A20-68·ravulizumab·Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) bei Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben

Ravulizumab (atypisches hämolytischurämisches Syndrom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A20-68 Version: 1.0 Stand: 29.10.2020

Impressum

Herausgeber

Thema

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-68

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Wolfgang Rascher, Kinder- und Jugendklinik, Universität Erlangen-Nürnberg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Annette Christoph

• Reza Fathollah-Nejad

• Charlotte Guddat

• Lisa Junge

• Stefan Kobza

• Katrin Nink

• Sabine Ostlender

• Dorothea Sow

Schlagwörter: Ravulizumab, Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, Nutzenbewertung, NCT02949128, NCT03131219, NCT01193348, NCT01194973

Keywords: Ravulizumab, Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Benefit Assessment, NCT02949128, NCT03131219, NCT01193348, NCT01194973

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v|| |Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ vi|| |Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... vii|| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1| ||1.1
Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2
Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1| ||1.3
Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3| ||2.1
Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3| ||2.2
Fragestellung ............................................................................................................... 6| ||2.3
Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 7| ||2.4
Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 13| ||2.5
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 13| |3|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 14| ||3.1
Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 14| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 14| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 14| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 14| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 17| ||3.2
Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,| ||Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 18| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 18| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 19| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 19| ||3.2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ............................................ 19| ||3.2.5
Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 19| ||3.2.6
Versorgungsanteile ............................................................................................... 20| |4|Zusammenfassung der Dossierbewertung ..................................................................... 21| ||4.1
Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 21| ||4.2
Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur| ||zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 21|

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ravulizumab ............................................ 3 Tabelle 3: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................... 5 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ravulizumab ............................................ 6 Tabelle 5: Studienpool des pU – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab .............................................................................................. 8 Tabelle 6: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 13 Tabelle 7: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 21 Tabelle 8: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 22 Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient ............................................ 23 Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studien – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien ............................................................................................... 30 Tabelle 11: Charakterisierung der Interventionen in den vom pU eingeschlossenen Studien ............................................................................................................................... 33 Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulationen in den vom pU eingeschlossenen Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab ............ 36 Tabelle 13: Medizinische Vorgeschichte der Studienpopulationen: Ravulizumab vs. Eculizumab ........................................................................................................................ 39 Tabelle 14: Angaben zur Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Ravulizumab (311) ......................................................................... 41 Tabelle 15: Angaben zur Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Ravulizumab (312, Kohorte 1) ....................................................... 42 Tabelle 16: Angaben zu Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Eculizumab (C10-004) ................................................................... 44 Tabelle 17: Angaben zu Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Eculizumab (C10-003) ................................................................... 45

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Vorgehen des pU bei der Bestimmung der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ....................................................................................................................... 15

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ravulizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.07.2020 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU. Außerdem wurde auf die Erstellung eines Abschnitts mit Kommentaren zu den Modulen 3 A (Abschnitt 3.1) und Modul 4 A des Dossiers verzichtet. Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ravulizumab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.07.2020 übermittelt.

Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne Verwendung streng vertraulicher Daten in Modul 5 des Dossiers des pU.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ravulizumab im Vergleich mit Eculizumab als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS), die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben.

Tabelle 2 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ravulizumab

Zudem wird gemäß G-BA vorausgesetzt, dass sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden.

Der pU folgt der Festlegung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA und benennt Eculizumab als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Ergebnisse

In Übereinstimmung mit dem pU wurden durch die Überprüfung des Studienpools keine randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) identifiziert, die einen direkten Vergleich oder

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

einen adjustierten indirekten Vergleich über einen gemeinsamen Brückenkomparator gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichen.

Vom pU vorgelegte Daten

Da keine direkt vergleichenden Daten vorliegen, legt der pU Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien vor. Diese beziehen sich ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren (komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten).

Zu Ravulizumab schließt der pU die beiden laufenden, 1-armigen, multizentrischen Zulassungsstudien 311 und 312 ein. Die Studie 311 umfasste 58 erwachsene komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten mit aHUS. In die Studie 312 wurden an aHUS erkrankte Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren ab einem Körpergewicht von 5 kg in 2 Kohorten eingeschlossen. Kohorte 1 bildeten 21 komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten. In Kohorte 2 wurden 10 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die zuvor für mindestens 90 Tage eine Behandlung mit Eculizumab erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen hatten. Bei den Patientinnen und Patienten beider Studien musste während des Screenings oder bis zu 28 Tage zuvor eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) vorliegen. Diese wurde anhand definierter Laborparameter bestimmt.

Zu Eculizumab schließt der pU die 1-armigen, multizentrischen Studien C10-003 und C10-004 mit 41 Erwachsenen bzw. 22 pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg mit aHUS ein. Für einen Studieneinschluss musste eine TMA basierend auf definierten Laborparametern vorliegen.

Die Behandlung mit Ravulizumab in der Studie 311 und die Behandlung mit Eculizumab in den Studien C10-003 und C10-004 erfolgte jeweils gemäß der jeweiligen Fachinformation. In der Studie 312 erfolgte die Gabe von Ravulizumab weitgehend gemäß der Fachinformation. Unterstützende Maßnahmen wurden in unterschiedlichem Umfang in allen 4 Studien durchgeführt.

Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien

Der pU betrachtet pädiatrische und erwachsene Patientinnen und Patienten separat. In den Vergleich mit pädiatrischen Patientinnen und Patienten gehen die Studien 312 und C10-003 ein, der Vergleich mit erwachsenen Patientinnen und Patienten umfasst die Studien 311 und C10-004.

Obgleich die vom pU vorgelegten Studien insgesamt der Fragestellung entsprechen, fehlen teilweise Informationen zur Vergleichbarkeit innerhalb der pädiatrischen bzw. erwachsenen Patientenpopulationen. Unterschiede bestehen z. B. im Einsatz von Plasmatherapie: Während in den Studien mit Ravulizumab eine Plasmatherapie im Rahmen der Studienbehandlung nicht erlaubt war, erhielt ein Teil der Patientinnen und Patienten in den Eculizumab-Studien eine solche Behandlung.

