A20-97·Atezolizumab·Cancer

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A20-97 Version: 1.0 Stand: 25.02.2021

Impressum

Herausgeber

Thema

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A20-97

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Christoph F. Dietrich, Kliniken Hirslanden, Bern

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Teresa Labahn

• Lars Beckmann

• Reza Fathollah-Nejad

• Tatjana Hermanns

• Simone Johner

• Sabine Ostlender

• Dominik Schierbaum

• Volker Vervölgyi

Schlagwörter: Atezolizumab, Karzinom – hepatozelluläres, Nutzenbewertung, NCT03434379 Keywords: Atezolizumab, Carcinoma – Hepatocellular, Benefit Assessment, NCT03434379

Inhaltsverzeichnis

Seite

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab ............. 3 Tabelle 3: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................... 10 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab ........... 11 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................................................ 12 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ..................................................................... 13 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 14 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ..................................................................... 18 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ..................................................................... 19 Tabelle 10: Angaben zum Verlauf der Studie – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 21 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150) .................................. 22 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ..................................... 23 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 25 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................ 27 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 29 Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 33 Tabelle 17: Subgruppen (Mortalität) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 39 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 41 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib .......................................................................... 46 Tabelle 20: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................................................................................................................... 49

Tabelle 21: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................... 64 Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 65 Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr .......... 66 Tabelle 24: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................................................ 93 Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ..................................................................... 96 Tabelle 26: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................................................ 97 Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ............................................................................................... 98 Tabelle 28: Ergebnisse (Gesundheitszustand, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib ................................................... 99 Tabelle 29: Bedeutung der unterschiedlichen Responseschwellen 10 Punkte / 15 Punkte für die Skalen des EORTC QLQ-C30 ............................................................................. 102

Abbildungsverzeichnis

Seite

Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .............................................. 51 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ........................................................... 73 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – Hepatitis B, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 73 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – Hepatitis C, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 74 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – nicht viral, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 74 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ............................................................................................................................. 75 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 75 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 76 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 76 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 77 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 77 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Obstipation (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 78 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 78 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 79

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Ikterus (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 79 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerz (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 80 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fieber (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 80 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt abdominale Schwellung (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .............................................................................. 81 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .............................................................................. 81 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 82 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 82 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 83 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 83 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 84 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Körperbild (EORTC QLQHCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 84 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Ernährung (EORTC QLQHCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 85 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Sexualleben (EORTC QLQHCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .......................................................................................... 85 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) .............................................................................. 86 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)...................................... 86

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)...................................... 87 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (PT Palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)...................................... 87 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ........................................................... 88 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ... 88 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)...................................... 89 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Bilirubin im Blut erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ................................................................................................................ 89 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ........................................................... 90 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)...................................... 90 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ............................................................................................................................. 91 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ5D VAS), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte) ........................................................................................ 100

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Atezolizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.11.2020 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Atezolizumab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 30.11.2020 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (im Folgenden Atezolizumab + Bevacizumab) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergeben sich 2 Fragestellungen, die in Tabelle 2 dargestellt sind.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Fragestellung 1 wählt der pU aus den benannten Optionen Sorafenib aus.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Ergebnisse zu Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose

Studienpool und Studiencharakteristika

Der Studienpool der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der RCT IMbrave150.

Bei der Studie IMbrave150 handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab mit Sorafenib. In die Studie wurden Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und / oder nicht resezierbarem HCC eingeschlossen, die zuvor noch keine systemische Behandlung erhalten haben. Weitere Voraussetzung für einen Studieneinschluss waren eine Klassifikation in Child-Pugh-Stadium A und ein Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1.

Insgesamt wurden in die globale Kohorte 501 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Atezolizumab+ Bevacizumab (N = 336) bzw. mit Sorafenib (N = 165) zugeteilt. Neben dieser globalen Kohorte gab es eine Kohorte in China mit identischem Studienprotokoll. Diese Kohorte ist weiter unten beschrieben.

Die Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab erfolgte gemäß den Angaben der Fachinformation. Dies trifft auch weitgehend auf die Behandlung mit Sorafenib zu.

Die Behandlung erfolgte bis zum Verlust des klinischen Nutzens, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zum Tod.

Ko-primäre Endpunkte in der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs).

Kohorte in China

In einer erweiterten Einschlussphase wurden in China zusätzliche Patientinnen und Patienten im Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme randomisiert. Die Kohorte in China (N = 194) hat eine sehr große Überscheidung von n =137 mit der globalen Kohorte. Die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China wurden nach identischem Studienprotokoll und Statistischen Analyseplan der globalen Studienpopulation behandelt, die Daten jedoch nach Angabe des pU in einem separaten Studienbericht ausgewertet.

Die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China, die nicht Teil der globalen Kohorte sind (n = 57), stellen eine relevante Teilpopulation der Studie IMbrave150 dar und werden in die vorliegende Nutzenbewertung einbezogen.

Grundsätzlich erfolgt die Nutzenbewertung auf Basis der zusammenfassenden Analyse beider Kohorten der Studie IMbrave150 zum Datenschnitt 29.08.2019 bzw. 29.11.2019. Nur für den Endpunkt Gesamtüberleben wird die Analyse der globalen Kohorte zum Datenschnitt 31.08.2020 herangezogen. Die zusammenfassende Analyse liegt nur zum Datenschnitt 29.08.2019 vor. Mit der um fast 1 Jahr längeren Beobachtungsdauer geht ein höherer Informationsgehalt einher.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie IMbrave150 als niedrig eingestuft. Auf Endpunktebene wird das Verzerrungspotenzial für das Gesamtüberleben als niedrig eingestuft, für alle anderen Endpunkte, für die verwertbare Daten vorliegen, als hoch eingeschätzt.

Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis beispielsweise auf einen Zusatznutzen ausgesprochen werden. Für die Ergebnisse der übrigen Endpunkte kann aufgrund des hohes Verzerrungspotenzials prinzipiell jeweils nur ein Anhaltspunkt, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Endpunktspezifisch wird jedoch die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung).

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der globalen Kohorte zum Datenschnitt 31.08.2020 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Ätiologie des HCC. Bezogen auf die einzelnen Subgruppen ergibt sich nur für Patientinnen und Patienten mit einer viralen Ätiologie (Hepatitis B oder C) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Für Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie hingegen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhö (Symptomskalen des – European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life - - Questionnaire Cancer 30 [EORTC QLQ C30]), Ikterus, abdominale Schwellung

(Symptomskalen des European Organisation for Research and Treatment of Cancer – HCC- - specific Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ HCC18]) und Fatigue (EORTC QLQ - C30 und EORTC QLQ HCC18)

Für die Symptomskalen Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhö des EORTC QLQ-C30, die Symptomskalen Ikterus, abdominale Schwellung des EORTC QLQ-HCC18 und die Symptomskala Fatigue des EORTC QLQ-C30 sowie EORTC

QLQ-HCC18 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Daraus ergibt sich für diese Symptomskalen jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Schmerz (EORTC QLQ-C30 und -HCC18)

Die Symptomskala Schmerz wird sowohl über den Fragebogen EORTC QLQ-C30 als auch den -HCC18 erhoben. Die Interpretation der Ergebnisse erfolgt daher in der Gesamtschau. Für beide Symptomskalen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Beim Endpunkt Schmerzen, gemessen über den EORTC-HCC18, ist der Effekt nicht mehr als geringfügig. Die Effekte werden dennoch als gleichgerichtet angesehen. Die Unterschiede im Ausmaß werden in der Gesamtschau bei der Ableitung des Zusatznutzens auf Endpunktebene berücksichtigt. Insgesamt ergibt sich für den Endpunkt Schmerz ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

- - Schlaflosigkeit (EORTC QLQ C30), Fieber (EORTC QLQ HCC18)

Für die Symptomskala Schlaflosigkeit des EORTC QLQ-C30 sowie die Symptomskala Fieber des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die genannten Symptomskalen jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Gesundheitszustand (European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions [EQ-5D] visuelle Analogskala [VAS], EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) wird die Differenz in der mittleren Veränderung im Vergleich zum Behandlungsbeginn über den Studienverlauf mittels gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) herangezogen. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab. Das 95 %- Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz in Form von Hedges’ g liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Globaler Gesundheitsstatus und körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, - kognitive Funktion, soziale Funktion (Funktionsskalen des EORTC QLQ C30), Körperbild, - Ernährung (Funktionsskalen des EORTC QLQ HCC18)

Für den globalen Gesundheitsstatus sowie die Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30, sowie die Funktionsskalen Körperbild und Ernährung des EORTC QLQ-

HCC18 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

- Sexualleben (EORTC QLQ HCC18)

Für die Funktionsskala Sexualleben des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die genannte Symptomskala kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

- SUEs, schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen geringeren oder höheren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein geringerer oder höherer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs)

Für immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs) liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen geringeren oder höheren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein geringerer oder höherer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs)

Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Aufgrund der Größe des Effekts und der Tatsache, dass im Interventionsarm trotz längerer Beobachtungsdauer kein Ereignis beobachtet wurde, liegt für diesen Endpunkt eine hohe Ergebnissicherheit trotz hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse vor. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Weitere spezifische UEs

Alopezie (PT, UEs)

Für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Aufgrund der Größe des Effekts liegt für diesen Endpunkt eine hohe Ergebnissicherheit trotz hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse vor. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Diarrhö, Bilirubin im Blut erhöht (jeweils PT, schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und - Beschwerden am Verabreichungsort, Stoffwechsel und Ernährungsstörungen, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (jeweils Systemorganklasse [SOC], schwere UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö und Bilirubin im Blut erhöht (jeweils PT, schwere UEs) und für die Endpunkte Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Stoffwechselund Ernährungsstörungen sowie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (jeweils SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs)

Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Ergebnisse zu Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B

Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose

In der Gesamtschau der Daten ergeben sich mehrere positive Effekte, teilweise nur für Subgruppen, und ein negativer Effekt, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt bzw. Hinweis und mit unterschiedlichem Ausmaß.

