A20-21·Ribociclib·Cancer

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)

Dossierbewertung

Auftrag: A20-21 Version: 1.0 Stand: 28.05.2020

Impressum

Herausgeber

Thema

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-21

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Nina Ditsch, Augsburg

Das IQWiG dankt der medizinisch-fachlichen Beraterin für ihren Beitrag zur Dossierbewertung. Die Beraterin war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Vanessa Voelskow

• Tatjana Hermanns

• Stefan Kobza

• Katrin Nink

• Sabine Ostlender

• Daniela Preukschat

• Dominik Schierbaum

• Anke Schulz

Schlagwörter: Ribociclib, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT01958021

Keywords: Ribociclib, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT01958021

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v|| |Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii|| |Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... ix|| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1| ||1.1
Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2
Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2| ||1.3
Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 4| ||2.1
Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 4| ||2.2
Fragestellung ............................................................................................................... 9| ||2.3
Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 9| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 10| ||2.4
Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 19| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 19| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 21| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 22| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 30| ||2.5
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 32| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 32| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 38| |3|Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie ................................................... 41| ||3.1
Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... 41| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 41| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 41| ||3.1.3
Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ............................................................. 41| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ............. 46| ||3.2
Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,| ||Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 46| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 46| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 46| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 47|

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 3 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer ............................................................................................................... 4 Tabelle 3: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................................................................... 8 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer ............................................................................................................... 9 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .............................................................................................................................. 10 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .................................................................... 11 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ......................................................................................... 12 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ......................................................................................... 14 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ..................................................................................... 15 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ......................................................................................... 17 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .................................... 18 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ............................................................................................................. 20 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ........................... 21 Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .............................................................................................................................. 23 Tabelle 15: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ............................................................................................................. 31 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Letrozol ..................................................................................... 34 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol ........................................................ 38 Tabelle 18: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................... 40 Tabelle 19: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................... 50 Tabelle 20: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ........................................... 51

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 21: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin................................................................. 52 Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .............................................................................................................................. 78 Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .................................................................... 83 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .............................................................................................................................. 84 Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ............................................................................................................. 85 Tabelle 26: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol ......................................................................................... 88 Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol .................................................................... 89

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben ..................................................... 60 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ......................................................... 60 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ................................ 61 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................... 61 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ......................................................... 62 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................... 62 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................... 63 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................... 63 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ......................................................... 64 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Behandlung (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ....................................................................................................................... 64 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Brustsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................. 65 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Armsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................. 65 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ....................................................................................................................... 66 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................................................................................................... 66 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ....... 67 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................................................................................................... 67 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................................................................................................... 68 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) .... 68

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Körperbild (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ........... 69 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt sexuelle Funktion (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................................................................................................... 69 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) ............................................................................................................................... 70 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs ........................... 70 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) ........................................................................................................... 71 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs ... 71 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4) ................................................ 72 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)............................................................................................................. 72 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (PT, CTCAE-Grad 3–4) ................................................................. 73 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (PT, CTCAE-Grad 3–4) ............................................................ 73 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Untersuchungen (PT, CTCAE-Grad 3–4)............................................................................................................. 74 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs) ........................................................................................................................ 74 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC, UEs) ............................................................. 75 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) – Subgruppe: Alter < 65 Jahre ................................................................................................................................... 76 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre ................................................................................................................................... 76 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte) (ergänzende Darstellung) .......... 90 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (ergänzende Darstellung) ........ 90

Abkürzungsverzeichnis

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.03.2020 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 05.09.2017 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 16.03.2018 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2019 aus [1]. Diese Frist wurde mit Beschluss vom 21.02.2019 bis zum 01.03.2020 verlängert [2]. Gemäß § 3 Nr. 5 ArzneimittelNutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO).

Die Befristung erfolgte, da weitere Daten zum Gesamtüberleben aus der in die Erstbewertung [3] eingeschlossenen Studie MONALEESA-2 erwartet wurden. Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben war laut Studienprotokoll nach 300 aufgetretenen Todesfällen geplant. Für die erneute Nutzenbewertung von Ribociclib nach Fristablauf sollten im Dossier aktuelle Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten aus der Studie MONALEESA-2, insbesondere zum Gesamtüberleben, vorgelegt werden.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 A (Abschnitt 3.1) und Modul 4 A des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen im deutschen Versorgungsalltag,

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.03.2020 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 05.09.2017 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Im Rahmen dieses Verfahrens wurde der Beschluss des G-BA bis zum 01.03.2020 befristet.

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als initiale endokrinbasierte Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

Aus der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Der pU folgt der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Ergebnisse

Studienpool und Studiencharakteristika

Für die Nutzenbewertung von Ribociclib wird die Studie MONALEESA-2 eingeschlossen, in der die Kombination aus Ribociclib + Letrozol mit Placebo + Letrozol verglichen wird. Zum Vergleich der Kombination von Ribociclib mit anderen Aromatasehemmern mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie liegen keine Daten vor.

Die Studie MONALEESA-2 ist bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Ribociclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt, der pU legt mit dem aktuellen Dossier Daten zu einem weiteren Datenschnitt vor.

In die Studie MONALEESA-2 wurden postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs eingeschlossen. Die Patientinnen mussten zum Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) < 2 aufweisen und durften zuvor keine systemische Krebstherapie für das fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben. Insgesamt wurden 668 Patientinnen in die Studie MONALEESA-2 eingeschlossen und auf Ribociclib + Letrozol oder Placebo + Letrozol randomisiert. Die Behandlung in den Therapiearmen entspricht weitgehend den Fachinformationen von Ribociclib und Letrozol.

Die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität, zum Tod oder Abbruch aus jedwedem anderen Grund. Nach Abbruch der Studienmedikation konnten die Patientinnen in beiden Studienarmen eine Folgebehandlung beginnen.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit der Ergebnisse

Für die Studie MONALEESA-2 wird das Verzerrungspotenzial auf Studienebene als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ebenfalls ein niedriges Verzerrungspotenzial vor. Für die Ergebnisse der Endpunkte Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs), schwere UEs gemäß Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events(CTCAE)-Grad 3–4, Neutropenie (CTCAE-Grad 3–4) und die weiteren spezifischen UEs besteht aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen ein hohes Verzerrungspotenzial. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt.

Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben regelhaft maximal ein Hinweis, für alle weiteren Endpunkte können regelhaft maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird jedoch

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

aufgrund der Größe des beobachteten Effektes die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft.