Der pU vergleicht die Ergebnisse der einzelnen Studienarme sowohl für die pädiatrischen wie auch für die erwachsenen Patientinnen und Patienten zunächst deskriptiv. Um für Unterschiede in den Patientenpopulationen zu adjustieren, führt der pU über den „deskriptiven Vergleich“ hinaus für beide Populationen jeweils einen Vergleich der 1-armigen Studien anhand selektierter Patientencharakteristika mittels Propensity-Score-Matching durch. Diese Auswertungen legt er nicht für alle von ihm betrachtenen Endpunkte vor, u. a. fehlen sie für die UE-Endpunkte. Für die Ableitung des Zusatznutzens von Ravulizumab zieht der pU für die UE-Endpunkte den deskriptiven Vergleich und für die Endpunkte auf Nutzenseite die Vergleiche nach Propensity-Score-Matching (Auswertungszeitpunkt zum Ende der initialen Evaluationsperiode, Woche 26) heran.

Beim Vergleich der Studien mit pädiatrischen Patientinnen und Patienten, 312 und C10-003, zeigt sich bei keinem Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen. Beim Vergleich der Studien mit erwachsenen Patientinnen und Patienten, 311 und C10-004, sind einzelne beobachtete statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ravulizumab in keinem Fall groß genug, als dass sie nicht allein durch systematische Verzerrung erklärt werden könnten.

Insgesamt sind die vom pU vorgelegten Daten für Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit aHUS, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben, nicht geeignet, um einen Zusatznutzen von Ravulizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abzuleiten.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ravulizumab.

Tabelle 3: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ravulizumab im Vergleich mit Eculizumab als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS), die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben.

Tabelle 4 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ravulizumab

Zudem wird gemäß G-BA vorausgesetzt, dass sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden.

Der pU folgt der Festlegung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA und benennt Eculizumab als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Zur besseren Lesbarkeit im Fließtext wird für Patientinnen und Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren, die folgende Bezeichnung verwendet: komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Ravulizumab (Stand zum 13.05.2020)

• bibliografische Recherche zu Ravulizumab (letzte Suche am 08.05.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Ravulizumab (letzte Suche am 25.05.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Ravulizumab (letzte Suche am 26.05.2020)

• Studienliste zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Stand zum 13.05.2020)

• bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 08.05.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 25.05.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Ravulizumab (letzte Suche am 10.08.2020)

• Suche in Studienregistern zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 17.08.2020)

In Übereinstimmung mit dem pU wurden durch die Überprüfung des Studienpools keine randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) identifiziert, die einen direkten Vergleich oder einen adjustierten indirekten Vergleich über einen gemeinsamen Brückenkomparator gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichen.

Da keine direkt vergleichenden Daten vorliegen, legt der pU Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien vor. Er identifiziert hierfür sowohl auf der Ravulizumab-Seite als auch auf der Eculizumab-Seite jeweils 2 Studien. Im Rahmen der Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools des pU wurden weder zu Ravulizumab noch zur Eculizumab zusätzliche, potenziell relevante Studien identifiziert. Die vom pU vorgelegten Daten eignen sich nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens von Ravulizumab. Dies wird im Folgenden begründet.

Vom pU vorgelegte Daten

Tabelle 5 zeigt die vom pU eingeschlossenen Studien im Überblick.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 5: Studienpool des pU – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab

Zu Ravulizumab schließt der pU die 2 Zulassungsstudien 311 und 312 ein, die innerhalb des untersuchten Anwendungsgebiets aHUS durchgeführt wurden. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie Eculizumab identifiziert der pU die Studien C10-003 und C10-004.

Der pU legt Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien mit komplementinhibitornaiven Patientinnen und Patienten getrennt nach pädiatrischer und erwachsener Patientenpopulation vor. In den Vergleich mit pädiatrischen Patientinnen und Patienten gehen die Studien 312 und C10-003 ein, der Vergleich mit erwachsenen Patientinnen und Patienten umfasst die Studien 311 und C10-004. Für die Teilpopulation, die Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen hat, legt der pU keine vergleichenden Daten vor.

Aufgrund des sehr ähnlichen Studiendesigns werden die vom pU eingeschlossenen Studien zu Ravulizumab und Eculizumab nachfolgend jeweils gemeinsam beschrieben.

Studien zu Ravulizumab (Studie 311, Studie 312)

Bei den beiden Studien 311 und 312 handelt es sich um laufende, 1-armige, multizentrische Zulassungsstudien von Ravulizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet. Die Studie 311

schloss komplementinhibitornaive erwachsene Patientinnen und Patienten mit aHUS ein. In die Studie 312 wurden an aHUS erkrankte Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren ab einem Körpergewicht von 5 kg in 2 Kohorten eingeschlossen. Kohorte 1 bildeten komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten. In Kohorte 2 wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die zuvor für mindestens 90 Tage eine Behandlung mit Eculizumab erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen hatten. Da für die Teilpopulation mit Eculizumab-Vorbehandlung und nachweislichem Ansprechen auf die Therapie keine Vergleichsdaten vorliegen (siehe unten), beschränken sich die nachfolgenden Angaben zu Studie 312, sofern nicht anders angegeben, auf Kohorte 1.

In beide Studien wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, bei denen während des Screenings oder bis zu 28 Tage zuvor eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) vorlag. Diese wurde anhand definierter Laborparameter zu Thrombozytenanzahl, Laktatdehydrogenase(LDH)- und Hämoglobin-Konzentration sowie dem SerumkreatininSpiegel bestimmt (zur genauen Definition siehe Anhang A, Tabelle 10).

Ausgeschlossen von der Teilnahme waren Patientinnen und Patienten mit anderen Ursachen der TMA (z. B. Shiga-Toxin-assoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom [STEC-HUS]), mit regelmäßiger Dialyse bei terminaler Nierenerkrankung sowie einer Plasmatherapie zur Behandlung der aktuellen TMA für ≥ 28 Tage vor Beginn des Screenings.

