A20-112·Guselkumab·Muscles, bones and joints

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A20-112 Version: 1.0 Stand: 24.02.2021

Impressum

Herausgeber

Thema

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-112

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Dr. Jaqueline Detert, Rheumatologisch-immunologische Praxis, Templin

Das IQWiG dankt der medizinisch-fachlichen Beraterin für ihren Beitrag zur Dossierbewertung. Die Beraterin war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Michael Köhler

• Reza Fathollah-Nejad

• Elke Hausner

• Michaela Florina Kerekes

• Matthias Maiworm

• Katrin Nink

• Sonja Schiller

• Ulrike Seay

Schlagwörter: Guselkumab, Arthritis psoriatica, Nutzenbewertung, NCT02207231, NCT02207244, NCT03796858, NCT03162796, NCT01077362

Keywords: Guselkumab, Arthritis – Psoriatic, Benefit Assessment, NCT02207231, NCT02207244, NCT03796858, NCT03162796, NCT01077362

Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v||| |Abbildungsverzeichnnis .......................................................................................................... vi||| |Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... vii||| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1|| ||1.1|Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2|Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1| ||1.3|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3|| ||2.1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3| ||2.2|Fragestellung ............................................................................................................. 10| ||2.3|Fragestellung 1: bDMARD-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver| |||Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie| |||unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben ............................ 12| ||2.3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 12|| |||2.3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ 12| |||2.3.1.2
Studiencharakteristika .................................................................................... 13| ||2.3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 20|| |||2.3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 20| ||2.3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 24|| ||2.4|Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis,| |||die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend| |||angesprochen oder diese nicht vertragen haben .................................................... 25| ||2.4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool........................................................... 25|| |||2.4.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ 25| |||2.4.1.2
Studiencharakteristika .................................................................................... 27| |||2.4.1.3
Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich ................................... 45| |||2.4.1.4
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext ....................................................................................... 46| |||2.4.1.5
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... 46| ||2.4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 48|| ||2.4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 48|| ||2.5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung ........ 49|

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Guselkumab ......................................... 3 Tabelle 3: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 9 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Guselkumab ....................................... 10 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab ................. 13 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab ............................................................................................ 14 Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab ................................................................................................................. 16 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (Fragestellung 1) ............................................................... 19 Tabelle 9: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab ...................................................................................................................... 22 Tabelle 10: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab ........... 26 Tabelle 11: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab ........................................................................................... 28 Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab ................................................................................................................ 31 Tabelle 13: Early-Escape-Strategien in den eingeschlossenen Studien ................................... 38 Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2) ............................................................... 40 Tabelle 15: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab ......................................................... 47 Tabelle 16: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 49 Tabelle 17: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 64 Tabelle 18: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 65 Tabelle 19: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr (mehrseitige Tabelle) ......................................................................................................... 66 Tabelle 20: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT: Guselkumab vs. Adalimumab, Woche 24 (Fragestellung 1) ................................................................................................................ 79

Abbildungsverzeichnnis

Seite Abbildung 1: Studienpool für den indirekten Vergleich zwischen Guselkumab und der Vergleichstherapie Ustekinumab ....................................................................................... 27 Abbildung 2: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .............................................. 52

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Guselkumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2020 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Guselkumab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2020 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab, allein oder in Kombination mit Methotrexat, im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, wenn das Ansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist.

Die zweckmäßige Vergleichstherapie unterscheidet sich je nach Vorbehandlung der Patientinnen und Patienten. Die sich daraus ergebenden Fragestellungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Guselkumab

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen.

Fragestellung 1: bDMARD-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver PsoriasisArthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

Studienpool und Studiencharakteristika

Der pU legt für seine Nutzenbewertung die Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 vor. Diese Studien wurden bereits in die Erstbewertung von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten mit Plaque Psoriasis (IQWiG-Bewertung A17-60) eingeschlossen.

Bei den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Studien, die weltweit durchgeführt wurden. In beiden Studien wurde Guselkumab im Vergleich zu Placebo und Adalimumab bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis untersucht. In beide Studien wurden Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen, für die eine systemische Therapie oder Fototherapie infrage kam und die entweder systemtherapienaiv waren oder bereits mit einer systemischen Therapie vorbehandelt waren. Das Vorliegen einer Psoriasis-Arthritis war keine Voraussetzung für den Einschluss in die Studien. Patientinnen und Patienten, die neben einer Plaque-Psoriasis auch eine PsoriasisArthritis aufwiesen, konnten aber in die Studien eingeschlossen werden.

Für die vorliegende Nutzenbewertung sind nur diejenigen Patientinnen und Patienten relevant, die neben einer Plaque-Psoriasis auch eine Psoriasis-Arthritis aufwiesen. Der pU legt daher aus beiden Studien Auswertungen zu Teilpopulationen mit patientenberichteter symptomatischer Psoriasis-Arthritis vor. Das Vorgehen des pU ist nachvollziehbar. Die abgegrenzten Teilpopulationen kommen für die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab bei PsoriasisArthritis grundsätzlich infrage. Guselkumab ist für die Behandlung einer aktiven Psoriasis Arthritis zugelassen. Im Dossier erfolgt jedoch keinerlei Charakterisierung der Erkrankung, abgesehen von der Krankheitsdauer. Insbesondere fehlen Informationen dazu, ob bei den Patientinnen und Patienten eine aktive Psoriasis-Arthritis vorlag, etwa anhand der Classification Criteria for the Diagnosis of Psoriatic Arthritis (CASPAR)-Kriterien.

Ergebnisse

Die vom pU vorgelegten Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten zur Symptomatik beziehen sich ausschließlich auf die Indikation Plaque-Psoriasis. Diese sind ohne Informationen zu spezifischen Endpunkten für die Indikation Psoriasis-Arthritis nicht hinreichend interpretierbar.

Um den Zusatznutzen von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis zu bewerten muss mindestens ein geringerer Nutzen für spezifische Endpunkte zur PsoriasisArthritis ausgeschlossen werden. Dafür sind Ergebnisse zu Endpunkten für die PsoriasisArthritis-spezifische Symptomatik (ergänzt durch Erhebungen der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität) erforderlich. Diese liegen im Dossier des pU jedoch nicht vor und wurden in den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 auch nicht erhoben.

Zusammenfassend hat der pU in seinem Dossier für Patientinnen und Patienten mit PsoriasisArthritis, die unzureichend auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben, keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis vorgelegt. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab gegenüber der Vergleichstherapie Ustekinumab bei Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, wurden keine direkt vergleichenden RCTs identifiziert. Der pU legt einen adjustierten indirekten Vergleich über den Brückenkomparator Placebo mit 2 Studien auf der Seite von Guselkumab und 1 Studie auf der Seite von Ustekinumab vor. Es handelt sich um die Studien COSMOS und DISCOVER 1 (jeweils mit Guselkumab vs. Placebo) einerseits und PSUMMIT 2 (Ustekinumab vs. Placebo) andererseits. Da im relevanten Anwendungsgebiet sowohl auf der Guselkumab-Seite als auch auf der Ustekinumab-Seite ausschließlich RCTs gegenüber Placebo vorliegen, kommt übereinstimmend mit dem pU für einen adjustierten indirekten Vergleich ausschließlich Placebo als Brückenkomparator infrage.

Studienpool und Studiencharakteristika

Die Studien wurden jeweils mit Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis durchgeführt, die auf eine Vorbehandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Bei der Studie COSMOS handelt es sich dabei um bDMARDs, bei den Studien DISCOVER 1 und PSUMMIT 2 um csDMARDs. Untersucht werden soll jedoch der Zusatznutzen von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten, die auf bDMARDs unzureichend angesprochen oder dies nicht vertragen haben. Der pU identifiziert daher in den Studien Teilpopulationen, die der Fragestellung entsprechen.

Studie COSMOS (Guselkumab vs. Placebo)

Die Studie COSMOS ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Guselkumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit bis zu 2 Tumornekrosefaktor-alpha (TNF)-Inhibitoren, unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Sie wurden in einem 2:1-Schema auf Guselkumab oder Placebo randomisiert (189 vs. 96 Patientinnen und Patienten). Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 48 Wochen, wobei ab Woche 24 alle Patientinnen und

Patienten des Placeboarms mit Guselkumab behandelt wurden. In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Der pU schließt für seine Bewertung Patientinnen und Patienten aus, die eine Begleitbehandlung mit anderen csDMARDs als MTX erhielten. Dieses Vorgehen ist sachgerecht. In der relevanten Teilpopulation verbleiben 173 Patientinnen und Patienten im Guselkumabarm und 86 im Placeboarm.

Studie DISCOVER 1 (Guselkumab vs. Placebo)

Die Studie DISCOVER 1 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Guselkumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit csDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Außerdem konnte eine Therapie mit bis zu 2 TNF-Inhibitoren erfolgt sein, die aber spätestens 4 Wochen vor Studienbeginn beendet werden musste. Die Patientinnen und Patienten wurden in einem 1:1:1-Schema zu Guselkumab alle 4 Wochen, Guselkumab alle 8 Wochen oder Placebo randomisiert (128 vs. 127 vs. 126 Patientinnen und Patienten). Der 4- Wochen Arm ist für die Bewertung nicht relevant. Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 52 Wochen, wobei nach 24 Wochen alle Patientinnen und Patienten des Placeboarms Guselkumab erhielten.

In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Der pU betrachtet eine Teilpopulation mit Patientinnen und Patienten, die mit einem TNFInhibitor vorbehandelt waren und die ihre Vortherapie wegen unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit abgebrochen haben, und die neben Ustekinumab oder Placebo keine anderen csDMARDs als MTX erhielten. Die relevante Teilpopulation des pU stellt eine ausreichende Annäherung an die Zielpopulation dar. Sie umfasst 22 Patientinnen und Patienten im Guselkumabarm und 19 im Placeboarm.

Studie PSUMMIT 2 (Ustekinumab vs. Placebo)

Die Studie PSUMMIT 2 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Ustekinumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit csDMARDs und / oder nicht steroidalen Antirheumatika (NSARs), gegebenenfalls aber auch auf eine Vortherapie mit TNF-Inhibitoren unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Patientinnen und Patienten wurden 1:1:1 zu Ustekinumab 45 mg, Ustekinumab 90 mg oder Placebo randomisiert (103 vs. 105 vs. 104 Patientinnen und Patienten). Der 90-mg-Arm ist für die Bewertung nicht relevant und wird darum nicht weiter betrachtet. Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 52 Wochen, wobei nach 24 Wochen alle Patientinnen und Patienten des Placeboarms Ustekinumab erhielten.

In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Der pU betrachtet eine Teilpopulation, aus der er Patientinnen und Patienten ausschließt, die bisher nicht mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelt waren, oder die neben Ustekinumab oder Placebo ein anderes csDMARD als MTX erhielten. Die relevante Teilpopulation der Studie umfasst 26 Patientinnen und Patienten im Ustekinumabarm und 24 im Placeboarm.