Mortalität – Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Morbidität – Symptomatik, erhoben mittels der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23

Dyspnoe

Für die Symptomskala Dyspnoe zeigt sich in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Dyspnoe bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Ribociclib + Letrozol. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen oder Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein geringerer Nutzen oder Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Alle anderen Symptomskalen

Bei allen anderen Symptomskalen (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Obstipation und Diarrhö, Nebenwirkungen der systemischen Therapie, Brustsymptome sowie Armsymptome) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität – Gesundheitszustand

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der die visuelle Analogskala (VAS) des European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D), liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23

Zukunftsperspektive

Für die Funktionsskala Zukunftsperspektive zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Alle anderen Skalen

Für alle anderen Funktionsskalen sowie die Skala globaler Gesundheitszustand des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen – SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Nebenwirkungen – Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Nebenwirkungen – schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol. Aufgrund der Größe des beobachteten Effektes ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Nebenwirkungen – spezifische UEs

Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten Neutropenien) sowie Untersuchungen

Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) sowie Untersuchungen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol. Aufgrund der Größe der jeweiligen beobachteten Effekte ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Infektionen und parasitäre Erkrankungen; UEs: Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei den spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie den spezifischen UEs (unabhängig vom Schweregrad) Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau ergeben sich sowohl positive als auch negative Effekte von Ribociclib in Kombination mit Letrozol. Die Vorteile ergeben sich in der Endpunktkategorie Mortalität (Gesamtüberleben) und bei der Funktionsskala Zukunftsperspektive der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die Nachteile in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen, dabei insbesondere in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen sowie für die Subgruppe der Patientinnen ≥ 65 Jahre in der Symptomskala Dyspnoe der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen.

Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Tabelle 3: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als initiale endokrinbasierte Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

Aus der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Der pU folgt der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Ribociclib (Stand zum 14.01.2020)

• bibliografische Recherche zu Ribociclib (letzte Suche am 04.12.2019)

• Suche in Studienregistern zu Ribociclib (letzte Suche am 02.12.2019)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Ribociclib (letzte Suche am 12.03.2020)

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

Der pU führte seine Informationsbeschaffung für alle Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch. Dadurch identifizierte er 1 relevante Studie, in der Ribociclib in Kombination mit Letrozol gegenüber Letrozol verglichen wird.

2.3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Für die Nutzenbewertung von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer wird die Studie MONALEESA-2 eingeschlossen, in der die Kombination aus Ribociclib + Letrozol mit Placebo + Letrozol direkt verglichen wird. Dies stimmt mit dem Vorgehen des pU überein. Zum Vergleich der Kombination von Ribociclib mit anderen Aromatasehemmern gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie liegen keine Daten vor.

Die Studie MONALEESA-2 ist bereits aus der vorangegangenen Nutzenbewertung von Ribociclib im vorliegenden Anwendungsgebiet bekannt [14,15], der pU legt mit dem aktuellen Dossier Daten zu einem weiteren Datenschnitt vor.

2.3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

28.05.2020

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Die Studie MONALEESA-2 ist eine doppelblinde RCT, in der Ribociclib in Kombination mit Letrozol mit Placebo + Letrozol direkt verglichen wird. In die Studie eingeschlossen wurden postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs. Die Patientinnen mussten zum Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) < 2 aufweisen und durften zuvor

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

keine systemische antineoplastische Therapie für das fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben. Endokrinbasierte Therapien im (neo-)adjuvanten Setting waren erlaubt. Insgesamt wurden 668 Patientinnen in die Studie MONALEESA-2 eingeschlossen und auf die beiden Behandlungsarme randomisiert zugeteilt. Die Randomisierung in die beiden Studienarme erfolgte in einem Verhältnis von 1:1, stratifiziert nach Leber- und / oder Lungenmetastasen (ja vs. nein).

Die Behandlung in den Therapiearmen entspricht weitgehend den Fachinformationen von Ribociclib und Letrozol [16,17]. Für Ribociclib bestehen Abweichungen von der Fachinformation bezüglich des Umgangs mit Toxizitäten. Im Falle von in der Fachinformation nicht explizit erwähnten Toxizitäten (d. h. andere als Neutropenie oder Erhöhung von Alaninund / oder Aspartat-Aminotransferase oder QT-Verlängerungen) wird in der Studie MONALEESA-2 ab einem Schweregrad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) die Gabe von Ribociclib beziehungsweise Placebo unterbrochen bis eine Besserung auf höchstens CTCAE-Grad 1 eintritt. In der Fachinformation von Ribociclib ist eine Unterbrechung von Ribociclib erst ab dem CTCAE-Grad 3 vorgesehen. Es ist unklar, bei wie vielen Patientinnen diese abweichende Vorgehensweise umgesetzt wurde. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass dies relevante Auswirkungen auf die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den Versorgungsalltag hat. Für Letrozol sind in der Studie MONALEESA-2 entsprechend der Fachinformation zu Letrozol keine Dosisanpassungen vorgesehen. Abgebrochen werden darf Letrozol in der Studie nur zusammen mit Ribociclib beziehungsweise mit Placebo.

Die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität, zum Tod oder Abbruch aus jedwedem anderen Grund. Nach Abbruch der Studienmedikation konnten die Patientinnen in beiden Studienarmen eine Folgebehandlung beginnen. Ein Behandlungswechsel von der Vergleichsintervention Placebo auf die Prüfintervention Ribociclib war jedoch nicht erlaubt. Zum Zeitpunkt des 3. Datenschnitts hatten 234 (70,1 %) der Patientinnen des Ribociclib + Letrozol-Arms und 272 (81,4 %) des Placebo + Letrozol-Arms eine Folgetherapie erhalten. Eine Darstellung der häufigsten antineoplastischen Folgetherapien findet sich in Anhang C, Tabelle 26.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Datenschnitte

Die Studie MONALEESA-2 ist noch nicht abgeschlossen, bisher liegen Auswertungen zu 3 Datenschnitten vor:

• 1. Datenschnitt (29.01.2016): geplante Interimsanalyse nach 211 PFS-Ereignissen, 1. Interimsanalyse für Gesamtüberleben
• 2. Datenschnitt (02.01.2017 bzw. 04.01.2017): geplante 2. Interimsanalyse für Gesamtüberleben nach 100 Todesfällen bzw. Addendum mit Ergebnissen zu Morbidität, Lebensqualität und UEs
• 3. Datenschnitt (08.05.2019): geplante 3. Interimsanalyse für Gesamtüberleben nach 300 Todesfällen

Die finale Analyse der Studie MONALEESA-2 ist geplant nach Eintreten von 400 Todesfällen.

