Pembrolizumab (Endometriumkarzinom) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A21-164 Version: 1.1 Stand: 15.06.2022

Impressum

Herausgeber

Thema

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A21-164

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Günter Emons, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsmedizin Göttingen

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Wibeke Wothge

• Lars Beckmann

• Tatjana Hermanns

• Stefan Kobza

• Prateek Mishra

• Volker Vervölgyi

• Katharina Wölke

• Pamela Wronski

Schlagwörter

Pembrolizumab, Lenvatinib, Endometriumtumoren, Nutzenbewertung, NCT03517449

Keywords

Pembrolizumab, Lenvatinib, Endometrial Neoplasms, Benefit Assessment, NCT03517449

Inhaltsverzeichnis

Seite

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib................... 4 Tabelle 3: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................... 13 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib................. 14 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....... 16 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....................................................................................... 17 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ................................................................................................................... 19 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....................................................................................... 24 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ............................................... 25 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ................................................................................................................... 28 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....................................................................................... 30 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ............................................... 32 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ................................................................................................................... 34 Tabelle 14: Erhebungszeitpunkte und Zuordnung in statistischer Analyse ............................. 35 Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ............................................... 36 Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....................................................................................... 39

Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ........................................................................ 42 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel . 52 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....................................................................................... 59 Tabelle 20: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................................................................................................................... 61 Tabelle 21: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................................................................................................................... 73 Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ........................................... 74 Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bezogen auf 1 Jahr ................................. 75 Tabelle 24: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ....... 98 Tabelle 25: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ..... 103 Tabelle 26: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ..................................................................................... 104 Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel ................................................................................................................. 106

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen in der GKVZielpopulation .................................................................................................................... 63 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Gesamtüberleben aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 85 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt SUEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 86 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt schwere UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 86 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Abbruch wegen UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 87 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt immunvermittelte SUEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ............................................................................................. 87 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt immunvermittelte schwere UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ....................................................................................... 88 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Hypertonie (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ....................................................................................... 88 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Kopfschmerz (PT, UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ............................................................................................. 89 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 89 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Harnwegsinfektion (PT, SUEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ....................................................................................... 90 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ..................... 90 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........... 91 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 .............................................. 91 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Lipase erhöht (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ................................................................................. 92 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Gewicht erniedrigt (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ....................................................................... 92 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........... 93 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 .. 93 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Proteinurie (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ....................................................................................... 94

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

• Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 94

• Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 .. 95

• Abbildung 22: Verlaufskurve für die mittlere Änderung im Vergleich zu Studienbeginn für den Endpunkt Haarausfall des EORTC-QLQ-EN24 aus der Studie KEYNOTE 775 / 309 ........................................................................................................ 96

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.12.2021 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach

Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

1.4 Änderungen im Vergleich zu Version 1.0

Die vorliegende Version 1.1 vom 17.06.2022 ersetzt die Version 1.0 der Dossierbewertung vom 13.04.2022. Folgende Änderung ist in Version 1.1 im Vergleich zu Version 1.0 enthalten:

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

• Entgegen der Darstellung in Version 1.0 ist die mediane Zeit bis zum Ereignis für die Ergebnisse aller Endpunkte zu Nebenwirkungen in Wochen und nicht in Monaten angegeben. Dies wurde in Tabelle 16 und Tabelle 18 entsprechend korrigiert.

• Die Änderungen haben keinen Einfluss auf das Fazit der Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.12.2021 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (im Folgenden als Pembrolizumab + Lenvatinib bezeichnet) im Vergleich mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib

Der G-BA hat am 07.12.2021, wenige Tage vor Eingang des Dossiers am 10.12.2021, die zweckmäßige Vergleichstherapie gemäß der Darstellung in Tabelle 2 angepasst. Durch die Anpassung wurde Paclitaxel als Monotherapie in den Hinweisen als zusätzliche Behandlungsoption ergänzt (siehe Tabelle 2) Die vorliegende Nutzenbewertung wird gemäß der angepassten zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt.

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie insofern, als er eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßige Vergleichstherapie benennt, diese jedoch auf Basis der ursprünglich festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie aufgrund des hohen therapeutischen Stellenwerts auf die Behandlungsoption Doxorubicin einschränkt. Dies bleibt ohne Konsequenz für die Identifikation relevanter Studien, da der pU seine Informationsbeschaffung nicht auf bestimmte Behandlungsoptionen einschränkt und durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools neben der vom pU vorgelegten Studie KEYNOTE 775 / 309 keine weitere relevante Studie identifiziert wurde.

Der pU beschreibt allerdings, dass auch die Paclitaxel-Monotherapie (keine Option der ursprünglich durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie) eine bedeutende Therapieoption im Anwendungsgebiet sei, eine endokrine Therapie und eine platinbasierte ReTherapie hingegen nur eine untergeordnete Bedeutung hätten. Im Folgenden weist der pU auf das Nutzenbewertungsverfahren zu Dostarlimab hin, aus dem die Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß Tabelle 2 resultiert ist. Die Aufnahme der PaclitaxelMonotherapie als Behandlungsoption führe dazu, dass die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 für die Nutzenbewertung relevant sei und nicht nur die Teilpopulation der Patientinnen, für die vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt eine Therapie mit Doxorubicin ausgewählt wurde. Aufgrund der Kurzfristigkeit der Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sei eine Anpassung des Dossiers jedoch nicht mehr möglich gewesen, die Ergebnisse der Gesamtpopulation seien jedoch in Anhang 4G dargestellt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung wird die randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Studie KEYNOTE 775 / 309 herangezogen. In der Studie wurde Pembrolizumab + Lenvatinib mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel verglichen. Für die Nutzenbewertung ist daher die Gesamtpopulation der Studie relevant.

In die Studie KEYNOTE 775 / 309 wurden erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom und einer Krankheitsprogression nach einer vorherigen systemischen, platinbasierten Chemotherapie eingeschlossen. Vom zugelassenen Anwendungsgebiet sind allerdings auch Patientinnen umfasst, die eine Krankheitsprogression während einer vorherigen platinbasierten Therapie hatten. Die Patientinnen mussten zum Studieneintritt in einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 sein und eine adäquate Organfunktion aufweisen. Insgesamt wurden 827 Patientinnen eingeschlossen. Vor der Randomisierung wurde durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt anhand nicht näher beschriebener Kriterien festgelegt, mit welcher der beiden Optionen (Doxorubicin oder Paclitaxel) einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe die jeweilige Patientin im Fall der

Randomisierung in den Vergleichsarm behandelt werden sollte. Die Patientinnen wurden daraufhin im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 411) oder einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe (N = 416, davon N = 307 Doxorubicin und N = 109 Paclitaxel) zugeteilt.

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib im Interventionsarm sowie die Behandlung mit Doxorubicin im Vergleichsarm erfolgte weitgehend gemäß den Vorgaben der Fachinformationen.

Paclitaxel ist im Anwendungsgebiet nicht zugelassen. In der Studie KEYNOTE 775 / 309 wurde Paclitaxel im 28-Tage-Zyklus an Tag 1, 8, 15 in einer Dosierung von 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) mit einer darauffolgenden Pause an Tag 22 verabreicht. In der S3Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom finden sich keine Angaben zur Dosierung von Paclitaxel im vorliegenden Anwendungsgebiet. In der europäischen Leitlinie der European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) und der European Society of Pathology (ESP) wird eine wöchentliche Gabe von Paclitaxel in der Zweitlinie, allerding ohne Angabe zu einer Dosierung, bei rezidivierender Erkrankung beschrieben. Es besteht daher eine Unsicherheit, inwieweit die in der Studie eingesetzte Dosierung von Paclitaxel, die eine Pause an Tag 22 eines 28-Tage-Zyklus vorsieht, die Versorgungsrealität in Deutschland abbildet.

Ko-primäre Endpunkte der Studie KEYNOTE 775 / 309 waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel in der Studie KEYNOTE 775 / 309 wird als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie angesehen. Für die eingeschlossenen Patientinnen stellen neben Doxorubicin und Paclitaxel andere der in der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannten Behandlungsoptionen (Hormontherapien, platinhaltige Re-Therapien sowie eine Best supportive Care [BSC]) eher nachrangige Optionen dar. Die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 ist demnach für die Nutzenbewertung relevant. Jedoch erlaubt die Studie lediglich Aussagen zum Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib für Patientinnen, für die Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt. Für Patientinnen, für die eine andere Behandlungsoption als Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, können anhand der Studie KEYNOTE 775 / 309 keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie KEYNOTE 775 / 309 als niedrig eingestuft. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse des

Endpunkts Gesamtüberleben ebenfalls als niedrig und für die Ergebnisse aller anderen patientenrelevanten Endpunkte, für die verwertbare Daten vorliegen, als hoch eingestuft.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Morbidität

Symptomatik (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 [EORTC QLQ-C30] und European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Endometrial Cancer Modul 24 [EORTC QLQ-EN24])

Endpunkte der Symptomatik wurden mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 erfasst. Es werden jeweils die Auswertungen mit einem gemischten Modell mit Messwiederholungen (MMRM) betrachtet.

Schmerzen, Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), gastrointestinale Symptome, Rücken- und Beckenschmerzen (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Schmerzen und Schlaflosigkeit des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen gastrointestinale Symptome sowie Rücken- und Beckenschmerzen des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung (EORTC QLQ-C30), urologische Symptome (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen und Verstopfung des EORTC QLQ-C30, sowie für die Skala urologische Symptome des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), muskulärer Schmerz (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Appetitverlust des EORTC QLQ-C30 und muskulärer Schmerz des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Dyspnoe (EORTC QLQ-C30) Lymphödem, Kribbel-/Taubheitsgefühl, Geschmacksveränderung (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala Dyspnoe des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen Lymphödem, Kribbel-/ Taubheitsgefühl und Geschmacksveränderung des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Diarrhö (EORTC QLQ-C30)

Für die Skala Diarrhö des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Sexuelle/vaginale Probleme (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala sexuelle/vaginale Probleme des EORTC QLQ-EN24 liegen keine verwertbaren Daten vor, da nur 18,4 % der Patientinnen in die Auswertung eingingen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Haarausfall (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala Haarausfall des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Die Betrachtung der Verlaufskurven für die mittlere Änderung

im Vergleich zu Studienbeginn für den Endpunkt Haarausfall zeigt eine unmittelbare Zunahme der Symptomatik in der Vergleichsgruppenkurve und einen fast konstanten Verlauf der Interventionsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %-KI ergibt sich für die Skala Haarausfall ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Gesundheitszustand (EQ-5D visuelle Analogskala [VAS])

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D, werden die MMRMAuswertungen betrachtet. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24

Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 erfasst. Es werden jeweils die MMRM-Auswertungen betrachtet.