In die Studie 312 wurden 31 Kinder und Jugendliche, darunter 21 in Kohorte 1, eingeschlossen. 3 Patientinnen und Patienten aus Kohorte 1 wurden nachträglich von der Studie ausgeschlossen, da sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten, und gingen nicht in die Auswertung ein. In die Studie 311 wurden 58 Erwachsene eingeschlossen, von denen nachträglich 2 von der Studienauswertung ausgeschlossen wurden, da diese die Einschlusskriterien nicht erfüllten.

Die Behandlung mit Ravulizumab erfolgte in beiden Studien weitgehend gemäß den Vorgaben der Fachinformation [18]. Allerdings darf Ravulizumab gemäß Fachinformation erst ab einem Körpergewicht von 10 kg verabreicht werden. In die Studie 312 wurden abweichend hiervon 4 (Kohorte 1: n = 3, Kohorte 2: n = 1) von 31 Patienten (12,9 %) mit einem Körpergewicht < 10 kg eingeschlossen.

Primärer Endpunkt beider Studien war das vollständige TMA-Ansprechen während der 26wöchigen initialen Evaluationsperiode, gemessen anhand einer Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl und LDH) und einer Verbesserung der SerumKreatinin-Konzentration um ≥ 25 % im Vergleich zu Behandlungsbeginn. Sekundäre Endpunkte waren weitere Endpunkte zur Morbidität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Nach der initialen Evaluationsperiode konnten die Patientinnen und Patienten in einer Extensionsperiode von bis zu 2 Jahren (Studie 311) bzw. 4,5 Jahren (Studie 312) oder bis zur kommerziellen Verfügbarkeit Ravulizumab weiterhin erhalten.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Weitere Angaben zur Charakterisierung der Studien, Interventionen und eingeschlossenen Patientinnen und Patienten finden sich in Anhang A.

Studien zu Eculizumab (C10-003, C10-004)

In die 1-armigen, multizentrischen Studien C10-003 und C10-004 wurden Erwachsene bzw. pädiatrische Patientinnen und Patienten mit aHUS mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg eingeschlossen und mit Eculizumab behandelt. Für einen Studieneinschluss musste in beiden Studien eine TMA basierend auf definierten Laborparametern, vorliegen (siehe Anhang A, Tabelle 10).

Ausgeschlossen von der Teilnahme waren Patientinnen und Patienten mit anderen Ursachen der TMA (z. B. STEC-HUS), mit regelmäßiger Dialyse bei terminaler Nierenerkrankung sowie einer Plasmatherapie zur Behandlung der aktuellen TMA für> 5 Wochen vor Beginn des Screenings in der Studie C10-003.

In die Studien C10-003 und C10-004 wurden 22 pädiatrische bzw. 41 erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen. In der Studie C10-003 wurde nachträglich 1 Patientin oder 1 Patient als nicht für die Studie geeignet erachtet und von den Analysen ausgeschlossen.

Die Behandlung erfolgte gemäß den Vorgaben der Fachinformation [19].

Primärer Endpunkt der Studien C10-003 und C10-004 war das vollständige TMA-Ansprechen während der 26-wöchigen initialen Evaluationsperiode entsprechend der Operationalisierung in den Studien mit Ravulizumab (siehe auch Anhang A, Tabelle 10). Sekundäre Endpunkte waren weitere Endpunkte zu Morbidität und UEs.

Nach der initialen Evaluationsperiode konnten die Patientinnen und Patienten in einer Extensionsperiode von bis zu 2 Jahren oder bis zur kommerziellen Verfügbarkeit Eculizumab weiterhin erhalten.Weitere Angaben zur Charakterisierung der Studien C10-003 und C10-004 finden sich in Anhang A.

Unterstützende Maßnahmen in den vom pU vorgelegten Studien

Gemäß der Leitlinie des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) im Kindesalter und Empfehlungen internationaler Konsens-Gremien und klinischer Experten sind supportive Maßnahmen Bestandteil der Therapie des HUS, unabhängig von dessen Ätiologie [20-23]. Dazu gehören die Therapie des akuten Nierenversagens mit adäquatem Flüssigkeitsmanagement sowie engmaschige Kontrollen von Elektrolyten und Blutdruck und nötigenfalls eine Nierenersatztherapie. Bei hämolytischer Anämie wird die Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats empfohlen, eine Erythropoetin-Therapie kann erwogen werden. Die Transfusion eines Thrombozytenkonzentrats wird bei klinischen Blutungszeichen empfohlen sowie gegebenenfalls vor interventionellen Eingriffen. Plasmaaustausch und Plasmainfusion kann bei bestimmten Patientinnen und Patienten indiziert sein [23].

In allen 4 Studien waren supportive Maßnahmen grundsätzlich erlaubt, allerdings teilweise mit Einschränkungen. So durften die Patientinnen und Patienten in den Ravulizumab-Studien während der Studie keine Plasmatherapie erhalten, während eine solche in den EculizumabStudien erlaubt war (siehe Anhang A, Tabelle 11). Ob für die Eculizumab-Studien Einschränkungen bezüglich der nicht pharmakologischen supportiven Therapie bestanden, lässt sich den vorliegenden Informationen in Modul 4 A nicht detailliert entnehmen. Es ist daher unklar, ob die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder Thrombozyten in den Eculizumab-Studien möglich war.

Supportive Maßnahmen in Form von medikamentöser Begleitmedikation wie z. B. Antihypertensiva (siehe Anhang A, Tabelle 14 bis Tabelle 17) wurden in allen 4 vom pU eingeschlossenen Studien durchgeführt. Auch der Einsatz nicht pharmakologischer supportiver Therapien war möglich. In der Studie 312 erhielten 15 von 21 der Patientinnen und Patienten (71,4 %) die Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats, 2 der 21 Patientinnen und Patienten (9,5 %) erhielten eine Thrombozyten-Transfusion. In der Studie 311 wurden 16 von 58 Patientinnen und Patienten (27,6 %) mit einer Erythrozyten-Transfusion behandelt, für 10 Patientinnen und Patienten wurde eine nicht näher bestimmte Transfusion berichtet (17,2 %). In den Eculizumab-Studien erhielten 2 von 22 (9,1 %) der pädiatrischen Patientinnen und Patienten bzw. 13 von 41 (31,7 %) der erwachsenen Patientinnen und Patienten eine Plasmatherapie.

