A21-58·Erenumab·Head and nerves

Erenumab (Migräne) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse)

Dossierbewertung

Auftrag: A21-58 Version: 1.0 Stand: 28.07.2021

Impressum

Herausgeber

Thema

Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A21-58

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Thomas Henze, Neurologische Praxis Dr. W. Blersch, Regensburg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Erika Penner

• Charlotte Guddat

• Charlotte Hecker

• Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Cornelia Rüdig

• Dorothea Sow

• Beate Wieseler

Schlagwörter

Erenumab, Migräne, Nutzenbewertung, NCT03828539

Keywords

Erenumab, Migraine Disorders, Benefit Assessment, NCT03828539

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v|| |Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi|| |1|Hintergrund ....................................................................................................................... 1| ||1.1
Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1| ||1.2
Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2| ||1.3
Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2| |2|Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3| ||2.1
Kurzfassung der Nutzenbewertung ........................................................................... 3| ||2.2
Fragestellung ............................................................................................................... 8| ||2.3
Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 9| ||2.3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10| ||2.3.2
Studiencharakteristika .......................................................................................... 10| ||2.4
Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 15| ||2.4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 15| ||2.4.2
Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 19| ||2.4.3
Ergebnisse ............................................................................................................ 21| ||2.4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 25| ||2.5
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 26| ||2.5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 26| ||2.5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 30| |3|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 32| ||3.1
Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 32| ||3.1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 32| ||3.1.2
Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 33| ||3.1.3
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 33| ||3.1.4
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| ||Zusatznutzen ......................................................................................................... 35| ||3.2
Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,| ||Abschnitt 3.3) ............................................................................................................. 35| ||3.2.1
Behandlungsdauer ................................................................................................ 35| ||3.2.2
Verbrauch ............................................................................................................. 36| ||3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||Vergleichstherapie ................................................................................................ 36|

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab ................................................. 3 Tabelle 3: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................ 7 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab ................................................. 8 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ......................... 10 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .................................................................................................... 11 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ........................................................................................................................... 12 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ..................................................................................................................... 14 Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .................................................................................. 15 Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ....... 16 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat........................................................... 20 Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .......................... 22 Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Erenumab vs. Topiramat ......... 28 Tabelle 14: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Erenumab im Vergleich zu Topiramat ...................................................................................................................... 30 Tabelle 15: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 31 Tabelle 16: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 39 Tabelle 17: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 40 Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 41 Tabelle 19: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .................................................................................. 48 Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ..................... 50 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ................... 52 Tabelle 22: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ....... 52

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Erenumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.05.2021 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 29.10.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pU hat am 11.01.2021 für eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebiets von Erenumab eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt [1]. Die Neubewertung bezieht sich auf eine Teilpopulation (Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt) des zugelassenen Anwendungsgebiets unter Einbeziehung der Studie HER-MES.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [3]). Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Erenumab gemäß § 35a SGB V beauftragt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 29.10.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pU hat jetzt eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse für eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebiets beantragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pU. Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.05.2021 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab im Vergleich mit Topiramat als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich für das zugelassene Anwendungsgebiet von Erenumab 2 Teilpopulationen. Für die vorliegende Bewertung ist lediglich die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 2 dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den benannten Optionen Topiramat aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter

Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrolliere Studien (RCT) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie HER-MES.

Bei der Studie HER-MES handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Erenumab mit Topiramat verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat in mindestens 2 unterschiedlichen Migräneattacken eingeschlossen, die entweder therapienaiv waren oder auf bis zu 3 der folgenden Migräneprophylaxen nicht angesprochen haben oder für die diese Wirkstoffe nicht geeignet sind: Metoprolol/Propranolol, Amitriptylin oder Flunarizin.

Insgesamt wurden in die Studie 777 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Erenumab (N = 389) oder einer Behandlung mit Topiramat (N = 388) zugeteilt. Die Anwendungen von Erenumab und Topiramat in der Studie entsprechen mit Ausnahme der nicht erlaubten Dosisreduktion (siehe unten) den Angaben der jeweiligen Fachinformationen.

Die Patientinnen und Patienten erhielten in der Studie HER-MES die höchste individuell verträgliche Dosis von Erenumab bzw. Topiramat. Im Topiramatarm bestand zwar die Möglichkeit, die Dosistitration beim Auftreten unerwünschter Ereignisse zu verlängern oder die angestrebte Zieldosis zu verringern. Die einmal erreichte Dosis von Topiramat (und Erenumab) durfte während der Studie jedoch nicht wieder reduziert werden. Beim Auftreten unerwünschter Ereignisse stellt dies eine Einschränkung in den Handlungsmöglichkeiten der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes dar, wodurch die Rate an Abbrüchen wegen UEs beeinflusst worden sein kann.

Der pU gibt an, dass die Patientinnen und Patienten im Topiramatarm die Therapie am häufigsten bereits während der ersten 6 Wochen abbrachen. Nachdem die Patientinnen und Patienten die Therapie abbrachen, sollten sie weiterhin in der Studie bleiben und ihr Migränetagebuch ausfüllen. Die Einnahme anderer Migräneprophylaxen als Folgetherapie war jedoch nicht erlaubt. Folglich erhielten die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, über einen längeren Zeitraum der Studie keine Migräneprophylaxe.

Zusammenfassend ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Diese Unsicherheit wird bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt.

Die Patientinnen und Patienten wurden im Erenumabarm durchschnittlich 21,8 Wochen und im Topiramatarm durchschnittlich 16,5 Wochen behandelt und bis zum Studienende beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie waren Behandlungsabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UEs). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität und Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aus der Studie HER-MES wird als niedrig eingeschätzt. Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten ebenso als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die hohe Abbruchrate in der Studie HER-MES (insbesondere im Topiramatarm) spiegelt zwar die geringe Adhärenz der Patientinnen und Patienten im Praxisalltag wider. Jedoch können die hohen Abbruchraten auch im Studiendesign begründet sein. Im Praxisalltag besteht für Patientinnen und Patienten nach Abbruch einer prophylaktischen Therapie zudem die Möglichkeit einer Folgetherapie. Nach dem Abbruch der Therapie war in der Studie HER-MES jedoch keine prophylaktische Folgetherapie erlaubt. Wie oben beschrieben wird der Vergleich von Erenumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie potenziell durch die fehlende Möglichkeit einer Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen und die fehlende Folgetherapie nach Abbruch der Studienmedikation beeinflusst. Daher lässt sich das Ergebnis der Nutzenbewertung nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen.

