A21-22·Baloxavir marboxil·Immune system and infections

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A21-22 Version: 1.0 Stand: 12.05.2021

Impressum

Herausgeber

Thema

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A21-22

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Leif Erik Walther, HNO-Gemeinschaftspraxis Main-Taunus-Zentrum, 65843 Sulzbach (Taunus)

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Anne-Kathrin Petri

• Tatjana Hermanns

• Katharina Hirsch

• Lisa Junge

• Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Sonja Schiller

• Volker Vervölgyi

Schlagwörter: Baloxavir, Influenza, Postexpositionsprophylaxe, Nutzenbewertung

Keywords: Baloxavir, Influenza – Human, Post-Exposure Prophylaxis, Benefit Assessment

Inhaltsverzeichnis

Seite

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Baloxavir marboxil .............................. 3 Tabelle 3: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............. 7 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Baloxavir marboxil .............................. 8 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ................ 9 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ......................................................................................... 11 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo .......................................................................................................... 12 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo .......................................................................................................... 15 Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ....................................................................... 16 Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ............................................................................................................................... 18 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ................................................ 20 Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo.......................................................... 21 Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Baloxavir marboxil vs. Placebo ............................................................................................................................... 24 Tabelle 14: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Baloxavir marboxil im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ............................................................................ 25 Tabelle 15: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......... 26 Tabelle 16: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......... 34 Tabelle 17: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 35 Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 36 Tabelle 19: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo .......... 44 Tabelle 20: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ........ 45 Tabelle 21: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo ............................................................................................................................... 45

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) .................................................................. 28

Abkürzungsverzeichnis

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Baloxavir marboxil gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 12.02.2021 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Baloxavir marboxil gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 12.02.2021 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie angewendet zur Postexpositionsprophylaxe (PEP) einer Influenza bei erwachsenen und jugendlichen Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren.

Der G-BA hat in seiner Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im zugelassenen Anwendungsgebiet zwischen 2 Patientengruppen unterschieden. Für die Bewertung ergeben sich hieraus 2 Fragestellungen, deren jeweilige Indikation und zweckmäßige Vergleichstherapie in Tabelle 2 dargestellt sind.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Baloxavir marboxil

Von der Bezeichnung Patientinnen und Patienten sind alle Personen mit Influenzaexposition umfasst. Nachfolgend wird der Begriff Personen verwendet.

Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet:

• Fragestellung 1: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen

• Fragestellung 2: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Die Fragestellungen 1 und 2 der vorliegenden Nutzenbewertung entsprechen den Patientengruppen a und b in der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU für die Fragestellung 1. Für die Fragestellung 2 beschreibt der pU keine Einschlusskriterien.

Fragestellung 1: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Studienpool und Studiencharakteristika

Die Studie BLOCKSTONE ist eine randomisierte, doppelblinde RCT zum Vergleich von Baloxavir marboxil mit Placebo, die ausschließlich mit Personen asiatischer Abstammung durchgeführt wurde.

In der Studie wurden ausschließlich Erwachsene und Kinder untersucht, die im eigenen Haushalt Kontakt zu einer an Influenza erkrankten Patientin bzw. Patienten (im Folgenden Index-Patientin oder Index-Patient genannt) hatten. Alle Index-Patientinnen und IndexPatienten erhielten nach Studieneinschluss eine antivirale Therapie. Die in der Studie BLOCKSTONE untersuchten Personen waren diejenigen, die Kontakt zu den IndexPatientinnen oder den Index-Patienten hatten und somit mit dem Influenzavirus exponiert waren. Die Personen lebten seit mindestens 48 Stunden vor der Einverständniserklärung mit der Index-Patientin oder dem Index-Patienten in einem Haushalt zusammen. Bei Studieneinschluss durften keine Influenzasymptome wie z. B. Fieber oder Husten bestehen. In den Interventionsarm wurden 375 und in den Vergleichsarm 377 Personen randomisiert.

Für Fragestellung 1 ist entsprechend der Zulassung ausschließlich die Teilpopulation ≥ 12 Jahre und ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen relevant. Insgesamt entsprechen 549 Personen der relevanten Teilpopulation, davon 275 Personen im Interventionsarm und 274 Personen im Vergleichsarm.

Baloxavir marboxil wurde entsprechend der Fachinformation verabreicht. Die Personen im Vergleichsarm erhielten entsprechend Placebo. Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist in der Studie BLOCKSTONE hinreichend umgesetzt.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Primärer Endpunkt der Studie ist eine symptomatische Influenza (Fieber und respiratorisches Symptom), die mittels Reverser-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigt wurde. Darüber hinaus wurden weitere patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit der Ergebnisse

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie BLOCKSTONE als niedrig eingestuft. Ebenfalls wird das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für alle in der Dossierbewertung herangezogenen Endpunkte als niedrig eingeschätzt.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

In der Studie BLOCKSTONE trat kein Todesfall auf. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatische Influenzainfektion

Für den Endpunkt symptomatische Influenzainfektion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Baloxavir marboxil gegenüber Placebo. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie BLOCKSTONE keine Endpunkte erhoben. Daraus ergibt sich in dieser Endpunktkategorie kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Baloxavir marboxil und Placebo. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 2: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Der pU legt für erwachsene und jugendliche Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Baloxavir marboxil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Fragestellung 1: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Baloxavir marboxil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau ergibt sich für Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen ausschließlich ein positiver Effekt beträchtlichen Ausmaßes beim Endpunkt symptomatische Influenzainfektion.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene und jugendliche Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.

