A21-158·ertugliflozin·Type 2 diabetes mellitus in adults with inadequately controlled blood glucose as an adjunct to diet and exercise

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A21-158 Version: 1.0 Stand: 25.02.2022

Impressum

Herausgeber

Thema

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A21-158

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Wolfgang Kerner, Klinikum Karlsburg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 1 Person beantwortet.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Bent Müller

• Lars Beckmann

• Tatjana Hermanns

• Wiebke Hoffman-Eßer

• Sabine Ostlender

• Daniela Preukschat

• Min Ripoll

• Katharina Wölke

Schlagwörter

Ertugliflozin, Diabetes Mellitus – Typ 2, Nutzenbewertung, NCT01999218, NCT01986881

Keywords

Ertugliflozin, Diabetes Mellitus – Type 2, Benefit Assessment, NCT01999218, NCT01986881

Inhaltsverzeichnis

Seite

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin ......................................... 4 Tabelle 3: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 9 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin ....................................... 12 Tabelle 5: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie VETIS SU – RCT, direkter Vergleich: Ertugliflozin + Metformin vs. Glimepirid + Metformin .................... 16 Tabelle 6: Titrationsschema von Glimepirid in der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS SU ....................................................................................................................... 18 Tabelle 7: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS CV – RCT, direkter Vergleich: Ertugliflozin vs. Placebo .................................................................... 20 Tabelle 8: Angaben zu antidiabetischen Therapien im Vergleichsarm der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS CV ............................................................................... 22 Tabelle 9: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................... 24 Tabelle 10: Patientenzahlen in der GKV-Zielpopulation in den vom pU abweichend zu den Vorgaben des G-BA formulierten Fragestellungen .................................................... 28 Tabelle 11: Ergebnis der Patientenzahl in der Fragestellung E des pU ................................... 29 Tabelle 12: Operationalisierung der kardiovaskulären Vorerkrankungen für die Fragestellung E ................................................................................................................... 30 Tabelle 13: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 39 Tabelle 14: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 41 Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 42

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ertugliflozin gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2021 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach

Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Kommentierung der Angaben im Dossier des pU werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ertugliflozin gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 01.12.2021 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung:

• als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen nicht geeignet ist

• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen. Der G-BA benennt keine separate Fragestellung für Ertugliflozin als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation aufweist.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin (mehrseitige Tabelle)

Der pU folgt nicht der Festlegung des G-BA zur Einteilung des Anwendungsgebiets in die verschiedenen Patientengruppen sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die vorliegende Bewertung wird gemäß Auftrag des G-BA gegenüber den Patientengruppen und der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen.

Ergebnisse

Durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools wurde für keine der Fragestellungen eine relevante Studie identifiziert. Der pU bearbeitet in seinem Dossier von der Festlegung des G-BA abweichende Fragestellungen und schließt hierfür die Studie MK-8835002 (im Folgenden VERTIS SU genannt) und die Studie MK-8835-004 (im Folgenden VERTIS CV genannt) ein. Beide Studien sind jedoch für die Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung nicht geeignet. Die Gründe hierfür werden im Folgenden erläutert.

Eignung der Studie VERTIS SU

Bei der Studie VERTIS SU handelt es sich um eine 3-armige, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ertugliflozin gegenüber Glimepirid, jeweils in Kombination mit Metformin. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche eine stabile Vortherapie mit ≥ 1500 mg/Tag Metformin über ≥ 8 Wochen erhielten und Anteile des glykierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) von ≥ 7,0 % und ≤ 9,0 % aufwiesen. Patientinnen und Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina Pectoris, arterieller Revaskularisierung, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke, oder Herzinsuffizienz der Klasse III bis IV nach der New-York-Heart-Association(NYHA)Klassifikation innerhalb von 3 Monaten nach Screeningvisite waren ausgeschlossen.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht adäquat

Die Studie VERTIS SU ist am ehesten Fragestellung 1 des G-BA zuzuordnen. Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie für diese Patientenpopulation ist eine patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung des patientenindividuellen Therapieziels in Abhängigkeit von Komorbiditäten, Diabetesdauer sowie möglicher Risiken für Hypoglykämien, unter Auswahl von 4 antidiabetischen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffklassen in Kombination mit Metformin.

Die vom pU vorgelegte Studie VERTIS SU ist jedoch eine Singlekomparator-Studie, in welcher alle Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm mit Glimepirid + Metformin behandelt wurden. Es wurde in der Studie keine patientenindividuelle Therapie angeboten, worunter eine Auswahl eines Wirkstoffs durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt unter Berücksichtigung individueller Therapieziele zu verstehen ist. Ebenfalls hat der pU nicht dargelegt, dass

Glimepirid + Metformin die individuell am besten geeignete Therapie für alle eingeschlossen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm darstellt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA ist damit in der Studie VERTIS SU nicht adäquat umgesetzt.

Keine patientenindividuelle Titration von Glimepirid

Im Vergleichsarm der Studie VERTIS SU erfolgte eine regelhafte Titration von Glimepirid bis zu einer Maximaldosis von 6 mg bzw. 8 mg (je nach Zulassung) nach festen BlutzuckerZielwerten. Dieses Titrationsschema entspricht jedoch nicht der Fachinformation, laut welcher Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid täglich nur in Einzelfällen die Wirkung verbessern. Eine regelhafte Titration bis zu einer Maximaldosis von 6 mg bzw. 8 mg ist somit nicht sachgerecht. Des Weiteren ist eine Titration mit festen Blutzucker-Zielwerten nicht adäquat. In der Studie VERTIS SU wurde für alle Patientinnen und Patienten die Glimepirid-Dosis erhöht, wenn der Nüchternblutzuckerwert bei ≥ 110 mg/dl lag, keine Hypoglykämien seit der letzten Aufdosierung aufgetreten waren und keine Gefahr für Hypoglykämien durch eine weitere Aufdosierung bestand. Dieses Titrationsschema ignoriert individuelle Blutzucker-Zielwerte, wie von der Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes empfohlen.

Insgesamt ist die Studie VERTIS SU nicht für die Nutzenbewertung geeignet, da der pU nicht nachweist, dass Glimepirid für alle Patientinnen und Patienten die individuell am besten geeignete Therapie ist und da eine Titration von Glimepirid mit festen (statt patientenindividuellen) Blutzucker-Zielwerten nicht sachgerecht ist

Eignung der kardiovaskulären Endpunktstudie VERTIS CV

Bei der Studie VERTIS CV handelt es sich um eine 3-armige, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten ≥ 40 Jahre mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem HbA1c-Wert von 7,0 bis 10,5 % sowie mit einer Atherosklerose des koronaren, zerebralen oder peripheren Gefäßsystems.

