A20-32·Abemaciclib·Cancer

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)

Dossierbewertung

Auftrag: A20-32 Version: 1.0 Stand: 10.06.2020

Impressum

Herausgeber

Thema

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-32

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Medizinisch-fachliche Beratung

Aufgrund der Corona-Pandemie wurde auf die Einbindung von externen Sachverständigen verzichtet.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Susanne Haag

• Ulrich Grouven

• Charlotte Hecker

• Stefan Kobza

• Petra Kohlepp

• Ulrike Lampert

• Katrin Nink

• Ulrike Seay

Schlagwörter: Abemaciclib, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT02107703, NCT02763566

Keywords: Abemaciclib, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02107703, NCT02763566

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. vi|| |Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. x|| |Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... xv|| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1| ||1.1
Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2
Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1| ||1.3
Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3| ||2.1
Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3| ||2.2
Fragestellung ............................................................................................................. 16| ||2.3
Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 18| ||2.3.1
Informationsbeschaffung ...................................................................................... 18| ||2.3.2
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 20| ||2.4
Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie ........... 22| ||2.4.1
Studiencharakteristika .......................................................................................... 22| ||2.4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 37| ||2.4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 37| ||2.4.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 40| ||2.4.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 42| ||2.4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 51| ||2.4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 53| ||2.4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 53| ||2.4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. 57| ||2.5
Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine| ||Therapie erhalten haben .......................................................................................... 59| ||2.5.1
Studiencharakteristika .......................................................................................... 59| ||2.5.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen .............................................................................. 63| ||2.5.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... 63| ||2.5.2.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... 65| ||2.5.2.3
Ergebnisse ...................................................................................................... 67| ||2.5.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ 75| ||2.5.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... 77| ||2.5.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ...................................... 77|

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant ........................................................................................................................... 4 Tabelle 3: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 15 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant ......................................................................................................................... 17 Tabelle 5: Studienpool – direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ......................................................................................................................... 20 Tabelle 6: Datenlage in der Nutzenbewertung ......................................................................... 21 Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant ........................................................................ 23 Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ................................................................................ 26 Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ............................................................................. 32 Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ....................................................... 34 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ........................ 36 Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ........................................................................................................... 39 Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ........................ 41 Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) . 43 Tabelle 15: Subgruppen (Symptomatik; Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ....................................................... 52 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ........................................................................................................... 54 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) ....................................................... 58

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

• Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................. 61

• Tabelle 19: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) .................................................................................. 64

• Tabelle 20: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)................................................................................................................... 66

• Tabelle 21: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................................................................................................... 68

Tabelle 22: Subgruppen (Symptomatik; Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................. 76 Tabelle 23: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) .................................................................................. 78 Tabelle 24: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................. 82 Tabelle 25: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................. 85 Tabelle 26: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................................................................. 88 Tabelle 27: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................................................................................................... 89 Tabelle 28: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) .................................................................................. 91 Tabelle 29: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ................................................................. 99 Tabelle 30: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ............... 102

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 31: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................................................................. 104 Tabelle 32: Gegenüberstellung der Patientenzahlen in der GKV .......................................... 106 Tabelle 33: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................................................................. 114 Tabelle 34: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ......................................... 115 Tabelle 35: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin............................................................... 116 Tabelle 36: Angaben zu systemischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Gesamtpopulation) .................... 128 Tabelle 37: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) .............................................................................................. 129 Tabelle 38: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 143 Tabelle 39: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 144 Tabelle 40: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ..................................................... 145 Tabelle 41: Abbrüche wegen UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant .............................................................................. 146 Tabelle 42: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) ............................................................... 147 Tabelle 43: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 161 Tabelle 44: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 162 Tabelle 45: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ..................................................... 163 Tabelle 46: Abbrüche wegen UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant .............................................................................. 164 Tabelle 47: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (postmenopausale Frauen) ............................................................................................... 165 Tabelle 48: Ergebnisse (Morbidität und Gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ............ 166 Tabelle 49: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)............................................ 167 Tabelle 50: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 181

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 51: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ...................................................................................................... 182 Tabelle 52: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant ..................................................... 183 Tabelle 53: Abbrüche wegen UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant .............................................................................. 184

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben, Fragestellung A1 ..................... 130 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 131 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 131 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerz (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 132 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 132 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 133 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 133 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 134 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 134 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 135 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Brustsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................................................................................................................................... 135 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Armsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .................................................................................................................................... 136 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ....................................................................................... 136 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 137 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .............................................................................................................. 137 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 138

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 138 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .............................................................................................................. 139 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Körperbild, (EORTC QLQ-B23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 .............................................................................................................. 139 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt sexuelle Funktion, (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 140 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung A1 ............................................................................................... 140 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung A1 .................................................................................................................................... 141 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Fragestellung A1 ............................................................................ 141 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch (mind. eines der beiden Medikamente) wegen UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Fragestellung A1 ...... 142 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben, Fragestellung B1.................... 148 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 149 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 149 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerz (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 150 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 150 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 151 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 151 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 152 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 152 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 153

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Brustsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ..................................................................................................................................... 153 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Armsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ..................................................................................................................................... 154 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ....................................................................................... 154 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 155 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 .............................................................................................................. 155 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 156 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 156 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 .............................................................................................................. 157 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Körperbild, (EORTC QLQ-B23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 .............................................................................................................. 157 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt sexuelle Funktion, (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 158 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B1 ............................................................................................... 158 Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt SUEs, Fragestellung B1 ..................................................................................................................................... 159 Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Fragestellung B1............................................................................. 159 Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurve zu Nebenwirkungen, Endpunkt Abbruch (mind. eines der beiden Medikamente) wegen UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Fragestellung B1 ...... 160 Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben, Fragestellung B2.................... 168 Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 169 Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 169

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schmerz (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 170 Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 170 Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 171 Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 171 Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 172 Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 172 Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ............................................................................................... 173 Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Brustsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ..................................................................................................................................... 173 Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurve zur Symptomatik, Endpunkt Armsymptome (EORTC QLQ-BR23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ..................................................................................................................................... 174 Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ....................................................................................... 174 Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ............................................................................................... 175 Abbildung 63: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 .............................................................................................................. 175 Abbildung 64: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ............................................................................................... 176 Abbildung 65: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 ............................................................................................... 176 Abbildung 66: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 .............................................................................................................. 177 Abbildung 67: Kaplan-Meier-Kurve zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, Endpunkt Körperbild, (EORTC QLQ-B23, dauerhafte Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Fragestellung B2 .............................................................................................................. 177

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 17.03.2020 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 01.11.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 02.05.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 31.12.2020 aus [1,2]. Der pharmazeutische Unternehmer hat den G-BA jedoch darüber informiert, dass aktuelle Ergebnisse zum Gesamtüberleben früher vorliegen als erwartet und bereits verfügbar sind. Daraufhin hat der G-BA mit Beschluss vom 05.12.2019 die Frist bis zum 15.03.2020 verkürzt [3,4]. Gemäß § 3 Nr. 5 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO).

Die Befristung erfolgte, da die aus der MONARCH 2-Studie für die Erstbewertung [5,6] zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben nur vorläufig waren und nur eine geringe Anzahl an Ereignissen für diesen Endpunkt vorlag. Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollten im Dossier die finalen Studienergebnisse zu allen Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, aus der derzeit laufenden Studie MONARCH 2 vorgelegt werden [1].

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Aufgrund der Corona-Pandemie wurde auf die Einbindung von externen Sachverständigen und von Betroffenen verzichtet.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der

Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 B (Abschnitt 3.1) und Modul 4 B des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 17.03.2020 übermittelt.

Die Befristung erfolgte, da die aus der MONARCH 2-Studie für die Erstbewertung zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben nur vorläufig waren und nur eine geringe Anzahl an Ereignissen für diesen Endpunkt vorlag. Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollten im Dossier die finalen Studienergebnisse zu allen Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, aus der derzeit laufenden Studie MONARCH 2 vorgelegt werden.

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

Der G-BA hat in Abhängigkeit von der Therapielinie und dem Menopausestatus der Patientinnen insgesamt 4 verschiedene Therapiesituationen unterschieden und für diese jeweils unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt. Die vorliegende Bewertung bezieht sich gemäß der Befristung des G-BA ausschließlich auf die in Tabelle 2 dargestellten 3 Fragestellungen A1, B1 und B2 (Benennung gemäß Erstbewertung).

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant

Der pU benennt Fulvestrant als zweckmäßige Vergleichstherapie für alle 3 Fragestellungen der vorliegenden Bewertung (A1, B1 und B2). Somit folgt der pU der Festlegung des G-BA ausschließlich für die Fragestellungen A1 und B1. Der pU weicht für prä-und perimenopausale Patientinnen (Fragestellung B2) von der Vergleichstherapie des G-BA ab. Allerdings sieht der

G-BA in der besonderen Therapie- und Versorgungssituation im Anwendungsgebiet B2 einen hinreichenden medizinischen Sachgrund, der es trotz verbleibender Unsicherheiten rechtfertige, Fulvestrant bzw. Fulvestrant allein, als hinreichend geeigneten Komparator zu bewerten. Daher werden für die Teilpopulation B2 auch Studienergebnisse mit vergleichenden Daten gegenüber Fulvestrant für die Bewertung herangezogen.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Ergebnisse (Fragestellung A1, B1 und B2)

Studienpool und Studiencharakteristika

Für die Bewertung der Fragestellungen A1, B1 und B2 wird jeweils eine Teilpopulation der Studie MONARCH 2 eingeschlossen.

Abweichend vom pU wird für die Bewertung der Fragestellungen A1 und B1 zusätzlich auch jeweils eine Teilpopulation der Studie MONARCH plus als relevant erachtet. Ergebnisse der MONARCH plus-Studie basierend auf den Teilpopulationen A1 und B1 liegen nicht vor.

Studie MONARCH 2

Bei der Studie MONARCH 2 handelt es sich um eine doppelblinde RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant direkt mit Fulvestrant (+Placebo) verglichen wird. In die Studie wurden Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2negativem Brustkrebs unabhängig von ihrem Menopausestatus eingeschlossen, die entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt wurden.

Insgesamt wurden 713 Patientinnen in die Studie eingeschlossen (inklusive der 44 endokrinnaiven Patientinnen) und im Verhältnis 2:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Von diesen sind 374 Patientinnen für die Bewertung der Fragestellung A1 (postmenopausale Frauen mit initial endokriner Therapie), 210 Patientinnen für die Bewertung der Fragestellung B1 (postemenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) und 46 Patientinnen für die Bewertung der Fragestellung B2 (prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) relevant.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH 2 ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Bei der MONARCH 2-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie (geplantes Studienende: Januar 2024). Bisher liegen 3 Datenschnitte vor.

Studie MONARCH plus

Bei der Studie MONARCH plus handelt es sich um eine doppelblinde RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant direkt mit Fulvestrant (+ Placebo) verglichen wird. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die bezogen auf das fortgeschrittene Krankheitsstadium entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt waren.