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, (EORTC QLQ-C30), sexuelles Interesse, sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, und kognitive Funktion des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen sexuelles Interesse und sexuelle Aktivität des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Emotionale Funktion, soziale Funktion (EORTC QLQ-C30)

Für die Skalen emotionale Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Sexueller Genuss (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala sexueller Genuss des EORTC QLQ-EN24 liegen keine verwertbaren Daten vor, da nur 18,2 % der Patientinnen in die Auswertung eingingen. Daraus ergibt sich kein

Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Negatives Körperbild (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala negatives Körperbild zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Nebenwirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs), Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Immunvermittelte SUEs und schwere UEs, Hypertonie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und schwere UEs sowie Hypertonie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Die Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven der Endpunkte immunvermittelte SUEs und schwere UEs sowie Hypertonie (schwere UEs) zeigt eine unmittelbare Abnahme der Interventionsgruppenkurve und einen fast ereignisfreien, konstanten Verlauf der Vergleichsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %-KI ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Blutungen

Für den Endpunkt Blutungen liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Kardiotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt Kardiotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Kopfschmerzen (UEs), Harnwegsinfektion (SUEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts - (schwere UEs), Leber und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Lipase erhöht (schwere - UEs), Gewicht erniedrigt (schwere UEs), Stoffwechsel und Ernährungsstörungen (schwere - - UEs), Skelettmuskulatur , Bindegewebs und Knochenerkrankungen (schwere UEs), - Proteinurie (schwere UEs), Palmar plantares Erythrodysästhesiesyndrom (schwere UEs)

Für die Endpunkte Kopfschmerzen (UEs), Harnwegsinfektion (SUEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Lipase erhöht (schwere UEs), Gewicht erniedrigt (schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (schwere UEs), Proteinurie (schwere UEs) und Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Alopezie (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs)

Für die Endpunkte Alopezie (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Die Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven der Endpunkte Alopezie (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zeigt eine unmittelbare Abnahme der Vergleichsgruppenkurve und einen fast ereignisfreien, konstanten Verlauf der Interventionsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %-KI ergibt sich ein jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte, mit der Wahrscheinlichkeit eines Anhaltspunkts oder eines Hinweises und von unterschiedlichem Ausmaß.

Maßgeblich für die Ableitung des Zusatznutzens ist der Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für das Gesamtüberleben.

Für die Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität überwiegen die positiven Effekte von Pembrolizumab + Lenvatinib. In der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen gibt es für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zudem einen Hinweis auf einen geringeren Schaden von erheblichem Ausmaß.

Demgegenüber stehen negative Effekte insbesondere der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen, darunter Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von beträchtlichem Ausmaß für den Endpunkt SUEs und mehrere spezifische UEs sowie Hinweise auf einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs und Hypertonie (schwere UEs). Die beobachteten Effekte für die Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Beobachtungszeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich 4 Zykluslängen bzw. 30 Tage oder 120 Tage).

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, und für die Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Für Patientinnen, für die eine andere Behandlungsoption als Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab + Lenvatinib.

Tabelle 3: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (im Folgenden als Pembrolizumab + Lenvatinib bezeichnet) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib

Der G-BA hat am 07.12.2021, wenige Tage vor Eingang des Dossiers am 10.12.2021, die zweckmäßige Vergleichstherapie gemäß der Darstellung in Tabelle 4 angepasst [3]. Durch die Anpassung wurde Paclitaxel als Monotherapie in den Hinweisen als zusätzliche Behandlungsoption ergänzt (siehe Tabelle 4) Die vorliegende Nutzenbewertung wird gemäß der angepassten zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt.

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie insofern, als er eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßige Vergleichstherapie benennt, diese jedoch auf Basis der ursprünglich festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie aufgrund des hohen therapeutischen Stellenwerts auf die Behandlungsoption Doxorubicin einschränkt. Dies bleibt ohne Konsequenz für die Identifikation relevanter Studien, da der pU seine Informationsbeschaffung nicht auf bestimmte Behandlungsoptionen einschränkt und durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools (siehe Abschnitt 2.3.1) neben der vom pU vorgelegten Studie KEYNOTE 775 / 309 keine weitere relevante Studie identifiziert wurde.

Der pU beschreibt allerdings, dass auch die Paclitaxel-Monotherapie (keine Option der ursprünglich durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie) eine bedeutende Therapieoption im Anwendungsgebiet sei, eine endokrine Therapie und eine platinbasierte ReTherapie hingegen nur eine untergeordnete Bedeutung hätten. Im Folgenden weist der pU auf das Nutzenbewertungsverfahren zu Dostarlimab hin [4], aus dem die Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß Tabelle 4 resultiert ist. Die Aufnahme der PaclitaxelMonotherapie als Behandlungsoption führe dazu, dass die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 für die Nutzenbewertung relevant sei und nicht nur die Teilpopulation der Patientinnen, für die vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt eine Therapie mit Doxorubicin ausgewählt wurde. Aufgrund der Kurzfristigkeit der Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sei eine Anpassung des Dossiers jedoch nicht mehr möglich gewesen, die Ergebnisse der Gesamtpopulation seien jedoch in Anhang 4G dargestellt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Pembrolizumab + Lenvatinib (Stand zum 01.10.2021)

• bibliografische Recherche zu Pembrolizumab + Lenvatinib (letzte Suche am 01.10.2021)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Pembrolizumab + Lenvatinib (letzte Suche am 01.10.2021)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Pembrolizumab + Lenvatinib (letzte Suche am 01.10.2021)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Lenvatinib (letzte Suche am 20.01.2022), Suchstrategien siehe Anhang A

Mit der Suche zu Lenvatinib ist die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools zur Kombinationstherapie Pembrolizumab + Lenvatinib abgedeckt. Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

2.3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Für die Nutzenbewertung wird die Studie KEYNOTE 775 / 309 herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. In der Studie KEYNOTE 775 / 309 wurde Pembrolizumab + Lenvatinib mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel verglichen. Für die Nutzenbewertung ist daher die Gesamtpopulation der Studie relevant (siehe Abschnitt 2.3.2).

Der pU weist ebenfalls darauf hin, dass durch die Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 für die Nutzenbewertung relevant sei und nicht nur die Teilpopulation der Patientinnen, für die vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt eine Therapie mit Doxorubicin ausgewählt wurde, welche er ausgehend von der ursprünglich festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie (ohne die Paclitaxel-Monotherapie als Behandlungsoption) im Dossier zur Bewertung des Zusatznutzens heranzieht. Aufgrund der Kurzfristigkeit der Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sei eine Anpassung des Dossiers jedoch nicht mehr möglich gewesen, die Ergebnisse der Gesamtpopulation seien jedoch in Anhang 4G dargestellt.

2.3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Die Studie KEYNOTE 775 / 309 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene Studie zum Vergleich von Pembrolizumab + Lenvatinib gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom und einer Krankheitsprogression nach einer vorherigen systemischen, platinbasierten Chemotherapie eingeschlossen. Vom zugelassenen Anwendungsgebiet sind allerdings auch Patientinnen umfasst, die eine Krankheitsprogression während einer vorherigen platinbasierten Therapie hatten.

Die Patientinnen durften insgesamt maximal 2 vorherige platinbasierte Chemotherapien erhalten haben, solange 1 davon neoadjuvant oder adjuvant verabreicht wurde. Darüber hinaus durften die Patientinnen maximal 1 vorherige systemische Chemotherapie erhalten haben, neoadjuvante oder adjuvante Verabreichungen waren davon ausgenommen. Es gab keine Restriktionen bezüglich vorheriger Hormontherapien. Die Patientinnen mussten zum Studieneintritt in einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 sein und eine adäquate Organfunktion aufweisen. Patientinnen mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems waren von der Studie ausgeschlossen, für diese liegen somit keine Daten vor.

Insgesamt wurden 827 Patientinnen in die Studie KEYNOTE 775 / 309 eingeschlossen. Vor der Randomisierung wurde durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt anhand nicht näher beschriebener Kriterien festgelegt, mit welcher der beiden Optionen (Doxorubicin oder Paclitaxel) einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe die jeweilige Patientin im Fall der Randomisierung in den Vergleichsarm behandelt werden sollte. Die Patientinnen wurden daraufhin im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 411) oder einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe (N = 416, davon N = 307 Doxorubicin und N = 109 Paclitaxel) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte zunächst stratifiziert nach Mismatch Reparatur(MMR)-Status (profizient [pMMR] vs. defizient [dMMR]). Innerhalb des pMMR-Stratums erfolgte eine weitere Stratifizierung nach ECOG-PS (0 vs. 1), geografischer Region (Europa, USA, Kanada, Australien, Neuseeland, Israel vs. Rest der Welt) und vorheriger Strahlentherapie des Beckens (ja vs. nein).

Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib im Interventionsarm erfolgte weitgehend gemäß den Vorgaben der Fachinformationen [11,12]. Abweichend von den Vorgaben der Fachinformation war die Behandlung mit Pembrolizumab auf eine maximale Behandlungsdauer von 35 Zyklen (ca. 24 Monate) begrenzt. Gemäß Fachinformation soll die Behandlung mit Pembrolizumab jedoch bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgesetzt werden [11]. In der Studie KEYNOTE 775 / 309 erreichten in der Gesamtpopulation im Interventionsarm zum vorgelegten Datenschnitt jedoch nur 3 (0,7 %) Patientinnen die 35 Behandlungszyklen, sodass die Abweichung der Vorgaben zur Behandlungsdauer zwischen Fachinformation und Studienprotokoll vernachlässigbar ist.

Die Behandlung mit Doxorubicin im Vergleichsarm erfolgte gemäß den Vorgaben der Fachinformation [13].

