A20-102·Tafamidis·Digestion, metabolism and hormones

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A20-102 Version: 1.0 Stand: 25.02.2021

Impressum

Herausgeber

Thema

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-102

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Thomas Henze

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Anne-Kathrin Petri

• Nadia Abu Rajab

• Katharina Biester

• Tatjana Hermanns

• Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Matthias Maiworm

• Regine Potthast

Schlagwörter: Tafamidis, Myokardkrankheiten, Nutzenbewertung, NCT01994889 Keywords: Tafamidis, Cardiomyopathies, Benefit Assessment, NCT01994889

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v|| |Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii|| |Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii|| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1| ||1.1
Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2
Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1| ||1.3
Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3| ||2.1
Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3| ||2.2
Fragestellung ............................................................................................................... 9| ||2.3
Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 9| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 10| ||2.4
Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 21| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 21| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 23| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 25| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 30| ||2.5
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 34| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 35| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 38| |3|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 41| ||3.1
Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2) ....................................... 41| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 41| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 41| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 41| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 47| ||3.2
Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,| ||Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 47| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 47| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 48|

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tafamidis ................................................. 3 Tabelle 3: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................ 8 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tafamidis ................................................. 9 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis vs. BSC .................................. 10 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................ 11 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ..................................................................................................... 12 Tabelle 8: Begleittherapien im Studienverlauf bei ≥ 15 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................................ 15 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis BSC vs. Placebo + BSC ..................................................................................................... 18 Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................. 20 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 22 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ....................................... 24 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................ 25 Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ..................................................................................................... 26 Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC .............................................................. 26 Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................. 27 Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ..................................................................................................... 31 Tabelle 18: Subgruppen (Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC .............................................................. 32 Tabelle 19: Subgruppen (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ............................................................................................................. 33 Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................................ 36 Tabelle 21: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC .............................................................................................................. 38 Tabelle 22: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 40

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie) 25.02.2021 Tabelle 23: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 49 Tabelle 24: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 50 Tabelle 25: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 51 Tabelle 26: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC .. 61 Tabelle 27: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC .................................................................................................................................... 64 Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ................................................................................................................... 65 Tabelle 29: Ergebnisse (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC ....................................... 67

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .................................................................. 42 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtmortalität .............................. 59

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Tafamidis gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.11.2020 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Tafamidis gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.11.2020 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tafamidis im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).

Entsprechend der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung für die vorliegende Nutzenbewertung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tafamidis

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit einer Mindeststudiendauer von 24 Wochen herangezogen.

Studienpool und Studiencharakteristika

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Tafamidis im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der RCT ATTR-ACT.

Die Studie ATTR-ACT ist eine multizentrische, doppelblinde, 3-armige RCT, in der 2 unterschiedliche Tafamidis-Dosierungen jeweils + BSC mit Placebo + BSC verglichen werden. Tafamidis stand dabei als Tafamidis-Meglumin entweder in einer Dosierung von 80 mg oder 20 mg zur Verfügung. Für die vorliegende Dossierbewertung wird der Arm mit einer Dosierung von 80 mg Tafamidis-Meglumin herangezogen. Der Arm mit einer Dosierung von 20 mg Tafamidis-Meglumin wird nachfolgend nicht berücksichtigt, da diese Dosierung nur für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen ist.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM eingeschlossen. Bei den Patientinnen und Patienten musste eine Herzinsuffizienz vorliegen, die eine Behandlung mit einem Diuretikum erforderte. Die Herzinsuffizienz musste in die New York Heart Association (NYHA)-Klasse I bis III eingestuft sein. Das Vorliegen von Amyloid musste mittels einer Biopsie bestätigt worden sein.

Nach dem Screening wurden die Patientinnen und Patienten stratifiziert nach Transthyretin (TTR)-Genotyp und NYHA-Klassifikation den Studienarmen randomisiert zugeteilt (Interventionsarm: 176 Patientinnen und Patienten; Vergleichsarm: 177 Patientinnen und Patienten).

Die Behandlung mit Tafamidis beziehungsweise Placebo erfolgte jeweils zusätzlich zu einer symptomatischen Begleittherapie, die z. B die Behandlung der Herzinsuffizienz durch medikamentöse Begleittherapien umfasste. Eine Herz- und / oder Lebertransplantation sowie das Einsetzen einer mechanischen Kreislaufunterstützung war möglich, führte jedoch zum Therapieabbruch und es wurden nur noch der Vitalstatus und der Transplantationsstatus bis zu Monat 30 abgefragt.

Die geplante Behandlungsdauer betrug 30 Monate. Im Anschluss konnten die Patientinnen und Patienten an einer 60-monatigen Extensionsstudie teilnehmen, in der alle Patientinnen und Patienten der Studie Tafamidis-Meglumin (20 mg bzw. 80 mg) oder je nach Verfügbarkeit Tafamidis als freie Säure (61 mg) erhielten. Dabei wurden die Patientinnen und Patienten des ursprünglichen Placeboarms den beiden Tafamidisarmen randomisiert zugeteilt.

Primärer Endpunkt der Studie ist ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung. Patientenrelevante weitere Endpunkte sind Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Hospitalisierung, Belastbarkeit, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

In der Studie ATTR-ACT durften die Patientinnen und Patienten die 4 Wochen vor Studienbeginn in stabiler Dosis eingenommenen Arzneimittel in der Studie fortführen. Diuretika konnten während der ersten 4 Studienwochen noch angepasst werden. Der Beginn einer neuen Therapie nach Studienbeginn war den Patientinnen und Patienten möglich.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Insgesamt wird die in der Studie ATTR-ACT eingesetzte Begleittherapie in der vorliegenden Nutzenbewertung als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC erachtet.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ATTR-ACT als niedrig eingestuft.

Für die Ergebnisse der Endpunkte Gesamtmortalität, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und Dyspnoe wird das Verzerrungspotenzial als niedrig eingeschätzt. Die Ergebnisse des Endpunkts Belastbarkeit sowie des Endpunkts kardiovaskuläre Hospitalisierung weisen ein hohes Verzerrungspotenzial auf.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Morbidität

Kardiovaskuläre Hospitalisierung

Für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung zeigt sich für die Gesamtpopulation auf Basis der Rate, nicht jedoch auf Basis der Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch für beide Operationalisierungen eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation vor. Daraus ergibt sich für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC. Für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III ergibt sich für diesen Endpunkt dagegen ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Belastbarkeit (erhoben mittels 6-Minuten-Gehtest [6MWT])

Für den Endpunkt Belastbarkeit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Gesundheitszustand (erhoben mittels European Quality of Life – 5 Dimensions [EQ-5D] visueller Analogskala [VAS])

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal TTR-Genotyp vor. Die Ergebnisse in beiden Subgruppen unterscheiden sich allerdings nicht in der Effektrichtung und dem Ausmaß vom Ergebnis der gesamten Studienpopulation, sodass das Merkmal für den Endpunkt Gesundheitszustand nicht weiter betrachtet wird. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionaire [KCCQ]-Overall Summary Score [OSS])

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die SMD in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Nebenwirkungen

Gesamtraten SUEs und Abbruch wegen UEs

Sowohl für den Endpunkt SUEs als auch für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dyspnoe (bevorzugter Begriff [PT], UE)

Für den Endpunkt Dyspnoe zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation vor. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Dyspnoe für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC. Für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zeigt sich für diesen Endpunkt dagegen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Es ist fraglich, ob der Effekt für den Endpunkt Dyspnoe (PT, UE) tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher das Krankheitsbild der Grunderkrankung abbildet.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Tafamidis im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, die zum Teil abhängig vom Merkmal der NYHA-Klassifikation sind. Aus diesem Grund erfolgt die Abwägung positiver und negativer Effekte im Folgenden getrennt für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II und der NYHAKlasse III.

Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn

Für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn zeigen sich ausschließlich positive Effekte. Darunter sind Effekte mit beträchtlichem Ausmaß (Endpunkte Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Hospitalisierung und Dyspnoe) und Effekte zu mehreren Endpunkten mit jeweils nicht quantifizierbarem Ausmaß. Für den Endpunkt Dyspnoe ist allerdings fraglich, ob der Effekt für diesen Endpunkt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher das Krankheitsbild der Grunderkrankung abbildet.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM und mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn

Für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte. Bei der Gesamtmortalität ergibt sich ein Vorteil mit beträchtlichem Ausmaß. Weitere positive Effekte, jeweils mit einem nicht quantifizierbarem Zusatznutzen, ergeben sich bei den Endpunkten Belastbarkeit, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität. Demgegenüber steht jedoch ein geringerer Nutzen mit geringem Ausmaß beim Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung.

Insbesondere für die beiden Endpunkte Gesamtmortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden zu den in der Nutzenbewertung herangezogenen Operationalisierungen keine Subgruppenanalysen vom pU aufbereitet. In Anbetracht des negativen Effekts für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung und dass nicht für alle Endpunkte Subgruppenanalysen zum Merkmal NYHA-Klassifikation vorliegen, lässt sich nicht

einschätzen, ob für diese Endpunkte bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III überhaupt ein Vorteil oder sogar ein geringerer Nutzen besteht.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM und einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Tafamidis.

Tabelle 3: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tafamidis im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).

Entsprechend der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung für die vorliegende Nutzenbewertung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tafamidis

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Tafamidis (Stand zum 15.10.2020)

• bibliografische Recherche zu Tafamidis (letzte Suche am 15.10.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tafamidis (letzte Suche am 15.10.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tafamidis (letzte Suche am 15.10.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• bibliografische Recherche zu Tafamidis (letzte Suche am 03.12.2020)

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

2.3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis vs. BSC

2.3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Beschreibung der Studie ATTR-ACT

Die Studie ATTR-ACT ist eine multizentrische, doppelblinde, 3-armige RCT, in der 2 unterschiedliche Tafamidis-Dosierungen jeweils + BSC mit Placebo + BSC verglichen werden. Tafamidis stand dabei als Tafamidis-Meglumin entweder in einer Dosierung von 80 mg oder 20 mg zur Verfügung. Für die vorliegende Dossierbewertung wird der Arm mit einer Dosierung von 80 mg Tafamidis-Meglumin herangezogen (siehe auch unten, Abschnitt „Anmerkung zur Formulierung von Tafamidis“). Der Arm mit einer Dosierung von 20 mg Tafamidis-Meglumin wird nachfolgend nicht berücksichtigt, da diese Dosierung nur für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen ist.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM eingeschlossen. Bei den Patientinnen und Patienten musste eine Herzinsuffizienz vorliegen, die eine Behandlung mit einem Diuretikum erforderte, und die Konzentration des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Hirnpeptids (NT-proBNT) sollte ≥ 600 pg/ml betragen. Das Vorliegen von Amyloid musste mittels einer Biopsie bestätigt

worden sein. Die Patientinnen und Patienten mussten in der Lage sein mindestens 100 m im 6- Minuten-Gehtest (6MWT) zurückzulegen und die Herzinsuffizienz durfte nicht in die NewYork-Heart-Association(NYHA)-Klasse IV eingeordnet sein.

Nach dem Screening wurden die Patientinnen und Patienten stratifiziert nach Transthyretin (TTR)-Genotyp und NYHA-Klassifikation den Studienarmen randomisiert zugeteilt. In den Interventionsarm (80 mg Tafamidis-Meglumin) wurden 176 Patientinnen und Patienten und in den Vergleichsarm (Placebo) 177 Patientinnen und Patienten randomisiert.

Die Gabe der Studienmedikation erfolgte grundsätzlich nach der Vorgabe der Fachinformation von Tafamidis [11]. Allerdings erhielten die Patientinnen und Patienten in der Studie 80 mg Tafamidis-Meglumin, während Tafamidis laut der Fachinformation in der vorliegenden Indikation als freie Säure in einer Dosierung von 61 mg zugelassen ist (weitere Erläuterung siehe Abschnitt „Anmerkung zur Formulierung von Tafamidis“).

Die Behandlung mit Tafamidis beziehungsweise Placebo erfolgte jeweils zusätzlich zu einer symptomatischen Begleittherapie, die z. B. die Behandlung der Herzinsuffizienz durch medikamentöse Begleittherapien umfasste. Eine Herz- und / oder Lebertransplantation sowie das Einsetzen einer mechanischen Kreislaufunterstützung war möglich, führte jedoch zum Therapieabbruch und es wurden nur noch der Vitalstatus und der Transplantationsstatus bis zu Monat 30 abgefragt. Davon waren jedoch nur wenige Patientinnen und Patienten betroffen (6 [3,4 %] Organtransplantationen und 2 [1,1 %] Implantationen mechanischer Kreislaufunterstützungen im Tafamidisarm vs. 5 [2,8 %] Organtransplantationen im Placeboarm). Es wird davon ausgegangen, dass Transplantationen für die anderen Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Therapie mit Tafamidis nicht in Betracht kamen.

Die geplante Behandlungsdauer betrug 30 Monate. Im Anschluss an die Studie konnten die Patientinnen und Patienten an einer 60-monatigen Extensionsstudie teilnehmen, in der alle Patientinnen und Patienten der Studie Tafamidis-Meglumin (20 mg bzw. 80 mg) oder je nach Verfügbarkeit Tafamidis als freie Säure (61 mg) erhielten. Dabei wurden die Patientinnen und Patienten des ursprünglichen Placeboarms den Tafamidisarmen randomisiert zugeteilt.

Primärer Endpunkt der Studie ATTR-ACT ist ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung. Patientenrelevante weitere Endpunkte sind Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Hospitalisierung, Belastbarkeit, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Anmerkung zur Formulierung von Tafamidis

Die in der Studie ATTR-ACT eingesetzte Dosierung von 80 mg Tafamidis-Meglumin weicht von den Vorgaben der Fachinformation ab, wonach Tafamidis in der vorliegenden Indikation als freie Säure in einer Dosierung von 61 mg zugelassen ist [11].