Therapieanpassung in den Studien zu Woche 16 (Early Escape)

In allen 3 Studien bestand die Möglichkeit, unter bestimmten Voraussetzungen ab Woche 16 eine Anpassung der bestehenden Therapie (Early Escape) zu erhalten. In den Studien COSMOS und PSUMMIT 2 erfolgte bei Early Escape in den Placeboarmen ein Wechsel auf die jeweilige Intervention. In der Studie DISCOVER 1 blieben bei Early Escape die Studienbehandlungen unverändert, hier wurde nur die Begleittherapie angepasst.

Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Die Studien COSMOS, DISCOVER 1 und PSUMMIT 2 zeigen bezüglich der eingeschlossenen Patientinnen keine größeren Unterschiede, sodass diese als hinreichend ähnlich angesehen werden. Durch die unterschiedlichen Early-Escape-Strategien zu Woche 16 besteht ab diesem Zeitpunkt jedoch keine hinreichende Ähnlichkeit mehr zwischen den Brückenkomparatoren. Allerdings ist der vom pU durchgeführte indirekte Vergleich schon aus anderen Gründen nicht für die Nutzenbewertung geeignet (siehe nachfolgender Absatz). Daher wird auf die Überprüfung der Homogenitätsannahme der beiden eingeschlossenen Studien zu Guselkumab verzichtet.

Verzerrungspotenzial

Die Ergebnisse des vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleichs sind für die Nutzenbewertung nicht verwertbar, dies wird nachfolgend begründet.

Ergebnisse aus adjustierten indirekten Vergleichen weisen per se eine geringe Ergebnissicherheit auf. Ausschließlich adjustierte indirekte Vergleiche mit einer hohen methodischen Qualität und einer ausreichenden Zahl an Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial, bei denen eine valide Überprüfung der Homogenitäts- und Konsistenzannahme durchgeführt wurde, können als mäßig ergebnissicher angesehen werden. Liegt für einen adjustierten indirekten Vergleich über einen adäquaten Brückenkomparator für eine Seite des einbezogenen direkten Vergleichs nur 1 Studie mit hohem Verzerrungspotenzial vor, so wird regelhaft kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bzw. höheren / geringeren Schaden abgeleitet.

Sowohl für die Ergebnisse der Studie COSMOS als auch der Studie PSUMMIT 2 wird das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial als hoch bewertet. Grund dafür ist der hohe Anteil an Patientinnen und Patienten im Placeboarm, die aufgrund von Nichtansprechen zu

Woche 16 zu einer Behandlung mit Guselkumab bzw. Ustekinumab wechselten (Early Escape). So haben zum relevanten Analysezeitpunkt (Woche 24) in der Studie COSMOS 48 % der Patientinnen und Patienten des Placeboarms zu Guselkumab gewechselt, in der Studie PSUMMIT 2 haben 25 % der Patientinnen und Patienten des Placeboarms zu Ustekinumab gewechselt. Von der potenziellen Verzerrung sind alle patientenrelevanten Endpunkte betroffen.

Da somit im adjustierten indirekten Vergleich auf der Seite des direkten Vergleichs von Ustekinumab mit dem Brückenkomparator Placebo (Studie PSUMMIT 2) nur 1 Studie mit mäßiger Ergebnissicherheit vorliegt, ist insgesamt die Unsicherheit in den vorliegenden Daten zu hoch, um valide Aussagen zum Zusatznutzen bzw. höheren / geringeren Schaden von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten zu können. Unabhängig von den beschriebenen Limitationen zeigt sich im indirekten Vergleich bei keinem der vom pU eingeschlossenen Endpunkte ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Guselkumab und Ustekinumab.

Ergebnisse

Der vom pU durchgeführte indirekte Vergleich ist nicht verwertbar. Daher liegen im Dossier des pU keine relevanten Daten zum Zusatznutzen von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Guselkumab.

Tabelle 3: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab, allein oder in Kombination mit Methotrexat, im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, wenn das Ansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist.

Die zweckmäßige Vergleichstherapie unterscheidet sich je nach Vorbehandlung der Patientinnen und Patienten. Die sich daraus ergebenden Fragestellungen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Guselkumab

In der vorliegenden Bewertung werden die folgenden Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der beiden Fragestellungen verwendet:

• Fragestellung 1: biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (bDMARD)-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

• Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in beiden Fragestellungen. Für Fragestellung 1 wählt der pU aus den benannten Optionen Adalimumab aus. Für Fragestellung 2 wählt der pU Ustekinumab aus.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

• 2.3 Fragestellung 1: bDMARD-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Guselkumab (Stand zum 16.11.2020)

• bibliografische Recherche zu Guselkumab (letzte Suche am 23.10.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Guselkumab (letzte Suche am 02.11.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Guselkumab (letzte Suche am 22.10.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Guselkumab (letzte Suche am 04.12.2020)

Die Prüfung der Vollständigkeit ergab keine RCT mit Guselkumab, die spezifisch im Anwendungsgebiet Psoriasis-Arthritis durchgeführt wurde. Der pU legt in seinem Dossier die RCTs VOYAGE 1 und VOYAGE 2 vor, in denen das Anwendungsgebiet Plaque-Psoriasis untersucht wurde. In diese Studien wurden Patientinnen und Patienten mit Plaque-Psoriasis mit oder ohne Psoriasis-Arthritis eingeschlossen.

2.3.1.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab

2.3.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (mehrseitige Tabelle)

• a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.

• b. systemische Therapie oder Fototherapie

c. Der Arm ist für die Bewertung nicht relevant und wird in den nächsten Tabellen nicht mehr dargestellt.

• d. In der offenen Verlängerungsphase wurden Patientinnen und Patienten aller Studienarme mit Guselkumab behandelt. Diese Studienphase ist aufgrund des fehlenden Vergleichs für die Bewertung nicht relevant und wird in den nächsten Tabellen nicht dargestellt.

e. Ab der Woche 28 wurden Patientinnen und Patienten aller Studienarme, bei denen PASI 90 nicht erreicht wurde, mit Guselkumab (weiter)behandelt. Patientinnen und Patienten im Guselkumab-Arm, bei denen PASI 90 erreicht wurde, wurden in der Woche 28 auf die Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab oder Behandlungsabbruch mit Wiederaufnahme der Behandlung mit Guselkumab (beim 50%igen Verlust der erreichten PASI-Verbesserung) rerandomisiert. Die Patientinnen und Patienten des Adalimumab- und Placeboarms mit PASI-90-Ansprechen haben die Behandlung abgebrochen und erhielten beim 50%igen Verlust der erreichten PASI-Verbesserung anschließend Guselkumab. Diese Studienphase ist aufgrund des fehlenden Vergleichs für die Bewertung nicht relevant und wird in den nächsten Tabellen nicht dargestellt.

BSA: Körperoberfläche; IGA: Investigator's Global Assessment; n: relevante Teilpopulation; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus

Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (mehrseitige Tabelle)

Der pU legt für seine Nutzenbewertung die Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 vor. Diese Studien wurden bereits in die Erstbewertung von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten mit Plaque-Psoriasis (IQWiG-Bewertung A17-60) eingeschlossen [10].

Bei den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Studien, die weltweit durchgeführt wurden. In beiden Studien wurde Guselkumab im Vergleich zu Placebo und Adalimumab bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis untersucht. In beide Studien wurden Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (betroffene Körperoberfläche [BSA] ≥ 10, Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 und Static Physician's Global Assessment [sPGA] ≥ 3) eingeschlossen, für die eine systemische Therapie oder Fototherapie infrage kam und die entweder systemtherapienaiv waren oder bereits mit einer systemischen Therapie vorbehandelt waren. Das Vorliegen einer PsoriasisArthritis war keine Voraussetzung für den Einschluss in die Studien. Patientinnen und Patienten, die neben einer Plaque-Psoriasis auch eine Psoriasis-Arthritis aufwiesen, konnten aber in die Studien eingeschlossen werden (siehe unten).

In die Studie VOYAGE 1 wurden insgesamt 837 und in die Studie VOYAGE 2 992 Patientinnen und Patienten im Zuteilungsverhältnis 2:1:2 (VOYAGE 1) beziehungsweise 2:1:1 (VOYAGE 2) auf die Studienarme Guselkumab, Placebo oder Adalimumab randomisiert zugeteilt. Die Placeboarme sind für die vorliegende Bewertung nicht relevant und werden daher im Folgenden nicht weiter betrachtet. Eine Stratifizierung erfolgte in beiden Studien nach den Studienzentren.

Die Behandlung erfolgte in beiden Studien, sowohl im Guselkumab- als auch im AdalimumabArm, gemäß den in Tabelle 7 beschriebenen Schemata und im Wesentlichen entsprechend den jeweiligen Fachinformationen [18,19].

Die primären Endpunkte beider Studien waren PASI 90 und ein Investigator's-GlobalAssessment(IGA)-Wert von 0 oder 1. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, Remission (PASI 100), Endpunkte zur Symptomatik, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen.

Das Design der beiden Studien umfasste eine 4-wöchige Screeningphase, der sich eine 24 (VOYAGE 2) beziehungsweise 48 Wochen (VOYAGE 1) dauernde, verblindete Behandlungsphase anschloss. Weitere Details zum Studiendesign finden sich in der ersten Nutzenbewertung von Guselkumab [10].

Für die Nutzenbewertung relevante Teilpopulation

Für die vorliegende Nutzenbewertung sind nur diejenigen Patientinnen und Patienten relevant, die neben einer Plaque-Psoriasis auch eine Psoriasis-Arthritis aufwiesen. Der pU legt daher aus beiden Studien Auswertungen zu Teilpopulationen mit patientenberichteter symptomatischer Psoriasis-Arthritis vor. Als weiteres Kriterium umfassen die Teilpopulationen nur Patientinnen und Patienten, die mit mindestens 1 konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD), aber nicht mit bDMARDs vorbehandelt waren. Laut Angaben des pU hatten alle Patientinnen und Patienten dieser Teilpopulation als Vortherapie Methotrexat (MTX) erhalten. Um das Kriterium des ungenügenden Ansprechens oder der Unverträglichkeit gegenüber einer vorhergehenden DMARD-Behandlung abzubilden, wurden Patientinnen und Patienten, die die MTX-Therapie aus anderen als medizinischen Gründen abgebrochen hatten, nicht in die relevanten Teilpopulationen eingeschlossen.

Das Vorgehen des pU ist nachvollziehbar. Die abgegrenzten Teilpopulationen kommen für die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis grundsätzlich infrage. Sie umfassen 49 Patientinnen und Patienten in der Studie VOYAGE 1 und 62 in der Studie VOYAGE 2. Guselkumab ist für die Behandlung einer aktiven Psoriasis-Arthritis zugelassen. Im Dossier erfolgt jedoch keinerlei Charakterisierung der Erkrankung, abgesehen von der Krankheitsdauer. Insbesondere fehlen Informationen dazu, ob bei den Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn eine aktive Psoriasis-Arthritis vorlag, etwa anhand der Classification Criteria for the Diagnosis of Psoriatic Arthritis (CASPAR)-Kriterien (siehe Tabelle 8). Da die Ergebnisse der vorliegenden Studien aufgrund der fehlenden Erhebung von spezifischen Endpunkten der Psoriasis-Arthritis keine Ableitung eines Zusatznutzens im vorliegenden Anwendungsgebiet der Psoriasis-Arthritis ermöglichen ist dies ohne weitere Konsequenzen für die Nutzenbewertung.