Insgesamt wurden 157 Patientinnen in die für die Nutzenbewertung relvante Kohorte B der Studie eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Die Studie enthält Patientinnen, die entweder für die Fragestellung A1 oder für die Fragestellung B1 relevant sind. Es ist unklar, wie sich die eingeschlossenen Patientinnen auf die beiden Teilpopulationen verteilen. Getrennte Auswertungen liegen nicht vor.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH plus ist das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Bei der MONARCH plus-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher sind die Ergebnisse des ersten Datenschnitts vom 29.03.2019 verfügbar. Das Studienende und damit auch die finale Auswertung der Studie sind für November 2020 geplant.

Verzerrungspotenzial und Ergebnissicherheit (Fragestellung A1, Fragestellung B1 und Fragestellung B2)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien MONARCH 2 und MONARCH plus als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird für die Studie MONARCH 2 als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Bei allen weiteren Endpunkten wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse jeweils als hoch bewertet.

Ergebnisse für die Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initiale endokrine Therapie

Die Beschreibung der Ergebnisse erfolgt primär für die Studie MONARCH 2. Im Anschluss an die Ergebnisbeschreibung der MONARCH 2-Studie werden die zur Verfügung stehenden Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus dahin gehend betrachtet, ob sie die Ergebnisse der Studie MONARCH 2 unterstützen oder infrage stellen.

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

- Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Symptomskalen)

Für die Endpunkte Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Appetitverlust zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

- Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ BR23 (Symptomskalen)

Für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Behandlung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt Brustsymptome zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Für den Endpunkt Armsymptome zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Armsymptome bei Patientinnen < 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- - Schmerz (modified Brief Pain Inventory Short Form [mBPI SF]) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für die Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen)

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

Für die Endpunkte Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Es liegen keine verwertbaren Auswertungen für die spezifischen UEs (Neutropenien [CTCAEGrad ≥ 3] und Diarrhöen [(CTCAE-Grad ≥ 3]) vor.

MONARCH plus-Studie: Einschätzung der vorliegenden Ergebnisse im Vergleich zur Studie MONARCH 2

Die wenigen vorliegenden Daten der Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus stellen die Auswertungen der Studie MONARCH 2 nicht infrage. Die Ergebnisse zu den SUEs stützen vielmehr den in der Studie MONARCH 2 beobachteten höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.

Ergebnisse für die Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben

Die Beschreibung der Ergebnisse erfolgt primär für die Studie MONARCH 2. Im Anschluss an die Ergebnisbeschreibung der MONARCH 2-Studie werden die zur Verfügung stehenden Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus dahin gehend betrachtet, ob sie die Ergebnisse der Studie MONARCH 2 unterstützen oder infrage stellen.

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt aufgrund des niedrigen Verzerrungspotenzials ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Morbidität

- Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Symptomskalen)

Für die Endpunkte Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Für den Endpunkt Schlaflosigkeit zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Schlaflosigkeit bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ BR23 (Symptomskalen)

Für die Endpunkte Nebenwirkungen der systemischen Behandlung, Brustsymptome und Armsymptome zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schmerz (mBPI-SF) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für die Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen)

Für den Endpunkt Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Für die Endpunkte Rollenfunktion, kognitive Funktion sowie soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-BR23

(Funktionsskalen)

Für die Endpunkte Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Nebenwirkungen

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Für die Endpunkte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Es liegen keine verwertbaren Auswertungen für die spezifischen UEs (Neutropenien [CTCAEGrad ≥ 3] und Diarrhöen [(CTCAE-Grad ≥ 3]) vor.

MONARCH plus-Studie: Einschätzung der vorliegenden Ergebnisse im Vergleich zur Studie MONARCH 2

Die wenigen vorliegenden Daten der Gesamtpopulation stellen die Auswertungen der Studie MONARCH 2 nicht infrage. Die Ergebnisse unterstützen vielmehr den dargestellten positiven Effekt beim Gesamtüberleben sowie den negativen Effekt bei den SUEs.

Ergebnisse (Fragestellung B2): prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben

Die Ergebnisse basieren auf der Studie MONARCH 2 (Teilpopulation B2).

Mortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

- Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Symptomskalen) bzw. den

- EORTC QLQ BR23 (Symptomskalen)

Für die Symptomskalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Diarrhö, Brustsymptome und Armsymptome zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für die Endpunkte Obstipation und Nebenwirkungen der systemischen Therapie zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Allerdings ist der Effekt jeweils nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Schmerz (mBPI-SF) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für die Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ C30 (Globaler - Gesundheitsstatus und Funktionsskalen) bzw. über den EORTC QLQ BR23 (Funktionsskalen)

Beim globalen Gesundheitszustand sowie bei den Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion, soziale Funktion, Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Für die Endpunkte SUEs sowie Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Es liegen keine verwertbaren Auswertungen für die spezifischen UEs (Neutropenien [CTCAEGrad ≥ 3] und Diarrhöen [(CTCAE-Grad ≥ 3]) vor.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Fragestellung A1 (postmenopausale Frauen mit initial endokriner Therapie)

In der Gesamtschau zeigen sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie sowohl positive als auch negative Effekte von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen zeigen sich bei 2 nicht schwerwiegenden / nicht schweren Symptomen, wovon einer ein geringes und einer (in der

Subgruppe der Patientinnen < 65 Jahre) ein beträchtliches Ausmaß aufweist. Hinzu kommt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen in 1 Skala der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit beträchtlichem Ausmaß (soziale Funktion). Demgegenüber stehen Anhaltspunkte für negative Effekte bei allen übergeordneten UE-Endpunkten sowie bei dem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Symptom Diarrhö.

Die Nebenwirkungen zeigen sich in der hier vorliegenden Teilpopulation A1 insbesondere bei den schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) mit erheblichem Ausmaß sowie den schwerwiegenden UEs mit beträchtlichem Ausmaß. Verwertbare Auswertungen zu spezifischen UEs liegen nicht vor.

Insgesamt überwiegen in der MONARCH 2-Studie die negativen Effekte mit teilweise erheblichen Ausmaß (schwere UEs) die positiven Effekte.

Zusätzlich wurden bei der Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Gesamtpopulation der MONARCH plus-Studie, die der pU nicht in seine Bewertung einschließt, berücksichtigt. Die verfügbaren Daten unterstützen dabei die dargestellten negativen Effekte bei den schwerwiegenden UEs.

Zusammenfassend ergibt sich damit für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit initial endokriner Therapie (Fragestellung A1) ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Fragestellung B1 (postemenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten

In der Gesamtschau zeigen sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie sowohl positive als auch negative Effekte für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Maßgeblich für die Gesamtaussage ist der positive Effekt für den Endpunkt Gesamtüberleben, für den sich ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ergibt. Darüber hinaus zeigen sich in der MONARCH 2-Studie mehrere positive Effekte mit geringem bzw. beträchtlichem Ausmaß aus den Kategorien nicht schwere / nicht schwerwiegende Nebenwirkungen sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt. Dem stehen negative Effekte aus der Endpunktkategorie Nebenwirkungen gegenüber. Es ergeben sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlich höheren Schaden sowie ein Anhaltspunkt für einen erheblich höheren Schaden bei den schweren / schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Insgesamt stellen jedoch die negativen Effekte die positiven Effekte und dabei insbesondere den Vorteil beim Gesamtüberleben nicht infrage.

Zusätzlich wurden bei der Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Gesamtpopulation der MONARCH plus-Studie, die der pU nicht in seine Bewertung einschließt, berücksichtigt.

Die verfügbaren Daten auf Basis der Gesamtpopulation unterstützen dabei den dargestellten positiven Effekt beim Gesamtüberleben sowie den negativen Effekt bei den SUEs.

Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die bereits eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben (Fragestellung B1) einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben

In der Gesamtschau zeigt sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie (Teilpopulation B2) ausschließlich ein negativer Effekt für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Es handelt sich dabei um einen Anhaltspunkt für einen erheblich höheren Schaden bei den schweren / schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTCAE-Grad ≥ 3). Verwertbare Auswertungen zu spezifischen UEs liegen nicht vor.

Zusammenfassend ergibt sich damit für prä- und perimenopausale Patientinnen mit HRpositivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung B2), ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 3: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

Gemäß Zulassung ist die Gabe von Abemaciclib entweder mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant zu kombinieren. Gegenstand der vorliegenden Dossierbewertung ist die Kombination mit Fulvestrant [9].

Der G-BA hat in Abhängigkeit von der Therapielinie und dem Menopausestatus der Patientinnen insgesamt 4 verschiedene Therapiesituationen unterschieden und für diese jeweils unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt. Die vorliegende Bewertung bezieht sich gemäß der Befristung des G-BA ausschließlich auf die in Tabelle 4 dargestellten 3 Fragestellungen A1, B1 und B2 [2] (Benennung gemäß Erstbewertung [6]).

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant

Der pU benennt Fulvestrant als zweckmäßige Vergleichstherapie für alle 3 Fragestellungen der vorliegenden Bewertung (A1, B1 und B2). Somit folgt der pU der Festlegung des G-BA ausschließlich für die Fragestellungen A1 und B1. Allerdings ist Fulvestrant für postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben, nur nach einer Vorbehandlung

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

mit einer Antiöstrogen-Therapie zugelassen [8]. Entsprechend dem Hinweis des G-BA [1] werden für die Fragestellung B1 auch solche Studien zum Vergleich mit Fulvestrant herangezogen, in denen Patientinnen zuvor mit Aromatasehemmern vorbehandelt wurden (siehe 2.5.1).

Der pU weicht für prä-und perimenopausale Patientinnen (Fragestellung B2) von der Vergleichstherapie des G-BA ab. Wie bereits in der Dossierbewertung A18-73 und im dazugehörigen Addendum A19-10 beschrieben, ist Fulvestrant als Monotherapie ausschließlich für post- und nicht für prä- und perimenopausale Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen [8]. Für die Fragestellung B2 trifft darüber hinaus zu, dass selbst wenn Fulvestrant eine Therapieoption nach Maßgabe des Arztes wäre, die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Therapie nach Maßgabe des Arztes) für die vom pU herangezogene Studie MONARCH 2 weiterhin unklar ist. Den Studienärzten standen nicht mehrere Therapieoptionen, die im vorliegenden Anwendungsgebiet in Betracht kommen, zur Auswahl. In welcher Hinsicht Fulvestrant für alle prä- und perimenopausalen Patientinnen, die zuvor mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt wurden, die geeignete endokrine Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellen würde, ist damit unklar.

Allerdings sieht der G-BA in der besonderen Therapie- und Versorgungssituation im Anwendungsgebiet B2 einen hinreichenden medizinischen Sachgrund, der es trotz verbleibender Unsicherheiten rechtfertige, Fulvestrant bzw. Fulvestrant allein, als hinreichend geeigneten Komparator zu bewerten [1]. Fulvestrant stelle laut Leinlinien auch für prä-und perimenopausale Patientinnen neben weiteren Wirkstoffen wie Tamoxifen zusammen mit einer Ausschaltung der Ovarialfunktion eine etablierte Therapieoption dar. Diese Auffassung werde auch in entsprechenden Stellungnahmen medizinischer Experten im vorliegenden Verfahren unterstützt [1]. Daher werden für die Teilpopulation B2 auch Studienergebnisse mit vergleichenden Daten gegenüber Fulvestrant für die Bewertung herangezogen.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

2.3.1 Informationsbeschaffung

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Abemaciclib (Stand zum 22.01.2020)

• bibliografische Recherche zu Abemaciclib (letzte Suche am 22.01.2020)

• Suche in Studienregistern zu Abemaciclib (letzte Suche am 23.01.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Abemaciclib (letzte Suche am 07.04.2020)

Durch die Überprüfung der Vollständigkeit der Studienpools des pU wurde neben der Studie MONARCH 2 mit der Studie MONARCH plus (Kohorte B) eine zusätzliche Studie im Anwendungsgebiet identifiziert, die für die vorliegende Nutzenbewertung relevant ist.