Vergleiche einzelner Arme aus verschiedenen Studien

Komplementinhibitornaive Patientinnen und Patienten

Für den Vergleich von Ravulizumab mit Eculizumab stellt der pU Daten getrennt nach pädiatrischer und erwachsener Patientenpopulation dar. Wie bereits beschrieben, gehen in den Vergleich mit Erwachsenen die 1-armigen Studien 311 und C10-004 ein, für pädiatrische Patientinnen und Patienten zieht der pU Kohorte 1 der Studie 312 und die Studie C10-003 heran. Für die Ableitung des Zusatznutzens zu Endpunkten auf der Nutzenseite zieht der pU für die verschiedenenen Studien jeweils den Auswertungszeitpunkt zum Ende der initialen Evaluationsperiode (Woche 26) heran. Zu Endpunkten auf der Schadenseite betrachtet der pU den gesamten Zeitraum bis zum jeweiligen Datenschnitt.

Vergleichbarkeit der Studien nur teilweise beurteilbar

Obgleich die vom pU vorgelegten Studien insgesamt der Fragestellung entsprechen, fehlen teilweise Informationen zur Vergleichbarkeit innerhalb der pädiatrischen bzw. erwachsenen Patientenpopulationen. Beispielsweise liegen für die Ravulizumab-Studie 311 mit erwachsenen Patientinnen und Patienten keine Angaben zur medizinischen Vorgeschichte vor. Weiterhin fehlen zu beiden Studien mit Eculizumab Informationen zu extrarenalen Anzeichen und Symptomen des aHUS vor Studienbeginn (siehe Anhang A, Tabelle 12 und Tabelle 13). Des Weiteren bleibt unklar, ob die Durchführung supportiver Maßnahmen zusätzlich zur Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab in den Studien vergleichbar ist, da hierzu unterschiedlich detaillierte Angaben vorliegen (siehe Anhang A, Tabelle 14 bis Tabelle 17). Unterschiede zwischen den beiden Therapien bestehen z. B. im Einsatz von Plasmatherapie

während der Behandlung mit der Studienmedikation: Während in den Studien mit Ravulizumab eine Plasmatherapie nicht erlaubt war, war dies in den Eculizumab-Studien möglich, und ein Teil der Patientinnen und Patienten erhielt eine solche Behandlung (siehe oben).

Vorgehen des pU ist nicht geeignet

Der pU vergleicht die Ergebnisse der einzelnen Studienarme sowohl für die pädiatrischen wie auch für die erwachsenen Patientinnen und Patienten zunächst deskriptiv. Um für Unterschiede in den Patientenpopulationen zu adjustieren, führt der pU über den „deskriptiven Vergleich“ hinaus für beide Populationen jeweils einen Vergleich der 1-armigen Studien anhand selektierter Patientencharakteristika mittels Propensity-Score-Matching durch. Diese Auswertungen legt er nicht für alle von ihm betrachtenen Endpunkte vor, u. a. fehlen sie für die UE-Endpunkte. Für die Ableitung des Zusatznutzens von Ravulizumab zieht der pU für die UE-Endpunkte den deskriptiven Vergleich (siehe oben) und für die Endpunkte auf Nutzenseite die Vergleiche nach Propensity-Score-Matching (Auswertungszeitpunkt zum Ende der initialen Evaluationsperiode, Woche 26) heran.

Auch wenn eine Adjustierung bezüglich potenziell relevanter Effektmodifikatoren oder prognostischer Faktoren in der Auswertung vorgenommen wurde, sind die Ergebnisse aus einem Vergleich einzelner Arme aus verschiedenen Studien aufgrund der fehlenden Randomisierung mit einer inhärenten Unsicherheit behaftet, sodass ein Zusatznutzen nur bei hinreichend großen Effekten abgeleitet werden kann.

Beim Vergleich der Studien mit pädiatrischen Patientinnen und Patienten, 312 und C10-003, zeigt sich bei keinem Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen.

Beim Vergleich der Studien mit erwachsenen Patientinnen und Patienten, 311 und C10-004, sind zum Ende der initialen Evaluationsperiode bei einzelnen Analysen verschiedener Endpunkte statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ravulizumab zu beobachten. Der pU legt hierbei weder Effektschätzungen noch Konfidenzintervalle zu den Auswertungen vor. Auf Basis der vorliegenden Ergebnisse aus den statistischen Tests sind die beobachteten Effekte allerdings in keinem Fall groß genug, als dass sie nicht allein durch systematische Verzerrung erklärt werden könnten. Zusätzlich werden verschiedene Endpunkte wie z. B. das allein auf der Basis von Laborparametern operationalisierte vollständige TMA-Ansprechen nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet (zur Definition der TMA siehe Tabelle 10 in Anhang A). Auch der pU selbst leitet basierend auf seinen Auswertungen keinen Zusatznutzen von Ravulizumab gegenüber Eculizumab ab.

Mit Eculizumab vorbehandelte Patientinnen und Patienten

Zur Teilpopulation mit aHUS, die Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen hat, legt der pU ausschließlich Daten aus der Kohorte 2 der pädiatrischen Ravulizumab-Studie 312 vor. Deren Ergebnisse stellt der pU rein deskriptiv ergänzend dar. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie legt der pU zu dieser Teilpopulation keine Daten vor. Die Daten werden nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.

Zusammenfassung

Insgesamt sind die vom pU vorgelegten Daten für Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit aHUS, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben, nicht geeignet, um einen Zusatznutzen von Ravulizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abzuleiten.