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien.

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab (Fragestellung 1) (mehrseitige Tabelle)

Für die relevanten Teilpopulationen der Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 zeigen sich jeweils keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Studienarmen. Auch die Studien insgesamt sind vergleichbar.

Etwas über die Hälfte der Patientinnen und Patienten war zwischen 45 und 65 Jahren alt, die Altersgruppe > 65 Jahre war nur vereinzelt vertreten. Männer waren mit etwa 2 Dritteln in der Mehrheit. Etwa 90 % der Patientinnen und Patienten waren weiß. Zur Herkunft ist nur angegeben, dass einzelne Patientinnen und Patienten aus Nordamerika stammten, die Herkunft der anderen ist nicht aufgeschlüsselt.

Zu den Patientencharakteristika der für die Nutzenbewertung relevanten Erkrankung PsoriasisArthritis gibt es im Dossier des pU nahezu keine Angaben. Informationen zur Ausprägung, Krankheitsschwere, Anzahl und Schädigung der beteiligten Gelenke fehlen. Lediglich zur Erkrankungsdauer der Psoriasis-Arthritis gibt es Angaben. Etwas mehr als die Hälfte aller Patientinnen und Patienten in den beiden Studien war bereits ≥ 15 Jahre erkrankt.

Alle Patientinnen und Patienten waren mit mindestens einer nicht biologischen systemischen Therapie vorbehandelt. Zur Art dieser Therapien macht der pU keine Angaben, außer, dass alle Patientinnen und Patienten mit MTX vorbehandelt waren.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 wurde bereits in der Erstbewertung A17-60 von Guselkumab bewertet und als niedrig eingestuft [10]. Im aktuellen Dossier wird zwar eine andere Teilpopulation betrachtet als in der Bewertung A17-60, es wird aber davon ausgegangen, dass sich daraus endpunktübergreifend keine Änderung des Verzerrungspotenzials ergibt. Allerdings berichtet der pU nicht für alle patientenrelevanten Endpunkte der Erstbewertung Ergebnisse für die relevanten Teilpopulationen in seinem Dossier. Beispielsweise legt er keine Ergebnisse zur patientenberichteten Symptomatik vor. Der pU begründet sein Vorgehen nicht. Daher lässt sich eine ergebnisgesteuerte Berichterstattung nicht ausschließen, woraus sich ggf. ein hohes Verzerrungspotenzial ergäbe. Für die vorliegende Bewertung ist dies unerheblich, da aus den vorgelegten Studien keine Ergebnisse zu Endpunkten vorliegen, die die Ableitung eines Zusatznutzens im Anwendungsgebiet Psoriasis-Arthritis ermöglichen (siehe Abschnitt 2.3.2.1).

Der pU bewertet das Verzerrungspotenzial beider Studien als niedrig.

2.3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

- Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• Remission (PASI 100)

• Patientenberichtete Symptomatik (Psoriasis Symptom and Sign Diary [PSSD])

• Erscheinungsfreiheit der Kopfhaut (Scalp-specific Investigator's Global Assessment [ss-IGA] 0)

• Erscheinungsfreiheit der Hände und Füße (Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA] 0)

• Erscheinungsfreiheit der Nägel (Nail Psoriasis Area and Severity Index [NAPSI] 0)

• arthritisbezogene Symptomatik

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Dermatology Life Quality Index (DLQI) 0 oder 1

• Short Form Survey Instrument 36 (SF-36)

• arthritisbezogene gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Nebenwirkungen

• Unerwünschte Ereignisse (UEs)

• Schwerwiegende UEs (SUEs)

• UEs, die zum Therapieabbruch führten

• ggf. weitere spezifische UEs

Tabelle 9 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 9: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Guselkumab vs. Adalimumab

Relevanz der vorliegenden Ergebnisse für die Indikation Psoriasis-Arthritis

Die vom pU vorgelegten Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten zur Symptomatik beziehen sich ausschließlich auf die Indikation Plaque-Psoriasis. Diese sind ohne Informationen zu spezifischen Endpunkten für die Indikation Psoriasis-Arthritis nicht hinreichend interpretierbar. Dies wird im Folgenden begründet.

Die Ergebnisse für die Teilpopulationen der Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 sowie deren metaanalytische Zusammenfassung sind in Anhang A dargestellt. Dabei wird analog zur Erstbewertung ein Modell mit festem Effekt für eine metaanalytische Zusammenfassung der Studien als geeignet angenommen. Auf die Darstellung der Ergebnisse zu Woche 48 der Studie VOYAGE 2 wird verzichtet, da in der vorliegenden Nutzenbewertung keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzen von Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis vorliegen (siehe unten). Spezifische UEs werden nicht betrachtet, da mangels spezifischer Nutzenendpunkte ohnehin keine Abwägung von Nutzen und Schaden möglich ist.

Für die Endpunktkategorie Symptomatik legt der pU lediglich Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten aus der Indikation Plaque-Psoriasis vor, wie zum Beispiel dem PASI-100. Mit dem PASI-Wert werden durch den Arzt Ausmaß und Ausbreitung der Symptome Rötung, Dicke und Schuppung von psoriatischen Plaques geschätzt. Ergebnisse zu

Endpunkten, die die Psoriasis-Arthritis bedingte Symptomatik einschließlich patientenberichteter Endpunkte abbilden, fehlen völlig. Dies wären zum Beispiel Angaben zur Krankheitsaktivität, Schmerzen, Anzahl druckschmerzhafter oder geschwollener Gelenke, zur Daktylitis oder Enthesitis sowie zum körperlichen Funktionsstatus. Ergebnisse zu PsoriasisArthritis-spezifischen Endpunkten wurden in früheren Nutzenbewertungen vorgelegt und herangezogen, um den Zusatznutzen in der Indikation Psoriasis-Arthritis zu bewerten [20,21].

Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen Ergebnisse für den DLQI vor, ein Instrument zur Bewertung des Einflusses einer dermatologischen Krankheit wie der Plaque-Psoriasis auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Darüber hinaus liegen für die Studie VOYAGE 2 Ergebnisse für den SF-36 vor, ein generischer Fragebogen zur Selbstbeurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch die Patientinnen und Patienten. In Abwesenheit Psoriasis-Arthritis-spezifischer Endpunkte zur Symptomatik sind Ergebnisse nur zur generischen Lebensqualität nicht interpretierbar.

Die vom pU eingeschlossenen Endpunkte wurden für die Indikation Plaque-Psoriasis in der Dossierbewertung A17-60 bereits bewertet. Die Relevanz dieser Endpunkte ist auch für Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis und gleichzeitiger Plaque-Psoriasis gegeben. Um den Zusatznutzen von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis zu bewerten muss mindestens ein geringerer Nutzen für spezifische Endpunkte zur PsoriasisArthritis ausgeschlossen werden. Dafür sind allerdings Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten für die Psoriasis-Arthritis-spezifische Symptomatik (ergänzt durch Erhebungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität) erforderlich. Diese liegen im Dossier des pU jedoch nicht vor und wurden in den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 auch nicht erhoben. Somit ist eine Abwägung von Nutzen und Schaden von Guselkumab für dieses Krankheitsbild auf Basis der vorliegenden Daten nicht möglich.

Zusammenfassend hat der pU in seinem Dossier für Patientinnen und Patienten mit PsoriasisArthritis, die unzureichend auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben, keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis vorgelegt. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU stellt fest, dass die Ergebnisse zur Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis und gleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien. Dies leitet er aus den folgenden Sachverhalten ab:

Zum einen hätten laut einer Routinedatenanalyse der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) 84 % aller Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die auf ein csDMARD nicht angesprochen hatten, auch eine Plaque-Psoriasis, davon 10 % bis 35 % mit mittelschwerer

bis schwerer Ausprägung [22-25]. Dies treffe laut Angaben des pU auch auf die relevanten Teilpopulationen der Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 zu, die eine hohe Deckungsgleichheit mit der Zielpopulation hätten. Weiterhin seien die Studien in Deutschland durchgeführt worden, etwa 90 % der Patientinnen und Patienten seien weißer Abstammung und das für Adalimumab umgesetzte Dosierungsregime sei für die Teilpopulation mit aktiver Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis adäquat und zulassungskonform. Zudem hätten dermatologische Arztkontakte eine bedeutende Relevanz für komorbide Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und gleichzeitiger Psoriasis-Arthritis. Bei 50 % dieser Patientinnen und Patienten sei die Erstverordnung von Biologika durch einen Dermatologen erfolgt.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Der pU hat keine Daten vorgelegt, die für die Ableitung eines Zusatznutzens bei bDMARDnaiven Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, geeignet sind. Ein Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für diese Patientengruppe einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ableitet.

• 2.4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienlisten zu Guselkumab (Stand zum 16.11.2020)

• bibliografische Recherche zu Guselkumab (letzte Suche am 23.10.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Guselkumab (letzte Suche am 02.11.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Guselkumab (letzte Suche am 02.11.2020)

• Studienliste zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Stand zum 16.11.2020)

• bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 17.09.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 02.11.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 02.11.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Guselkumab (letzte Suche am 04.12.2020)

• Suche in Studienregistern zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 07.12.2020)

In Übereinstimmung mit dem pU wurde keine relevante RCT für die vorliegende Fragestellung identifiziert. Der pU strebt daher einen adjustierten indirekten Vergleich auf Basis von RCTs an und identifiziert hierfür 3 Studien. Durch die Überprüfung wurde die zusätzliche relevante Studie PSA 2001 [26,27] identifiziert, die der pU nicht in seinen Studienpool eingeschlossen hat. Siehe hierzu Abschnitt 2.4.1.1.

2.4.1.1 Eingeschlossene Studien

Der pU legt für die Bewertung des Zusatznutzens von Guselkumab einen adjustierten indirekten Vergleich über den Brückenkomparator Placebo mit 2 Studien auf der Seite von Guselkumab und 1 Studie auf der Seite von Ustekinumab vor. Da im relevanten Anwendungsgebiet sowohl auf der Guselkumab-Seite als auch auf der Ustekinumab-Seite ausschließlich RCTs gegenüber

Placebo vorliegen, kommt übereinstimmend mit dem pU für einen adjustierten indirekten Vergleich ausschließlich Placebo als Brückenkomparator infrage.

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 10: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab

Der pU nennt in seiner Studienliste außerdem die Studie PSA 2001 zum Vergleich von Guselkumab vs. Placebo, die auch durch die Überprüfung der Recherche des pU identifiziert wurde. Er schließt diese Studie aus seinem Studienpool aus, da lediglich 10 Patientinnen und Patienten im Guselkumabarm und 4 im Placeboarm die Ein- und Ausschlusskriterien der Fragestellung erfüllen. Dies ist jedoch keine ausreichende Begründung für einen Nichteinschluss, da die Studie für den indirekten Vergleich relevant ist. Zudem weisen die relevanten Teilpopulationen der vom pU eingeschlossenen Studien teils ebenfalls nur niedrig zweistellige Patientenzahlen auf (siehe Tabelle 11 der vorliegenden Nutzenbewertung).