Für die vorliegende Nutzenbewertung liegen Ergebnisse für den 3. Datenschnitt zu allen patientenrelevanten Endpunkten vor. Diese Ergebnisse werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Nur das Gesamtüberleben wurde bis zum Ende der Studienteilnahme erhoben.

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich bis zur Progression bzw. für Nebenwirkungen bis zum Ende der Behandlung (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen machen zu können, wäre es erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Patientinnen sind zwischen den beiden Studienarmen vergleichbar. Die Patientinnen waren zum Studieneintritt im Mittel etwa 60 Jahre alt und wurden überwiegend der Region Europa und Nordamerika zugeordnet. In jedem Studienarm wiesen etwa 60 % einen ECOG-PS von 0, der übrige Teil einen ECOG-PS von 1 auf. Mehr als 99 % der Studienpopulation befand sich zum Studieneintritt in Stadium IV, d. h. wies Fernmetastasen auf. Die Krankheitsgeschichte sowie die Lokalisation der Metastasen sind über den Stratifizierungsfaktor Leber- und / oder Lungenmetastasen hinaus vergleichbar.

Tabelle 10 zeigt die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

a. für Nebenwirkungen N = 330, diese Anzahl an Patientinnen hat mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten b. unklare Diskrepanz zwischen den Beobachtungsdauern bei gleicher Erhebung EORTC QLQ-BR23: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer 23; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30; EQ-5D: European Quality of Life-5 Dimensions; k. A: keine Angabe; Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; VAS: visuelle Analogskala

Für die Behandlungsdauer liegen zum neuen Datenschnitt vom 08.05.2019 keine Angaben vor. Die Beobachtungsdauer der Endpunkte zur Symptomatik, gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Gesundheitszustand und Nebenwirkungen war jeweils im Ribociclib + Letrozol-Arm länger als im Placebo + Letrozol-Arm. Da diese Endpunkte bis Progression bzw. Behandlungsende erhoben wurden, ist davon auszugehen, dass auch die Behandlungsdauer im Ribociclib + Letrozol-Arm länger war als im Placebo + Letrozol-Arm. Für die Beobachtungsdauer des Endpunkts Gesamtüberleben liegen wie für die Behandlungsdauer keine Angaben vor.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die RCT MONALEESA-2 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt in Modul 4 A, dass die Ergebnisse der Studie MONALEESA-2 auf den deutschen Versorgungskontext übertragen werden können.

Dies begründet er damit, dass der überwiegende Teil der Patientinnen in der Studie kaukasischer Abstammung sei und die Mehrzahl der Patientinnen in Europa oder Nordamerika behandelt wurden, das heißt in Ländern, in denen die medizinischen Versorgungsstandards hoch und mit denen in Deutschland weitgehend vergleichbar seien. Außerdem gibt er an, dass sowohl das Alter als auch die Krankheits- und Behandlungscharakteristika die Charakteristika der Zielpopulation im Versorgungsalltag widerspiegeln. Zudem argumentiert der pU, dass sich im Rahmen der durchgeführten Subgruppenanalysen keine relevanten Effektmodifikationen durch das Merkmal Abstammung (asiatisch vs. nicht asiatisch) und auch für die Subgruppe der in Europa bzw. Nordamerika behandelten Patientinnen sich keine wesentlich von der Gesamtpopulation abweichenden Ergebnisse ergäben.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik erhoben mit den Symptomskalen der Instrumente European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life QuestionnaireCore 30 (EORTC QLQ-C30) und European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer 23 (EORTC QLQ-BR23)

• Gesundheitszustand erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EuropeanQuality-of-Life-5-Dimensions(EQ-5D)-Fragebogens

-

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit dem globalen Gesundheitsstatus und den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 sowie den Funktionsskalen des EORTC QLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Die Erfassung des Gesundheitszustands mittels einer VAS wird grundsätzlich als patientenrelevant angesehen. Der pU legt jedoch im Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 7 beziehungsweise ≥ 10 Punkte vor und verweist dabei auf die Arbeit von Pickard 2007 [18]. Die vom pU gewählten Responsekriterien sind nicht validiert und die Auswertungen folglich nicht verwertbar [19]. Eine ergänzende Darstellung der Ergebnisse findet sich in Anhang D. Die für den Gesundheitszustand prädefinierte Analyse der Mittelwertdifferenzen (MMRM-Analysen) liegt nicht vor.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

2.4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Gesamtüberleben wird mit niedrig bewertet.

Für die Ergebnisse der Endpunkte Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität, SUEs, schwere UEs [CTCAE-Grad 3–4], Neutropenie [CTCAE-Grad 3–4] und die weiteren spezifischen UEs besteht aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen ein hohes Verzerrungspotenzial.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Diese Einschätzung entspricht der des pU.

2.4.3 Ergebnisse

Tabelle 14 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Ribociclib + Letrozol mit Placebo + Letrozol bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in Anhang A dargestellt. Die Tabellen mit den Ergebnissen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs finden sich in Anhang B.

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für die weiteren Endpunkte liegt ein hohes Verzerrungspotenzial der Ergebnisse vor (bzw. im Fall von Abbruch wegen UEs ist die Ergebnissicherheit eingeschränkt), endpunktspezifisch wird jedoch die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung).

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatik, erhoben über die Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23

Endpunkte der Symptomatik wurden in der Studie MONALEESA-2 mittels der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23 erhoben. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Dyspnoe

Für die Symptomskala Dyspnoe des EORTC QLQ-C30 zeigt sich in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Dyspnoe bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Ribociclib + Letrozol. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen oder Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein geringerer Nutzen oder Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Endpunkte zur Symptomatik erhoben über den EORTC QLQ-C30 insgesamt keinen Zusatznutzen ableitet.

Belastung durch Haarausfall

Für die Symptomskala Belastung durch Haarausfall des EORTC QLQ-BR23 liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Auswertungen zum selben Ergebnis kommt.

