A22-109·Faricimab·Head and nerves

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Impressum

Herausgeber

Thema

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A22-109

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Daniela Claessens, Augenheilkunde Lindenthal, Köln

Das IQWiG dankt der medizinisch-fachlichen Beraterin für ihren Beitrag zur Dossierbewertung. Die Beraterin war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 1 Person beantwortet.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Caroline Wöhl

• Erika Baumbach

• Katharina Frangen

• Simone Heß

• Florina Kerekes

• Mattea Patt

• Daniela Preukschat

• Min Ripoll

Schlagwörter

Faricimab, Makulaödem, Nutzenbewertung, NCT03622593, NCT03622580

Keywords

Faricimab, Macular Edema, Benefit Assessment, NCT03622593, NCT03622580

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund ........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ....................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ................................................................................................ I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ...................... II.1|

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Faricimab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Faricimab wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ).

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Faricimab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.10.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung einer externen Sachverständigen (einer Beraterin zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 A die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU not-

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

wendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4 A) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

|---|---| |Teil I – Nutzenbewertung|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer||

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung einer externen Sachverständigen (einer medizinisch-fachlichen Beraterin) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von der Beraterin ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens

(z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Teil I: Nutzenbewertung

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis .............................................................................................. I.3| |I||Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ....................................................................... I.6| |I|2|Fragestellung...................................................................................................... I.11| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ......................................................... I.12| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.12| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.13| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................. I.23| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.23| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.26| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.26| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.32| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ I.36| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.36| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.38| |I|6|Literatur ............................................................................................................. I.39| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.42|| |I|Anhang B
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.43|| |I|Anhang C
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.50||

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 23: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (YOSEMITE, Woche 56) .................................................................................................... I.49

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I Abkürzungsverzeichnis

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Faricimab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.10.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Faricimab im Vergleich mit Ranibizumab oder Aflibercept als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Faricimab

Der pU folgt der Festlegung des G-BA und wählt Aflibercept als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Faricimab im Vergleich zu Aflibercept umfasst die 2 Studien RHINE und YOSEMITE. Beide Studien sind doppelblinde RCTs zum Vergleich von Faricimab und Aflibercept.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

In die Studien wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, mit einem Anteil des glykierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) von ≤ 10 % innerhalb der letzten 2 Monate vor Behandlungsbeginn (Tag 1) und einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ eingeschlossen. Als Studienauge wurde jeweils ein Auge ausgewählt. Die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) des Studienauges musste, unter Verwendung von Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-Sehtafeln, bei einem Abstand von 4 Metern zwischen 73 und 25 ETDRS-Buchstaben betragen. Zudem musste im Studienauge ein Netzhautödem unter Beteiligung der Fovea mit einer zentralen Teilfelddicke von ≥ 325 μm bzw. ≥ 315 μm vorliegen.

In der Studie RHINE wurden insgesamt 951 und in der Studie YOSEMITE 940 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf folgende Studienarme randomisiert:

• Faricimab in 4-wöchigen Intervallen bis Woche 20 gefolgt von 8-wöchigen Intervallen (Q8W)

• Faricimab in 4-wöchigen Intervallen bis mindestens Woche 12 gefolgt von einer individuellen Anpassung der Injektionsintervalle (PTI)

• Aflibercept

Im Faricimab-PTI-Arm der beiden Studien erhielten die Patientinnen und Patienten Faricimab entsprechend den Vorgaben der Fachinformation. Der Faricimab-Q8W-Arm ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant. Die Behandlung mit Aflibercept kann, gemäß Fachinformation von Aflibercept, basierend auf dem funktionellen und / oder morphologischen Befund, nach den ersten 12 Monaten der Behandlung entsprechend einem „Treat and Extend“Dosierungsschema individuell angepasst werden. In beiden Studien war eine solche Anpassung der Dosierungsintervalle nach Jahr 1 der Behandlung mit Aflibercept jedoch nicht vorgesehen.

Primärer Endpunkt war in den Studien RHINE und YOSEMITE die Veränderung der BCVA zu Jahr 1 gegenüber Baseline. Zudem wurden in beiden Studien patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Auswertungszeitpunkte

Für beide Studien liegen im Anhang 4-G zu Modul 4 A des Dossiers Daten der primären Analyse zu Jahr 1 und in Modul 4 A Daten der finalen Analyse zu Jahr 2 vor. Abweichend vom Vorgehen des pU werden in der vorliegenden Nutzenbewertung lediglich Auswertungen zu Jahr 1 herangezogen, da die gemäß Fachinformation empfohlene Flexibilisierung des Behandlungsregimes von Aflibercept – anders als im Faricimab-PTI-Arm – nach dem 1. Jahr der Behandlung in beiden Studien nicht vorgesehen war und dies zu einer Ungleichheit zwischen den Studienarmen führt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft.

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse aller Endpunkte ebenfalls jeweils als niedrig eingestuft.

Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte maximal Belege, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

BCVA

Für den Endpunkt BCVA (Responderanalyse zur Verbesserung um ≥ 10 ETDRS-Buchstaben) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (NEI VFQ-25, Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben über NEI VFQ-25, Subskala zum Allgemeinen Gesundheitszustand) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

NEI VFQ-25 (Summenscore)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Summenscore des NEI VFQ-25) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Nebenwirkungen

SUEs, Abbruch wegen UEs, okulare UEs und okulare SUEs

Für die Endpunkte SUEs, Abbruch wegen UEs, okulare UEs und okulare SUEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Ergänzender Hinweis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Fachinformation von Aflibercept wurde im Dezember 2022 geändert. Die Behandlung mit Aflibercept wird mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert, gefolgt von 1 Injektion alle 2 Monate. Die Anpassung der Fachinformation umfasst, dass die Ärztin bzw. der Arzt, basierend auf dem funktionellen und / oder morphologischen Befund, das 2-monatige Behandlungsintervall anschließend aufrechterhalten oder entsprechend einem „Treat and Extend“Dosierungsschema individuell in 2-wöchigen Schritten anpassen kann. Gemäß der ursprünglichen Fachinformation war eine Flexibilisierung des Behandlungsintervalls erst nach 12 Monaten möglich. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde die ursprüngliche Fachinformation zugrunde gelegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Faricimab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich weder positive noch negative Effekte für Faricimab im Vergleich zu Aflibercept.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Faricimab.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 3: Faricimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Faricimab im Vergleich mit Ranibizumab oder Aflibercept als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Faricimab

Der pU folgt der Festlegung des G-BA und wählt Aflibercept als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht nicht den Einschlusskriterien des pU, der keine Einschränkung bezüglich der Studiendauer vornimmt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Faricimab (Stand zum 08.08.2022)

• bibliografische Recherche zu Faricimab (letzte Suche am 08.08.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Faricimab (letzte Suche am 08.08.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Faricimab (letzte Suche am 08.08.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Faricimab (letzte Suche am 25.10.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in Tabelle 5 aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Faricimab im Vergleich mit Aflibercept als zweckmäßiger Vergleichstherapie besteht aus den beiden Studien RHINE und YOSEMITE und stimmt mit dem Studienpool des pU überein.