Aufgrund der geringen Patientenzahl wird dennoch davon ausgegangen, dass die Nichtberücksichtigung der Studie PSA 2001 keine wesentlichen Auswirkungen auf die Ergebnisse des indirekten Vergleichs hat. Die Nutzenbewertung kann daher mit dem Studienpool des pU erfolgen.

Der indirekte Vergleich ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt.

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Abbildung 1: Studienpool für den indirekten Vergleich zwischen Guselkumab und der Vergleichstherapie Ustekinumab

2.4.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 11 und Tabelle 12 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 11: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 11: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 11: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Die Studien wurden jeweils mit Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis durchgeführt, die auf eine Vorbehandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

(DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Bei der Studie COSMOS handelt es sich dabei um bDMARDs, bei den Studien DISCOVER 1 und PSUMMIT 2 um csDMARDs. Untersucht werden soll jedoch der Zusatznutzen von Guselkumab bei Patientinnen und Patienten, die auf bDMARDs unzureichend angesprochen oder dies nicht vertragen haben. Der pU identifiziert daher in den Studien Teilpopulationen, die der Fragestellung entsprechen. Im Folgenden werden die Studien und die relevanten Teilpopulationen näher beschrieben:

COSMOS (Guselkumab vs. Placebo)

Die Studie COSMOS ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Guselkumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit bis zu 2 Tumornekrosefaktor-alpha (TNF)-Inhibitoren (bDMARDs), unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Sie wurden in einem 2:1-Schema auf Guselkumab oder Placebo randomisiert (189 vs. 96 Patientinnen und Patienten). Die Dosierung und Verabreichung von Guselkumab entsprach der Zulassung [18]. Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 48 Wochen, wobei ab Woche 24 alle Patientinnen und Patienten des Placeboarms mit Guselkumab behandelt wurden. Für die Nutzenbewertung ist daher nur der Zeitraum bis zum Therapiewechsel relevant. Der pU legt einen Datenschnitt vor, der die ersten 24 Wochen der Behandlung umfasst. In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Während der Behandlung mit Guselkumab bzw. Placebo war eine Begleitbehandlung mit csDMARDs möglich. Die Zulassung von Guselkumab erlaubt jedoch nur eine begleitende Behandlung mit MTX. Daher schließt der pU Patientinnen und Patienten aus, die andere csDMARDs als MTX erhalten haben. Dieses Vorgehen ist sachgerecht. In der relevanten Teilpopulation verbleiben 173 Patientinnen und Patienten im Guselkumabarm und 86 im Placeboarm.

DISCOVER 1 (Guselkumab vs. Placebo)

Die Studie DISCOVER 1 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Guselkumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit csDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Außerdem konnte eine Therapie mit bis zu 2 TNF-Inhibitoren erfolgt sein, die aber spätestens 4 Wochen vor Studienbeginn beendet werden musste. Die Patientinnen und Patienten wurden in einem 1:1:1-Schema zu Guselkumab alle 4 Wochen, Guselkumab alle 8 Wochen oder Placebo randomisiert (128 vs. 127 vs. 126 Patientinnen und Patienten). Der 4- Wochen Arm ist für die Bewertung nicht relevant und wird daher nicht weiter betrachtet. Die Dosierung und Verabreichung von Guselkumab entsprach der Zulassung [18].

Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 52 Wochen, wobei nach 24 Wochen alle Patientinnen und Patienten des Placeboarms Guselkumab erhielten. Für die Nutzenbewertung ist daher nur der Zeitraum bis zum Therapiewechsel relevant. Der pU legt einen Datenschnitt vor, der die

ersten 24 Wochen der Behandlung umfasst. In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Da sich die vorliegende Fragestellung auf Patientinnen und Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von bDMARDs, nicht aber csDMARDs bezieht, betrachtet der pU eine Teilpopulation der Studie. Diese Teilpopulation umfasst Patientinnen und Patienten, die mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelt waren und die ihre Vortherapie wegen unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit abgebrochen haben. Patientinnen und Patienten, für die andere Abbruchgründe dokumentiert sind, schließt der pU aus. Zudem wurden Patientinnen und Patienten ausgeschlossen, die neben Ustekinumab oder Placebo ein anderes csDMARD als MTX erhielten. Dieses Vorgehen ist sachgerecht. Da bDMARDs gewöhnlich erst verabreicht werden, wenn eine Behandlung mit csDMARDs nicht erfolgreich war, wird davon ausgegangen, dass die letzte Vorbehandlung mit TNF-Inhibitoren erfolgte. Daher stellt die relevante Teilpopulation des pU eine ausreichende Annäherung an die Zielpopulation dar. Sie umfasst 22 Patientinnen und Patienten im Guselkumabarm und 19 im Placeboarm.

PSUMMIT 2 (Ustekinumab vs. Placebo)

Die Studie PSUMMIT 2 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Ustekinumab mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit csDMARDs und / oder nicht steroidalen Antirheumatika (NSARs), gegebenenfalls aber auch auf eine Vortherapie mit TNF-Inhibitoren unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Außerdem konnte eine Therapie mit bis zu 2 TNF-Inhibitoren erfolgt sein, die aber spätestens 8 Wochen vor Studienbeginn beendet werden musste. Die Patientinnen und Patienten wurden 1:1:1 zu Ustekinumab 45 mg, Ustekinumab 90 mg oder Placebo randomisiert (103 vs. 105 vs. 104 Patientinnen und Patienten). Der 90-mgArm ist für die Bewertung nicht relevant und wird darum nicht weiter betrachtet. Die Dosierung und Verabreichung von Ustekinumab entsprach der Zulassung [39].

Die Behandlungsdauer betrug insgesamt 52 Wochen, wobei nach 24 Wochen alle Patientinnen und Patienten des Placeboarms Ustekinumab erhielten. Für die Nutzenbewertung ist daher nur der Zeitraum bis zum Therapiewechsel relevant. Der pU legt einen Datenschnitt vor, der die ersten 24 Wochen der Behandlung umfasst. In der Studie wurden Endpunkte zur Gesamtmortalität, der Arthritis-bedingten Morbidität, der Plaque-Psoriasis-bedingten Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Da sich die vorliegende Fragestellung auf Patientinnen und Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von bDMARDs, nicht aber csDMARDs bezieht, schließt der pU Patientinnen und Patienten, die bisher nicht mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelt waren, aus seiner Analyse aus. Zudem wurden Patientinnen und Patienten ausgeschlossen, die neben Ustekinumab oder Placebo ein anderes csDMARD als MTX

erhielten. Dieses Vorgehen ist sachgerecht. Die relevante Teilpopulation der Studie umfasst 26 Patientinnen und Patienten im Ustekinumabarm und 24 im Placeboarm.

Therapieanpassung in den Studien zu Woche 16 (Early Escape)

In allen 3 Studien bestand die Möglichkeit, ab Woche 16 eine Anpassung der bestehenden Therapie (Early Escape) zu erhalten. Voraussetzung für diesen Early Escape war jeweils, dass innerhalb dieses Zeitraums die Anzahl der geschwollenen und druckschmerzempfindlichen Gelenke nicht um mindestens 5 % zurückging. Tabelle 13 zeigt, dass die Maßnahmen des Early Escape je nach Studie unterschiedlich waren.

Tabelle 13: Early-Escape-Strategien in den eingeschlossenen Studien

In den Studien COSMOS und PSUMMIT 2 erfolgte bei Early Escape in den Placeboarmen ein Wechsel auf die jeweilige Intervention. In der Studie COSMOS betraf dies rund 48 % der Patientinnen und Patienten im Placeboarm, in der Studie PSUMMIT 2 25 %. In der Studie PSUMMIT 2 wechselten zudem knapp 12 % der Patientinnen und Patienten des Interventionsarms zu einer Ustekinumab-Dosis, die nur bei einem Körpergewicht von > 100 kg zugelassen ist. In der Studie DISCOVER 1 blieben bei Early Escape die Studienbehandlungen unverändert, hier wurde nur die Begleittherapie angepasst.

Das Vorgehen des pU zum Therapiewechsel insbesondere in der Studie PSUMMIT 2 hat Auswirkungen auf das Verzerrungspotenzial der Studienergebnisse und in der Folge auf die

Verwertbarkeit der Daten für den indirekten Vergleich (siehe Abschnitt 2.4.1.5 zum endpunktübergreifenden Verzerrungspotenzial).

Charakteristika der Patientinnen und Patienten

Tabelle 14 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien.

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2) (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2) (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den Studien und auch zwischen den Armen einer Studie weitgehend vergleichbar. Vereinzelte Schwankungen zwischen den Studien und auch zwischen den Armen einer Studie sind vermutlich durch die geringe Größe der relevanten Teilpopulationen, insbesondere in den Studien DISCOVER 1 und PSUMMIT 2 zu erklären. Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten war zwischen 45 und 65 Jahre alt, die Altersgruppe der über 65-jährigen war bis auf die Studie COSMOS nur mit Einzelpersonen vertreten. Der Anteil von Männern und Frauen war in etwa ausgeglichen, wenn auch mit deutlichem Überhang von Patientinnen in je einem Arm der Studien DICOVER-1 und PSUMMIT 2.

Zur Abstammung und Herkunft der Studienteilnehmer gibt es in Modul 4 des Dossiers nur unvollständige Angaben. Für die Studie COSMOS liegen keine Angaben vor. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer der Studie DISCOVER 1 kamen etwa zur Hälfte aus Osteuropa, sonst aus Westeuropa und Nordamerika, in der Studie PSUMMIT 2 zu etwa gleichen Anteilen aus Europa und Nordamerika. In beiden Studien waren fast alle Patientinnen und Patienten weißer Abstammung.

Die große Mehrzahl der Patientinnen und Patienten war länger als 3 Jahre erkrankt. Das Krankheitsbild bestand am häufigsten in polyartikulärer Arthritis ohne rheumatoide Knoten, asymmetrischer peripherer Arthritis oder Spondylitis mit peripherer Arthritis. In DISCOVER 1 wurden, anders als in den anderen Studien, zu knapp 50 % Patientinnen und Patienten mit mutilierender Arthritis eingeschlossen. Die Anzahl geschwollener Gelenke lag bei über der Hälfte der Patientinnen und Patienten bei < 10, dagegen lag in teils weit mehr als der Hälfte der Fälle Druckschmerzempfindlichkeit bei > 15 Gelenken vor. In den Studien COSMOS und DISCOVER 1 wurden sowohl Patientinnen und Patienten mit Daktylitis und solche mit Enthesitis eingeschlossen (PSUMMIT 2: keine Angaben).

