9 % aller Fälle fehlende Werte zu den UICC-Stadien vorliegen, die bei der Berechnung der vom pU für die Untergrenze verwendeten Anteile nicht eingegangen sind. Dies führt zu Unsicherheit, da unklar ist, ob sich die Fälle mit fehlenden Angaben ebenso auf die UICC-Stadien verteilen wie die Fälle mit bekannten Angaben. Somit sind abweichende Verteilungen nicht auszuschließen. Analog dazu ist auch bei der Obergrenze zu beachten, dass in der vom pU für den Anteilswert herangezogenen Publikation Eberle et al. [6] ein relevanter Anteil von Fällen mit fehlenden (Frauen: 47 %, Männer: 43,5 %, jeweils bezogen auf alle SCLC-Fälle) und ggf. zusätzlich mit unspezifischen Angaben zur Histologie bzw. dem UICC-Stadium vorliegt, die in der Anteilsberechnung nicht einbezogen wurden. Dies führt zu Unsicherheit, weil die Stadienverteilung unter diesen Patientinnen und Patienten von derjenigen bei Patientinnen und Patienten mit bekannter Histologie bzw. Stadium abweichen könnte. ## **Zu Schritt 5: Patientinnen und Patienten, die eine Radiochemotherapie abschließen** Der vom pU ermittelte Anteilswert der unteren Grenze basierend auf Christopoulos [9] bezieht sich auf Daten einer einzelnen Klinik und ist daher mit Unsicherheit behaftet. Dies ist ebenso für die obere Grenze aus den Schritten 6 und 7 zu beachten, da der pU dort dieselbe Quelle [9] zugrunde legt. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Zudem ist darauf hinzuweisen, dass bei Christopoulos [9] (untere Grenze) nicht explizit zu entnehmen ist nach wie vielen Zyklen eine Radiochemotherapie als abgeschlossen betrachtet wurde. In der Quelle von Peters et al. [10] (obere Grenze) wurde nach 4 Zyklen von einem Abschluss ausgegangen. In der Zulassungsstudie (ADRIATIC) lässt sich auch ein Anteil von Patientinnen und Patienten entnehmen, die bereits nach 3 Zyklen die Radiochemotherapie abgeschlossen haben. Demnach können in der oberen Grenze auch weitere Patientinnen und Patienten für eine Therapie mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie infrage kommen. ## **Zu Schritt 6: Patientinnen und Patienten mit platinbasierter Chemotherapie** Bei dem vom pU herangezogenen Anteil [7] der unteren Grenze ist zu beachten, dass dieser auf Patientinnen und Patienten mit systemischer Therapie basiert (ohne Einschränkung auf diejenigen mit Radiochemotherapie). Darüber hinaus bezieht sich der Anteilswert [7] für die untere Grenze ausschließlich auf Patientinnen und Patienten mit LS-SCLC in Stadium III. Die vom pU herangezogenen Auswertung [7] beinhaltet auch Patientinnen und Patienten, die u. a. Atezolizumab erhalten haben und folglich vermutlich bereits palliativ behandelt wurden (23 von 187, ca. 12,3 %). Vor diesem Hintergrund ist die Übertragbarkeit der unteren Grenze des Anteils mit platinbasierter Chemotherapie auf die Anzahl der vorherigen Schritte nicht gegeben. Dies führt zu einer Unterschätzung der unteren Grenze. Es ist unklar, ob die obere Grenze von Schritt 4 basierend auf Blackhall et al. [8] bereits eine Einschränkung auf eine platinbasierte Radiochemotherapie beinhaltet. Die vom pU veranschlagte obere Grenze von Schritt 5 basierend auf Peters et al. [10] bezieht sich ausdrücklich bereits auf Patientinnen und Patienten mit einer platinbasierten Radiochemotherapie. Folglich ist unsicher, ob der vom pU veranschlagte Anteilswert in der oberen Grenze in Schritt 6 auf die Anzahl der vorherigen Schritte übertragbar ist. Zusammenfassend ist unklar, ob Schritt 6 erforderlich ist. ## **Zu Schritt 7: Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht progredient ist** Für die untere Grenze ist anzumerken, dass in dem vom pU herangezogenen Anteilswert Patientinnen und Patienten ausgeschlossen wurden, die keine prophylaktische kraniale Bestrahlung erhalten haben [10,11]. Diese können jedoch ggf. für eine Therapie mit Durvalumab infrage kommen. ## **II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen** Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten** Der pU geht von einer leichten Abnahme der Patientenzahlen bis zum Jahr 2030 aus. Anhand des in Abschnitt II 1.3.1 (Schritt 1) beschriebenen Vorgehens schätzt er für die Jahre 2026 bis 2030 eine abnehmende Inzidenz. Für das Jahr 2030 ermittelt der pU eine Anzahl von 56 435 neu am Lungenkarzinom erkrankten Patientinnen und Patienten. Auf die prognostizierten Fallzahlen der Inzidenz wendet der pU die im Abschnitt II 1.3.1 beschriebenen Herleitungsschritte an. Auf diese Weise prognostiziert er für das Jahr 2030 eine Anzahl von 573 bis 1579 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation. ## **II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung** Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie**|**Bezeichnung der**