Alle anderen Symptomskalen

Bei allen anderen Symptomskalen (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Obstipation und Diarrhö des EORTC QLQ-C30 sowie die 3 Skalen Nebenwirkungen der systemischen Therapie, Brustsymptome und Armsymptome des EORTC QLQ-BR23) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D, liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Auswertungen ebenfalls keinen Zusatznutzen für diesen Endpunkt ableitet.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen erhoben über den EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den globalen Gesundheitsstatus und die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 sowie die Funktionsskalen des EORTC QLQ-BR23 erfasst. Es wird jeweils die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 10 Punkte betrachtet.

Zukunftsperspektive

Für die Funktionsskala Zukunftsperspektive des EORTC QLQ-BR23 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ribociclib + Letrozol. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser zwar ebenfalls einen Zusatznutzen ableitet, aber für diese Skala trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit annimmt.

Sexueller Genuss

Für die Funktionsskala sexueller Genuss des EORTC QLQ-BR23 liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Auswertungen zum selben Ergebnis kommt.

Alle anderen Skalen

Bei allen anderen Skalen (dem globalen Gesundheitszustand und den 5 Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 sowie den Funktionsskalen des EORTC QLQ-BR23 Körperbild und sexuelle Funktion) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Daraus ergibt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Aufgrund der Größe des beobachteten Effektes und des frühen Auftretens der Ereignisse im Studienverlauf (siehe Abbildung 23) ergibt sich für diesen Endpunkt trotz des hohen Verzerrungspotenzials ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser zwar auch einen größeren Schaden ableitet, dies jedoch mit einer niedrigen Aussagesicherheit.

Spezifische UEs

Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten Neutropenien) sowie Untersuchungen

Für die spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (darin enthalten: Neutropenien) sowie Untersuchungen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Aufgrund der Größe der jeweiligen beobachteten Effekte und des frühen Auftretens der Ereignisse im Studienverlauf (siehe Abbildung 25, Abbildung 26 und Abbildung 29) ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4): Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Infektionen und parasitäre Erkrankungen; UEs: Augenerkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei den spezifischen schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie den spezifischen UEs (unabhängig vom Schweregrad) Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol.

Die weicht von der Einschätzung des pU ab, der andere spezifische UEs betrachtet.

2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Der pU zieht für keinen Endpunkt die Ergebnisse zu den Subgruppenanalysen zur Ableitung eines Zusatznutzens heran.

Tabelle 15 fasst die Subgruppenergebnisse von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol zusammen. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen in den jeweiligen Subgruppen sind in Anhang A dargestellt.

Tabelle 15: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Morbidität

EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen)

Dyspnoe

Für die Symptomskala Dyspnoe liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Ribociclib + Letrozol, während sich für Patientinnen < 65 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt. Daraus ergibt sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Ribociclib + Letrozol. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen oder Zusatznutzen von Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Letrozol, ein geringerer Nutzen oder Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Endpunkte zur Symptomatik erhoben über den EORTC QLQ-C30 insgesamt keinen Zusatznutzen ableitet.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [20].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 [Symptomskalen])

In dem Dossier liegen keine Informationen zur Zuordnung der Schweregradkategorie für den Endpunkt Dyspnoe des EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen) vor. Daher wird der Endpunkt Dyspnoe der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Der pU nimmt keine Zuordnung für Dyspnoe zu einer Endpunktkategorie vor.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs geht aus der Erstbewertung [14] hervor, dass es sich bei den UEs, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, zum Datenschnitt vom 02.01.2017 bei 70 % (n = 39) im Ribociclib + Letrozol-Arm und 62 % (n = 8) im Placebo + Letrozol-Arm um UEs des Schweregrads CTCAE 3–4 handelt. Für den neuen Datenschnitt zum 08.05.2019 liegen keine Angaben zum Anteil an SUEs bzw. schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) an den aufgetretenen Ereignissen des Endpunkts Abbruch wegen UEs vor. Da allerdings selbst bei unveränderter Anzahl schwerer UEs (CTCAE-Grad 3–4) in beiden Behandlungsarmen gegenüber dem vorangehenden Datenschnitt immer noch über die Hälfte aller insgesamt zum aktuellen Datenschnitt aufgetretenen Ereignisse schwer war (Ribociclib +

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Letrozol: mindestens 59 %; Placebo + Letrozol: mindestens 53 %), wird dieser Endpunkt der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Der pU nimmt keine Zuordnung für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zu einer Endpunktkategorie vor.

Spezifische UEs (Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes)

Die aufgetretenen Ereignisse der spezifischen UEs Augenerkrankungen sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sind zum überwiegenden Teil nicht schwerwiegend / nicht schwer. Die Endpunkte werden deshalb der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Der pU nimmt keine Zuordnung der für die vorliegende Bewertung herangezogenen spezifischen UEs zu einer Endpunktkategorie vor, da er andere spezifische UEs in seiner Bewertung betrachtet.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Ribociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol

In der Gesamtschau ergeben sich sowohl positive als auch negative Effekte von Ribociclib in Kombination mit Letrozol. Die Vorteile ergeben sich in der Endpunktkategorie Mortalität (Gesamtüberleben) und bei der Funktionsskala Zukunftsperspektive der gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Nachteile in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen, dabei insbesondere in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen sowie für die Subgruppe der Patientinnen ≥ 65 Jahre in der Symptomskala Dyspnoe der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen. Zudem liegt in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen in der Funktionsskala Zukunftsperspektive vor.

Bestimmend für die Ableitung des Schadens sind aufgrund der Größe und Aussagesicherheit die Effekte in den schweren UEs mit CTCAE-Grad 3–4. Bei diesen Ereignissen handelt es sich im Wesentlichen um Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, und hier insbesondere schwere Neutropenien. Allerdings zeigt sich der höhere Schaden nicht nur bei den schweren Neutropenien, sondern auch bei schweren Infektionen (Anhaltspunkt für einen höheren Schaden geringen Ausmaßes). Hinzu kommt, dass sich der höhere Schaden in allen 3 übergeordneten UE-Endpunkten zeigt, also neben den Gesamtraten der schweren UEs (CTCAE-Grad 3–4) auch bei den Gesamtraten der SUEs und der Abbrüche wegen UEs. Diese negativen Effekte werden auch nicht durch die vorliegenden Ergebnisse zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität infrage gestellt, da unter anderem die unterschiedlichen Operationalisierungen (mindestens 1 Ereignis vs. dauerhafte Verschlechterung) einen solchen Rückschluss nicht zulassen.