Alle Patientinnen und Patienten waren mit mindestens 1 TNF-Inhibitor vorbehandelt. Die Behandlung wurde zumeist wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen, Angaben zu Unverträglichkeit liegen nicht vor. Aus den Angaben im Dossier geht nicht hervor, ob Patientinnen und Patienten, die die Vortherapie mit Biologika aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen haben, eventuell unter „anderer Grund“ subsummiert sind. Für die Studie PSUMMIT 2 liegen gar keine Angaben vor. Somit ist nicht vollständig nachvollziehbar, ob alle Patientinnen und Patienten der Zulassungspopulation entsprechen. Nahezu alle Patientinnen und Patienten waren außerdem mit csDMARDs vorbehandelt. Eine Begleittherapie mit MTX zu Studienbeginn war häufig (bis über 70 %), in der Studie PSUMMIT 2 obligatorisch. Zu Studienbeginn wurden außerdem 20 bis 30 % der Patientinnen und Patienten mit oralen Kortikosteroiden behandelt und 50 bis 70 % mit NSARs.

2.4.1.3 Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Behandlungs- und Beobachtungsdauer

Der pU legt für alle 3 Studien einen Datenschnitt zu 24 Wochen vor. Die Beobachtungsdauer der Patientinnen und Patienten ist damit in allen Studien identisch.

Ähnlichkeit des Brückenkomparators

Zu Studienbeginn ist die Vergleichbarkeit der Placeboarme in den 3 Studien gegeben. Durch die Early-Escape-Strategie wird die Vergleichbarkeit allerdings infrage gestellt, da in den 2 Studien zu Guselkumab ein Wechsel von Placebo zu Guselkumab (COSMOS) bzw. Start oder Dosiserhöhung einer Begleittherapie (DISCOVER 1) vorgesehen war, während in der PSUMMIT 2-Studie ein Wechsel zu Ustekinumab stattfand. Details zu den Konsequenzen aus dem Early Escape finden sich in Abschnitt 2.4.1.5.

Ähnlichkeit der Studienpopulationen

Die demografischen und klinischen Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen sind zwischen den Studien größtenteils vergleichbar. Unterschiede bestehen insbesondere in der Ausprägung der Psoriasis-Arthritis nach Subtyp: In der Studie COSMOS waren 31 % Patientinnen und Patienten mit polyartikulärer Arthritis ohne rheumatoide Knoten vertreten, in DISCOVER 1 nahezu keine, und in PSUMMIT 2 50 %. Dagegen kam die mutilierende Arthritis fast ausschließlich in der Studie DISCOVER 1 vor. Spondylitis mit peripherer Arthritis trat in der Studie COSMOS etwas häufiger auf als in den anderen beiden Studien. Daktylitis trat in der Studie DISCOVER 1 bei etwa der Hälfte der Teilnehmerinnen und Teilnehmer auf, in der Studie COSMOS nur bei 36 %; Angaben zu PSUMMIT 2 fehlen im Dossier.

Für die Studie COSMOS gibt es im Dossier des pU keine Angaben zur Abstammung und Herkunft der Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer nach Regionen. Für die Studie PSUMMIT 2 fehlen Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Enthesitis, Daktylitis, Vortherapie mit TNF-Inhibitoren und Grund für den Abbruch dieser Vorbehandlung. Als Grund für die Beendigung der Vortherapie wurde in der Studie COSMOS bei etwas mehr als 80 % der Patientinnen und Patienten mangelnde Wirksamkeit angegeben, in der Studie DISCOVER 1 bei 56 %.

Alle Patientinnen und Patienten der Studie PSUMMIT 2 erhielten eine Begleittherapie mit MTX, in den anderen 2 Studien belief sich der Anteil auf 59 % bzw. 74 %.

Die beobachteten Unterschiede stellen die Möglichkeit eines indirekten Vergleichs nicht grundsätzlich infrage, allerdings ist dieser aus anderen Gründen nicht für die Nutzenbewertung verwertbar.

Zusammenfassung der Ähnlichkeit

Die Studien COSMOS, DISCOVER 1 und PSUMMIT 2 zeigen bezüglich der eingeschlossenen Patientinnen keine größeren Unterschiede, sodass diese als hinreichend ähnlich angesehen werden. Durch die unterschiedlichen Early-Escape-Strategien zu Woche 16 besteht ab diesem Zeitpunkt jedoch keine hinreichende Ähnlichkeit mehr zwischen den Brückenkomparatoren (siehe hierzu auch Abschnitt 2.4.1.2). Allerdings ist der vom pU durchgeführte indirekte Vergleich schon aus anderen Gründen nicht für die Nutzenbewertung geeignet (siehe Abschnitt 2.4.1.5). Daher wird auf die Überprüfung der Homogenitätsannahme der beiden eingeschlossenen Studien zu Guselkumab verzichtet. 2.4.1.4 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext Der pU geht davon aus, dass die eingeschlossenen Studien belastbare Ergebnisse im Hinblick auf den deutschen Versorgungskontext liefern. Dies begründet er damit, dass alle 3 Studien unter anderem auch in Deutschland durchgeführt wurden, über 90 % der relevanten Teilpopulationen weißer Abstammung und Guselkumab bzw. Ustekinumab zulassungskonform eingesetzt worden seien.

Die Studie PSUMMIT 2 sei zwar einige Jahre früher durchgeführt worden als die Studien zu Guselkumab, der pU geht jedoch nicht davon aus, dass sich das Management der Erkrankung zwischen 2012 und 2019 bzw. 2020 in einem Ausmaß verändert habe, das die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Studie PSUMMIT 2 auf den heutigen Kontext infrage stelle. Er räumt jedoch ein, dass in diesem Zeitraum eine Weiterentwicklung des Versorgungsgeschehens stattgefunden habe, sodass ein Verzerrungspotenzial im Rahmen des indirekten Vergleichs nicht ausgeschlossen werden könne.

Insgesamt liegen nach Einschätzung des pU keine Einschränkungen vor, die grundsätzlich gegen eine Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext sprächen.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.4.1.5 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 15 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 15: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter Vergleich: Guselkumab vs. Ustekinumab

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien COSMOS und PSUMMIT 2 als hoch eingestuft. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für beide Studien eine niedriges Verzerrungspotenzial annimmt. Die Bewertung der Studie DISCOVER 1 stimmt mit der des pU überein.

Indirekter Vergleich aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials nicht verwertbar

Die Ergebnisse des vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleichs sind für die Nutzenbewertung nicht verwertbar, dies wird nachfolgend begründet.

Ergebnisse aus adjustierten indirekten Vergleichen weisen per se eine geringe Ergebnissicherheit auf. Ausschließlich adjustierte indirekte Vergleiche mit einer hohen methodischen Qualität und einer ausreichenden Zahl an Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial, bei denen eine valide Überprüfung der Homogenitäts- und Konsistenzannahme durchgeführt wurde, können als mäßig ergebnissicher angesehen werden. Liegt für einen adjustierten indirekten Vergleich über einen adäquaten Brückenkomparator für eine Seite des einbezogenen indirekten Vergleichs nur 1 Studie mit hohem Verzerrungspotenzial vor, so wird regelhaft kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen bzw. höheren / geringeren Schaden abgeleitet.

Sowohl für die Ergebnisse der Studie COSMOS als auch der Studie PSUMMIT 2 wird das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial als hoch bewertet. Grund dafür ist der hohe Anteil an Patientinnen und Patienten im Placeboarm, die aufgrund von Nichtansprechen zu Woche 16 zu einer Behandlung mit Guselkumab bzw. Ustekinumab wechselten (Early Escape). So haben zum relevanten Analysezeitpunkt (Woche 24) in der Studie COSMOS 48 % der Patientinnen und Patienten des Placeboarms zu Guselkumab gewechselt, in der Studie

PSUMMIT 2 haben 25 % der Patientinnen und Patienten des Placeboarms zu Ustekinumab gewechselt. Von der potenziellen Verzerrung sind alle patientenrelevanten Endpunkte betroffen.

Da somit im adjustierten indirekten Vergleich auf der Seite des direkten Vergleichs von Ustekinumab mit dem Brückenkomparator Placebo (Studie PSUMMIT 2) nur 1 Studie mit mäßiger Ergebnissicherheit vorliegt, ist insgesamt die Unsicherheit in den vorliegenden Daten zu hoch, um valide Aussagen zum Zusatznutzen bzw. höheren / geringeren Schaden von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten zu können. Unabhängig von den beschriebenen Limitationen zeigt sich im indirekten Vergleich bei keinem der vom pU eingeschlossenen Endpunkte ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Guselkumab und Ustekinumab.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial beider Studien mit niedrig bewertet und endpunktspezifisch den Behandlungswechsel nicht als verzerrenden Aspekt adressiert.

2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Der pU hat keine direkt vergleichende Studie zum Zusatznutzen im Vergleich zu Ustekinumab identifiziert. Er legt stattdessen einen adjustierten indirekten Vergleich mit 3 Studien über den Brückenkomparator Placebo vor. Insbesondere die einzige Studie auf der Ustekinumab-Seite (PSUMMIT 2) hat jedoch aufgrund der hohen Anzahl von Patientinnen und Patienten im Placeboarm, die bereits nach 16 Wochen zu einer Ustekinumab-Behandlung wechseln, eine eingeschränkte Aussagekraft. Da andere Studien zum Vergleich von Ustekinumab vs. Placebo nicht zur Verfügung stehen, ist der vom pU durchgeführte indirekte Vergleich nicht verwertbar. Daher liegen im Dossier des pU keine relevanten Daten zum Zusatznutzen von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

Zusammenfassend ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Guselkumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Der pU hat keine Daten vorgelegt, die für die Ableitung eines Zusatznutzens bei Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, geeignet sind. Ein Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der den adjustierten indirekten Vergleich zwar heranzieht, aber auf Basis der Ergebnisse ebenfalls keinen Zusatznutzen von Guselkumab ableitet.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 16 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Guselkumab.

Tabelle 16: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A/B, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A/B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung der Psoriasis-Arthritis stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß Abschnitt 4.1 der Fachinformation [39], wonach Guselkumab als Monotherapie oder in Kombination mit MTXMTX für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patientinnen und Patienten indiziert ist, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien in 2 Fragestellungen:

• Fragestellung 1: erwachsene bDMARD-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht therapeutischer Bedarf in Hinsicht auf medikamentöse Therapien, die alle Krankheitsdomänen und im Besonderen die Gesamtentzündung adressieren, sodass die angestrebten Therapieziele zur Optimierung der Funktionalität und Lebensqualität der Patienten und die Verhinderung der strukturellen Gelenkschädigungen erreicht werden können. Laut pU erfüllt Guselkumab den therapeutischen Bedarf. Mit Guselkumab steht laut pU ein wirksames und sicheres Biologikum zur Verfügung.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU berechnet die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation in mehreren Schritten, die im Folgenden beschrieben werden und in Abbildung 2 zusammenfassend dargestellt sind.

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Angabe der Anzahl der Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern. Die Anzahl der Patientinnen und Patienten ist jeweils zusätzlich hochgerechnet auf die GKV fettgedruckt mit angegeben.