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I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Studienpool und Studiendesign

Der pU legt für seine Nutzenbewertung die Studien RHINE und YOSEMITE vor. Die Studien RHINE und YOSEMITE haben ein identisches Design und werden nachfolgend – wenn nicht anders angegeben – gemeinsam beschrieben. Beide Studien sind doppelblinde RCTs zum Vergleich von Faricimab und Aflibercept.

In die Studien wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, mit einem Anteil des glykierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) von ≤ 10 % innerhalb der letzten 2 Monate vor Behandlungsbeginn (Tag 1) und einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ eingeschlossen. Als Studienauge wurde jeweils ein Auge ausgewählt. Die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) des Studienauges musste, unter Verwendung von Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-Sehtafeln, bei einem Abstand von 4 Metern zwischen 73 und 25 ETDRS-Buchstaben liegen. Darüber hinaus musste im Studienauge ein Netzhautödem unter Beteiligung der Fovea mit einer zentralen Teilfelddicke von ≥ 325 μm bzw. ≥ 315 μm (siehe Tabelle 6) vorliegen. Wenn beide Augen geeignet waren, wurde das Auge mit dem schlechteren Visus als Studienauge ausgewählt. Die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt konnte allerdings auch das Auge mit dem besseren Visus auswählen, insofern dieses Auge als besser geeignet für eine Behandlung mit der Studienmedikation angesehen wurde. Aus den Unterlagen des pU geht hervor, dass bei etwa 10 % (RHINE) bzw. 9 % (YOSEMITE) der Patientinnen und Patienten beide Augen die Einschlusskriterien der Studien erfüllten und dass darunter bei etwa 1 Drittel das Auge mit dem besseren Visus als Studienauge ausgewählt wurde. Der pU gibt hierzu jedoch nicht an, welche Gründe einer Behandlung des Auges mit dem schlechteren Visus entgegenstanden.

Es konnten sowohl Patientinnen und Patienten, die bereits gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtete Therapien im Studienauge erhalten haben, als auch solche ohne Vorbehandlung mit einer Anti-VEGF-Therapie eingeschlossen werden. Eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie war allerdings nicht innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 erlaubt. In beiden Studien sollte der Anteil derjenigen, die bereits eine Anti-VEGF-Therapie erhalten haben, mindestens 10 % und maximal 25 % betragen.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

In der Studie RHINE wurden insgesamt 951 und in der Studie YOSEMITE 940 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf folgende Studienarme randomisiert:

• Faricimab in 4-wöchigen Intervallen bis Woche 20 gefolgt von 8-wöchigen Intervallen (Q8W)

• Faricimab in 4-wöchigen Intervallen bis mindestens Woche 12 gefolgt von einer individuellen Anpassung der Injektionsintervalle (PTI)

• Aflibercept

Die Randomisierung erfolgte in beiden Studien stratifiziert nach BCVA an Tag 1 (< 64 ETDRSBuchstaben vs. ≥ 64 ETDRS-Buchstaben), Vorbehandlung mit intravitrealen Anti-VEGF-Therapien (ja vs. nein) und Region (USA / Kanada vs. Asien vs. Rest der Welt).

Im Faricimab-PTI-Arm der beiden Studien erhielten die Patientinnen und Patienten Faricimab gemäß den Vorgaben der Fachinformation [12]. Der Faricimab-Q8W-Arm ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant, da auf Basis der ärztlichen Beurteilung der anatomischen und / oder visuellen Befunde keine Flexibilisierung des Behandlungsregimes entsprechend einem „Treat and Extend“-Dosierungssschema erfolgte, die laut Fachinformation nach 4 initialen Injektionen im monatlichen Abstand initiiert werden sollte. Dies entspricht der Einschätzung des pU.

Die Behandlung mit Aflibercept wurde in den Studien RHINE und YOSEMITE jeweils mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert, gefolgt von 1 Injektion alle 2 Monate. Das Behandlungsintervall kann gemäß Fachinformation von Aflibercept [13], basierend auf dem funktionellen und / oder morphologischen Befund, nach den ersten 12 Monaten der Behandlung entsprechend einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema individuell angepasst werden. Eine solche individuelle Festlegung der Behandlungsintervalle war in beiden Studien nach dem 1. Jahr der Behandlung für Aflibercept nicht vorgesehen.

Primärer Endpunkt war in den Studien RHINE und YOSEMITE jeweils die Veränderung der BCVA zu Jahr 1 gegenüber Baseline. Zudem wurden in beiden Studien patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Auswertungszeitpunkte

Für beide Studien liegen Ergebnisse zu 2 Datenschnitten vor:

• Datenschnitt 1 (19.10.2020 [RHINE], 20.10.2020 [YOSEMITE]): prädefinierte Analyse des primären Endpunkts; geplant, wenn alle Patientinnen und Patienten entweder 56 Wochen der Studie abgeschlossen oder die Studienteilnahme vorher abgebrochen haben.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

• Datenschnitt 2 (28.10.2021 [RHINE], 01.11.2021 [YOSEMITE]): prädefinierte finale Analyse; geplant, wenn alle Patientinnen und Patienten entweder 100 Wochen der Studie abgeschlossen oder die Studienteilnahme vorher abgebrochen haben.

Im Anhang 4-G zu Modul 4 A legt der pU Daten der primären Analyse zu Jahr 1 und in Modul 4 A Daten der finalen Analyse zu Jahr 2 vor. Abweichend vom Vorgehen des pU werden in der vorliegenden Nutzenbewertung lediglich Auswertungen zu Jahr 1 herangezogen.

Der pU geht davon aus, dass die Anwendung von Aflibercept alle 8 Wochen nach dem 1. Jahr der Behandlung in beiden Studien den Vorgaben der Fachinformation entspricht, da die Flexibilisierung des Behandlungsintervalls lediglich eine Kann-Option darstelle und sich, gegenüber 8-wöchigen Behandlungsintervallen, keine Überlegenheit des „Treat and Extend“-Schemas zeige. Für seine Argumentation verweist der pU auf die VIOLET-Studie [14], eine 100-wöchige randomisierte, offene und aktiv kontrollierte Studie, in der die Nicht-Unterlegenheit der Dosierungsschemata „Treat and Extend“ und „pro-re-nata“ gegenüber der Q8W-Dosierung von Aflibercept bei der Behandlung des DMÖ nach einer 1-jährigen Behandlung mit kontinuierlichen Injektionsintervallen untersucht wurde. Auf Basis der Ergebnisse dieser Studie leitet der pU ab, dass zwischen den beiden Schemata „Treat and Extend“ und Q8W im 2. und 3. Jahr der Behandlung mit Aflibercept eine hinreichende Vergleichbarkeit in der Wirksamkeit und Verträglichkeit bestehe. Für die Bewertung des Zusatznutzens stellt der pU in Modul 4 A des Dossiers daher die Ergebnisse der finalen Analysen zu Jahr 2 dar. Die Ergebnisse der primären Analysen zu Jahr 1 berichtet der pU ausschließlich im Anhang 4-G des Dossiers und zieht diese nicht für die Ableitung des Zusatznutzens heran. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht, was nachfolgend begründet wird.