Ergebnisse

Gesamtmortalität

Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik (Migränetage/Monat; Reduktion um ≥ 50 %)

Es zeigt sich sowohl für den Zeitraum der letzten 3 Monate als auch für den Zeitraum des 1. Monats ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6; Verbesserung um ≥ 6,3 Punkte)

Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore (Verbesserung um ≥ 9,4 Punkte bzw. um ≥ 9,6 Punkte)

Es zeigt sich weder im körperlichen noch im psychischen Summenscore ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2) kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs)

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Spezifische UEs

Erkrankungen des Nervensystems (darin enthalten: Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl), Übelkeit, Ermüdung, Appetit vermindert

Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Obstipation

Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Obstipation ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau ergeben sich mehrere positive und ein negativer Effekt. Auf der Seite der positiven Effekte gibt es bei den schwerwiegenden / schweren Symptomen / Folgekomplikationen Hinweise auf einen erheblichen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Zudem zeigen sich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen in mehreren Endpunkten Hinweise auf einen geringeren Schaden, mehrheitlich mit dem Ausmaß beträchtlich. Demgegenüber zeigt sich ein negativer Effekt mit dem Ausmaß beträchtlich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen.

Wie oben beschrieben ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Aufgrund dieser Einschränkungen kann der Zusatznutzen nicht quantifiziert werden. Da jedoch nicht davon ausgegangen wird, dass die großen Effekte bei einzelnen unerwünschten Ereignissen (insbesondere Parästhesien) durch Dosisreduktionen massiv verringert würden, ist dieser nicht quantifizierbare Zusatznutzen mindestens beträchtlich. Daher ergibt sich in der Gesamtschau für Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, der mindestens beträchtlich ist. Das Ergebnis der Nutzenbewertung lässt sich aufgrund der beschriebenen Einschränkungen zudem nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Erenumab.

Tabelle 3: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab im Vergleich mit Topiramat als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich für das zugelassene Anwendungsgebiet von Erenumab 2 Teilpopulationen. Für die vorliegende Bewertung ist lediglich die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 4 dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den benannten Optionen Topiramat aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrolliere Studien (RCT) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen. Dies weicht von den Einschlusskriterien des pU ab, der eine Mindeststudiendauer von 24 Wochen festlegt.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Erenumab (Stand zum 08.02.2021)

• bibliografische Recherche zu Erenumab (letzte Suche am 03.02.2021)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Erenumab (letzte Suche am 03.02.2021)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Erenumab (letzte Suche am 15.02.2021)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Erenumab (letzte Suche am 12.05.2021), Suchstrategien siehe Anhang C

Durch die Überprüfung wurde neben der Studie HER-MES zusätzlich die Studie CAMG334A2401 [4,5] identifiziert. Bei der Studie CAMG334A2401 handelt es sich um eine RCT, in die erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 aber weniger als 15 Migränetagen pro Monat und 1 oder 2 vorangegangen fehlgeschlagenen Migräneprophylaxen eingeschlossen werden. Die Patientinnen und Patienten erhalten über 52 Wochen entweder Erenumab oder eine andere lokal zugelassene Migräneprophylaxe. Gemäß Registereintrag und Angabe des pU ist die Studie laufend und es liegen noch keine Ergebnisse vor [4]. Das Studienende wird im Oktober 2022 erwartet. Daher wird die Studie für die vorliegende Nutzenbewertung nicht weiter berücksichtigt.

2.3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

• a. Studie, für die der pU Sponsor war.

• b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte über Studiendesign und / oder -ergebnisse.

• c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich verfügbare Quellen

• d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.

G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der Studie HER-MES und stimmt mit dem des pU überein.

2.3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Erenumab (Migräne)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Studiendesign

Bei der Studie HER-MES handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Erenumab mit Topiramat verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat in mindestens 2 unterschiedlichen Migräneattacken eingeschlossen, die entweder therapienaiv waren oder auf bis zu 3 der folgenden Migräneprophylaxen nicht angesprochen haben oder für die diese Wirkstoffe nicht geeignet sind: Metoprolol/Propranolol, Amitriptylin oder Flunarizin.

Insgesamt wurden in die Studie 777 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Erenumab (N = 389) oder einer Behandlung mit Topiramat

(N = 388) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der Migränetage pro Monat (4 bis 7 / 8 bis 14 / ≥ 15). Die Studie wurde ausschließlich in deutschen Studienzentren durchgeführt.

Die Patientinnen und Patienten erhielten in der Studie HER-MES die höchste individuell verträgliche Dosis von Erenumab bzw. Topiramat. Im Erenumabarm erhielten die Patientinnen und Patienten über 24 Wochen alle 4 Wochen 70 mg oder 140 mg Erenumab. Im Topiramatarm erhielten die Patientinnen und Patienten nach einer 6-wöchigen Titrationsphase über 18 Wochen 50 mg bis 100 mg Topiramat. Die Patientinnen und Patienten erhielten zudem in beiden Studienarmen entsprechende Placebopräparate. Im Topiramatarm bestand zwar die Möglichkeit, die Dosistitration beim Auftreten unerwünschter Ereignisse zu verlängern oder die angestrebte Zieldosis zu verringern. Die einmal erreichte Dosis von Topiramat (und Erenumab) durfte während der Studie jedoch nicht wieder reduziert werden. In den jeweiligen Fachinformationen werden keine Einschränkungen zur Dosisreduktion definiert, sodass diese potenziell möglich sind [9,10]. Die nicht erlaubte Dosisreduktion in der Studie HER-MES schränkt beim Auftreten unerwünschter Ereignisse somit die Handlungsmöglichkeiten der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes ein und könnte damit die Rate an Abbrüchen wegen UEs beeinflussen.

Nach einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung sollten die Patientinnen und Patienten weiterhin in der Studie bleiben und ihr Migränetagebuch ausfüllen. Die Einnahme anderer Migräneprophylaxen als Folgetherapie war jedoch nicht erlaubt. Der pU gibt an, dass die Patientinnen und Patienten im Topiramatarm die Therapie am häufigsten bereits während der ersten 6 Wochen abbrachen. Folglich erhielten diese Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, über einen längeren Zeitraum der Studie keine Migräneprophylaxe. Die Patientinnen und Patienten durften lediglich ihre Therapie zur Behandlung akuter Migräneattacken fortführen.

Zusammenfassend ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Diese Unsicherheit wird bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt.

Die Patientinnen und Patienten wurden im Erenumabarm durchschnittlich 21,8 Wochen und im Topiramatarm durchschnittlich 16,5 Wochen behandelt und bis zum Studienende beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie waren Behandlungsabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UEs). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität und Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs.

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den beiden Studienarmen weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren fast ausschließlich kaukasischer Abstammung und im Mittel 41 Jahre alt. Der Anteil von Frauen war mit etwa 86 % höher als der Anteil von Männern.

Die Patientinnen und Patienten hatten im Durchschnitt 10 Migränetage pro Monat. Rund 60 % der Patientinnen und Patienten hatten vor Studienbeginn keine medikamentöse Migräneprophylaxe und waren somit therapienaiv. Bei den restlichen Patientinnen und Patienten ist zuvor bereits mindestens 1 Migräneprophylaxe fehlgeschlagen.

Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Therapie vorzeitig abbrachen, ist im Topiramatarm mit etwa 40 % deutlich höher als im Erenumabarm (14 %). Der Hauptgrund für den Abbruch der Therapie waren in beiden Studienarmen unerwünschte Ereignisse.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse der Studie HER-MES als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• Symptomatik, gemessen über die Migränetage/Monat

• allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz, erhoben über den Headache Impact Test-6 (HIT-6)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gemessen anhand des Short Form-36 Health Survey Version 2 (SF-36v2)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• Abbruch wegen UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

|---|---| |Studie|Endpunkte| ||Gesamtmortalität
Symptomatik (Migränetage/Monat)
Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz
(HIT-6)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2)
SUEs
Abbruch wegen UEs
**Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs)a **
Übelkeit (PT, UEs)
Obstipation (PT, UEs)
Ermüdung (PT, UEs)
Appetit vermindert (PT, UEs)| |HER-MES|jab
ja
jac
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja| |a. darin enthalten: Parästhesie (PT, UEs), Aufmerksamkeitsstörung (PT, UEs) und Schwindelgefühl (PT, UEs)
b. erfasst über die Erhebung der UEs
c. Der pU ordnet den über das Instrument HIT-6 erhobenen Endpunkt der gesundheitsbezogenen
Lebensqualität zu.
HIT-6: Headache Impact Test-6; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2:
Short Form-36 Health Survey Version 2; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis||

Symptomatik – Migränetage/Monat

Die Beurteilung des Endpunkts Symptomatik erfolgt in der vorliegenden Nutzenbewertung auf Grundlage der Migränetage/Monat. Ein Migränetag war in der Studie HER-MES als ein Kalendertag definiert, an dem die Patientin oder der Patient unter Migränekopfschmerzen leidet, unabhängig davon, ob die Schmerzen an diesem Tag beginnen, weiter andauern oder erneut auftreten. Dabei ist Migränekopfschmerz wie folgt definiert: Migräne mit oder ohne Aura von mindestens 30 Minuten Dauer, die mindestens 1 der beiden folgenden Kriterien erfüllt:

• 1. mindestens 2 der folgenden Kopfschmerzcharakteristika:

• einseitig

• pochend

• mittelschwer bis schwer

• verstärkt durch Anstrengung/körperliche Aktivität

• 2. mindestens 1 der folgenden Begleitsymptome:

• Übelkeit und / oder Erbrechen

• Foto- und Phonophobie

Bei Einnahme einer migränespezifischen Akutmedikation während einer Aura oder zur Behandlung der Kopfschmerzen wird dieser Tag als Migränetag gezählt – unabhängig von Dauer und Art der Schmerzen oder begleitenden Symptomen.

Der pU legt in seinem Dossier für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) mehrere Auswertungen vor:

• Analyse der Veränderung in der Anzahl der Migränetage/Monat zwischen Studienbeginn und Monat 1

• Analyse der Veränderung in der Anzahl der Migränetage/Monat zwischen Studienbeginn und den letzten 3 Monaten

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 % über den 1. Monat (Responderanalysen)

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 % über die letzten 3 Monate (Responderanalysen)

Die Responderanalysen zur Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 % sind für die Nutzenbewertung relevant. Bei der in der vorliegenden Nutzenbewertung betrachteten Population handelt es sich um Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen/Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt. Vor dem Hintergrund der Symptomlast der Patientinnen und Patienten stellt bereits die Reduktion um

≥ 50 % ein angemessenes Responsekriterium dar. In die vorliegende Nutzenbewertung werden die Responderanalysen für beide Zeiträume eingeschlossen.

Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6)

Der HIT-6 ist ein validiertes Instrument zur Erfassung der mit Kopfschmerz verbundenen Beeinträchtigung einer Patientin oder eines Patienten innerhalb des vergangenen Monats [1113].

Der pU ordnet den HIT-6 der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu. Diese Einschätzung wird nicht geteilt. Wie in der ersten Nutzenbewertung von Erenumab beschrieben, ist nicht nachvollziehbar, dass der HIT-6 die Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (zumindest physisch, psychisch und sozial) abbildet [14]. Aus diesem Grund wird das Instrument der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet.

Der pU legt in seinem Dossier für den HIT-6 mehrere Auswertungen vor:

• Analyse der Veränderung im Gesamtscore des HIT-6 zwischen Studienbeginn und Woche 24

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 5 Punkte (Responderanalysen)

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 6,3 Punkte (Responderanalysen)

Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [15,16] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Die Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 6,3 Punkte entsprechen bei der vorliegenden Skalenspannweite von 42 Punkten für den HIT-6 diesen Kriterien und werden daher für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.

Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte sind in Anhang A ergänzend dargestellt, da dieses Responsekriterium in früheren Bewertungen in der Indikation Migräne herangezogen wurde [14].

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2)

Der SF-36 ist ein generischer, validierter Fragebogen zur Selbstbeurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch Patientinnen und Patienten [17].

Der pU legt in seinem Dossier für den SF-36v2 mehrere Auswertungen vor:

• Analyse der Veränderung im Summenscore des PCS/MCS zwischen Studienbeginn und Woche 24

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 5 Punkte (Responderanalysen)

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 9,4 bzw. 9,6 Punkte (Responderanalysen)

• Analysen der Anteile von Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 11,2 bzw. 12,5 Punkte (Responderanalysen)

Für die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels des SF-36 ist anzumerken, dass der pU die Responseschwelle von 15 % der Skalenspannweite für die normierten Werte der Summenscores (MCS und PCS) auf 2 verschiedenen Wegen bestimmt hat, die er als „in der Praxis erreichbare“ und „theoretische“ Responseschwelle bezeichnet hat. Die vom pU berechnete „in der Praxis erreichbare“ Responseschwelle führt zu Responseschwellen von 9,6 Punkten für den MCS und 9,4 Punkten für den PCS. Der Ansatz deckt sich mit dem in der Dossierbewertung A20-90 [18] beschriebenen Ansatz unter Berücksichtigung der beobachteten Werte einer Normstichprobe von 2009. Die vom pU vorgelegten Analysen sind daher für die vorliegende Bewertung relevant und werden herangezogen. Der Ansatz nach der „theoretischen“ Responseschwelle kommt zu abweichenden Responseschwellen von 12,5 Punkten für den MCS und 11,2 Punkten für den PCS und basiert wie in A20-90 beschrieben auf einer Minimierung und Maximierung des PCS und MCS auf Basis der Normstichprobe von 2009. Eine ausführliche Erläuterung hierzu ist der Nutzenbewertung A20-90 [18] zu entnehmen.

Die vom pU herangezogenen Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte und um ≥ 11,2 bzw. 12,5 Punkte sowie die Analysen zur Veränderung seit Studienbeginn werden für die Dossierbewertung nicht herangezogen. Die Responderanalyse zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte wird ergänzend in Anhang A dargestellt.