Keine sachgerechte antidiabetische Therapie im Vergleichsarm

Gemäß der aktuellen Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes sollen Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und gleichzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung bzw. hohem kardiovaskulärem Risiko Natrium/Glukose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren (Empagliflozin) bzw. Glukagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten (Liraglutid) angeboten werden. Auch die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie sieht den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin oder Dapagliflozin) oder GLP-1Rezeptoragonisten (Liraglutid) für Insulin-naive Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und manifester kardiovaskulärer Erkrankung vor.

SGLT2-Inhibitoren waren in der Studie VERTIS CV allerdings nicht erlaubt. Dementsprechend erhielt nur 1 Patientin bzw. 1 Patient im Vergleichsarm zu Studienbeginn einen SGLT2Inhibitor und 3,0 % der Patientinnen und Patienten erhielten zur Abschlussvisite SGLT2Inhibitoren. GLP-1-Rezeptoragonisten erhielten nur 3,1 % der Patientinnen und Patienten im

Vergleichsarm zu Studienbeginn und 5,6 % zur Abschlussvisite. Eine Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen ohne den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bzw. GLP-1-Rezeptoragonisten, wie in der Studie VERTIS CV, ist jedoch nicht sachgerecht und entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Insgesamt ist die Studie VERTIS CV nicht für die Nutzenbewertung von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung geeignet.

Ein Zusatznutzen von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für alle 8 Fragestellungen nicht belegt, da keine geeigneten Daten vorliegen.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ertugliflozin.

Tabelle 3: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 3: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung:

• als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen nicht geeignet ist

• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen. Der G-BA benennt keine separate Fragestellung für Ertugliflozin als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation aufweist.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Ertugliflozin (mehrseitige Tabelle)

Der pU folgt nicht der Festlegung des G-BA zur Einteilung des Anwendungsgebiets in die verschiedenen Patientengruppen sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die vorliegende Bewertung wird gemäß Auftrag des G-BA gegenüber den Patientengruppen und der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA durchgeführt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen.

Fragestellungen des pU

Anstelle der oben dargestellten Fragestellungen des G-BA bearbeitet der pU in seinem Dossier die folgenden Fragestellungen:

• A (Ertugliflozin in der Monotherapie): Patientinnen und Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und für die Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikation nicht geeignet ist

• B (Ertugliflozin in der Zweifachtherapie): Patientinnen und Patienten, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

• C (Ertugliflozin in der Dreifachtherapie): Patientinnen und Patienten, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit mindestens 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

• D (Ertugliflozin in der Kombination mit Insulin): Patientinnen und Patienten, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

• E: Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko

Für 2 dieser 5 Fragestellungen (B und E) legt der pU jeweils 1 Studie vor. Für beide Studien wurde geprüft, ob sie für die Beantwortung einer der Fragestellungen des G-BA geeignet sind.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienlisten zu Ertugliflozin (Stand zum 14.09.2021)

• bibliografische Recherchen zu Ertugliflozin (letzte Suche am 12.10.2021)

• Suchen in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Ertugliflozin (letzte Suche am 20.10.2021)

• Suchen auf der Internetseite des G-BA zu Ertugliflozin (letzte Suche am 25.10.2021)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Ertugliflozin (letzte Suche am 17.12.2021), Suchstrategien siehe Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert.

Der pU bearbeitet in seinem Dossier von der Festlegung des G-BA abweichende Fragestellungen (siehe Abschnitt 2.2) und schließt hierfür die Studie MK-8835-002 [4,5] (im Folgenden VERTIS SU genannt) für seine Fragestellung B und die Studie MK-8835-004 [6] (im Folgenden VERTIS CV genannt) für seine Fragestellung E ein. Beide Studien sind jedoch für die Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung nicht geeignet. Die Gründe hierfür werden im Folgenden erläutert.

Eignung der Studie VERTIS SU

Die Studie VERTIS SU ist in Tabelle 5 beschrieben.

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 5: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie VETIS SU – RCT, direkter Vergleich: Ertugliflozin + Metformin vs. Glimepirid + Metformin

Bei der Studie VERTIS SU handelt es sich um eine 3-armige, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ertugliflozin gegenüber Glimepirid, jeweils in Kombination mit Metformin. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche eine stabile Vortherapie mit ≥ 1500 mg/Tag Metformin über ≥ 8 Wochen erhielten und Anteile des glykierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) von ≥ 7,0 % und ≤ 9,0 % aufwiesen. Patientinnen und Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina Pectoris, arterieller Revaskularisierung, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke, oder Herzinsuffizienz der Klasse III bis IV nach der New-York-Heart-Association(NYHA)Klassifikation innerhalb von 3 Monaten nach Screeningvisite waren ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1316 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit 5 mg Ertugliflozin + Metformin (N = 445), 15 mg Ertugliflozin + Metformin (N = 436) oder Glimepirid + Metformin (N = 435) randomisiert zugeordnet.

In den Ertugliflozin-Armen wurden die Patientinnen und Patienten mit 5 mg bzw. 15 mg Ertugliflozin behandelt. Entgegen der Zulassung [7] waren patientenindividuelle Dosisanpassungen nicht erlaubt. Alle Patientinnen und Patienten setzten ihre Therapie mit Metformin in einer stabilen Dosierung von ≥ 1500 mg/Tag über die gesamte Studiendauer fort.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht adäquat

In die Studie VERTIS SU wurden Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen, welche trotz Behandlung mit Metformin einen HbA1c-Wert von ≥ 7,0 % und ≤ 9,0 % aufwiesen und bei denen eine kardiovaskuläre Erkrankung weitestgehend ausgeschlossen war. Diese Patientenpopulation ist am ehesten Fragestellung 1 des G-BA (siehe Tabelle 4) zuzuordnen. Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie für Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, ist eine patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung des patientenindividuellen Therapieziels in Abhängigkeit von Komorbiditäten, Diabetesdauer sowie möglicher Risiken für Hypoglykämien, unter Auswahl von

• Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid),

• Metformin + Sitagliptin,

• Metformin + Empagliflozin,

• Metformin + Liraglutid.

Die vom pU vorgelegte Studie VERTIS SU ist eine Singlekomparator-Studie, in welcher alle Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm mit Glimepirid + Metformin behandelt wurden. Es wurde in der Studie keine patientenindividuelle Therapie angeboten, worunter eine Auswahl eines Wirkstoffs durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt unter Berücksichtigung individueller Therapieziele zu verstehen ist. Ebenfalls hat der pU nicht dargelegt, dass Glimepirid +

Metformin die individuell am besten geeignete Therapie für alle eingeschlossen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm darstellt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA ist damit in der Studie VERTIS SU nicht adäquat umgesetzt.

Keine patientenindividuelle Titration von Glimepirid

Im Vergleichsarm der Studie VERTIS SU erfolgte die Gabe von Glimepirid nach einem festen Titrationsschema (siehe Tabelle 6). Patientinnen und Patienten erhielten initial 1 mg/Tag Glimepirid. Diese Dosis sollte bei Blutzuckerwerten von ≥ 110 mg/dl (6,1 mmol/l) in 1 mgSchritten bis zu einer Maximaldosis von 6 mg bzw. 8 mg (je nach Zulassung) erhöht werden.