Den Schlussfolgerungen der Autorengruppe folgend, sprechen bei Nicht-Unterlegenheit eines „Treat and Extend“-Schemas gegenüber der Q8W-Dosierung aus Patientensicht für eine Flexibilisierung ein größerer Injektionsabstand sowie eine geringe Anzahl von Arztbesuchen. Diese Aussage wird durch die Tragenden Gründe zum G-BA-Beschluss zu Brolucizumab [15] gestützt, aus denen hervorgeht, dass in der Versorgungspraxis für Aflibercept, gemäß Ausführungen der Kliniker, ein patientenindividuell angepasstes Injektionsintervall in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere angestrebt wird. Darüber hinaus war im Faricimab-PTI-Arm, entgegen dem Aflibercept-Arm, ein flexibleres Dosierungsschema bereits nach Woche 12 gegeben, wodurch eine Ungleichheit zwischen den Studienarmen resultiert. Abweichend vom Vorgehen des pU werden für die vorliegende Nutzenbewertung daher über die vergleichenden (primären) Analysen zu Jahr 1 hinaus keine vergleichenden Analysen zu einem späteren Zeitpunkt berücksichtigt.

Für beide Studien liegen Ergebnisse zu Jahr 1 aus Auswertungen zum 1. Datenschnitt (primäre Analyse) und zum 2. Datenschnitt (finale Analyse) vor (siehe Tabelle 6). Im Anhang 4-G des

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Dossiers, in dem der pU Auswertungen für Jahr 1 zum 2. Datenschnitt vorlegt, gibt es im Vergleich zu den beiden Studienberichten, in denen Auswertungen zu Jahr 1 zum 1. Datenschnitt vorliegen, geringe Unterschiede in den Ergebnissen. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse des jeweils aktuelleren 2. Datenschnitts zu Jahr 1 herangezogen.

Charakterisierung der Studienpopulationen

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den Studien RHINE und YOSEMITE.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept

Die demografischen Charakteristika sind zwischen den Studien RHINE und YOSEMITE sowie zwischen deren Studienarmen weitgehend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren mehrheitlich weißer Abstammung und im Durchschnitt 62 Jahre alt. Knapp 40 % der Patientinnen und Patienten waren weiblich. Die Mehrheit der Patientinnen und Patienten (über 90 %) hatte einen Diabetes mellitus Typ 2. Im Mittel hatten die Patientinnen und Patienten einen HbA1c-Wert von 7,6 bis 7,7 %.

Die mediane Zeit seit der DMÖ-Diagnose lag in der Studie RHINE mit 6,6 bzw. 6,8 Monaten höher als in der Studie YOSEMITE mit 2,3 bzw. 3,4 Monaten. Über die Hälfte der Patientinnen und Patienten (55 %) hatte eine BCVA von mindestens 64 ETDRS-Buchstaben. Der Anteil derjenigen, die bereits eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie erhalten haben, betrug etwa 21 %.

Sowohl der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch als auch der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Studienabbruch lag in den Studienarmen bei jeweils ≤ 10 %.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Aus Sicht des pU sind die Ergebnisse der Studien RHINE und YOSEMITE auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. Dies wird vom pU zum einen damit begründet, dass in die Studien überwiegend Patientinnen und Patienten weißer Abstammung aus Nordamerika und Europa eingeschlossen wurden. Zum anderen führt der pU an, dass die Studienpopulationen

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

in Bezug auf demografische und klinische Charakteristika (Alter, BCVA-Verlust und Verdickung der zentralen Teilfelddicke) vergleichbar mit der Patientenpopulation in Deutschland seien. Des Weiteren erfolgte die Beurteilung der Krankheitsaktivität basierend auf anatomischen und / oder visuellen Kriterien, die, gemäß Angabe des pU, ebenfalls dem deutschen Versorgungskontext entsprechen.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• BCVA (gemessen mittels ETDRS-Sehtafeln)

• Gesundheitszustand (erhoben mittels National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 [NEI VFQ-25], Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels NEI VFQ-25)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs)

• okulare UEs

• okulare SUEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept

Anmerkungen zu den eingeschlossenen Endpunkten und Analysen

Bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA)

Die BCVA wurde in beiden Studien mittels ETDRS-Sehtafeln mit einem initialen Abstand von 4 Metern gemessen. Eine Sehtafel umfasst 14 Sehzeichenreihen mit jeweils 5 Buchstaben und besteht somit aus insgesamt 70 Buchstaben. Die Größe der Buchstaben nimmt mit jeder Reihe ab.

Die BCVA ergibt sich bei einem Abstand von 4 Metern aus der Anzahl der korrekt gelesenen Buchstaben plus 30 und bei einem Abstand von 1 Meter unmittelbar aus der Anzahl der korrekt gelesenen Buchstaben. Die BCVA kann Werte zwischen 0 und 100 annehmen. Dabei bedeuten höhere Werte eine bessere Sehschärfe.

Der pU legt im Dossier sowohl stetige Auswertungen als auch Responderanalysen zur Verbesserung und zur Vermeidung einer Verschlechterung der BCVA vor. Da in der vorliegenden Indikation, laut Stellungnahme zur Therapie des DMÖ [16], eine Behandlung mit intravitreal verabreichten Medikamenten wie Faricimab bzw. Aflibercept nur erfolgen soll, wenn aufgrund der

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Beurteilung der Krankheitsaktivität eine positive Beeinflussung des funktionellen und / oder morphologischen Befunds erwartet werden kann, ist primär eine Auswertung zur Verbesserung der BCVA relevant. Entsprechend der in den Nutzenbewertungen zu Ocriplasmin [17,18] dargestellten Gründe wird für die vorliegende Bewertung die Responderanalyse zur Verbesserung um ≥ 10 ETDRS-Buchstaben (entspricht 2 Zeilen) herangezogen. Die Responderanalyse zur Verbesserung um ≥ 15 ETDRS-Buchstaben (entspricht 3 Zeilen) wird ergänzend dargestellt.

NEI VFQ-25

Der NEI VFQ-25 ist ein Fragebogen zur Messung der visusbezogenen Lebensqualität, der aus insgesamt 26 Items und 12 Subskalen besteht [19]. Davon wird mit 25 Items (11 Subskalen) das Sehvermögen und mit 1 Item (1 Subskala) die allgemeine Gesundheit abfragt.

Die Werte aller Items werden auf einen Score von 0 bis 100 transformiert und pro Subskala ein über die Items der Subskala gemittelter Score berechnet. Der Summenscore ergibt sich letztlich aus dem Mittelwert der gemittelten Scores der Subskalen. Dabei wird die Subskala zur allgemeinen Gesundheit nicht einbezogen. Der Summenscore des NEI VFQ-25 kann Werte zwischen 0 und 100 annehmen, wobei höhere Werte eine bessere visusbezogene Lebensqualität bedeuten.