Die positiven Effekte im Gesamtüberleben zeigen sich nur bei Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie des HCC. Aus diesem Grund erfolgt die Abwägung positiver und negativer Effekte im Folgenden getrennt nach der Ätiologie

Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie (Hepatitis B oder C) des HCC

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer viralen Ätiologie des HCC (Hepatitis B oder C) liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen vor. Die Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen in den Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität, mit teilweise erheblichem Ausmaß, unterstützen diesen positiven Effekt. Darüber hinaus zeigen verschiedene spezifische UEs Anhaltspunkte und Hinweise auf einen geringeren Schaden mit bis zu erheblichem Ausmaß. Aufseiten der negativen Effekte ergibt sich in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß gering. Zusätzlich liegen für die für Atezolizumab bzw. Bevacizumab spezifischen UEs, immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs), keine verwertbaren Daten vor. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die positiven Effekte selbst bei Vorliegen von negativen Effekten in diesen Endpunkten infrage gestellt werden. Insgesamt wird das Ausmaß des Zusatznutzens in dieser Situation als erheblich eingeschätzt. Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit viraler Ätiologie mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, ergibt sich daher ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib.

Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie des HCC

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer nicht viralen Ätiologie des HCC zeigen sich ebenfalls mehrere positive Effekte. In den Kategorien Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich jeweils Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen, mit teilweise erheblichem Ausmaß. Für verschiedene spezifische UEs liegen Anhaltspunkte und Hinweise auf einen geringeren Schaden mit bis zu erheblichem Ausmaß vor. Diesen positiven Effekten steht (wie auch bei Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie des HCC) in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß gering gegenüber. Außerdem liegen für die für Atezolizumab bzw. Bevacizumab spezifischen UEs, immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs), keine verwertbaren Daten vor. Auch in dieser Situation wird nicht davon ausgegangen, dass die positiven Effekte selbst bei Vorliegen von negativen Effekten in diesen Endpunkten infrage gestellt werden. Insgesamt wird das Ausmaß des Zusatznutzens in dieser Situation als beträchtlich eingeschätzt. Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit nicht viraler Ätiologie mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, ergibt sich daher ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib.

Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit ChildPugh B, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, legt der pU keine Daten

vor. Ein Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab.

Tabelle 3: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (im Folgenden Atezolizumab + Bevacizumab) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergeben sich 2 Fragestellungen, die in Tabelle 4 dargestellt sind.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Fragestellung 1 wählt der pU aus den benannten Optionen Sorafenib aus.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

• 2.3 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose

2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Atezolizumab (Stand zum 02.10.2020)

• bibliografische Recherche zu Atezolizumab (letzte Suche am 02.10.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Atezolizumab (letzte Suche am 05.10.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Atezolizumab (letzte Suche am 02.10.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Atezolizumab (letzte Suche am 01.12.2020)

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

2.3.1.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Der Studienpool der Nutzenbewertung von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für Fragestellung 1 besteht aus der RCT IMbrave150 und stimmt mit dem Studienpool des pU überein.

2.3.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Beschreibung der Studie

Bei der Studie IMbrave150 handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab mit Sorafenib. In die Studie wurden Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und / oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) eingeschlossen, die zuvor noch keine systemische Behandlung erhalten haben. Weitere Voraussetzung für einen Studieneinschluss waren eine Klassifikation in Child-Pugh-Stadium A und ein Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1. Damit liegen für Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von ≥ 2 keine Daten vor.

Insgesamt wurden in die globale Kohorte 501 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab (N = 336) bzw. mit Sorafenib (N = 165) zugeteilt. Hierbei wurde eine Stratifizierung nach Region (Asien ohne Japan / Rest der Welt), makrovaskuläre Invasion und / oder extrahepatische Ausbreitung (vorhanden / nicht vorhanden), Alpha-Fetoprotein (AFP; < 400 ng/ml / ≥ 400 ng/ml), ECOGPS (0 / 1) vorgenommen. Neben dieser globalen Kohorte gab es eine Kohorte in China (vom pU im Dossier als „China-Erweiterungskohorte“ bezeichnet) mit identischem Studienprotokoll. Diese Kohorte ist weiter unten beschrieben.

Die Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab erfolgte gemäß den Angaben der Fachinformation [6]. Dies trifft auch weitgehend auf die Behandlung mit Sorafenib [7] zu. Hier war in der Studie IMbrave150 beim Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen eine

Reduktion der Dosis bis auf 400 mg alle 2 Tage möglich (die Fachinformation sieht eine Reduktion auf 400 mg Sorafenib 1-mal täglich vor). Aus den vorliegenden Unterlagen geht nicht hervor, wie viele Patientinnen und Patienten dies betraf, es wird aber davon ausgegangen, dass dies keine Konsequenzen für die Nutzenbewertung hat.

Die Behandlung erfolgte bis zum Verlust des klinischen Nutzens, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zum Tod. Patientinnen und Patienten, die die Kriterien der Krankheitsprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 erfüllten, konnten weiterbehandelt werden, wenn sie bestimmte Kriterien erfüllten – u. a., wenn nach Einschätzung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes der Nachweis eines klinischen Nutzens vorhanden war und wenn keine inakzeptable Toxizität vorlag.

Ko-primäre Endpunkte in der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs).

Teilpopulation der Studie IMbrave150 (Kohorte in China)

Nach Angabe des pU war geplant, zum Zwecke der Zulassung in China, etwa 135 Patientinnen und Patienten vom chinesischen Festland in die Studie einzuschließen. Als nach Abschluss der globalen Rekrutierungsphase erst 78 Patientinnen und Patienten vom chinesischen Festland in die Studie IMbrave150 eingeschlossen worden waren, wurden gemäß pU in einer erweiterten Einschlussphase in China zusätzliche Patientinnen und Patienten im Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme randomisiert.

Die Kohorte in China (N = 194) hat eine sehr große Überscheidung von n =137 mit der globalen Kohorte. Nur 57 Patientinnen und Patienten werden ausschließlich in der Kohorte in China ausgewertet. Die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China wurden nach identischem Studienprotokoll und Statistischen Analyseplan der globalen Studienpopulation behandelt, die Daten jedoch nach Angabe des pU in einem separaten Studienbericht ausgewertet.

Der pU zieht in Modul 4 A des Dossiers ausschließlich die Ergebnisse der globalen Kohorte der Studie IMbrave150 zur Ableitung eines Zusatznutzens heran. Er begründet dies damit, dass die zusätzlichen 57 Patientinnen und Patienten der „China-Erweiterungskohorte“ kein Bestandteil des Datenpakets für die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) gewesen und somit auch für die Bewertung des medizinischen Nutzens und Zusatznutzens nicht relevant seien.

Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China, die nicht Teil der globalen Kohorte sind (n = 57 [10,2 %]), stellen eine relevante Teilpopulation der Studie IMbrave150 dar. Der pU hat in Modul 4 A (Anhang 4-G) des Dossiers entsprechende zusammenfassende Analysen auf Basis von individuellen Patientendaten (IPD) vorgelegt, in

die alle in die Studie IMbrave150 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eingehen. Diese Analysen werden in die vorliegende Nutzenbewertung einbezogen.

Datenschnitte und vorliegende Auswertungen

In der globalen Kohorte liegen zu folgenden Datenschnitten Auswertungen vor:

• 1. Datenschnitt 29.08.2019: primäre Analyse des PFS (geplant nach ca. 308 Ereignissen) und finale Analyse des Gesamtüberlebens, da die präspezifizierte statistische Stoppregel des Gesamtüberlebens erreicht war

• 3-Monate-Sicherheitsupdate der Food and Drug Administration (FDA) 29.11.2019: nur Auswertungen zu UEs

• 2. Datenschnitt 31.08.2020: Analyse u. a. des Gesamtüberlebens und PFS im Rahmen der Zulassung auf Verlangen der EMA

In der Kohorte in China liegen zu folgendem Datenschnitt Auswertungen vor:

• 1. Datenschnitt 29.08.2019: Analyse des PFS (geplant zum Zeitpunkt der primären Analyse des PFS in der globalen Kohorte)

Für die Nutzenbewertung liegt eine zusammenfassende Analyse der gesamten Studienpopulation auf Basis der IPD vor. Dafür nutzt der pU für alle Endpunkte bis auf Endpunkte zu UEs die Auswertungen zum Datenschnitt 29.08.2019. Die zusammenfassende Analyse zu UEs basiert je nach Kohorte auf unterschiedlichen Datenschnitten: für die globale Kohorte auf dem Datenschnitt vom 29.11.2019, für die Patientinnen und Patienten der Kohorte in China (57, die ausschließlich in dieser Kohorte ausgewertet wurden) auf dem Datenschnitt vom 29.08.2019.

Für die Nutzenbewertung wird der jeweils aktuellste Datenschnitt herangezogen. Grundsätzlich erfolgt die Nutzenbewertung auf Basis der zusammenfassenden Analyse beider Kohorten der Studie IMbrave150. Nur für den Endpunkt Gesamtüberleben wird die Analyse der globalen Kohorte zum Datenschnitt 31.08.2020 herangezogen, da mit der um fast 1 Jahr längeren Beobachtungsdauer ein höherer Informationsgehalt einhergeht. Die Zahl der Ereignisse zum Datenschnitt 31.08.2020 hat sich – verglichen mit dem Datenschnitt vom 29.08.2019 – um ca. 75 % erhöht (161 Ereignisse 2019 vs. 280 Ereignisse 2020). Hingegen würde sich die Stichprobengröße bei Heranziehen der zusammenfassenden Analyse beider Kohorten zum Datenschnitt 29.08.2019 mit den zusätzlichen 57 Patientinnen und Patienten aus der Kohorte in China lediglich um ca. 10 % erhöhen.

Behandlungsdauer und Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Nur der Endpunkt Gesamtüberleben sollte in der Studie IMbrave150 bis zum Ende der Studienteilnahme erhoben werden.

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 90 Tage für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse [SUEs] bzw. zuzüglich 30 Tage für weitere UEs) erhoben wurden. Die Endpunkte zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden zwar 1 Jahr über das Behandlungsende hinaus erhoben, die Beobachtungszeiten sind aber auch hier verkürzt. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Studienpopulation

In Modul 4 A des Dossiers liegen keine Angaben zu den Patientencharakteristika der gesamten Studienpopulation (N = 558) der Studie IMbrave150 vor. Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten der globalen Kohorte der Studie IMbrave150.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika sind zwischen den beiden Studienarmen, Atezolizumab + Bevacizumab bzw. Sorafenib, weitgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Median 64 bzw. 66 Jahre, mehrheitlich männlich und zu etwa der Hälfte asiatischer Abstammung. Einen ECOG-PS von 0 wiesen 62 % der Patientinnen und Patienten auf. Über 80 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen befanden sich dabei im Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Stadium C. In Bezug auf die Ätiologie des HCC lag diesem in beiden Studienarmen hauptsächlich eine Infektion mit Hepatitis B oder C zugrunde. Bei etwa 30 % der Patientinnen und Patienten lagen dem HCC nicht virale Ursachen zugrunde.