Tabelle 6: Titrationsschema von Glimepirid in der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS SU

a. Fingerstick Glukose Messung in der Klinik oder Selbstmessung der Patientin / des Patienten

b. falls nach Dosissenkung auf 1 mg weitere Hypoklykämien auftreten oder die Patientinnen / Patienten bei 1. Hypoklykämie die Dosis 1 mg/Tag erhielten

RCT: randomisierte kontrollierte Studie

Das Titrationsschema entspricht nicht der Zulassung. In der für Deutschland geltenden Fachinformation von Glimepirid [8] wird 6 mg zwar als maximal empfohlene Dosierung angegeben, jedoch wird die schrittweise Titration nur bis zu einer Dosis von 4 mg/Tag empfohlen. Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid täglich verbessern laut Fachinformation nur in Einzelfällen die Wirkung. Eine regelhafte Titration bis zu einer Maximaldosis von 6 mg bzw. 8 mg ist somit nicht sachgerecht.

Des Weiteren ist eine Titration mit festen Blutzucker-Zielwerten nicht adäquat. In der Studie VERTIS SU wurde für alle Patientinnen und Patienten die Glimepirid-Dosis erhöht, wenn der Nüchternblutzuckerwert bei ≥ 110 mg/dl lag, keine Hypoglykämien seit der letzten

Aufdosierung aufgetreten waren und keine Gefahr für Hypoglykämien durch eine weitere Aufdosierung bestand. Dieses Titrationsschema ignoriert individuelle Blutzucker-Zielwerte. Die Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes [9] empfiehlt jedoch individuelle Blutzucker-Zielwerte für jede Patientin und jeden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit vom Alter, körperlichem Zustand, Komorbiditäten, Diabetesdauer, Therapieadhärenz, Therapiestufe und dem Risiko unerwünschter Wirkung festzulegen. Eine Titration der Vergleichstherapie sollte entsprechend diesen patientenindividuellen BlutzuckerZielwerten erfolgen.

Insgesamt ist die Studie VERTIS SU nicht für die Nutzenbewertung geeignet, da der pU nicht nachweist, dass Glimepirid für alle Patientinnen und Patienten die individuell am besten geeignete Therapie ist und da eine Titration von Glimepirid mit festen (statt patientenindividuellen) Blutzucker-Zielwerten nicht sachgerecht ist

Eignung der kardiovaskulären Endpunktstudie VERTIS CV

Die Studie VERTIS CV ist in Tabelle 7 beschrieben.

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 7: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS CV – RCT, direkter Vergleich: Ertugliflozin vs. Placebo

Bei der Studie VERTIS CV handelt es sich um eine 3-armige, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten ≥ 40 Jahre mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem HbA1c-Wert von 7,0 bis 10,5 % sowie mit einer Atherosklerose des koronaren, zerebralen oder peripheren Gefäßsystems. Es konnten sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patientinnen und Patienten in die Studie eingeschlossen werden.

Insgesamt wurden 8246 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit 5 mg Ertugliflozin (N = 2752), 15 mg Ertugliflozin (N = 2747) oder Placebo (N = 2747) randomisiert zugeordnet. Ertugliflozin bzw. Placebo wurde jeweils zusätzlich zu einer bestehenden begleitenden Therapie zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, von kardiovaskulären Risikofaktoren und Komorbiditäten verabreicht.

In den beiden Ertugliflozin-Armen wurden die Patientinnen und Patienten mit 5 mg bzw. 15 mg Ertugliflozin behandelt. Entgegen der Zulassung waren patientenindividuelle Dosisanpassungen nicht vorgesehen [7].

Keine sachgerechte antidiabetische Therapie im Vergleichsarm

In Tabelle 8 sind die verbreichten antidiabetischen Therapien im Vergleichsarm zu Studienbeginn sowie zur Abschlussvisite dargestellt.

Tabelle 8: Angaben zu antidiabetischen Therapien im Vergleichsarm der vom pU eingeschlossenen Studie VERTIS CV

In die Studie VERTIS CV wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung eingeschlossen. Im Vergleichsarm erhielten 49 % der Patientinnen und Patienten Insulin bzw. Insulinanaloga zu Studienbeginn. Es wurden sowohl Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die keine antidiabetische Therapie zu Studienbeginn erhielten, sowie Patientinnen und Patienten mit ≥ 3 antidiabetischen Therapien zu Studienbeginn. Auf Grundlage dieser Angaben lässt sich die Patientenpopulation der Studie VERTIS CV keiner einzelnen Fragestellung des G-BA zuordnen. Vielmehr sind in der Studie VERTIS CV Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die aufgrund ihrer antidiabetischen Vortherapien unterschiedlichen Fragestellungen des G-BA zu Patientinnen und Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung (Fragestellungen 2, 4, 6, 8, siehe Tabelle 4) zugeordnet werden könnten.

Gemäß der aktuellen Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes [9] sollen Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und gleichzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung bzw. hohem kardiovaskulärem Risiko Natrium/Glukose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren (Empagliflozin) bzw. Glukagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten (Liraglutid) angeboten werden. Auch die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie sieht den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin oder Dapagliflozin) oder GLP-1Rezeptoragonisten (Liraglutid) für Insulin-naive Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und manifester kardiovaskulärer Erkrankung vor. Nur bei Insulin-erfahrenen Patienten besteht gemäß zweckmäßiger Vergleichstherapie des G-BA die Option auf SGLT2Inhibitoren bzw. GLP-1-Rezeptoragonisten zu verzichten.

SGLT2-Inhibitoren waren in der Studie VERTIS CV allerdings nicht erlaubt. Dementsprechend erhielt nur 1 Patientin bzw. 1 Patient im Vergleichsarm zu Studienbeginn einen SGLT2Inhibitor und 3,0 % der Patientinnen und Patienten erhielten zur Abschlussvisite SGLT2Inhibitoren. GLP-1-Rezeptoragonisten erhielten nur 3,1 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm zu Studienbeginn und 5,6 % zur Abschlussvisite. Eine Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen ohne den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bzw. GLP-1-Rezeptoragonisten, wie in der Studie VERTIS CV, ist nach der aktuellen Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes [9] nicht sachgerecht und entspricht auch nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Insgesamt ist die Studie VERTIS CV nicht geeignet für die Nutzenbewertung von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung. Weitere Aspekte der Studie VERTIS CV wurden nicht geprüft.