Der pU legt Responderanalysen zur Verbesserung des Summenscores des NEI VFQ-25 und der 12 Subskalen um jeweils ≥ 15 Punkte vor. In Modul 4 A erläutert der pU, dass Patientinnen und Patienten als Responder gewertet wurden, wenn sie an mindestens 1 Visite bis zu Woche 56 das Responsekriterium erfüllt haben. Der NEI VFQ-25 wurde in diesem Zeitraum an Tag 1, zu Woche 24 und Woche 52 bzw. bei vorzeitigem Studienabbruch erhoben. Es liegen somit keine Responderanalysen vor, bei denen ausschließlich jene Patientinnen und Patienten als Responder gewertet wurden, die zu Woche 52 eine Verbesserung des Summenscores bzw. der Scores der Subskalen um ≥ 15 Punkte gezeigt haben. Somit werden für die vorliegende Bewertung die stetigen Auswertungen herangezogen, die der pU ergänzend im Anhang 4-G darstellt. In den Responderanalysen zeigt sich, analog zu den stetigen Auswertungen, jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Subskala zur allgemeinen Gesundheit (1 Item) wird, abweichend vom Vorgehen des pU, der Kategorie Morbidität zugeordnet.

Nebenwirkungen

Der pU legt im Dossier für die Gesamtraten der UEs und SUEs keine zusätzlichen UE-Analysen vor, bei denen entsprechend den Vorgaben der Dossiervorlage [20] erkrankungsbezogene Ereignisse (z. B. PT Diabetisches Retinaödem) unberücksichtigt bleiben. Analog legt der pU für die Gesamtraten okulare UEs und okulare SUEs keine Auswertungen ohne Ereignisse, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die UE-Gesamtraten einschließlich der Ereignisse der Grunderkrankung herangezogen, da in der

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

vorliegenden Datensituation davon ausgegangen wird, dass die in diese Auswertungen eingehenden erkrankungsbezogenen Ereignisse keine relevanten Auswirkungen auf die Studienergebnisse haben.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse aller Endpunkte als niedrig eingestuft.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 12 und Tabelle 13 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Faricimab mit Aflibercept bei Erwachsenen mit Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Daten können für alle Endpunkte maximal Belege, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

BCVA

Für den Endpunkt BCVA (Responderanalyse zur Verbesserung um ≥ 10 ETDRS-Buchstaben) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (NEI VFQ-25, Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben über NEI VFQ-25, Subskala zum Allgemeinen Gesundheitszustand) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

NEI VFQ-25 (Summenscore)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Summenscore des NEI VFQ-25) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, Abbruch wegen UEs, okulare UEs und okulare SUEs

Für die Endpunkte SUEs, Abbruch wegen UEs, okulare UEs und okulare SUEs zeigt sich in der Metaanalyse der Studien RHINE und YOSEMITE jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Bewertung werden folgende potenzielle Effektmodifikatoren betrachtet:

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (weiblich vs. männlich)

• BCVA zu Tag 1 (< 64 ETDRS-Buchstaben vs. ≥ 64 ETDRS-Buchstaben)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für die Endpunkte Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität (NEI VFQ-25) liegen im Dossier ausschließlich Subgruppenanalysen für die Responderanalysen vor, nicht aber für die stetigen Auswertungen.

Tabelle 14 stellt die Subgruppenergebnisse von Faricimab im Vergleich zu Aflibercept dar.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 14: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs.

Aflibercept

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt in der Metaanalyse eine Effektmodifikation durch das Merkmal BCVA zu Tag 1 vor. Für Patientinnen und Patienten mit einer BCVA von < 64 ETDRSBuchstaben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Faricimab im Vergleich zu Aflibercept. Für Patientinnen und Patienten mit einer BCVA von ≥ 64 ETDRS-Buchstaben zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Da für den Endpunkt Abbruch wegen UEs im Dossier keine ausreichenden Informationen vorliegen, die eine Einordnung als schwerwiegend / schwer erlauben, wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Auf Basis der dargestellten Ergebnisse wird davon ausgegangen, dass das Ausmaß des Effekts in der Subgruppe mit einer BCVA von < 64 ETDRS-Buchstaben nicht mehr als geringfügig ist. Folglich werden die Ergebnisse aus dieser Subgruppenanalyse in der vorliegenden Konstellation insgesamt als nicht relevant angesehen und in der Nutzenbewertung nicht weiter betrachtet.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Für weitere Endpunkte, zu denen im Dossier Subgruppenanalysen vorliegen, wurde gemäß der in der Nutzenbewertung beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation durch das Alter, das Geschlecht oder die BCVA identifiziert.

Ergänzender Hinweis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Fachinformation von Aflibercept [23] wurde im Dezember 2022 geändert. Die Behandlung mit Aflibercept wird mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert, gefolgt von 1 Injektion alle 2 Monate. Die Anpassung der Fachinformation umfasst, dass die Ärztin bzw. der Arzt, basierend auf dem funktionellen und / oder morphologischen Befund, das 2-monatige Behandlungsintervall anschließend aufrechterhalten oder entsprechend einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema individuell in 2-wöchigen Schritten anpassen kann. Gemäß der ursprünglichen Fachinformation [13] war eine Flexibilisierung des Behandlungsintervalls erst nach 12 Monaten möglich. Für die vorliegende Nutzenbewertung wurde die ursprüngliche Fachinformation zugrunde gelegt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [22].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 15).

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Faricimab vs. Aflibercept

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 16 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Faricimab im Vergleich zu Aflibercept

In der Gesamtschau zeigen sich weder positive noch negative Effekte für Faricimab im Vergleich zu Aflibercept.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Faricimab gegenüber Aflibercept, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 17 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Faricimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 17: Faricimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis des verlängerten Behandlungsintervalls von Faricimab einen Beleg für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I 6 Literatur

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. 2022 [Zugriff: 29.12.2022]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Roche. Primary CSR Study GR40398 (RHINE): A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab in Patients with Diabetic Macular Edema; Clinical Study Report; Report No. 1102957 [unveröffentlicht]. 2021.

3. Roche. Update CSR Study GR40398 (RHINE): A Phase III, Multicenter, Randomized, DoubleMasked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Patients with Diabetic Macular Edema; Clinical Study Report; Report No. 1112142 [unveröffentlicht]. 2022.

4. F. Hoffmann La Roche. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Participants With Diabetic Macular Edema (RHINE) [online]. 2022 [Zugriff: 02.11.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03622593.

5. F. Hoffmann La Roche. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Patients with Diabetic Macular Edema (RHINE) [online]. [Zugriff: 02.11.2022]. URL: - = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2017 005105-12.

6. Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet 2022; 399(10326): 741-755. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00018-6.

7. Roche. Primary CSR Study GR40349 (YOSEMITE): A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Patients with Diabetic Macular Edema; Clinical Study Report; Report No. 1102956 [unveröffentlicht]. 2021.

8. Roche. Final CSR Study GR40349 (YOSEMITE): A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Patients with Diabetic Macular Edema; Clinical Study Report; Report No. 1111791 [unveröffentlicht]. 2022.

9. F. Hoffmann La Roche. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Faricimab (RO6867461) in Participants With Diabetic Macular Edema (YOSEMITE) [online]. 2022 [Zugriff: 02.11.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03622580.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

10. F. Hoffmann La Roche. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of RO6867461 in Patients with Diabetic Macular Edema (YOSEMITE) [online]. [Zugriff: 02.11.2022]. URL:

• = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2017 005104-10.