Die Anzahl der Therapie- und Studienabbrüche in der globalen Kohorte unterscheidet sich zwischen den beiden Behandlungsarmen, mit etwa 54 % bzw. 32 % im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm und 80 % bzw. 51 % im Sorafenib-Arm. Der Großteil der Studienabbrüche erfolgte dabei aufgrund des Versterbens der Patientinnen und Patienten.

Angaben zum Studienverlauf

Für die gesamte Studienpopulation der Studie IMbrave150 liegen in Modul 4 A des Dossiers keine Angaben zur Behandlungsdauer und Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte vor. Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte für die globale Kohorte (zum Datenschnitt 29.08.2019). Angaben zum Datenschnitt 31.08.2020 liegen nicht vor.

Tabelle 10: Angaben zum Verlauf der Studie – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Bezogen auf die globale Kohorte der Studie IMbrave150 betrug die mediane Behandlungsdauer mit Atezolizumab im Interventionsarm 7,4 Monate und mit Bevacizumab 6,8 Monate. Im Vergleichsarm betrug die mediane Behandlungsdauer mit Sorafenib 2,8 Monate. Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben war in beiden Studienarmen beinahe identisch mit 8,9 vs. 8,1 Monaten. Für die Endpunkte aus den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine Angaben zur Beobachtungsdauer vor. Für die Nebenwirkungen lässt sich die Beobachtungsdauer anhand der Angaben zur medianen Behandlungsdauer abschätzen, da UEs geplant 30 bzw. SUEs 90 Tage nach der letzten Studienmedikation erhoben wurden.

Tabelle 11 zeigt für die globale Kohorte der Studie IMbrave150, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben (zum Datenschnitt 29.08.2019). Angaben zum Datenschnitt 31.08.2020 liegen nicht vor.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (Studie IMbrave150)

Nach Abbruch der Studienmedikation haben in der globalen Kohorte der Studie IMbrave150 etwa 20 % der Patientinnen und Patienten im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm und knapp 45 % im Sorafenib-Arm eine systemische Therapie erhalten. Im Sorafenib-Arm war dies mehrheitlich eine Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor, gefolgt von einer Immuntherapie. Genaue Angaben zu den jeweils eingesetzten Wirkstoffen liegen nicht vor. Ein geplanter Wechsel der Patientinnen und Patienten aus dem Sorafenib-Arm auf eine Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab war im Studienprotokoll nicht vorgesehen.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie IMbrave150 als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.3.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt in Modul 4 A, dass die Ergebnisse der Studie IMbrave150 auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien, da die globale Studienpopulation weitestgehend dem deutschen Versorgungskontext von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC entspräche und verweist hierzu auf retrospektive Auswertungen der Uniklinik Mainz und der Uniklinik Hannover [8,9] und das Tumorregister München [10]. So sei die Altersstruktur insgesamt vergleichbar und auch der hohe Anteil männlicher Patienten in der Studie IMbrave150 abgebildet. Der pU verweist darüber hinaus auf einen nicht unerheblichen Anteil von Patientinnen und Patienten in der Studie IMbrave150 aus der Region Asien-Pazifik und nur einem Drittel aus Europa. Der pU beschreibt, dass der aufgrund des Anteils asiatischer Patientinnen und Patienten erhöhte Anteil Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B in der Studie IMbrave150 wenig repräsentativ für den deutschen Versorgungskontext sei, die bedeutsamen Anteile an Hepatitis C sowie nicht viralen Risikofaktoren in der Studie jedoch adäquat abgebildet seien.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik, erhoben mit den Symptomskalen des European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire Cancer-30 (EORTC QLQ-C30) und des EORTC QLQ-HCC-specific Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-HCC18)

• Gesundheitszustand, erhoben mittels visueller Analogskala (VAS) des European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D)-Fragebogens

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Immunvermittelte UEs (UEs, SUEs, schwere UEs)

• Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs)

• Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Anmerkung zu den Responderanalysen zu den Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

• Der pU legt in seinem Dossier für die VAS des EQ-5D Responderanalysen für die Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte vor. Diese werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [11] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Die vom pU vorgelegte Responderanalyse ist in Anhang C ergänzend dargestellt.

• Für den EORTC QLQ-C30 und -HCC18 legt der pU ebenfalls Responderanalysen für die Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte vor In der spezifischen Situation des EORTC wird die Auswertung mit einer Responseschwelle von 10 Punkten als hinreichende Annährung an eine Auswertung mit einer 15 %-Schwelle (15 Punkte) betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen (siehe dazu Anhang D dieses Berichts).

• Der pU zieht für alle Skalen der Instrumente EORTC QLQ-C30 und -HCC18 Auswertungen zur Zeit bis zur 1. Verschlechterung zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Darüber hinaus legt der pU ergänzend im Anhang des Modul 4 A Analysen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung vor. Als bestätigt galt eine Verschlechterung dann, wenn sie über 2 aufeinanderfolgende Messungen bestand oder innerhalb von 3 Wochen nach initialer Verschlechterung der Tod eintrat. Diese Analyse war im Studienprotokoll geplant. Sowohl die erstmalige Verschlechterung als auch die bestätigte Verschlechterung sind grundsätzlich relevant. Allerdings bestehen für die bestätigte Verschlechterung aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauern und der damit einhergehenden unterschiedlichen Zahl möglicher Folgeerhebungen größere Unsicherheiten: in der globalen Kohorte brachen die Patientinnen und Patienten die Behandlung nach ca. 7 Monaten ab, im Vergleichsarm nach nur ca. 3 Monaten. Nach diesen Zeitpunkten erfolgten nur noch wenige Erhebungen im Follow-up. Daher werden in der vorliegenden Situation analog zum pU die Analysen zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.

Anmerkungen zu Nebenwirkungen

Für die folgenden patientenrelevanten Endpunkte liegen keine verwertbaren Daten vor:

• Immunvermittelte UEs (UEs, SUEs, schwere UEs): Der pU legt für immunvermittelte UEs keine zusammenfassende Analyse der Ereignisse vor, sondern stellt in Modul 4 A des Dossiers im Rahmen seiner Auswertungen der für Atezolizumab spezifischen UEs von besonderem Interesse (AESI) lediglich Ergebnisse für einzelne immunvermittelte UEs vor. Darüber hinaus gehen die jeweiligen Operationalisierungen der einzelnen AESIs aus Modul 4 A des Dossiers nicht hervor. So bleibt unklar, welche Ereignisse (z. B. Preferred Terms [PTs], Standardized MedDRA Queries [SMQ]) in die Analysen eingehen. Auch bleibt unklar, ob die Auswertungen einzelner der vom pU gelisteten AESIs ausschließlich Ereignisse enthalten, die die Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten, da dies auch eine geplante Auswertung im Rahmen der Studie IMbrave150 war.

Die vom pU vorgelegte Auswertung zu einzeln dargestellten immunvermittelten UEs ist daher nicht verwertbar. Sachgerecht wäre eine zusammenfassende Auswertung der immunvermittelten UEs (UEs, SUEs, schwere UEs) gewesen.

• Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs): Der pU legt unter seinen Auswertungen der für Bevacizumab spezifischen AESIs eine Auswertung zu Blutung / Hämorrhagie vor. Jedoch geht wie oben für die immunvermittelten UEs beschrieben, die Operationalisierung dieses AESI aus Modul 4 A des Dossiers nicht hervor. So bleibt unklar, welche Ereignisse (z. B.

PT, SMQ) in die Analyse des pU eingehen. Die vom pU vorgelegte Auswertung ist daher nicht verwertbar.

Insgesamt liegen damit für UEs, die für die Wirkstoffe auf der Interventionsseite spezifisch sind – immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs) – keine verwertbaren Daten vor. Eine abschließende Beurteilung der spezifischen UEs ist daher nicht möglich.

2.3.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben als niedrig eingestuft. Dies stimmt mit der Einschätzung des pU überein.

Aufgrund des zunehmend hohen und zwischen den Behandlungsarmen unterschiedlichen Anteils fehlender Werte sowie des offenen Studiendesigns bei subjektiver Endpunkterhebung wird das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Endpunkte Symptomatik (Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18), Gesundheitszustand (EQ5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18) als hoch eingestuft. Der pU bewertet das Verzerrungspotenzial ebenfalls als hoch, berücksichtigt bei der Bewertung aber nur das offene Studiendesign.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse der Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie spezifische UEs wird jeweils als hoch eingestuft. Die Endpunkte zu Nebenwirkungen werden lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage [UEs] bzw. 90 Tage [SUEs] oder bis zum Beginn einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie, je nachdem, was zuerst eintrat) erhoben. Daher resultiert bei allen genannten Endpunkten eine patientenindividuell deutlich unterschiedliche Beobachtungsdauer bei potenziell informativer Zensierung. Für die nicht schweren / nicht schwerwiegenden UEs führt außerdem das offene Studiendesign zu einem hohen Verzerrungspotenzial.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs wird aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung als hoch eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Für die Endpunkte immunvermittelte UEs (UEs, SUEs, schwere UEs) sowie Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs) liegen keine verwertbaren Daten vor.

2.3.2.3 Ergebnisse

Tabelle 15 und Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Kaplan-Meier-Kurven für die gesamte Studienpopulation liegen nicht vor. Die Kaplan-MeierKurven für die globale Kohorte der Studie IMbrave150 befinden sich in Anhang A als Annäherung an die Ergebnisse der gesamten Studienpopulation. Ergebnisse zu häufigen UEs für die gesamte Studienpopulation (zusammenfassende Analyse von globaler Kohorte + Kohorte in China) werden in Anhang B dargestellt.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Auf Basis der verfügbaren Daten kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis beispielsweise auf einen Zusatznutzen ausgesprochen werden. Für die Ergebnisse der übrigen Endpunkte liegt ein hohes Verzerrungspotenzial vor, sodass prinzipiell jeweils nur ein Anhaltspunkt, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden kann. Endpunktspezifisch wird jedoch die Aussagesicherheit der Ergebnisse gegebenenfalls nicht herabgestuft (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung).