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Die vom pU vorgelegten Vergleiche unter Verwendung einzelner Arme aus verschiedenen Studien für die Bewertung des Zusatznutzens von Ravulizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit aHUS, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben, sind nicht geeignet einen Zusatznutzen von Ravulizumab gegenüber Eculizumab abzuleiten. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ravulizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Tabelle 6 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ravulizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 6: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU, der getrennt für pädiatrische und erwachsene Patientinnen und Patienten mit aHUS in der Gesamtschau ebenfalls keinen Zusatznutzen ableitet.

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt das aHUS nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach wird Ravulizumab im neu zugelassenen Anwendungsgebiet bei Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit aHUS angewendet, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben [18].

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU ist der therapeutische Bedarf in der hohen Belastung durch die Therapie sowie mögliche individuelle Wirksamkeitsdefizite in der jeweiligen Patientenpopulation begründet. Des Weiteren führt der pU als therapeutischen Bedarf die Gewährleistung einer zuverlässigen C5Komplementinhibition und einer optimalen Wirkstoffkonzentration zum Schutz vor einer erneuten Exazerbation bei gleichzeitig deutlich verringerter Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten der behandelten Patientinnen und Patienten mit aHUS auf.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden. Zusätzlich teilt der pU die GKV-Zielpopulation in pädiatrische bzw. erwachsene Patientinnen und Patienten auf. Das zugehörige Vorgehen des pU wird in der vorliegenden Bewertung nicht dargestellt und nicht kommentiert, da für pädiatrische und erwachsene Patientinnen und Patienten keine unterschiedlichen Fragestellungen und keine unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen vorliegen.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern

Abbildung 1: Vorgehen des pU bei der Bestimmung der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Schritt 1) Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland

Der pU ermittelt die untere (Schritt 1a) und die obere (Schritte 1b1 bis 1b3) Grenze. Das Vorgehen des pU zu diesen einzelnen Schritten wird im Folgenden beschrieben.

Schritt 1a) Anzahl der Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland (untere Grenze)

Der pU gibt eine Anzahl von 242 Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland als untere Grenze an. Bei der dazu zitierten Quelle [24] handelt es sich laut pU um eine Auswertung zu einem vom pU im Jahr 2012 initiierten globalen nicht interventionellen aHUS-Register, in dem die oben genannte Anzahl im Oktober 2019 in der deutschen Kohorte erfasst gewesen sei.

Schritt 1b1) mittlere Anzahl der gemeldeten STEC-HUS-Fälle in Deutschland

Der pU gibt an, dass die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland auch anhand der Fallzahlen von STEC-HUS (meldepflichtig – im Gegensatz zu aHUS) in Deutschland und Anteilswerten aus der Literatur zu STEC-HUS und aHUS an allen TMA-Formen abgeschätzt werden kann. Hierzu entnimmt der pU zunächst den vom Robert Koch-Institut (RKI) herausgegebenen infektionsepidemiologischen Jahrbüchern meldepflichtiger Krankheiten für die Jahre 2014 bis 2017 [25-28] die jeweilige Anzahl der übermittelten STEC-HUS-Fälle (69 bis 95) und bildet für den nächsten Berechnungsschritt (Schritt 1b2) den Mittelwert (80).

Schritt 1b2) Hochrechnung auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit TMA in Deutschland

Der pU zieht eine Publikation von Schönermarck et al. [29] heran. Darin ist angegeben, dass in der zugrunde liegenden Studie zwischen April 2014 und März 2017 in 22 deutschen Zentren 232 Patientinnen und Patienten mit TMA eingeschlossen wurden. Aus dem für sie berichteten Anteil von 6 % mit STEC-HUS und der Anzahl von 80 STEC-HUS-Fällen (siehe Schritt 1b1) gibt der pU hochgerechnet (entspricht dem Faktor 16,67, eigene Berechnung) eine Anzahl von 1333 Patientinnen und Patienten mit TMA in Deutschland an.

Schritt 1b3) Anzahl der Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland (obere Grenze)

In der bereits für Schritt 1b2 herangezogenen Publikation [29] ist für aHUS ein Anteil von 61 % an allen TMA angegeben. Aus diesem Wert und der Anzahl von 1333 Patientinnen und Patienten mit TMA (siehe Schritt 1b2) ermittelt der pU eine Anzahl von 813 Patientinnen und Patienten mit aHUS in Deutschland als obere Grenze.

Schritt 2) Anzahl der Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg

Der pU ermittelt eine Anzahl von 239 bis 801 Patientinnen und Patienten, indem er für die Spanne aus Schritt 1 (Ergebnisse aus den Schritten 1a und 1b3) einen Anteilswert von 98,4 % für Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg veranschlagt. Als Quelle ist eine laut pU weitere Auswertung des in Schritt 1a genannten aHUS-Registers [30] angegeben.

Schritt 3) Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV

Der pU nimmt einen GKV-Anteil unter den Betroffenen von 87,7 % [31,32] an und ermittelt somit eine Anzahl von 210 bis 703 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar. Jedoch ist die vom pU angegebene Spanne mit Unsicherheit behaftet. Dies ist auf mögliche Unter- und Überschätzungen sowie Unsicherheiten zurückzuführen, von denen die wesentlichen im Folgenden erläutert werden.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Für die untere Grenze gibt der pU einerseits plausibel an, dass vermutlich nicht alle Patientinnen und Patienten in Deutschland im aHUS-Register erfasst sind, was möglicherweise zu einer Unterschätzung führt. Andererseits schließt der pU auch Patientinnen und Patienten ein, die Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten haben und entgegen dem Anwendungsgebiet nicht auf Eculizumab angesprochen haben [18]. Dies führt möglicherweise zu einer Überschätzung. Es ist unklar, weshalb der pU diese Einschränkung zwar in der Charakterisierung der Zielpopulation nennt (siehe Abschnitt 3.1.1), sie jedoch in der Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten nicht berücksichtigt. Da im Rahmen des vom pU initiierten aHUS-Registers auch Daten zur Wirksamkeit von Eculizumab erhoben werden sollen [33], könnten dem pU Daten zur Größenordnung des Anteils ohne Ansprechen auf eine Eculizumab-Behandlung über mindestens 3 Monate vorliegen. In Ermangelung dieser Daten wird die vom pU angegebene untere Grenze als unsicher bewertet.