• a. Eigene Berechnung. Die Hochrechnung der Patientenzahlen auf die GKV-Versichertengemeinschaft erfolgte auf Basis der in Schritt 8 beschriebenen Methodik des pU.

Abbildung 2: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und

Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Ausgangspopulation:

Die Datengrundlage für die Ermittlung verschiedener und im Folgenden beschriebener Patientenzahlen stellt eine vom pU beauftragte GKV-Routinedatenanalyse basierend auf der Forschungsdatenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin (InGef) dar. Die Forschungsdatenbank mit anonymisierten Abrechnungsdaten von rund 6 Millionen gesetzlich Versicherten aus ca. 60 verschiedenen Krankenkassen enthält neben soziodemografischen Angaben auch Informationen zu Arzneimittelverordnungen und ambulanten und stationären Behandlungen über einen Zeitraum von 6 aufeinanderfolgenden, longitudinal verknüpften Kalenderjahren (2014 bis 2019). Analysiert wurde nach Angaben des pU eine nach Alter und Geschlecht stratifizierte Stichprobe entsprechend der deutschen Bevölkerungsstruktur gemäß Statistischem Bundesamt. Davon waren 4 288 150 Personen (= Grundgesamtheit) durchgehend im Beobachtungszeitraum vom 01.01.2019 bis 31.12.2019 versichert.

Schritt 1: Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Im 1. Schritt identifiziert der pU alle Patientinnen und Patienten im Beobachtungszeitraum 01.01.2019 bis 31.12.2019 mit mindestens 1 für Psoriasis-Arthritis relevanten, gesicherten ambulanten Diagnose oder 1 für diese Erkrankung relevanten stationären Haupt- oder Nebendiagnose gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation (ICD-10-GM):

• L40.5† (Psoriasis Arthropathie) in Verbindung mit:

• M07.0-* (Distale interphalangeale Arthritis psoriatica) oder

• M07.1-* (Arthritis mutilans) oder

• M07.2-* (Spondylitis psoriatica) oder

• M07.3-* (Sonstige psoriatische Arthritiden).

Folglich ergeben sich aus diesem Schritt 8636 Patientinnen und Patienten.

Gemessen an der Grundgesamtheit der Patientinnen und Patienten in der Forschungsdatenbank (n = 4 288 150) schätzt der pU die 1-Jahres-Prävalenzrate der Psoriasis-Arthritis auf 0,2014 %. Laut pU liegt die geschätzte Prävalenzrate im Rahmen anderer publizierter Werte für Deutschland. Dazu verweist er auf 2 Literaturquellen mit Angaben zur 1-Jahres-Prävalenz der Psoriasis-Arthritis für Deutschland. Die Studie von Sondermann et al. (2018) [40], weist basierend auf einer Routinedatenanalyse von 2,8 Millionen Versicherten der Jahre 2010 bis

2014 bei der Allgemeinen Ortskrankenkasse (AOK) Rheinland/Hamburg eine Prävalenzrate von 0,11 % aus. Der Arzneimittelreport der Barmer (Gmünder Ersatzkasse) GEK aus dem Jahr 2016 [41] mit circa 7 Millionen durchgängig im Jahr 2014 versicherten Personen weist eine Prävalenzrate von 0,30 % aus. Beide Studien nennen als Aufgreifkriterium die gestellten ICDDiagnosen der Gruppe L40.5† in mindestens 2 aufeinanderfolgenden Quartalen (sogenanntes M2Q-Kriterium).

Schritt 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis

In diesem Schritt wird die Population auf Patientinnen und Patienten, die zum Stichtag 01.01.2019 ≥ 18 Jahre gewesen sind, eingegrenzt. Der pU merkt an, dass hierbei eine geringe Unterschätzung der Patientenzahlen möglich ist, da Betroffene, die im Laufe des Jahres 2019 das 18. Lebensjahr erreicht haben, nicht einbezogen wurden.

Für diesen Schritt gibt der pU eine Anzahl von 8616 Patientinnen und Patienten an.

Schritt 3: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis

Der pU weist darauf hin, dass mangels einer spezifischen Codierung für den Aktivitätszustand der Psoriasis-Arthritis der Routinedatenanalyse die Annahme zugrunde liegt, dass sich Patientinnen und Patienten mit einer aktiven Erkrankung durch eine generelle Behandlungsbedürftigkeit auszeichnen. Diese wird durch den Erhalt von systemischen antirheumatischen Therapien operationalisiert. Es werden in der Folge jene Patientinnen und Patienten aufgegriffen, die mindestens 1 eingelöste Verordnung im Zeitraum 01.01.2019 bis 31.12.2019 eines der folgenden NSARs, csDMARDs, PDE-4(Phosphodiesterase-4)Inhibitoren, JAK(Januskinase)-Inhibitoren oder bDMARDs erhielten (mit Angabe des entsprechenden Anatomisch-therapeutisch-chemischen(ATC)-Codes in Klammern):

• Abatacept (L04AA24)

• Adalimumab (L04AB04)

• Apremilast (L04AA32)

• Certolizumab Pegol (L04AB05)

• Korikosteroide (H02A/ H02B)

• Etanercept (L04AB01)

• Golimumab (L04AB06)

• Infliximab (L04AB02)

• Ixekizumab (L04AC13)

• Leflunomid (L04AA13)

• MTX (L04AX03/ M01CX01)

• NSAID (M01A)

• Secukinumab (L04AC10)

• Sulfasalazin (A07EC01/ M01CX02)

• Tofacitinib (L04AA29)

• Ustekinumab (L04AC05)

Aus diesem Schritt ermittelt der pU insgesamt 4953 Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis.

Schritt 4: Behandlung mit erkrankungsspezifischem bDMARD

In diesem Schritt werden die in Schritt 3 ermittelten erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer aktiven Psoriasis-Arthritis auf solche eingegrenzt, die eine für die Erkrankung spezifische Therapie mit einem bDMARD erhalten haben. Dabei wird für diese Analyse die Annahme getroffen, dass gemäß der Zulassung von bDMARDs nur Patientinnen und Patienten mit diesen Therapien behandelt werden, die auf eine zuvor erhaltene csDMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Der pU gibt an, dass die zur Behandlung einer aktiven Psoriasis-Arthritis zugelassenen bDMARDs in der Analyse über die zugehörigen Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS), die in Modul 3 A/B nicht beschrieben sind, und die nachfolgenden ATC-Codes identifiziert werden:

• Abatacept (L04AA24)

• Adalimumab (L04AB04)

• Certolizumab Pegol (L04AB05)

• Etanercept (L04AB01)

• Golimumab (L04AB06)

• Infliximab (L04AB02)

• Ixekizumab (L04AC13)

• Secukinumab (L04AC10)

• Ustekinumab (L04AC05)

Aus diesem Schritt ermittelt der pU somit 2156 Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die im Zeitraum 01.01.2019 bis 31.12.2019 ein bDMARD erhalten haben.

Schritt 5: Diagnose und Verordnung im selben Quartal

Um sicherzustellen, dass die Behandlung mit einem bDMARD nicht für etwaige Komorbiditäten, sondern für die Psoriasis-Arthritis selbst erfolgte, werden aus den in Schritt 4 ermittelten Patientinnen und Patienten jene eingeschlossen, die eine quartalsgleiche Diagnose

sowie eine Verordnung gemäß eingelöster Verordnung eines für die Erkrankung zugelassenen bDMARDs aufweisen.

Wie in Schritt 1 wird die Diagnose über eine ambulante gesicherte oder stationäre Haupt- oder Nebendiagnose und die Therapie über die in Schritt 4 genannten ATC-Codes und OPS identifiziert. Dabei bestimmt die erste im Jahr 2019 beobachtete Verordnung (Abgabedatum) eines für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis spezifischen bDMARDs, bei der im gleichen Quartal eine Psoriasis-Arthritis-Diagnose codiert wird, das Indexereignis.

Zur Validierung der ambulanten Diagnose der Psoriasis-Arthritis musste zusätzlich das M2QKriterium erfüllt sein. Dabei werden neben den Quartalen des Bobachtungszeitraums (2019) auch der Vorbeobachtungszeitraum (2018) betrachtet. Des Weiteren werden 2 ambulante gesicherte Diagnosen der Psoriasis-Arthritis von 2 unterschiedlichen Fachärzten im selben Quartal in der Analyse ebenfalls als Erfüllung des M2Q-Kriteriums gezählt.

Aus diesem Schritt ermittelt der pU somit 2073 Patientinnen und Patienten.

Schritt 6: Im Vorbeobachtungszeitraum durchgehend beobachtbare Patientinnen und Patienten

Um die Vorbehandlungen der im Beobachtungszeitraum 2019 prävalenten Patientinnen und Patienten identifizieren zu können, bestimmt der pU einen 5-jährigen Vorbeobachtungszeitraum vom 01.01.2014 bis zum 31.12.2018. Von der im vorherigen Schritt ermittelten Patientenpopulation (n = 2073) waren 1592 Patientinnen und Patienten im Vorbeobachtungszeitraum sowie im Beobachtungszeitraum – also vom 01.01.2014 bis zum 31.12.2019 – durchgängig versichert und beobachtbar.

Schritt 7: Behandlung im Vorbeobachtungszeitraum

Um die Zielpopulationen in die vom G- Β A bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannten Fragestellungen (siehe Abschnitt 3.1.1) einzuteilen, werden die im vorherigen Schritt ermittelten Patientinnen und Patienten vom pU weiter nach ihrer Vorbehandlung im Vorbeobachtungszeitraum (01.01.2014 bis 31.12.2018) differenziert.

Folgende Patientengruppen werden dabei vom pU unterschieden:

a) Patientinnen und Patienten, die im Vorbeobachtungszeitraum keine weitere PsoriasisArthritis-spezifische Verordnung (Abgabedatum) mit einem bDMARD erhalten haben (n = 222). Diese Patientengruppe wird vom pU zum Indexereignis als biologisch-naiv angesehen.

b) Patientinnen und Patienten, die im Vorbeobachtungszeitraum bereits eine Behandlung mit einem bDMARD erhalten haben. Diese unterteilt er weiter in:

b1) Patientinnen und Patienten, die ausschließlich mit dem bDMARD, welches zum Indexzeitpunkt in 2019 verordnet wurde (Indexbiologikum), vorbehandelt wurden (n = 811) und

b2) Patientinnen und Patienten, die eine Verordnung mit einem weiteren bDMARD – identifiziert über den ATC-Code und der OPS (entsprechend dem Vorgehen in Schritt 4) – als dem Indexbiologikum aufweisen. Dabei wird laut pU für die Analyse angenommen, dass nur diejenigen Patientinnen und Patienten mit einem weiteren bDMARD behandelt werden, die auf eine vorangehende Therapie mit einem bDMARD nicht angesprochen oder diese nicht vertragen haben (n = 559).

Schritt 8: Zuordnung zu den Fragestellungen 1 und 2

In diesem Schritt ordnet der pU die im vorherigen Schritt identifizierten Patientengruppen den Zielpopulationen der vom G-BA bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannten Fragestellungen (siehe Abschnitt 3.1.1) zu.