Für die Ableitung zum Zusatznutzen zieht der pU ausschließlich die Ergebnisse der globalen Kohorte der Studie IMbrave150 heran. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden abweichend die Ergebnisse der zusammenfassenden Analyse beider Kohorten der Studie IMbrave150 (globale Kohorte + Kohorte in China) herangezogen – mit Ausnahme des Endpunkts Gesamtüberleben, für den zum Datenschnitt mit der längsten Beobachtungsdauer (31.08.2020) lediglich Analysen für die globale Kohorte vorliegen.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der globalen Kohorte zum Datenschnitt 31.08.2020 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Zusätzlich zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal Ätiologie des HCC. Bezogen auf die einzelnen Subgruppen (siehe Abschnitt 2.3.2.4) ergibt sich nur für Patientinnen und Patienten mit einer viralen Ätiologie (Hepatitis B oder C) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Für Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie hingegen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht vom Vorgehen des pU insofern ab, als dieser auf Basis des Datenschnitts vom 29.08.2019 ungeachtet der Ätiologie des HCC einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für alle Patientinnen und Patienten der globalen Kohorte der Studie IMbrave150 ableitet.

Morbidität

Symptomatik (Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-HCC18)

Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Ikterus, abdominale Schwellung (EORTC QLQ-HCC18) und Fatigue (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18)

Für die Symptomskalen Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhö des EORTC QLQ-C30, die Symptomskalen Ikterus, abdominale Schwellung des EORTC QLQ-HCC18 und die Symptomskala Fatigue des EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Daraus ergibt sich für diese Symptomskalen jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte jeweils Hinweise auf einen Zusatznutzen ableitet.

Schmerz (EORTC QLQ-C30 und -HCC18)

Die Symptomskala Schmerz wird sowohl über den Fragebogen EORTC QLQ-C30 als auch den -HCC18 erhoben.

Bei der Datenerhebung mittels EORTC QLQ-C30 werden allgemein das Vorhandensein von Schmerz und die damit verbundene Beeinträchtigung im Alltag abgefragt. Im Falle des EORTC QLQ-HCC18 wird hingegen abgefragt, ob Schmerzen in bestimmten Körperregionen (Abdomen und Schulter) vorliegen. Zwar erfassen beide Fragebogen unterschiedliche Aspekte von Schmerz, es ist aber davon auszugehen, dass sich die in den Instrumenten erhobenen

Aspekte zum Schmerz inhaltlich überlappen. Die Interpretation der Ergebnisse erfolgt daher in der Gesamtschau. Für beide Symptomskalen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Für den Endpunkt Schmerzen, gemessen über den EORTC QLQ-HCC18, ist der Effekt nicht mehr als geringfügig. Dennoch werden die Effekte als gleichgerichtet angesehen. Die Unterschiede im Ausmaß werden in der Gesamtschau bei der Ableitung des Zusatznutzens auf Endpunktebene berücksichtigt (siehe Abschnitt 2.3.3.1). Insgesamt ergibt sich für den Endpunkt Schmerz ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte jeweils Hinweise auf einen Zusatznutzen ableitet.

Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Fieber (EORTC QLQ-HCC18)

Für die Symptomskala Schlaflosigkeit des EORTC QLQ-C30 sowie die Symptomskala Fieber des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die genannten Symptomskalen jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte für diese Endpunkte ebenfalls keinen Zusatznutzen ableitet.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) wird die Differenz in der mittleren Veränderung im Vergleich zum Behandlungsbeginn über den Studienverlauf mittels gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) herangezogen. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab. Das 95 %- Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz in Form von Hedges’ g liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der die Auswertungen zur Operationalisierung der Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte heranzieht und darauf basierend einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für die globale Kohorte ableitet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 (Funktionsskalen, Skala zum globalen Gesundheitsstatus) und EORTC QLQ-HCC18 (Funktionsskalen)

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion, soziale Funktion (EORTC QLQ-C30), Körperbild, Ernährung (EORTC QLQ-HCC18)

Für den globalen Gesundheitsstatus sowie die Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30, sowie die Funktionsskalen Körperbild und Ernährung des EORTC QLQHCC18 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der globalen Kohorte für diese Endpunkte (bis auf die Funktionsskala Körperbild) Hinweise auf einen Zusatznutzen ableitet. Für den Endpunkt Körperbild leitet der pU keinen Zusatznutzen ab.

Sexualleben (EORTC QLQ-HCC18)

Für die Funktionsskala Sexualleben des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für die genannte Symptomskala kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte ebenfalls keinen Zusatznutzen für diesen Endpunkt ableitet.

Nebenwirkungen

SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen geringeren oder höheren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein geringerer oder höherer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der auf Basis der globalen Kohorte ebenfalls keinen geringeren oder höheren Schaden für diese Endpunkte ableitet.

Immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs)

Für immunvermittelte UEs und Blutungen (jeweils UEs, SUEs, schwere UEs) liegen keine verwertbaren Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt 2.3.2.1). Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen geringeren oder höheren Schaden von

Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein geringerer oder höherer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Dies stimmt insofern mit der Einschätzung des pU überein, als dass dieser auf Basis der globalen Kohorte ebenfalls keinen höheren oder geringeren Schaden für diese Endpunkte ableitet.

Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs)

Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Aufgrund der Größe des Effekts (siehe dazu auch Abschnitt 2.3.3.1) und der Tatsache, dass im Interventionsarm trotz längerer Beobachtungsdauer kein Ereignis beobachtet wurde, liegt für diesen Endpunkt eine hohe Ergebnissicherheit trotz hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse vor. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies entspricht insofern der Einschätzung des pU, als dass dieser auf Basis der globalen Kohorte in der Gesamtschau der häufigen UEs für diese einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitet.

weitere spezifische UEs

Alopezie (PT, UEs)

Für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Aufgrund der Größe des Effekts liegt für diesen Endpunkt eine hohe Ergebnissicherheit trotz hohen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse vor. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte in der Gesamtschau der häufigen UEs für diese einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitet.

Diarrhö, Bilirubin im Blut erhöht (jeweils PT, schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (jeweils SOC, schwere UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö und Bilirubin im Blut erhöht (jeweils PT, schwere UEs) und für die Endpunkte Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Stoffwechselund Ernährungsstörungen sowie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (jeweils SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte in der Gesamtschau der häufigen UEs für diese einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs)

Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse der globalen Kohorte in der Gesamtschau der häufigen UEs für diese einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitet.

2.3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende potenzielle Effektmodifikatoren betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre / ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (weiblich / männlich)

• Extrahepatische Ausbreitung und / oder makrovaskuläre Invasion zu Studienbeginn (vorhanden / nicht vorhanden)

• Ätiologie des HCC (Hepatitis B / Hepatitis C / nicht viral)

Alle genannten Merkmale waren präspezifiziert.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Tabelle 17 zeigt die Ergebnisse der Subgruppenanalysen.

Tabelle 17: Subgruppen (Mortalität) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Ätiologie des HCC vor. In paarweisen Vergleichen zeigt sich keine Effektmodifikation für die virale Ätiologie Hepatitis B vs. Hepatitis C (Interaktions-p-Wert 0,366), während eine Effektmodifikation zwischen viraler Ätiologie (Hepatitis B oder C) vs. nicht viraler Ätiologie besteht (Interaktions-p-Wert 0,013). Daher erfolgt die Ableitung des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben getrennt nach viraler und nicht viraler Ätiologie.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einer viralen Ätiologie (Hepatitis B oder C) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie des HCC ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

Für Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie des HCC hingegen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie des HCC kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

2.3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [12].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Im Modul 4 A des Dossiers liegen keine Informationen zur Zuordnung des Schweregrads für die Endpunkte Fatigue, Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, Diarrhö (Skalen des EORTC QLQ-C30) sowie Fatigue, Ikterus, Schmerz und abdominale Schwellung (Skalen des EORTC QLQ-HCC18) vor. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

2.3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib

In der Gesamtschau der Daten ergeben sich mehrere positive Effekte, teilweise nur für Subgruppen, und ein negativer Effekt, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt bzw. Hinweis und mit unterschiedlichem Ausmaß.

Die positiven Effekte im Gesamtüberleben zeigen sich nur bei Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie des HCC. Aus diesem Grund erfolgt die Abwägung positiver und negativer Effekte im Folgenden getrennt nach der Ätiologie des HCC.

Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie (Hepatitis B oder C) des HCC

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer viralen Ätiologie des HCC (Hepatitis B oder C) liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen vor. Die Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen in den Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität, mit teilweise erheblichem Ausmaß, unterstützen diesen positiven Effekt. Darüber hinaus zeigen verschiedene spezifische UEs Anhaltspunkte und Hinweise auf einen geringeren Schaden mit bis zu erheblichem Ausmaß. Aufseiten der negativen Effekte ergibt sich in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß gering. Zusätzlich liegen für die für Atezolizumab bzw. Bevacizumab spezifischen UEs, immunvermittelte UEs und Blutungen, keine verwertbaren Daten vor. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die positiven Effekte selbst bei Vorliegen von negativen Effekten in diesen Endpunkten infrage gestellt werden. Insgesamt wird das Ausmaß des Zusatznutzens in dieser Situation als erheblich eingeschätzt. Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit viraler Ätiologie mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, ergibt sich daher ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib.

Patientinnen und Patienten mit nicht viraler Ätiologie des HCC

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer nicht viralen Ätiologie des HCC zeigen sich ebenfalls mehrere positive Effekte. In den Kategorien Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich jeweils Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen, mit teilweise erheblichem Ausmaß. Für verschiedene spezifische UEs liegen Anhaltspunkte und Hinweise auf einen geringeren Schaden mit bis zu erheblichem Ausmaß vor. Diesen positiven Effekten steht (wie auch bei Patientinnen und Patienten mit viraler Ätiologie des HCC) in der Endpunktkategorie schwerwiegende/ schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß gering gegenüber. Außerdem liegen für die für Atezolizumab bzw. Bevacizumab spezifischen UEs, immunvermittelte UEs und Blutungen, keine verwertbaren Daten vor. Auch in dieser Situation wird nicht davon ausgegangen, dass die positiven Effekte selbst bei Vorliegen von negativen Effekten in diesen Endpunkten infrage gestellt werden. Insgesamt wird das Ausmaß des Zusatznutzens in dieser Situation als beträchtlich eingeschätzt. Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit nicht viraler Ätiologie mit Child-Pugh A oder keiner

Leberzirrhose, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, ergibt sich daher ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib.