Paclitaxel ist im Anwendungsgebiet nicht zugelassen [14]. In der Studie KEYNOTE 775 / 309 wurde Paclitaxel im 28-Tage-Zyklus an Tag 1, 8, 15 in einer Dosierung von 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) mit einer darauffolgenden Pause an Tag 22 verabreicht. In der S3Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom finden sich keine Angaben zur Dosierung von Paclitaxel im vorliegenden Anwendungsgebiet [15]. In der europäischen Leitlinie der European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) und der European Society of Pathology (ESP) wird eine wöchentliche Gabe von Paclitaxel in der Zweitlinie, allerdings ohne Angabe zu einer Dosierung, bei rezidivierender Erkrankung beschrieben [16]. Es besteht daher eine Unsicherheit, inwieweit die in der Studie eingesetzte Dosierung von Paclitaxel, die eine Pause an Tag 22 eines 28-Tage-Zyklus vorsieht, die Versorgungsrealität in Deutschland abbildet.

Die Behandlung erfolgte in der Studie KEYNOTE 775 / 309 bis zur bestätigten Krankheitsprogression (festgestellt mittels Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors[RECIST]Kriterien Version 1.1), inakzeptabler Toxizität oder Rückzug der Einwilligungserklärung. Zusätzliche Abbruchkriterien waren für Pembrolizumab die Behandlung bis Abschluss einer maximal 24-monatigen Therapie und für Doxorubicin eine kumulative lebenslange Dosis von 500 mg/m² KOF. Ein Wechsel der Patientinnen im Vergleichsarm auf die Behandlung des Interventionsarms war gemäß Amendment des Studienprotokolls vom 15.06.2021 erst nach dem vorliegenden Datenschnitt vom 26.10.2020 erlaubt. Dennoch wechselten bereits bis zum vorliegenden Datenschnitt 32 (7,7 %) der Patientinnen im Vergleichsarm auf eine Behandlung mit Pembrolizumab + Lenvatinib (siehe Abschnitt 2.4.2).

Ko-primäre Endpunkte der Studie KEYNOTE 775 / 309 waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs).

Datenschnitte

Die Studie KEYNOTE 775 / 309 ist noch laufend. Der in Modul 4 A dargestellte Datenschnitt vom 26.10.2020 war als 1. Interimsanalyse für das Gesamtüberleben nach ca. 368 Todesfällen in der Studienpopulation mit pMMR-Status und mindestens 6 Monate nach Randomisierung der letzten Patientin präspezifiziert. Die finale Analyse für das Gesamtüberleben steht noch aus und ist nach ca. 526 Todesfällen in der Studienpopulation mit pMMR-Status und mindestens 18 Monate nach der Randomisierung der letzten Patientin geplant. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die vom pU vorgelegten Ergebnisse zur Interimsanalyse vom 26.10.2020 bewertet.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe festgelegt und in den Hinweisen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie die folgenden Behandlungsoptionen als geeignete Komparatoren genannt:

• endokrine Therapie (Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat)

• systemische Chemotherapie, die auch eine platinbasierte Re-Therapie sein kann

• Cisplatin (Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin)

• Doxorubicin (Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin)

• Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel

• Paclitaxel (Monotherapie)

• BSC allein

Für die Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe soll ein Vergleich für die Nutzenbewertung mehrere aus den genannten Behandlungsoptionen umfassen und die in der Versorgungsrealität in Deutschland häufigen eingesetzten Therapien angemessen repräsentieren.

Die Vergleichstherapie in der Studie KEYNOTE 775 / 309 ist eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Dabei wurde von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt vor der Randomisierung anhand nicht näher beschriebener Kriterien festgelegt, welche Therapie die jeweilige Patientin im Fall der Zuordnung zum Vergleichsarm erhalten sollte.

Die Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel in der Studie KEYNOTE 775 / 309 wird als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie angesehen. Die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 ist demnach für die Nutzenbewertung relevant. Dies wird nachfolgend erläutert.

Es wurde geprüft, inwiefern für die eingeschlossenen Patientinnen neben Doxorubicin und Paclitaxel andere der in der zweckmäßigen Vergleichstherapie genannten Behandlungsoptionen die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellen. Aufgrund des guten Allgemeinzustands der Patientinnen in der Studie KEYNOTE 775 / 309, der sich in den Einschlusskriterien (nur ECOG-PS von 0 oder 1 und eine adäquate Organfunktion) widerspiegelt, ist für diese Patientinnen sowohl eine BSC allein als auch eine Hormontherapie als eher nachrangige Therapieoption anzusehen. So beschreibt beispielsweise die S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom [15], dass eine Hormontherapie eine häufig angewandte Therapie bei rezidivierendem Endometriumkarzinom und reduziertem Allgemeinzustand oder fortgeschrittenem Alter ist. Eine Unsicherheit bezüglich der Eignung der Patientinnen der

Studie KEYNOTE 775 / 309 für eine Hormontherapie besteht jedoch in der fehlenden Erfassung des Hormonrezeptorstatus sowie der fehlenden Angabe zum Grading des Tumors bei Studienbeginn, da sowohl der Hormonrezeptorstatus als auch das Grading des Tumors das Ansprechen auf eine Hormontherapie wahrscheinlich beeinflussen [15,16].

Alle Patientinnen der Studie KEYNOTE 775 / 309 sind gemäß Einschlusskriterien bereits mit mindestens 1 platinbasierten Therapie vorbehandelt. Eine platinbasierte Re-Therapie kann gemäß Leitlinien insbesondere bei längerem platinfreiem Intervall (> 12 Monate) in Erwägung gezogen werden [16,17]. Die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel wird in der Erstlinientherapie des fortgeschritten / rezidivierenden Endometriumkarzinoms als Standard beschrieben [15,16]. Gemäß der Angaben im European Public Assessment Report (EPAR) zu Pembrolizumab und zu Lenvatinib erhielten ca. 35 % der Patientinnen die Studienmedikation in der Erstlinie für das fortgeschrittene / metastasierte Stadium [8,9]. Von diesen Patientinnen hatten jedoch nur wenige ein platinfreies Intervall von ≥ 12 Monaten [9], das mediane platinfreie Intervall lag bei diesen Patientinnen bei 6,2 bzw. 5,6 Monaten im Interventions- bzw. Vergleichsarm [8]. Insgesamt werden daher auch eine platinhaltige Re-Therapie und damit die platinhaltigen Behandlungsoptionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie als eher nachrangige Therapieoptionen für die Patientinnen in der Studie KEYNOTE 775 / 309 bewertet.

Der pU beschreibt in seinem Dossier unter Bezug auf die S3-Leitlinie zur Diagnostik Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom und die europäische Leitlinie der ESGO, ESTRO und ESP [15,16], dass die Monotherapien Doxorubicin und Paclitaxel einen hohen therapeutischen Stellenwert besitzen. Hinsichtlich einer platinbasierten Re-Therapie und einer endokrinen Therapie argumentiert der pU, dass diese eine untergeordnete Bedeutung hätten und führt dabei teils ähnliche Argumente wie die oben genannten an. Auf Daten zur Versorgungsrealität in Deutschland sowie auf Best supportive Care (BSC) als Behandlungsoption geht der pU in seiner Argumentation nicht ein.

Ausgehend von der ursprünglich festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ohne die Paclitaxel-Monotherapie als Behandlungsoption zieht der pU die Teilpopulation der Patientinnen, für die vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt eine Behandlung mit Doxorubicin ausgewählt wurde, zur Bewertung des Zusatznutzens heran. Er verweist jedoch darauf, dass nach der kurzfristig erfolgten Anpassung der zweckmäßigen Vergleichstherapie die Gesamtpopulation der Studie KEYNOTE 775 / 309 die nutzenbewertungsrelevante Population sei.

Zusammenfassung

Insgesamt wird die Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel in der Studie KEYNOTE 775 / 309 trotz der beschriebenen Unsicherheiten bezüglich potenziell alternativer Therapieoptionen sowie des Dosierungsschemas von Paclitaxel für die Gesamtpopulation als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie angesehen. Jedoch erlaubt die Studie lediglich Aussagen zum Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib für Patientinnen, für die Doxorubicin oder Paclitaxel die

geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt. Für Patientinnen, für die eine andere Behandlungsoption als Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, können anhand der Studie KEYNOTE 775 / 309 keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

In der Studie KEYNOTE 775 / 309 wurde lediglich das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 4 Zykluslängen bzw. zuzüglich 30 Tage oder 120 Tage) erhoben wurden. Für diese Endpunkte liegen daher nur Daten für den verkürzten Beobachtungszeitraum vor. Daten über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben fehlen.

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Studienpopulation sind zwischen den beiden Behandlungsarmen überwiegend vergleichbar. Die Patientinnen waren im Mittel etwa 63 Jahre alt, ca. 60 % waren weißer Abstammung und etwa 60 % wiesen einen endometrioiden Tumor bei Erstdiagnose auf. Ca. 60 % der Patientinnen hatten einen ECOG-PS von 0.

Im Interventionsarm haben 79,3 % der Patientinnen zuvor genau 1 platinbasierte Chemotherapie erhalten, im Vergleichsarm 75,7 %. Mit 2 vorherigen platinbasierten Chemotherapien wurden im Interventionsarm 20,2 % der Patientinnen behandelt bzw. 24,3 % im Vergleichsarm. 35,0 % der Patientinnen im Interventionsarm, sowie 38,2 % der Patientinnen im Vergleichsarm hatten eine vorherige systemische Therapie nur neoadjuvant / adjuvant erhalten.

Der Anteil der Patientinnen mit Therapieabbruch betrug jeweils knapp 69 %. Im Interventionsarm brachen ca. 47 %, im Vergleichsarm ca. 64 % der Patientinnen die Studie ab, wobei der Großteil der Studienabbrüche auf Todesfälle zurückzuführen ist.

Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 10 zeigt die mittlere / mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und die mittlere / mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm war mit 6,3 Monaten fast doppelt so lang wie im Vergleichsarm (3,4 Monate). Dieser Unterschied in der medianen Behandlungsdauer

zwischen den Armen zeigt sich auch in der Behandlungsdauer mit den einzelnen Wirkstoffen, wobei keine Angaben zur Behandlungsdauer mit Paclitaxel vorliegen.

Die mediane Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben liegt bei 12,2 Monaten im Interventionsarm und 10,7 Monaten im Vergleichsarm. Für die medianen Beobachtungsdauern der Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen liegen keine Angaben für die Gesamtpopulation vor. Für diese Endpunkte war die Beobachtungsdauer an das Behandlungsende gekoppelt (siehe Tabelle 8). Daher ist davon auszugehen, dass die Beobachtungsdauer gegenüber dem Gesamtüberleben verkürzt ist. Es lassen sich für diese Endpunkte daher nur Aussagen zu der Zeit unter Behandlung (zuzüglich 4 Zykluslängen bzw. zuzüglich 30 Tage oder 120 Tage) treffen, die im Interventionsarm im Median ca. die Hälfte und im Vergleichsarm im Median ca. ein Drittel der jeweiligen medianen Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben umfasst (siehe Tabelle 10). Daten für den gesamten Beobachtungszeitraum fehlen für diese Endpunkte.