Der pU erläutert in Modul 4 B, dass es sich bei den zugelassenen 61 mg Tafamidis als freie Säure um eine neue Darreichungsform handelt, die aus Sicht des pU bioäquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin sei. Der pU verweist hierzu auf 2 Bioäquivalenzstudien [12,13], in denen die Bioäquivalenz zu der 80 mg (4-mal 20 mg) Tafamidis-Meglumin Formulierung geprüft worden sei. Daten aus diesen Studien sind weder publiziert noch vom pU für das Dossier aufbereitet worden.

Nach den Angaben im European Public Assessment Report (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wurde die Bioäquivalenz zwischen 61 mg Tafamidis als freie Säure und 80 mg Tafamidis-Meglumin zwar im Gleichgewicht nach kumulierter Dosis („steady state“) gezeigt, nicht aber – wie laut der EMA für die Bewertung der Bioäquivalenz erforderlich – nach einer einzelnen Dosis [14]. Folglich ist aus Sicht der EMA die Bioäquivalenz strenggenommen nicht als überprüft anzusehen. Da die meisten Daten zur Wirksamkeit aus der Behandlung mit Tafamidis-Meglumin stammen, äußert die EMA ernsthafte Bedenken. Aufgrund der Ergebnisse zu Mortalität und Morbidität und aller vorliegenden Daten stimmt die EMA einer Zulassung von 61 mg Tafamidis als freier Säure in diesem speziellen Fall trotz der Bedenken zu.

Die in der Studie eingesetzte Formulierung (Meglumin statt freie Säure) führt zwar nicht zum Ausschluss der Studie aus der Nutzenbewertung, allerdings wird dies in der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.3).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben über die im Studienverlauf erfolgten Begleittherapien bei ≥ 15 % in einem der Studienarme sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Begleittherapien im Studienverlauf bei ≥ 15 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 8: Begleittherapien im Studienverlauf bei ≥ 15 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

In der Studie ATTR-ACT durften die Patientinnen und Patienten die 4 Wochen vor Studienbeginn in stabiler Dosis eingenommenen Arzneimittel in der Studie fortführen. Diuretika durften während der ersten 4 Studienwochen noch angepasst werden. Der Beginn einer neuen Therapie nach Studienbeginn war möglich. Nicht erlaubt waren Begleittherapien unter Einsatz von Digitalisglykosiden und Kalziumkanalblockern. Aus dem Studienprotokoll gehen keine weiteren Vorgaben zu Therapieanpassungen hervor [4].

Die Patientinnen und Patienten in der Studie ATTR-ACT erhielten vielfältige Begleittherapien im Studienverlauf. Die in Tabelle 8 dargestellten Daten zur Begleittherapie beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe, aggregierte Anteile bezogen auf Wirkstoffklassen liegen nicht vor. Somit sind Doppelnennungen von Patientinnen und Patienten nicht ausgeschlossen. Es liegen

keine vom pU aufbereiteten Angaben dazu vor, bei wie vielen Patientinnen und Patienten die medikamentöse oder nicht medikamentöse Begleittherapie im Studienverlauf optimiert wurde.

Es existieren keine Leitlinien zur Behandlung von Patientinnen und Patienten speziell mit ATTR-CM. In verschiedenen Publikationen liegen jedoch Therapieempfehlungen für Patientinnen und Patienten mit Amyloidose und kardialer Ausprägung vor. In diesen nimmt die Behandlung der Herzinsuffizienzsymptomatik einen entscheidenden Stellenwert der Therapie ein [15-17]. Prinzipiell gelten dabei zwar die gleichen, allgemeinen Therapieempfehlungen wie für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz. Allerdings werden nicht alle für die konventionelle medikamentöse Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzten Therapien auch bei der Behandlung von Erwachsenen mit Amyloidose und kardialer Ausprägung empfohlen. Die Therapieempfehlungen beruhen im vorliegenden Indikationsgebiet primär auf dem Einsatz von Diuretika [15-17]. Für Angiotensin-konvertierendes-Enzym(ACE)-Hemmer oder Betarezeptorenblocker wird darauf hingewiesen, dass sie für Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM häufig ohne Wirkung sind, nicht gut vertragen werden oder zu einer symptomatischen Hypotonie führen können [15,16,18,19]. Insgesamt fehle die Evidenz für die Wirksamkeit dieser Therapien bei Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM [16,17]. Die Therapieempfehlungen bei Arrhythmien schließen sowohl medikamentöse als auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Transplantation eines Herzschrittmachers) ein [16,19,20].

Es ist davon auszugehen, dass die Patientinnen und Patienten der Studie ATTR-ACT im Studienverlauf begleitend mit einem Diuretikum behandelt wurden. Dies wird daraus abgeleitet, dass laut Einschlusskriterium der Studie Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, die eine vorherige Herzinsuffizienz hatten, die den Einsatz von Diuretika erforderlich macht oder machte, sowie aus den Angaben zu den während der Studie eingesetzten DiuretikaWirkstoffen (siehe Tabelle 8). Gemäß den vorliegenden Angaben erhielten entweder keine oder zumindest weniger als 15 % der Studienpopulation einen ACE-Hemmer. Mindestens ein Drittel der Studienpopulation nahm im Studienverlauf einen Betablocker ein. Begründungen, inwieweit eine Therapie mit Betablockern bei den Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM trotz der oben beschriebenen Therapieempfehlungen indiziert war, legt der pU in Modul 4 B nicht vor. Damit bleibt unklar, aus welchen Gründen die Patientinnen und Patienten die Betablocker einnahmen. Etwa ein Drittel der Patientinnen und Patienten nahm im Studienverlauf das Antiarrhythmikum Amiodaron ein.

Die gemäß Studienprotokoll verbotenen Begleittherapien Digitalisglykoside und Kalziumkanalblocker werden aufgrund möglicher Toxizität durch eine Amyloid-Komplexierung nicht empfohlen [16-19,21]. Dieses Vorgehen entspricht den Therapieempfehlungen.

Insgesamt wird für die vorliegende Nutzenbewertung die in der Studie ATTR-ACT eingesetzte Begleittherapie als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC erachtet.

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Die demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.

Die Patientenpopulation der Studie war im Mittel 75 Jahre alt und hauptsächlich männlich. Die Patientinnen und Patienten hatten zu 3 Vierteln eine Wildtyp-Amyloidose. Die Patientinnen und Patienten wiesen etwa zu 2 Dritteln eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und zu etwa 1 Drittel der NYHA-Klasse III auf. Ein geringer Anteil (unter 10 %) der Patientinnen und Patienten hatte eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I. Patientinnen und Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV waren in der Studie nicht eingeschlossen.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie ATTR-ACT als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt in Modul 4 B, dass gemäß deutscher und internationaler Leitlinien zur Behandlung der ATTR vor allem die symptomatische Standardversorgung der Herzinsuffizienz als nicht kausale Therapieoption zur Verfügung steht. Dementsprechend kann aus Sicht des pU davon ausgegangen werden, dass eine äquivalente Versorgung der Patientinnen und Patienten innerhalb der Zentren erfolgte.