Fragestellung 1

Als Untergrenze verwendet der pU die in Schritt 7 identifizierte Patientengruppe a) mit 222 Patientinnen und Patienten aus der Forschungsdatenbank (bDMARD-naive Patientinnen und Patienten).

Da laut pU die Patientengruppe b1) zum Analysezeitpunkt weiterhin auf das Indexbiologikum anspricht, erfüllt es somit nicht das Kriterium der Zielpopulation für Fragestellung 2, das ein Nichtansprechen oder Unverträglichkeit voraussetzt. Des Weiteren räumt der pU zwar ein, dass diese Patientengruppe bereits vor dem Beobachtungszeitraum ein Biologikum erhalten hat, somit im Indexjahr 2019 nicht mehr biologisch-naiv und folglich auch nicht der Zielpopulation für Fragestellung 1 zugeordnet werden kann. Gleichzeitig geht der pU davon aus, dass sie bei einem Vorbeobachtungszeitraum > 1 Jahr und einem genügend großen Zeitraum in die Zielpopulation für Fragestellung 1 fallen würden. Folglich setzt der pU als Obergrenze die Summe aus den Patientengruppen a) und b1) mit 1033 (222 + 811) Patientinnen und Patienten an.

Für die Zielpopulation in Fragestellung 1 ermittelt der pU somit eine Spanne von 222 bis 1033 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Fragestellung 2

Für die Zielpopulation in Fragestellung 2 setzt der pU die in Schritt 7 ermittelte Patientengruppe b2) an und ermittelt so 559 erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Schritt 9: Hochrechnung der Ergebnisse auf die GKV-Versichertenpopulation

Der pU rechnet die in Schritt 8 ermittelten Zielpopulationen für Fragestellung 1 und 2 auf die GKV-Versichertenpopulation hoch. Die Hochrechnung basiert auf der in der Forschungsdatenbank durchgehend vom 01.01.2014 bis 31.12.2019 versicherten Grundgesamtheit von 3 243 321 und wird bezogen auf die Gesamtzahl der GKV-Versicherten (n = 73 265 053) gemäß amtlicher Mitgliederstatistik (Stand: September 2020) [42].

Demzufolge gibt der pU eine Spanne von 5015 bis 23 335 Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 und 12 628 Patientinnen und Patienten für Fragestellung 2 jeweils als GKVZielpopulation an.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. In der Gesamtschau ist die vom pU ermittelte Anzahl der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 und Fragestellung 2 aufgrund des methodischen Vorgehens mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung sowie weitere relevante Aspekte werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1: Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Der pU ermittelt eine Anzahl von 8 636 Patientinnen und Patienten, hochgerechnet auf die GKV entsprechend einer Anzahl von 195 091 Patientinnen und Patienten, mit PsoriasisArthritis für das Jahr 2019. Im Abgleich mit Schätzungen in vorherigen Verfahren aus den letzten Jahren, die ebenfalls mittels beauftragten GKV-Routinedatenanalysen jedoch unterschiedlicher Datengrundlage Patientenzahlen im vergleichbaren Schritt ermittelten (z. B. [20]) liegt die Schätzung des pU in vergleichbarer Größenordnung.

Zu Schritt 2: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Wie vom pU selbst in Modul 3 A/B erwähnt, liegt hier aufgrund des Ausschlusses von Patientinnen und Patienten, die erst im Laufe des Jahres 2019 das 18. Lebensjahr erreicht haben eine geringe potenzielle Unterschätzung vor.

Zu Schritt 4: Behandlung mit erkrankungsspezifischem bDMARD

Die Eingrenzung des pU auf jene Patientinnen und Patienten, die im Beobachtungsjahr mit einem bDMARD behandelt werden, könnte einerseits zu einer Überschätzung führen. Dies liegt maßgeblich daran, dass die Behandlungsindikation für eine Gabe von bDMARDs nicht ausschließlich auf solche Patientinnen und Patienten beschränkt ist, welche auf eine zuvor erhaltene csDMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Beispielsweise sind die beiden bDMARDs Adalimumab und Etanercept laut Fachinformationen [43,44] nach unzureichendem Ansprechen auf eine vorherige Basistherapie zugelassen. Auch aus den Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) [45] geht hervor, dass bei Vorliegen einer Enthesitis und einer vorwiegend axialen Erkrankung bei Psoriasis-Arthritis bDMARDs unmittelbar nach Versagen einer Therapie mit NSARs

und / oder Kortikosteroiden, d. h. ohne vorheriges unzureichendes Ansprechen auf csDMARDs, eingesetzt werden können.

Andererseits sind Patientinnen und Patienten, die unzureichend auf ein DMARD ansprechen oder dieses nicht vertragen und im Beobachtungszeitraum noch nicht auf ein bDMARD eingestellt worden sind, vom pU nicht berücksichtigt. Dies könnte zu einer Unterschätzung führen.

Zu Schritt 7: Behandlung im Vorbeobachtungszeitraum

Bei der Ermittlung der Patientengruppe a) ist nicht klar, wie der pU die anderen PsoriasisArthritis-spezifischen Verordnungen außer mit bDMARDs operationalisiert. Es wird lediglich darauf hingewiesen, dass es sich um biologisch-naive Patientinnen und Patienten handelt.

Einordnung in bisherige Verfahren

Im Vergleich zu der Dossierbewertung zu Ixekizumab aus dem Jahr 2018 im selben Anwendungsgebiet [20] liegt die vom pU hier als Untergrenze für Fragestellung 1 angegebene Anzahl von 5015 Patientinnen und Patienten deutlich unter der vergleichbaren Zielpopulation von 20 102 Betroffenen. Die angegebene Obergrenze für Fragestellung 1 von 18 320 Patientinnen und Patienten liegt hingegen in einer vergleichbaren Größenordnung. Die für Fragestellung 2 angegebene Anzahl von 12 628 Patientinnen und Patienten liegt oberhalb der Anzahl der vergleichbaren Zielpopulation aus der Dossierbewertung zu Ixekizumab von 9 031 Patientinnen und Patienten. Die Patientenzahlen wurden in der damaligen Bewertung trotz Unsicherheiten als in der Größenordnung plausibel bewertet [46].

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Aus der in Abschnitt 3.1.3 beschriebenen GKV-Routineanalyse extrahiert der pU analog des ebenda beschriebenen Vorgehens die jeweiligen Prävalenzraten für erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis für die Jahre 2015 bis 2019. Auf Basis der mittleren Veränderungsrate von 8,04 % aus diesen Jahren schreibt der pU die Prävalenzraten für die Jahre 2020 bis 2024 fort. Der pU geht somit insgesamt von einer steigenden Prävalenzrate für erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer aktiven Psoriasis-Arthritis aus. Hiervon leitet er ebenfalls eine steigende Entwicklung für die Inzidenz ebenjener Patientinnen und Patienten ab.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe 4.2 in Verbindung mit Tabelle 17.

Der pU liefert für Fragestellung 1 zusätzlich Angaben zur Anzahl von Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten mit und ohne mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis. Diese Angaben werden jedoch nicht

kommentiert, da – abweichend von den Angaben des pU – in der vorliegenden Nutzenbewertung für Fragestellung 1 keine Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert wurden (siehe Abschnitt 2.5).

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A/B, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A/B (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der pU stellt entsprechend der Festlegung des G-BA die Kosten für folgende zweckmäßige Vergleichstherapien für die einzelnen Fragestellungen dar:

• Fragestellung 1: erwachsene bDMARD-naive Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben:

• ein TNF-alpha-Antagonist (Adalimumab oder Certolizumab Pegol oder Etanercept oder Golimumab oder Infliximab) oder ein IL(Interleukin)-17-Inhibitor (Ixekizumab), gegebenenfalls in Kombination mit MTX

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorhergehende Therapie mit bDMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

• der Wechsel auf ein anderes bDMARD (Adalimumab oder Certolizumab Pegol oder Etanercept oder Golimumab oder Infliximab oder Secukinumab oder Ixekizumab oder Ustekinumab), gegebenenfalls in Kombination mit MTX

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer basieren auf einer Berechnungsgrundlage von 365 Tagen pro Jahr, jeweils gerundet auf 1 Nachkommastelle.

Für Guselkumab und die zweckmäßigen Vergleichstherapien geht der pU von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist nachvollziehbar, da in den Fachinformationen keine maximale Behandlungsdauer angegeben ist [39,43,44,47-53] und daher rechnerisch 1 Jahr als Behandlungsdauer angenommen wird, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich und / oder durchschnittlich kürzer ist.

3.2.2 Verbrauch

Die Berechnungen des pU zu den jährlichen Verbräuchen basieren – mit Ausnahme der von Infliximab – auf definierten Tagesdosen [Daily-Defined-Doses (DDD)], die der pU je Wirkstoff gemäß der ATC(Anatomisch-therapeutisch-chemischen)-Klassifikation der amtlichen Fassung für das Jahr 2020 des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) [54] entnimmt. Hieraus ergeben sich teilweise leichte Abweichungen im Vergleich

zu berechneten Verbräuchen auf Basis der Angaben der jeweiligen Fachinformationen. Nachfolgend werden lediglich Abweichungen mit maßgeblicher Auswirkung auf die Höhe der Arzneimittelkosten angegeben.

Für Certolizumab Pegol geht der pU von einem Jahresverbrauch von 5110 mg aus. Der Jahresverbrauch unter Zugrundelegung der Angaben in der Fachinformation [48] beträgt 5214,3 mg. Für Ixekizumab gibt der pU einen Jahresverbrauch von 1059 mg an. Der Jahresverbrauch unter Zugrundelegung der Angaben in der Fachinformation [50] beträgt 1042,9 mg. Für Ustekinumab gibt der pU einen Jahresverbrauch von 197 mg an. Der Jahresverbrauch unter Zugrundelegung der Angaben in der Fachinformation [39] ergibt 195,5 mg.

Für Secukinumab geht der pU auf Basis der amtlichen DDD von einem Jahresverbrauch von 3650 mg aus. Der Jahresverbrauch unter Zugrundelegung der Angaben in der Fachinformation [52] beträgt 3600 mg. Laut Fachinformation von Secukinumab [52] beträgt beim Wechsel von TNF-alpha Inhibitoren auf Secukinumab die monatliche Erhaltungsdosis 300 mg und für Patientinnen und Patienten mit anderen bDMARD-Vorbehandlungen sowie allen anderen Betroffenen nur 150 mg. Da Secukinumab vom G-BA nur für die Zielpopulation der Fragestellung 2 der mit Biologika vorbehandelten Patientinnen und Patienten als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt wurde, geht der pU davon aus, dass diese Patientinnen und Patienten bereits mit TNF-alpha-Inhibitoren vorbehandelt wurden und setzt für Secukinumab lediglich eine monatliche Dosierung von 300 mg an. Zu beachten ist jedoch, dass Patientinnen und Patienten auch mit bDMARDs vorbehandelt sein können, die keine TNF-alpha-Inhibitoren sind, wie IL-12/23-Inhibitoren oder IL-17A-Inhibitoren. Für diese Patientengruppe ist eine monatliche Erhaltungsdosis von 150 mg als Untergrenze für den Verbrauch von Secukinumab anzusetzen.