Fragestellung 2: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil bei erwachsenen und jugendlichen Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Baloxavir marboxil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Tabelle 3: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie angewendet zur Postexpositionsprophylaxe (PEP) einer Influenza bei erwachsenen und jugendlichen Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren.

Der G-BA hat in seiner Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im zugelassenen Anwendungsgebiet zwischen 2 Patientengruppen unterschieden. Für die Bewertung ergeben sich hieraus 2 Fragestellungen, deren jeweilige Indikation und zweckmäßige Vergleichstherapie in Tabelle 4 dargestellt sind.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Baloxavir marboxil

Von der Bezeichnung Patientinnen und Patienten sind alle Personen mit Influenzaexposition umfasst. Nachfolgend wird daher der Begriff Personen verwendet.

Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet:

• Fragestellung 1: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen

• Fragestellung 2: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Die Fragestellungen 1 und 2 der vorliegenden Nutzenbewertung entsprechen den Patientengruppen a und b in der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte

kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU für die Fragestellung 1. Für die Fragestellung 2 beschreibt der pU keine Einschlusskriterien.

• 2.3 Fragestellung 1: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen

2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Baloxavir marboxil (Stand zum 22.11.2020)

• bibliografische Recherche zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 23.02.2021)

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

2.3.2 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Baloxavir marboxil besteht aus der RCT 1719T0834 (nachfolgend als Studie BLOCKSTONE bezeichnet). Dies stimmt mit dem Studienpool des pU überein.

2.3.3 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Die Studie BLOCKSTONE ist eine randomisierte, doppelblinde RCT zum Vergleich von Baloxavir marboxil mit Placebo, die ausschließlich in Japan durchgeführt wurde.

In der Studie wurden ausschließlich Erwachsene und Kinder untersucht, die im eigenen Haushalt Kontakt zu einer an Influenza erkrankten Patientin bzw. einem an Influenza erkrankten Patienten (im Folgenden Index-Patientin oder Index-Patient genannt) hatten. Die Index-Patientin oder der Index-Patient musste per Schnelltest positiv auf das Influenzavirus getestet worden sein. Die Symptome, definiert als erstmaliger Anstieg der Körpertemperatur auf ≥ 37,5°C, durften höchstens 48 Stunden vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung begonnen haben. Nach Studieneinschluss erhielten die Index-Patientinnen und -Patienten eine antivirale Therapie. Außerdem musste die Index-Patientin oder der Index-Patient die 1. Person des jeweiligen Haushalts mit einer Influenzainfektion in der Influenzasaison 2018/2019 sein. Insgesamt wurden 545 Index-Patientinnen und -Patienten in die Studie BLOCKSTONE eingeschlossen. Rund 90 % der Index-Patientinnen und -Patienten waren jünger als 20 Jahre.

Die in der Studie BLOCKSTONE untersuchten Personen waren diejenigen, die Kontakt zu den Index-Patientinnen oder den Index-Patienten hatten und somit mit dem Influenzavirus exponiert waren. Die Personen lebten seit mindestens 48 Stunden vor der Einverständniserklärung mit der Index-Patientin oder dem Index-Patienten in einem Haushalt zusammen. Bei Studieneinschluss durften keine Influenzasymptome wie z. B. Fieber oder

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Husten bestehen. Die Einverständniserklärung der untersuchten Personen musste innerhalb von 24 Stunden nach Abgabe der Einverständniserklärung der Index-Patientinnen und -Patienten erfolgt sein. Darüber hinaus mussten die untersuchten Personen bis mindestens Tag 10 der Studie mit den Index-Patientinnen und -Patienten zusammenleben.

In der Studie BLOCKSTONE wurden die Personen den beiden Studienarmen randomisiert zugeteilt. Die Stratifizierungsfaktoren waren hierbei Zeit vom Beginn der Influenzavirusinfektion der Index-Patientin oder des Index-Patienten bis zur Einverständniserklärung der Person (< 24 Stunden, ≥ 24 Stunden), Behandlung der Index-Patientin oder des Index-Patienten (Baloxavir marboxil, anderes Medikament) und Alter der Personen (< 12 Jahre, ≥ 12 Jahre). In den Interventionsarm wurden 375 und in den Vergleichsarm 377 Personen randomisiert.

Baloxavir marboxil wurde entsprechend der Fachinformation verabreicht [6]. Die Personen im Vergleichsarm erhielten entsprechend Placebo.

Die Nachbeobachtung für Wirksamkeitsendpunkte betrug 10 Tage. Dies wird im vorliegenden Anwendungsgebiet als ausreichend lang eingeschätzt, da die Infektiosität im Mittel bei 4 bis 5 Tagen nach Symptombeginn und die Inkubationszeit durchschnittlich bei 1 bis 2 Tagen liegt [7]. Daher wird davon ausgegangen, dass bei einer Ansteckung im gewählten Beobachtungszeitraum eine Influenzainfektion bei den untersuchten Personen der Studie auch auftrat. Nichtsdestotrotz wäre grundsätzlich ein längerer Beobachtungszeitraum für Wirksamkeitsendpunkte sinnvoll, um Aussagen zum Krankheitsverlauf machen zu können.