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Es liegen insgesamt keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien vor. Daraus ergibt sich für alle 8 Fragestellungen kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ertugliflozin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Tabelle 9 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Ertugliflozin im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 9: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der basierend auf den Ergebnissen der Studie VERTIS SU für die von ihm bearbeitete Fragestellung B einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen und basierend auf den Ergebnissen der Studie VERTIS CV für die von ihm bearbeitete Fragestellung E einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A-E, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A-E (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert er korrekt gemäß Fachinformation von Ertugliflozin. Demnach ist Ertugliflozin zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-2 Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

• als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen ungeeignet ist oder

• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus

Die Zielpopulation unterteilt sich nach den Vorgaben des G-BA weiter in 8 Fragestellungen. Der G-BA benennt dabei keine separate Fragestellung für Ertugliflozin als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation aufweist.

Fragestellung 1: Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben.

Fragestellung 2: Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben.

Fragestellung 3: Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die keine Indikation für eine Insulintherapie besteht.

Fragestellung 4: Für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die keine Indikation für eine Insulintherapie besteht.

Fragestellung 5: Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die eine Indikation für eine Insulintherapie besteht.

Fragestellung 6: Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die eine Indikation für eine Insulintherapie besteht

Fragestellung 7: Insulin-erfahrene Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung und die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben.

Fragestellung 8: Insulin-erfahrene Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben.

Der pU unterteilt die Zielpopulation jedoch davon abweichend in 5 andere Fragestellungen (siehe Abschnitt 3.1.3) und begründet dies damit, dass die Änderung der Fragestellungen durch den G-BA am 25.10.2021 aufgrund der kurzen Zeit zwischen dieser Änderung und dem Datum der Dossiereinreichung (Stand: 01.12.2021) im Dossier nicht umsetzbar gewesen sei.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU erläutert, dass im Anwendungsgebiet Diabetes mellitus Typ 2 ein therapeutischer Bedarf an neuen Antidiabetika besteht, die das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und mikrovaskuläre Komplikationen wie Nephropathien nachweislich senken, eine adäquate glykämische Kontrolle ermöglichen ohne dabei das Risiko für Hypoglykämien zu erhöhen sowie bei übergewichtigen Patientinnen und Patienten eine Gewichtsreduktion ermöglichen.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU stützt sich bei der Bestimmung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) bei den von ihm dargestellten Fragestellungen A bis D auf die Beschlüsse des G-BA zum Wirkstoff Dulaglutid [10], Dapagliflozin [11] und Semaglutid [12] sowie bei der von ihm dargestellten Fragestellung E auf eine beauftragte Auswertung [13]. Eine Übersicht über die nach den einzelnen Fragestellungen differenzierten Patientenzahlen findet sich in Tabelle 10.

Während sich die Fragestellungen A bis D den Beschlüssen zu Dulaglutid [10], Dapagliflozin [11] und Semaglutid [12] entnehmen lassen, fügt er pU die Fragestellung E ergänzend hinzu.

Tabelle 10: Patientenzahlen in der GKV-Zielpopulation in den vom pU abweichend zu den Vorgaben des G-BA formulierten Fragestellungen

Für die Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung beschreibt der pU in Modul 3 E des Dossiers eine von ihm beauftragte Auswertung der Datenbank des Unternehmens IQVIA [13].

Diese Datenbank greift auf Patientenakten aus einem Panel von Praxen niedergelassener Ärzte in Deutschland zurück. Im Rahmen dieser Analyse wurden die Daten aus 403 Praxen mit 505 Ärzten (Allgemeinmediziner, Praktiker, Internisten inkl. Diabetologen) mit kontinuierlicher (monatlicher) Datenlieferung im Zeitraum 03/2018 bis 02/2021 eingeschlossen. Für die Bestimmung des Umfangs der Patientinnen und Patienten in der Fragestellung E wurden Patientinnen und Patienten mit einer gesicherten Diagnose E11 (Diabetes mellitus Typ 2)

gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme 10. Revision (ICD-10) oder einer Verordnung eines oralen Antidiabetikums (OAD) oder GLP-1-Rezeptoragonisten im Zeitraum 03/2020 bis 02/2021 berücksichtigt. Unter Verwendung eines Hochrechnungsfaktors von 83,9 (Verhältnis der 505 Ärzte der Stichprobe zur Gesamtzahl von 52 070 Ärzten in Deutschland und Berücksichtigung von Ärztehopping in 18,6 % der Fälle) ermittelt der pU eine Gesamtzahl von 7 033 137 diagnostizierten Typ-2-Diabetikern in Deutschland, wovon 6 511 088 gesetzlich versichert waren (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnis der Patientenzahl in der Fragestellung E des pU

Des Weiteren grenzt der pU die Patientinnen und Patienten auf diejenigen ein, die eine antidiabetische Behandlung – umgesetzt durch OAD, GLP-1-Rezeptoragonisten und Insulin im Zeitraum 09/2019 bis 02/2021 – erhalten (hochgerechnet 5 235 510) sowie auf diejenigen mit normaler Nierenfunktion bzw. milder Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m² (hochgerechnet 4 602 201).

Bei letzterer wird aufgrund mangelnder Verfügbarkeit von Labordaten in der Datenbank DiseaseAnalyzer auf die Anteilswerte aus einer US-amerikanischen Kohortenstudie [14] zurückgegriffen: Die Grundlage der Studie von Iglay et al 2016 bildete die Quintiles ElectronicMedical-Record-Datenbank in den United States, welche ambulante Patientendaten von über 30 Millionen Patientinnen und Patienten aus 49 Staaten enthält. Hierin wurden rund 1,4 Millionen erwachsene Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert, von denen im Zeitraum 01.07.2014 bis 30.06.2015 insgesamt 12,1 % eine eGFR < 45 ml/min/1,73 m² aufwiesen. Der pU geht somit davon aus, dass 87,9 % eine eGFR >45 ml/min/1,73 m² und damit eine normale Nierenfunktion bzw. eine milde Nierenfunktionsstörung aufweisen. Die Grenze der eGFR > 45 ml/min/1,73 m² leitet der pU daraus ab, dass die Fachinformation den Beginn einer

Behandlung mit Ertugliflozin bei Patientinnen und Patienten mit einer eGFR< 45 ml/min/1,73 m² nicht empfiehlt [7].

Im Weiteren wird auf Patientinnen und Patienten eingegrenzt, die über 40 Jahren alt sind, da das Alter der Patientinnen und Patienten in der Studie VERTIS CV über 40 Jahren lag.

Zum Schluss werden kardiovaskulär vorerkrankte Patientinnen und Patienten selektiert. Die berücksichtigten kardiovaskulären Vorerkrankungen basieren ebenfalls auf den Einschlusskriterien der Studie VERTIS CV. Die entsprechenden Diagnosen werden in Tabelle 12 dargestellt. Zur Selektion verwendete Diagnosecodes sind Modul 3E des Dossiers zu entnehmen. Da die dokumentierten Diagnosen nach ICD 10 Version 2016 der Weltgesundheitsorganisation nur 4-stellig anstatt 5-stellig verschlüsselt werden, wurde zusätzlich für einzelne Vorerkrankungen im dokumentierten Diagnosetext nach definierten Begriffen gesucht. Selektiert wurden im Zeitraum 03/2018 bis 02/2021 Diagnosen mit dokumentierter Diagnosesicherheit anhand des Kriteriums „gesichert“ und „Zustand nach“.