In der Gesamtschau steht damit ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben einem Hinweis auf einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß gegenüber.

Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 18: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen beträchtlichen Zusatznutzen mit hoher Aussagesicherheit für postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

3 Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Brustkrebs stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß der Fachinformation von Ribociclib [16] sowie dem für die vorliegende Dossierbewertung relevanten Anwendungsgebiet, für das der G-BA zunächst am 16.03.2018 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.03.2019 aussprach [1] und mit Beschluss vom 21.02.2019 die Befristung bis zum 01.03.2020 verlängerte [2]. Dementsprechend gibt der pU an, dass sich seine Nutzenbewertung auf die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie bezieht.

Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine endokrine Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht ein hoher therapeutischer Bedarf nach alternativen initialen Therapieoptionen, welche die Prognose von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs verbessern können. Dem pU zufolge sind die zentralen therapeutischen Anliegen dabei die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens, die Verbesserung der Krankheitssymptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie das Hinauszögern der Behandlung mit einer zytotoxischen Chemotherapie.

3.1.3 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte:

Schritt 1) Patientinnen mit Brustkrebs in Deutschland

Der pU entnimmt der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert Koch-Institut (RKI) mit Datenstand vom 31.07.2019 für das Jahr 2016 eine Inzidenz von 68 948 [21] und eine 5-Jahres-Prävalenz von 313 514 [22] Patientinnen mit Brustkrebs.

Der pU setzt für die untere Grenze die Inzidenz und für die obere Grenze die Summe aus der Inzidenz und der 5-Jahres-Prävalenz an.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Schritt 2) von Schritt 1 diejenigen Patientinnen im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium

Der pU schätzt sowohl die Anteile der Patientinnen, die sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium befinden, als auch die Anteile der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das jeweilige Stadium übergehen. Zur Operationalisierung des lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Brustkrebses zieht der pU die Stadien IIIC bzw. IV gemäß der Klassifikation der Union for International Cancer Control (UICC) heran.

Für alle Anteilswerte in diesem Schritt liefert der pU sowohl untere als auch obere Grenzen. Da der pU für die Schätzung der Anzahl der Patientinnen ausschließlich die oberen Grenzen heranzieht, wird im Folgenden nur das Vorgehen des pU zu den oberen Grenzen dargestellt.

Neuerkrankungen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Die Anteilswerte ermittelt der pU, indem er die Anzahl der Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium IIIC bzw. IV ins Verhältnis zu den Patientinnen mit bekanntem Stadium setzt.

Für neu Erkrankte im Stadium IIIC entnimmt der pU dem Krebsregister Baden-Württemberg [23] für das Jahr 2009 einen Anteilswert von 3,6 %.

Für neu Erkrankte im Stadium IV entnimmt der pU dem Krebsregister Hamburg [24] für die Jahre 2016 und 2017 einen Anteilswert von 10,3 %.

Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium im Krankheitsverlauf

Für den Anteil der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IIIC übergehen, verweist der pU auf Daten des Tumorregisters München (TRM) [25] sowie auf die deutsche S3-Leitlinie [26]. Auf Basis dieser Quellen schätzt der pU einen Anteilswert von 3 % für Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IIIC übergehen.

Für den Anteil der Patientinnen, die im Krankheitsverlauf in das Stadium IV übergehen, verweist der pU auf zusätzliche Daten des TRM [27]. Laut pU geben Auswertungen des TRM für die Diagnosejahre 1998 bis 2016 an, dass es bei 21,1 % der Patientinnen ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 15 Jahren zu einer Metastasierung gekommen ist.

Summe der Anteilswerte und Anwendung auf die in Schritt 1 geschätzte Spanne

Der pU bildet die Summe der oben angegebenen Anteilswerte. Das Ergebnis (38 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 26 212 bis 145 400 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland.

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Schritt 3) von Schritt 2 diejenigen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

Der pU zieht hierzu 2 Quellen heran.

Einer Analyse des Tumorregisters Mammakarzinom (TMK) [28] entnimmt der pU, dass von 1395 palliativ behandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zwischen den Jahren 2007 und 2015 im TMK registriert wurden und deren Rezeptorstatus bekannt war, 754 (54,1 %) einen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs aufwiesen.

Einen weiteren Anteilswert von 68,3 % ermittelt der pU auf Basis von Daten des TRM [29] für 50 030 Patientinnen der Diagnosejahre 1998 bis 2016 mit bekanntem Rezeptorstatus.

Der pU bildet den Mittelwert beider Anteilswerte. Das Ergebnis (61,2 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 16 037 bis 88 959 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland.

Schritt 4) von Schritt 3 diejenigen Patientinnen in der Postmenopause

Zunächst nimmt der pU auf Basis von 2 Quellen [30,31] näherungsweise ein Alter von 50 Jahren für den Eintritt der Menopause an. Anschließend veranschlagt der pU den Anteil der mindestens 50 Jahre alten Patientinnen (82,8 %) an allen inzidenten Patientinnen mit Brustkrebs. Diesen Anteilswert hatte der pU bereits im Dossier zum vorigen Verfahren veranschlagt [32]. Als Quelle ist dort eine Datenbankabfrage (Zugriffsdatum 09.04.2018) beim ZfKD [33,34] angegeben; der Anteilswert bezieht sich auf die Daten des Jahres 2014.

Zusätzlich ermittelt der pU den Anteil der Frauen, die sich operationsbedingt vorzeitig in der Postmenopause befinden. Hierzu leitet er aus einer Umfrage des RKI im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland [35] einen Anteilswert von 2,4 % ab.

Der pU bildet die Summe der Anteilswerte für alters- und operationsbedingte Postmenopause. Das Ergebnis (85,2 %) wendet er auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Der pU schätzt somit eine Anzahl von 13 669 bis 75 823 postmenopausalen Patientinnen mit HRpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland.

Schritt 5) von Schritt 4 diejenigen Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten

Der pU entnimmt der im Schritt 3 genannten Auswertung des TMK [28] einen Anteil von 52 % mit endokriner Therapie in der Erstlinie. Dieser Anteil bezieht sich auf diejenigen von Onkologinnen und Onkologen palliativ behandelten Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die ihre endokrine Erstlinientherapie in den Jahren 2013 bis 2015 begannen.