2.4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Der pU bewertet das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für die in die vorliegende Nutzenbewertung eingeschlossenen Endpunkte jeweils als niedrig. Der Bewertung des Verzerrungspotenzials wird zugestimmt.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Im Praxisalltag ist die Adhärenz von Patientinnen und Patienten mit einer Migräneprophylaxe niedrig [19]. Viele Patientinnen und Patienten brechen ihre Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse oder fehlender Wirksamkeit ab. Die Schulung der Patientinnen und Patienten zu Dosisanpassungen und Therapieerwartungen sowie die Einbeziehung der Patientinnen und Patienten in Therapieentscheidungen könnten die Adhärenz jedoch verbessern.

Auch in der Studie HER-MES war die Abbruchrate hoch, insbesondere im Topiramatarm brachen 40 % der Patientinnen und Patienten die Behandlung vorzeitig ab. In beiden Studienarmen waren unerwünschte Ereignisse der Hauptgrund für den Abbruch der Therapie (Erenumab: 76 %, Topiramat: 96 %). Dies spiegelt somit zwar den Praxisalltag wider. Jedoch können die hohen Abbruchraten auch im Studiendesign begründet sein. Im Praxisalltag besteht für Patientinnen und Patienten nach Abbruch einer prophylaktischen Therapie zudem die Möglichkeit einer Folgetherapie. Nach dem Abbruch der Therapie war in der Studie HER-MES jedoch keine prophylaktische Folgetherapie erlaubt. Wie in Abschnitt 2.3.2 beschrieben wird der Vergleich von Erenumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie potenziell durch die fehlende Möglichkeit einer Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen und die fehlende Folgetherapie nach vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation beeinflusst. Daher lässt sich das Ergebnis der Nutzenbewertung nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen.

Aus Sicht des pU sind die Ergebnisse zur bewertungsrelevanten Population auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar, da die im Dossier dargelegte Zielpopulation hinsichtlich demografischer und anderer Charakteristika, Diagnose und Begleittherapie strukturgleich zur Migränepopulation in Deutschland sei.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.4.3 Ergebnisse

Tabelle 12 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Erenumab mit Topiramat bei Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Die Ergebnisse des Endpunkts Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6), operationalisiert über eine Verbesserung um ≥ 5 Punkte, sind in Anhang A ergänzend dargestellt. Tabellen zu häufigen UEs, SUEs und Abbrüchen wegen UEs finden sich in Anhang B.

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtmortalität

Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Morbidität

Symptomatik (Migränetage/Monat)

Für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) werden Responderanalysen zur Reduktion um ≥ 50 % über die letzten 3 Monate und über den 1. Monat herangezogen.

Es zeigt sich sowohl für den Zeitraum der letzten 3 Monate als auch für den Zeitraum des 1. Monats ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Dies entspricht der Einschätzung des pU. Der pU zieht für diesen Endpunkt darüber hinaus jedoch noch Auswertungen über die Veränderung seit Studienbeginn für die Ableitung des Zusatznutzens heran.

Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6)

Für den Endpunkt allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) werden Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 6,3 Punkte herangezogen.

Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Dies weicht insofern vom Vorgehen des pU ab, als dieser den HIT-6 der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zuordnet. Zudem zieht der pU für den Endpunkt zusätzlich Auswertungen über die Veränderung seit Studienbeginn und Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte heran und leitet auf dieser Basis einen Zusatznutzen ab.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2) werden für den körperlichen Summenscore Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 9,4 Punkte und für den psychischen Summenscore Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 9,6 Punkte herangezogen.

Es zeigt sich weder im körperlichen noch im psychischen Summenscore ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2) kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der für den Endpunkt Auswertungen über die Veränderung seit Studienbeginn und Responderanalysen zur Verbesserung um ≥ 5 Punkte heranzieht und auf dieser Basis einen Zusatznutzen ableitet.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Spezifische UEs

Erkrankungen des Nervensystems (darin enthalten: Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl), Übelkeit, Ermüdung, Appetit vermindert

Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis aller UEs einen Zusatznutzen ableitet und keine einzelnen Ereignisse betrachtet.

Obstipation

Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Obstipation ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der auf Basis aller UEs einen Zusatznutzen ableitet und keine einzelnen Ereignisse betrachtet.

2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung sind folgende Subgruppenmerkmale relevant:

• Geschlecht (männlich / weiblich)

• Migränetage/Monat (4 bis 7 / 8 bis 14 / ≥ 15)

Die entsprechenden Subgruppenanalysen waren lediglich den Endpunkt Abbruch wegen UEs prädefiniert. Der pU legt jedoch für alle betrachteten Endpunkte Subgruppenanalysen zu den beiden oben genannten Merkmalen vor.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für die Fälle mit mindestens einer Nullzelle in einer Subgruppe gibt der pU an, dass eine Interaktionstestung nicht möglich war. Abweichend hiervon wurde im Falle von Subgruppen mit einer Nullzelle unter Verwendung eines Korrekturterms von 0,5 in beiden Studienarmen ein Test auf aggregierter Eben (Q-Test) in eigener Berechnung durchgeführt.

Aus den Subgruppenanalysen ergeben sich keine Effektmodifikationen.

2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [15].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Wie in Abschnitt 2.3.2 beschrieben, wird der Vergleich von Erenumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie potenziell durch die fehlende Möglichkeit einer Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen und die fehlende Folgetherapie nach vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation beeinflusst. Aufgrund dieser Einschränkungen in der Anwendung der Therapie ist der Zusatznutzen in der Gesamtabwägung nicht quantifizierbar. Im Folgenden wird ausgehend von den in Abschnitt 2.4 dargestellten Ergebnissen das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene ergänzend eingeschätzt (siehe Tabelle 13), für die Gesamtaussage wird das Ausmaß des Zusatznutzens jedoch nicht quantifiziert.

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Symptomatik (Migränetage/Monat)

Der Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) wird der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet. Dies wird maßgeblich aus den vorliegenden Werten der Studienpopulation zu Studienbeginn zur allgemeinen Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) abgeleitet. Die Werte zeigen, dass

die Patientinnen und Patienten in der Studie HER-MES zu Studienbeginn eine schwere Beeinträchtigung durch Kopfschmerz hatten (siehe Tabelle 8). Mit dem Instrument HIT-6 wird zwar Kopfschmerz allgemein erhoben und nicht spezifisch Migränekopfschmerz, allerdings wird für die vorliegende Nutzenbewertung davon ausgegangen, dass aufgrund der Krankheitslast durch Migränekopfschmerz das Instrument HIT-6 zur Einschätzung der Endpunktkategorie für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) geeignet ist. Die Patientinnen und Patienten wiesen zudem zu Studienbeginn im Mittel 10 Migränetage pro Monat bzw. 11 Kopfschmerztage pro Monat auf und nahezu alle Patientinnen und Patienten nahmen eine akute Medikation gegen Kopfschmerzen ein. Der Endpunkt wird daher in der Gesamtschau der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Diese Einschätzung zur Endpunktkategorie weicht von der des pU ab, der für diesen Endpunkt keine Zuordnung in eine Endpunktkategorie vornimmt.

Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6)

Der Endpunkt Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) wird in die Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen eingeordnet. Zur Begründung siehe die Argumentation für die Einstufung der Endpunktkategorie des Endpunkts Symptomatik (Migränetage/Monat). Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der den Endpunkt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zuordnet.

Nebenwirkungen

Bei dem Endpunkt Abbruch wegen UEs gehen nur wenige Ereignisse ein, die als schwerwiegend eingestuft wurden. Darüber hinaus nimmt der pU eine Einteilung in schwere und nicht schwere UEs vor, legt für diese Einteilung jedoch keine Erläuterung vor. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugordnet.

Bei den Endpunkten zu spezifischen UEs (Erkrankungen des Nervensystems, Übelkeit, Obstipation, Ermüdung, Appetit vermindert) geht nicht hervor, ob die Ereignisse schwerwiegend waren. Der pU legt zudem ebenso wie bei dem Endpunkt Abbruch wegen UEs keine Erläuterung für die Einteilung in schwere und nicht schwere Ereignisse vor. Die Endpunkte werden somit der Kategorie nicht schwerwiegend / nicht schwer zugeordnet.

Diese Einschätzung zur Endpunktkategorie weicht von der des pU ab, der für die UEs keine Zuordnung in eine Endpunktkategorie vornimmt.

Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 14 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 14: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Erenumab im Vergleich zu Topiramat

In der Gesamtschau ergeben sich mehrere positive und ein negativer Effekt. Auf der Seite der positiven Effekte gibt es bei den schwerwiegenden / schweren Symptomen / Folgekomplikationen Hinweise auf einen erheblichen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Zudem zeigen sich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen in mehreren Endpunkten Hinweise auf einen geringeren Schaden, mehrheitlich mit dem Ausmaß beträchtlich. Demgegenüber zeigt sich ein negativer Effekt mit dem Ausmaß beträchtlich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen.

Wie in Abschnitt 2.3.2 beschrieben ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Aufgrund dieser Einschränkungen kann der Zusatznutzen nicht quantifiziert werden. Da jedoch nicht davon ausgegangen wird, dass die großen Effekte bei einzelnen unerwünschten Ereignissen (insbesondere Parästhesien) durch Dosisreduktionen massiv verringert würden, ist dieser nicht quantifizierbare Zusatznutzen mindestens beträchtlich. Daher ergibt sich in der Gesamtschau für Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, der mindestens

beträchtlich ist. Das Ergebnis der Nutzenbewertung lässt sich aufgrund der beschriebenen Einschränkungen zudem nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen.

Tabelle 15 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 15: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

• 3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Migräne stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Gemäß Fachinformation ist Erenumab angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat [9]. Diese Patientinnen und Patienten entsprechen somit der Zielpopulation.

Im Abgleich mit dem vorherigen Verfahren von Erenumab im gleichen Anwendungsgebiet, in dem sich die Zielpopulation aufgrund der vom G-BA damals benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in 3 Teilpopulationen unterteilt (siehe Abschnitt 3.1.3), liegen im jetzigen Verfahren 2 Teilpopulationen (siehe nächster Absatz) vor. Für eine trennscharfe Unterscheidung werden die 2 Teilpopulationen in Abschnitt 3.1 der vorliegenden Bewertung jeweils durch die Ergänzung „(neu)“ gekennzeichnet.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in 2 Teilpopulationen:

• Teilpopulation a (neu): Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle[1] Migräneprophylaxe infrage kommt, und

• Teilpopulation b (neu): Patientinnen und Patienten, die auf keine der folgend genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen ansprechen, diese für sie nicht geeignet sind oder sie diese nicht vertragen:

• Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A.

Für die vorliegende erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffs Erenumab ist wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse lediglich Teilpopulation a (neu) relevant.

1 Umfasst sind unbehandelte sowie vorbehandelte Patientinnen und Patienten, für die eine Therapie mit Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A unter Berücksichtigung der Zulassung und der Vortherapie infrage kommt. Clostridium botulinum Toxin Typ A ist nur für die chronische Migräne zugelassen [20], wobei dieser Wirkstoff auf Basis von Angaben des G-BA auch für Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne nicht regelhaft für alle Patientinnen und Patienten in Teilpopulation a (neu) infrage kommt.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU gibt an, dass sich der Bedarf für eine prophylaktische Migränetherapie aus dem Leidensdruck der Patientinnen und Patienten hinsichtlich starken Beeinträchtigungen im täglichen Leben ergibt. Seinen Angaben zufolge zeige sich demgegenüber jedoch, dass beispielsweise viele Patientinnen und Patienten keine optimale prophylaktische Behandlung mit ausreichender Adhärenz erhalten. Es bestehe ein hoher therapeutischer Bedarf für eine effektive und sichere Prophylaxetherapie. Aus Einschränkungen hinsichtlich u. a. Wirksamkeit, Verträglichkeit, Sicherheit, Adhärenz und Kontraindikationen von zugelassenen und OffLabel-Prophylaktika resultiere ein relevanter Bedarf an wirksameren und / oder besser verträglichen Therapiealternativen.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU bestimmt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in Übereinstimmung mit seiner Beantragung der erneuten Nutzenbewertung ausschließlich für Teilpopulation a (neu). Er stützt sich dabei auf den Beschluss des G-BA zu Erenumab aus dem Jahr 2019 (Änderung von Patientenzahlen) [21].

In den Beschlüssen zu Erenumab sind folgende Anzahlen zu 3 Teilpopulationen ausgewiesen:

• Teilpopulation a (alt): Unbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten sowie Patientinnen und Patienten, die auf mindestens 1 prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder diese für sie nicht geeignet sind

• ca. 1 428 000 bis 1 445 000 Patientinnen und Patienten [21]

• Teilpopulation b (alt): Erwachsene Patientinnen und Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, diese für sie nicht geeignet sind oder sie diese nicht vertragen

• ca. 1400 bis 11 000 Patientinnen und Patienten [21]

• Teilpopulation c (alt): Erwachsene Patientinnen und Patienten, die auf keine der medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A ansprechen, diese für sie nicht geeignet sind oder sie diese nicht vertragen

• ca. 14 000 bis 15 000 Patientinnen und Patienten [22]

Der pU stellt fest, dass sich die Zielpopulation von Erenumab im jetzigen Verfahren aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie im Abgleich mit dem vorherigen Verfahren von Erenumab im gleichen Anwendungsgebiet nicht mehr in 3 Teilpopulationen [14,22], sondern nun in 2 Teilpopulationen (siehe Abschnitt 3.1.1) unterteilt. Der pU nimmt an, dass Teilpopulation a (alt) und b (alt) in Summe der jetzigen Teilpopulation a (neu) entsprechen.

Entsprechend seinen Ausführungen summiert der pU die vom G-BA ausgewiesenen Patientenzahlen der damaligen Teilpopulationen a (alt) und b (alt) aus dem Jahr 2019 [21] und ermittelt so 1 429 400 bis 1 456 000 Patientinnen und Patienten in Teilpopulation a (neu) für das Jahr 2019.