11. Chugai Pharmaceutical. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of RO6867461 in Patients With Diabetic Macular Edema (YOSEMITE) [online]. 2022 [Zugriff: 02.11.2022]. URL: https://www.clinicaltrials.jp/user/showCteDetailE.jsp?japicId=JapicCTI-184151.

12. Roche. Vabysmo 120mg/ml Injektionslösung [online]. 2022 [Zugriff: 15.11.2022]. URL: https://www.fachinfo.de.

13. Bayer. Eylea 40 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche [online]. 2021 [Zugriff: 15.11.2022]. URL: https://www.fachinfo.de.

14. Garweg JG, Štefanickova J, Hoyng C et al. Dosing Regimens of Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema Beyond the First Year: VIOLET, a Prospective Randomized Trial. Adv Ther 2022; 39(6): 2701-2716. https://dx.doi.org/10.1007/s12325-022-02119-z.

15. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Brolucizumab (Neues Anwendungsgebiet: diabetisches Makulaödem) [online]. 2022 [Zugriff: 16.11.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8906/2022-10-20_AM-RL- XII_Brolucizumab_D 808_TrG.pdf.

16. Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Retinologische Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte Deutschlands. Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands zur Therapie des diabetischen Makulaödems [online]. 2019 [Zugriff: - 19.12.2022]. URL: https://www.dog.org/wp

content/uploads/2013/03/Stellungnahme_DMOe_2019_08..pdf.

17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ocriplasmin – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2013 [Zugriff:

• • 22.12.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/A13 20_Ocriplasmin_Nutzenbewertung 35a-SGB-V.pdf.

18. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ocriplasmin (vitreomakuläre Traktion) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 11.04.2019]. URL:

https://www.iqwig.de/download/A18-68_Ocriplasmin_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V11.pdf.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

19. Mangione CM, Lee PP, Gutierrez PR et al. Development of the 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire. Arch Ophthalmol 2001; 119(7): 1050-1058. https://dx.doi.org/10.1001/archopht.119.7.1050.

20. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses; Anlage II zum 5. Kapitel – Format und Gliederung des Dossiers, einzureichende Unterlagen, Vorgaben für technische Standards [online]. [Zugriff: - 19.12.2022]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/anlage/167/.

21. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://dx.doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1.

22. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

23. Bayer. Eylea 40 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche [online]. 2022 [Zugriff: 03.01.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Faricimab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

faricimab OR RG-7716 OR RO-6867461

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

faricimab* OR RG-7716 OR RG7716 OR (RG 7716) OR RO-6867461 OR RO6867461 OR (RO 6867461)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

faricimab OR RG-7716 OR RG7716 OR RG 7716 OR RO-6867461 OR RO6867461 OR RO 6867461

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und bevorzugte Begriffe (PTs) gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtrate SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept, (RHINE, Woche 56) (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept, (RHINE, Woche 56) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 19: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (RHINE, Woche 56)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 20: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (RHINE, Woche 56)

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept, (YOSEMITE, Woche 56) (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept, (YOSEMITE, Woche 56) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (YOSEMITE, Woche 56)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 23: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Faricimab vs. Aflibercept (YOSEMITE, Woche 56)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

I Anhang C Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Dieses Arzneimittel muss von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden. Jede Durchstechflasche ist nur für die Behandlung eines einzigen Auges zu verwenden.

A: Erwachsene Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml Lösung), angewendet als intravitreale Injektion alle 4 Wochen (monatlich) für die ersten 4 Dosen.

Anschließend wird die Behandlung in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität („Treat and Extend“) individuell angepasst. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der anatomischen und/oder visuellen Befunde des Patienten kann das Dosierungsintervall in Schritten von bis zu 4 Wochen auf bis zu 16 Wochen (4 Monate) verlängert werden. Wenn sich die anatomischen und/oder visuellen Befunde ändern, ist das Behandlungsintervall entsprechend anzupassen und eine Intervallverkürzung ist vorzunehmen, wenn sich anatomische und/oder visuelle Befunde verschlechtern (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). Behandlungsintervalle mit weniger als 4 Wochen zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht. Die Kontrolle zwischen den Injektionsterminen ist in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und nach Ermessen des Arztes zu planen. Es besteht jedoch keine Notwendigkeit einer monatlichen Kontrolle zwischen den Injektionen.

B: Erwachsene Patienten mit nAMD

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml Lösung), angewendet als intravitreale Injektion alle 4 Wochen (monatlich) für die ersten 4 Dosen.

Anschließend wird 20 und/oder 24 Wochen nach Einleitung der Behandlung eine Beurteilung der Krankheitsaktivität basierend auf den anatomischen und/oder visuellen Befunden empfohlen, um die Behandlung an den individuellen Patienten anpassen zu können. Bei Patienten ohne Krankheitsaktivität ist eine Verabreichung von Faricimab alle 16 Wochen (4 Monate) zu erwägen. Bei Patienten mit Krankheitsaktivität ist eine Behandlung alle 8 Wochen (2 Monate) oder 12 Wochen (3 Monate) zu erwägen. Für Behandlungsintervalle von 8 Wochen oder weniger zwischen den Injektionen gibt es nur begrenzte Sicherheitsdaten. Die Kontrolle zwischen den Injektionsterminen ist in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und nach Ermessen des Arztes zu planen. Es besteht jedoch keine Notwendigkeit einer monatlichen Kontrolle zwischen den Injektionen.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Folgende Angaben beziehen sich auf beide Anwendungsgebiete

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen liegen laut Fachinformation für folgende Themen vor: Rückverfolgbarkeit, durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen, Erhöhung des intraokularen Drucks, systemische Wirkungen, Immunogenität, beidseitige Behandlung, gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-Arzneimittel, Aussetzen der Behandlung, Einriss des retinalen Pigmentepithels, Populationen mit begrenzten Daten und Natriumgehalt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf der Biotransformation und Elimination von Faricimab sind keine Wechselwirkungen zu erwarten. Faricimab ist jedoch nicht gleichzeitig mit anderen systemischen oder okularen Anti-VEGF-Arzneimitteln zu verabreichen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie nach der letzten intravitrealen Injektion von Faricimab für mindestens 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Faricimab bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die systemische Exposition durch Faricimab nach okularer Anwendung ist gering, jedoch muss Faricimab aufgrund seines Wirkmechanismus (VEGF-Hemmung) als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingeschätzt werden.

Faricimab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Faricimab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Vabysmo darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob die Behandlung mit Faricimab abzubrechen ist bzw. auf die Behandlung mit Faricimab verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In einer 6-monatigen Studie mit Faricimab an Cynomolgus-Affen wurden keine Auswirkungen auf die Reproduktionsorgane oder die Fertilität beobachtet.“

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.8| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.10| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.10| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.10| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.11| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.11| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.12| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.12| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.12| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.12| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.14| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.16| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.17|

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II Abkürzungsverzeichnis

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Diabetisches Makulaödem (DMÖ) stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Faricimab [1] als erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ.