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Der pU wendet diesen Anteilswert auf die im vorigen Schritt geschätzte Spanne an. Er schätzt somit eine Anzahl von 7108 bis 39 428 postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Deutschland, die eine initiale endokrine Therapie erhalten.

Schritt 6) von Schritt 5 diejenigen Patientinnen in der GKV

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von ca. 87,7 % schätzt der pU eine Anzahl von 6231 bis 34 566 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar. Im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib angegebenen Spanne (7180 bis 34 790 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation [36]) liegt die vom pU angegebene Spanne in einer vergleichbaren Größenordnung.

Es ist zu beachten, dass die vom pU angegebene Spanne aufgrund methodischer Schwächen und der unzureichenden Datenlage mit Unsicherheit behaftet ist. Im Folgenden werden die wesentlichen Gründe für diese Bewertung erläutert.

Zu Schritt 2)

Unsicherheit zu Anteilen im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium bei inzidenten Patientinnen: Verzerrungspotenzial sowie hohe Anteile mit unbekanntem UICC-Stadium

Der vom pU veranschlagte Anteil der Patientinnen im Stadium IIIC zum Zeitpunkt der Diagnose ist unsicher: In der zugrunde liegenden Quelle [23], die sich auf das Jahr 2009 bezieht, wird auf ein erhebliches Verzerrungspotenzial hingewiesen, da unter anderem die Brustkrebszentren zum Auswertungszeitpunkt noch nicht in die Meldepflicht einbezogen waren. Außerdem lagen für 19,6 % der eingegangenen Meldungen keine Angaben zum UICC-Stadium vor. Ebenso lagen bei dem vom pU veranschlagten Anteil der Patientinnen im Stadium IV zum Zeitpunkt der Diagnose laut zugrunde liegender Quelle [24] für 23,6 % der Patientinnen keine Angaben zum UICC-Stadium vor.

Überschätzung: Anwendung eines zu hohen Anteils mit Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium

Der pU wendet für den Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium Anteilswerte für prävalente Patientinnen an, deren Basis inzidente Patientinnen darstellen. Dies führt für die obere Grenze aus folgenden Gründen zu einer Überschätzung:

• Ein fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Stadium ist mit einer eher ungünstigeren Prognose verbunden, wodurch sich voraussichtlich geringere Anteilswerte für in diesen Stadien noch lebende prävalente Patientinnen ergeben.

• Die Anwendung der über 15 Jahre kumulierten Inzidenz von Metastasen auf prävalente Patientinnen führt tendenziell zu einer Überschätzung, da dadurch auch Patientinnen mit

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einer Metastasierung erfasst werden, für die aufgrund der ungünstigen Prognose unklar ist, ob sie im aktuellen Jahr noch leben.

Darüber hinaus wendet der pU auch auf Patientinnen, die bereits über Anteilswerte der Neuerkrankungen mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Brustkrebs gezählt wurden, Progressionsanteile an, die zu Doppelzählungen führen und somit zur Überschätzung beitragen.

Ferner trägt zur Überschätzung bei, dass der pU zwar für alle zu diesem Schritt gehörenden Anteile auch niedrigere Werte identifiziert, er jedoch lediglich die höchsten von ihm identifizierten Anteilswerte zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen veranschlagt.

Zu Schritt 3)

Unsicherheit zu Anteilen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs: unklare Repräsentativität bzw. vorliegende Populationsunterschiede

Es ist unklar, inwieweit der Anteilswert auf Basis des TMK [28] für die Gesamtheit der Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der GKV repräsentativ ist.

Auch ist unklar, inwieweit der Anteilswert aus der Auswertung des TRM [29] auf Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs übertragbar ist, da sich der Anteilswert auf neu erkrankte Patientinnen mit Brustkrebs unabhängig vom Stadium bezieht. Der pU weist selbst darauf hin, dass der Rezeptorstatus einen wichtigen Prognosefaktor darstellt.

Zu Schritt 4)

Unsicherheit zum Anteil der Patientinnen in der Postmenopause: unklare Übertragbarkeit

Für die Bestimmung des Anteils der Patientinnen in der Postmenopause setzt der pU für sie ein mittleres Alter von 50 Jahren an. Es ist zu beachten, dass die von ihm zitierten Quellen [30,31] auf ein etwas höheres Alter für den Eintritt der Menopause bei Frauen allgemein hinweisen. Außerdem ist dem Dossier zu entnehmen, dass ein späterer Eintritt der Menopause als Risikofaktor für die Entstehung von Brustkrebs gilt. Daher könnte die Menopause bei Frauen mit Brustkrebs später einsetzen als bei Frauen allgemein. Andererseits liegt eine Unsicherheit vor, da sich der vom pU veranschlagte Anteilswert auf lediglich neu erkrankte Patientinnen (unabhängig von Stadium und Rezeptorstatus) bezieht.

Zu Schritt 5)

Unsicherheit zum Anteil der Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten: unklare Übertragbarkeit

Es ist unklar, inwieweit der vom pU für die initiale endokrine Therapie veranschlagte Anteilswert, der sich auf die Erstlinie bezieht, übertragbar ist auf die initiale endokrine Therapie unabhängig von der Therapielinie. Dies betrifft beispielsweise Patientinnen, die im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium bisher ausschließlich chemotherapeutisch behandelt wurden und bei denen die initiale endokrine Therapie in der 2. oder einer späteren Therapielinie

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erfolgt. Darüber hinaus ist unklar, inwieweit der Anteilswert, der sich auf Patientinnen unabhängig vom Menopausenstatus bezieht, auf Patientinnen in der Postmenopause übertragbar ist.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen

Der pU geht davon aus, dass die Inzidenzrate und die 5-Jahres-Prävalenz für Patientinnen mit Brustkrebs in den kommenden 5 Jahren konstant bleiben. Der pU weist außerdem auf eine kontinuierlich leicht gesunkene Mortalitätsrate in der letzten Dekade hin.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 19 in Verbindung mit Tabelle 20.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat im vorliegenden Anwendungsgebiet die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt: Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf. Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind.

Zu Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol oder Exemestan) sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie liefert der pU Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [16,17,37-40]. Der pU geht für alle dargestellten Therapieoptionen von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist nachvollziehbar, da in den Fachinformationen keine maximale Behandlungsdauer angegeben ist und daher rechnerisch 1 Jahr als Behandlungsdauer angenommen wird, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich und / oder durchschnittlich kürzer ist.