**Patientengruppe**|**Anzahl der**
**Patientinnen**
**und Patientena**|**Kommentar**| |---|---|---|---| |Durvalumab|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im nicht
fortgeschrittenen Stadium
(LS-SCLC), deren Erkrankung
nach einer platinbasierten
Radiochemotherapie nicht
progredient ist|588–1620|Insgesamt ist die vom pU angegeben
Anzahl der Patientinnen und
Patienten in der GKV-Zielpopulation
tendenziell unterschätzt. Maßgeblich
hierfür sind die folgenden Aspekte:
- Nichtberücksichtigung von
Patientinnen und Patienten, die
bereits nach 3 anstatt 4 Zyklen die
platinbasierte Radiochemotherapie
abgeschlossen haben
- unklare Übertragbarkeit der
Anteilswerte von Schritt 6 auf die
Schritte 4 und 5
- Ausschluss von Patientinnen und
Patienten, die keine prophylaktische
kraniale Bestrahlung erhalten haben| |a. Angaben des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen
Stadium; pU: pharmazeutischer Unternehmer|||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)** Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: - Best supportive Care (BSC) Gemäß den Angaben des G-BA wird als BSC die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Der pU gibt an, dass für BSC die Kosten patientenindividuell unterschiedlich sind. Dies ist plausibel. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zu BSC in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.4. ## **II 2.1 Behandlungsdauer** Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen der Fachinformation [1]. Demnach wird Durvalumab 1-mal alle 4 Wochen verabreicht. Gemäß der Fachinformation soll die Behandlung bis zur Krankheitsprogression, Auftreten inakzeptabler Toxizität oder über maximal 24 Monate fortgeführt werden. Der pU veranschlagt davon ausgehend 13 Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient pro Jahr. ## **II 2.2 Verbrauch** Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen der Fachinformation [1]. Demnach beträgt die empfohlene Dosierung je Behandlungstag 1500 mg Durvalumab. ## **II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie** Die Angaben des pU zu den Kosten von Durvalumab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.05.2025 wieder. ## **II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen** Die vom pU angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sind weitgehend nachvollziehbar. Der pU berücksichtigt Kosten für die Infusionstherapie gemäß Einheitlichem Bewertungsmaßstab (Ziffer 02101) zum Stand 2. Quartal 2025. Diese Angabe ist nachvollziehbar. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) Der pU berücksichtigt für Durvalumab keine weiteren zusätzlich notwendigen GKVLeistungen. Gemäß der Fachinformation [1] könnten Kosten für die regelmäßige Überwachung verschiedener Laborparameter angesetzt werden (beispielsweise die regelmäßige Überwachung verschiedener Laborparameter), die der pU nicht berücksichtigt. Der pU setzt für die Herstellung parenteraler Lösungen mit monoklonalen Antikörpern Kosten gemäß Hilfstaxe in Höhe von 100 € je Zubereitung an. Die Angaben des pU zu den Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe sind zum Stand 01.06.2025 plausibel [16]. ## **II 2.5 Jahrestherapiekosten** Der pU ermittelt für Durvalumab Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 79 038,57 €. Sie bestehen aus Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sind plausibel. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen, die der pU nicht veranschlagt (siehe Abschnitt II 2.4). Die vom pU angegebenen Kosten zur Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe sind plausibel (siehe Abschnitt II 2.4). Für BSC gibt der pU korrekt an, dass die Jahrestherapiekosten patientenindividuell unterschiedlich sind. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung** Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr |**Bezeichnung der**