In der vorliegenden Bewertung wird auf Basis von Angaben des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) davon ausgegangen, dass Patientinnen und Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ eine Beteiligung der Fovea aufweisen. Es wird außerdem vorausgesetzt, dass ein klinisch signifikantes Makulaödem nach Early-Treatmentof-Diabetic-Retinopathy-Study(ETDRS)-Kriterien vorliegt.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Der therapeutische Bedarf liegt laut pU in weiteren Behandlungsoptionen, die längere Behandlungsintervalle bei gleichzeitig hoher und langfristiger Wirksamkeit bieten und damit im klinischen Alltag die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten nach einem geringeren injektionsbedingten Behandlungsaufwand erfüllen.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU berechnet die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) mit 2 verschiedenen Ansätzen:

Untergrenze

Für die Untergrenze legt der pU eine Auswertung der Deutschen Analysedatenbank für Evaluation und Versorgungsforschung (DADB) der Gesundheitsforen Leipzig GmbH von etwa 3,5 Millionen Versicherten aus 16 Krankenkassen in Deutschland zugrunde [2].

In einem retrospektiven Studiendesign wurden vollversicherte Personen ab 18 Jahren in den Berichtsjahren 2014 bis 2020 analysiert (u. a. n = 2 450 275 für das Jahr 2020). Personen

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

wurden als innerhalb der Zielpopulation identifiziert, wenn die folgenden 3 Aufgreifkriterien erfüllt waren:

• 1. mindestens 1 stationäre Haupt- oder Nebendiagnose oder 1 gesicherte ambulante Diagnose mit dem Code H36.0 gemäß der internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision(ICD-10) für Retinopathia diabetica im Referenzjahr und
• 2. mindestens eine Antidiabetika-Verordnung (mindestens 183 definierte Tagesdosen [DDD], siehe Tabelle 1) und
• 3. mindestens eine DMÖ-relevante Diagnostik innerhalb des Beobachtungszeitraums von 2014 bis 2020 (Fluoreszenzangiographie oder optische-Kohärenztomographie[OCT]Bildgebung, siehe Tabelle 2).

Tabelle 1: ATC-Codes der Antidiabetika

• 1 Die Erstellung der Dossierbewertung erfolgte unter Verwendung der Datenträger der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen (DDD) des BfArM. Als Datengrundlage diente die Version des Jahres 2020.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 2: EBM-Ziffer der Fluoreszenzangiographie und OCT

Als Ergebnis wurden für das Jahr 2020 und bei Anwendung aller 3 Aufgreifkriterien hochgerechnet eine Anzahl von 126 624 Patientinnen und Patienten identifiziert. Dies entspricht bei 61 113 531 gesetzlich versicherten Erwachsenen in Deutschland für das Jahr 2020 [2] einer Prävalenzrate von 0,21 %, die an einem DMÖ erkrankt waren.

Obergrenze

Das Vorgehen des pU bei der Herleitung der Obergrenze wird in Tabelle 3 zusammengefasst und anschließend näher erläutert.

Tabelle 3: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Für die Obergrenze zieht der pU eine Publikation mit Ergebnissen der deutschen GutenbergGesundheitsstudie von Raum et al. (2015) [3] heran. Die Gutenberg-Gesundheitsstudie ist eine monozentrische, prospektive bevölkerungsbasierte Kohortenstudie mit 15 010 deutschen Teilnehmerinnen und Teilnehmern im Alter von 35 bis 74 Jahren. Als Diabetiker bzw. Diabetikerin wurden solche klassifiziert, bei denen ein Diabetes mellitus durch den Arzt bzw. die Ärztin diagnostiziert wurde, bei denen eine Therapie gegen Diabetes mellitus bekannt war oder bei denen der HbA1c-Wert ≥ 6,5 % betrug. In der Studie wurden Fundusfotografien durchgeführt und das Stadium einer diabetischen Retinopathie anhand vereinfachter Kriterien der ETDRS bestimmt. Von insgesamt 1124 Diabetikerinnen und Diabetikern (ca. 7,5 % der Studienpopulation) wurden 2,3 % mit diabetischer Makulopathie identifiziert. Eine diabetische Makulopathie wurde hierbei wie folgt definiert: Exsudat, Ödem, Einblutung, Microaneurysma angrenzend an die Fovea.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Übertragen auf 83 591 000 Personen in der Bevölkerungsvorausberechnung laut Statistischem Bundesamt (Variante G1-L2-W2, Auswirkungen einer niedrigen Geburtenhäufigkeit bei moderater Entwicklung der Lebenserwartung und des Wanderungssaldos) [4] ergeben sich 143 971 Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation. Unter Zugrundelegung eines GKV-Anteils von 88,1 % [5,6] ermittelt der pU eine Anzahl von 126 836 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Die Angaben des pU sind rechnerisch nachvollziehbar. In der Gesamtschau sind die Patientenzahlen in der Untergrenze unsicher und in der Obergrenze unterschätzt. Bestehende Unsicherheiten hätten zudem durch eine breitere Spanne berücksichtigt werden können. Die maßgeblichen Gründe für diese Einschätzung werden im Folgenden beschrieben.

Zur Untergrenze

Das Vorgehen des pU zur Selektion der Zielgruppe ist nicht in allen Schritten vollständig nachvollziehbar. Es fehlen u. a. weitergehende Informationen zum methodischen Vorgehen bei der Auswertung, die eine Beurteilung der Repräsentativität der epidemiologischen Informationen erlauben. Für eine transparente Darstellung von Sekundärdatenanalysen wird eine Orientierung an Berichtsstandards wie z. B. der standardisierten Berichtsroutine für Sekundärdatenanalysen (STROSA) empfohlen [7].

Im Folgenden werden die wesentlichen Kritikpunkte dargelegt:

• Dadurch, dass in der Analyse mindestens 1 gesicherte ambulante Diagnose H36.0 als Aufgreifkriterium festgelegt wurde statt mindestens 2 gesicherte ambulante Diagnosen H36.0 fehlt eine zuverlässige Diagnosevalidierung für das Vorliegen eines diabetischen Makulaödems.

• Ferner ist unklar, wie die 183 DDD bestimmt wurden und ob sich die Angaben auf das Referenzjahr oder den Beobachtungszeitraum von 2014 bis 2020 beziehen.

Folgende Unsicherheiten betreffen die Verwendung von Routinedaten zur Herleitung der Zielpopulation in dem betreffenden Anwendungsgebiet:

• Anhand der verwendeten GKV-Routinedaten lässt sich nicht identifizieren, ob Patientinnen und Patienten eine Visusbeeinträchtigung erleiden, sodass dieser Aspekt nicht umgesetzt werden kann.

• Zudem lässt sich anhand der GKV-Routinedaten ein klinisch signifikantes Makulaödem nach ETDRS-Kriterien entsprechend der Vorgaben des G-BA ebenfalls nicht identifizieren. Auch wenn eine Fluoreszenzangiographie oder OCT durchgeführt wird, ist das Testergebnis nicht in GKV-Routinedaten dokumentiert.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

• Ebenso lässt sich anhand der GKV-Routinedaten nicht herausfinden, ob eine Beteiligung der Fovea vorliegt.