Für Ribociclib rundet der pU die Anzahl von 273,75 Behandlungstagen pro Jahr auf 273 ab.

Für Fulvestrant trifft die vom pU berechnete Anzahl von 13 Behandlungstagen pro Jahr auf das 1. Jahr zu. Je Folgejahr beträgt die Behandlungsdauer 12 Tage [39].

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [16,17,37-40].

Für Fulvestrant trifft der vom pU veranschlagte Jahresdurchschnittsverbrauch von 6500 mg pro Patientin auf das 1. Jahr zu. Je Folgejahr beträgt der Jahresdurchschnittsverbrauch 6000 mg pro Patientin wegen der dann niedrigeren Anzahl der Behandlungstage (siehe Abschnitt 3.2.1).

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3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Ribociclib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.02.2020 wieder.

Für Fulvestrant legt der pU den wirtschaftlichsten Preis für die größte verfügbare Packung (6 Fertigspritzen) und nicht die wirtschaftlichste Packungsgröße (2 Fertigspritzen) zugrunde.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Ribociclib und Exemestan veranschlagt der pU Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen, die lediglich im 1. Jahr notwendig bzw. in Erwägung zu ziehen sind [16,38]. Für Folgejahre sind sie somit nicht zu veranschlagen.

Für Tamoxifen sind in der Fachinformation [40] die Operationalisierung und / oder Häufigkeit zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen nicht konkretisiert. Der pU setzt dafür Gebührenordnungspositionen an und geht von einer Häufigkeit von 1-mal im Quartal aus. Zusätzlich veranschlagt der pU Kosten für die quantitative Bestimmung von Triglyceriden. Der Fachinformation [40] ist nicht zu entnehmen, dass es sich dabei um eine in jedem Fall notwendige Leistung handelt.

Für Anastrozol, Letrozol und Fulvestrant veranschlagt der pU in Übereinstimmung mit den Fachinformationen [17,37,39] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 21 in Abschnitt 4.4.

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten beinhalten die Arzneimittelkosten und für Ribociclib, Exemestan und Tamoxifen außerdem Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen.

Für Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol oder Exemestan) ermittelt der pU Jahrestherapiekosten pro Patientin in Höhe von 30 001 € bis 30 208 €. Diese Angaben sind – trotz der Veranschlagung von teilweise nicht notwendigen zusätzlichen GKV-Leistungen (siehe Abschnitt 3.2.4) – in der Größenordnung plausibel.

Für Anastrozol und Letrozol sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin plausibel.

Für Tamoxifen sind bei den vom pU angesetzten Gebührenordnungspositionen und Häufigkeiten zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen und trotz der Veranschlagung einer nicht in jedem Fall notwendigen Leistung (siehe Abschnitt 3.2.4) die von ihm angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin in der Größenordnung plausibel.

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Für Fulvestrant stellen die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin für das 1. Behandlungsjahr eine Überschätzung dar, da wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 3.2.3). Zusätzlich ergeben sich je Folgejahr durch eine geringere Anzahl von Behandlungstagen (siehe Abschnitt 3.2.1) niedrigere Arzneimittelkosten.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU nennt nahezu alle Kontraindikationen von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer, wobei der pU insbesondere das Vorliegen unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankungen oder Elektrolytabweichungen [16] nicht aufführt. Außerdem gibt der pU an, dass eine Behandlung mit Ribociclib bei Patientinnen mit einer nach der Methode von Fridericia korrigierten QT-Intervall-Zeit von unter 450 Millisekunden nicht begonnen werden sollte. Der Fachinformation ist allerdings zu entnehmen, dass eine Behandlung ausschließlich bei diesen Patientinnen begonnen werden sollte. Die vom pU angeführten Kontraindikationen betrachtet er als ausgesprochen selten.

Der pU gibt an, dass der Anteil der Frauen, die initial mit Cyclin-dependent-Kinase(CDK)4/6Inhibitoren in Kombination mit einer endokrinen Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) behandelt werden, 64 % im Jahr 2018 betrug. Der pU geht davon aus, dass vor allem die unspezifische Chemotherapie weiter an Bedeutung verlieren wird und die endokrine Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren die endokrine Monotherapie ersetzen und sich als neuer Therapiestandard etablieren wird.

Laut pU können die Entwicklung der Versorgungsanteile der CDK4/6-Inhibitoren sowie deren zukünftige Veränderungen und damit der Jahrestherapiekosten derzeit nicht abschließend eingeschätzt werden.

Der pU liefert keine Angaben zu Raten an Therapieabbrüchen.

3.3 Konsequenzen für die Bewertung

Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ist mit Unsicherheit behaftet, insbesondere zu Anteilen

• im lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium bei inzidenten Patientinnen,

• mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs,

• in der Postmenopause und

• der Patientinnen, die eine initiale endokrine Therapie erhalten.

Zusätzlich stellt der vom pU angenommene Anteil mit Übergang ins lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium vermutlich eine Überschätzung dar.

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Im Vergleich zur vom G-BA im Beschluss zu Palbociclib [36] angegebenen Spanne liegt die vom pU angegebene Spanne in einer vergleichbaren Größenordnung.

Die Jahrestherapiekosten beinhalten die Arzneimittelkosten und für Ribociclib, Exemestan und Tamoxifen außerdem Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen.

Für Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol oder Exemestan) sowie alle Therapieoptionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie – mit Ausnahme von Fulvestrant – sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin (in der Größenordnung) plausibel. Sie stellen für Fulvestrant für das 1. Behandlungsjahr eine Überschätzung dar, da wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung stehen. Zusätzlich ergeben sich je Folgejahr niedrigere Arzneimittelkosten wegen einer geringeren Anzahl von Behandlungstagen.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Ribociclib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Ribociclib wird zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrinbasierte Therapie angewendet.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 19 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 19: Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

4.3 Anzahl der Patientinnen in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 20: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

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4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 21: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Behandlung mit Kisqali[®] sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich oral 600 mg (3 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt.

Kisqali[®] sollte zusammen mit 2,5 mg Letrozol oder einem anderen Aromatasehemmer oder mit 500 mg Fulvestrant angewendet werden.