Relevanz der Studie MONARCH plus für die vorliegende Bewertung

In die Studie Studie MONARCH plus wurden postmenopausale Patientinnen mit HRpositivem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt waren. In Kohorte B der Studie wird Abemaciclib + Fulvestrant mit Fulvestrant verglichen. Die Studie umfasst damit Patientinnen, die für die Bewertung der Fragestellungen A1 und B1 zu berücksichtigen sind. Insgesamt wurden 157 Patientinnen in die Studie (Kohorte B) eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Angaben dazu, wie sich die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen auf die beiden Fragestellungen A1 und B1 verteilen, liegen nicht vor. Im Vergleich dazu umfassen die vom pU betrachteten Teilpopulationen A1 und B1 der MONARCH 2-Studie 584 Patientinnen. Für die Bewertung der Fragestellungen A1 und B1 sind damit insgesamt 741 Patientinnen relevant, sodass die MONARCH plus-Studie einem Anteil von ca. 21 % der relevanten Patientinnen entspricht. Die Studie MONARCH plus wird somit als ausreichend groß erachtet, dass von einem Einfluss der Studie auf das Ergebnis der Nutzenbewertung basierend auf der Studie MONARCH 2 ausgegangen wird.

Der pU identifiziert diese von ihm durchgeführte Studie MONARCH plus zwar auch, allerdings berücksichtigt er selbst die Studie in seiner Nutzenbewertung nicht. Er begründet dies damit, dass es sich um eine laufende Studie handele, für die noch keine finalen Ergebnisse verfügbar seien. Ferner sei anzunehmen, dass die Daten dieser Studie mit nahezu ausschließlich asiatischen Patientinnen keine zusätzlich relevante Evidenz für die vorliegende Nutzenbewertung liefern würden.

Die Begründung des pU ist nicht sachgerecht. Es ist zwar richtig, dass es sich um eine noch laufende Studie im Anwendungsgebiet handelt (Studienstart: Dezember 2016; geplantes Studienende: November 2020), allerdings ist dies kein Ausschlussgrund, da bereits Ergebnisse vorliegen. Für die Studie MONARCH plus wurde bereits ein erster Datenschnitt (erfolgt am 29.03.2019) ausgewertet und veröffentlicht. Diese Ergebnisse wären im Dossier zu berücksichtigen gewesen.

Auch der Begründung des pU, dass es sich überwiegend um asiatische Patientinnen handele ohne zusätzlich relevante Evidenz für die vorliegende Nutzenbewertung, wird nicht gefolgt. Es stimmt, dass in die Studie überwiegend asiatische Patientinnen eingeschlossen wurden (142 von 157; ≙ 90,4 %). Die Herkunft ist jedoch per se kein Ausschlussgrund und Studien mit

überwiegend asiatischen Patientinnen und Patienten werden regelhaft in Nutzenbewertungen eingeschlossen (z. B. [10]). Ob es sich bei der Herkunft um einen Effektmodifikator handelt (und die Studien daher beispielsweise nicht sinnvoll gemeinsam in einer Metaanalyse zusammengefasst werden können), ist anhand konkreter Daten projektspezifisch zu untersuchen. Der Ausschluss der Studie aufgrund der überwiegend asiatischen Herkunft der Patientinnen ist daher nicht sachgerecht.

Insgesamt ist damit der vom pU für die Nutzenbewertung vorgelegte Studienpool unvollständig. Die Studie MONARCH plus wird in der Nutzenbewertung berücksichtigt und der Einfluss der Studie auf die Bewertung eingeschätzt (siehe Abschnitt 2.4.2.3 [Fragestellung A1] sowie 2.5.2.3 [Fragestellung B1]). Die Ergebnisse der Studie (Gesamtpopulation) werden ergänzend in Anhang D dargestellt.

2.3.2 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant

Tabelle 6 zeigt die Datenlage, die sich basierend auf den relevanten Studien MONARCH 2 und MONARCH plus insgesamt für die Nutzenbewertung ergibt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 6: Datenlage in der Nutzenbewertung

Aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA werden aus der Studie MONARCH 2 jeweils Teilpopulationen für die Fragestellungen A1, B1 und B2 als relevant für die Nutzenbewertung erachtet und eingeschlossen. Dies stimmt mit dem Vorgehen des pU überein. Die Studie MONARCH 2 ist aus der Erstbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bekannt [2,5]. In diese RCT wurden Frauen unabhängig von ihrem menopausalen Status eingeschlossen, die zuvor keine endokrine Therapie erhalten haben oder Frauen nach einer Vorbehandlung mit einer endokrinen Therapie.

Zusätzlich wurde abweichend vom pU bei der Überprüfung der Informationsbeschaffung die Studie MONARCH plus als relevant für die Nutzenbewertung identifiziert (siehe Abschnitt 2.3.1). In diese RCT wurden ausschließlich postmenopausale Frauen eingeschlossen, die zuvor keine endokrine Therapie erhalten haben oder Frauen nach einer Vorbehandlung mit einer endokrinen Therapie. Damit enthält die Studie Patientinnen, die zur Beantwortung der Fragestellungen A1 und B1 relevant sind. Allerdings liegen für diese Studie keine Auswertungen für die jeweiligen Teilpopulationen der Fragestellungen A1 und B1 vor.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

2.4 Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie

Die Angaben zur Informationsbeschaffung und zu dem für diese Fragestellung A1 relevanten Studienpool befinden sich in Abschnitt 2.3 der vorliegenden Bewertung.

2.4.1 Studiencharakteristika

Tabelle 7 und Tabelle 8 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Studie MONARCH 2

Bei der Studie MONARCH 2 handelt es sich um eine doppelblinde RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant direkt mit Fulvestrant verglichen wird. In die Studie wurden Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs unabhängig von ihrem Menopausestatus eingeschlossen. Eingeschlossen wurden zu Beginn der Studie Patientinnen für eine initiale endokrine Therapie oder nach vorangegangener endokriner Therapie. Mit einem Amendment zum Studienprotokoll vom 30.03.2015 wurden die Einschlusskriterien der Studie dahin gehend geändert, dass Patientinnen, die zu keinem vorherigen Zeitpunkt eine endokrine Therapie erhalten haben (endokrin-naive Patientinnen), von der weiteren Rekrutierung ausgeschlossen wurden. Die bis zu diesem Zeitpunkt bereits eingeschlossenen, endokrin-naiven Patientinnen (n = 44) hatte der pU in der Intention-totreat(ITT)-Population sowie in der Erstbewertung in seiner Analyse nicht eingeschlossen, in der aktuellen Bewertung jedoch berücksichtigt (siehe unten). Die Patientinnen mussten zu Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen.

Insgesamt wurden 713 Patientinnen in die Studie eingeschlossen (inklusive der 44 endokrinnaiven Patientinnen) und im Verhältnis 2:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Die Randomisierung erfolgte dabei stratifiziert nach Art der Erkrankung (viszerale Metastasen, nur Knochenmetastasen, andere) und Sensitivität gegenüber endokriner Therapie (primär, sekundär und vor dem Aufnahmestopp von endokrin-naiven Patientinnen zusätzlich: nicht endokrinvorbehandelt).

Die Anwendung von Abemaciclib sowie Fulvestrant in der Studie MONARCH 2 entspricht weitgehend den Angaben der jeweiligen Fachinformationen [8,9]. Es ergeben sich zwar

Abweichungen hinsichtlich der im initialen Studienprotokoll vorgesehenen AbemaciclibStartdosis (200 mg statt 150 mg) sowie der teilweise nicht zulassungsgemäßen Vorbehandlung beim Einsatz von Fulvestrant, dies hat jedoch für die vorliegende Nutzenbewertung keine Konsequenzen (siehe Textausführungen unten).

Die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgt bis zur Krankheitsprogression oder dem Abbruch aus anderen Gründen (beispielsweise unerwünschte Ereignisse [UEs] oder Entscheidung der Patientin). Nach dem Behandlungsabbruch können die Patientinnen in beiden Studienarmen eine Folgetherapie beginnen. Ein Behandlungswechsel von Placebo auf Abemaciclib ist nicht erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH 2 ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Für die Bewertung der Fragestellung A1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH 2-Studie eingeschlossenen Patientinnen ist für die Bewertung der Fragestellung A1 nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen relevant, die noch keine endokrine Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 2.2). Der pU legt Auswertungen dieser Teilpopulation in seinem Dossier vor. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen. Entsprechend des G-BA-Beschlusses berücksichtigt der pU im Gegensatz zur Erstbewertung im vorliegenden Dossier auch die endokrin-naiven Patientinnen (siehe oben). Für die vorliegende Fragestellung sind 374 (52,5 %) der insgesamt 713 Patientinnen relevant, wobei 246 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant und 128 Patientinnen mit Fulvestrant (+ Placebo) behandelt wurden.

Abemaciclib Startdosis (200 mg vs. 150 mg)

Laut dem initialen Studienprotokoll der Studie MONARCH 2 war eine Startdosis von 200 mg Abemaciclib alle 12 Stunden vorgeschrieben. Dosisreduktionen auf 150 mg, 100 mg und 50 mg waren erlaubt. Die Abemaciclib-Dosierung von 200 mg entspricht jedoch nicht der zugelassenen Dosierung von 150 mg [9]. Mit der Protokolländerung vom 12.01.2015 wurde die Startdosis auf 150 mg alle 12 Stunden reduziert. Alle Patientinnen, die zu diesem Zeitpunkt 200 mg Abemaciclib erhielten, haben ihre Dosis auf 150 mg reduziert. Zum Zeitpunkt der Protokolländerung waren in der Teilpopulation A1 bereits 76 (31 %) Patientinnen in den Abemaciclibarm und 41 (32 %) Patientinnen in den Komparatorarm eingeschlossen worden.

Um den Einfluss der Startdosis von 200 mg auf die Ergebnisse der Studie zu untersuchen, legt der pU Subgruppenanalysen nach Startdosis (200 mg vs. 150 mg) für die untersuchten Teilpopulationen vor. In keiner der Subgruppenanalysen zeigt sich eine relevante Effektmodifikation (siehe Modul 4 B, S. 215 ff.), sodass davon auszugehen ist, dass die Startdosis keinen wesentlichen Effekt auf die Studienergebnisse der jeweiligen Teilpopulation hat. Entsprechende Untersuchungen auf Ebene der Teilpopulationen lagen in der Erstbewertung nicht vor.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Der pU gibt weiter an, dass die Behandlung mit 200 mg Abemaciclib nur über einen relativ kurzen Zeitraum im Vergleich zur gesamten Therapiedauer erfolgte (Median: 34 Tage vs. 383 Tage; bezogen auf die gesamte Studienpopulation) und sich daher auch die mediane Dosisintensität zwischen den Patientinnen mit unterschiedlicher Startdosis kaum unterscheidet (278,9 mg/Tag vs. 272,3 mg/Tag). Dieser Argumentation des pU folgend geht auch der G-BA bei der Erstbewertung davon aus, dass die hohe Startdosis die Studienergebnisse nicht maßgeblich beeinflusst [1]. Die Auswertungen zur Behandlungsdauer und zur Dosisintensität liegen zwar weiterhin nur für die Gesamtpopulation und nicht für die relevanten Teilpopulationen vor, allerdings verliert die anfänglich zu hohe Startdosis in Anbetracht der nun insgesamt längeren Studiendauer auch weiter an Bedeutung.