Zur Obergrenze

Die Gutenberg-Gesundheitsstudie von Raum et al. (2015) [3] ist eine monozentrische Studie mit Teilnehmerinnen und Teilnehmern im Alter von 35 bis 74 Jahren. Der pU überträgt die daraus gewonnene Prävalenzrate der Diabetikerinnen und Diabetiker (ca. 7,5 %) auf die Gesamtbevölkerung. Diese Prävalenzrate liegt niedriger im Vergleich zu den Prävalenzraten von 9,81 % für Diabetes mellitus im Jahr 2015 aus der Analyse gesamtdeutscher vertragsärztlicher Abrechnungsdaten von Goffrier et al. (2017) [8] und zu 9,94 % für Diabetes mellitus im Jahr 2013 auf Grundlage der Daten des Arbeitspapiers des IQWiG in der Version 1.1 (2019) zur Bestimmung der GKV-Zielpopulation für die Indikation Diabetes mellitus Typ 2 [9]. Die Patientenzahlen [9] basieren auf Versorgungsdaten der GKV, die vor dem Hintergrund der Datentransparenzverordnung (DaTraV) beim ehemaligen Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information ([DIMDI]; heute Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM]) ausgewertet wurden.

Wie der pU bereits ausführt, wurden in der Studie von Raum et al. (2015) [3] ausschließlich Fundusfotografien als Diagnosemethode für die diabetische Makulopathie verwendet. Aktuell ist gemäß der Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft e. V. und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands e. V. zur Therapie des DMÖ mit Stand vom August 2019 u. a. zusätzlich eine OCT als Diagnoseinstrument unverzichtbar [10]. Es ist daher nicht auszuschließen, dass möglicherweise nicht alle Patientinnen und Patienten mit einer diabetischen Makulopathie erkannt wurden, da mit einem OCT eine höhere Sensitivität als mit Fundusfotografien vorliegt. Außerdem verwendet der pU den Anteil von 2,30 % derjenigen mit einer diabetischen Makulopathie implizit als Annährung für diejenigen mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ. Da außerdem in der Studie keine Visusmessungen durchgeführt wurden, ist nicht auszuschließen, dass Patientinnen und Patienten ohne Visusbeeinträchtigung enthalten sind. Es besteht weiterhin Unsicherheit, ob die in der Studie gewählte Definition der diabetischen Makulopathie (vereinfachte ETDRS-Kriterien) den im vorliegenden Anwendungsgebiet vorausgesetzten ETDRS-Kriterien für ein klinisch signifikantes Makulaödem entspricht. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ kann auch höher liegen [11].

Einordnung in vergangene Verfahren

In der Dossierbewertung von Brolucizumab im Jahr 2022 [11] ergab sich nach eigener Berechnung eine Spanne von 190 394 bis 240 792 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation. Im Vergleich dazu liegt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-

Zielpopulation im aktuellen Dossier zu Faricimab (126 624 bis 126 836) niedriger und ebenfalls niedriger als im Verfahren von Aflibercept aus dem Jahr 2014 (128 346 bis 132 357) [12].

Bei der Obergrenze der Patientenzahlen im aktuellen Dossier zu Faricimab ist von einer Unterschätzung auszugehen, da in der Studie von Raum et al. (2015) [3] eine vergleichsweise niedrige Prävalenzrate der Diabetikerinnen und Diabetiker (ca. 7,5 %) sowie mit 2,3 % ein vergleichsweise niedriger Anteil an Patientinnen und Patienten mit Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ angenommen wurde. Die Untergrenze stellt aufgrund der oben beschriebenen Unsicherheiten keine bessere Schätzung dar als die Untergrenze der Patientenzahlen aus der Dossierbewertung von Brolucizumab [11].

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU gibt an, dass sich für die Jahre 2023 bis 2027 kein Trend quantifizieren lässt, auch wenn ein Anstieg an Patientinnen und Patienten mit DMÖ in der Zukunft wahrscheinlich ist. Daher geht er von keiner Änderung der Patientenzahl in den nächsten 5 Jahren aus.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 4: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat für Faricimab die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien benannt:

- Ranibizumab oder Aflibercept

Zu Faricimab sowie zu den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie liefert der pU sowohl für das 1. Behandlungsjahr als auch für das 2. Behandlungsjahr (statt Folgejahre) Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten.

Die Angaben zu den Therapiekosten beziehen sich auf die Anwendung an einem Auge. Eine Behandlung des 2. Auges ist möglich.

II 2.1 Behandlungsdauer

Alle 3 Therapien werden mit einer Upload-Phase initiiert. Faricimab wird alle 4 Wochen (monatlich) für die ersten 4 Anwendungen injiziert, Ranibizumab mit 3 oder mehr monatlichen Injektionen und Aflibercept mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert und je nach Krankheitsaktivität in unterschiedlichen Behandlungsintervallen fortgesetzt [13-15]. Daraus ergeben sich jeweils Unter- sowie Obergrenzen der Anzahl der Behandlungen für das 1. und das 2. Jahr.

Der pU gibt für Faricimab für das 1. Jahr eine Anzahl von 6,75 bis 12 Behandlungen und für das 2. Jahr 3,25 bis 12 Behandlungen an. Für die Untergrenzen geht der pU von einem Treatand-Extend-Schema aus (siehe Abbildung 3-2 in Abschnitt 3.3.1 des Dossiers). Gemäß Fachinformation [13] kann das Dosierungsintervall basierend auf der ärztlichen Beurteilung der anatomischen und / oder visuellen Befunde der Patientin bzw. des Patienten in Schritten von bis zu 4 Wochen auf bis zu 16 Wochen (4 Monate) verlängert werden. Hieraus ergibt sich eine abweichende Anzahl der Behandlungstage bei den Untergrenzen (7 Behandlungen im 1. Jahr und 3 Behandlungen im 2. Jahr). Für die Obergrenzen geht der pU von einer Behandlung pro Monat aus und berechnet auf Basis dessen 12 Behandlungen im 1. und 2. Jahr. Bei einem ebenfalls fachinformationsgemäßen Behandlungsintervall von 4 Wochen [13] ergeben sich jedoch 13 Behandlungen.

Für Ranibizumab gibt der pU korrekt für das 1. Jahr eine Anzahl von 6 bis 12 Behandlungen und für das 2. Jahr 2 bis 12 Behandlungen an.

Für Aflibercept gibt der pU für das 1. Jahr eine Anzahl von 8,5 Behandlungen und für das 2. Jahr 4 bis 12 Behandlungen an. Dies ist nicht nachvollziehbar. Stattdessen lässt sich eine Anzahl von 8 Behandlungen für das 1. Jahr und eine Anzahl von 4 bis 6 Behandlungen für das

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

2. Jahr anhand der Fachinformation ableiten [14]. Es sei darauf hingewiesen, dass im Dezember 2022 eine neue Version der Fachinformation erschien [16]. Würde diese zugrunde gelegt, kann sich eine abweichende Anzahl der Behandlungstage für die Untergrenzen ergeben, da das Treat-and-Extend-Schema nicht mehr erst nach den ersten 12 Monaten der Behandlung mit Aflibercept begonnen werden kann.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Gabe von Faricimab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [13-15].