Der pU weist zudem darauf hin, dass die Patientencharakteristika der Population der ATTRACT-Studie mit den Daten der retrospektiven Kohortenstudie ATTR-CM in Deutschland [22] auf Grundlage der Datenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin (InGef) verglichen wurden. Diese Datenbank enthält Daten aus dem deutschen Versorgungskontext.

Der pU gibt an, dass die Patientencharakteristika hinsichtlich des Alters und der Geschlechterverteilung zwischen der Studie ATTR-ACT und der Studie ATTR-CM in Deutschland vergleichbar sind und geht davon aus, dass die Resultate der Studie ATTR-ACT sich somit insgesamt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen lassen.

Darüber hinaus legt der pU keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

-

• Morbidität

• kardiovaskuläre Hospitalisierung

• Belastbarkeit erhoben mittels 6MWT

• Gesundheitszustand erhoben mittels European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions (EQ-5D) visueller Analogskala (VAS)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels Kansas City Cardiomypathy Questionnaire(KCCQ)-Overall Summary Score (OSS)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Anmerkung zur kardiovaskulären Hospitalisierung

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung sowohl die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Ereignis als auch die Häufigkeit der Ereignisse (Rate) herangezogen, da es für die Nutzenbewertung in der vorliegenden Indikation sowohl relevant ist, die Vermeidung von kardiovaskulären Hospitalisierungen zu betrachten als auch die Reduzierung der Rate dieser Hospitalisierungen.

In der Studie ATTR-ACT beurteilte ein unabhängiges Bewertungskomitee (Endpoint Adjudication Commitee [EAC]), ob ein Todesfall oder eine Hospitalisierung kardiovaskulär bedingt war. Hierzu war in einer EAC-Charter definiert, welche Ereignisse als kardiovaskulär eingestuft werden. Insgesamt existieren 5 Versionen der EAC-Charters, die zwischen dem 27.11.2013 und 17.09.2016 in Kraft getreten sind. In diesen wurden unter anderem die Definitionen eines kardiovaskulär bedingten Todes, sowie einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und in einer späteren Änderung aufgrund anderer kardiovaskulärer Ereignisse geändert.

Für den Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität beschreibt der pU in Modul 4 B, dass die Änderungen der Definitionen in den EAC-Charters entweder vor der ersten Fallbeurteilung erfolgt sind oder keinen Einfluss auf die Beurteilung des Ereignisses als kardiovaskulär oder nicht kardiovaskulär hatten, und somit den Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität nicht beeinflussen würden. Der pU äußert sich nicht, ob bzw. welche Bedeutung die Änderungen für die Erfassung und die Ergebnisse des Endpunkts kardiovaskuläre Hospitalisierungen haben.

Anmerkung zu Responderanalysen zum Endpunkt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Der pU legt in seinem Dossier für den Endpunkt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mittels des Instruments KCCQ-OSS, Responderanalysen für die Zeit bis zu einer Verschlechterung um ≥ 5 Punkte vor.

Diese werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [23] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite).

In der vorliegenden Bewertung werden für den KCCQ-OSS mangels geeigneter Responderanalysen die stetigen Analysen zur Nutzenbewertung herangezogen.

Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zur Zeit bis Verschlechterung um ≥ 5 Punkte sind in Anhang C ergänzend dargestellt.

2.4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Für die Ergebnisse der Endpunkte Gesamtmortalität, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität, SUEs, Abbruch wegen UEs und Dyspnoe wird das Verzerrungspotenzial als niedrig eingeschätzt. Das entspricht der Einschätzung des pU.

Für die Ergebnisse des Endpunkts kardiovaskuläre Hospitalisierung wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Grund dafür ist ein unklarer Einfluss der im Studienverlauf vorgenommenen Änderungen der Definitionen einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und in einer späteren Änderung aufgrund von anderen kardiovaskulären Ereignissen. Der pU stellt diesen Endpunkt ergänzend und ohne Einschätzung des Verzerrungspotenzials dar.

Abweichend vom pU wird für die Ergebnisse des Endpunkts Belastbarkeit das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Grund dafür ist ein hoher Anteil an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten zu Monat 30 bzw. ein großer Unterschied an fehlenden Werten zwischen den Studienarmen (21 % Tafamidis + BSC vs. 35 % Placebo + BSC). Der pU bewertet das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse des Endpunkts Belastbarkeit als niedrig.

2.4.3 Ergebnisse

Tabelle 13 bis Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Tafamidis + BSC mit Placebo + BSC bei Patientinnen und Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der eingeschlossenen Endpunkten sind, soweit verfügbar, in Anhang A dargestellt.

Die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs und Abbrüchen wegen UEs sind in Anhang B dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Aufgrund der in der Studie ATTR-ACT von der Fachinformationen abweichenden TafamidisFormulierung wird die Aussagesicherheit herabgesetzt (siehe Abschnitt 2.3.2). Auf Basis der

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

verfügbaren Daten können folglich für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis einer anderen Operationalisierung einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Morbidität

Kardiovaskuläre Hospitalisierung

Für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung zeigt sich für die Gesamtpopulation auf Basis der Rate, nicht jedoch auf Basis des Anteils der Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch für beide Operationalisierungen eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation vor. Daraus ergibt sich für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC. Für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHAKlasse III ergibt sich für diesen Endpunkt dagegen ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC (siehe Abschnitt 2.4.4).

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis des Endpunkts Gesamthospitalisierung einen Hinweis auf einen Zusatznutzen auf Basis der Gesamtpopulation ableitet.

Belastbarkeit (erhoben mittels 6MWT)

Für den Endpunkt Belastbarkeit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Es liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal TTR-Genotyp vor. Die Ergebnisse in beiden Subgruppen unterscheiden sich allerdings nicht in der Effektrichtung und dem Ausmaß vom

Ergebnis der gesamten Studienpopulation (siehe Abschnitt 2.4.4), sodass das Merkmal für den Endpunkt Gesundheitszustand nicht weiter betrachtet wird. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittel KCCQ-OSS)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Um die Relevanz des Ergebnisses zu beurteilen, wird die SMD in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Responderanalyse „Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 5 Punkte“ einen Hinweis auf einen Zusatznutzen und auf Basis der Responderanalyse „Zeit bis zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte“ keinen Zusatznutzen ableitet.

Nebenwirkungen

Gesamtraten SUEs und Abbruch wegen UEs

Operationalisierung

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs liegen Auswertungen unter Ausschluss aller Ereignisse der SOC Herzerkrankungen vor.

Ergebnisse

Sowohl für den Endpunkt SUEs als auch für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Operationalisierung und unter Verwendung von Ereigniszeitanalysen zum selben Ergebnis kommt.

Dyspnoe (bevorzugter Begriff [PT], UE)

Für den Endpunkt Dyspnoe zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation vor. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Dyspnoe für die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC. Für die Patientinnen

und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zeigt sich für diesen Endpunkt dagegen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt (siehe Abschnitt 2.4.4).

Es ist fraglich, ob der Effekt für den Endpunkt Dyspnoe (PT, UE) tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher das Krankheitsbild der Grunderkrankung abbildet.