Angaben zu Folgetherapien

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Eine Folgetherapie war in beiden Studienarmen nach Krankheitsprogression ohne Einschränkung erlaubt. Insgesamt erhielten 28,0 % der Patientinnen im Interventionsarm und 48,1 % der Patientinnen im Vergleichsarm eine systemische antineoplastische Folgetherapie. Am häufigsten erhielten die Patientinnen eine Chemotherapie als Folgetherapie (23,6 % vs. 31,0 %), darunter im Interventionsarm am häufigsten Doxorubicin (14,1 %) und im Vergleichsarm am häufigsten Paclitaxel (13,7 %). Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zeigen sich auch hinsichtlich des Einsatzes einer Hormontherapie (6,1 % vs. 13,2 %), von Programmed-Death-1(PD1)/ Programmed-Death-Ligand-1(PD-L1)-Checkpoint-Inhibitoren (1,0 % vs. 12,7 %) sowie von vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor(VEGF)- / vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor(VEGFR)-Inhibitoren (2,4 % vs. 11,1 %).

7,7 % der Patientinnen des Vergleichsarms haben eine Folgetherapie mit Pembrolizumab + Lenvatinib erhalten (siehe Abschnitt 2.4.2).

Insgesamt stehen die in der Studie KEYNOTE 775 / 309 eingesetzten Folgetherapien im Einklang mit den in den Leitlinien dargestellten Therapieoptionen [15,16].

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien KEYNOTE 775 / 309 als niedrig eingestuft.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.4 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU verweist darauf, dass die Ergebnisse der Studie KEYNOTE 775 / 309 aufgrund der Charakteristika des untersuchten Patientenkollektivs, des Studiendesigns und der

zulassungskonformen Anwendung von Pembrolizumab und Lenvatinib auf den deutschen Versorgungkontext übertragbar seien.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik, erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30) und dem EORTC – Quality of Life Questionnaire − Endometrial Cancer Module 24 (EORTC QLQ-EN24)

• Gesundheitszustand erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs (Common Terminology-Criteria-for-Adverse-Events-[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• immunvermittelte SUEs und schwere UEs

• Hypertonie (bevorzugter Begriff [PT], schwere UEs)

• Blutungen

• Kardiotoxizität (operationalisiert als Systemorganklasse [SOC] Herzerkrankungen, schwere UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Anmerkungen zu Analysen der Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

• Der pU legt in Anhang 4G des Dossiers Auswertungen für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation für die patientenberichteten Endpunkte (PROs) zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-EN24, sowie zum Gesundheitszustand, erhoben mit der EQ-5D VAS, vor. Die Analysen basieren auf stetigen Daten (Mittelwertdifferenzen gegenüber Studienbeginn), die mit einem gemischten Modell mit Messwiederholungen (MMRM) ausgewertet werden. Die Effektschätzungen stellen den Unterschied der über einen

Beobachtungszeitraum gemittelten Änderungen im Vergleich zu Studienbeginn zwischen den Behandlungsgruppen dar. Der pU macht keine Angaben zur endpunktspezifischen Beobachtungsdauer. Die zu den Analysen beigefügten Verlaufskurven stellen die Daten bis ca. Woche 45 dar.

• Die Erhebung der PROs erfolgte jeweils am 1. Tag eines Zyklus. Im Interventionsarm sowie für die Patientinnen im Vergleichsarm, die mit Doxorubicin behandelt wurden, erfolgte die Erhebung somit alle 3 Wochen. Für die Patientinnen im Vergleichsarm, die mit Paclitaxel behandelt wurden, erfolgte die Erhebung hingegen alle 4 Wochen (siehe Tabelle 14). Für die statistischen Analysen wurden diese zeitlich versetzt stattfindenden Erhebungen mittels eines präspezifizierten Algorithmus zu einem 3-wöchigen Schema zusammengeführt. Dabei wurden die im 4-wöchigen Rhythmus erhoben Daten der Patientinnen des Vergleichsarms, die mit Paclitaxel behandelt wurden, so den im 3- wöchigen Rhythmus erhobenen Daten aller anderen Patientinnen zugeordnet, dass der Abstand zwischen den geplanten Erhebungszeitpunkten minimal war und nicht mehr als 1 Woche betrug. Alle 12 Wochen fallen die Erhebungszeitpunkte auf den gleichen Tag. Alle 12 Wochen, beginnend mit Woche 6 (d. h. Woche 6, 18, 30 usw.), ist den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen im Vergleichsarm in der Auswertung hingegen keine Erhebung zugeordnet. Dies ist in der nachfolgenden Tabelle 14 verdeutlicht.

Tabelle 14: Erhebungszeitpunkte und Zuordnung in statistischer Analyse

• Das Vorgehen des pU, unabhängig von der Länge des Zyklus die Erhebung jeweils am 1. Tag eines Zyklus vorzunehmen, ist sachgerecht, da so vermieden wird, dass Erhebungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten innerhalb eines Zyklus stattfinden, was dadurch bedingte mögliche Verzerrungen vermindert. Die vom pU vorgenommene Zuordnung der Erhebungen für die statistischen Analysen mit einer Verschiebung um maximal 1 Woche ist in der vorliegenden Situation nachvollziehbar. Des Weiteren sind davon nur diejenigen ca. 25 % der Patientinnen im Vergleichsarm betroffen, die mit Paclitaxel behandelt wurden. Insgesamt sind die MMRM-Analysen der PROs für die Nutzenbewertung geeignet und werden zur Bewertung herangezogen.

2.4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Das Verzerrungspotenzial des Ergebnisses zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig eingeschätzt.

Laut Studienprotokoll wurde der Wechsel von Patientinnen im Vergleichsarm auf eine Behandlung mit Pembrolizumab + Lenvatinib erst mit dem Amendment vom 15.06.2021, nach

dem vorliegenden Datenschnitt vom 26.10.2020, gestattet. Im Verlauf der Studie wechselten bis zum vorliegenden Datenschnitt dennoch 32 Patientinnen (7,7 %) aus dem Vergleichsarm auf eine Behandlung mit Pembrolizumab + Lenvatinib. Angaben zum Zeitpunkt des jeweiligen Behandlungswechsels liegen nicht vor. Aus den Angaben zu den Folgetherapien ergeben sich keine Anzeichen dafür, dass diesen Patientinnen systematisch wirksame Behandlungen vorenthalten wurden (siehe Tabelle 11). Der beobachtete Effekt für den Endpunkt Gesamtüberleben ist zudem sehr groß (Hazard Ratio: 0,62; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: [0,51; 0,75]) mit hohen Ereignisanteilen (58,9 %) im Vergleichsarm. Daher wird insgesamt nicht davon ausgegangen, dass der beobachtete Effekt durch den vorzeitigen Behandlungswechsel infrage gestellt wird.

Für die Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24) wird aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung sowie der stark abnehmenden und differenziellen Rückläufe der Fragebogen das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse jeweils als hoch bewertet.

Für die Endpunkte zu den Nebenwirkungen wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen als hoch eingestuft. Bei dem Endpunkt Abbruch wegen UEs führt die subjektive Entscheidung zum Abbruch der Therapie zu einem hohen Verzerrungspotenzial. Bei den spezifischen nicht schwerwiegenden / nicht schweren UEs trägt zudem die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung zum hohen Verzerrungspotenzial bei. Für den Endpunkt Blutungen liegt keine geeignete Operationalisierung vor, daher entfällt die Bewertung des Verzerrungspotenzials.

2.4.3 Ergebnisse

Tabelle 16 und Tabelle 17 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Pembrolizumab + Lenvatinib mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die verfügbaren Kaplan-Meier-Kurven zu den herangezogenen Ereigniszeitanalysen sind in Anhang B die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs und schweren UEs sowie Abbruch wegen UEs in Anhang D dargestellt.

Zur Beurteilung der klinischen Relevanz sowie des Ausmaßes wird bei statistisch signifikanter Mittelwertdifferenz (MD) eine standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) herangezogen. Der pU legt hierzu im Anhang 4G Berechnungen vor. Da nicht beschrieben ist, wie die Berechnung durchgeführt wurde, wurden die Ergebnisse durch eigene Berechnungen überprüft. Dazu wird

eine SMD analog zu Hedges’ g unter Verwendung der aus der MMRM-Auswertung geschätzten MD, dem zugehörigen 95 %-KI sowie der jeweiligen Stichprobengröße bestimmt.

Es ergaben sich abweichende Ergebnisse zur Berechnung des pU. Daher werden für die Bewertung die eigenen Berechnungen herangezogen.

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen kann für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für alle anderen Endpunkte können zunächst aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Für einzelne Endpunkte kann anhand der Datenlage, u. a. unter Einbezug der Kaplan-MeierKurven und der beobachteten Effektgröße, trotz des hohen Verzerrungspotenzials von einer hohen Ergebnissicherheit ausgegangen werden, sodass entsprechend Hinweise, beispielsweise auf einen geringeren Schaden, abgeleitet werden können.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Morbidität

Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24)

Endpunkte der Symptomatik wurden mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 erfasst. Es werden jeweils die MMRM-Auswertungen betrachtet.

Schmerzen, Schlaflosigkeit, (EORTC QLQ-C30), gastrointestinale Symptome, Rücken- und Beckenschmerzen (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Schmerzen und Schlaflosigkeit des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen gastrointestinale Symptome sowie Rücken- und Beckenschmerzen des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung (EORTC QLQ-C30), urologische Symptome (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen und Verstopfung des EORTC QLQ-C30, sowie für die Skala urologische Symptome des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die SMD in Form von Hedges’ g betrachtet. Das 95 %-KI der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), muskulärer Schmerz (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen Appetitverlust des EORTC QLQ-C30 und muskulärer Schmerz des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Dyspnoe (EORTC QLQ-C30) Lymphödem, Kribbel-/Taubheitsgefühl, Geschmacksveränderung (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala Dyspnoe des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen Lymphödem, Kribbel-/Taubheitsgefühl und Geschmacksveränderung des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Diarrhö (EORTC QLQ-C30)

Für die Skala Diarrhö des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Sexuelle/vaginale Probleme (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala sexuelle/vaginale Probleme des EORTC QLQ-EN24 liegen keine verwertbaren Daten vor, da nur 18,4 % der Patientinnen in die Auswertung eingingen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Haarausfall (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala Haarausfall des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Die Betrachtung der Verlaufskurven für die mittlere Änderung im Vergleich zu Studienbeginn für den Endpunkt Haarausfall (siehe Abbildung 22) zeigt eine unmittelbare Zunahme der Symptomatik in der Vergleichsgruppenkurve und einen fast konstanten Verlauf der Interventionsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %- KI ergibt sich für die Skala Haarausfall ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der VAS des EQ-5D, werden die MMRMAuswertungen betrachtet. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24

Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 erfasst. Es werden jeweils die MMRM-Auswertungen betrachtet.