**zu bewertenden**
**Therapie bzw. der**
**zweckmäßigen**
**Vergleichstherapie**|**Bezeichnung der Patientengruppe**|**Arzneimittel-**
**kosten in €a**|**Kosten für**
**zusätzlich**
**notwendige**
**GKV-**
**Leistungen**
**in €a**|**Kosten für**
**sonstige**
**GKV-**
**Leistungen**
**(gemäß**
**Hilfstaxe) in**
**€a**|**Jahres-**
**therapie-**
**kosten in**
**€a**|**Kommentar**| |---|---|---|---|---|---|---| |**Zu bewertende Therapie**||||||| |Durvalumab|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im nicht
fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC),
deren Erkrankung nach einer
platinbasierten Radiochemotherapie
nicht progredient ist|77 472,72|265,85|1300,00|79 038,57|Die Arzneimittelkosten sind plausibel. Es können
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-
Leistungen anfallen, die der pU nicht
veranschlagt. Die Kosten gemäß Hilfstaxe sind
plausibel.| |**Zweckmäßige Vergleichstherapie**||||||| |BSC|erwachsene Patientinnen und
Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im nicht
fortgeschrittenen Stadium (LS-SCLC),
deren Erkrankung nach einer
platinbasierten Radiochemotherapie
nicht progredient ist|patientenindividuell unterschiedlich||||Die Kosten von BSC sind patientenindividuell
unterschiedlich.| |a. Angaben des pU
BSC: Best supportive Care; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; LS-SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom im nicht fortgeschrittenen Stadium;
pU: pharmazeutischer Unternehmer||||||| Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 2.7 Versorgungsanteile** Der pU liefert keine quantitativen Angaben zu den Versorgungsanteilen von Durvalumab, da dies derzeit nicht möglich sei. Er geht davon aus, dass ein Teil der Patientinnen und Patienten aufgrund von beispielsweise Kontraindikationen oder Patientenpräferenzen nicht mit Durvalumab behandelt wird. Außerdem nimmt er an, dass der Großteil der Patientinnen und Patienten im ambulanten Bereich behandelt wird. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6)** Ein Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen entfällt, da das zu bewertende Arzneimittel vor dem 01.01.2025 in Verkehr gebracht wurde und somit die Anzahl an Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmern nicht anzugeben ist. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht fortgeschritten) ## **II 4 Literatur** Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen. 1. AstraZeneca. IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 07.2025 [Zugriff: 08.10.2025]. URL: https://www.fachinfo.de. 2. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage [online]. 2024. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.h tml. 3. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsvorausberechnungen bis 2070 - BEV-VARIANTE-06 Niedrige Geburtenhäufigkeit (G1L2W2) [online]. 2024. URL: https://www.destatis.de/DE/ZahlenFakten/GesellschaftStaat/Bevoelkerung/Bevoelkerungsv orausberechnung/Bevoelkerungsvorausberechnung.html. 4. Tumorregister München. ICD-10 C33, C34: Lungentumor - Regionale Auswertung: Auswertung Bronchialkarzinom. Epidemiologische Daten [online]. 2021. URL: https://www.tumorregister-muenchen.de/facts/regio/rC3334G-ICD-10-C33-C34Lungentumor-Regionale-Auswertung.pdf. 5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Prüfung der Nutzbarkeit des Scientific Use Files des ZfKD im Rahmen der Bestimmung der GKV-Zielpopulation; Arbeitspapier [online]. 2019 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/ga17-02_pruefung-der-nutzbarkeit-des-scientific-use-filesdes-zfkd_arbeitspapier_v1-0.pdf. 6. Eberle A, Jansen L, Castro F et al. 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Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol 2022; 33(1): 67-79. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.011. 11. Peters S, Pujol JL, Dafni U et al. Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy – results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial; Supplementary Table S2. Ann Oncol 2022; 33(1): 67-79. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.011. 12. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand; Monatswerte Januar-April 2025 [online]. 2025. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistike n/GKV/Mitglieder_Versicherte/KM1_Januar_bis_April_2025.pdf. 13. Statistisches Bundesamt. 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