Primärer Endpunkt der Studie ist eine symptomatische Influenza (Fieber und respiratorisches Symptom), die mittels Reverser-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigt wurde. Darüber hinaus wurden weitere patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Studienpopulation ausschließlich asiatischer Abstammung

Die Studie BLOCKSTONE ist die einzige RCT, die im Anwendungsgebiet PEP durchgeführt wurde. In diese Studie wurden ausschließlich Personen asiatischer Abstammung eingeschlossen. Damit ist mit dem untersuchten Personenkreis der Studie BLOCKSTONE die Zielpopulation in Deutschland nicht adäquat abgebildet. Im Rahmen der Zulassung wurde dieser Aspekt adressiert und nicht als Einschränkung für die Zulassung des Anwendungsgebiets PEP eingestuft [8]. Insgesamt wird trotz fehlender Daten zu Personen nicht asiatischer Abstammung im vorliegenden Anwendungsgebiet ebenfalls davon ausgegangen, dass die in der japanischen Studienpopulation der Studie BLOCKSTONE beobachteten Effekte mit hinreichender Sicherheit auch auf Personen nicht asiatischer Abstammung übertragen werden können.

Relevante Teilpopulation für Fragestellung 1

Laut Fachinformation ist Baloxavir marboxil für Personen ≥ 12 Jahren zugelassen [6]. In die Studie wurden jedoch auch Personen < 12 Jahren eingeschlossen. Außerdem bezieht sich die

Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung ausschließlich auf Personen ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen. In die Studie wurden jedoch auch Personen mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen eingeschlossen. Für Fragestellung 1 sind daher ausschließlich die Ergebnisse der Teilpopulation ≥ 12 Jahre und ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen relevant. Insgesamt entsprechen 549 Personen der relevanten Teilpopulation, davon 275 Personen im Interventionsarm und 274 Personen im Vergleichsarm.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat für Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung beobachtendes Abwarten als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.

Das beobachtende Abwarten wurde in der Studie BLOCKSTONE operationalisiert als eine Nachbeobachtungsstrategie. Zudem wurde aus Gründen der Verblindung ein Placebo im Vergleichsarm verabreicht. Die Nachbeobachtung umfasste laut Studienprotokoll tägliche Eintragungen zum Vorliegen und der Bewertung von influenzatypischen Symptomen in ein elektronisches Tagebuch mittels einer 4-Punkte-Skala (0 = nicht vorhanden, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = schwer). Zudem maßen die Personen die Körpertemperatur axillar. Alle Erhebungen erfolgten morgens und abends. Darüber hinaus war laut Studienprotokoll jeweils eine Visite an Tag 5 und 11 sowie eine zusätzliche Visite zwischen Tag 1 und 10 beim Auftreten von Symptomen vorgesehen. Bei diesen Visiten wurde jeweils ein Abstrich für eine RT-PCR entnommen sowie eine ärztliche Untersuchung durchgeführt. Bei Influenzasymptomen konnte eine entsprechende Therapie initiiert werden.

Zusammenfassend ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie BLOCKSTONE hinreichend umgesetzt.

Patientencharakteristika

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Personen der relevanten Teilpopulation der Studie BLOCKSTONE.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Die demografischen Charakteristika der Personen der relevanten Teilpopulation waren hinreichend vergleichbar.

Die Personen waren im Mittel etwa 38 Jahre alt und größtenteils Frauen. Alle Personen waren asiatischer Abstammung und bei rund 90 % handelte es sich um Eltern der Index-Patientinnen und -Patienten. Etwa 1 Drittel der untersuchten Personen hatte in den 6 Monaten vor Studienbeginn eine Impfung gegen Influenza erhalten.

Bei einem geringen Anteil der Personen (< 10 %) war der RT-PCR-Test auf Influenza bereits zu Studienbeginn positiv. Diese sind jedoch vom Anwendungsgebiet laut Fachinformation eingeschlossen [6]. Regelhaft wird vor der Behandlung mit einem antiviralen Arzneimittel keine labordiagnostische Bestätigung durchgeführt.

Die Einverständniserklärung der Personen erfolgte bei über 70 % innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Influenzainfektion der Index-Patientin oder des Index-Patienten.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie BLOCKSTONE als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt, dass in der relevanten Teilpopulation der Studie BLOCKSTONE sowohl weibliche als auch männliche Patientinnen und Patienten eingeschlossen waren, deren altersspezifisches Gewicht mit dem der Bevölkerung in Deutschland vergleichbar sei. Die Impfquote in der relevanten Teilpopulation sei etwas höher gewesen als in der Bevölkerung in Deutschland in der Influenzasaison 2014/2015, die Anzahl der Raucherinnen und Raucher dagegen etwas niedriger als 2017 in Deutschland. Der pU gibt weiterhin an, dass in Bezug auf

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

die in der Saison 2018/2019 vorherrschenden Virustypen bzw. Virussubtypen die Übertragbarkeit gegeben sei.