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, (EORTC QLQ-C30), sexuelles Interesse, sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, und kognitive Funktion des EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen sexuelles Interesse und sexuelle Aktivität des EORTC QLQ-EN24 zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Emotionale Funktion, soziale Funktion (EORTC QLQ-C30)

Für die Skalen emotionale Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib. Das 95 %-KI der SMD liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Sexueller Genuss (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala sexueller Genuss des EORTC QLQ-EN24 liegen keine verwertbaren Daten vor, da nur 18,2 % der Patientinnen in die Auswertung eingingen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Negatives Körperbild (EORTC QLQ-EN24)

Für die Skala negatives Körperbild zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil vom Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Das 95 %-KI der SMD liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Nebenwirkungen

SUEs, Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Immunvermittelte SUEs und schwere UEs, Hypertonie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und schwere UEs sowie Hypertonie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Die Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven der Endpunkte immunvermittelte SUEs und schwere UEs sowie Hypertonie (schwere UEs) (siehe Abbildung 6 bis Abbildung 8) zeigt eine unmittelbare Abnahme der Interventionsgruppenkurve und einen fast ereignisfreien, konstanten Verlauf der Vergleichsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %-KI ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Blutungen

Für den Endpunkt Blutungen liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Kardiotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt Kardiotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Kopfschmerzen (UEs), Harnwegsinfektion (SUEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Lipase erhöht (schwere UEs), Gewicht erniedrigt (schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (schwere UEs), Proteinurie (schwere UEs), Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (schwere UEs)

Für die Endpunkte Kopfschmerzen (UEs), Harnwegsinfektion (SUEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Lipase erhöht (schwere UEs), Gewicht erniedrigt (schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

(schwere UEs), Proteinurie (schwere UEs) und Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Alopezie (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs)

Für die Endpunkte Alopezie (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Die Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven der Endpunkte Alopezie (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) (siehe Abbildung 10 und Abbildung 12) zeigt eine unmittelbare Abnahme der Vergleichsgruppenkurve und einen fast ereignisfreien, konstanten Verlauf der Interventionsgruppenkurve. Gekoppelt mit der Größe des beobachteten Effekts und des zugehörigen 95 %-KI ergibt sich ein jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel.

2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung sind folgende Subgruppenmerkmale relevant:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Histologie (endometrioid vs. nicht endometrioid)

Die genannten Merkmale waren a priori definiert. Das Merkmal Geschlecht wird nicht betrachtet, da Männer von der Grunderkrankung nicht betroffen sind.

Für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation liegen jedoch nur für den Endpunkt Gesamtüberleben Subgruppenanalysen für beide ausgewählte Merkmale vor. Für die weiteren patientenrelevanten Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen fehlen Subgruppenanalysen für die bewertungsrelevante

Gesamtpopulation vollständig. Gemäß der Dossiervorlage des G-BA ist die Untersuchung von Effektmodifikatoren für alle relevanten Endpunkte erforderlich [18].

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen zeigen sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und zu den Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie für die Endpunkte Dyspnoe, Diarrhö, Lymphödem, Kribbel-/Taubheitsgefühl, Haarausfall und Geschmacksveränderung, erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 bzw. dem EORTC QLQ-EN24, vor. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Der pU legt keine Einschätzung hinsichtlich des Schweregrads dieser Endpunkte vor.

Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet, da keine Angaben zum Schweregrad der UEs vorliegen, welche jeweils zu einem Abbruch der Therapie führten. Der pU legt keine Einschätzung hinsichtlich des Schweregrads dieses Endpunkts vor.

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte, mit der Wahrscheinlichkeit eines Anhaltspunkts oder eines Hinweises und von unterschiedlichem Ausmaß.

Maßgeblich für die Ableitung des Zusatznutzens ist der Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für das Gesamtüberleben.

Für die Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität überwiegen die positiven Effekte von Pembrolizumab + Lenvatinib. In der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen gibt es für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zudem einen Hinweis auf einen geringeren Schaden von erheblichem Ausmaß.

Demgegenüber stehen negative Effekte insbesondere der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen, darunter Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von beträchtlichem Ausmaß für den Endpunkt SUEs und mehrere spezifische UEs sowie Hinweise auf einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs und Hypertonie (schwere UEs). Die beobachteten Effekte für die Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Beobachtungszeitraum bis zum Behandlungsende (zuzüglich 4 Zykluslängen bzw. 30 Tage oder 120 Tage).

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, und für die Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Lenvatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Für Patientinnen, für die eine andere Behandlungsoption als Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab + Lenvatinib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 20: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der basierend auf den Ergebnissen der Teilpopulation der Patientinnen der Studie KEYNOTE 775 / 309, für die vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. vom Prüfarzt eine Behandlung mit Doxorubicin ausgewählt wurde, einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für alle Patientinnen im Anwendungsgebiet ohne Einschränkung ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt das Endometriumkarzinom nachvollziehbar und plausibel dar.

Laut Fachinformation ist Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt [11]. Davon abweichend

• gibt der pU zwar in seiner Charakterisierung der Zielpopulation das rezidivierende Endometriumkarzinom nicht an, berücksichtigt es aber in seiner Herleitung der Patientenzahlen (siehe Abschnitt 3.1.3) und

• schränkt der pU auf eine vorherige systemische – statt platinbasierte – Therapie ein. Dies wird in Abschnitt 3.1.3 adressiert (siehe dort Schritt 3) und bewertet.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU gibt an, dass die therapeutischen Möglichkeiten für Patientinnen mit einem rezidivierten oder fortgeschrittenen Endometriumkarzinom, die während oder nach platinbasierter Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben, nur noch begrenzt sind.

3.1.3 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Angabe der Anzahl an Patientinnen für den jeweiligen Schritt in Klammern

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen in der GKVZielpopulation

Schritt 1: prognostizierte 5-Jahres-Prävalenz bösartiger Neubildungen des Corpus uteri sowie des Uterus in Deutschland im Jahr 2022

Der pU entnimmt zunächst der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert Koch-Institut (RKI) mit Datenstand vom 16.03.2021 [20] die 5-Jahres-Prävalenz von bösartigen Tumoren des Gebärmutterkörpers als rohe Rate pro 100 000 weiblichen Personen in Deutschland für die Jahre 2013 bis 2017. Die Angaben basieren auf den Diagnosecodes C54.und C55 (C54.-: Bösartige Neubildung des Corpus uteri; C55: Bösartige Neubildung des Uterus, Teil nicht näher bezeichnet) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10).

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Anschließend prognostiziert der pU auf Basis der Daten der Jahre 2013 bis 2017 mittels linearer Regression für das Jahr 2022 eine 5-Jahres-Prävalenz bösartiger Tumoren des Gebärmutterkörpers von 90 pro 100 000 weiblichen Personen in Deutschland.

Durch Multiplikation der Prävalenzrate mit der vom Statistischen Bundesamt für das Jahr 2022 durch das Schätzverfahren G1-L2-W2 vorausberechneten Anzahl weiblicher Personen [21] prognostiziert der pU eine 5-Jahres-Prävalenz von 38 042 Patientinnen mit bösartigen Tumoren des Gebärmutterkörpers in Deutschland im Jahr 2022.

Schritt 2a: Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium III oder IV

Der pU operationalisiert das fortgeschrittene Endometriumkarzinom über die Stadien III und IV gemäß Klassifikation der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO).

Auf Basis von Publikationen mehrerer Krebsregister gibt der pU die folgenden Anteilswerte für Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium III oder IV an:

• 15,2 % (für Brandenburg im Jahr 2018 [22])

• 10,0 % (für Berlin im Jahr 2018 [22])

• 9,7 % (für Hessen im Jahr 2016 [23])

• 9,5 % (für Niedersachsen in den Jahren 2017 bis 2018 [24])

• 11,3 % (für Mecklenburg-Vorpommern in den Jahren 2008 bis 2018 [25])

Anschließend bildet der pU den ungewichteten Mittelwert der obigen Anteilswerte (11,1 %) und multipliziert ihn mit dem Ergebnis aus Schritt 1.

Schritt 2b: Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium I oder II und zusätzlich Rezidiv

Der pU berücksichtigt, dass die Zielpopulation nicht nur Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (siehe Schritt 2a) umfasst, sondern auch Patientinnen, deren Endometriumkarzinom nicht fortgeschritten ist (durch den pU operationalisiert über die FIGOStadien I und II, siehe Schritt 2b1) und die zusätzlich ein Rezidiv aufweisen (siehe Schritt 2b2).

Schritt 2b1: Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium I oder II

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium I oder II, indem er die Anzahl der Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium III oder IV (Ergebnis aus Schritt 2a) von der Gesamtzahl der Patientinnen (Ergebnis aus Schritt 1) abzieht. Dies entspricht einem Anteil von 88,9 % der Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium I oder II an der Gesamtzahl der Patientinnen.

Schritt 2b2: Patientinnen mit Rezidiv

Der pU verweist für die Anteilsspanne an Rezidiven auf 2 Publikationen:

• Einer retrospektiven Analyse von Huijgens und Mertens [26] zu 209 Patientinnen, die aufgrund eines primären Endometriumkarzinoms in 1 Klinikum in den Niederlanden zwischen den Jahren 2002 und 2010 operiert wurden, entnimmt der pU für die FIGOStadien I bis IIA (172 Patientinnen) einen Rezidiv-Anteilswert von 6,4 %.

• Einer systematischen Übersichtsarbeit von Fung-Kee-Fung et al. aus dem Jahr 2006 [27], die insbesondere über Daten von 12 retrospektiven, nicht vergleichenden Studien mit ausgewerteter Nachbeobachtung berichtet, entnimmt der pU einen über die Studien gepoolten Rezidiv-Anteilswert von 13 %.