Anschließend prognostiziert der pU die Patientenzahl für das Jahr 2021. Dafür legt der pU eine jährliche Wachstumsrate der Migräne von 3,8 % zugrunde, die er bereits im vorherigen Verfahren zu Erenumab [23] berechnet hat. Der pU ermittelt schließlich 1 540 098 bis 1 568 758 Patientinnen und Patienten in der GKV für Teilpopulation a (neu).

Bewertung des Vorgehens des pU

Der Ermittlung der Anzahl an Patientinnen und Patienten in Teilpopulation a (neu) liegt die Annahme des pU zugrunde, dass die damaligen Teilpopulationen a (alt) und b (alt) in Summe der jetzigen Teilpopulation a (neu) entsprechen. Dieser Einschätzung wird weitgehend gefolgt (siehe Anmerkungen unten zu Unterschieden hinsichtlich Clostridium botulinum Toxin Typ A). Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Die von ihm ermittelte Spanne an Patientinnen und Patienten ist jedoch mit Unsicherheit behaftet. Dies wird im Folgenden erläutert.

Die vom G-BA ausgewiesenen Patientenzahlen für die 2 Teilpopulationen der damaligen Aufteilung beruhen auf einer ergänzenden Bewertung des IQWiG zum Verfahren der frühen Nutzenbewertung von Galcanezumab aus dem Jahr 2019 [24]. In dem Addendum [24] erfolgte eine Einschätzung zur Plausibilität der Patientenzahlen im vorliegenden Anwendungsgebiet unter Berücksichtigung der Angaben aus den 3 bis dato veröffentlichten Nutzenbewertungen inklusive den Angaben in den entsprechenden Dossiers zu Erenumab [14,23], Galcanezumab [25,26] und Fremanezumab [27,28] aus den Jahren 2018 bzw. 2019. Basierend auf den Einschätzungen im Addendum stützt sich die vom G-BA ausgewiesene Spanne für Teilpopulation a (alt) auf die Angaben des pU im Verfahren von Galcanezumab. Für Teilpopulation b (alt) stützt sich die ausgewiesene Spanne auf die Angaben der Verfahren von Galcanezumab (untere Grenze) und Erenumab (obere Grenze). Es ist zu beachten, dass die jeweiligen Anzahlen – wie in den zugehörigen Dossierbewertungen beschrieben [14,26] – in der Gesamtschau mit Unsicherheit behaftet sind. Dementsprechend gelten jene Unsicherheiten, die beispielsweise die Anteile der Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat betreffen [26], auch für die aktuelle Herleitung der Patientenzahlen durch den pU.

Für Teilpopulation a (neu) zeigt sich im Abgleich mit den damaligen Teilpopulationen a (alt) und b (alt), dass Clostridium botulinum Toxin Typ A nun explizit als weitere zu berücksichtigende Therapie aufgeführt ist. Bei der Herleitung der Patientenzahlen in dem Dossier der Erstbewertung zu Erenumab [23] – und folglich enthalten in der vom pU neu gebildeten Obergrenze der jetzigen Teilpopulation a (neu) – erfolgte keine Einschränkung auf die Verordnung von exakt den vom G-BA damals genannten Wirkstoffklassen [14]. Dadurch wurden zumindest Patientinnen und Patienten mit der Verordnung von Clostridium botulinum Toxin Typ A als 4. Prophylaktikum (mit Abbruch) oder als 5. Prophylaktikum (ohne Abbruch

von dessen Verschreibung) berücksichtigt. Es ist jedoch zu beachten, dass in Teilpopulation a (neu) u. a. zudem Patientinnen und Patienten enthalten sind, die eine Verordnung von Clostridium botulinum Toxin Typ A bereits früher als das 4. Prophylaktikum oder später als das 5. Prophylaktikum erhalten haben.

In der Gesamtschau kann somit einer Übertragung der Anzahlen von Teilpopulation a (alt) und b (alt) auf Teilpopulation a (neu) – unter Berücksichtigung der genannten Aspekte – weitgehend gefolgt werden.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht für den Zeitraum der Jahre 2017 bis 2026 für die Prävalenz der Migräne von einer jährlichen Steigerung um 3,8 % aus. Für den gleichen Zeitraum geht der pU für die Inzidenz der Migräne von einer jährlichen Steigerung um 2,08 % aus.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 16 in Verbindung mit Tabelle 17.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat für Teilpopulation a folgende zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt:

• Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A[2] unter Berücksichtigung der Zulassung und der Vortherapie.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [9,10,20,2931] bzw. den Ausführungen des G-BA [32].

Da in den Fachinformationen von Erenumab und – mit Ausnahme von Flunarizin – den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie [9,10,20,29-31] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird für diese Wirkstoffe in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

2 entsprechend der Zulassung nur für die chronische Migräne [20]

Für Flunarizin veranschlagt der pU 121 bis 146 Behandlungstage und verweist auf die Tragenden Gründe zum Beschluss des G-BA in dem Verfahren der frühen Nutzenbewertung zu Erenumab aus dem Jahr 2019 [32]. Der Berechnung liegen die Angaben zur Anfangs- und Erhaltungsdosis sowie die maximale Behandlungsdauer von 6 Monaten gemäß Ausführungen des G-BA zugrunde [32]. Ungeachtet dessen kann die Anzahl der Behandlungstage höher ausfallen, sofern zu einem späteren Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Flunarizin aufgenommen wird [32]. Dies sollte laut Fachinformation nur bei Rückkehr der behandelten Symptome geschehen [33].

3.2.2 Verbrauch

Bei der von ihm veranschlagten Behandlungsdauer entsprechen die Angaben des pU zum Verbrauch weitgehend den Fachinformationen [9,10,20,29,31,33], wobei Folgendes zu beachten ist: Für Propranolol ermittelt der pU die Spanne des Jahresdurchschnittsverbrauchs pro Patientin bzw. Patient auf Basis der üblichen Anfangsdosis. Da gemäß Fachinformation die Dosierung und das Dosierungsintervall individuell ermittelt werden [30], sind die Kosten einer Behandlung mit Propranolol patientenindividuell unterschiedlich.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Erenumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.03.2021 wieder.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Nicht alle vom pU veranschlagten Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ergeben sich unmittelbar aus den Fachinformationen. Beispielsweise veranschlagt der pU für alle Arzneimittel Grundpauschalen bzw. eine hausärztliche Versichertenpauschale. Für Propranolol setzt der pU zudem Kosten zur Kontrolle der Leberwerte an, die gemäß Fachinformation nur für einen Teil der Patientinnen und Patienten angezeigt sind [30].

Insgesamt sind auf Grundlage der Fachinformationen somit keine der vom pU veranschlagten Kostenpositionen für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anzusetzen.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten findet sich in Tabelle 18 in Abschnitt 4.4.

Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten sowie Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen.