Insgesamt wird daher davon ausgegangen, dass die zu hohe Abemaciclib-Startdosis keine wesentlichen Auswirkungen auf die Studienergebnisse hat. Es ergeben sich keine Konsequenzen für die Nutzenbewertung.

Eignung von Fulvestrant als Vergleichstherapie

Fulvestrant wurde vom G-BA als eine der Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Fragestellung A1 festgelegt.

Allerdings ist Fulvestrant nur bei postmenopausalen Patientinnen zugelassen, die entweder endokrin-naiv sind oder mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie [8]. Eine endokrine Vorbehandlung – beispielsweise mit einem Aromatasehemmer – entspricht folglich nicht dem zugelassenen Anwendungsgebiet. Bezogen auf den neuen Datenschnitt beträgt der Anteil der Frauen, die zuvor eine antiöstrogene Therapie erhalten haben in der Teilpopulation A1 44 % im Abemaciclibarm und 41 % im Komparatorarm (siehe Tabelle 10). Ferner wurden auch die 36 endokrin-naiven Patientinnen zulassungsgemäß mit Fulvestrant behandelt (≙ ca. 10 % in beiden Studienarmen). Der G-BA hat allerdings Fulvestrant in dieser Therapiesituation ohne Einschränkung als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt. Die gesamte Teilpopulation A1 ist daher zur Ableitung des Zusatznutzens relevant.

Auch Subgruppenanalysen nach vorangegangener antiöstrogener Therapie (ja vs. nein) zeigen, dass keine Effektmodifikation nach dem Merkmal vorherige Therapie besteht.

Datenschnitte

Bei der MONARCH 2-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher liegen 3 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt: geplante Interimsanalyse nach 265 Progression-free Survival(PFS)Ereignissen
• 2. Datenschnitt (14.02.2017): geplante Interimsanalyse nach 378 PFS-Ereignissen; Gegenstand der Erstbewertung

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

• 3. Datenschnitt (20.06.2019): Analyse nach 331 Todesfällen, geplant als finale Analyse (sofern das Ergebnis zum Gesamtüberleben statistisch signifikant war)

Die Studie ist noch laufend (geplantes Studienende Januar 2024) und eine weitere Analyse ist nach 441 Todesfällen geplant [15].

Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung sind gemäß den Befristungsgründen des G-BA die Ergebnisse des 3. Datenschnitts (20.06.2019).

Studie MONARCH plus

Bei der Studie MONARCH plus handelt es sich um eine doppelblinde RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant direkt mit Fulvestrant (+ Placebo) verglichen wird.

In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die bezogen auf das fortgeschrittene Krankheitsstadium entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt waren. Die Patientinnen mussten zu Studieneintritt einen ECOG-PS von 0 oder 1 aufweisen.

Insgesamt wurden 157 Patientinnen in die für die Nutzenbewertung relvante Kohorte B der Studie eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. 104 Patientinnen wurden dabei dem Interventionsarm und 53 Patientinnen dem Komparatorarm zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Art der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. keine viszeralen) und Sensitivität gegenüber endokriner Therapie (primär vs. sekundär).

Die Anwendung von Abemaciclib sowie Fulvestrant in der Studie MONARCH plus entspricht den Angaben der jeweiligen Fachinformationen [8,9]. Hinsichtlich der Fulvestrantgabe ist anzunehmen, dass auch in der MONARCH plus-Studie nicht alle Patientinnen zulassungsgemäß vorbehandelt waren (siehe Abschnitt zur Eignung von Fulvestrant in der MONARCH 2- Studie). Der G-BA hat allerdings Fulvestrant in dieser Therapiesituation ohne Einschränkung als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt. Die gesamte Teilpopulation A1 ist daher zur Ableitung des Zusatznutzens relevant.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH plus ist das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Für die Bewertung der Fragestellung A1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH plus-Studie eingeschlossenen Patientinnen ist für die Bewertung der Fragestellung A1 nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen relevant, die noch keine endokrine Therapie erhalten haben. Es liegen keine Informationen dazu vor, auf wie viele Patientinnen dies zutrifft. Der pU hat die Studie MONARCH plus nicht in die Bewertung eingeschlossen und in Modul 4 B des Dossiers keine Auswertungen zu der relevanten Teilpopulation vorgelegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Datenschnitte

Bei der MONARCH plus-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher sind die Ergebnisse des ersten Datenschnitts vom 29.03.2019 verfügbar. Es handelt sich dabei um die geplante finale Analyse für den primären Endpunkt PFS. Das Studienende und damit auch die finale Auswertung der Studie sind für November 2020 geplant.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 10 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus für die einzelnen Endpunkte.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant

Die geplante Dauer der Nachbeobachtung ist in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus identisch und wird daher nachfolgend gemeinsam beschrieben.

Lediglich das Gesamtüberleben wird in den Studien bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind jeweils systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Gesamtüberleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakteristika der Patientinnen

Tabelle 10 zeigt die Charakteristika der Patientinnen (Teilpopulation A1) in den eingeschlossenen Studien.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der postmenopausalen Patientinnen mit initial endokriner Therapie (Teilpopulation A1) sind zwischen den Studienarmen der MONARCH 2-Studie vergleichbar. Die Frauen waren zum Studieneintritt im Mittel etwa 63 Jahre alt. 2 Drittel der Patientinnen waren kaukasischer Abstammung. Etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen wies einen ECOG-PS von 0 und ca. 56 % der Patientinnen wiesen viszerale Metastasen auf.

Für die Patientinnen der MONARCH plus-Studie liegen keine Charakteristika für die relevante Teilpopulation der Fragestellung A1 vor.

Mittlere / mediane Behandlungsdauer

Für die relevante Teilpopulation A1 (sowie B1 und B2) der MONARCH 2-Studie liegen keine Informationen zur mittleren / medianen Behandlungsdauer der Patientinnen und der mittleren / medianen Beobachtungsdauer für einzelne Endpunkte vor. Bezogen auf den zu bewertenden Datenschnitt der MONARCH 2-Studie (20.06.2019) ist Modul 4 B lediglich zu entnehmen, dass die mediane Behandlungsdauer in der Gesamtpopulation zwischen den beiden Studienarmen unterschiedlich war (13 Zyklen im Interventionsarm vs. 9 Zyklen im Komparatorarm; 1 Zyklus hat dabei eine Dauer von 28 Tagen). Wie schon in der Erstbewertung von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant (Datenschnitt; 14.02.2017), zeigt sich damit auch im weiteren Studienverlauf der MONARCH 2-Studie, dass die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm deutlich länger war als im Komparatorarm.

Die Dauer der Beobachtung der Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen ist abhängig vom Behandlungsende (siehe Tabelle 9). Daraus lässt sich schließen, dass die Beobachtungsdauer dieser Endpunkte im Interventionsarm deutlich länger war als im Komparatorarm.

Für die MONARCH plus-Studie liegen weder für die Gesamtpopulation noch für die relevanten Teilpopulationen (A1 und B1) Daten zur mittleren / medianen Behandlungsdauer der Patientinnen und der mittleren / medianen Beobachtungsdauer für einzelne Endpunkte vor.

Folgetherapien

Für die relevanten Teilpopulationen liegen für die Studien MONARCH 2 und MONARCH plus keine Informationen zu den in der Studie erhaltenen Folgetherapien vor.

In Modul 4 B liegen lediglich Angaben für die Gesamtpopulation der MONARCH 2-Studie vor, die ergänzend in Anhang A.1, Tabelle 36 dargestellt werden. Da sich die Fragestellungen der Nutzenbewertung jedoch auf unterschiedliche Teilpopulationen (und damit unterschiedliche Therapielinien) beziehen, lassen sich basierend auf den Angaben in der Gesamtpopulation der MONARCH 2-Studie keine Aussagen zu den Folgetherapien in den einzelnen Fragestellungen ableiten.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant

|---|---| |Studie
Adäquate Erzeugung
der Randomisierungs-
sequenz
Verdeckung der
Gruppenzuteilung|Verblindung
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Keine sonstigen
Aspekte
Verzerrungspotenzial
auf Studienebene
Patientinnen
Behandelnde
Personen| |MONARCH 2
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |MONARCH plusa
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |a. Der pU berücksichtigt die Studie MONARCH plus in seiner Bewertung nicht.|| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie||

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MONARCH 2 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial für die Studie MONARCH plus-Studie wird ebenfalls als niedrig eingeschätzt. Da der pU die Studie in seiner Bewertung nicht berücksichtigt, nimmt er selbst auch keine Bewertung des Verzerrungspotenzials vor.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt in Modul 4 B Abschnitt 4.3.1.2.1, dass die Ergebnisse der Studie MONARCH 2 auf den deutschen Versorgungskontext übertragen werden können. Er gibt an,

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

dass die Charakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen vergleichbar mit denen von Brustkrebspatientinnen im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium im deutschen Versorgungskontext seien [22-25]. Auch entspreche die Studienbehandlung den deutschen Behandlungsstandards [22,26-32]. Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Da der pU die Studie MONARCH plus nicht in seiner Nutzenbewertung berücksichtigt, äußert er sich auch nicht explizit zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext. Der pU weist allerdings in Modul 4 B Abschnitt 4.3.1.1.1 darauf hin, dass er die Studie auch deswegen nicht berücksichtige, weil davon auszugehen sei, dass die Studie mit nahezu ausschließlich asiatischen Patientinnen keine zusätzliche relevante Evidenz für die vorliegende Nutzenbewertung liefere. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht (siehe Abschnitt 2.3).