Der pU multipliziert beide Anteilswerte mit dem Ergebnis aus Schritt 2b1.

Schritt 3: Summe, gleichgesetzt mit der Anzahl der Patientinnen, die auch eine platinbasierte Therapie erhalten haben

Der pU summiert die Ergebnisse aus den Schritten 2a und 2b2. Er geht zusätzlich davon aus, dass 100 % dieser Patientinnen eine platinbasierte Therapie erhalten haben.

Schritt 4: Patientinnen, bei denen es während oder nach einer Chemotherapie zu einer Progression kommt und für die eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt

Der pU veranschlagt für die Progression nach einer Chemotherapie eine Anteilsspanne von 37,5 % bis 66,7 % und multipliziert diese mit dem Ergebnis aus Schritt 3. Beide Anteilswerte entsprechen den ausgewiesenen Rezidivraten für das Stadium III bzw. IV gemäß FIGO in der bereits in Schritt 2b2 herangezogenen Publikation von Huijgens und Mertens [26].

Der pU gibt an, dass in Ermangelung geeigneter Quellen für die Anzahl an Patientinnen, für die eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, keine weitere Konkretisierung erfolgen kann. Dies entspricht der Veranschlagung eines zugehörigen Anteilswerts von 100 %.

Schritt 5: Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Patientinnen von 88,2 % [28,29] ermittelt der pU eine Anzahl von 2113 bis 5071 Patientinnen in der GKVZielpopulation.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Ermittlung der GKV-Zielpopulation ist rechnerisch weitgehend, methodisch jedoch teilweise nicht nachvollziehbar. In der Gesamtschau ist die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1: 5-Jahres-Prävalenz bösartiger Neubildungen des Corpus uteri sowie des Uterus

Einerseits ist unklar, weshalb der pU eine 5-Jahres-Prävalenz bösartiger Tumoren des Gebärmutterkörpers von 90 pro 100 000 weiblichen Personen in Deutschland veranschlagt. Eine eigene Berechnung ergibt mittels der vom pU angegebenen und rechnerisch nachvollziehbaren Regressionsgleichung abweichend eine prognostizierte 5-Jahres-Prävalenz von 97 pro 100 000 weiblichen Personen in Deutschland im Jahr 2022. Auch die Prognose des RKI liegt höher (43 000 Patientinnen [30]) als die Angabe des pU (38 042 Patientinnen). Zusätzlich werden durch das Heranziehen der 5-Jahres-Prävalenz diejenigen Patientinnen nicht berücksichtigt, bei denen das Endometriumkarzinom vor dem Jahr 2018 diagnostiziert wurde und die im Jahr 2022 noch leben.

Andererseits handelt es sich bei der Ausgangsbasis – wie vom pU selbst angegeben – nicht alleinig um Daten des Endometriumkarzinoms (C54.1 gemäß ICD-10), sondern übergreifend um Daten der Oberkategorien C54.- und C55 gemäß ICD-10.

Aufgrund der gegenläufigen Abweichungen ist somit insgesamt von einer Unsicherheit der Ausgangsbasis auszugehen.

Zu Schritt 2a: Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium III oder IV

Der pU wendet die Anteilswerte, die sich hauptsächlich auf inzidente Patientinnen beziehen, auf prävalente Patientinnen aus Schritt 1 an. Dies führt zu einer Unsicherheit.

Außerdem schließt der pU die in den Quellen [22-25] angegebenen Anzahlen bzw. Anteilswerte von Patientinnen ohne Stadienangabe in die Grundgesamtheit ein. Dies führt zu Unterschätzungen der Anteilswerte für die FIGO-Stadien III und IV, da der pU die Patientinnen ohne Stadienangabe vollständig der Gruppe der Patientinnen ohne FIGO-Stadium III und ohne FIGO-Stadium IV zuordnet.

Darüber hinaus sind die vom pU angegebenen Anteilswerte für Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium III oder IV nicht vollständig rechnerisch nachvollziehbar. Zusätzlich wäre es angemessener gewesen, die Unsicherheit über die Bildung einer Spanne zu berücksichtigen statt einen ungewichteten Mittelwert zu veranschlagen.

Zu Schritt 2b1: Patientinnen mit Tumoren im FIGO-Stadium I oder II

Da das Ergebnis des Schritts 2b1 die Differenz zwischen den Ergebnissen aus den Schritten 1 und 2a ist, ist das Ergebnis des Schritts 2b1 ebenfalls durch die oben genannten methodischen Probleme beeinflusst.

Zu Schritt 2b2: Patientinnen mit Rezidiv

Die vom pU angegebene Anteilsspanne an Rezidiven ist mit Unsicherheit behaftet, da der Anteilswert der oberen Grenze (13 %) nicht ausschließlich Patientinnen des frühen Endometriumkarzinoms berücksichtigt [27]. Für die untere Grenze (6,4 %) sind der Quelle [26]

für die Patientinnen in den FIGO-Stadien I bis IIA keine Angaben zum Follow-up zu entnehmen. Für die gesamte Kohorte – also unter zusätzlichem Einschluss von Patientinnen in anderen Stadien – ist ein medianes Follow-up von 40 Monaten angegeben. Es besteht eine Abhängigkeit des Anteilswerts von der Länge des Follow-ups. Insgesamt ist unklar, inwieweit der zu veranschlagende Anteilswert für die prävalente Population in Deutschland abweicht.

Zu Schritt 3: Vorbehandlung mit einer platinbasierten Therapie

Es ist unklar, weshalb der pU davon ausgeht, dass 100 % der Patientinnen aus den Schritten 2a und 2b2 eine platinbasierte Therapie erhalten haben. Beispielsweise werden in der Leitlinie des National Comprehensive Cancer Networks zusätzlich Monotherapien mit u. a. Doxorubicin, Paclitaxel und Docetaxel für die systemische Therapie bei rezidivierendem, metastasiertem oder Hochrisikostadium des Endometriumkarzinoms empfohlen [31].

Zu Schritt 4: Patientinnen, bei denen es während oder nach einer Chemotherapie zu einer Progression kommt und für die eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt

Das Vorgehen des pU, die Rezidivraten für die FIGO-Stadien III und IV als Anteilswerte für eine Progression während oder nach einer Chemotherapie heranzuziehen, ist mit Unsicherheit behaftet. Der Publikation lassen sich Hinweise entnehmen, dass nicht alle eingeschlossenen Patientinnen eine adjuvante Therapie bzw. spezifisch eine (platinbasierte) Chemotherapie erhalten haben. Zudem ist der Anteil mit Progression abhängig von der Nachbeobachtungszeit ab platinbasierter Chemotherapie. Es ist unklar, inwieweit die Nachbeobachtungszeit aus der vom pU herangezogenen Quelle auf die prävalente Patientenpopulation in Deutschland übertragbar ist. Insgesamt ist somit unklar, inwieweit das Patientenkollektiv [26] repräsentativ für die Gesamtheit der Patientinnen ist, deren Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie fortgeschritten ist [11].

Es ist darüber hinaus unklar, welcher Anteilswert zusätzlich für Patientinnen, für die eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, zu veranschlagen ist.

Berücksichtigung des parallelen Verfahrens zu Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im gleichen Anwendungsgebiet und Verweis auf frühere Verfahren

Sowohl die vom pU angegebene Anzahl von 2113 bis 5071 Patientinnen als auch die im Dossier zum parallelen Verfahren zu Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im gleichen Anwendungsgebiet angegebene Anzahl von 1130 bis 1526 Patientinnen in der GKVZielpopulation [32] ist mit Unsicherheit behaftet [33].

Das Verfahren zu Dostarlimab bezog sich auf ein ähnliches Anwendungsgebiet (Endometriumkarzinom, wobei u. a. eine Mismatch-Reparatur-Defizienz [dMMR] / hohe Mikrosatelliteninstabilität [MSI-H] vorliegen musste). Dabei lagen – wie im aktuellen Verfahren – Patientenzahlen aus 2 Ansätzen vor, die jeweils mit Unsicherheit behaftet waren [34]. Daher wurde – um der Unsicherheit Rechnung zu tragen – eine Spanne unter Berücksichtigung beider Ansätze beschlossen [4,35,36]. Vor diesem Hintergrund kann unter Berücksichtigung der

sowohl vom pU als auch im Dossier zum parallelen Verfahren [32] vorgelegten Daten eine über beide Spannen gebildete Anzahl von 1130 bis 5071 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation veranschlagt werden.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen

Für die Inzidenz bösartiger Neubildungen des Corpus uteri sowie des Uterus geht der pU von einer gleichbleibenden rohen Rate von 25 pro 100 000 weibliche Personen pro Jahr in Deutschland bis zum Jahr 2026 aus.

Für die 5-Jahres-Prävalenz bösartiger Neubildungen des Corpus uteri sowie des Uterus geht der pU von einem Rückgang auf 85 pro 100 000 weibliche Personen im Jahr 2026 aus. Eine eigene Berechnung ergibt mittels der vom pU angegebenen Regressionsgleichung abweichend eine prognostizierte 5-Jahres-Prävalenz von 92 pro 100 000 weiblichen Personen in Deutschland im Jahr 2026.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 21 in Verbindung mit Tabelle 22.

In der Nutzenbewertung wurden Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert (siehe Abschnitt 2.5.2). Dadurch wird die Zielpopulation in Patientinnen, für welche Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, und jene, für welche eine andere Behandlungsoption die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, unterteilt. Zu Anteilen dieser Teilpopulationen an der Zielpopulation liegen im Dossier keine Angaben vor.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• Therapie nach ärztlicher Maßgabe

Der pU liefert in Übereinstimmung mit den Angaben des G-BA vom 07.12.2021 Herleitungen zu den Kosten der folgenden Therapien:

• endokrine Therapie: Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat

• systemische Chemotherapie: Cisplatin, Doxorubicin, Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin, Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel sowie Paclitaxel als Monotherapie

Zusätzlich führt der G-BA BSC als Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Der pU gibt an, dass für BSC die Kosten patientenindividuell unterschiedlich sind. Dies ist plausibel. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zu BSC in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.4.

Der G-BA weist darauf hin, dass Paclitaxel und Carboplatin für die vorliegende Indikation nicht zugelassen sind. Laut G-BA besteht eine Diskrepanz zwischen in der Indikation zugelassenen und in der Versorgung verwendeten bzw. in Leitlinien empfohlenen Arzneimitteln.