Auch für die obere Grenze führt der Einschluss von Patientinnen und Patienten, die Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten haben und nicht darauf angesprochen haben, möglicherweise zu einer Überschätzung. Ein weiterer Grund für eine mögliche Überschätzung ist, dass Schönermarck et al. [29] eine mögliche Unterschätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit STEC-HUS angeben, was wiederum zu einer geringeren Anzahl an Patientinnen und Patienten mit TMA und folglich auch mit aHUS führen kann (Schritt 1b2). Andererseits ist der Publikation von Schönermarck et al. [29] zu entnehmen, dass aufgrund der Einschlusskriterien Patientinnen und Patienten mit aHUS und milden hämatologischen Veränderungen ggf. nicht eingeschlossen wurden, was zu einer Unterschätzung der zugehörigen Patientenzahl führen kann. Zusätzlich ist unklar, inwieweit die von Schönermarck et al. [29] für Patientinnen und Patienten mit STEC-HUS bzw. aHUS zu einem Erhebungszeitraum von ca. 4 Jahren berichteten Anteilswerte geeignet sind, um die Anzahl prävalenter Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation zu schätzen. Diese Unklarheit liegt insbesondere darin begründet, dass auch Unterschiede bei der Prognose und dem Verlauf zwischen STEC-HUS als in der Regel in Einzelepisoden und aHUS als chronisch verlaufende Erkrankung vorliegen. Insgesamt wird daher auch die vom pU angegebene obere Grenze als unsicher bewertet.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU erwartet keine Veränderung der Inzidenz von aHUS in Deutschland. Für die Prävalenz erwartet der pU mit Ausnahme des Einflusses durch Neuerkrankungen und Sterbefälle keine wesentliche Veränderung. Es ist jedoch zu beachten, dass laut pU die Mortalitätsrate durch die Behandlung mit Eculizumab, das seit 2011 zur Behandlung des aHUS zugelassen ist, deutlich gesenkt werden konnte. In diesem Fall kann sich – auch wenn dies vom pU nicht angegeben wurde – auch eine Zunahme der Prävalenz ergeben.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 7 in Verbindung mit Tabelle 8.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

- Eculizumab

Zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch und zu den Jahrestherapiekosten macht der pU jeweils Angaben zu mehreren Spannen des Körpergewichts, die auf Angaben in den Fachinformationen von Ravulizumab und Eculizumab basieren [18,19]. In der vorliegenden Bewertung werden für die Untergrenzen jeweils ausschließlich die Angaben zur niedrigsten Spanne des Körpergewichts (Ravulizumab und Eculizumab: jeweils 10 kg bis < 20 kg) dargestellt und bewertet. Für die Obergrenzen werden die Angaben zu den Spannen dargestellt und bewertet, die das durchschnittliche Körpergewicht 17-Jähriger (Jungen: 71,6 kg; Mädchen: 61,8 kg gemäß Kinder- und Jugendgesundheitssurvey [KiGGS] [34]) sowie Erwachsener (77 kg gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamts aus dem Jahr 2017 [35]) umfassen (Ravulizumab: 60 kg bis < 100 kg; Eculizumab: ≥ 40 kg).

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer basieren auf einer Rundung auf 52 Wochen pro Jahr.

Für die untere Grenze der Anzahl der Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient veranschlagt der pU eine Behandlungsdauer von 6 Monaten, da die Behandlung mit Ravulizumab mindestens über diesen Zeitraum erfolgen sollte und danach für jede Patientin und jeden Patient individuell festgesetzt werden muss [18]. Für Ravulizumab entspricht die Angabe des pU (4 Behandlungstage) der Fachinformation [18].

Der pU gibt an, zur Gewährleistung einer direkten Vergleichbarkeit auch für Eculizumab als untere Grenze eine Behandlungsdauer von 6 Monaten zu veranschlagen. Es ist jedoch zu beachten, dass – im Unterschied zu Ravulizumab – der Fachinformation von Eculizumab [19] keine nach 6 Monaten individuell festzusetzende Behandlung zu entnehmen ist, sondern dass Eculizumab als lebenslange Behandlung empfohlen ist, es sei denn, ein Absetzen ist aus medizinischen Gründen indiziert. Daher wird in der vorliegenden Bewertung davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Eculizumab regelhaft über einen längeren Zeitraum als 6 Monate erfolgt. Die vom pU angegebene untere Grenze für Eculizumab und die daraus vom pU abgeleitete Anzahl von 14 Behandlungstagen stellen somit Unterschätzungen dar.

Für die obere Grenze der Anzahl der Behandlungstage veranschlagt der pU die von ihm über die ersten 2 Behandlungsjahre gemittelte Anzahl der Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient pro Jahr (Ravulizumab: 13 bis 14; Eculizumab: 27) und zieht dafür sowohl die Initialals auch die Erhaltungsdosis gemäß den Fachinformationen [18,19] heran. Dabei veranschlagt

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

der pU für die Erhaltungsdosis von Eculizumab 1 Behandlung alle 2 Wochen. Der Fachinformation [19] ist allerdings 1 Behandlung alle 14 ± 2 Tage zu entnehmen.

Wird ausschließlich die Erhaltungsdosis herangezogen und die Anzahl der Zyklen pro Jahr auf 1 Nachkommastelle gerundet, so ergeben sich

• für Ravulizumab als obere Grenze (basierend auf einer Behandlung über das gesamte Jahr und 1 Behandlung alle 4 Wochen) 13 Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient pro Jahr und

• für Eculizumab – bei Berücksichtigung von 1 Behandlung alle 14 ± 2 Tage – 22,8 bis 30,4 Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient pro Jahr.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Jahresverbrauch entsprechen bei den vom pU veranschlagten Behandlungsdauern den Fachinformationen [18,19]. Werden abweichende Behandlungsdauern (siehe Abschnitt 3.2.1) veranschlagt, so liegt der jeweilige Verbrauch entsprechend niedriger bzw. höher als vom pU veranschlagt.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen

Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Ravulizumab und Eculizumab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.07.2020 wieder.