2.4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B

2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Atezolizumab (Stand zum 02.10.2020)

• bibliografische Recherche zu Atezolizumab (letzte Suche am 02.10.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Atezolizumab (letzte Suche am 05.10.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Atezolizumab (letzte Suche am 02.10.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Atezolizumab (letzte Suche am 01.12.2020)

Durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools wurde in Übereinstimmung mit dem pU keine RCT zum direkten Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber BSC identifiziert

2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit Child-Pugh B, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC mit ChildPugh B, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diese Patientinnen und Patienten damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der für diese Patientengruppe keinen Zusatznutzen beansprucht.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 20: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Für Fragestellung 1 (Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose) weicht die oben beschriebene Einschätzung von der des pU ab, der für alle Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, unabhängig von der Ätiologie des HCC einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Für Fragestellung 2 (Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B) entspricht die oben beschriebene Einschätzung der des pU, der keinen Zusatznutzen beansprucht.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung des HCC stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß Abschnitt 4.1 der Fachinformation [6], wonach Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben, angewendet wird.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien in 2 Fragestellungen:

• Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ohne systemische Vortherapie

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh B ohne systemische Vortherapie

Der G-BA geht für das vorliegende Anwendungsgebiet davon aus, dass sowohl eine kurative Behandlung (entsprechend BCLC-Stadium 0 und A) als auch eine lokoregionale Therapie im BCLC-Stadium B, insbesondere eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder transarterielle Embolisation (TAE), nicht (mehr) in Betracht kommt. Es wird ebenfalls davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium D nicht für eine Therapie mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab infrage kommen.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU erläutert, dass die derzeit verfügbaren Optionen für die Erstlinientherapie des HCC in Bezug auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Erhaltung der Lebensqualität weiterhin unbefriedigend seien. Somit stellt er einen entsprechend hohen Bedarf für innovative Therapieoptionen fest.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU berechnet die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation in mehreren Schritten, die im Folgenden beschrieben werden und in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt sind. Dabei berechnet der pU sowohl eine aus seiner Sicht plausibelste Anzahl als auch eine Spanne der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation. Im Folgenden wird ausschließlich die Herleitung der Spanne beschrieben und bewertet, da in dieser – wie auch vom pU angegeben – Unsicherheiten berücksichtigt werden und die aus Sicht des pU plausibelste Anzahl innerhalb der Spanne liegt.

Der pU gibt an, dass er eine orientierende Literaturrecherche bzw. Handrecherchen über den Zeitraum von September 2019 bis März 2020 über die Suchmaschinen MEDLINE und Thieme Connect im Internet durchgeführt hat.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Angabe der Anzahl der Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern. a. Eigene Berechnungen auf Grundlage der Angaben des pU.

Abbildung 1: Berechnungsschritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Schritt 1: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom im Jahr 2020

Der pU extrapoliert die bis zum Jahr 2016 für Deutschland verfügbaren Inzidenzraten des Leberkarzinoms, klassifiziert mit dem Diagnosecode C22 gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10), bis zum Jahr 2020 ab dem Zeitpunkt der letzten Trendänderung. Laut pU erfolgt dies anhand der Joinpoint-Methode des Robert Koch-Instituts (RKI) und der Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) durch Fortschreibung der mittleren jährlichen Veränderungen der Inzidenzraten je 100 000 Einwohner nach Altersgruppe und Geschlecht. Nach Angaben des pU erfolgte die Umrechnung in absolute Zahlen mit der aktuellen 14. koordinierten Bevölkerungsprognose des Statistischen Bundesamts in der Variante 6 [13]. Diese folgt laut pU den Annahmen der vom RKI und der GEKID verwendeten 13. Bevölkerungsprognose in der Variante 4.

Somit berechnet er für das Jahr 2020 eine Anzahl von 9394 neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom – davon 3000 Frauen und 6394 Männer.

Schritt 2: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC im Jahr 2020

Der geschlechtsspezifischen Zusatzauswertung zum Anteil des HCC am Leberkarzinom aus dem Bericht „Krebs in Deutschland für 2013/2014“ [14] entnimmt der pU Anteile des HCC am Leberkarzinom von 44,0 % für Frauen und 71,0 % für Männer. Angewendet auf die in Schritt 1 ermittelten geschlechtsspeifischen Anzahlen der Neuerkrankten mit Leberkarzinom (ICD-10 C22) berechnet der pU im Durchschnitt einen Anteil von 62,4 % und folglich eine Anzahl von 5860 Patientinnen und Patienten mit HCC.

Schritt 3a: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B

Der pU gibt an, dass er im Rahmen der orientierenden Literaturrecherche 6 Studien aus Deutschland, in denen Patientinnen und Patienten mit HCC nach BCLC-Stadien dokumentiert wurden, identifiziert hat.

Der monozentrischen vergleichenden Kohortenstudie von Ganslmayer et al. (2014) [15] mit 484 Patientinnen und Patienten mit HCC, die zwischen 1999 und 2013 am Universitätsklinikum Erlangen behandelt wurden, entnimmt der pU einen Anteil von 19,4 % HCC-Erkrankter, die zum Diagnosezeitpunkt dem BCLC-Stadium B zugeordnet worden waren.

Einer retrospektiven Studie von Kirstein et al. (2017) [8] entnimmt der pU den Anteil von 56,3 % von Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B zum Diagnosezeitpunkt. Die Studie schloss 2101 Betroffene mit HCC, die zwischen 2000 und 2015 an der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt wurden, ein und hatte zum Ziel, die Erst- und Folgebehandlung von Betroffenen mit HCC im Hinblick auf Tumorlast und Leberfunktion bei der Erstdiagnose zu untersuchen.

Der pU schätzt die 2 Studien als belastbar ein und zieht sie zur Ermittlung der Anteilspanne heran, weil sie eine lange Beobachtungszeit sowie eine hohe Repräsentativität für Betroffene

mit HCC in Deutschland vorweisen würden. Hingegen schließt er nach eigenen Angaben 4 Studien aufgrund kurzer Beobachtungszeiten und einem möglicherweise ins Gewicht fallenden Screening-Effektes nicht ein.

Der pU geht somit von einem Anteil in einer Spanne von 19,4 % bis 56,3 % oder entsprechend berechnet einer Anzahl von 1137 bis 3299 Patientinnen und Patienten mit HCC bei Erstdiagnose im BCLC-Stadium B aus.

Schritt 3b: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus Schritt 3a, mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, für die eine systemische Therapie infrage kommt

Gemäß der Definition der BCLC nach Forner et al. (2018) [16] umfasst das BCLC-Stadium B eine heterogene Gruppe von Patientinnen und Patienten mit unterschiedlicher Leberfunktion und Tumorlast. Laut pU kann das BCLC-Stadium B Betroffene enthalten, für die eine TACE geeignet oder nicht geeignet ist.

Der pU weist darauf hin, dass Patientinnen und Patienten, für die eine TACE nicht oder nicht mehr geeignet ist, die nächste Behandlung innerhalb des gleichen oder nächsten BCLCStadiums erhalten sollen [17]. Für Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B würde es sich dabei um die systemische Therapie handeln. Weiterhin verweist der pU auf eine Publikation von Galle et al. (2017) [18], nach der die TACE u. a. für Patientinnen und Patienten mit einem Child-Pugh von ≥ B8 kontraindiziert ist.

Auf Basis dieser Annahmen und um den Anteil der Patientinnen und Patienten im BCLCStadium B, für die eine TACE ungeeignet ist, zu bestimmen, identifiziert er anhand der orientierenden Literaturrecherche 2 Publikationen von Geschwind et al. (2016) [19] und Marrero et al. (2016) [20], die zur internationalen prospektiven Registerstudie GIDEON veröffentlicht wurden. Bei der GIDEON-Studie wurde zwischen 2009 und 2012 bei 3202 Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem HCC die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib untersucht [20].

Der pU berechnet mittels der Angaben aus der Publikation von Marrero et al. (2016) [20] einen Anteil von 10,9 % (= 62 / 571) HCC-Erkrankter im BCLC-Stadium B und einem Child-Pugh ≥ B8, für die somit eine TACE kontraindiziert ist. Diesen Anteil setzt der pU für diesen Schritt als Untergrenze an. Den Anteil von 27,6 %, die der pU als Obergrenze ansetzt, entnimmt er aus der Publikation von Geschwind et al. 2016 [19].

Der pU geht somit von einem Anteil in einer Spanne von 10,9 % bis 27,6 % oder entsprechend berechnet von einer Spanne von 124 bis 910 neu erkrankter Patientinnen und Patienten mit HCC bei Erstdiagnose im BCLC-Stadium B aus, für die eine systemische Therapie infrage kommt.

Schritt 3c: Neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium C

Aus den bereits in Schritt 3a identifizierten Publikationen entnimmt der pU auch hier Anteile für die Bestimmung neu diagnostizierter Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLCStadium C.

Der pU geht von einem Anteil in einer Spanne von 24,3 % [8] bis 34,9 % [15] oder entsprechend berechnet von einer Anzahl von 1424 bis 2045 Patientinnen und Patienten mit HCC bei Erstdiagnose im BCLC-Stadium C aus.

Schritt 3d: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus den Schritten 3b und 3c

Um die gesamte Anzahl neu erkrankter Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem HCC, für die eine systemische Therapie infrage kommt, zu ermitteln, bildet der pU die Summe der Patientenzahlen aus den Schritten 3b und 3c. Auf diese Weise ergibt sich eine Spanne von 1548 bis 2956 Patientinnen und Patienten.

Schritt 4a: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom aus den vorherigen Jahren

Der pU führt in den Erklärungen zu seiner Modellierung aus, dass, um einer Unterschätzung der Zielpopulation durch ein reines Inzidenzmodell entgegenzuwirken, er auch solche Patientinnen und Patienten berücksichtigt, die aus frühen Stadien im Verlauf ihrer Erkrankung eine Krankheitsprogression in höhere Stadien erleiden.

Laut pU bildet er hierzu den Mittelwert der Anzahl neu erkrankter Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom der vorherigen 10 Jahre, die in einem frühen Stadium erstdiagnostiziert wurden. Die Ermittlung erfolgte dabei auf Basis von RKI-Daten der Jahre 1999 bis 2016 sowie mittels Joinpoint-Regression bis 2020 fortgeschriebener mittlerer jährlicher Veränderungen der Inzidenzraten (je 100 000 Einwohner) nach Altersgruppe und Geschlecht seit der letzten Trendänderung.