2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik gemessen anhand der Symptomskalen der Fragebogen European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life QuestionnaireCore 30 (EORTC QLQ-C30) und EORTC QLQ-Breast Cancer 23 (EORTC QLQ-BR23)

• Schmerz gemessen anhand des modifizierten Fragebogens Brief Pain Inventory-Short Form (mBPI-SF) sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs

• Gesundheitszustand gemessen anhand der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens European-Quality-of-Life-5-Dimensions-5-Level (EQ-5D-5L)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gemessen anhand der Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTCQLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere unerwünschte Ereignisse (UEs) (Common-Terminology-Criteria-forAdverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie bevorzugter Begriff (PT [CTCAE-Grad ≥ 3])

• Diarrhö PT (CTCAE-Grad ≥ 3)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien MONARCH 2 und MONARCH plus für die Teilpopulation A1 (postmenopausale Frauen mit initial endokriner Therapie) Daten zur Verfügung stehen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie)

MONARCH 2

Für folgende patientenrelevante Endpunkte liegen keine verwertbaren Daten vor:

• Schmerz (erhoben mittels mBPI-SF sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs): Der pU legt zur Operationalisierung des Endpunkts Schmerz eine Ereigniszeitanalyse für die Zeit von der Randomisierung bis zur Verschlechterung vor. Als Verschlechterung wertet er hierbei entweder einen Anstieg um ≥ 2 Punkte gegenüber Studienbeginn (auf der

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Symptomskala „stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden“) oder einen Anstieg des Schmerzmittelgebrauchs um mehr als eine Stufe (gemäß dem 3-stufigen System zur Behandlung von Krebsschmerz der WHO [33]). Die vom pU vorgelegten Ereigniszeitanalysen sind für die Nutzenbewertung nicht verwertbar, da wie in der Erstbewertung separate Auswertungen zu den beiden Responsekriterien fehlen. Die Ergebnisse dieses Endpunkts, in dem sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zeigt, können daher nicht sachgerecht bewertet werden. Die vom pU vorgelegten Auswertungen werden jedoch ergänzend in Anhang B.1 (Tabelle 37) dargestellt.

• Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D-5L VAS): Der pU legt im Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung um ≥ 7 beziehungsweise ≥ 10 Punkte vor. Die Erfassung des Gesundheitszustands mittels einer VAS wird als patientenrelevant angesehen. Um die Validität des kleinsten relevanten Unterschieds (Minimal important Difference [MID]) von 7 bzw. 10 Punkten zu belegen, verweist der pU auf die Arbeit von Pickard [34]. Diese Arbeit ist allerdings nicht geeignet, die Validität einer MID für den EQ-5D-5L VAS zu zeigen [35]. Die vom pU verwendeten MIDs werden daher nicht herangezogen. Die vom pU vorgelegten Auswertungen werden jedoch ergänzend in Anhang B.1 (Tabelle 37) dargestellt.

• spezifische UEs (Neutropenie CTCAE-Grad ≥ 3 und Diarrhö CTCAE-Grad ≥ 3): Obwohl schon in der Erstbewertung von Abemaciclib beschrieben wurde, dass Ereigniszeitanalysen für eine sinnvolle Interpretation der Ergebnisse erforderlich sind, legt der pU für die häufigen UEs (inkl. der für die Nutzenbewertung aufgrund ihrer besonderen Bedeutung ausgewählten spezifischen UEs Neutropenie CTCAE-Grad ≥ 3 und Diarrhö CTCAE-Grad ≥ 3) auch dieses Mal nur Informationen zu Patientinnen mit Ereignis vor. Eine Auswahl und Bewertung spezifischer UEs auf Basis der vom pU vorgelegten Daten ist daher nicht möglich.

MONARCH plus

Der pU schließt die Studie MONARCH plus nicht in seine Bewertung ein und legt dementsprechend keine Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten basierend auf dieser Studie vor (siehe Abschnitt 2.3). Die bisher verfügbaren Ergebnisse basierend auf der Gesamtpopulation werden allerdings bei der Interpretation der Ergebnisse der MONARCH 2-Studie berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.4.2.3) und ergänzend in Anhang D dargestellt.

2.4.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studien MONARCH 2 und MONARCH plus in der Teilpopulation A1 (postmenopausale Frauen mit initial endokriner Therapie).

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie)

MONARCH 2

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig eingestuft. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen

UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Bei allen weiteren Endpunkten wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen jeweils als hoch bewertet. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse bei diesen Endpunkten als niedrig verzerrt einschätzt.

MONARCH plus

Der pU schließt die Studie MONARCH plus nicht in seine Bewertung ein und legt dementsprechend keine Ergebnisse basierend auf dieser Studie vor. Eine Einschätzung zum endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse entfällt daher.

2.4.2.3 Ergebnisse

Tabelle 14 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positiven und HER2-negativen Brustkrebs als initiale endokrine Therapie zusammen (Fragestellung A1).

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der MONARCH 2-Studie sind in Anhang B.2 dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs der MONARCH 2-Studie finden sich in Anhang B.3. Entsprechende Informationen zur MONARCH plus-Studie liegen nicht vor, verfügbare Ergebnisse zur Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus finden sich ergänzend in Anhang D.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Die Beschreibung der Ergebnisse erfolgt primär für die Studie MONARCH 2. Auf Basis der verfügbaren Daten der MONARCH 2-Studie können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal Hinweise und für die übrigen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials bzw. der eingeschränkten Ergebnissicherheit (Abbruch wegen UEs) maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 2.4.2.2).

Im Anschluss an die Ergebnisbeschreibung der MONARCH 2-Studie werden die zur Verfügung stehenden Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus dahin gehend betrachtet, ob sie die Ergebnisse der Studie MONARCH 2 unterstützen oder infrage stellen.

MONARCH 2

Mortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen)

Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Appetitverlust zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übelkeit und Erbrechen

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Obstipation

Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für diesen Endpunkt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Diarrhö

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt Diarrhö statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen geringeren Nutzen ableitet.

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Symptomskalen)

Nebenwirkungen der systemischen Behandlung

Für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Behandlung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen

Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Brustsymptome

Für den Endpunkt Brustsymptome zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für diesen Endpunkt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Armsymptome

Für den Endpunkt Armsymptome zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt 2.4.2.4). Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Armsymptome bei Patientinnen < 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser die Effektmodifikation bei der Ableitung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt und unabhängig vom Alter einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für den Endpunkt Armsymptome ableitet.

Belastung durch Haarausfall

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Tabelle 14). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Schmerz (mBPI-SF)

Für den Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der basierend auf den vom ihm vorgelegten Responderauswertungen einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant ableitet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen)

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Soziale Funktion

Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt soziale Funktion statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive

Für die Endpunkte Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Sexueller Genuss

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Tabelle 14). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Nebenwirkungen

SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für die Endpunkte SUEs sowie schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) statt eines Anhaltspunkts jeweils einen Hinweis auf einen höheren Schaden (bzw. geringeren Nutzen) ableitet.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt Abbruch wegen UEs statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen höheren Schaden (bzw. geringeren Nutzen) ableitet.

Spezifische UEs

Wie bereits in der Erstbewertung [5,6] legt der pU keine Ereigniszeitanalysen vor, die für eine adäquate Auswahl und Bewertung der spezifischen UEs notwendig gewesen wären.

MONARCH plus-Studie (Fragestellung A1): Einschätzung der vorliegenden Ergebnisse im Vergleich zur Studie MONARCH 2

Für die Studie MONARCH plus liegen keine Daten für die Teilpopulation der Fragestellung A1 vor. Basierend auf dem ersten Datenschnitt (erfolgt am 29.03.2019) zeigt sich für die Gesamtpopulation (Kohorte B) der Studie bislang eine höhere Rate von Todesfällen im Komparatorarm (9 Patientinnen; 17,0 %) gegenüber dem Interventionsarm (8 Patientinnen; 7,7 %), bei allerdings insgesamt wenigen Ereignissen (siehe Tabelle 47 in Anhang D). Zur Symtomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine zur MONARCH 2-Studie vergleichbaren Auswertungen vor. Die vorliegenden Ergebnisse zu SUEs zeigen, dass im Interventionsarm bei mehr Patientinnen ein SUE aufgetreten ist, als im Komparatorarm (16

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Patientinnen [15,4 %] vs. 4 Patientinnen [7,6 %]). Damit stellen die wenigen vorliegenden Daten der Gesamtpopulation die Auswertungen der Studie MONARCH 2 nicht infrage. Die Ergebnisse zu den SUEs stützen vielmehr den in der Studie MONARCH 2 beobachteten höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant.

2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 15: Subgruppen (Symptomatik; Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie)

Morbidität

EORTC QLQ-BR23 Symptomskalen

Armsymptome

Für den Endpunkt Armsymptome liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant, während sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Daraus ergibt sich für Patientinnen < 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der diese Effektmodifikation zwar beschreibt allerdings die Effektmodifikationen allgemein nicht bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt, da diese nur „quantitativer Art“ seien.

2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [36].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.4.2 dargestellten Ergebnissen der Studie MONARCH 2 wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Morbidität

In dem Dossier liegen keine Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö (EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) sowie Armsymptome (EORTC QLQ-BR23 Symptomskala) vor. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome zugeordnet.

Nebenwirkungen

Es liegen wie in der Erstbewertung keine Informationen darüber vor, welchem Schweregrad die Ereignisse, die zu einem Abbruch wegen UEs, geführt haben, zuzuordnen sind. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Aufgrund der fehlenden Daten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Kategorie schwerwiegend / schwer zutreffend ist.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie) (mehrseitige Tabelle)

2.4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung A1: postmenopausale Frauen, initial endokrine Therapie)

In der Gesamtschau zeigen sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie sowohl positive als auch negative Effekte von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen zeigen sich bei 2 nicht schwerwiegenden / nicht schweren Symptomen, wovon einer ein geringes und einer (in der Subgruppe der Patientinnen < 65 Jahre) ein beträchtliches Ausmaß aufweist. Hinzu kommt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen in 1 Skala der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit beträchtlichem Ausmaß (soziale Funktion). Demgegenüber stehen Anhaltspunkte für negative Effekte bei allen übergeordneten UE-Endpunkten sowie bei dem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Symptom Diarrhö.

Die Nebenwirkungen zeigen sich in der hier vorliegenden Teilpopulation A1 insbesondere bei den schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) mit erheblichem Ausmaß sowie den schwerwiegenden UEs mit beträchtlichem Ausmaß. Verwertbare Auswertungen zu spezifischen UEs liegen nicht vor.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Insgesamt überwiegen in der MONARCH 2-Studie die negativen Effekte mit teilweise erheblichem Ausmaß (schwere UEs) die positiven Effekte.

Zusätzlich wurden bei der Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Gesamtpopulation der MONARCH plus-Studie, die der pU nicht in seine Bewertung einschließt, berücksichtigt. Die verfügbaren Daten unterstützen dabei die dargestellten negativen Effekte bei den schwerwiegenden UEs.

Zusammenfassend ergibt sich damit für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit initial endokriner Therapie (Fragestellung A1) ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Patientinnen der Fragestellung A1 basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie und unter Berücksichtigung weiterer Endpunkte einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet, ohne dabei eine konkrete Wahrscheinlichkeit zu benennen.

2.5 Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben

Die Angaben zur Informationsbeschaffung und zu dem für diese Fragestellung B1 relevanten Studienpool befinden sich in Abschnitt 2.3 der vorliegenden Bewertung.

2.5.1 Studiencharakteristika

MONARCH 2

Die Studiencharakteristika, Informationen zu Datenschnitten und der Nachbeobachtung der Studie MONARCH 2 sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben.

Für die Bewertung der Fragestellung B1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH 2-Studie eingeschlossenen Patientinnen ist für die Bewertung der Fragestellung B1 nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen relevant, die bereits eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben (siehe Abschnitt 2.2).