In die Studie BLOCKSTONE wurden ausschließlich Personen asiatischer Abstammung eingeschlossen. Der pU nimmt allerdings an, dass der Nachweis der Übertragbarkeit der aus seiner Sicht klinisch relevanten Wirksamkeit von asiatischen auf nicht asiatische Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet PEP möglich ist. Hierzu benennt er einen holistischen Exposure-Matching-Ansatz, der Kriterien berücksichtigt, die nicht von der Abstammung abhängig sind (z. B. Wirkmechanismus sowie pharmakokinetische Parameter wie maximale Plasmakonzentration [Cmax] oder die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil nach 24, 72 oder 240 Stunden [C24, C72 oder C240]). Zur Prüfung der Übertragbarkeit der Ergebnisse der Studie BLOCKSTONE auf nicht asiatische Personen zieht der pU dazu die Studien CAPSTONE-1 und CAPSTONE-2 heran. Beide Studien wurden zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Baloxavir marboxil bei vorliegender Influenzainfektion durchgeführt und neben Patientinnen und Patienten asiatischer Abstammung auch solche nicht asiatischer Abstammung eingeschlossen. Der Vergleich von C24, C72 und C240 bei nicht asiatischen Patientinnen und Patienten ≥ 12 Jahre mit denen asiatischer Patientinnen und Patienten < 12 Jahre nach Verabreichung von 40 mg Baloxavir marboxil in den Studien CAPSTONE-1 und CAPSTONE-2 zeigt gemäß pU, dass diese Dosierung trotz eines etwas geringeren medianen C24-Wertes bei den asiatischen Patientinnen und Patienten < 12 Jahre wirksam gewesen sei. Zudem würden die medianen Expositionsbereiche C24, C72 und C240 weitestgehend überlappen. Daraus schlussfolgert der pU, dass das körpergewichtsabhängige Dosierungsschema für Personen nicht asiatischer Abstammung für die PEP angemessen sei und sich die Ergebnisse von Personen asiatischer Abstammung auf solche nicht asiatischer Abstammung übertragen ließen.

In der Gesamtschau ist laut pU die Studienpopulation der Studie BLOCKSTONE mit dem Patientenkollektiv im deutschen Versorgungskontext vergleichbar und die Ergebnisse damit auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.3.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.3.4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

- Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• symptomatische Influenza

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 B) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Morbidität

Symptomatische Influenzainfektion

Der pU legt zum Endpunkt Influenzainfektion den Anteil der Personen zu folgenden Operationalisierungen vor:

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

• symptomatische Influenzainfektion mit Fieber ≥ 37,5 °C und ≥ 1 respiratorischen Symptom (Husten oder Nasenausfluss/nasale Kongestion) mit einem Schweregrad von 2 = moderat oder 3 = schwer, sowie zusätzlich einem positivem RT-PCR-Test zwischen Tag 1 und 10 (primärer Endpunkt der Studie BLOCKSTONE)

• symptomatische Influenzainfektion mit Fieber ≥ 37,5 °C oder ≥ 1 anderes Influenzasymptom (Husten, Halsschmerzen, Nasenausfluss/nasale Kongestion, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder Müdigkeit) mit einem Schweregrad von 2 = moderat oder 3 = schwer sowie zusätzlich einem positivem RT-PCR-Test zwischen Tag 1 und 10

• Influenzainfektion, nachgewiesen mittels positivem RT-PCR-Test zwischen Tag 1 und 11, unabhängig von Symptomen

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die symptomatische Influenzainfektion, operationalisiert als Fieber oder ≥ 1 anderes Influenzasymptom sowie zusätzlich einem positiven RT-PCR-Test, herangezogen. Diese Operationalisierung umfasst eine größere Anzahl an möglichen Influenzasymptomen und bildet somit das klinisch variable Bild der Influenza besser ab als der primäre Endpunkt der Studie, operationalisiert als Fieber und ≥ 1 respiratorisches Symptom sowie zusätzlich einem positiven RT-PCR-Test. Die Ergebnisse des primären Endpunkts werden in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht dargestellt. Sie sind mit denen der in der Nutzenbewertung herangezogenen Operationalisierung allerdings vergleichbar.

Neben dem Anteil der Personen mit Ereignis legt der pU für die Operationalisierungen zur symptomatischen Influenza jeweils auch ergänzend Ereigniszeitanalysen vor. Diese werden allerdings nicht herangezogen, da im vorliegenden Anwendungsgebiet von Interesse ist, wie viele Personen nach einer PEP eine Influenzainfektion bekommen, und nicht der Zeitpunkt, wann die Influenzainfektion auftritt. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Darüber hinaus wird die mittels RT-PCR-Test nachgewiesene Influenzainfektion unabhängig von Symptomen ergänzend dargestellt, da diese Operationalisierung für das vorliegende Anwendungsgebiet PEP der Influenza über die symptomatische Influenzainfektion hinausgehende Informationen liefert.