Demnach gibt der pU für das Jahr 2020 eine mittlere Inzidenz von 9014 neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom – davon 2728 Frauen und 6286 Männer – an.

Schritt 4b: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC aus vorherigen Jahren

Der pU wendet die in Schritt 2 beschriebenen geschlechtsspezifischen Anteilswerte von Patientinnen und Patienten mit HCC an Betroffenen mit Leberkarzinom (44,0 % für Frauen; 71,0 % für Männer) auf die in Schritt 4a ermittelte Inzidenz der Vorjahre an. Auf diese Weise ermittelt er einen Anteil von 62,9 % bzw. eine Anzahl von 5663 neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit HCC aus den Vorjahren.

Schritt 4c: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC aus vorherigen Jahren im BCLC-Stadium 0 und A

Aus den bereits in Schritt 3a beschriebenen Publikationen entnimmt der pU Anteile für die Bestimmung neu diagnostizierter Patientinnen und Patienten mit HCC in den BCLC-Stadien 0 und A.

Der pU geht von einem Anteil in einer Spanne von 11,8 % [8] bis 34,3 % [15] bzw. entsprechend berechnet von einer Anzahl von 668 bis 1943 Patientinnen und Patienten mit HCC bei Erstdiagnose in den BCLC-Stadien 0 und A aus.

Schritt 4d: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus Schritt 4c mit Rezidiv nach kurativer Erstbehandlung

Zur Ermittlung dieser Patientengruppe zieht der pU 2 Publikationen [21,22] heran, die er anhand der orientierenden Literaturrecherche identifiziert.

Die Untergrenze entnimmt der pU der retrospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie aus Australien von Gory et al. (2015) [21], in der das Überleben von 148 Patientinnen und Patienten mit HCC in den BCLC-Stadien 0 und A nach Erstlinientherapie mit chirurgischer Resektion verglichen mit Radiofrequenz-Ablation (RFA) untersucht wurde. Bei 75 der 148 (= 50,7 %) behandelten Patientinnen und Patienten trat ein Rezidiv auf [21].

Die Obergrenze (Anteil von 63,0 %) entnimmt der pU der retrospektiven Beobachtungsstudie Studie aus Frankreich von Hocquelet et al. (2015) [22], in der – vergleichbar zu der oben genannten Studie von Gory et al. (2015) [21] – das Überleben von Patientinnen und Patienten mit HCC nach Erstlinientherapie mit chirurgischer Resektion oder RFA und vorab erfüllten Mailand-Kriterien (1 Tumorherd < 5 cm oder bis zu 3 Tumorherde jeweils ≤ 3 cm, jeweils ohne makroskopische Gefäßinvasion und ohne extrahepatische Manifestationen) (n = 281), untersucht wurde. Hierbei wurden 177 Patientinnen und Patienten mit einer Progression in Form von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen erfasst [22]. Der pU geht dabei davon aus, dass die Studienteilnehmenden aufgrund erfüllter Mailand-Kriterien in den BCLC-Stadien 0 bzw. A diagnostiziert wurden.

Auf Basis der vom pU angegebenen Anteilsspanne von 50,7 % bis 63,0 % lässt sich eine Spanne von 339 bis 1224 Patientinnen und Patienten für diesen Schritt berechnen.

Schritt 4e: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus Schritt 4d, die progredient sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt

Für die Ermittlung des Anteils zieht der pU die bereits in Schritt 4d verwendete Studie von Hocquelet et al. (2015) [22] heran.

Aus dieser geht hervor, dass 21 der 177 (11,9 %) progredierenden Patientinnen und Patienten als erste Rezidivtherapie eine systemische Therapie mit Sorafenib erhielten. Weitere

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Patientinnen und Patienten erhielten entweder keine Therapie, wurden mit einer chirurgischen Resektion oder RFA, einer TACE behandelt oder wurden transplantiert [22].

Der pU setzt als Untergrenze den Anteil der Patientinnen und Patienten aus der Studie an, die Sorafenib als erste Rezidivtherapie erhielten (11,9 %). Als Obergrenze setzt er die Summe der Anteile der Patientinnen und Patienten, die als erste Rezidivtherapie entweder mit Sorafenib oder mit TACE behandelt wurden (46,3 %) an. Hierbei geht er davon aus, dass für Betroffene, die eine TACE erhalten haben, im gleichen Jahr auch eine systemische Therapie infrage kommt.

Somit lässt sich auf Basis der angegebenen Anteilsspanne (11,9 % bis 46,3 %) eine Spanne von 40 bis 567 Patientinnen und Patienten für diesen Schritt berechnen.

Schritt 4f: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC aus vorherigen Jahren im BCLC-Stadium B

Analog zu seinem Vorgehen in den Schritten 3a, 3c und 4c, entnimmt der pU die Anteile für die Bestimmung neu diagnostizierter Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B aus der Publikationen von Ganslmayer et al. (2014) [15] für die Untergrenze in Höhe von 19,4 % und aus der Publikation von Kirstein et al. (2017) [8] in Höhe von 56,3 % für die Obergrenze. Somit lässt sich eine Spanne von 1099 bis 3188 Patientinnen und Patienten für diesen Schritt ermitteln.

Schritt 4g: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus Schritt 4f mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, für die eine lokoregional Therapie infrage kommt

Der pU nutzt die in Schritt 3b ermittelten Anteile der Patientinnen und Patienten, für die eine TACE nicht infrage kommt aus den beiden Publikationen zur GIDEON-Studie [19,20]. Er berechnet somit 72,4 % als Untergrenze (= 100 % − 27,6 %) aus Geschwind et al. (2016) [19] sowie 89,1 % als Obergrenze (= 100 % − 10,9 %) aus Marrero et al. (2016) [20], indem er jene Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B einbezieht, die einen Child-Pugh von < B8, also B7 oder A (< 7) aufweisen. Berechnet ergibt dies eine Spanne von 795 bis 2841 Patientinnen und Patienten.

Schritt 4h: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus Schritt 4g, die progredient sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt

Die Untergrenze leitet der pU aus der spanischen monozentrischen Studie von Ciria et al. (2015) [23] ab, die das Überleben und die Krankheitsprogression nach Therapie mit TACE oder chirurgischer Resektion von 80 Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B zwischen 2007 und 2012 untersuchte. Die 5-Jahres-Krankeitsprogressionsrate der Patientengruppe, die mit TACE behandelt wurde (n = 44), betrug 45,5 %.

Die Obergrenze in Höhe von 52,0 % entnimmt der pU der amerikanischen retrospektiven monozentrischen Beobachtungsstudie von Senthilnathan et al. (2012) [24] mit 285 Patientinnen

und Patienten mit HCC (darunter n = 73 Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium B), die zwischen 2000 und 2008 eine lokoregionale Therapie erhielten.

Auf Basis der vom pU angegebenen Anteilsspanne von 45,5 % bis 52,0 % für Betroffene mit nicht resezierbarem HCC im BCLC-Stadium B aus vorherigen Jahren mit Rezidiv nach lokoregionale Therapie ergibt sich berechnet eine Spanne von 362 bis 1477 Patientinnen und Patienten.

Schritt 4i: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten aus den Schritten 4e und 4h

Um die Gesamtzahl neu erkrankter Patientinnen und Patienten mit HCC in den BCLC-Stadien 0, A und B, mit Rezidiv nach Erstbehandlung, für die eine systemische Therapie infrage kommt zu bestimmen, bildet der pU die Summe aus den Patientenzahlen der Schritte 4e und 4h. Auf Basis der für diese Schritte berechneten Patientenzahlen ergibt sich eine berechnete Spanne von 402 bis 2044 Patientinnen und Patienten.

Schritt 5a: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, für die eine systemische Therapie infrage kommt und Ermittlung der Zielpopulation

Der pU addiert die Patientenzahlen aus den Schritten 3d und 4i. Insgesamt weist der pU für diesen Schritt eine Spanne von 1949 bis 5000 Patientinnen und Patienten aus.

Schritt 5b: Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation

Basierend auf einem ermittelten GKV-Anteil von 87,8 % [25,26] ergibt dies laut pU eine Spanne von 1712 bis 4390 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation.

Schritt 6: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem HCC ohne systemische Vortherapie mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose (Fragestellung 1) sowie mit Child-Pugh B (Fragestellung 2)

Der pU berechnet auf Basis der Angaben aus der bereits in den Schritten 3b und 4g verwendeten Publikation von Marrero et al. (2016) [20] die Anteile der Patientinnen und Patienten mit einem Child-Pugh A (75,9 %) und B (24,1 %). Hierzu verwendet er als Grundgesamtheit Patientinnen und Patienten, die sich in der GIDEON-Studie in den BCLC-Stadien A, B und C befanden.

Der pU weist darauf hin, dass die hier berechneten Anteile von denen aus dem Beschluss des G-BA [27] zum Verfahren von Lenvatinib aus dem Jahr 2019 geringfügig abweichen [28]. Aus den Tragenden Gründen zum Beschluss desselben Verfahrens gehen ebenfalls auf Basis der Publikation von Marrero et al. (2016) [20] ermittelte Anteilswerte für den Child-Pugh A von 75,4 % sowie für den Child-Pugh B von 24,6 % hervor [29]. Die Anteile divergierten laut pU, da dort lediglich Patientinnen und Patienten in den BCLC-Stadien B und C abweichend zugrunde gelegt wurden.

Auf Basis dieser Anteilswerte (Child-Pugh A: 75,9 %; Child-Pugh B: 24,1 %) ermittelt der pU eine Spanne von 1299 bis 3332 Patientinnen und Patienten für die Zielpopulation in Fragestellung 1 sowie eine Spanne von 413 bis 1058 Patientinnen und Patienten für die Zielpopulation in Fragestellung 2.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Im Folgenden werden die kritischen Aspekte erläutert.

Zu den Schritten 3a, 3c, 4c und 4f: Ermittlung der Anteile in den BCLC-Stadien

Der in vorherigen Verfahren mit vergleichbarem Anwendungsgebiet zu Lenvatinib [28] sowie Cabozantinib aus dem Jahr 2019 [30] im entsprechenden Schritt vorgelegten monozentrischen deutschen Studie von Weinmann et al. (2014) [9] mit 681 Patientinnen und Patienten mit einer Beobachtungszeit von 5 Jahren (2004 bis 2009) lassen sich folgenden Anteile entnehmen: BCLC-Stadium A: 20,9 %, BCLC-Stadium B: 17,2 %, BCLC-Stadium C: 46 %.