Dies betrifft 210 (29,5 %) der insgesamt 713 Patientinnen, wobei 144 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant und 66 mit Fulvestrant (+ Placebo) behandelt wurden. Der pU legt Auswertungen dieser Teilpopulation in seinem Dossier vor. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Abemaciclib Startdosis

Die Abweichungen hinsichtlich der falschen Startdosis von Abemaciclib (200 mg vs. 150 mg) bestehen für die Teilpopulation B1 in der MONARCH 2-Studie analog zur Teilpopulation A1 (siehe Abschnitt 2.4.1). Bezogen auf die Teilpopulation B1 betrifft dies 40 (28 %) Patientinnen

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

im Abemaciclibarm. Auch in der Teilpopulation B1 zeigt sich für das durch den pU untersuchte Subgruppenmerkmale (Startdosis [200 mg vs. 150 mg] keine relevante Effektmodifikation.

Eignung von Fulvestrant als Vergleichstherapie

Der G-BA hat Fulvestrant auch für postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten, als eine mögliche Option der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannt, allerdings, entsprechend der Zulassung von Fulvestrant, nur für diejenigen Patientinnen mit Rezidiv oder Progression nach einer Antiöstrogenbehandlung [8]. Der Anteil der Frauen, die zuvor eine antiöstrogene Therapie erhalten haben, beträgt in der Teilpopulation B1 48 % im Abemaciclibarm und 58 % im Komparatorarm (siehe Tabelle 18).

Der G-BA sieht allerdings für Fragestellung B1 einen medizinischen Sachgrund, der es rechtfertige, Fulvestrant bzw. Fulvestrant allein, ohne Berücksichtigung von weiteren, in der vorliegenden Behandlungssituation leitlinienkonform angezeigten endokrinen Therapien, als hinreichend geeigneten Komparator zu bewerten [1]. In den Leitlinien würde Fulvestrant neben weiteren Wirkstoffen (z. B. Tamoxifen) als eine Behandlungsoption auch nach Vorbehandlung mit Aromatasehemmern für postmenopausale Frauen explizit empfohlen. Dieser Stellenwert von Fulvestrant in der Versorgungsrealität wurde auch in den entsprechenden Stellungnahmen von medizinischen Fachgesellschaften in der Erstbewertung hervorgehoben, nach denen Fulvestrant in der vorliegenden Behandlungssituation eine neben anderen endokrinen Therapien regelhaft angewandte Therapieoption darstelle [1]. Damit sind die Ergebnisse der gesamten Teilpopulation B1 zum Vergleich von Abemaciclib + Fulvestrant gegenüber dem Komparator Fulvestrant relevant.

Auch Subgruppenanalysen nach vorangegangener antiöstrogener Therapie (ja vs. nein) zeigen, dass keine Effektmodifikation nach dem Merkmal vorherige Therapie besteht.

MONARCH plus

Die Studiencharakteristika, Informationen zu Datenschnitten und der Nachbeobachtung der Studie MONARCH plus sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben.

Für die Bewertung der Fragestellung B1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH plus-Studie eingeschlossenen Patientinnen ist nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen für die Bewertung der Fragestellung B1 relevant, die bereits eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben. Es ist unklar, auf wie viele Patientinnen dies zutrifft. Für die relevante Teilpopulation liegen in Modul 4 B im Dossier des pU keine Auswertungen vor.

Charakteristika der Patientinnen

Tabelle 18 zeigt die Charakteristika der Patientinnen (Teilpopulation B1) in den eingeschlossenen Studien.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der postmenopausalen Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben (Teilpopulation B1) sind zwischen den Studienarmen der MONARCH 2-Studie vergleichbar. Die Frauen waren zum Studieneintritt im Mittel etwa 64 Jahre alt. Ungefähr zwei Drittel der Patientinnen waren kaukasischer Abstammung. Etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen wies einen ECOG-PS von 0 und ca. 56 % der Patientinnen wiesen viszerale Metastasen auf.

Für die Patientinnen der MONARCH plus-Studie liegen keine Charakteristika für die relevante Teilpopulation der Fragestellung B1 vor.

Mittlere / mediane Behandlungsdauer sowie Folgetherapien

Die Datenlage zur mittleren / medianen Behandlungsdauer sowie den Folgetherapien in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus entspricht für die Fragestellung B1 derjenigen in der Fragestellung A1 (siehe Abschnitt 2.4.1, Behandlungsdauer sowie Folgetherapien).

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 11 (siehe Abschnitt 2.4.1) zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MONARCH 2 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial für die Studie MONARCH plus-Studie wird ebenfalls als niedrig eingeschätzt. Da der pU die Studie nicht in seiner Bewertung berücksichtigt, nimmt er selbst keine Bewertung des Verzerrungspotenzials vor.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die Sachlage zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus entspricht für die Fragestellung B1 derjenigen in der Fragestellung A1 (siehe Abschnitt 2.4.1, Übertragbarkeit).

2.5.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.5.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• gemessen anhand des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23

• Schmerz gemessen anhand des mBPI-SF sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs

• Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gemessen anhand des EORTC QLQ-C30 und des EORTCQLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• SUEs

• schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie PT (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Diarrhö PT (CTCAE-Grad ≥ 3)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 19 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien MONARCH 2 und MONARCH plus für die Teilpopulation B1 (postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) Daten zur Verfügung stehen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 19: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

MONARCH 2

Für die Endpunkte Schmerz, Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) sowie spezifische UEs liegen bezogen auf die Studie MONARCH 2 keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). Die vom pU vorgelegten Auswertungen zu den Endpunkten Schmerz sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) werden in Anhang C (Tabelle 42) ergänzend dargestellt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

MONARCH plus

Der pU schließt die Studie MONARCH plus nicht in seine Bewertung ein und legt dementsprechend keine Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten basierend auf dieser Studie vor (siehe Abschnitt 2.3). Die bisher verfügbaren Ergebnisse basierend auf der Gesamtpopulation werden allerdings bei der Interpretation der Ergebnisse der MONARCH 2-Studie berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.5.2.3) und ergänzend in Anhang D dargestellt.

2.5.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 20 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studien MONARCH 2 und MONARCH plus in der Teilpopulation B1 (postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben).

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 20: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

MONARCH 2

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig eingestuft. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein.

Für die Endpunkte Schmerz, Gesundheitszustand sowie spezifische UEs liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1 sowie 2.5.2.1). Daher erfolgt für diese Endpunkte keine Einschätzung zum Verzerrungspotenzial. Dies weicht von der Einschätzung

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

des pU ab, der die Ergebnisse bei diesen Endpunkten heranzieht und als niedrig verzerrt einschätzt.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.2). Für alle weiteren Endpunkte wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund von potenziell informativer Zensierung als hoch eingestuft. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse bei diesen Endpunkten als niedrig verzerrt einschätzt.

MONARCH plus

Der pU schließt die Studie MONARCH plus nicht in seine Bewertung ein und legt dementsprechend keine Ergebnisse basierend auf dieser Studie vor. Eine Einschätzung zum endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse entfällt daher.

2.5.2.3 Ergebnisse

Tabelle 21 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant bei postmenopausalen Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben, zusammen (Fragestellung B1).

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der MONARCH 2-Studie sind in Anhang C.2 dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs der MONARCH 2-Studie finden sich in Anhang C.3. Entsprechende Informationen zur MONARCH plus-Studie liegen nicht vor, verfügbare Ergebnisse zur Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus finden sich ergänzend in Anhang D.

Tabelle 21: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 21: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Die Beschreibung der Ergebnisse erfolgt primär für die Studie MONARCH 2. Auf Basis der verfügbaren Daten der MONARCH 2-Studie können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal Hinweise und für die übrigen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials bzw. der eingeschränkten Ergebnissicherheit (Abbruch wegen UEs) maximal Anhaltpunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitte 2.5.2.2 sowie 2.4.2.2).

Im Anschluss an die Ergebnisbeschreibung der MONARCH 2-Studie werden die zur Verfügung stehenden Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie MONARCH plus dahin gehend betrachtet, ob sie sie die Ergebnisse der Studie MONARCH 2 unterstützen oder infrage stellen.

MONARCH 2

Mortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen)

Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation und Diarrhö

Für die Endpunkte Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen

Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen statt eines Anhaltspunkts jeweils einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Schlaflosigkeit

Für den Endpunkt Schlaflosigkeit zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt 2.5.2.4). Es ergibt sich dadurch für den Endpunkt Schlaflosigkeit bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Effektmodifikation bei der Ableitung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt und daher den Zusatznutzen als nicht belegt ansieht.

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Symptomskalen)

Nebenwirkungen der systemischen Behandlung, Brustsymptome und Armsymptome

Für die Endpunkte Nebenwirkungen der systemischen Behandlung, Brustsymptome und Armsymptome zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Belastung durch Haarausfall

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Tabelle 19). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Schmerz (mBPI-SF)

Für den Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1 sowie Tabelle 19). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1 sowie Tabelle 19). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen)

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, emotionale Funktion

Für den Endpunkt Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht für die Endpunkte körperliche Funktion sowie emotionale Funktion insofern von der Einschätzung des pU, als dieser für die beiden Endpunkte statt eines Anhaltspunkts jeweils einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet. Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus weicht dies von der Einschätzung des pU ab, der den Zusatznutzen als nicht belegt erachtet.

Rollenfunktion, kognitive Funktion, soziale Funktion

Für die Endpunkte Rollenfunktion, kognitive Funktion sowie soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive

Für die Endpunkte Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Sexueller Genuss

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Tabelle 19). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen höheren Schaden (bzw. geringeren Nutzen) ableitet.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt aufgrund der eingeschränkten Ergebnissicherheit ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt Abbruch wegen UEs statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen höheren Schaden (bzw. geringeren Nutzen) ableitet.

Spezifische UEs

Wie bereits in der Erstbewertung [5,6] legt der pU keine Ereigniszeitanalysen vor, die für eine adäquate Auswahl und Bewertung der spezifischen UEs notwendig gewesen wären.

MONARCH plus-Studie (Fragestellung B1): Einschätzung der vorliegenden Ergebnisse im Vergleich zur Studie MONARCH 2

Für die Studie MONARCH plus liegen keine Daten für die Teilpopulation der Fragestellung B1 vor. Basierend auf dem ersten Datenschnitt (erfolgt am 29.03.2019) zeigt sich für die Gesamtpopulation (Kohorte B) der Studie bislang eine höhere Rate von Todesfällen im Komparatorarm (9 Patientinnen; 17,0 %) gegenüber dem Interventionsarm (8 Patientinnen; 7,7 %), bei allerdings insgesamt wenigen Ereignissen (siehe Tabelle 47 in Anhang D). Zur Symtomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine zur MONARCH 2-Studie vergleichbaren Auswertungen vor. Die vorliegenden Ergebnisse zu SUEs zeigen, dass im Interventionsarm bei mehr Patientinnen ein SUE aufgetreten ist, als im Komparatorarm (16 Patientinnen [15,4 %] vs. 4 Patientinnen [7,6 %]). Damit stellen die wenigen vorliegenden Daten der Gesamtpopulation die Auswertungen der Studie MONARCH 2 nicht infrage. Die Ergebnisse unterstützen vielmehr den dargestellten positiven Effekt beim Gesamtüberleben (aufgrund der niedrigeren Rate an Todesfällen im Abemaciclibarm gegenüber dem Komparatorarm bei insgesamt wenigen Todesfällen) sowie den negativen Effekt bei den SUEs.