Tabelle 12: Operationalisierung der kardiovaskulären Vorerkrankungen für die Fragestellung E

Eingeschlossene kardiovaskuläre Vorerkrankungen Koronare Herzkrankheit diagnostiziert anhand eines spontanen Myokardinfarktes in der Vorgeschichte Koronare Herzkrankheit diagnostiziert anhand einer koronaren Revaskularisation in der Anamnese, entweder durch eine PCI oder eine CABG PCI CABG Ein-, Zwei-, Drei-Gefäß-Erkrankung Chronisch ischämische Herzkrankheit mit stenosierten Bypass-Gefäßen Chronisch ischämische Herzkrankheit mit stenotisierten Stents Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankung, diagnostiziert anhand eines ischämischen Schlaganfalls oder anhand einer Karotis-Revaskularisation in der Anamnese Ischämischer Schlaganfall Karotis-Revaskularisation Sonstiger Hirninfarkt Hirninfarkt, nicht näher bezeichnet Schlaganfall nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet Periphere arterielle Verschlusskrankheit, diagnostiziert durch angiographische Dokumentation samt Symptomen eines Hinkens oder Zustand nach Amputation, peripherem Bypass oder peripherer Angioplastie der Extremitäten Amputation Peripherer Bypass Periphere Angioplastie Atherosklerose der Extremitätenarterien CABG: koronare Bypass-Operation; PCI: perkutane Koronarintervention

Der pU ermittelt letztlich eine Anzahl von 765 697 medikamentös behandelte Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über 40 Jahren mit normaler Nierenfunktion bzw. milder

Funktionsstörung und kardiovaskulärer Vorerkrankung in der GKV-Zielpopulation für Fragestellung E.

Bewertung des Vorgehens des pU

Zu den vom pU adressierten Fragestellungen

Der pU orientiert sich bei der Herleitung der Patientenzahlen für die einzelnen Fragestellungen nicht an den Formulierungen der Fragestellungen des G-BA. Diese sehen u. a. eine Aufteilung der Zielpopulation nach den Kriterien Insulin-naiv bzw. Insulin-erfahren, mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung sowie mit bzw. ohne Indikation für eine Insulintherapie vor.

Auf Grundlage der Angaben des pU in Modul 3E des Dossiers liegen zwar Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung vor, allerdings keine Angaben zum Anteil dieser Patientinnen und Patienten in den vom G-BA formulierten Fragestellungen. Weiterhin fehlen Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Indikation für eine Insulintherapie sowie zum Anteil der Insulin-naiven bzw. Insulin-erfahrenen Patientinnen und Patienten mit Bezug zu den einzelnen Fragestellungen. Insgesamt sind für die Abschätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in den vom G-BA vorgegebenen Fragestellungen weiterführende Daten erforderlich.

Zum Vorgehen des pU bei der Herleitung des Anteils der Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung auf Grundlage der beauftragen Datenbankauswertung

Das methodische Vorgehen des pU auf Grundlage der beauftragen Datenbankauswertung ist im Wesentlichen nachvollziehbar. Der pU legt allerdings Selektionskriterien auf Grundlage der Studie VERTIS CV zugrunde und selektiert medikamentöse behandelte Patientinnen und Patienten, die eine normale Nierenfunktion bzw. eine milde Nierenfunktionsstörung aufweisen sowie diejenigen, die über 40 Jahren alt sind. Die Einschränkung auf Patientinnen und Patienten mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m² ergibt sich dabei aus der Fachinformation [7], die Einschränkung auf Patientinnen und Patienten im Alter von über 40 Jahren allerdings nicht. Diese Einschränkung ist somit nicht nachvollziehbar.

Darüber hinaus fehlen im Analysebericht teilweise weiterführende Informationen zum methodischen Vorgehen bei der Datengewinnung und Auswertung, die eine Beurteilung der Qualität und Repräsentativität der epidemiologischen Informationen erlauben. Beispielsweise finden sich Informationen zur Bestimmung eines indikationsübergreifenden Ärztehoppingfaktors, welcher in den Hochrechnungsfaktor eingeht. Inwieweit dieser Hoppingfaktor für die betrachtete Indikation zutrifft, bleibt unklar. Des Weiteren fehlen detaillierte Informationen zur Stichprobenzusammensetzung.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht von einem Anstieg der Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in den nächsten 5 Jahren aus.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 13 in Verbindung mit Tabelle 14.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A-E, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A-E (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der pU stellt neben den Kosten für die Monotherapie mit Ertugliflozin auch Kosten für die folgenden Kombinationen dar:

• Ertugliflozin + Metformin

• Ertugliflozin + Glibenclamid

• Ertugliflozin + Glimepirid

• Ertugliflozin + Metformin + Glibenclamid

• Ertugliflozin + Metformin + Glimepirid

• Ertugliflozin+ Humaninsulin

• Ertugliflozin+ Humaninsulin + Metformin

Da der G-BA keine separate Fragestellung für Ertugliflozin als Monotherapie benannt hat, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation aufweist, werden die Kosten für die Monotherapie hier nicht dargestellt und bewertet.

Der G-BA hat folgende zweckmäßige Vergleichstherapien im Rahmen der 8 Fragestellungen benannt (siehe Abschnitt 3.1.1):

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben (Fragestellung 1):

• patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung des patientenindividuellen Therapieziels in Abhängigkeit von Komorbiditäten, Diabetesdauer, möglichen Risiken für Hypoglykämien, unter Auswahl von:

• Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

• Metformin + Sitagliptin

• Metformin + Empagliflozin

• Metformin + Liraglutid

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 1 blutzuckersenkenden Arzneimittel zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben (Fragestellung 2):

• Metformin + Empagliflozin oder

• Metformin + Liraglutid oder

• Metformin + Dapagliflozin

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die keine Indikation für eine Insulintherapie besteht (Fragestellung 3):

• Metformin + Empagliflozin + Sitagliptin oder

• Metformin + Empagliflozin + Liraglutid

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die keine Indikation für eine Insulintherapie besteht (Fragestellung 4):

• Metformin + Empagliflozin + Liraglutid oder

• Metformin + Dapagliflozin + Liraglutid

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die eine Indikation für eine Insulintherapie besteht (Fragestellung 5):

• Humaninsulin + Metformin

• für Insulin-naive Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die mit ihrer bisherigen medikamentösen Therapie bestehend aus mindestens 2 blutzuckersenkenden Arzneimitteln zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, und für die eine Indikation für eine Insulintherapie besteht (Fragestellung 6):