2.3.4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

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Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für alle in der Dossierbewertung herangezogenen Endpunkte als niedrig eingeschätzt. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

2.3.4.3 Ergebnisse

Tabelle 12 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Baloxavir marboxil mit Placebo bei Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

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Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtmortalität

In der Studie BLOCKSTONE trat kein Todesfall auf. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatische Influenzainfektion

Für den Endpunkt symptomatische Influenzainfektion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Baloxavir marboxil gegenüber Placebo. Dieser positive Effekt zeigt sich ebenfalls im ergänzend dargestellten Anteil der Personen mit positivem RT-PCRTest auf Influenza unabhängig von Symptomen. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch eine weitere Operationalisierung der Kategorie Morbidität heranzieht. Darüber hinaus zieht der pU den Anteil der Personen mit positivem RT-PCR-Test auf Influenza unabhängig von Symptomen als separaten Endpunkt heran.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie BLOCKSTONE keine Endpunkte erhoben. Daraus ergibt sich in dieser Endpunktkategorie kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der für diese Endpunktkategorie keinen Zusatznutzen beansprucht.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Baloxavir marboxil und Placebo. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Baloxavir marboxil gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU, der jedoch weitere Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen heranzieht.

2.3.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppen betrachtet:

• Geschlecht (weiblich, männlich)

• Zeit vom Beginn der Influenzainfektion der Index-Patientin oder des Index-Patienten bis zur Einverständniserklärung der Patientin oder des Patienten (< 24 Stunden, ≥ 24 Stunden)

• Impfstatus der Person (ja, nein)

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Zum grundsätzlich ebenfalls relevanten Subgruppenmerkmal Alter liegen für die relevante Teilpopulation keine Analysen vor.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Personen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Abgesehen vom Subgruppenmerkmal Alter legt der pU für alle für die vorliegende Nutzenbewertung relevanten Merkmale Subgruppenanalysen für den Endpunkt symptomatische Influenzainfektion vor. Für die Endpunkte Mortalität, SUEs und Abbruch wegen UEs legt der pU keine Subgruppenanalysen vor. Das Vorgehen des pU ist adäquat, da bei diesen Endpunkten weniger als 10 Ereignisse vorliegen.

Für den Endpunkt symptomatische Influenzainfektion wurde gemäß der beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation durch die in der Nutzenbewertung betrachteten Merkmale identifiziert.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

2.3.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [10].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.3.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.3.4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 13).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik

Nicht für alle in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigten Endpunkte geht aus dem Dossier hervor, ob sie schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung nachfolgend begründet.

Symptomatische Influenzainfektion

Auf Basis der betrachteten Population (Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen) wird davon ausgegangen, dass die in den Endpunkt symptomatische Influenzainfektion eingehenden Ereignisse eher nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Deshalb wird der Endpunkt der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Der pU legt keine Informationen zur Einschätzung des Schweregrads der aufgetretenen Ereignisse vor.

Der pU nimmt keine Zuordnung zur Endpunktkategorie vor.

Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Baloxavir marboxil vs. Placebo

2.3.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 14 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

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Tabelle 14: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Baloxavir marboxil im Vergleich zu beobachtendem Abwarten

In der Gesamtschau ergibt sich für Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen ausschließlich ein positiver Effekt beträchtlichen Ausmaßes beim Endpunkt symptomatische Influenzainfektion.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene und jugendliche Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht insofern der des pU, als dieser ebenfalls einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

2.4 Fragestellung 2: Personen ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen

2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Baloxavir marboxil (Stand zum 22.11.2020)

• bibliografische Recherche zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 22.11.2020)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Baloxavir marboxil (letzte Suche am 23.02.2021)

Durch die Überprüfung wurde in Übereinstimmung mit dem pU keine relevante Studie identifiziert.

Der pU verzichtet insgesamt auf eine Formulierung von Einschlusskriterien für Fragestellung 2.

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2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Der pU legt für erwachsene und jugendliche Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Baloxavir marboxil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil bei erwachsenen und jugendlichen Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Baloxavir marboxil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist damit nicht belegt.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 15 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 15: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

In den Abschnitten 3.1 bis 3.2.6 sowie 4.3 und 4.4 sind von der Bezeichnung Patientinnen und Patienten alle Personen mit Influenzaexposition umfasst.

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung Influenza nachvollziehbar und plausibel dar.

Laut pU umfasst die Zielpopulation im Anwendungsgebiet von Baloxavir marboxil zur PEP der Influenza Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren. Gemäß der Fachinformation ist zusätzlich zu berücksichtigen, dass Baloxavir marboxil in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden sollte [6].

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in Patientinnen und Patienten mit Influenzaexposition

• ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 1) und

• mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 2).

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Den Angaben des pU zufolge unterstreicht das unerwartete Auftreten und die Verbreitung resistenter Viren in der Vergangenheit die dringende Notwendigkeit, neue antivirale Wirkstoffe zu entwickeln und zuzulassen. Aufgrund der begrenzten Optionen zur Bekämpfung eines hochgradig mutablen Virus mit Pandemiepotenzial werde die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente sowohl für die saisonale als auch für die pandemische Influenza gefordert.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU stellt sowohl eine Herleitung zur aus seiner Sicht plausibelsten Anzahl als auch eine Herleitung zur Spanne der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) dar. In der vorliegenden Bewertung wird ausschließlich die Herleitung der Spanne dargestellt und kommentiert, da in dieser – wie auch vom pU angegeben – Unsicherheiten berücksichtigt werden und die aus Sicht des pU plausibelste Anzahl innerhalb der Spanne liegt.