Wenn Kisqali[®] in Kombination mit einem Aromatasehemmer angewendet wird, sollte der Aromatasehemmer kontinuierlich während des 28 tägigen Zyklus einmal täglich eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des Aromatasehemmers zu entnehmen.

Bei Anwendung von Kisqali[® ] in Kombination mit Fulvestrant wird Fulvestrant an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Fulvestrant zu entnehmen.

- Die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen Kisqali[®] Kombinationen sollte gemäß der lokalen klinischen Praxis zusätzlich einen LHRHAgonisten einschließen.

Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Kisqali[®] erforderlich machen. Dabei sind zwei Dosisreduktionsschritte möglich: auf 400 mg und auf 200 mg pro Tag. Detaillierte Empfehlungen für Dosisanpassungen existieren für Neutropenie, Erhöhung von ALT- und AST-Werten, Verlängerung der QTc-Zeit und andere Toxizitäten.

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali[®] sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali[®] sollten Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden. Nach Behandlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTs durchgeführt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Grades ≥ 2 wird eine häufigere Kontrolle empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit Kisqali[®] sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqali[®] sollte nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Nach Behandlungsbeginn sollte etwa an Tag 14 des ersten Zyklus erneut ein EKG durchgeführt werden, dann zu Beginn des zweiten Zyklus und anschließend wie klinisch erforderlich. Bei Auftreten einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung werden häufigere EKG-Kontrollen empfohlen.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Vor Einleitung der Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich sollte eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn der Behandlung mit Kisqali[®] korrigiert werden.

Bei Patientinnen, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendes signifikantes Risiko vorliegt, ist die Anwendung von Kisqali[®] zu vermeiden. Dazu gehören Patientinnen: mit Long-QT-Syndrom; mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, darunter frischer Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien; mit Elektrolytabweichungen.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Hemmern sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Stattdessen ist die Anwendung eines Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zu erwägen. Wenn Patientinnen neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten müssen, sollte die Kisqali[®] -Dosis auf 400 mg einmal täglich verringert werden. Bei Patientinnen, deren Dosis auf 400 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis weiter auf 200 mg reduziert werden.

Bei Patientinnen, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Kisqali[®] unterbrochen werden.

Im Rahmen einer Auswertung der Sicherheitsdatenbank von Novartis wurde ein Fall von toxischer epidermalen Nekrolyse (TEN) identifiziert, bei dem ein Zusammenhang mit der Ribociclib-Behandlung möglich bzw. wahrscheinlich ist. Aufgrund dessen werden die Abschnitte 4.4 und 4.8 der Fachinformation von Kisqali[®] aktualisiert und befinden sich derzeit in behördlicher Überprüfung.“

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

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Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

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Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Anhang A – Kaplan-Meier-Kurven

Kaplan-Meier-Kurven für die Ergebnisse der Gesamtpopulation (MONALEESA-2, Datenschnitt 08.05.2019)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit / Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Obstipation (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Behandlung (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Brustsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Armsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Körperbild (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt sexuelle Funktion (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAEGrad 3–4)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch wegen UEs

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad 3–4)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Neutropenie (PT, CTCAE-Grad 3–4)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (PT, CTCAE-Grad 3–4)

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (PT, CTCAE-Grad 3–4)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Untersuchungen (PT, CTCAE-Grad 3–4)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC, UEs)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Kaplan-Meier-Kurven der Subgruppenergebnisse

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) – Subgruppe: Alter < 65 Jahre

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQC30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) – Subgruppe: Alter ≥ 65 Jahre

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Anhang B – Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad 3–4)[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 24: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Anhang C – Angaben zu Folgetherapien

Tabelle 26: Angaben zu jeglichen antineoplastischen Folgetherapien (≥ 5 % der Patientinnen in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Anhang D – Ergänzende Darstellung der Ergebnisse zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Ribociclib + Letrozol vs. Placebo + Letrozol

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 7 Punkte) (ergänzende Darstellung)

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zur Morbidität, Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte) (ergänzende Darstellung)

Anhang E – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von der Beraterin ein ausgefülltes Formular „Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Im „Formblatt zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte – Version ‚frühe Nutzenbewertung‘“ wurden folgende Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere bei einem pharmazeutischen Unternehmen, Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband angestellt, für diese selbständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig? (Zu den oben genannten Einrichtungen zählen beispielsweise auch Kliniken, Einrichtungen der Selbstverwaltung, Fachgesellschaften, Auftragsinstitute)

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor ein Unternehmen, eine Institution oder einen Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Hersteller von Medizinprodukten oder einen industriellen Interessenverband direkt oder indirekt beraten (z. B. als Gutachter, Sachverständiger, Mitglied eines Advisory Boards, Mitglied eines Data Safety Monitoring Boards (DSMB) oder Steering Committees)?

Ergänzende Frage zu Frage 2: Haben Sie das von der Nutzenbewertung betroffene Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Arzneimittels direkt oder indirekt beraten?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Ergänzende Frage zu Frage 3: Haben Sie von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen jemals im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden Produkts Honorare erhalten für Vorträge, Stellungnahmen oder Artikel?

Frage 4: Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere einem pharmazeutischem Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.)

Ergänzende Frage zu Frage 4: Haben Sie persönlich abseits einer Anstellung oder Beratungstätigkeit jemals von dem von der Nutzenbewertung betroffenen Unternehmen im Zusammenhang mit der präklinischen oder klinischen Entwicklung des zu bewertenden

Ribociclib (Mammakarzinom, Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Produkts finanzielle Unterstützung für Forschungsaktivitäten, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen erhalten?

Frage 5: Haben Sie oder haben die von Ihnen unter Frage 1 genannten Einrichtungen innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen (z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse) erhalten von einem Unternehmen, einer Institution oder einem Interessenverband im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Hersteller von Medizinprodukten oder einem industriellen Interessenverband? (Sofern Sie in einer ausgedehnten Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, zum Beispiel Klinikabteilung, Forschungsgruppe etc.)

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile eines Unternehmens oder einer anderweitigen Institution im Gesundheitswesen, insbesondere von einem pharmazeutischen Unternehmen oder einem Hersteller von Medizinprodukten? Besitzen Sie Anteile eines „Branchenfonds“, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Hersteller von Medizinprodukten ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt oder eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer Leitlinie oder Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht eines unvoreingenommenen Betrachters als Interessenkonflikt bewertet werden können (z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen)?