Arzneimittelkosten

Für Erenumab ermittelt der pU Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 6008,68 €. Seine Berechnung basiert auf der vom ihm ermittelten, ungerundeten Anzahl an Behandlungstagen pro Jahr und ist rechnerisch nachvollziehbar. Unter Zugrundelegung der

Anzahl der Behandlungstage pro Jahr auf 1 Nachkommastelle gerundet liegen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten in einer plausiblen Größenordnung.

Für Metoprolol basieren die vom pU ausgewiesenen Arzneimittelkosten auf der Gabe von 1 Tablette zu 100 mg täglich (untere Grenze) und 2 Tabletten zu je 100 mg (obere Grenze). Für die vom pU berücksichtigte Wirkstärke und Darreichungsform [29] sind die Angaben plausibel. Werden stattdessen ½ Retardtablette zu 200 mg (untere Grenze) und 1 Retardtablette zu 200 mg (obere Grenze) veranschlagt [34], ergeben sich für die untere und obere Grenze jeweils niedrigere Arzneimittelkosten als vom pU ausgewiesen.

Für Propranolol liegt den vom pU ausgewiesenen Arzneimittelkosten die übliche Anfangsdosis gemäß Fachinformation [30] zugrunde. Davon abweichend sind die Arzneimittelkosten patientenindividuell unterschiedlich (siehe Abschnitt 3.2.2).

Für Flunarizin sind die vom pU für die von ihm veranschlagte Behandlungsdauer ermittelten Arzneimittelkosten unterschätzt, da der pU den packungsbezogenen Verwurf vernachlässigt, der aus der zeitlich begrenzten Therapie resultiert. Bei Berücksichtigung des Verwurfs ergeben sich somit abweichend höhere Arzneimittelkosten. Ergänzend können die Arzneimittelkosten zudem höher ausfallen, sofern nach Beendigung der maximalen Behandlungsdauer zu einem späteren Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Flunarizin aufgenommen wird (siehe Abschnitt 3.2.1).

Für Topiramat sind die vom pU für die berücksichtigte Packung (200 Filmtabletten zu je 50 mg) angegebenen Arzneimittelkosten plausibel, da laut Fachinformation [10] die empfohlene Gesamttagesdosis von 100 mg auf 2 Dosen zu verteilen ist. Wird stattdessen die wirtschaftlichste verordnungsfähige Packung (200 Filmtabletten zu je 100 mg) – jedoch mit der Notwendigkeit zur Teilung der Filmtabletten – veranschlagt, ergeben sich niedrigere Arzneimittelkosten als vom pU ausgewiesen.

Für Amitriptylin [31] sind die vom pU für die berücksichtigten Packungen angegebenen Arzneimittelkosten plausibel. Für die untere Grenze können geringere Arzneimittelkosten erzielt werden, wenn anstelle der vom pU angesetzten Gabe von 1 Tablette zu 25 mg pro Tag eine Gabe von ½ Filmtablette zu 50 mg pro Tag veranschlagt wird.

Für Clostridium botulinum Toxin Typ A basieren die vom pU ausgewiesenen Arzneimittelkosten auf der von ihm ermittelten, ungerundeten Anzahl an Behandlungstagen pro Jahr. Die Angabe ist rechnerisch nachvollziehbar. Unter Zugrundelegung der Anzahl der Behandlungstage pro Jahr auf 1 Nachkommastelle gerundet liegen die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten in einer plausiblen Größenordnung.

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Insgesamt sind auf Grundlage der Fachinformationen keine der vom pU veranschlagten Kostenpositionen für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anzusetzen (siehe Abschnitt 3.2.4).

3.2.6 Versorgungsanteile

Für die zu erwartenden Versorgungsanteile der Teilpopulation a geht der pU davon aus, dass u. a. aufgrund der Verfügbarkeit weiterer etablierter Therapien in den Jahren 2022 bis 2024 ca. 3 % bis 5 % der Patientinnen und Patienten mit Erenumab behandelt werden.

Zu Kontraindikationen, die der pU korrekt gemäß Fachinformation (dort Abschnitt 4.3) von Erenumab [9] nennt, liegen laut pU keine Angaben zu deren Häufigkeit vor. Zu Therapieabbrüchen insgesamt bzw. aufgrund von unerwünschten Ereignissen gibt der pU Abbruchraten aus der Studie HER-MES in Höhe von 14 % bzw. 11 % wieder.

Der pU weist zudem darauf hin, dass die Behandlung mit Migräneprophylaktika üblicherweise überwiegend ambulant erfolgt.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Erenumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

• Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Tabelle 16 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 16: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 17: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Erenumab (Migräne)

Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

a. Angaben des pU

• b. Auf Grundlage der Fachinformationen sind keine der vom pU veranschlagten Kostenpositionen für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anzusetzen. Die Angaben des pU zu Kosten für sonstige GKV-Leistungen (gemäß Hilfstaxe) sind plausibel.

• c. Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes und umfasst vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A[d] ) ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.

d. entsprechend der Zulassung nur für die chronische Migräne [20]

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

Novartis verfügt über ein funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem und gewährleistet damit die Einhaltung der Verpflichtungen, die sich aus den im RMP angegebenen potenziellen Sicherheitsbedenken ergeben. Aus Anhang IID des EPAR ergeben sich keine ergänzenden Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung. Insbesondere sind die folgenden Punkte der Fachinformation zu berücksichtigen.

Die Behandlung mit Aimovig® sollte von Ärzten initiiert werden, die mit der Diagnose und Behandlung von Migräne Erfahrung haben. Die Behandlung ist für Patienten mit mindestens vier Migränetage pro Monat vorgesehen. Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Erenumab alle vier Wochen, wobei manche Patienten von 140 mg alle vier Wochen profitieren können.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei der Mehrheit der Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, ein klinischer Nutzen innerhalb von drei Monaten auftrat. Bei Patienten, die nach drei Monaten Behandlung noch kein Ansprechen gezeigt haben, sollte erwogen werden, die Behandlung einzustellen.

Weder bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) noch bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Aimovig® bei Kindern unter 18 Jahren liegen bisher keine Daten vor.

Nach angemessener Schulung können sich die Patienten Aimovig® selbst verabreichen. Die Injektionen können auch durch eine andere entsprechend geschulte Person durchgeführt werden. Injektionen dürfen nicht in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautpartien verabreicht werden. Jede/r Fertigspritze/Fertigpen ist für den einmaligen Gebrauch gedacht und so konzipiert, dass der gesamte Inhalt verabreicht wird, ohne dass eine Restmenge übrigbleibt.

Für Patienten mit bestimmten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen keine Sicherheitsdaten vor.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Ausschlag, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen, wurden mit Erenumab nach Markteinführung berichtet. Wenn eine schwere oder schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist eine geeignete Therapie zu initiieren und die Behandlung mit Erenumab abzubrechen.

Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung von Aimovig® und in der Regel von leichter oder mäßiger Intensität. Nach Markteinführung wurde in Verbindung mit Erenumab über Obstipation mit schweren Komplikationen berichtet. In manchen dieser Fälle war eine

Hospitalisierung erforderlich, darunter auch Fälle, in denen ein operativer Eingriff notwendig war. Patienten sollten sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie eine schwere Obstipation entwickeln. Eine Obstipation sollte umgehend nach klinischem Ermessen behandelt werden. Bei schwerer Obstipation sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die abnehmbare Kappe der Aimovig®-Fertigspritze oder des Fertigpens enthält getrockneten Naturkautschuklatex, der bei Personen mit Latexempfindlichkeit zu allergischen Reaktionen führen kann.

Aufgrund der Metabolisierungswege monoklonaler Antikörper wird keine Wirkung auf die Exposition von gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln erwartet.

Bislang liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Aimovig® während der Schwangerschaft vermieden werden.

Humane IgGs gehen bekanntlich in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, ihre Konzentration sinkt bald danach auf niedrige Werte ab. Dementsprechend kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser kurzen Periode nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig ist, könnte danach die Anwendung von Aimovig® während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über einen Antrag auf erneute Nutzenbewertung nach § 35a Abs. 5 SGB V – Erenumab [online]. 2021 [Zugriff: 15.06.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4872/2021-0304_AM-RL-XII_Erenumab_D-669.pdf.

2. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

4. Amgen. Study of Sustained Benefit of Erenumab in Adult Episodic Migraine Patients [online]. 2020 [Zugriff: 18.06.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03927144.

5. Novartis Pharma. A 12-month prospective, randomized, interventional, global, multicenter, active-controlled study comparing sustained benefit of two treatment paradigms (erenumab qm vs. oral prophylactics) in adult episodic migraine patients [online]. [Zugriff: - 18.06.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2018-001228-20.

6. Novartis. Randomized, double-blind, multicenter, Head-to-head study of Erenumab against topiramate – Migraine study to assess tolerability and efficacy in a patient-centered Setting (HER-MES); study CAMG334ADE01; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021.

7. Novartis Pharma. Randomized, double-blind, multicenter head-to-head study of erenumab against topiramate - migraine study to assess tolerability and efficacy in a patient-centered setting (HER-MES) [online]. [Zugriff: 18.06.2021]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-00094315.

8. Novartis Pharmaceuticals. Head-to-head Study of Erenumab Against Topiramate in Patients With Episodic and Chronic Migraine (HER-MES) [online]. 2021 [Zugriff: 18.06.2021]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03828539.

9. Novartis Pharma. Aimovig 70 mg / - 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze; Aimovig 70 mg / - 140 mg Injektionslösung im Fertigpen [online]. 2020 [Zugriff: 15.06.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/.

10. Heumann. Topiramat Heumann 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Filmtabletten [online]. 2020 [Zugriff: 15.06.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/.

11. Kosinski M, Bayliss MS, Bjorner JB et al. A six-item short-form survey for measuring headache impact: the HIT-6. Qual Life Res 2003; 12(8): 963-974.

12. Rendas-Baum R, Yang M, Varon SF et al. Validation of the Headache Impact Test (HIT6) in patients with chronic migraine. Health Qual Life Outcomes 2014; 12: 117. https://dx.doi.org/10.1186/s12955-014-0117-0.

13. Yang M, Rendas-Baum R, Varon SF et al. Validation of the Headache Impact Test (HIT6) across episodic and chronic migraine. Cephalalgia 2011; 31(3): 357-367. https://dx.doi.org/10.1177/0333102410379890.

14. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a18-71_erenumab_nutzenbewertung-35a- - sgb v_v1 0.pdf.

15. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.0 [online]. 2020 [Zugriff: 27.01.2021]. URL:

https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-6-0.pdf.

16. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Entwurf der Allgemeinen Methoden 6.0 [online]. 2020 - - [Zugriff: 27.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine methoden_dwa entwurf-fuer-version-6-0_v1-0.pdf.

17. Maruish ME. User's manual for the SF-36v2 Health Survey. Lincoln: QualityMetric; 2011.

18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Filgotinib (rheumatoide Arthritis) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2021 - [Zugriff: 19.01.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20

90_filgotinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

19. American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice. Headache 2019; 59(1): 1-18. https://dx.doi.org/10.1111/head.13456.

20. Allergan Pharmaceuticals, Ireland. Fachinformation BOTOX 50/100/200 AllerganEinheiten. 2020.

21. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Erenumab (Patientenzahlen) [online]. 2019 [Zugriff: 18.12.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-2613959/2019-09-19_AM-RL-XII_Erenumab_Aenderung_Patientenzahlen_D-407_BAnz.pdf.

22. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AMRL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Erenumab [online]. 2019 [Zugriff: 21.05.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-2613770/2019-05-02_AM-RL-XII_Erenumab_D-407_BAnz.pdf.

23. Novartis Pharma. Erenumab (Aimovig); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB - V [online]. 2018 [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.g ba.de/informationen/nutzenbewertung/411/#dossier.

24. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Galcanezumab (Migräne) – 2. Addendum zum Auftrag A19-28 [online]. 2019 [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/g19-14_galcanezumab_2-addendum-zum-auftrag-a19- 28_v1 0.pdf.

25. Lilly Deutschland. Galcanezumab (Emgality); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a - SGB V [online]. 2019 [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/450/#tab/dossier.

26. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Galcanezumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 - [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19

28_galcanezumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf?

27. Teva. Fremanezumab (AJOVY): Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V - [online]. 2019 [Zugriff: 19.08.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/462/#dossier.

28. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Fremanezumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 - [Zugriff: 25.06.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19

44_fremanezumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

29. AbZ Pharma. Metoprolol AbZ 50 mg/100 mg Tabletten [online]. 2020 [Zugriff: 12.05.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/.

30. mibe GmbH Arzneimittel. Fachinformation Dociton 10/40/80 mg Filmtabletten. 2019.

31. AbZ. Pharma. Fachinformation Amitriptylin-CT Tabletten. 2018.

32. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Erenumab vom 2. Mai 2019. 2019.

33. acis Arzneimittel. Fachinformation Flunarizin acis. 2020.

34. AbZ Pharma. Metoprolol AbZ 200 mg Retardtabletten [online]. 2014 [Zugriff: 12.05.2021]. URL: https://www.fachinfo.de/.

Anhang A Ergänzende Darstellung der Endpunkte Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2)

Tabelle 19: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtrate SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs werden alle Ereignisse dargestellt, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten auftraten.

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

Tabelle 22: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat

a. Ereignisse, die bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm aufgetreten sind b. SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4A des Dossiers übernommen

MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse; UE: unerwünschtes Ereignis

Anhang C Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

erenumab OR AMG-334 OR AMG334

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

erenumab* OR AMG-334 OR AMG334 OR (AMG 334)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: http://apps.who.int/trialsearch

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

erenumab OR AMG-334 OR AMG334 OR AMG 334

Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)

Externe Sachverständige

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Für die Bewertung war die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?