Die Angaben des pU zu Paclitaxel und Carboplatin werden nicht bewertet, da diese Wirkstoffe in dem vorliegenden Anwendungsgebiet weder zugelassen noch verordnungsfähig sind.

Für Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin liegen weitere Behandlungsprotokolle vor (siehe z. B. [15,37-39]), die von den vom pU herangezogenen Behandlungsprotokollen abweichen und bei deren Zugrundelegung abweichende Kosten entstehen.

3.2.1 Behandlungsdauer

Da in den Fachinformationen von Pembrolizumab, Lenvatinib, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat und Cisplatin [11,12,40-42] keine maximale Behandlungsdauer und / oder kumulative Gesamtdosis quantifiziert ist, wird für diese Wirkstoffe in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer decken sich – sofern zu entnehmen – zu einem großen Teil mit den Fachinformationen [11-13,40-42]. Abweichungen werden im Folgenden beschrieben.

Doxorubicin wird wegen einer maximalen kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m² KOF [13] nur für eine begrenzte Dauer angewendet. Es ist daher unklar, weshalb der pU teilweise keine ganzzahligen Behandlungstage ansetzt. Dies betrifft die untere Grenze der Monotherapie (5,6 Behandlungstage) sowie die Kombination mit Cisplatin (untere Grenze: 7,5 Behandlungstage; obere Grenze: 18,3 Behandlungstage). Stattdessen sind auf ganze Zahlen abgerundete Behandlungstage zu veranschlagen, da nur ganzzahlige Behandlungstage möglich sind und bei 6 bzw. 8 bzw. 19 Behandlungstagen und der jeweils zugehörigen Dosis pro Behandlung die maximale kumulative Gesamtdosis überschritten würde. Zusätzlich stellt die obere Grenze von 18,3 Behandlungstagen in 1 Jahr für Doxorubicin in der Kombination mit Cisplatin bei einer Zykluslänge von 21 Tagen eine Überschätzung dar, weil das Jahr vor Beginn des 18. Behandlungstags endet.

Für Cisplatin – betrifft die Kombination mit Doxorubicin – zieht der pU eine Dosierungsangabe aus einer Fachinformation zu einem Präparat heran, das im vorliegenden Anwendungsgebiet nicht zugelassen ist [43]. Für die im vorliegenden Anwendungsgebiet zugelassenen und herangezogenen Cisplatin- und Doxorubicin-Präparate liegen in den Fachinformationen [13,42] keine Dosierungsangaben für Cisplatin in dieser Kombination vor.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Gabe decken sich – sofern zu entnehmen – weitgehend mit den Fachinformationen [11-13,40-42].

Der Verbrauch von Cisplatin und Doxorubicin richtet sich nach der KOF. Der pU legt für seine Berechnungen die durchschnittlichen Körpermaße von Frauen (≥ 18 Jahre) gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [44] sowie die DuBois-Formel zugrunde.

Für Medroxyprogesteronacetat ist gemäß Fachinformation die gebräuchlichste Tagesdosis 300 bis 600 mg oral [40]. Diese Dosis ist mit den verfügbaren Tablettenstärken 250 mg und 500 mg nicht exakt zu erzielen, sodass der pU für die untere Grenze 250 mg und – unter Berücksichtigung der Teilbarkeit der Tabletten – für die obere Grenze 625 mg (1 Tablette zu 500 mg und ½ Tablette zu 250 mg) pro Tag veranschlagt.

Für Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin kann der Verbrauch pro Gabe von der Angabe des pU abweichen (siehe Abschnitte 3.2 und 3.2.1).

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Pembrolizumab, Lenvatinib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.10.2021 wieder.

Für Doxorubicin sind teilweise wirtschaftlichere Stückelungen von Präparaten mit unterschiedlichen Wirkstoffstärken möglich, die allerdings eine höhere Anzahl an Durchstechflaschen erfordern.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat veranschlagt der pU in Übereinstimmung mit den Fachinformationen [40,41] keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Für alle weiteren Wirkstoffe können die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen von den Angaben des pU abweichen. Die Gründe hierfür sind u. a.

• die fehlende Veranschlagung zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen durch den pU (beispielsweise die Kontrolle der Nierenfunktion für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib [11], für Cisplatin [42] und für Doxorubicin [13]),

• die vom pU vorgenommene Veranschlagung von zusätzlichen GKV-Leistungen, die nicht für alle Patientinnen nötig sind, beispielsweise die forcierte Diurese (betrifft Cisplatin),

• die vom pU vorgenommene Veranschlagung der Gebührenordnungsposition für die Infusionstherapie (mindestens 60 Minuten) statt für die ambulante Betreuung (betrifft Cisplatin), die mit höheren Kosten verbunden ist, und

• die vom pU überschätzten Kosten für die Infusionstherapie (betrifft untere Grenze von Doxorubicin in der Monotherapie sowie zumindest die obere Grenze in der Kombination mit Cisplatin wegen der überschätzten Behandlungsdauer, siehe Abschnitt 3.2.1).

Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika bzw. monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe berücksichtigt der pU je Behandlung weitgehend korrekt. Über das gesamte Behandlungsjahr betrachtet stellen die vom pU veranschlagten Kosten für Doxorubicin als Monotherapie (betrifft die untere Grenze) sowie in Kombination mit Cisplatin (betrifft zumindest die obere Grenze) wegen der überschätzten Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 3.2.1) eine Überschätzung dar.

Zusätzlich können für Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen mit Zytostatika von den Angaben des pU abweichen, wenn weitere Behandlungsprotokolle berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 3.2).

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 23 in Abschnitt 4.4. Sie bestehen aus Arzneimittelkosten, ggf. Kosten für zusätzliche GKVLeistungen und ggf. Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe.

Arzneimittelkosten

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sind

• für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib plausibel,

• für Medroxyprogesteronacetat für die vom pU angenommene Dosis (siehe Abschnitt 3.2.2) in der Größenordnung plausibel,

• für Megestrolacetat (in der Größenordnung) plausibel,

• für Cisplatin als Monotherapie plausibel und

• für die untere Grenze von Doxorubicin als Monotherapie wegen der vom pU veranschlagten Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 3.2.1) überschätzt und für die obere Grenze plausibel. Diese Bewertung zu Doxorubicin als Monotherapie gilt für das 1. Behandlungsjahr, da je Folgejahr keine Kosten für Doxorubicin anfallen.

Für Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin können die Arzneimittelkosten insgesamt von den Angaben des pU abweichen, da die vom pU veranschlagte Dosierung von Cisplatin in dieser Kombination für das vorliegende Anwendungsgebiet den Fachinformationen nicht zu entnehmen ist (siehe Abschnitt 3.2.1) und weitere Behandlungsprotokolle vorliegen (siehe z. B. [15,37-39]). Für Doxorubicin separat betrachtet liegt beim vom pU veranschlagten Behandlungsprotokoll wegen der von ihm zu hoch angesetzten Anzahl an Behandlungen (siehe Abschnitt 3.2.1) eine Überschätzung vor.

Für BSC gibt der pU korrekt an, dass die Arzneimittelkosten patientenindividuell unterschiedlich sind.

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und für sonstige GKV-Leistungen (gemäß Hilfstaxe)

Für Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat veranschlagt der pU den Fachinformationen [40,41] entsprechend keine Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen. Für alle weiteren Wirkstoffe können die Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen von den Angaben des pU abweichen (siehe Abschnitt 3.2.4). Die Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe berücksichtigt der pU je Behandlung weitgehend korrekt. Über das gesamte Behandlungsjahr betrachtet liegt die untere Grenze der Kosten für Doxorubicin als Monotherapie niedriger als vom pU angegeben (siehe Abschnitt 3.2.4). Für Cisplatin in Kombination mit Doxorubicin können die untere und obere Grenze von den Angaben des pU abweichen, wenn weitere Behandlungsprotokolle berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 3.2).

Für BSC gibt der pU korrekt an, dass die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und für sonstige GKV-Leistungen (gemäß Hilfstaxe) patientenindividuell unterschiedlich sind.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, dass ein Teil der Patientinnen aufgrund von Kontraindikationen, Therapieabbrüchen aufgrund von UEs oder Patientenpräferenzen nicht behandelt werden kann. Der pU geht zwar davon aus, dass nur sehr wenige Patientinnen aufgrund von Kontraindikationen keine Therapie mit Pembrolizumab erhalten können, jedoch adressiert er nicht, inwieweit Kontraindikationen gegenüber Lenvatinib zu weiteren Einschränkungen führen. Mangels belastbarer Daten könne eine zuverlässige Abschätzung der erwarteten Versorgungsanteile derzeit nicht erfolgen. Laut pU liegen keine geeigneten Daten zur ambulanten oder stationären Versorgung vor.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Pembrolizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Pembrolizumab ist in Kombination mit Lenvatinib zugelassen für erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt, angezeigt.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 21 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 21: Pembrolizumab + Lenvatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

4.3 Anzahl der Patientinnen in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 22: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 23: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen Einsatz auf Basis der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse ergeben sich aus der aktuellen Fachinformation.

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® beträgt bei Erwachsenen entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.

Bei Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte gegebenenfalls die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln unterbrochen werden. Lenvatinib sollte unterbrochen, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden, entsprechend den Anweisungen zur Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab in der SmPC von Lenvatinib. Dosisreduktionen von KEYTRUDA® werden nicht empfohlen.

Die Behandlung mit KEYTRUDA® muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Jeder Arzt, der KEYTRUDA® verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA® mit dem Patienten besprechen. Der Patientenpass wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

Die Patienten sollten mit KEYTRUDA® bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln.“

Die Patienten müssen auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet werden. In der Fachinformation sind Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung von KEYTRUDA® bei immunvermittelten Nebenwirkungen aufgeführt, ebenso sind Bedingungen für Therapieabbrüche und Therapieunterbrechungen aufgrund auftretender immunvermittelter Nebenwirkungen beschrieben. Die Anwendung von KEYTRUDA® wurde bei einigen besonderen Patientengruppen (z. B. bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer

Einschränkung der Leberfunktion) nicht untersucht bzw. es liegen nur begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, so dass es für diese Patientengruppen einer besonderen klinischen Überwachung bedarf.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden. Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder Linderung von chemotherapie-bedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Vor der Produkteinführung von KEYTRUDA® in jedem Mitgliedstaat muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den Inhalt und das Format des Schulungs- und Informationsprogramms einschließlich der Kommunikationsmedien und der Verbreitungsmodalitäten, sowie alle weiteren Aspekte bzgl. des Programms mit der jeweiligen zuständigen nationalen Behörde (für Deutschland: Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) abstimmen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass in jedem Mitgliedstaat, in dem KEYTRUDA® vermarktet wird, sowohl alle Ärzte/medizinisches Fachpersonal, die KEYTRUDA® voraussichtlich verordnen/anwenden werden, als auch alle Patienten, die mit KEYTRUDA® behandelt werden sowie deren Betreuungspersonen, Zugang zu Schulungs- und Informationsmaterial für den Patienten erhalten, bzw. ihnen dieses zur Verfügung gestellt wird.