• Humaninsulin + Metformin + Empagliflozin oder

• Humaninsulin + Metformin + Dapagliflozin oder

• Humaninsulin + Metformin + Liraglutid

• für Insulin-erfahrene Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung und die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben (Fragestellung 7):

• Eskalation der Insulintherapie (konventionelle Therapie [CT] ggf. + Metformin oder Dulaglutid bzw. intensivierte Insulintherapie [ICT])

• für Insulin-erfahrene Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und die mit ihrem bisherigen Insulinregime zusätzlich zu Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben (Fragestellung 8):

• Eskalation der Insulintherapie (CT ggf. + Metformin oder Empagliflozin oder Liraglutid oder Dapagliflozin bzw. ICT)

Der pU gibt die Kosten ausschließlich für folgende Therapien an:

• Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

• Metformin + Empagliflozin

• Metformin + Liraglutid

• Humaninsulin + Metformin

• Eskalation der Insulintherapie (CT ggf. + Metformin oder Empagliflozin oder Liraglutid bzw. ICT)

Daher fehlen die entsprechenden Angaben für folgende Therapien:

• Metformin + Dapagliflozin

• Metformin + Sitagliptin

• Metformin + Empagliflozin + Sitagliptin

• Metformin + Empagliflozin + Liraglutid

• Metformin + Dapagliflozin + Liraglutid

• Humaninsulin + Metformin + Empagliflozin

• Humaninsulin + Metformin + Dapagliflozin

• Humaninsulin + Metformin + Liraglutid

• Eskalation der Insulintherapie (CT + Dulaglutid)

• Eskalation der Insulintherapie (CT + Dapagliflozin)

Der pU begründet die Abweichungen von den vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien damit, dass die Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapien im Dossier aufgrund der kurzen Zeit zwischen der Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapien und dem Datum der Dossiereinreichung nicht umsetzbar gewesen sei.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Ertugliflozin, Empagliflozin, Liraglutid, Metformin und Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid, Glimepirid) sowie Humaninsulin (Neutralen-Protamin-Hagedorn[NPH]-, Misch- und Bolusinsulin) entsprechen den Fachinformationen [7,8,15-21].

Der pU geht für alle Wirkstoffe von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist plausibel.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [7,8,15-21].

Der Verbrauch von Humaninsulin richtet sich nach dem Körpergewicht. Der pU legt für seine Berechnungen das durchschnittliche Körpergewicht von 77 kg gemäß den Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [22] zugrunde.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Ertugliflozin und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2021 wieder.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für die Anwendung von Liraglutid setzt der pU Kosten für Einmalnadeln 1-mal täglich an. Dies ist plausibel.

Für die Behandlung mit NPH-Insulin, der CT (Mischinsulin) sowie der ICT (NPH-Insulin + Bolusinsulin) setzt der pU jeweils Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen für Blutzuckerteststreifen, Lanzetten, Blutzuckermessgerät, Einmalnadeln und Insulinpen an. Der pU geht für Blutzuckerteststreifen und Lanzetten im Rahmen eines NPH-Insulins und einer CT von einem 1- bis 3-mal täglichen Verbrauch und bei Einmalnadeln zur Insulinapplikation von einem 1- bis 2-mal täglichen Verbrauch aus. Für die ICT setzt der pU einen entsprechend höheren Verbrauch von Blutzuckerteststreifen und Lanzetten von 4- bis 6-mal täglich an. Auch für die Einmalnadeln zur Insulinapplikation setzt der pU einen entsprechend höheren Verbrauch von 4- bis 5-mal täglich an. Für das Blutzuckermessgerät und den Insulinpen berücksichtigt der pU eine lineare Abschreibung pauschal über 4 Jahre.

Die vom pU angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sind grundsätzlich nachvollziehbar [12,23]. Allerdings begründet der pU die angenommene Nutzungsdauer für das Blutzuckermessgerät und den Insulinpen nicht.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 15 in Abschnitt 4.4.

Der pU ermittelt für Ertugliflozin Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 444,63 €.

Die Jahrestherapiekosten der vom pU dargestellten 5 Kombinationstherapien ohne Humaninsulin beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten, da keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen. Die Angaben des pU sind plausibel.

Die Jahrestherapiekosten der vom pU dargestellten 2 Kombinationstherapien mit Humaninsulin beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Die Angaben des pU zu den Arzneimittelkosten sind plausibel, die Angaben des pU zu den Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ergeben sich aus den Fachinformationen.

Fragestellung 1

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für die zweckmäßigen Vergleichstherapien Metformin + Glibenclamid (47,90 € bis 183,90 €), Metformin + Glimepirid (65,23 € bis 256,86 €), Metformin + Empagliflozin (693,65 € bis 762,63 €) sind plausibel. Die Jahrestherapiekosten beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten.

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für Metformin + Liraglutid (1448,42 € bis 2171,90 €) sind plausibel. Sie bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen.

Es fehlt eine Kostendarstellung von Metformin + Sitagliptin.

Fragestellung 2

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten für die zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Empagliflozin (693,65 € bis 762,63 €) sind plausibel. Sie bestehen aus Arzneimittelkosten. Die Angaben des pU sind plausibel.

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten für Metformin + Liraglutid (1448,42 € bis 2171,90 €) sind plausibel, die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ergeben sich aus den Fachinformationen.

Es fehlt eine Kostendarstellung von Metformin + Dapagliflozin.

Fragestellung 3

Es fehlt eine Kostendarstellung von Metformin + Empagliflozin + Sitagliptin und Metformin + Empagliflozin + Liraglutid.

Fragestellung 4

Es fehlt eine Kostendarstellung von Metformin + Empagliflozin + Liraglutid und Metformin + Dapagliflozin + Liraglutid.

Fragestellung 5

Bei den vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin + Metformin (628,74 € bis 1459,40 €) sind die Arzneimittelkosten plausibel, die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ergeben sich aus den Fachinformationen.

Fragestellung 6

Es fehlt eine Kostendarstellung von Humaninsulin + Metformin + Empagliflozin und Humaninsulin + Metformin + Dapagliflozin sowie Humaninsulin + Metformin + Liraglutid.

Fragestellung 7

Bei den vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Eskalation der Insulintherapie (CT ggf. + Metformin bzw. ICT) in Höhe von 594,25 € bis 1887,85 € sind die Arzneimittelkosten plausibel, die Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen ergeben sich aus den Fachinformationen.

Es fehlt eine Kostendarstellung von einer Eskalation der Insulintherapie CT + Dulaglutid.

Fragestellung 8

Bei den vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Eskalation der Insulintherapie (CT ggf. + Metformin oder Empagliflozin oder Liraglutid bzw. ICT) in Höhe von 594,25 € bis 3424,34 € sind die Arzneimittelkosten plausibel, die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ergeben sich aus den Fachinformationen.