Für Etanercept legt der pU seinen Berechnungen eine Dosierung von 1-mal wöchentlich 50 mg zugrunde. Der Fachinformation [44] ist allerdings zu entnehmen, dass ebenfalls eine Dosierung von 2-mal wöchentlich 25 mg möglich ist.

Der pU geht für MTX von einem jährlichen Verbrauch von 913 mg pro Patientin bzw. Patient aus. Laut den eigenen Angaben des pU jedoch beträgt die mögliche Dosisspanne gemäß Fachinformation [53] 7,5 mg bis 30 mg täglich. Folglich ergibt sich ein abweichender Verbrauch von 391 mg bis 1564 mg.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Guselkumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2020 wieder.

Die Arzneimittelkosten enthalten dabei den abgesenkten und bis zum 31.12.2020 befristeten Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz [55]).

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten für Adalimumab sind in einer plausiblen Größenordnung.

Für Certolizumab Pegol ergeben sich aufgrund des höher anzusetzenden Verbrauchs höhere Arzneimittelkosten.

Für Etanercept ergeben sich aufgrund nicht berücksichtigter Herstellerrabatte niedrigere Arzneimittelkosten. Zusätzlich sollte für die Arzneimittelkosten auf Basis der alternativ möglichen Dosierung (siehe Abschnitt 3.2.2) ebenfalls die Angabe einer Spanne erfolgen.

Für Infliximab sowie MTX ergeben sich aufgrund nicht berücksichtigter Herstellerrabatte niedrigere Arzneimittelkosten. Zudem ergeben sich für MTX auf Basis einer anzusetzenden Dosisspanne von täglich 7,5 mg bis 30 mg Arzneimittelkosten in Höhe von 50,83 € bis 175,95 €.

Für Ixekizumab und Ustekinumab ergeben sich aufgrund niedriger anzusetzenden Verbräuchen geringere Arzneimittelkosten.

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten für Secukinumab sind aufgrund des zu hoch angesetzten Verbrauchs als Obergrenze anzusehen. Für die Untergrenze des Verbrauches bei einer Dosierung von 150 mg (siehe Abschnitt 3.2.2) ergeben sich entsprechend niedrigere Arzneimittelkosten (10 082,60 €).

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Guselkumab gibt der pU korrekt an, dass gemäß Fachinformation [56] zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen.

Für Infliximab setzt der pU korrekt einen Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe an. Der pU vernachlässigt jedoch die laut Fachinformation [50] anfallenden Kosten für die Infusionstherapie.

Für Ustekinumab fallen laut Fachinformation [39] regelmäßige Untersuchungen auf Infektionen an, die der pU nicht berücksichtigt.

Für MTX fallen gemäß Fachinformation [53] zusätzlich zu den vom pU angesetzten Leistungen weitere Kosten beispielsweise für regelmäßige Leberfunktionsuntersuchungen an.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 19 in Abschnitt 4.4.

Der pU ermittelt für Guselkumab Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 19 292,85 €. Sie beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten, da keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen. Die Angaben des pU sind plausibel. Die

Jahrestherapiekosten für Guselkumab in Kombination mit MTX sind in der Größenordnung plausibel.

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für Adalimumab bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und sind in einer plausiblen Größenordnung.

Die Jahrestherapiekosten für Certolizumab Pegol bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Für Certolizumab Pegol als Monotherapie sowie in Kombination mit MTX sind wegen zu niedrig angesetztem Verbrauch für Certolizumab Pegol geringfügig unterschätzt.

Die Jahrestherapiekosten für Etanercept bestehen aus Arzneimittelkosten. Sie sind wegen des nicht berücksichtigten Herstellerrabatts überschätzt. Es ergeben sich auf Basis einer anzusetzenden Dosisspanne von 25 mg bis 50 mg wöchentlich abweichende Jahrestherapiekosten in Höhe von 16 473,34 € bis 16 702,98 €.

Die Jahrestherapiekosten für Golimumab bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Für Golimumab sind sie als Monotherapie in einer plausiblen Größenordnung.

Die Jahrestherapiekosten für Infliximab bestehen aus Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie Kosten gemäß Hilfstaxe. Sie sind für Infliximab als Monotherapie sowie in Kombination mit MTX trotz Vernachlässigung der Kosten für Infusionstherapien wegen des nicht berücksichtigten Herstellerrabatts überschätzt.

Die Jahrestherapiekosten für Ixekizumab bestehen aus Arzneimittelkosten. Sie sind für Ixekizumab als Monotherapie wegen zu hoch angesetztem Verbrauch geringfügig überschätzt.

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für Secukinumab setzen sich aus Arzneimittelkosten zusammen. Für Secukinumab als Monotherapie sind sie in Obergrenze geringfügig überschätzt. Angaben zur Untergrenze fehlen. Für Secukinumab + MTX sind die Jahrestherapiekosten in einer plausiblen Größenordnung. Sie sind für Secukinumab als Monotherapie sowie als Kombinationstherapie mit MTX dennoch als Obergrenze anzusehen. Auf Basis eines Verbrauches bei einer Dosierung von monatlich 150 mg ergeben sich als Untergrenze Jahrestherapiekosten in Höhe von 10 082,60 € für die Monotherapie bzw. in Höhe von 10 464,03 € für die Kombinationstherapie mit MTX.

Die Jahrestherapiekosten für Ustekinumab bestehen aus Arzneimittelkosten. Sie sind trotz nicht berücksichtigter zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen wegen zu hoch angesetztem Verbrauch geringfügig überschätzt.

Die Jahrestherapiekosten für MTX bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Es ergeben sich auf Basis einer anzusetzenden Dosisspanne von täglich 7,5 mg bis 30 mg Jahrestherapiekosten in Höhe von 381,43 € bis 506,55 €.

Die Jahrestherapiekosten für die Kombinationstherapien Golimumab + MTX, Ustekinumab + MTX und Ixekizumab + MTX sind unter Berücksichtigung der abweichend anzulegenden Spannen der Arzneimittelkosten von MTX sind in der Untergrenze geringfügig überschätzt.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU weist auf die zahlreich zur Verfügung stehenden und für die Indikation der PsoriasisArthritis zugelassenen Therapiealternativen hin. Weiterhin sei auch unter Berücksichtigung laufender Studienprogramme mit weiteren neuen Therapieoptionen zu rechnen. Eine Quantifizierung von Versorgungsanteilen für Guselkumab nimmt er nicht vor.

Auf Basis der üblichen Symptomatik geht der pU davon aus, dass die lebenslange Therapie mit konventionell systemischen Therapien und Biologika vorwiegend im ambulanten Sektor erfolgt.

Unter Berücksichtigung bereits vorliegender Daten zur Langzeitwirkung, -sicherheit und -verträglichkeit von Guselkumab, könne davon ausgegangen werden, dass Therapieabbrüche einen zu vernachlässigenden Aspekt darstellen und somit von einer geringen Verminderung der Patientenzahl durch Therapieabbrüche aller Art auszugehen sei.

Der pU gibt an, dass gemäß der Fachinformation von Guselkumab [56] die Gabe bei Überempfindlichkeit gegen den enthaltenen Wirkstoff oder einem anderen in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten Bestandteil oder mit klinisch relevanten aktiven Infektionen, z. B. einer aktiven Tuberkulose, kontraindiziert ist.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Guselkumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Guselkumab, als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 17 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 17: Guselkumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 18: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 19: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 19: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 19: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr (mehrseitige Tabelle)

Guselkumab (Psoriasis-Arthritis)

Tabelle 19: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr (mehrseitige Tabelle)

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Guselkumab ist ein rein humaner monoklonaler Immunglobulin G1-Lambda (IgG1λ)Antikörper (mAk) gegen das Interleukin(IL) 23-Protein, hergestellt durch rekombinante Desoxyribonukleinsäure (DNS)-Technologie in einer Chinese-Hamster-Ovary (CHO)Zelllinie.

Zugelassene Anwendungsgebiete

Tremfya® ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis indiziert, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Weiterhin ist Tremfya®, als Monotherapie oder in Kombination mit MTX, für die Behandlung der aktiven Psoriasis Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorangegangene DMARD Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation).

Anforderungen an die Diagnostik und die Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen und des weiteren medizinischen Personals und an die Infrastruktur

Tremfya® ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die Tremfya® indiziert ist. Es sind keine besonderen Erfordernisse in der Infrastruktur notwendig.

Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels und Aktivitäten zur Minimierung oder weiterer Charakterisierung der Risiken

Wichtige Risiken von Tremfya® zusammen mit Maßnahmen zur Minimierung solcher Risiken und den vorgeschlagenen klinischen Studien, um mehr über die Risiken von Tremfya® zu erfahren, werden im Folgenden beschrieben.

Maßnahmen zur Minimierung der für Arzneimittel ermittelten Risiken können sein:

• Spezifische Informationen, wie Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Hinweise zur korrekten Anwendung, in der Packungsbeilage und in der Fachinformation, die an die Patienten und medizinisches Fachpersonal adressiert sind.

• Wichtige Hinweise auf der Verpackung des Arzneimittels

• Die zugelassene Packungsgröße – die Menge an Arzneimittel in einer Packung wurde so gewählt, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel korrekt angewendet wird;

• Der Rechtsstatus des Arzneimittels – die Art und Weise, wie ein Arzneimittel an den Patienten abgegeben wird (z. B. mit oder ohne Verschreibung) kann helfen, die Risiken zu minimieren.

Zusammen bilden diese Maßnahmen routinemäßige Maßnahmen zur Risikominimierung.

Zusätzlich zu diesen Maßnahmen werden kontinuierlich Informationen über Nebenwirkungen gesammelt, regelmäßig analysiert, einschließlich der Bewertung des PSUR, sodass bei Bedarf sofortige Maßnahmen ergriffen werden können. Diese Maßnahmen bilden routinemäßige Pharmakovigilanz-Aktivitäten.“

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

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56. Janssen-Cilag International. Fachinformation Tremfya 100 mg Injektionslösung. Stand: Dezember 2020. (30.11.2020).

57. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden: Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.iqwig.de/download/Allgemeine-Methoden_Version-6-0.pdf.

58. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Filgotinib (rheumatoide Arthritis) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2021 - [Zugriff: 19.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 90_filgotinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

Anhang A – Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Tabelle 20: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT: Guselkumab vs. Adalimumab, Woche 24 (Fragestellung 1) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT: Guselkumab vs. Adalimumab, Woche 24 (Fragestellung 1) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT: Guselkumab vs. Adalimumab, Woche 24 (Fragestellung 1) (mehrseitige Tabelle)

Anhang B – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von der Beraterin ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen der eingebundenen Personen zusammenfassend dargestellt. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der einzelnen Personen anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung. Die Namen der Personen werden grundsätzlich nicht genannt, es sei denn, sie haben explizit in die Namensnennung eingewilligt.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?