Durch die Angabe einer breiteren Spanne für die BCLC-Stadien B (17,2 % bis 56,3 %) und C (24,3 % bis 46 %) wäre der Unsicherheit in höherem Maße Rechnung getragen worden.

Zu den Schritten 3b und 4g: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit

fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC aus Schritt 3a, für die eine systemische Therapie infrage kommt bzw. aus Schritt 4f, für die eine lokoregionale Therapie infrage kommt

Für die Anteilsermittlung beider Schritte ist zu beachten, dass in die GIDEON-Studie ausschließlich Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem HCC eingeschlossen wurden, für die eine systemische Therapie mit Sorafenib infrage kam und die diese dann zum Teil in Kombination mit TACE erhielten [19,20]. Die vom pU angesetzten Anteilswerte lassen sich nicht auf die vorherigen Teilschritte 3a und 4f (Patientinnen und Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B) übertragen, da die Grundgesamtheit des vorherigen Rechenschrittes im Vergleich zur Grundgesamtheit des herangezogenen Anteilswertes unterschiedlich ist. Daher sind die aus diesen Schritten ermittelten Anteile mit Unsicherheit behaftet. Zudem lässt sich die Ermittlung des Anteils von 27,6 % aus der Publikation von Geschwind et al. (2016) [19] rechnerisch nicht nachvollziehen.

Zu Schritt 4a: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit Leberkarzinom aus den vorherigen Jahren

Der pU wählt eine grundsätzlich geeignete Herangehensweise, indem er die Patientinnen und Patienten, die aus frühen Stadien im Verlauf ihrer Erkrankung in höhere Stadien progredieren, mit in die Herleitung der GKV-Zielpopulation einbezieht.

Zu Schritt 4e: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit HCC aus Schritt 4d, die progredient sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt

Der pU ermittelt sowohl die Unter- als auch die Obergrenze der Anteils in diesem Schritt aus der bereits in Schritt 4d verwendeten retrospektiven Beobachtungsstudie Studie von Hocquelet et al. (2015) [22]. Die Grundannahme des pU bei der Ermittlung der Obergrenze, dass zusätzlich zu dem Anteil derjenigen, die als erste Rezidivtherapie Sorafenib erhielten, auch aus der Patientenpopulation derjenigen, die als Rezidivtherapie mit TACE behandelt werden, im Laufe des Jahres potenziell für eine systemische Therapie infrage kommen, ist zwar plausibel, jedoch kann diese Annahme tendenziell zu einer Überschätzung führen.

Zu Schritt 6: Neu erkrankte Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem HCC ohne systemische Vortherapie mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose (Fragestellung 1) sowie mit Child-Pugh B (Fragestellung 2)

Der pU nimmt für die Berechnung der Patientengruppen in den jeweiligen Fragestellungen ausschließlich eine Unterteilung nach Child-Pugh A und B vor. Er impliziert damit, dass Patientinnen und Patienten ohne Leberzirrhose ebenfalls im Stadium Child-Pugh A enthalten sind. Zwar basieren die ermittelten Anteilswerte auf der in der Dossierbewertung zu Lenvatinib aus dem Jahr 2018 [28] vorgeschlagenen, differenzierten Analyse der Angaben von Marrero et al. [20]. Es ist jedoch zu beachten, dass der pU bei der Ermittlung der Anteilswerte aus dieser Studie auch Patientinnen und Patienten im BCLC-Stadium A einschließt, die jedoch nicht Teil der Zielpopulation beider Fragestellungen sind. Dennoch liegen die ermittelten Anteilswerte in einer plausiblen Größenordnung, da die Abweichung sehr gering ausfällt.

Einordnung in bisherige Verfahren

Die vom pU angegebene Spanne der Patientenzahl in der GKV-Zielpopulation (1712 bis 4390) liegt etwas niedriger als jene im vorherigen Verfahren zu Lenvatinib aus dem Jahr 2018 [28] im selben Anwendungsgebiet mit 2438 bis 4785 Patientinnen und Patienten. Dies liegt im Wesentlichen am niedrigeren Anteil der Patientinnen und Patienten mit HCC an Betroffenen mit Leberkarzinom (Schritte 2 und 4b) sowie an der deutlich niedrigeren Spanne für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit BCLC-Stadium C (3c). Zum anderen wurden im damaligen Verfahren zwar die neu erkrankten Patientinnen und Patienten aus den Vorjahren nicht berücksichtigt, jedoch die Obergrenze auf Basis der Summe aus Inzidenz und 1-JahresPrävalenz des Betrachtungsjahres berechnet.

Die Untergrenze in der Bewertung zu Lenvatinib wurde aufgrund methodischer Mängel als unterschätzt bewertet. Im vorliegenden Verfahren zu Atezolizumab werden diese Mängel durch die Berücksichtigung der progredierten Patientengruppe aus den Vorjahren behoben. Zudem legt der pU nun für den Anteil der Betroffenen mit HCC aktuellere Angaben zugrunde.

Unter Berücksichtigung der Unsicherheit insbesondere für den Anteil der Betroffenen mit BCLC-Stadium C (24,3 % bis 46,0 %) würde sich insgesamt eine breitere Spanne für die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ergeben. Somit stellt die

vom pU ausgewiesene Untergrenze von 1712 Patientinnen und Patienten eine plausiblere Schätzung dar. Die Verwendung ebendieser breiteren Spanne für den Anteil der Betroffenen mit BCLC-Stadium C würde hingegen zu einer höheren Obergrenze führen, die in der Größenordnung der im Dossier zu Lenvatinib [31] angegebenen Obergrenze liegt.

Gesamtbewertung

Die vom pU ausgewiesene Untergrenze liegt in einer plausiblen Größenordnung. Unter Berücksichtigung einer breiteren Spanne für den Anteil der Betroffenen mit BCLC-Stadium C würde sich eine höhere Obergrenze ergeben.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU legt in Modul 3 A nach eigenen Aussagen auf Basis des Modells, das er zur Herleitung der Patientenzahlen für die GKV-Zielpopulation herangezogen hat, Schätzungen für die Entwicklungen der Patientenzahlen für die die Jahre 2020 bis 2025 vor. Demnach ist laut pU eine leichte Steigung der Patientenzahlen zu erwarten.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 21 in Verbindung mit Tabelle 22.

In der Nutzenbewertung wurden für die Fragestellung 1 Subgruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5). Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation für die Fragestellung 1 nach viraler und nicht viraler Ätiologie des HCC unterteilt. Zu Anteilen dieser Subgruppen an der Zielpopulation für die Fragestellung 1 liegen im Dossier keine Angaben vor.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der pU stellt für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab sowie entsprechend der Festlegung des G-BA die Kosten für folgende zweckmäßige Vergleichstherapien für die einzelnen Fragestellungen dar:

• Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ohne systemische Vortherapie:

• Sorafenib oder Lenvatinib

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh B ohne systemische Vortherapie

• Best supportive Care (BSC)

Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Die Kosten für BSC sind patientenindividuell unterschiedlich.

Für Bevacizumab macht der pU Kostenangaben zu 2 verschiedenen Präparaten. In der nachfolgenden Bewertung wird ausschließlich das wirtschaftlichste Präparat berücksichtigt.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [6,7,32]. Der pU geht für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, für Sorafenib und für Lenvatinib von einer kontinuierlichen Therapie aus. Dies ist nachvollziehbar, da in den Fachinformationen [6,7,32] keine maximale Therapiedauer angegeben ist und daher rechnerisch 1 Jahr als Behandlungsdauer angenommen wird, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich ist.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [6,7,32].

Demnach wird Atezolizumab alle 3 Wochen mit einer Dosierung von 1200 mg verbreicht. Die empfohlene Dosierung von Bevacizumab als Kombinationstherapie mit Atezolizumab beträgt alle 3 Wochen 15 mg/kg Körpergewicht [6]. Für seine Berechnungen legt der pU das durchschnittliche Körpergewicht von 77 kg gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [33] zugrunde. Für Atezolizumab und Bevacizumab legt der pU die Anzahl von 17,4 Zyklen pro Jahr zugrunde.

Die Gabe von Sorafenib erfolgt gemäß Fachinformation 2-mal täglich in einer Dosierung von 400 mg [7]. Laut Fachinformation erfolgt die Gabe von Lenvatinib bei Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 60 kg in einer Dosierung von 12 mg täglich [32].

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Atezolizumab, Bevacizumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.10.2020 wieder. Die Arzneimittelkosten enthalten dabei den vorübergehend abgesenkten und bis zum 31.12.2020 befristeten Mehrwertsteuersatz von 16 % (Zweites CoronaSteuerhilfegesetz [34]).

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU berücksichtigt für Atezolizumab und Bevacizumab korrekt die Zuschläge für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe. Weitere anfallende Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen vernachlässigt er jedoch.

Für Atezolizumab und Bevacizumab fallen laut den Fachinformationen [6,35] Kosten für die regelmäßigen Infusionstherapien an, die der pU nicht berücksichtigt. Ebenfalls unberücksichtigt bleiben beispielhaft bei Atezolizumab sowie bei Lenvatinib geringfügige Kosten für die Kontrolle der Schilddrüsenfunktion [6,32].

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 23 in Abschnitt 4.4.

Der pU ermittelt für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 151 892,08 €. Die Arzneimittelkosten sowie die Kosten gemäß Hilfstaxe für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab sind plausibel. Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – insbesondere für die Infusionstherapien – an, die der pU nicht berücksichtigt.

Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten von Sorafenib und Lenvatinib enthalten ausschließlich die Arzneimittelkosten. Für Sorafenib sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten plausibel. Die Jahrestherapiekosten für Lenvatinib liegen – trotz der vernachlässigten geringfügigen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – in einer plausiblen Größenordnung.

Die Kosten einer Behandlung mit BSC sind patientenindividuell unterschiedlich.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, dass laut Fachinformation für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile direkte Kontraindikationen vorliegen. Des Weiteren sollte Bevacizumab bei Überempfindlichkeit gegen Zellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper, sowie während der Schwangerschaft nicht angewendet werden [6].

Zu Patientenpräferenzen liegen laut pU keine Daten vor, sodass keine Angaben gemacht werden können.