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation über mehrere Schritte. Sein Vorgehen entspricht der folgenden kürzeren Darstellung in Abbildung 1 und wird anschließend beschrieben.

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Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern GKV: gesetzliche Krankenversicherung; PEP: Postexpositionsprophylaxe; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Schritt 1: Anzahl der Influenzaerkrankten in Deutschland auf Basis von Daten der Saisons 1999/2000 bis 2018/2019

Als Anzahl der Influenzaerkrankten in Deutschland zieht der pU die Anzahl der sogenannten Exzess-Konsultationen heran. Dabei handelt es sich den Angaben des RKI zufolge um die auf die Gesamtbevölkerung bezogenen Arztbesuche während der Influenzawelle der jeweiligen Saison, die über das erwartete Maß (ohne Influenza) hinausgehen und der Influenza zugeschrieben werden [11,12]. Weiter gibt das RKI an, dass für die Schätzung der ExzessKonsultationen die Daten der Surveillance von akuten respiratorischen Erkrankungen (ARE) und die Ergebnisse der virologischen Influenzasurveillance der Arbeitsgemeinschaft Influenza

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(AGI) in einem generalisierten additiven Regressionsmodell kombiniert wurden [12]. Eine ausführliche Beschreibung dieser Methode ist einer Publikation von an der Heiden & Buchholz aus dem Jahr 2016 [13] zu entnehmen.

Der pU berechnet den Mittelwert der vom RKI für die Saisons 1999/2000 bis 2018/2019 (außer 2000/2001) angegebenen Anzahlen der Exzess-Konsultationen [11,12,14-30] und gibt als 95 %-Konfidenzintervall eine Anzahl von 2 742 355 bis 4 840 802 Patientinnen und Patienten an.

Schritt 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten, für die eine PEP infrage kommt

Als Anzahl der Patientinnen und Patienten, für die eine PEP infrage kommt, zieht der pU die Anzahl derjenigen heran, die potenziell von einer influenzaerkrankten Person angesteckt werden können. Diese Anzahl schätzt der pU, indem er zunächst einem Epidemiologischen Bulletin des RKI aus dem Jahr 2009 für die saisonale Influenza eine Basisreproduktionszahl (R0) von 1,2 bis 1,4 [31] entnimmt. Anschließend berücksichtigt der pU, dass ein Teil der Bevölkerung bereits aufgrund einer in Anspruch genommenen Grippeimpfung immun ist und die effektive Reproduktionszahl (Reff) entsprechend niedriger liegt als R0. Hierzu entnimmt der pU einem Befragungsergebnis, das von der Gesundheitsberichterstattung des Bundes veröffentlicht wurde und sich auf Deutschland im Jahr 2014/2015 bezieht, einen Anteilswert von 75 % ohne Grippeimpfung [32]. Die Multiplikation dieses Anteilswerts mit R0 ergibt die vom pU angegebene Spanne von 0,9 bis 1,05 für Reff. Diese Spanne multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 1.

Schritt 3: Ausschluss von Schwangeren

Der pU gibt an, dass Baloxavir marboxil für Schwangere nicht zugelassen sei, sodass er deren Anteil – dem pU zufolge ca. 1 % der Gesamtbevölkerung, geschätzt anhand der Geburtenrate (ohne weitere Quellenangabe) – vom Ergebnis aus Schritt 2 abzieht. Dies entspricht der Veranschlagung eines Anteilswerts von 99 % auf das Ergebnis aus Schritt 2.

Schritt 4: Ausschluss von Patientinnen und Patienten im Alter unter 12 Jahren

Da die Zielpopulation ausschließlich Patientinnen und Patienten im Alter ab 12 Jahren umfasst [6], schließt der pU jüngere Patientinnen und Patienten aus. Hierzu zieht er den vom Statistischen Bundesamt vorausberechneten Bevölkerungsstand zum 31.12.2020 (Variante G1L2W2) [33] heran und berechnet auf dieser Basis einen Anteilswert von 88,93 % für Patientinnen und Patienten im Alter ab 12 Jahren. Diesen Anteilswert multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 3.

Schritt 5: Anwendung des GKV-Anteils

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,84 % [34,35] ermittelt der pU 1 908 691 bis 3 930 756 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation.

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Schritte 6a & 6b: Aufteilung auf Patientinnen und Patienten ohne (Fragestellung 1) bzw. mit (Fragestellung 2) Risiko für influenzabedingte Komplikationen

Ein Risiko für influenzabedingte Komplikationen sieht der pU für

• Patientinnen und Patienten im Alter ab 65 Jahren, für die er einen Anteilswert von 21,54 % angibt, und

• Patientinnen und Patienten im Alter von 12 bis 64 Jahren mit chronischen Erkrankungen, für die der pU einen Anteilswert von 20,17 % veranschlagt.