Die Einschätzung zum Endpunkt Dyspnoe weicht vom Vorgehen des pU ab, der zwar das PT Dyspnoe auf Basis von Ereigniszeitanalysen heranzieht, allerdings gemeinsam mit weiteren UEs einen Hinweis auf einen geringeren Schaden von Tafamidis gegenüber der Vergleichstherapie ableitet.

2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Bewertung werden die folgenden Subgruppen herangezogen:

• Geschlecht (weiblich/männlich)

• NYHA-Klassifikation (NYHA-Klasse I + II / NYHA-Klasse III)

• TTR-Genotyp (Wildtyp-TTR / Mutiertes TTR)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für die in der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogenen Endpunkte kardiovaskuläre Hospitalisierung, Belastbarkeit, Gesundheitszustand und Dyspnoe (PT, UE) lagen zu den oben genannten potenziellen Effektmodifikatoren jeweils Subgruppenanalysen vor.

Für die Endpunkte Gesamtmortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Gesamtraten der SUEs und Abbruch wegen UEs liegen zwar Subgruppenanalysen in Modul 4 B vor, nicht aber für die in der vorliegenden Nutzenbewertung für diese Endpunkte herangezogenen Operationalisierungen.

Tabelle 17, Tabelle 18 und Tabelle 19 stellen die Subgruppenergebnisse zum Vergleich von Tafamidis + BSC mit Placebo + BSC dar.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 18: Subgruppen (Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 19: Subgruppen (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Morbidität

Kardiovaskuläre Hospitalisierung

Für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation vor, sowohl auf Basis der Rate als auch auf Basis des Anteils der Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis. Für die Subgruppe NYHA-Klasse I + II liegt für beide Operationalisierungen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC vor. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC gegenüber BSC. Für die Subgruppe NYHAKlasse III liegt für beide Operationalisierungen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC vor. Daraus ergibt sich für diesen

Endpunkt für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Tafamidis + BSC gegenüber BSC.

Der pU betrachtet die Subgruppen zur kardiovaskulären Hospitalisierung nicht.

Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal TTRGenotyp vor. Für beide Subgruppen zeigen sich für die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zu Monat 30 jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-KI der SMD liegt dabei jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Dies wird jeweils als relevanter Effekt interpretiert. Dies und auch das Ausmaß stimmen für beide Subgruppen mit dem Ergebnis der gesamten Studienpopulation überein. Daher wird für den Endpunkt Gesundheitszustand das Merkmal TTR-Genotyp nicht weiter betrachtet.

Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dieser Effekt nur in der Subgruppe mit mutiertem TTR klinisch relevant ist. Übereinstimmend erachtet der pU die Effektmodifikation durch das Merkmal TTR-Genotyp als nicht fazitrelevant.

Nebenwirkungen

Dyspnoe (UE)

Für den Endpunkt Dyspnoe liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHAKlassifikation vor. Für die Subgruppe NYHA-Klasse I + II liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC vor. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt für Patientinnen und Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHAKlasse I + II ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC. Dagegen liegt für die Subgruppe NYHA-Klasse III kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen geringeren oder höheren Schaden. Ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt.

Dies stimmt insofern mit dem Ergebnis des pU überein, als er die gleichen Effekte für die Subgruppen beschreibt. Allerdings erachtet er die Effektmodifikation für den Endpunkt Dyspnoe als nicht fazitrelevant und leitet stattdessen auf Basis der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und unter Verwendung von Ereigniszeitanalysen für die Gesamtpopulation einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Tafamidis ab.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [23].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 20).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu den Nebenwirkungen

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Dyspnoe

Auf Basis der vorliegenden Angaben ist nicht davon auszugehen, dass, die in den Endpunkt Dyspnoe eingehenden Ereignisse eher schwerwiegend / schwer sind. Deshalb wird der Endpunkt den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkten zugeordnet.

Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 21 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 21: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC, die zum Teil abhängig vom Merkmal der NYHA-Klassifikation sind. Aus diesem Grund erfolgt die Abwägung positiver und negativer Effekte im Folgenden getrennt für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II und der NYHAKlasse III.

Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn

Für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn zeigen sich ausschließlich positive Effekte. Darunter sind Effekte mit beträchtlichem Ausmaß (Endpunkte Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Hospitalisierung und Dyspnoe) und Effekte zu

mehreren Endpunkten mit jeweils nicht quantifizierbarem Ausmaß. Für den Endpunkt Dyspnoe ist allerdings fraglich, ob der Effekt für diesen Endpunkt tatsächlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuzuordnen ist oder nicht eher das Krankheitsbild der Grunderkrankung abbildet.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM und mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II zu Studienbeginn einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn

Für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte. Bei der Gesamtmortalität ergibt sich ein Vorteil mit beträchtlichem Ausmaß. Weitere positive Effekte, jeweils mit einem nicht quantifizierbarem Zusatznutzen, ergeben sich bei den Endpunkten Belastbarkeit, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität. Demgegenüber steht jedoch ein geringerer Nutzen mit geringem Ausmaß beim Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung.

Insbesondere für die beiden Endpunkte Gesamtmortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden zu den in der Nutzenbewertung herangezogenen Operationalisierungen keine Subgruppenanalysen vom pU aufbereitet. In Anbetracht des negativen Effekts für den Endpunkt kardiovaskuläre Hospitalisierung und dass nicht für alle Endpunkte Subgruppenanalysen zum Merkmal NYHA-Klassifikation vorliegen, lässt sich nicht einschätzen, ob für diese Endpunkte bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III überhaupt ein Vorteil oder sogar ein geringerer Nutzen besteht.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM und einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III zu Studienbeginn keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tafamidis + BSC im Vergleich zu BSC.

Tabelle 22 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Tafamidis im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 22: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Gesamtpopulation einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation [11]. Demnach wird Tafamidis unter anderem angewendet bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM.

In der vorliegenden Bewertung wird auf Basis von Angaben des G-BA davon ausgegangen, dass vom Anwendungsgebiet nur diejenigen Patientinnen und Patienten umfasst sind, bei denen eine Lebertransplantation zum Zeitpunkt der Therapie mit Tafamidis nicht in Betracht kommt.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht ein hoher, ungedeckter therapeutischer Bedarf an (zielgerichteten) Therapiemöglichkeiten, die eine Verlängerung der Krankheitskontrolle ermöglichen, die Zahl der Hospitalisierungen reduzieren, das Gesamtüberleben verbessern, mit wenigen Nebenwirkungen verbunden und breit einsetzbar sind.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Schritt 1: Erwachsene in der InGef-Datenbank unter Berücksichtigung der Jahre 2014 bis 2017 (3 413 871) Schritt 2a: Schritt 2b: Prävalenz erwachsener Patientinnen und Patienten Inzidenz erwachsener Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM im mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM in Jahr 2014 (23) den Jahren 2015 (19) , 2016 (12) und 2017 (14) Schritt 3: Hochrechnung auf die Bevölkerung Deutschlands Prävalenz im Jahr 2014 ( 534) und Inzidenz im Jahr 2015 (442) , 2016 ( 282) und 2017 (328) Schritt 4: Simulation der Prävalenz für das Jahr 2020 (1920) unter Annahme einer Sterberate pro Jahr von 20,0 % Schritt 5: Simulation der Prävalenz für das Jahr 2021 (2002–2060[a] ) unter Annahme einer Sterberate für das Jahr 2021 von 13,0 % Schritt 6: Anwendung des GKV-Anteils 87,8 % (1759–1809)