Das Schulungs- und Informationsprogramm dient zur Erhöhung der Aufmerksamkeit der Patienten und/oder deren Betreuungspersonen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome, um ein frühes Erkennen/Feststellen von möglichen immunvermittelten Nebenwirkungen zu ermöglichen.“

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Endometriumkarzinom, nach Platin-basierter Therapie, Kombination mit Lenvatinib); zweckmäßige Vergleichstherapie. [Demnächst - verfügbar unter: https://www.g

ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/777/#zweckmaessige-vergleichstherapie].

4. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Dostarlimab (Endometriumkarzinom, nach vorheriger Platin-basierter Therapie) [online]. 2021 [Zugriff: 04.03.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8073/2021-12-02_AM- RL_XII_Dostarlimab_D 699_TrG.pdf.

5. Eisai. A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lenvatinib in Combination with Pembrolizumab Versus Treatment of Physician’s Choice in Participants with Advanced Endometrial Cancer; study KEYNOTE-775/309; clinical study report [unveröffentlicht]. 2021.

6. Eisai. A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lenvatinib in Combination with Pembrolizumab Versus Treatment of Physician’s Choice in Participants with Advanced Endometrial Cancer [online]. [Zugriff: 08.02.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017004387-35.

7. Eisai. Lenvatinib in Combination With Pembrolizumab Versus Treatment of Physician's Choice in Participants With Advanced Endometrial Cancer (MK-3475-775/E7080-G000-309 Per Merck Standard Convention [KEYNOTE-775]) [online]. 2021 [Zugriff: 08.02.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03517449.

8. European Medicines Agency. Keytruda; Assessment report [online]. 2021 [Zugriff: 04.03.2022]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/keytruda-h-c003820-ii-0105-epar-assessment-report-variation_en.pdf.

9. European Medicines Agency. Lenvima; Assessment report [online]. 2021 [Zugriff: 04.03.2022]. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/lenvima-h-c003727-ii-0042-epar-assessment-report-variation_en.pdf.

10. Makker V, Colombo N, Casado Herraez A et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2022; 386(5): 437-448. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2108330.

11. MSD. KEYTRUDA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2022 [Zugriff: 24.03.2022]. URL: https://www.fachinfo.de.

12. Eisai. Fachinformation Lenvima 4 mg/10 mg Hartkapseln. Lenvatinib. Stand November 2021 [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de.

13. HEXAL. Doxorubicin HEXAL 2 mg/ml [online]. 2020 [Zugriff: 05.04.2022]. URL: https://portal.cgmlauer.cgm.com/LF/default.aspx?p=12000.

14. Fresenius Kabi. Fachinformation Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: September. 2020.

15. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom; Version 1.0 [online]. 2018 [Zugriff: 04.03.2022]. URL: - https://www.leitlinienprogramm

onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Endometriumkarzinom/LL_Endo metriumkarzinom_Langversion_1.0.pdf.

16. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021; 31(1): 1239. https://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2020-002230.

17. Colombo N, Creutzberg C, Amant F et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27(1): 16-41. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv484.

18. Gemeinsamer Bundesausschuss. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Modul 4; Dokumentvorlage, Version vom 21.02.2019 [online]. 2021 [Zugriff: 10.01.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/17-98-4825/2019-02-21_Anl2_6_Modul4.pdf.

19. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 24.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

20. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage. Endometriumkarzinom ICD-10 C54C55 [online]. 2021 [Zugriff: 29.09.2021]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.html.

21. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung Deutschlands bis 2060; Ergebnisse der 14. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung - Hauptvarianten 1 bis 9 [online]. 2019 - [Zugriff: 25.03.2022]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft - Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsvorausberechnung/Publikationen/Downloads Vorausberechnung/bevoelkerung-deutschland-2060= 5124202199014.pdf?__blob publicationFile.

22. Klinisches Krebsregister für Brandenburg und Berlin. Jahresbericht 2019. Berichtsjahre 2009–2018 [online]. [Zugriff: 01.10.2021]. URL: https://www.kkrbb.de/files/172EAD78A9A/KKRBB_2019_Jahresbericht.pdf.

23. Hessisches Ministerium für Soziales und Integration. Krebs in Hessen 2020. Inzidenz und - Mortalitat 2016 [online]. [Zugriff: 01.10.2021]. URL: https://hessisches krebsregister.de/media/hessischer_krebsbericht_2020_1.pdf.

24. Epidemiologisches Krebsregister Niedersachsen. Krebs in Niedersachsen - 2020 mit Datenreport 2017 - 2018. Kapitel 4 - Auswertungen des EKN zu den Diagnosejahren 2017- 2018 [online]. [Zugriff: 01.10.2021]. URL: https://www.krebsregister niedersachsen.de/dateien/jahresberichte/JB2020/JB2020%20EKN%20KKN%20KLast%20Ka p%204.pdf.

25. Klinisches Krebsregister Mecklenburg‐Vorpommern. Jahresbericht 2020 des Klinischen Krebsregisters Mecklenburg-Vorpommern. Diagnosejahre 2008-2018 [online]. [Zugriff: - 01.10.2021]. URL: https://www.kkr mv.de/veroeffentlichungen/.

26. Huijgens ANJ, Mertens HJMM. Factors predicting recurrent endometrial cancer. Facts, views & vision in ObGyn 2013; 5(3): 179-186.

27. Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L et al. Follow-up after primary therapy for endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 101(3): 520-529. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.02.011.

28. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung - Kennzahlen und Faustformeln. Stand: Juli 2021 [online]. [Zugriff: 29.09.2021]. URL:

https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/G KV/Kennzahlen_Daten/KF2021Bund_Juli_2021.pdf.

29. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung nach Geschlecht und Staatsangehörigkeit. Ergebnisse der Bevölkerungsfortschreibung auf Grundlage des Zensus 2011. Datenstand: 7. - Juli 2021 [online]. 2021. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-zensus-geschlechtstaatsangehoerigkeit.html.

30. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2017/2018 [online]. 2021 [Zugriff: 07.12.2021]. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021 = /krebs_in_deutschland_2021.pdf?__blob publicationFile.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

31. Abu-Rustum NR, Yashar CM, Bradley K et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines); Uterine Neoplasms Version 4.2021 [online]. 2021. URL: https://www.nccn.org/guidelines/category_1#site.

32. Eisai. Lenvatinib (Lenvima); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. - [Demnächst verfügbar unter https://www.g

ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/776/#dossier].

33. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Lenvatinib

(Endometriumkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2022. URL: https://www.iqwig.de/projekte/a21-162.html.

34. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dostarlimab (Endometriumkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2021 [Zugriff: 15.09.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a21

84_dostarlimab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

35. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dostarlimab (Endometriumkarzinom) – 2. Addendum zum Auftrag A21-84 [online]. 2021 [Zugriff: 02.12.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/g21-31_dostarlimab_2-addendum-zumauftrag-a21-84_v1-0.pdf.

36. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Dostarlimab (Endometriumkarzinom, nach vorheriger Platin-basierter Therapie) [online]. 2021 [Zugriff: 04.03.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5155/2021-12-02_AM-RL_XII_Dostarlimab_D699_BAnz.pdf.

37. Randall M, Filiaci V, Muss H et al. Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal Irradiation Versus Doxorubicin and Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24(1): 36-44. https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2004.00.7617.

38. Hogberg T, Signorelli M, Freire de Oliveira C et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer – Results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010; 46(13): 2422–2431. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.06.002.

39. Nomura H, Aoki D, Michimae H et al. Effect of Taxane Plus Platinum Regimens vs Doxorubicin Plus Cisplatin as Adjuvant Chemotherapy for Endometrial Cancer at a High Risk of Progression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019; 5(6): 833-840. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0001.

40. HEXAL. MPA HEXAL [online]. 2020 [Zugriff: 05.04.2022]. URL: https://portal.cgmlauer.cgm.com/LF/default.aspx?p=12000.

41. Sobi. MEGESTAT 160 mg Tabletten [online]. 2014 [Zugriff: 05.04.2022]. URL: https://portal.cgmlauer.cgm.com/LF/default.aspx?p=12000.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

42. Ribosepharm. Cisplatin-Lösung Ribosepharm [online]. 2018 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.fachinfo.de.

43. Teva. Fachinformation Cisplatin Teva 1 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Januar. 2017.

44. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4.

Anhang A Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

( Lenvatinib OR E7080 OR E-7080 ) AND AREA[ConditionSearch] ( endometrium OR endometrial )

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

endometr* AND (Lenvatinib* OR E7080 OR E-7080 OR (E 7080))

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

(endometrial OR endometrium) AND (Lenvatinib OR E7080 OR E-7080 OR E 7080)

Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

Endpunkt Gesamtüberleben

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Gesamtüberleben aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Endpunkte zu Nebenwirkungen

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt SUEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt schwere UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Abbruch wegen UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt immunvermittelte SUEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt immunvermittelte schwere UEs aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Hypertonie (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Kopfschmerz (PT, UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Alopezie (PT, UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Harnwegsinfektion (PT, SUEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Lipase erhöht (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Gewicht erniedrigt (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Proteinurie (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom (PT, schwere UEs) aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Anhang C Verlaufskurve für die mittlere Änderung im Vergleich zu Studienbeginn für den Endpunkt Haarausfall (EORTC QLQ-EN24)

Abbildung 22: Verlaufskurve für die mittlere Änderung im Vergleich zu Studienbeginn für den Endpunkt Haarausfall des EORTC-QLQ-EN24 aus der Studie KEYNOTE 775 / 309

Anhang D Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 24: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 25: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 26: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 26: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Endometriumkarzinom)

Tabelle 27: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel (mehrseitige Tabelle)

Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Externe Sachverständige