2.5.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Tabelle 22: Subgruppen (Symptomatik; Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

Morbidität

EORTC QLQ-C30 Symptomskalen

Schlaflosigkeit

Für den Endpunkt Schlaflosigkeit liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant, während sich für Patientinnen < 65 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Daraus ergibt sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der diese Effektmodifikation zwar beschreibt allerdings die Effektmodifikationen allgemein nicht bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt, da diese nur „quantitativer Art“ seien.

2.5.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [36].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.5.2 dargestellten Ergebnissen der Studie MONARCH 2 wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 23).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Morbidität

In dem Dossier liegen keine Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen sowie Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) vor. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome zugeordnet.

Nebenwirkungen

Es liegen wie in der Erstbewertung keine Informationen darüber vor, welchem Schweregrad die Ereignisse, die zu einem Abbruch wegen UEs, geführt haben, zuzuordnen sind. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UE der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Dies entspricht der Einschätzung des pU. Aufgrund der fehlenden Daten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Kategorie schwerwiegend / schwer zutreffend ist.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 23: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 23: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 23: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 23: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

2.5.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 24 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 24: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B1: postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

In der Gesamtschau zeigen sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie sowohl positive als auch negative Effekte für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Maßgeblich für die Gesamtaussage (Fragestellung B1) ist der positive Effekt für den Endpunkt Gesamtüberleben, für den sich ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ergibt. Darüber hinaus zeigen sich in der MONARCH 2-Studie mehrere positive Effekte mit geringem bzw. beträchtlichem Ausmaß aus den Kategorien nicht schwere / nicht schwerwiegende Nebenwirkungen sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt. Dem stehen negative Effekte aus der Endpunktkategorie

Nebenwirkungen gegenüber. Es ergeben sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlich höheren Schaden sowie ein Anhaltspunkt für einen erheblich höheren Schaden bei den schweren / schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Insgesamt stellen jedoch die negativen Effekte die positiven Effekte und dabei insbesondere den Vorteil beim Gesamtüberleben nicht infrage.

Zusätzlich wurden bei der Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Gesamtpopulation der MONARCH plus-Studie, die der pU nicht in seine Bewertung einschließt, berücksichtigt. Die verfügbaren Daten auf Basis der Gesamtpopulation unterstützen dabei den dargestellten positiven Effekt beim Gesamtüberleben sowie den negativen Effekt bei den SUEs.

Zusammenfassend gibt es für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die bereits eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben (Fragestellung B1) einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Patientinnen der Fragestellung B1 basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie und unter Berücksichtigung weiterer Endpunkte einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet, ohne dabei eine konkrete Wahrscheinlichkeit zu benennen.

2.6 Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben

Die Angaben zur Informationsbeschaffung und zu dem für diese Fragestellung B2 relevanten Studienpool befinden sich in Abschnitt 2.3 der vorliegenden Bewertung.

2.6.1 Studiencharakteristika

MONARCH 2

Die Studiencharakteristika, Informationen zu Datenschnitten und der Nachbeobachtung der Studie MONARCH 2 sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben.

Für die Bewertung der Fragestellung B2 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH 2-Studie eingeschlossenen Patientinnen ist für die Bewertung der Fragestellung B2 nur die Teilpopulation der prä- und perimenopausalen Frauen relevant, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 2.2).

Dies betrifft 46 (6,5 %) der insgesamt 713 Patientinnen, wobei 26 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant und 20 mit Fulvestrant (+ Placebo) behandelt wurden. Der pU legt Auswertungen dieser Teilpopulation in seinem Dossier vor. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abemaciclib Startdosis

Die Abweichungen hinsichtlich der falschen Startdosis von Abemaciclib (200 mg vs. 150 mg) bestehen für die Teilpopulation B2 in der MONARCH 2-Studie analog zur Teilpopulation A1 (siehe Abschnitt 2.4.1). Bezogen auf die Teilpopulation B2 betrifft dies 7 (27 %) Patientinnen im Abemaciclibarm. Es wird allerdings analog zu dem Vorgehen in Fragestellung A1 und B1 davon ausgegangen, dass die zu hohe Abemaciclib-Startdosis keine wesentlichen Auswirkungen auf die Studienergebnisse hat.

Eignung von Fulvestrant als Vergleichstherapie

Der G-BA hat für prä- und perimenopausale Patienteinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben, eine endokrine Therapie nach Maßgabe des Arztes, unter Beachtung der jeweiligen Zulassung als zweckmäßige Vergleichtherapie benannt (siehe Abschnitt 2.2). Im vorliegenden Anwendungsgebiet sind Tamoxifen, Letrozol, Exemestan, Megestrolacetat und Medroxyprogesteronacetat zugelassen. Es wird dabei davon ausgegangen, dass eine Ausschaltung der Ovarialfunktion mittels Ovariektomie oder GnRH-Analogon vorliegt.

Der pU wählt Fulvestrant als zweckmäßige Vergleichstherapie und weicht damit von der Vergleichstherapie des G-BA ab. Allerdings sieht der G-BA in der besonderen Therapie- und Versorgungssituation im Anwendungsgebiet B2 einen hinreichenden medizinischen Sachgrund, der es trotz verbleibender Unsicherheiten rechtfertige, Fulvestrant als hinreichend geeigneten Komparator zu bewerten [1]. Fulvestrant stelle laut Leinlinien auch für prä-und perimenopausale Patientinnen neben weiteren Wirkstoffen wie Tamoxifen zusammen mit einer Ausschaltung der Ovarialfunktion eine etablierte Therapieoption dar. Diese Auffassung werde auch in entsprechenden Stellungnahmen medizinischer Experten im vorliegenden Verfahren unterstützt.

Damit sind die Ergebnisse der gesamten Teilpopulation B2 zum Vergleich von Abemaciclib + Fulvestrant gegenüber dem Komparator Fulvestrant relevant.

Charakteristika der Patientinnen

Tabelle 25 zeigt die Charakteristika der Patientinnen (Teilpopulation B2) in den eingeschlossenen Studien.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 25: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 25: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Die Population der prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben (Teilpopulation B2), zeigt bei einigen Patientencharakteristika Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (z. B. bei Abstammung). Dies ist vermutlich auf die kleine Teilpopulation zurückzuführen. Es wird davon ausgegangen, dass diese Unterschiede keinen relevanten Einfluss auf die Studienergebnisse haben.

Die Patientinnen waren zum Studieneintritt im Mittel etwa 47 Jahre alt und überwiegend asiatisch (81 % im Abemaciclibarm und 50 % im Komparatorarm). Ein Großteil der Patientinnen wies einen ECOG-PS von 0 und ca. 60 % der Patientinnen wiesen viszerale Metastasen auf.

Mittlere / mediane Behandlungsdauer sowie Folgetherapien

Die Datenlage zur mittleren / medianen Behandlungsdauer sowie den Folgetherapien in den Studien MONARCH 2 und MONARCH plus entspricht für die Fragestellung B2 derjenigen in der Fragestellung A1 (siehe Abschnitt 2.4.1, Behandlungsdauer sowie Folgetherapien).

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 11 (siehe Abschnitt 2.4.1) zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MONARCH 2 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die Sachlage zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext in der Studie MONARCH 2 entspricht für die Fragestellung B2 derjenigen in der Fragestellung A1 (siehe Abschnitt 2.4.1, Übertragbarkeit).

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

2.6.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.6.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• gemessen anhand des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23

• Schmerz gemessen anhand des mBPI-SF sowie anhand des Schmerzmittelgebrauchs

• Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gemessen anhand des EORTC QLQ-C30 und des EORTCQLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• SUEs

• schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie PT (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Diarrhö PT (CTCAE-Grad ≥ 3)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 26 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie MONARCH 2 für die Teilpopulation B2 (prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) Daten zur Verfügung stehen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 26: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

Für die Endpunkte Schmerz, Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) sowie spezifische UEs liegen bezogen auf die Studie MONARCH 2 keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). Die vom pU vorgelegten Auswertungen zu den Endpunkten Schmerz sowie Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) werden in Anhang E (Tabelle 49) ergänzend dargestellt.

2.6.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 27 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studie MONARCH 2 in der Teilpopulation B2 (prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben).

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 27: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig eingestuft. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein.

Für die Endpunkte Schmerz, Gesundheitszustand sowie spezifische UEs liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1 sowie 2.6.2.1). Daher erfolgt für diese Endpunkte keine Einschätzung zum Verzerrungspotenzial. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse bei diesen Endpunkten heranzieht und als niedrig verzerrt einschätzt.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.2). Für alle weiteren Endpunkte wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund von potenziell informativer Zensierung als hoch eingestuft. Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der die Ergebnisse bei diesen Endpunkten als niedrig verzerrt einschätzt.

2.6.2.3 Ergebnisse

Tabelle 28 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant bei prä- und perimenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben, zusammen (Fragestellung B2).

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der MONARCH 2-Studie sind in Anhang E.2 dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs der MONARCH 2-Studie finden sich in Anhang E.3.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 28: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 28: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 28: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Daten der MONARCH 2-Studie können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal Hinweise und für die übrigen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials bzw. der eingeschränkten Ergebnissicherheit (Abbruch wegen UEs)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

maximal Anhaltpunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitte 2.6.2.2 sowie 2.4.2.2).

MONARCH 2

Mortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Obstipation

Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts ist bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für diesen Endpunkt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen ableitet.

Symptomatik, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Symptomskalen)

Nebenwirkungen der systemischen Behandlung

Für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Behandlung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Das Ausmaß des Effekts war bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt allerdings nicht mehr als geringfügig. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Brustsymptome und Armsymptome

Für die Endpunkte Brustsymptome und Armsymptome sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Belastung durch Haarausfall

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Tabelle 28). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Schmerz (mBPI-SF)

Für den Endpunkt Schmerz (mBPI-SF) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-C30 (Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen)

Für den globalen Gesundheitszustand sowie die Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus

ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive

Für die Endpunkte Körperbild, sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Sexueller Genuss

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen keine verwertbaren Auswertungen vor (zur Begründung siehe Tabelle 28). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dieser auf Basis der von ihm herangezogenen Ergebnisse den Zusatznutzen ebenfalls als nicht belegt erachtet.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Fulvestrant. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Dies weicht insofern von der Einschätzung des pU ab, als dieser für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) statt eines Anhaltspunkts einen Hinweis auf einen höheren Schaden (bzw. geringeren Nutzen) ableitet.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Spezifische UEs

Wie bereits in der Erstbewertung [5,6] legt der pU keine Ereigniszeitanalysen vor, die für eine adäquate Auswahl und Bewertung der spezifischen UEs notwendig gewesen wären.

2.6.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung wird das folgende Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für die vorliegende Fragestellung wurde gemäß der oben beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation identifiziert. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein.

2.6.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [36].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.6.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.6.2 dargestellten Ergebnissen der Studie MONARCH 2 wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 29).