Die Multiplikation der Summe beider Anteilswerte (41,71 %), deren Herleitung in Modul 3 B nicht angegeben ist, mit dem Ergebnis aus Schritt 5 ergibt die vom pU angegebene Anzahl von 796 115 bis 1 639 518 Patientinnen und Patienten mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 2) in der GKV.

Die Multiplikation des verbleibenden Anteilswerts (100 % - 41,71 % = 58,29 %) mit dem Ergebnis aus Schritt 5 ergibt die vom pU angegebene Anzahl von 1 112 576 bis 2 291 237 Patientinnen und Patienten mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 1) in der GKV.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch zu einem großen Teil nachvollziehbar. Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation sowie je Fragestellung ist jedoch mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1

Die Gleichsetzung der Anzahl der Exzess-Konsultationen mit der Anzahl der Influenzaerkrankten ist unsicher: Es handelt sich lediglich um Konsultationen, die während der Influenzawelle der jeweiligen Saison über das erwartete Maß hinausgehen. Influenzabedingte Konsultationen außerhalb von Influenzawellen und Influenzaerkrankte ohne Konsultation sind somit nicht berücksichtigt.

Zu Schritt 2

Durch die Methodik des pU werden ausschließlich Patientinnen und Patienten berücksichtigt, die sich durch den Kontakt mit einer influenzaerkrankten Person infizieren würden. Einerseits bleiben somit diejenigen Patientinnen und Patienten unberücksichtigt, die engen Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza hatten, sich jedoch nicht infizieren. Andererseits ist unklar, inwieweit durch offizielle Empfehlungen, die gemäß Fachinformation zu berücksichtigen sind [6], eine PEP für einen Teil der vom pU eingeschlossenen Patientinnen und Patienten nicht infrage kommt.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Zu Schritt 3

In der Fachinformation [6] wird als Vorsichtsmaßnahme lediglich empfohlen, die Anwendung von Baloxavir marboxil während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Zu Schritten 6a & 6b

Es ist unklar, wie präzise die Operationalisierung des pU (Vorliegen chronischer Erkrankungen und / oder Alter ab 65 Jahren) ein Risiko für influenzabedingte Komplikationen abbildet. Beispielsweise werden im nationalen Pandemieplan des RKI aus dem Jahr 2016, der sich auf die Influenza bezieht, Studien angeführt, in denen ein Risiko einerseits auch für Bewohnerinnen und Bewohner von Langzeit-Gemeinschaftswohneinrichtungen angenommen wird und ein Risiko andererseits nicht explizit für alle chronischen Erkrankungen gilt [36].

Ergänzender Hinweis zum aktuellen Betrachtungsjahr 2021

Nach Maßnahmen infolge der Corona-Pandemie – insbesondere Kontaktbeschränkungen – weichen epidemiologische Kennzahlen zur Influenza für das aktuelle Betrachtungsjahr 2021 von den vom pU herangezogenen Daten (nicht aktueller als bis zum Jahr 2019) ab. Beispielsweise ist die Anzahl der Grippefälle deutlich zurückgegangen [37,38].

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Insgesamt geht der pU von einer bis zum Jahr 2026 gleichbleibenden Anzahl an Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation aus.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 16 in Verbindung mit Tabelle 17.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien benannt:

• Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition ohne Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 1): beobachtendes Abwarten

• Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Influenzaexposition mit Risiko für influenzabedingte Komplikationen (Fragestellung 2): eine antivirale Therapie (Oseltamivir oder Zanamivir)

Der pU gibt an, dass für beobachtendes Abwarten keine Angaben zu Behandlungsdauer, Verbrauch und Kosten gemacht werden können bzw. Angaben für zusätzlich notwendige GKVLeistungen entfallen. Dies ist plausibel. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zu dieser zweckmäßigen Vergleichstherapie in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.4.

Oseltamivir ist in 2 Darreichungsformen verfügbar:

• Hartkapseln

• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Für Oseltamivir-Hartkapseln [39,40] stellt der pU die Jahrestherapiekosten dar. Die Oseltamivir-Suspension [41] berücksichtigt der pU nicht. Laut Fachinformation ist die Suspension für Kinder und Erwachsene, die Schwierigkeiten haben, Kapseln zu schlucken, oder wenn geringere Dosen benötigt werden, das bevorzugte Präparat [39,40]. Der pU liefert für Oseltamivir in Form von Hartkapseln Angaben für das originale [39] sowie für 1 generisches Präparat [40]. Im Folgenden werden ausschließlich die Angaben des pU zum generischen Präparat dargestellt und kommentiert, da es sich dabei um die wirtschaftlichere Option bei gleicher Zweckmäßigkeit handelt.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [6,40,42] unter Annahme von 1 PEP pro Jahr. Bei mehreren PEP pro Jahr, die in den Fachinformationen nicht explizit ausgeschlossen sind, fallen entsprechend mehr Behandlungen pro Patientin bzw. Patient an als vom pU angegeben.