Es ist zu beachten, dass der seit dem 01.07.2020 gesenkte Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz [36]) bis voraussichtlich 31.12.2020 gilt.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Es fallen für beide Wirkstoffe Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (Infusionstherapien) und Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe an, die der pU nicht veranschlagt. Diese liegen für Eculizumab wegen der höheren Anzahl an Behandlungstagen (siehe Abschnitt 3.2.1) höher.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten bestehen ausschließlich aus Arzneimittelkosten. Diese gibt der pU für Ravulizumab mit 71 838,48 € (bei einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten) bis 389 980,32 € (bei einem Körpergewicht von 60 kg bis < 100 kg und einer für das gesamte Jahr veranschlagten Behandlung) pro Patientin bzw. Patient an. Die vom pU ebenfalls angegebenen Jahrestherapiekosten bei einem höheren Körpergewicht von > 100 kg bleiben bei dieser Bewertung unberücksichtigt (siehe Abschnitt 3.2). In Bezug auf die Arzneimittelkosten ist die Untergrenze plausibel. Wird ausschließlich die Erhaltungsdosis herangezogen und wird die Anzahl der Zyklen pro Jahr auf 1 Nachkommastelle gerundet, so ergibt sich eine niedrigere

Obergrenze als vom pU angegeben. Wird zusätzlich die empfohlene Dosierung ab einem Körpergewicht von 100 kg berücksichtigt, so liegen die Arzneimittelkosten entsprechend höher.

Für Eculizumab beträgt die Spanne der Jahrestherapiekosten nach Angaben des pU 80 888,70 € (bei einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten) bis 571 613,48 € (bei einem Körpergewicht von ≥ 40 kg und einer für das gesamte Jahr veranschlagten Behandlung). Die Untergrenze ist wegen der zu gering veranschlagten Behandlungsdauer unterschätzt. Wird ausschließlich die Erhaltungsdosis herangezogen und werden 30,4 Behandlungstage pro Patientin bzw. Patient pro Jahr veranschlagt (siehe Abschnitt 3.2.1), so ergibt sich eine höhere Obergrenze als vom pU angegeben.

Es fallen für beide Wirkstoffe Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe an, die der pU nicht veranschlagt.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, eine quantitative Abschätzung des Anteils der Patientinnen und Patienten, die für eine Umstellung auf bzw. Neubehandlung mit Ravulizumab infrage kommen, sei nicht möglich. Auf Basis von Kontraindikationen, die der pU der Fachinformation [18] korrekt entnimmt, erwartet der pU keine wesentliche Verringerung der Versorgungsanteile. Auch erwartet er eine niedrige Therapieabbruchrate für Ravulizumab ohne relevante Auswirkungen auf den Versorgungsanteil. Der pU weist darauf hin, dass die Behandlung mit Ravulizumab sowohl im ambulanten als auch im stationären Versorgungsbereich zu erwarten sei.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Ravulizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Behandlung von Patientinnen und Patienten ab einem Körpergewicht von 10 kg mit aHUS, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumab angesprochen haben.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 7 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 7: Ravulizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 8: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 9: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Ravulizumab (Ultomiris®) unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer auftretenden Nebenwirkung zu melden.

Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen und des weiteren medizinischen Personals

Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Patienten mit aHUS

Das empfohlene Dosierungsschema ist körpergewichtsabhängig und besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei erwachsenen Patienten müssen die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis. Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umstellen, sollte die Initialdosis 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschließend wird alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.

Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

Bei Patienten mit aHUS im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind. Die Erfahrungen mit Ravulizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

In klinischen Prüfungen bei aHUS waren Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung, einschließlich Dialyse-Patienten, eingeschlossen. In dieser Patientenpopulation ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsbeeinträchtigung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht; allerdings legen pharmakokinetische Daten nahe, dass bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit aHUS und einem Körpergewicht ≥ 40 kg werden gemäß den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt. Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg unterliegen körpergewichtsabhängig bemessenen Dosen und Dosierungsintervallen. Da die Daten zur Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg begrenzt sind, können für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion. Ultomiris® muss auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Das Arzneimittel muss durch einen 0,2-μm-Filter verabreicht werden und ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion zu verabreichen. Ultomiris® muss vor der Verabreichung verdünnt und als intravenöse Infusion abhängig vom Körpergewicht verabreicht werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Eine chronische Behandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den Recycling-Mechanismus des endosomalen neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) von monoklonalen Antikörpern, wie Ravulizumab, beeinträchtigen und dadurch die Ravulizumab-Konzentrationen im Serum verringern.

Bedingungen für das Inverkehrbringen

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

Risikomanagement-Plan

Ein wichtiges identifiziertes Risiko ist eine Meningokokkeninfektion. Wichtige potenzielle Risiken umfassen schwere TMA-Komplikationen bei aHUS-Patienten nach Absetzen von Ravulizumab, Immunogenität und schwerwiegende Infektionen. Zur Anwendung von Ravulizumab bei schwangeren und stillenden Frauen fehlen bislang noch Informationen.

Routinemäßige Maßnahmen zur Risikominimierung sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie in der Packungsbeilage zu finden. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat zudem sicherzustellen, dass in jedem einzelnen Mitgliedstaat, in dem Ultomiris® vermarktet wird, alle Ärzte und Patienten, die Ultomiris® voraussichtlich verschreiben, ausgeben und anwenden, Zugang zu über Fachverbände vertriebene Schulungsmaterialien haben bzw. diese erhalten.