Angabe der Anzahl der – sofern nicht anders angegeben – Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern

a. Es handelt sich bei der Angabe um ein Konfidenzintervall

ATTR-CM: Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie, GKV: gesetzliche Krankenversicherung; InGef: Institut für angewandte Gesundheitsforschung Berlin

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Als Ausgangsbasis für seine Berechnung bestimmt der pU die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM auf Basis der Inzidenz und Prävalenz mittels einer Analyse von Daten einer Stichprobe von Versicherten der GKV. Diese fließen im Anschluss in eine Simulation ein, um die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation zu ermitteln. Dabei geht der pU seinen Ausführungen in Modul 3 B zufolge wie folgt vor:

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Schritt 1: Erwachsene in der InGef-Datenbank unter Berücksichtigung der Jahre 2014 bis 2017

Zunächst zieht der pU eine Analyse von Daten einer Stichprobe von Versicherten der GKV auf Basis der Forschungsdatenbank des InGef heran. Die Forschungsdatenbank enthält anonymisierte Routinedaten von ca. 7,2 Millionen Versicherten aus ca. 70 verschiedenen deutschen Krankenkassen.

Für seine Untersuchung legt der pU einen Studienzeitraum von 2014 bis 2017 zugrunde. Laut Definition des pU muss bei einer diagnostizierten ATTR-CM für jedes Studienjahr eine Baselineperiode von 2 Jahren verfügbar sein, sodass zusätzlich die Daten der Jahre 2012 und 2013 berücksichtigt werden. Zur Bestimmung der GKV-Zielpopulation der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM grenzt der pU zunächst alle Patientinnen und Patienten ein, die folgende Kriterien erfüllen:

• am 01.01. des betreffenden Studienjahres (2014 bis 2017) ≥ 18 Jahre alt

• vor dem betreffenden Studienjahr bereits mindestens 2 Jahre (Baselineperiode) und in dem betreffenden Studienjahr durchgängig bis zum Jahresende versichert oder verstorben

• kein Erhalt einer Chemotherapie oder Stammzelltherapie

Der pU ermittelt eine Anzahl von 3 413 871 Erwachsenen in der InGef-Datenbank, die die genannten Einschlusskriterien erfüllen.

Schritt 2: Prävalenz erwachsener Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM im Jahr 2014 (2a) und Inzidenz erwachsener Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM in den Jahren 2015 bis 2017 (2b)

Da es laut pU keine eindeutige Diagnose der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation (ICD-10-GM) gibt, verwendet er als Proxy die Kombination von separat gestellten Diagnosen, die eine Amyloidose und eine Kardiomyopathie enthalten. Der pU benennt eine enge, mittlere und breite Definition der Erkrankung. Zur Ermittlung der Zielpopulation zieht er ausschließlich die breite Definition heran, die jeweils alle laut pU infrage kommenden ICD-10-GM-Codierungen inklusive der weniger spezifischen Codierungen für Amyloidose und Kardiomyopathie umfasst.

Zur Inzidenz der ATTR-CM (Schritt 2b) zählt der pU Betroffene, bei denen mindestens 1 diagnostische Maßnahme (Details: siehe unten) der ATTR-CM abgerechnet wurde, die im selben Quartal wie die Diagnose der Amyloidose durchgeführt worden sein musste, und die zusätzlich genau 1 der folgenden Kriterien erfüllten:

• beide Diagnosen (Amyloidose oder Kardiomyopathie) im jeweiligen Studienjahr, aber in keinem der betrachteten Vorjahre

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

• 1 der Diagnosen im jeweiligen Studienjahr und die andere Diagnose im Zeitraum der betrachteten Vorjahre

Zur Prävalenz der ATTR-CM (Schritt 2a) zählt der pU Betroffene,

• bei denen beide gesicherten Diagnosen im selben Quartal eines Studienjahres und in jedem Folgejahr dokumentiert wurden oder

• die im jeweiligen Studienjahr inzident waren.

Für die Diagnose einer Amyloidose berücksichtigt der pU folgende ICD-10-GM-Codierungen:

• E85.0, E85.1, E85.2, E85.4, E85.8, E85.9

Für die Diagnose einer Kardiomyopathie berücksichtigt der pU folgende ICD-10-GMCodierungen:

• I42.2, I42.5, I42.8, I42.9, I43.1

Als diagnostische Maßnahmen der ATTR-CM, die der pU für die Inzidenz heranzieht, definiert er die im folgenden aufgeführten Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS):

• 1-497.0, 1-497.1, 1-497.2, 3-034, 3-052, 3-05g.2, 3-704, 3-705, 3-803, 3-824

Der pU berücksichtigt im Folgenden ausschließlich die Prävalenz für das Jahr 2014 sowie die Inzidenz der Jahre 2015 bis 2017, da diese die Grundlage seiner Simulation bilden.

Als Ergebnis gibt der pU für die Erwachsenen aus Schritt 1 eine Inzidenz von 19 (im Jahr 2015), 12 (im Jahr 2016) und 14 (im Jahr 2017) Patientinnen und Patienten an, die die genannten Kriterien im Sinne der breiten Definition einer ATTR-CM erfüllen. Für die Prävalenz des Jahres 2014 ermittelt der pU für die Erwachsenen aus Schritt 1 eine Anzahl von 23 Patientinnen und Patienten.

Schritt 3: Hochrechnung auf die Bevölkerung Deutschlands

Auf Basis der Daten des Statistischen Bundesamts [25] rechnet der pU die Inzidenz aus Schritt 2 auf die erwachsene Bevölkerung für die Jahre 2015 bis 2017 hoch. Als Ergebnis der Hochrechnung werden für die einzelnen Studienjahre Inzidenzen der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM in Höhe von 442 (im Jahr 2015), 282 (im Jahr 2016) und 328 (im Jahr 2017) Patientinnen und Patienten angegeben. Analog zu dem Vorgehen zur Inzidenz bestimmt der pU die Prävalenz für das Jahr 2014 und ermittelt dafür 534 Patientinnen und Patienten mit Wildtypoder hereditärer ATTR-CM.

Schritt 4: Simulation der Prävalenz für das Jahr 2020

Laut pU sind die Ergebnisse der Routinedatenanalyse mit Unsicherheit behaftet. Daher simuliert er mithilfe eines Multistate-Modells und der Inzidenzen und Prävalenz aus Schritt 3

die zeitliche Entwicklung der Prävalenz für 50 Jahre, um damit die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der deutschen Gesamtbevölkerung zu bestimmen. Die Prävalenz jedes Simulationsjahres ergibt sich laut pU durch die Inzidenz des zu betrachtenden Studienjahres und der Prävalenz des Vorjahres unter Berücksichtigung einer Sterberate pro Jahr, die der pU mit 20 % beziffert. Die Sterberate, die der Hazard Rate entspricht, entnimmt der pU dem Placeboarm der Zulassungsstudie ATTR-ACT. Im Rahmen der Simulation trifft der pU hierbei die Annahme, dass die ermittelten Inzidenzen für die Folgejahre als prävalente Fälle nachverfolgt werden.