Bei Baloxavir marboxil handelt es sich je PEP um eine Einmalgabe [6]. Oseltamivir und Zanamivir [40,42] werden jeweils je PEP über 10 Tage verabreicht.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch je PEP entsprechen den Fachinformationen [6,40,42].

Der Verbrauch von Baloxavir marboxil ist abhängig vom Körpergewicht [6]. Bei einem Körpergewicht bis < 80 kg werden laut Fachinformation 2 × 20 mg verabreicht. Bei einem Körpergewicht ≥ 80 kg werden laut Fachinformation 2 × 40 mg verabreicht. Der pU setzt entsprechend eine Spanne von 40 mg bis 80 mg als Einmaldosis in seinen Berechnungen an.

Oseltamivir wird für Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von > 40 kg in einer Dosierung von 75 mg 1-mal täglich verabreicht [40]. Der pU veranschlagt für alle Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet 75 mg Oseltamivir pro Gabe. Das ist plausibel.

Die Dosierung von Zanamivir als Inhalation [42] bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren beträgt 1-mal täglich 2 Inhalationen (entspricht 1-mal täglich 2 × 5 mg Zanamivir).

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Baloxavir marboxil geben korrekt den Stand der LauerTaxe vom 15.02.2021, der erstmaligen Listung, wieder. Die Angaben zu den Kosten der

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

zweckmäßigen Vergleichstherapie geben bei Rundung korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.01.2021 wieder.

Bei Anwendung der Oseltamivir-Suspension entstehen höhere Kosten als bei der Einnahme der Hartkapseln.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU veranschlagt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Das ist nachvollziehbar, da den Fachinformationen [6,40,42] keine expliziten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zu entnehmen sind.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für Baloxavir marboxil Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 109,60 € bis 209,92 €. Die Jahrestherapiekosten beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten, da keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen. Die Angaben des pU sind für die von ihm veranschlagte Verbrauchsspanne bei 1 PEP pro Jahr plausibel.

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 18 in Abschnitt 4.4.

Für beobachtendes Abwarten veranschlagt der pU keine Kosten. Dies ist plausibel.

Die Angaben des pU für Oseltamivir und Zanamivir beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten, da laut pU keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen. Die Angaben sind bei 1 PEP pro Jahr plausibel. Bei Anwendung der Oseltamivir-Suspension entstehen höhere Arzneimittelkosten.

Bei mehreren PEP pro Patientin bzw. Patient pro Jahr entstehen für alle Wirkstoffe entsprechend höhere Arzneimittelkosten.

3.2.6 Versorgungsanteile

Der pU erläutert, dass es sich bei der von ihm geschätzten Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (siehe Tabelle 17) um eine Überschätzung handelt, da nur ein sehr geringer Anteil der potenziell gefährdeten Patientinnen und Patienten eine antivirale PEP erhält.

Der pU geht davon aus, dass die PEP der Influenza überwiegend ambulant erfolgen wird. Er geht außerdem davon aus, dass durch Kontraindikationen, Patientenpräferenzen und ambulante / stationäre Behandlung keine weiteren Einschränkungen als die aufgrund des Verordnungsverhaltens zu erwarten sind. Er macht jedoch keine quantitativen Angaben zu den Versorgungsanteilen von Baloxavir marboxil.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Baloxavir marboxil ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Baloxavir marboxil wird zur Postexpositionsprophylaxe einer Influenza bei Personen ab 12 Jahren angewendet. Baloxavir marboxil sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Baloxavir marboxil sind je nach Fragestellung unterschiedlich.

Tabelle 16 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 16: Baloxavir marboxil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 17: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Im Folgenden werden die Anforderungen an beide Anwendungsgebiete beschrieben:

Dosierung und Art der Anwendung

Behandlung der Influenza

Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen.

Postexpositionsprophylaxe der Influenza

Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Die empfohlene orale Dosis Baloxavir marboxil ist abhängig vom Körpergewicht und in Tabelle 1 dargestellt.

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Gabe von Baloxavir marboxil zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositionsprophylaxe während einer Influenzasaison vor.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise liegen laut Fachinformation für Lactoseintoleranz vor.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir verringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Ergänzungspräparate mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium.

Immunantwort gegen das Influenzavirus

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenza-Impfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener und experimenteller Influenza

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

beeinträchtigte Xofluza die normale humorale Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten über.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Baloxavir marboxil zu verzichten.

Fertilität

Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Überdosierung

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßige unterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch Dialyse entfernt wird.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Bedingungen für das Inverkehrbringen

Es gibt keine Bedingungen oder Einschränkungen für die sichere und wirksame Anwendung von Baloxavir marboxil und es wurden keine Maßnahmen zur Risikominimierung im European public assessment report (EPAR) definiert. Insgesamt ergeben sich keine weiteren Anforderungen hinsichtlich der qualitätsgesicherten Anwendung.“

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

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42. GlaxoSmithKline. Fachinformation Relenza 5 mg/Dosis [unveröffentlicht]. 2019.

Anhang A Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Tabelle 20: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Tabelle 21: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Baloxavir marboxil vs. Placebo

Anhang B Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer medizinisch-fachlichen Beraterin / eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Eingebundene Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Baloxavir marboxil (Postexpositionsprophylaxe der Influenza)

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?