Es gibt keine weiteren Studien, die Bedingungen der Zulassung oder spezifische Auflagen für Ultomiris® sind. Als zusätzliche Maßnahmen der Pharmakovigilanz dienen das aHUSRegister (M11-001) und die Studie ALXN1210-aHUS-311.“

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 09.08.2019 [Zugriff: 18.10.2019]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Alexion Pharmaceuticals. Study of ALXN1210 in complement inhibitor treatment-naïve adult and adolescent participants with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 05.05.2020 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02949128.

3. Alexion Pharmaceuticals. Study of ALXN1210 in complement inhibitor treatment-naïve adult and adolescent participants with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 05.05.2020 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02949128.

4. Alexion Pharmaceuticals. Single arm study of ALXN1210 in complement inhibitor treatment-naïve adult and adolescent patients with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) [online]. In: EU Clinical Trials Register. [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-00202729.

5. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, Barbour T, Cataland S, Heyne N et al. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2020; 97(6): 12871296.

6. Alexion Pharmaceuticals. Study of ALXN1210 in children and adolescents with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 20.02.2020 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03131219.

7. Alexion Pharmaceuticals. A phase 3, open-label, multicenter study of ALXN1210 in children and adolescents with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) [online]. In: EU -

Clinical Trials Register. [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2016-002499-29.

8. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS): study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 29.04.2015 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01193348.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

9. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS): study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 29.04.2015 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01193348.

10. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) [online]. In: EU Clinical - Trials Register. [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2010-020310-28.

11. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS): clinical trial results [online]. In: EU Clinical Trials Register. 29.07.2016 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2010-020310-28/results.

12. Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J, Henning P et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2016; 89(3): 701-711.

13. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome: study details [online]. In: ClinicalTrials.gov. 30.05.2017 [Zugriff: 03.09.2020]. URL:

https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01194973.

14. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome: study results [online]. In: ClinicalTrials.gov. 30.05.2017 [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01194973.

15. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome [online]. In: EU Clinical Trials Register. - [Zugriff: 03.09.2020]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2010-020326-18.

16. Alexion Pharmaceuticals. An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome: clinical trial results [online]. In: EU Clinical Trials Register. 29.07.2016 [Zugriff: 03.09.2020]. URL:

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2010-020326-18/results.

17. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, Cataland SR, Espinosa M, Gaber AO et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: a single-arm, open-label trial. Am J Kidney Dis 2016; 68(1): 84-93.

18. Alexion. ULTOMIRIS: Fachinformation [online]. 06.2020 [Zugriff: 04.09.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/.

19. Alexion. Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Fachinformation [online]. 05.2020 [Zugriff: 04.09.2020]. URL: https://www.fachinfo.de/.

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

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21. Azoulay E, Knoebl P, Garnacho-Montero J, Rusinova K, Galstian G, Eggimann P et al. Expert statements on the standard of care in critically ill adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Chest 2017; 152(2): 424-434.

22. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment; a consensus document. Nefrologia 2015; 35(5): 421-447.

23. Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai T, Ashida A, Fujimaru R et al. Clinical guides for atypical hemolytic uremic syndrome in Japan. Clin Exp Nephrol 2016; 20(4): 536-543.

24. Alexion Pharmaceuticals. Patient Demographics, International aHUS Registry and Study Population, Country: Germany, Stand: Oktober 2019. 2019.

25. Robert Koch Institut. Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2014.

26. Robert Koch Institut. Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2015.

27. Robert Koch Institut. Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2016.

28. Robert Koch Institut. Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2017.

29. Schönermarck U, Ries W, Schröppel B, Pape L, Dunaj-Kazmierowska M, Burst V et al. Relative incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uraemic syndrome in clinically suspected cases of thrombotic microangiopathy. Clin Kidney J 2019.

30. Alexion Pharmaceuticals. Patient Demographics, International aHUS Registry and Study Population, Country: Germany, Stand: Oktober 2019, Post-hoc-Analyse: Körpergewicht. 2020.

31. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung: Kennzahlen und Faustformeln, Stand: 2018.

32. Statistisches Bundesamt, Destatis. Gesamtbevölkerungszahl Deutschland, Stand: 31.12.2018.

33. Alexion Pharmaceuticals. Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) registry: study details [online]. 18.05.2020 [Zugriff: 21.08.2020]. URL: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01522183.

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Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

35. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus: Fragen zur Gesundheit; Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 02.08.2018 [Zugriff: 27.09.2019]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4

36. Zweites Gesetz zur Umsetzung steuerlicher Hilfsmaßnahmen zur Bewältigung der Corona-Krise (Zweites Corona-Steuerhilfegesetz). Bundesgesetzblatt Teil 1 2020; (31): 15121516.

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Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Anhang A – Ergänzende Darstellung der vom pU eingeschlossenen Studien – weitere Untersuchungen

Studien- und Interventionscharakteristika der vom pU eingeschlossenen Studien

Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studien – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studien – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studien – Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 11: Charakterisierung der Interventionen in den vom pU eingeschlossenen Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 11: Charakterisierung der Interventionen in den vom pU eingeschlossenen Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 11: Charakterisierung der Interventionen in den vom pU eingeschlossenen Studien (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Patientencharakteristika der vom pU eingeschlossenen Studien

Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulationen in den vom pU eingeschlossenen Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulationen in den vom pU eingeschlossenen Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulationen in den vom pU eingeschlossenen Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien: Ravulizumab vs. Eculizumab (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 13: Medizinische Vorgeschichte der Studienpopulationen[a] : Ravulizumab vs. Eculizumab (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 13: Medizinische Vorgeschichte der Studienpopulationen[a] : Ravulizumab vs. Eculizumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Angaben zur Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Ravulizumab (311)

Tabelle 15: Angaben zur Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Ravulizumab (312, Kohorte 1) (mehrseitige Tabelle)

Ravulizumab (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

Tabelle 15: Angaben zur Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Ravulizumab (312, Kohorte 1) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Angaben zu Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Eculizumab (C10-004)

Tabelle 17: Angaben zu Begleitmedikation (≥ 20 % der Patientinnen und Patienten) – Non-RCT, Studie mit Eculizumab (C10-003)

Anhang B – Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?