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Faricimab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2022, der erstmaligen Listung, wieder. Die Angaben des pU zu den Kosten der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.09.2022 wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Laut pU fallen bei der Anwendung von Faricimab, Ranibizumab und Aflibercept jeweils die gleichen zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen an. Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen unterscheiden sich lediglich hinsichtlich der Anzahl der Anwendungen pro Jahr (siehe Abschnitt II 2.1). Die Angaben des pU zu den Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen pro Anwendung sind nachvollziehbar. Die Anzahl der Anwendungen pro Jahr für Faricimab und Aflibercept kann abweichen (siehe Abschnitt II 2.1).

Zur Berechnung der Kosten der intravitrealen Medikamenteneingabe legt der pU eine einseitige Applikation (linkes bzw. rechtes Auge) zugrunde. Darüber hinaus berücksichtigt er die Anwendung im niedergelassenen bzw. belegärztlichen Bereich als Spanne. Ebenfalls berücksichtigt der pU die unterschiedlichen Vergütungen bei der postoperativen Kontrolle als Spanne je nachdem, ob sie nach Überweisung zum konservativen Augenarzt oder durch den Operateur selbst erfolgen. Zudem geht der pU davon aus, dass die Kosten für regelmäßige Kontrolluntersuchungen nicht quantifiziert werden können, da die Kontrollintervalle durch den behandelnden Arzt patientenindividuell festgelegt werden. Daher schließt er diese Kosten nicht in die Berechnung der Jahrestherapiekosten ein.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 5 in Abschnitt II 2.6.

Der pU ermittelt für Faricimab Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in einer Spanne von 7979,72 € bis 15 459,72 € für das 1. Jahr und 3842,09 € bis 15 459,72 € für das 2.

Jahr. Für Ranibizumab ermittelt er Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in einer Spanne von 7811,40 € bis 16 896,36 € für das 1. Jahr und 2603,80 € bis 16 896,36 € für das 2. Jahr. Für Aflibercept ermittelt er Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in einer Spanne von 9750,35 € bis 10 652,46 € für das 1. Jahr und 4588,40 € bis 15 038,76 € für das 2. Jahr.

Die Jahrestherapiekosten für Faricimab und die Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie beinhalten jeweils Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen.

Für Faricimab sind die angegebenen Jahrestherapiekosten bezogen auf die Untergrenze im 1. Jahr aufgrund des abweichenden Vorgehens bei der Behandlungsdauer (siehe Abschnitt II 2.1) unterschätzt und im 2. Jahr überschätzt. Die vom pU angegebenen Obergrenzen im 1. und 2. Jahr sind vor dem Hintergrund des vom pU zugrunde gelegten monatlichen Behandlungsabstands plausibel. Bei Berechnung der Behandlungsdauer auf Grundlage von 4 Wochen liegen die Jahrestherapiekosten höher.

Die angegebenen Jahrestherapiekosten für Ranibizumab sind plausibel.

Für Aflibercept sind die angegebenen Jahrestherapiekosten aufgrund des abweichenden Vorgehens bei der Behandlungsdauer (siehe Abschnitt II 2.1) für das 1. Jahr und für die Obergrenze im 2. Jahr überschätzt. Die Untergrenze im 2. Jahr ist plausibel. Es sei darauf hingewiesen, dass im Dezember 2022 eine neue Version der Fachinformation erschien (siehe Abschnitt II 2.1) [16].

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 5: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

Tabelle 5: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU macht keine quantitativen Angaben zu den erwarteten Versorgungsanteilen. Jedoch macht der pU Angaben zu den Kontraindikationen, die sich gemäß der Fachinformation von Faricimab [13] ergeben.

Darüber hinaus gibt der pU an, dass eine Therapie mit Faricimab überwiegend im ambulanten Bereich erfolgt.

Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. F. Hoffmann La Roche. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of RO6867461 in Patients With Diabetic Macular Edema (YOSEMITE) [online]. 2022 [Zugriff: 02.11.2022]. URL: https://www.ins.gob.pe/ensayosclinicos/rpec/recuperarECPBNuevoEN.asp?numec=025-18.

2. Gesundheitsforen Leipzig. Epidemiologie und Therapie von nAMD und DME in Deutschland. 2022.

3. Raum P, Lamparter J, Ponto KA et al. Prevalence and Cardiovascular Associations of Diabetic Retinopathy and Maculopathy: Results from the Gutenberg Health Study. PLoS One 2015; 10(6): e0127188. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0127188.

4. Roche. Technisches Dokument. 2022.

5. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung: Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand. Jahresdurchschnitt 2021 [online]. 2022. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistik.

6. Destatis. Datenbankabfrage. Durchschnittliche Bevölkerung: Deutschland, Jahre, - Nationalität, Geschlecht [online]. 2021. URL: https://www genesis.destatis.de/genesis/online?operation=abruftabelleBearbeiten&levelindex=2&levelid = = 1662548590288&auswahloperation abruftabelleAuspraegungAuswaehlen&auswahlverzeic hnis=ordnungsstruktur&auswahlziel=werteabruf&code=12411-

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7. Swart E, Bitzer EM, Gothe H et al. STandardisierte BerichtsROutine für Sekundärdaten Analysen (STROSA) – ein konsentierter Berichtsstandard für Deutschland, Version 2. Gesundheitswesen 2016; 78(Suppl 1): e145-e160. https://dx.doi.org/10.1055/s-0042108647.

8. Goffrier B, Schulz M, Bätzing-Feigenbaum J. Administrative Prävalenzen und Inzidenzen des Diabetes mellitus von 2009 bis 2015 [online]. 2017 [Zugriff: 14.11.2022]. URL: https://www.versorgungsatlas.de/fileadmin/ziva_docs/79/VA-79-Bericht_Final.pdf.

9. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Bestimmung der GKVZielpopulation für die Indikation Diabetes mellitus Typ 2 mittels GKV-Routinedaten; Arbeitspapier [online]. 2019 [Zugriff: 21.11.2022]. URL:

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Faricimab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems)

10. Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Retinologische Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte Deutschlands. Stellungnahme der DOG, der RG und des BVA zur Therapie des diabetischen Makulaödems. Ophthalmologe 2020; (117): 218-247. https://dx.doi.org/10.1007/s00347-019-01015-2.

11. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Brolucizumab (Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2022 [Zugriff: 01.08.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/a22-50_brolucizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v10.pdf.

12. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Aflibercept (neues Anwendungsgebiet) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. - - 2014 [Zugriff: 21.11.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/A14 32_Aflibercept neues-Anwendungsgebiet_Nutzenbewertung-35a-SGB-V.pdf.

13. Roche. Fachinformation VABYSMO (Faricimab). 2022.

14. Bayer. Eylea (Aflibercept) [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de/suche/fi/014339.

15. Novartis. Lucentis (Ranibizumab) [online]. 2021. URL:

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16. Bayer. Eylea 40 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche [online]. 2022 [Zugriff: 03.01.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.