Der pU geht davon aus, dass eine Therapie mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab überwiegend im ambulanten Bereich durchgeführt wird.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Atezolizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Atezolizumab wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC – hepatocellular carcinoma), die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab sind je nach Fragestellung unterschiedlich.

Tabelle 21 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 21: Atezolizumab + Bevacizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf ein Jahr

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„ Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen

Tecentriq darf nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet und angewendet werden.

Dosierung

Bitte beachten Sie für die Arzneimittel der Kombinationstherapie die jeweiligen Fachinformationen (siehe auch Abschnitt 5.1 der Fachinformation).

Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt 1.200 mg, gefolgt von Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht, die einmal alle drei Wochen intravenös verabreicht wird.

Tecentriq wird intravenös angewendet. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druckoder Bolusinjektionen angewendet werden. Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wird die erste Infusion gut vertragen, kann die Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Tecentriq bis zum Verlust des klinischen Nutzens fortzuführen (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation) oder bis eine nicht kontrollierbare Toxizität auftritt.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen unter der Therapie mit Atezolizumab müssen gründliche Untersuchungen zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen vorgenommen werden. In der Fachinformation sind spezifische Information zum Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen enthalten, ebenso zum Umgang mit Therapieabbrüchen, Therapieunterbrechungen und dem Absetzen des Arzneimittels aufgrund von Nebenwirkungen.

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit HCC sollte vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab ein Screening auf Ösophagusvarizen und deren anschließende Behandlung entsprechend der klinischen Praxis durchgeführt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Verwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn mit Atezolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 5 Monate nach der Behandlung mit Atezolizumab eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Atezolizumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Atezolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 der Fachinformation aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung und Zubereitung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, den Inhalt vor Licht zu schützen. Tecentriq muss unter aseptischen Bedingungen von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden. Nicht schütteln. Die Infusion ist nach der Zubereitung umgehend zu verabreichen.

Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

• Schulungsmaterial für Angehörige von Gesundheitsberufen.

• Patientenpass.“

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

3. Hoffmann-La Roche Ltd. A Study of Atezolizumab in Combination With Bevacizumab Compared With Sorafenib in Patients With Untreated Locally Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma (IMbrave150): NCT03434379. Stand: 28.09.2020 [online]. 2020. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03434379.

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Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

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Anhang A Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der globalen Kohorte der Studie IMbrave150

Es besteht eine Unklarheit hinsichtlich der vom pU gewählten Abbildungsbeschriftung „Endpoint: Time to First Relapse, Overall Survival“ im Anhang von Modul 4 A des Dossiers

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – Hepatitis B, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – Hepatitis C, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Subgruppe Ätiologie des HCC – nicht viral, Datenschnitt 31.08.2020 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Obstipation (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Ikterus (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerz (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fieber (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt abdominale Schwellung (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQC30), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Körperbild (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Ernährung (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Sexualleben (EORTC QLQ-HCC18), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (PT Palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs [CTCAEGrad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Bilirubin im Blut erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Datenschnitt 29.11.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse die im Interventionsarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten oder im Komparatorarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine Darstellung der Ereignisse (SOCs / PTs), die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 2 Patientinnen und Patienten zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 25: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3), – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 26: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Anhang C Ergebnisse zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, ergänzende Darstellung)

Tabelle 28: Ergebnisse (Gesundheitszustand, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Zeit bis zur 1. Verschlechterung, Datenschnitt 29.08.2019 (Studie IMbrave150, globale Kohorte)

Anhang D Eignung der Responseschwellen von 10 Punkten für Auswertungen der EORTC-Module

Gemäß der Allgemeinen Methoden 6.0 [12] können für die Nutzenbewertung patientenberichtete Endpunkte Responderanalysen mit einem präspezifizierten Responsekriterium von mindestens 15 % der Skalenspannweite oder post hoc von genau 15 % der Skalenspannweite herangezogen werden.

Der EORTC QLQ-C30 erhebt anhand von 30 Items sowohl die gesundheitsbezogene Lebensqualität als auch generelle Symptome von Krebspatientinnen und -patienten. Das Instrument besteht aus einer Skala zum globalen Gesundheitsstatus und 5 Funktionsskalen sowie 8 Symptomskalen. Die Items werden auf einer Skala von 1 bis 4, für die beiden Fragen zum globalen Gesundheitsstatus von 1 bis 7, bewertet. Zur Auswertung werden die Skalen in Werte von 0 bis 100 transformiert.

Die verschiedenen Skalen umfassen jeweils unterschiedlich viele Items. Die Funktionsskalen umfassen die körperliche Funktion (5 Items), die Rollenfunktion (2 Items), die emotionale Funktion (4 Items), die kognitive Funktion (2 Items) und die soziale Funktion (2 Items). Die Skala zum globalen Gesundheitsstatus umfasst 2 Items. Die Symptomskalen umfassen Fatigue (3 Items), Schmerzen (2 Items), Übelkeit und Erbrechen (2 Items), Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö (jeweils 1 Item).

Basierend auf der Arbeit von Osoba [36], hat sich zuletzt international eine MID von 10 Punkten für alle Skalen etabliert, die jeweils 10 % der Skalenspannweite entspricht. Vor diesem Hintergrund wurde geprüft, ob basierend auf der Konstruktion und Itemanzahl der jeweiligen Skalen, für Auswertungen mit einem Responsekriterium von 10 Punkten gegenüber einer Auswertung mit einem Responsekriterium von 15 % der Skalenspannweite der EORTC-Skalen (entspricht 15 Punkten) Unterschiede in den Ergebnissen entstehen.

Tabelle 29 gibt eine Überblick über die Spannweiten der rohen Werte und kleinstmöglichen Änderungsschritte der einzelnen Skalen in Abhängigkeit von der Itemanzahl pro Skala. Aus dem kleinstmöglichen Änderungsschritt ergibt sich für jede Skala, ob Auswertungen der beiden Responsekriterien (10 Punkte / 15 Punkte) zu unterschiedlichen Ergebnissen führen.

Atezolizumab (hepatozelluläres Karzinom)

Tabelle 29: Bedeutung der unterschiedlichen Responseschwellen 10 Punkte / 15 Punkte für die Skalen des EORTC QLQ-C30

Daraus ergibt sich, dass sich lediglich für 2 der insgesamt 14 Skalen des EORTC QLQ-C30 bei Anwendung der beiden Responseschwellen 10 bzw. 15 Punkte in einer Responderanalyse unterschiedliche Anzahlen an Respondern ergeben können, während sie für die übrigen Skalen zu identischen Responderzahlen führen. So bedeutet beispielsweise für die 5 Skalen, die lediglich 1 Item enthalten, die jeweils kleinste mögliche Änderung der Skala eine Änderung um

33,3 Punkte auf der von 0 bis 100 normierten Skala. Dies führt dazu, dass diese Patientinnen und Patienten sowohl in einer Auswertung mit einer Responseschwelle von 10 Punkten als auch einer Auswertung mit einer Responseschwelle von 15 Punkten gleichermaßen als Responder in die Analyse eingehen. Die Anzahl der Responder ist damit in beiden Auswertungen identisch. Dies betrifft gleichermaßen die 6 Skalen mit 2 Items (kleinstmöglicher Änderungsschritt 16,7 Punkte) wie auch die Skala mit 4 Items (Änderungsschritt 16,7 Punkte, der kleinstmögliche Schritt von 8,3 Punkten erfüllt keine der beiden Responseschwellen). Lediglich bei den Skalen zu Fatigue (3 Items) und der körperlichen Funktion (5 Items) ergeben sich Unterschiede: Für die 3-Item-Skala entspricht eine Responseschwelle von 10 Punkten einem Änderungsschritt auf einem Item der Skala (11,1 Punkte) während eine Responseschwelle von 15 Punkten 2 Änderungsschritte erfordert (22,2 Punkte). Ähnlich liegen die entsprechenden Werte für die 5- Item-Skala bei 2 Änderungsschritten für die 10 Punkte-Schwelle (13,3 Punkte) und bei 3 Änderungsschritten für die 15-Punkte-Schwelle (20,0 Punkte). Insgesamt ergeben sich daher für 12 (86 %) von 14 Aussagen, die basierend auf Responderanalysen der Skalen des EORTC QLQ-C30 getroffen werden, mit beiden Responseschwellen identische Ergebnisse. Unterschiede können sich lediglich für die 2 genannten Skalen ergeben. Allerdings besteht der Unterschied zwischen den beiden Responseschwellen in nur 1 Schritt auf der jeweiligen Skala. In dieser spezifischen Situation des EORTC wird daher die Auswertung mit einer Responseschwelle von 10 Punkten als hinreichende Annährung an eine Auswertung mit einer 15 %-Schwelle (15 Punkte) betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen.

Die oben gemachte Betrachtung lässt sich auch auf die indikationsspezifischen Zusatzmodule des EORTC übertragen, die ausschließlich in Kombination mit dem EORTC QLQ-C30 zum Einsatz kommen. So umfasst das Zusatzmodul zum hepatozellulären Karzinom (HCC18) insgesamt 8 Skalen, von denen 6 Skalen jeweils 1 bzw. 2 Items enthalten und damit zu beiden Responseschwellen identische Ergebnisse liefern. Lediglich 2 Skalen (Fatigue, 3 Items sowie Ernährung, 5 Items) unterscheiden sich – wie oben dargestellt – bei Anwendung der beiden Responseschwellen um einen Änderungsschritt auf der Skala.

Insgesamt sind damit mehr als 70 % der getroffenen Aussagen identisch und bei den abweichenden Skalen bedeutet der Unterschied in keinem Fall mehr als 1 Änderungsschritt auf der Skala. Damit gilt auch für die gemeinsame Anwendung des EORTC QLQ-C30 mit dem HCC18, dass die Auswertung mit einer Responseschwelle von 10 Punkten als hinreichende Annährung an eine Auswertung mit einer 15 %-Schwelle betrachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen wird.

Diese Betrachtung lässt sich auch auf die Mehrzahl der indikationsspezifischen Zusatzmodule des EORTC übertragen, die ausschließlich in Kombination mit dem EORTC QLQ-C30 zum Einsatz kommen. Für Module, die die oben genannten Kriterien (70 % der getroffenen Aussagen identisch, Unterschied maximal 1 Änderungsschritt auf der Skala) nicht erfüllen, sind ausschließlich Analysen unter Berücksichtigung der Responseschwelle von 15 % der Skalenspannweite für die Nutzenbewertung verwertbar.

Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?