Als Ausgangswert der Simulation legt der pU die Prävalenz für 2014 (534) zugrunde. Für die Simulationsjahre 2015 bis 2017 nutzt er die Inzidenzen aus Schritt 3 und verwendet für die weitere Simulation ab 2018 den Mittelwert dieser Inzidenzen (351). Laut pU stabilisiert sich die Prävalenz nach 27 Simulationsjahren, sodass er jenen Wert als Prävalenz der Zielpopulation zugrunde legt. Auf Basis dieses Modells ermittelt der pU für das Jahr 2020 eine Anzahl von ca. 1920 Patientinnen und Patienten in der deutschen Gesamtbevölkerung, die an einer Wildtypoder hereditären ATTR-CM erkrankt sind.

Schritt 5: Simulation der Prävalenz für das Jahr 2021

Um für das Jahr 2021 eine Abschätzung der Patientenzahlen zu liefern, berücksichtigt der pU das Ergebnis aus Schritt 4 und führt eine Simulation mit einer reduzierten Sterberate von 13 % – abgeleitet aus dem Tafamidisarm der ATTR-ACT-Studie – durch. Auf dieser Basis ermittelt der pU eine Anzahl von 2031 Patientinnen und Patienten in der deutschen Gesamtbevölkerung, die an einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM erkrankt sind. Der pU liefert zusätzlich auf Basis eines Konfidenzintervalls für das Jahr 2021 eine Spanne von 2002 bis 2060 Patientinnen und Patienten.

Schritt 6: Anwendung des GKV-Anteils

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,8 % [25,26] ermittelt der pU eine Anzahl von 1759 bis 1809 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM für das Jahr 2021.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Bestimmung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Der pU legt eine umfangreiche Analyse zur Berechnung der Zielpopulation vor. Folgende maßgebliche methodische Aspekte sind bei der Herleitung der Zielpopulation jedoch kritisch zu sehen:

Zu Schritt 2

Im Rahmen der Herleitung zieht der pU OPS-Codierungen sowie ICD-10-GM-Codierungen heran, deren Auswahl er nicht ausreichend erläutert. Daher besteht Unklarheit über die Vollständigkeit der Aufgreifkriterien, die zusätzlich innerhalb eines vordefinierten Zeitraums vorliegen müssen. Dies führt zu einer Unsicherheit.

Zudem begründet der pU nicht, weshalb er für die Identifikation der Inzidenz ausschließlich einen jeweils vorhergehenden Betrachtungszeitraum von 2 Jahren zugrunde legt. Generell könnten durch diese Operationalisierung Patientinnen und Patienten vernachlässigt worden sein, die beispielsweise die Diagnose einer ATTR mit Polyneuropathie vorweisen und erst im Laufe der Zeit an einer Kardiomyopathie erkranken. In der Literatur werden Mutationen der ATTR-CM benannt (z. B. Val122Ile und Ile68Leu), bei denen beide Organmanifestationen bei derselben Patientin bzw. demselben Patienten vorliegen können [27]. Somit könnten Patientinnen und Patienten vernachlässigt worden sein, bei denen kardiale Erkrankungsformen erst nach mehr als 2 Jahren auftreten. Auf der anderen Seite können beispielsweise Patientinnen und Patienten fälschlicherweise in die Analyse aufgenommen worden sein, die zwar an einer hereditären ATTR mit Polyneuropathie erkrankt sind, aber Begleiterkrankungen am Herzen aufweisen [18].

Zu Schritt 4 und 5

Für die Simulation zieht der pU Angaben aus einer von ihm durchgeführten Zulassungsstudie zu Tafamidis heran. Zum einen zieht er die Sterberate von 20 % aus dem Placeboarm, zum anderen die Sterberate von 13 % aus dem Tafamidisarm heran. Es ist unklar, ob sich die vorliegende klinische Studie für die Herleitung epidemiologischer Kennzahlen eignet, da beispielsweise Patientinnen und Patienten mit Komorbiditäten ausgeschlossen worden sind und damit fraglich ist, wie repräsentativ die Zulassungsstudie für den deutschen Versorgungskontext ist. Der pU liefert Literatur, die Überlebensdaten zur Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM liefern. Einzelne Publikationen (beispielsweise [7,28-33]) zeigen eine Heterogenität hinsichtlich der Überlebenszeit nach Diagnose, sodass das Ansetzen einer Spanne zur Abbildung von Sterberaten der Wildtyp- oder hereditären ATTR-CM sinnvoll erscheint. Auch der pU weist darauf hin, dass die mittlere Überlebenszeit bei 2 bis 5 Jahren liegt [2931,33]. Da die angesetzten Sterberaten einen erheblichen Einfluss auf den Output der Simulation haben, bleiben Unsicherheiten bestehen.

Im Abgleich mit den Angaben aus den vorherigen Dossier berechnet der pU zusätzlich die Prävalenz für das Jahr 2021 mit einer reduzierten Sterberate (Schritt 5). Er argumentiert, dass vermutlich durch die erhöhte Lebenserwartung von Patientinnen und Patienten mit ATTR-CM unter Behandlung mit neuen Therapieoptionen steigen wird. Dies ist grundsätzlich nachvollziehbar.

Zusammenfassende Bewertung

Insgesamt sind die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation unsicher. Unter Berücksichtigung höherer Sterberaten für die Vorjahre kann die Untergrenze auf Basis der Simulation tendenziell überschätzt sein. Außerdem besteht Unsicherheit über die Vollständigkeit der Aufgreifkriterien, die zusätzlich innerhalb eines vordefinierten Zeitraums vorliegen müssen.

In den Einschlusskriterien für die Routinedatenanalyse liegen schließlich keine Angaben dazu vor, inwieweit Patientinnen und Patienten ausgeschlossen worden sind, die für eine

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Lebertransplantation in Betracht kommen und nicht als Teil der Zielpopulation gesehen werden (siehe Abschnitt 3.1.1).

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht insgesamt davon aus, dass es infolge der Zulassung zu einer erhöhten Wahrnehmung der ATTR-CM kommt, sodass er von einem Anstieg der Diagnoserate ausgeht. Quantitative Angaben liefert der pU hierzu nicht. Während er keine maßgeblichen Faktoren identifiziert, die einen Einfluss auf die Entwicklung der Inzidenz haben könnten, zieht er für die Prävalenz erneut sein Multistate-Modell heran. Mit der Sterberate von 13 % aus dem Tafamidisarm der ATTR-ACT-Studie und der Prävalenz aus dem Jahr 2020 prognostiziert der pU einen kontinuierlichen Anstieg bis zum Jahr 2026 mit einer Prävalenz von 2118 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation [Konfidenzintervall: 2068 bis 2167].

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 23 in Verbindung mit Tabelle 24.