Es fehlt eine Kostendarstellung von einer Eskalation der Insulintherapie CT + Dapagliflozin.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU erläutert, dass sowohl für Ertugliflozin in der Mono-, Zweifach-, als auch Dreifachtherapie sowie für die Kombination Ertugliflozin und Humaninsulin Leitlinienempfehlungen existieren. Daneben gibt es weitere Faktoren, wie bestehende Regulierungsmechanismen, insbesondere für Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 auf nationaler sowie regionaler Ebene, Disease Management Programme, Arzneimittelvereinbarungen, Selektivverträge oder auch Vereinbarungen von Praxisbesonderheiten, die Einfluss auf das Verordnungsgeschehen nehmen. Der pU verzichtet aufgrund dieser Steuerungsfaktoren und der weiteren zahlreichen Behandlungsoptionen für Patientinnen und Patienten mit Diabetels mellitus Typ 2 in Deutschland auf eine Quantifizierung der Versorgungsanteile. Laut pU ist eine belastbare Abschätzung der erwarteten Versorgungsanteile erst nach Inverkehrbringen möglich. Der Einsatz wird mehrheitlich im ambulanten Bereich erwartet.

Die vom pU aufgelisteten Kontraindikationen ergeben sich aus der Fachinformation [7].

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Ertugliflozin ist zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-2 Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

• als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen nicht geeignet ist

• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 13 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 13: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ertugliflozin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 14: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

a. Angabe des pU

• b. Der G-BA benennt keine separate Fragestellung für Ertugliflozin als Monotherapie, weil er davon ausgeht, dass nur ein geringer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zur Gesamtpopulation eine Metformin-Kontraindikation aufweist.

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Tabelle 15: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die nachfolgend beschriebenen Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung gelten für alle in diesem Dossier dargestellten Anwendungsgebiete.

In der Fach- und Gebrauchsinformation von STEGLATRO® werden keine über für orale Antidiabetika der Wirkstoffklasse der Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT2)Hemmer hinausgehenden Anforderungen an die Diagnostik, die Qualifikation der Ärztinnen und Ärzte und des weiteren medizinischen Personals, die Infrastruktur und die Behandlungsdauer genannt.

Zudem ist keine Ausrüstung für die Durchführung spezieller Notfallmaßnahmen erforderlich. Interaktionen mit Lebensmitteln sind nicht zu beachten.

Detaillierte Informationen zur Anwendung, Dosierung und Einnahme, zu Wechselwirkungen und Warnhinweisen sowie zur Anwendung bei bestimmten Patientengruppen sind der Fach-information von STEGLATRO® zu entnehmen und werden im Folgenden zusammengefasst. Weitere Informationen siehe auch Abschnitt 3.4 in Modul 3 A.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für Ertugliflozin beträgt 5 mg einmal täglich. Sofern eine zusätzliche Blutzuckersenkung notwendig ist, kann die Dosis bei Patienten, die 5 mg Ertugliflozin einmal täglich vertragen, auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin oder mit einem Insulin-Sekretagogum (einem Arzneimittel zur Anregung der Insulinsekretion) angewendet wird, kann es notwendig sein, die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Bei Patienten mit einer Hypovolämie wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Ertugliflozin entsprechend zu korrigieren.

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt. Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis STEGLATRO® am selben Tag einnehmen.

Art der Anwendung

STEGLATRO® sollte einmal täglich am Morgen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Schluckbeschwerden kann die Tablette zerteilt oder zermahlen werden, da es sich um eine Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung handelt.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

STEGLATRO® sollte nicht bei Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus angewendet werden.

Hypotonie/Hypovolämie

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einem intravaskulären Volumenmangel führen kann. Demzufolge kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit STEGLATRO® insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [e-GFR] unter 60 ml/min/1,73 m² oder Kreatinin-Clearance [CrCl] unter 60 ml/min), bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), bei Patienten, die Diuretika einnehmen, oder bei Patienten unter Antihypertonika mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit STEGLATRO® sollte der Volumenstatus überprüft und, sofern angezeigt, korrigiert werden. Die Patienten sind auf entsprechende Anzeichen und Symptome einer Hypotonie/Hypovolämie nach Therapiebeginn zu überwachen.

Aufgrund des Wirkmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese und führt zu einem Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme der e-GFR. Anstieg des Serumkreatinins und Abnahme der e-GFR waren bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärker ausgeprägt.

Im Fall von Erkrankungen, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen), wird empfohlen, die Patienten, die Ertugliflozin erhalten, sorgfältig hinsichtlich ihres Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungen einschließlich Bestimmung des Hämatokriten) und ihrer Elektrolytwerte zu überwachen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Ertugliflozin sollte in Betracht gezogen werden bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert wurde.

Diabetische Ketoazidose (DKA)

Seltene Fälle von DKA, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren einschließlich Ertugliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Ertugliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Ertugliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Ertugliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2 Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ertugliflozin bei Patienten mit Typ-1 Diabetes ist bisher nicht belegt und Ertugliflozin sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1 Diabetes angewendet werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1 Diabetes mit SGLT-2Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Im Rahmen der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (cardiovasular outcome) VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy an Safety, CardioVascular), einer Studie bei Patienten mit T2DM und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, wurden hinsichtlich nicht-traumatischer

Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) mit einer Inzidenz von 2,0 % (0,57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 2,1 % (0,60 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) bzw. 1,6 % (0,47 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) für die Ertugliflozin 5 mg-, Ertugliflozin 15 mg- bzw. Placebogruppen beobachtet. Die Ereignisraten für Amputationen der unteren Gliedmaßen waren 0,75 bzw. 0,96 versus 0,74 Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg versus Placebo. Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen Langzeitstudien bei Patienten mit T2DM mit SGLT2-Inhibitoren beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Daher ist es wichtig Patienten mit Diabetes eine routinemäßige vorbeugende Fußpflege zu empfehlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab, sodass die glykämische Wirksamkeit bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion verringert ist, und wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ausbleibt.

Der Beginn einer Behandlung mit STEGLATRO® wird bei Patienten mit einer eGFR unter 45 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl unter 45 ml/min nicht empfohlen. Bei einer eGFR anhaltend unter 30 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl anhaltend unter 30 ml/min sollte die Behandlung mit Steglatro aufgrund einer verringerten Wirksamkeit abgebrochen werden.

- Hypoglykämie bei gemeinsamer Anwendung mit Insulin und Insulin Sekretagoga

Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es gemeinsam mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum angewendet wird, da diese bekanntlich Hypoglykämien verursachen. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Ertugliflozin notwendig sein die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu minimieren.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilzinfektionen. In klinischen Studien mit SGLT2-Inhibitoren kam es bei Patienten mit Pilzinfektionen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne Beschneidung mit höherer Wahrscheinlichkeit zu genitalen Pilzinfektionen. Diese Patienten sollten entsprechend überwacht und ggf. behandelt werden.

Harnwegsinfektionen

Die Glucoseausscheidung über den Urin kann mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen einhergehen. Bei der Behandlung einer Pyelonephritis oder einer Urosepsis sollte eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.

- Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT-2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf FournierGangrän ist STEGLATRO® abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Hypovolämie und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Patienten über 65 Jahre, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, hatten eine höhere Inzidenz für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Hypovolämie als jüngere Patienten. In der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte VERTIS-CV waren Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit Patienten unter 65 Jahren.

Herzinsuffizienz

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Ertugliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV vor.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und weitere Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Ertugliflozin kann die diuretische Wirkung von Diuretika verstärken und so das Risiko für eine Dehydratation und Hypotonie erhöhen.

Insulin und Insulin-Sekretagoga

Insulin und Insulin-Sekretagoga wie Sulfonylharnstoffe verursachen Hypoglykämien. Ertugliflozin kann das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen, sofern es gemeinsam mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum angewendet wird. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Ertugliflozin notwendig sein, die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu reduzieren.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Ertugliflozin wird hauptsächlich mittels Metabolisierung durch die Uridindiphosphat Glucuronosyltransferase (UGT) 1A9 und UGT2B7 ausgeschieden.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Ertugliflozin durch Sitagliptin, Metformin, Glimepirid oder Simvastatin nach Einmalgabe nicht beeinflusst wird.

Die mehrfache Gabe von Rifampicin (ein UGT- und Cytochrom P450 (CYP)-Induktor) führt zu einer Reduktion der AUC und Cmax von Ertugliflozin um 39 % bzw. 15 %. Diese Reduktion der Exposition wird als klinisch nicht relevant erachtet, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Ein klinisch relevanter Einfluss durch andere Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Der Einfluss von UGT-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde klinisch nicht untersucht. Ein möglicher Anstieg der Exposition von Ertugliflozin durch Hemmung von UGT wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Wirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Ertugliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, Metformin und Glimepirid hat.

Die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Ertugliflozin führte zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und Cmax von Simvastatin um 24 % bzw. 19 % und zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Simvastatinsäure um 30 % bzw. 16 %. Der Mechanismus für den leichten Anstieg von Simvastatin und Simvastatinsäure ist nicht bekannt und wird nicht durch eine Hemmung des Organo-Anion-Transporters (OATP) durch Ertugliflozin verursacht. Diese Anstiege werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Ertugliflozin bei Schwangeren vor. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen. Deshalb sollte STEGLATRO® während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ertugliflozin in die Muttermilch übergeht, oder Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder oder auf die Milchbildung hat. Ertugliflozin geht in die Milch von laktierenden Ratten über und hatte Auswirkungen auf deren Nachkommen. Bei juvenilen Ratten wurden pharmakologisch vermittelte Auswirkungen beobachtet. Da die Reifung der Nieren beim Menschen in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre bei möglicher Exposition durch das Stillen stattfindet, kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. STEGLATRO® sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Ertugliflozin auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ertugliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Anwendung von STEGLATRO® in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum das Risiko für eine Hypoglykämie besteht und das Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Hypovolämie wie z. B. orthostatischer Schwindel erhöht ist.

Pharmakovigilanzsystem

MSD stellt sicher, dass das Pharmakovigilanz-System vor Produkteinführung und während der Vermarktung des Produkts funktionsfähig ist.“

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

3. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Metformin zur Behandlung des Typ2-Diabetes: Umsetzung der Durchführungsbeschlüsse der EU [online]. 2017 [Zugriff: 04.02.2022]. URL:

• https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/m r/metformin.html

4. Hollander P, Hill J, Johnson J et al. Results of VERTIS SU extension study: safety and efficacy of ertugliflozin treatment over 104 weeks compared to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Current medical research and opinion 2019; 35(8): 1335‐1343. https://dx.doi.org/10.1080/03007995.2019.1583450.

5. Hollander P, Liu J, Hill J et al. Ertugliflozin Compared with Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin: the VERTIS SU - Randomized Study. Diabetes Ther 2018; 9(1): 193‐207. https://dx.doi.org/10.1007/s13300 017-0354-4.

6. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020; 383(15): 1425‐1435. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2004967.

7. Merck Sharp Dohme. Fachinformation STEGLATRO, Stand: 2021. 2021.

8. Aristo Pharma. Fachinformation Glimepirid Aristo, Stand: März 2019. 2019.

9. Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. Nationale VersorgungsLeitlinie

(NVL); Typ-2-Diabetes; Teilpublikation der Langfassung [online]. 2021 [Zugriff:

• 02.02.2022]. URL: https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/diabetes-mellitus/diabetes2aufl-vers1.pdf.

10. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Dulaglutid (Erneute Nutzenbewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse gem. §13: Diabetes - mellitus Typ 2) [online]. 2020 [Zugriff: 04.02.2022]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-4373/2020-07-16_AM-RL-XII_Dulaglutid_D-511_BAnz.pdf.

11. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Dapagliflozin (Neubewertung aufgrund euer Wissenschaftlicher Erkenntnisse (Diabetes mellitus Typ 2)) [online]. 2019 [Zugriff: 04.02.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4088/2919-12-19_AMRL-XII_Dapagliflozin_D-461_BAnz.pdf.

12. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V: Semaglutid (Diabetes mellitus Typ 2) [online]. 2021 [Zugriff: 04.02.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-2614965/2021-08-05_AM-RL-XII_Semaglutid_D-597.pdf.

13. Merck Sharp Dohme. Patientenzahlen. 2021.

14. Iglay K, Hannachi H, Joseph Howie P et al. Prevalence and co-prevalence of comorbidities among patients with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2016; 32(7): 1243-1252. https://dx.doi.org/10.1185/03007995.2016.1168291.

15. AbZ Pharma. Fachinformation Gliben-CT, Stand: Juli 2018. 2018.

16. European Medicines Agency. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Empagliflozin, Stand: Juli 2021. 2021.

17. European Medicines Agency. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Liraglutid, Stand: Februar 2021. 2021.

18. Heumann Pharma. Fachinformation Metformin, Stand: November 2019. 2019.

19. Sanofi-Aventis Deutschland. Fachinformation Insuman Basal Insuman Basal SoloStar, Stand: Juli 2020. 2020.

20. Sanofi-Aventis Deutschland. Fachinformation Insuman Comb 50, Stand: Juli 2020. 2020.

21. Sanofi-Aventis Deutschland. Fachinformation Insuman Rapid Patrone Insuman Rapid SoloStar, Stand: Juli 2020. 2020.

22. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL:

https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4.

23. Gemeinsamer Bundesausschuss. Finale Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß § 8 Abs. 1 AM-NutzenV Beratungsanforderungen 2018-B-215 und 2018-B-216. 2018.

Anhang A Suchstrategien

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

ertugliflozin OR MK-8835

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

ertugliflozin* OR MK-8835 OR MK8835

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

ertugliflozin OR MK-8835 OR MK8835 OR MK 8835 OR PF 04971729

Anhang B Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?