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Morbidität

In dem Dossier liegen keine Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie für die Endpunkte Obstipation (EORTC QLQ-C30 Symptomskala) sowie Nebenwirkungen der systemischen Behandlung (EORTC QLQ-BR23 Symptomskala) vor. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome zugeordnet.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 29: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 29: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 29: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 29: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben) (mehrseitige Tabelle)

2.6.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 30 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 30: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (Fragestellung B2: prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben)

In der Gesamtschau zeigt sich basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie (Teilpopulation B2) ausschließlich ein negativer Effekt für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Es handelt sich dabei um einen Anhaltspunkt für einen erheblich höheren Schaden bei den schweren / schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTCAE-Grad ≥ 3). Verwertbare Auswertungen zu spezifischen UEs liegen nicht vor.

Zusammenfassend ergibt sich damit für prä- und perimenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung B2), ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant allein.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Patientinnen der Fragestellung B2 basierend auf den Ergebnissen der MONARCH 2-Studie und unter Berücksichtigung weiterer Endpunkte einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet, ohne dabei eine konkrete Wahrscheinlichkeit zu benennen.

2.7 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 31 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant)

Tabelle 31: Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung Brustkrebs nachvollziehbar und plausibel dar.

Laut Fachinformation [9] ist Abemaciclib in der für die vorliegende Dossierbewertung relevanten Kombination mit Fulvestrant angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie.

Durch die vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien und die für die vorliegende Dossierbewertung relevanten Patientengruppen [2], für die der G-BA mit Beschluss vom 05.12.2019 eine Befristung des Beschlusses bis zum 15.03.2020 aussprach [3], unterteilt sich die Zielpopulation in an HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erkrankten

• postmenopausalen Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1),

• postmenopausalen Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1), und

• prä- und perimenopausalen Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B2).

Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine weitere endokrine Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.

Die vom pU vorgenommene Charakterisierung der Zielpopulation umfasst zusätzlich prä- und perimenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben. Da sie nicht Gegenstand der Befristungen waren [2,3] und somit auch nicht Gegenstand der vorliegenden Dossierbewertung sind, werden die zugehörigen Angaben des pU nicht dargestellt und nicht bewertet.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU begründet den Bedarf an weiteren Behandlungsoptionen für Patientinnen in der Zielpopulation mit geringen Ansprechraten und Resistenzentwicklungen gegenüber einer endo-

krinen Therapie sowie der ungünstigeren Prognose hinsichtlich des Überlebens im metastasierten Stadium. Einen besonders hohen therapeutischen Bedarf sieht er bei Patientinnen mit viszeraler Metastasierung. Dieser besteht laut pU auch darin, mithilfe einer endokrinbasierten Therapie den Einsatz einer Chemotherapie und die damit verbundene Toxizität zu verzögern.

3.1.3 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Der pU bezieht sich je Fragestellung auf die vom G-BA im Beschluss vom 02.05.2019 [2] zum vorigen Verfahren zu Abemaciclib angegebene Anzahl der Patientinnen:

• ca. 7180 bis 34 790 Patientinnen für die Fragestellung A1,

• ca. 5310 bis 25 740 Patientinnen für die Fragestellung B1 und

• ca. 880 bis 4260 Patientinnen für die Fragestellung B2.

Dabei handelt es sich um Anzahlen, die der G-BA erstmals in einem Beschluss vom 18.05.2017 zu Palbociclib [37] angegeben hatte.

Zusätzlich stellt der pU seine eigene Schätzung der Anzahl der Patientinnen dar. Dieser Schätzung liegt das gleiche Vorgehen zugrunde wie vom pU im Dossier zum vorigen Verfahren [38] dargestellt – lediglich der vom pU veranschlagte Anteil von 88,09 % in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) weicht geringfügig gegenüber dem damals von ihm veranschlagten GKV-Anteil (87,25 %) ab. Der pU hält die so von ihm geschätzten Patientenzahlen, die je Fragestellung deutlich niedriger liegen als die vom G-BA angegebenen (siehe Tabelle 32), für realistisch und versorgungsrelevant. Jedoch veranschlagt der pU letztlich die vom G-BA angegebenen Patientenzahlen (Modul 3 B, Tabelle 3-4).

Tabelle 32 stellt die letztlich vom pU veranschlagten Patientenzahlen aus dem G-BA-Beschluss zum vorigen Verfahren zu Abemaciclib [2] sowie seine eigenen Schätzungen, differenziert nach den Fragestellungen, gegenüber.

Tabelle 32: Gegenüberstellung der Patientenzahlen in der GKV

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU, die vom G-BA angegebenen Patientenzahlen heranzuziehen, ist nachvollziehbar. Der G-BA weist darauf hin, dass sie insbesondere hinsichtlich ihrer Obergrenze mit großer Unsicherheit behaftet sind, da die auf die Neuerkrankungen bezogene Stadienverteilung sowohl auf die Inzidenz (Untergrenze) als auch die Prävalenz (Obergrenze) übertragen wurde. Daraus resultiert eine Überschätzung der Patientenzahl bezüglich der Obergrenze, da ein fortgeschrittenes Stadium mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist und somit für die Inzidenz ein höherer Anteil als für die Prävalenz anzunehmen ist [39].

Die deutlich niedrigeren Anzahlen, die der pU ergänzend auf Basis seiner eigenen Schätzung angibt, stellen Unterschätzungen dar. Der maßgebliche Grund hierfür ist – wie bereits in der Dossierbewertung im vorigen Verfahren [6] erläutert – die vom pU vorgenommene Eingrenzung auf Patientinnen, die im Versorgungsgeschehen eine endokrine Behandlung mit Fulvestrant in der Erst- oder Zweitlinie erhalten. Diese Beschränkung auf Patientinnen mit bestimmter endokriner Behandlung ist nicht sachgerecht.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen

Der pU geht für die Jahre 2020 bis 2024 von einer gleichbleibenden Inzidenzrate aus. Laut pU ist eine ähnliche Entwicklung bei der 5-Jahres-Prävalenz anzunehmen.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 33 in Verbindung mit Tabelle 34.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Aus der Festlegung des G-BA ergeben sich Patientengruppen mit unterschiedlichen zweckmäßigen Vergleichstherapien.

Für postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben (Fragestellung A1), ist die zweckmäßige Vergleichstherapie Anastrozol oder Letrozol oder Fulvestrant oder ggf. Tamoxifen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind.

Für postmenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B1), ist die zweckmäßige Vergleichstherapie eine weitere endokrine Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie mit

• Tamoxifen oder

• Anastrozol oder

• Fulvestrant; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer AntiöstrogenBehandlung oder

• Letrozol; nur für Patientinnen mit Rezidiv oder Progress nach einer AntiöstrogenBehandlung oder

• Exemestan; nur für Patientinnen mit Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung oder

• Everolimus in Kombination mit Exemestan; nur für Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.

Für prä- und perimenopausale Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (Fragestellung B2), ist die zweckmäßige Vergleichstherapie eine endokrine Therapie nach Maßgabe des Arztes, unter Beachtung der jeweiligen Zulassung. Im vorliegenden Anwendungsgebiet sind Tamoxifen, Letrozol, Exemestan, Megestrolacetat und Medroxyprogesteronacetat zugelassen.

Der pU liefert Angaben separat je Wirkstoff, ohne sie bei Kombinationstherapien zusammenzuführen. In der vorliegenden Bewertung erfolgt je Kombinationstherapie eine Berücksichtigung der zugehörigen Wirkstoffe und Angaben des pU. Dabei wird für prä- und perimenopausale Frauen davon ausgegangen, dass zusätzlich eine Ausschaltung der Ovarialfunktion mittels Ovariektomie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Analogon vorliegt. Der pU berücksichtigt hierbei die GnRH-Analoga Goserelin und Leuprorelin.

Die Angaben des pU zu Kosten der Therapie bei prä- und perimenopausalen Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, werden nicht dargestellt und nicht bewertet, da sie nicht Gegenstand der vorliegenden Dossierbewertung sind (siehe Abschnitt 3.1.1).

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [9,40-49]. Der pU geht für alle dargestellten Wirkstoffe von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist nachvollziehbar, da in den Fachinformationen keine maximale Behandlungsdauer angegeben ist und somit in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt wird, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist.

Für Fulvestrant trifft die vom pU berechnete Anzahl von 13 Behandlungstagen pro Jahr auf das 1. Jahr zu. Je Folgejahr beträgt die Behandlungsdauer 12 Tage [40].

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [9,40-49].

Für Fulvestrant trifft der vom pU veranschlagte Jahresdurchschnittsverbrauch von 6500 mg pro Patientin auf das 1. Jahr zu. Je Folgejahr beträgt der Jahresdurchschnittsverbrauch 6000 mg pro Patientin aufgrund der dann niedrigeren Anzahl der Behandlungstage (siehe Abschnitt 3.2.1).

Für Tamoxifen berücksichtigt der pU für seine Berechnung ausschließlich die Dosis von 20 mg täglich, da diese Dosis laut Fachinformation in der Regel ausreichend wirksam ist [43]. Der Fachinformation ist zusätzlich zu entnehmen, dass die Dosierung im Allgemeinen bei bis zu 40 mg täglich liegt. Die Vernachlässigung dieser oberen Grenze führt zu einer Unterschätzung des Verbrauchs.

Für Medroxyprogesteronacetat weist der pU korrekt darauf hin, dass der Fachinformation [49] eine Spanne von 300 mg bis 1000 mg pro Gabe zu entnehmen ist. Abweichend dazu veranschlagt der pU für die weitere Berechnung 500 mg. Er begründet dies damit, dass Tabletten lediglich zu jeweils 250 mg oder 500 mg verfügbar sind. Diese Begründung und somit das Vorgehen des pU sind für die untere Grenze nachvollziehbar. Jedoch wird die obere Grenze des Verbrauchs (basierend auf 1000 mg pro Gabe) vom pU in der weiteren Berechnung nicht berücksichtigt.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Abemaciclib und Fulvestrant geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.02.2020 bzw. 15.11.2019 wieder. Dabei ist Folgendes zu beachten:

• Für Abemaciclib steht eine wirtschaftlichere Packungsgröße (168 Stück) als die vom pU veranschlagte (56 Stück) zur Verfügung.

• Für Fulvestrant steht ein etwas wirtschaftlicheres Präparat als das vom pU veranschlagte zur Verfügung.

Die Angaben des pU zu den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben weitgehend korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.11.2019 wieder – mit folgenden Ausnahmen:

• Für Leuprorelin gibt der pU zwar den Packungspreis vor Abzug von Rabatten sowie die Rabatte korrekt an. Der sich daraus ergebende Packungspreis nach Abzug von Rabatten weicht jedoch von der Angabe des pU ab.

• Für Everolimus stehen wirtschaftlichere Präparate als das vom pU veranschlagte zur Verfügung.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU gibt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Er begründet dieses Vorgehen mit den Tragenden Gründen zu Beschlüssen des G-BA zu Palbociclib [39] und Ribociclib [50].

Es ist zu beachten, dass Kosten verschiedener Kontrolluntersuchungen anfallen, beispielsweise

• die Überwachung des Blutbilds bei Tamoxifen [43] sowie zumindest im 1. Behandlungsjahr bei Abemaciclib [9] und

• die Überwachung der Nierenfunktion bei Everolimus [47].