In der Nutzenbewertung wurden Subgruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5). Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation nach der NYHA-Klassifikation ihrer jeweiligen Herzinsuffizienz unterteilt (Subgruppe mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I + II und Subgruppe mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III). Zu Anteilen dieser Subgruppen an der Zielpopulation liegen im Dossier keine Angaben vor.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt. Es ist davon auszugehen, dass bei einer Behandlung mit Tafamidis ebenfalls Kosten für BSC anfallen können. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.

Der pU gibt an, dass für BSC die Anzahl der Behandlungen, der Verbrauch, die Arzneimittelkosten und die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen patientenindividuell unterschiedlich sind. Dies ist plausibel. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.4.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben zur Behandlungsdauer von Tafamidis entsprechen der Fachinformation [11].

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Da in der Fachinformation [11] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen der Fachinformation [11]. Demnach beträgt die Dosis 1-mal täglich 1 Weichkapsel zu 61 mg Tafamidis.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.10.2020 wieder.

Die Arzneimittelkosten enthalten den bis zum 31.12.2020 befristeten Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz [34]).

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU gibt korrekt an, dass der Fachinformation [11] keine zusätzlich notwendigen GKVLeistungen zu entnehmen sind.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für Tafamidis Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 320 269,98 €. Sie beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten und sind plausibel.

Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich. Dies entspricht den Angaben des pU.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU macht keine quantitativen Angaben zu den Anteilen der mit Tafamidis behandelten Patientinnen und Patienten. Er gibt an, dass ältere Patientinnen und Patienten tendenziell bereits mehrere Arzneimittel einnehmen und dies einen negativen Einfluss auf die Adhärenz von Tafamidis haben kann. Gleichzeitig geht er mit der Zulassung von Tafamidis für die ATTRCM davon aus, dass es zu einer erhöhten Wahrnehmung der Erkrankung kommt, die sich in einer höheren Diagnoserate und folglich in höheren Patientenzahlen widerspiegelt. Des Weiteren geht der pU von keinen signifikanten Verminderungen der Versorgungsanteile durch Kontraindikationen oder Therapieabbrüchen aus. Der pU geht für Tafamidis von einer fast vollständig ambulanten Versorgung aus.

Schließlich geht der pU davon aus, dass die Berechnung der Jahrestherapiekosten auf Basis der gesamten GKV-Zielpopulation aufgrund der unsicheren Adhärenz zu einer Überschätzung führen würde.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Tafamidis ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Tafamidis ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären TransthyretinAmyloidose bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Kardiomyopathie.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 23 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 23: Tafamidis – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 24: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 25: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung sind ausführlich in den Fachund Gebrauchsinformationen zu Tafamidis 20 mg und Tafamidis 61 mg sowie im RMP von Tafamidis beschrieben.

Anwendungsgebiet A: Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie im Stadium 1

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit ATTRPN erfahrenen Arztes begonnen werden.

Die empfohlene Dosierung von Tafamidis-Meglumin beträgt einmal täglich 20 mg per os. Tafamidis als freie Säure und Tafamidis-Meglumin sind auf der Basis der mg-Angabe nicht gegeneinander austauschbar.

Gegenanzeigen für die Anwendung bestehen bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.

In Abschnitt 4.4 und 4.6 der Fachinformation sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen aufgeführt:

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Tafamidis und bis 1 Monat nach Ende der Behandlung mit Tafamidis eine adäquate Kontrazeption vornehmen. Die Anwendung von Tafamidis während der Schwangerschaft sowie der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

• Tafamidis sollte zu der Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit ATTR-PN hinzugefügt werden. Die Ärzte sollten die Patienten überwachen und die Notwendigkeit anderer Therapien im Rahmen dieser Standardtherapie fortwährend beurteilen, einschließlich der Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Da keine Daten zur Anwendung von Tafamidis bei Patienten nach Lebertransplantation vorliegen, sollte Tafamidis bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten, abgesetzt werden.

• Dieses Arzneimittel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420) pro Kapsel. Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter

Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Anwendungsgebiet B: Wildtyp- oder hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arztes begonnen werden. Wenn bei Patienten mit einer bestimmten Anamnese oder Anzeichen für Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie ein Verdacht besteht, muss ein mit der Behandlung von Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrener Arzt eine ätiologische Diagnose durchführen, um ATTR-CM zu bestätigen und eine AL-Amyloidose auszuschließen, bevor die Behandlung mit Tafamidis eingeleitet wird. Hierfür eignen sich die folgenden Untersuchungsverfahren: Knochenszintigrafie und Blut-/ Urin-Untersuchung und/ oder histologische Untersuchung einer Biopsie und Genotypisierung des TTR, um es als Wildtyp oder hereditär zu charakterisieren.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel Tafamidis 61 mg einmal täglich per os. Tafamidis 61 mg (Tafamidis als freie Säure) entspricht 80 mg Tafamidis-Meglumin. Tafamidis als freie Säure und Tafamidis-Meglumin sind auf Basis der mg-Angabe nicht gegeneinander austauschbar.

Die Behandlung mit Tafamidis sollte so früh wie möglich im Verlauf der Erkrankung begonnen werden, wenn der klinische Nutzen in Bezug auf den Krankheitsfortschritt deutlicher ist. Im Gegensatz dazu liegt die Entscheidung über die Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie bei einer weiter fortgeschrittenen Amyloid-bedingten Herzschädigung, z. B. der NYHA-Klasse III, im Ermessen eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arztes. Für Patienten mit NYHA-Klasse IV liegen begrenzte klinische Daten vor.

Gegenanzeigen für die Anwendung bestehen bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.

In Abschnitt 4.4 und 4.6 der Fachinformation sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen aufgeführt:

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Tafamidis und bis 1 Monat nach Ende der Behandlung mit Tafamidis eine adäquate Kontrazeption vornehmen. Die Anwendung von Tafamidis während der Schwangerschaft sowie der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

• Tafamidis sollte zu der Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose hinzugefügt werden. Die Ärzte sollten die Patienten überwachen und die Notwendigkeit anderer Therapien im Rahmen dieser

Standardtherapie fortwährend beurteilen, einschließlich der Notwendigkeit einer Organtransplantation. Da keine Daten zur Anwendung von Tafamidis bei Patienten nach

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Organtransplantation vorliegen, sollte Tafamidis bei Patienten, die eine Organtransplantation erhalten, abgesetzt werden.

• Ein Anstieg in Leberfunktionstests und eine Verringerung von Thyroxin können auftreten.

• Dieses Arzneimittel enthält nicht mehr als 44 mg Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420) pro Kapsel. Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.“

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

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Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

9. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Tafamidis (neues Anwendungsgebiet: Amyloidose bei Kardiomyopathie) [online]. 2020 [Zugriff: 26.01.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4421/2020-08-20_AM-RL- XII_Tafamidis_D 510.pdf.

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Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

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Anhang A Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie ATTR-ACT

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtmortalität

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 26: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Tabelle 27: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Tafamidis (Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Anhang C Weitere Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (KCCQ-OSS)

Tabelle 29: Ergebnisse (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Tafamidis + BSC vs. Placebo + BSC

Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?