A22-111·Tixagevimab/cilgavimab·Airways and respiratory system

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A22-111

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Matthias Hecker, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Kai Lucaßen

• Nadia Abu Rajab

• Merlin Bittlinger

• Ulrich Grouven

• Tatjana Hermanns

• Stefan Kobza

• Katrin Nink

• Ulrike Seay

Schlagwörter

Tixagevimab, Cilgavimab, COVID-19, Nutzenbewertung, NCT04723394

Keywords

Tixagevimab, Cilgavimab, COVID-19, Benefit Assessment, NCT04723394

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund ........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ....................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ................................................................................................ I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ...................... II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Tixagevimab/Cilgavimab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Tixagevimab/Cilgavimab wird angewendet zur Behandlung einer Coronavirus-19-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht), die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Tixagevimab/Cilgavimab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 17.10.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer

Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis .............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... I.4| |I||Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ....................................................................... I.6| |I|2|Fragestellung...................................................................................................... I.16| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ......................................................... I.18| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.20| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.20| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................. I.34| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.34| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.38| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.39| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.43| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ I.45| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.45| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.47| |I|6|Literatur ............................................................................................................. I.49| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.51|| |I|Anhang B
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.52|| |I|Anhang C
Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten|| |||Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven) ....................................................... I.55| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.56||

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Tixagevimab/Cilgavimab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 17.10.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Behandlung einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht), die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tixagevimab/Cilgavimab

• Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[a] Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Therapie nach ärztlicher Maßgabe[d, e] Körpergewicht mit COVID-19[b] , die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht[c] a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten.

• c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen.

• d. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab, Remdesivir und Sotrovimab zur Behandlung von COVID-19-Patienten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar.

• e. Bei einem Fortschreiten der Krankheit und Hospitalisierung der Patienten sind sowohl im Interventionsarm, als auch im Kontrollarm weitere, sowohl medikamentöse (z. B. Dexamethason; Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika), als auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen.

COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019, G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-Kettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; VOC: Variants of Concern

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Neutralisationsaktivität gegenüber SARS-CoV-2-Virusvarianten

Gemäß Fachinformation weist Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2)-Varianten Omikron BA.1, BA.1.1, BA.4 und BA.5 auf. Die klinische Relevanz der reduzierten in-vitro-Neutralisation von Tixagevimab/Cilgavimab gegenüber diesen Varianten ist gemäß Fachinformation allerdings nicht bekannt.

Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim Robert Koch-Institut (RKI) empfiehlt bei der Wahl der monoklonalen Antikörper für die Therapie oder Prophylaxe die aktuelle epidemiologische Lage und die Neutralisationsaktivität gegen die einzelnen Virusvarianten zu berücksichtigen. Für die Virusvarianten Omikron BA.1, BA.4 und BA.5 gibt die Fachgruppe an, dass in vitro eine mäßig bis deutlich verringerte Neutralisationsaktivität von Tixagevimab/Cilgavimab vorliege und geht von einer wahrscheinlich reduzierten Wirksamkeit gegenüber diesen Varianten aus. Gegenüber der neu aufgetretenen BA.5-Sublinie BQ.1.1 liege in vitro hingegen keine Neutralisationsaktivität vor.

Studienpool und Studiendesign

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe wird die Studie TACKLE herangezogen. Bei der Studie TACKLE handelt es sich um eine noch laufende doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich einer Behandlung mit Tixagevimab/Cilgavimab mit Placebo bei erwachsenen Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der COVID-19. In die Studie wurden symptomatische Patientinnen und Patienten mit mittels Polymerase-Kettenreaktion(PCR)Test ≤ 3 Tage vor Studienbeginn bestätigter SARS-CoV-2-Infektion eingeschlossen. Die Symptome mussten ≤ 7 Tage vor dem Studieneinschluss eingesetzt haben und innerhalb von 24 Stunden vor Studienbeginn noch bestehen. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses sollten die Patientinnen und Patienten nicht hospitalisiert sein und keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Sauerstoffsättigung ≥ 92 % bei Raumluft) benötigen. Dabei sollten mindestens 60 % der Patientinnen und Patienten ein hohes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufweisen. Darüber hinaus waren Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Impfung gegen SARSCoV-2 erhalten hatten, aus der Studie ausgeschlossen. Demzufolge wurden in der Studie TACKLE ausschließlich Patientinnen und Patienten ohne Impfschutz betrachtet.

Insgesamt wurden 910 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert.

Tixagevimab/Cilgavimab wurde in der Studie TACKLE gemäß der Fachinformation verabreicht.

Primärer Endpunkt der Studie ist der kombinierte Endpunkt aus schwerer COVID-19 oder Tod jeglicher Art bis Tag 29. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität sowie unerwünschte Ereignisse (UEs).

Die Nachbeobachtung betrug gemäß Studienplanung endpunktspezifisch 29 oder 169 Tage. Endpunkte zu UEs werden darüber hinaus bis Tag 457 beobachtet.

Vom pU vorgelegte Teilpopulation

Der pU legt die Ergebnisse einer präspezifizierten Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten vor, die die Studienmedikation gemäß Fachinformation innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten der ersten COVID-19-Symptome erhielten und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Diese umfasst insgesamt 834 Patientinnen und Patienten von denen 413 mit Tixagevimab/Cilgavimab und 421 mit Placebo behandelt wurden.

Die vom pU vorgelegte Teilpopulation entspricht nicht vollständig der vorliegenden Fragestellung. Zum einen umfasst sie zu circa 10 % Patientinnen und Patienten mit einem geringen Risiko für einen schweren Verlauf. Diese Patientinnen und Patienten sind nicht von der vorliegenden Fragestellung umfasst. Für die vorliegende Fragestellung wäre eine Auswertung derjenigen Teilpopulation, für die ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf vorliegt geeigneter. Die Ergebnisse aus den im Dossier vorliegenden Subgruppenanalysen zeigen jedoch, dass die in der vom pU vorgelegten Teilpopulation enthaltenen Patientinnen und Patienten mit einem geringen Risiko für einen schweren Verlauf keinen relevanten Einfluss auf die Ergebnisse haben.

Darüber hinaus sind Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn zur Isolierung hospitalisiert wurden (< 8 % der Studienpopulation) nicht von der vom pU vorgelegten Teilpopulation umfasst. Der pU geht bei diesen Patientinnen und Patienten von einer potenziellen Verzerrung der Studienergebnisse durch die sich im Studienverlauf ändernde medizinische Behandlung von COVID-19 aus. Daher wurden diese Patientinnen und Patienten am 05.07.2021 mit Amendment 6 zum Studienprotokoll von der Analysepopulation ausgeschlossen.

Insgesamt wird die Relevanz der vom pU vorgelegten Teilpopulation nicht infrage gestellt und die Ergebnisse werden zur Nutzenbewertung herangezogen.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe festgelegt. Bei leicht bis moderat symptomatischer COVID-19 sind in der Regel keine spezifischen therapeutischen Maßnahmen erforderlich. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe von nicht hospitalisierten Patentinnen und Patienten sind daher in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, sofern angezeigt, primär symptomatische medikamentöse Therapien (z. B. Analgetika, Antipyretika, Thromboseprophylaxe) zu berücksichtigen. Bei einem

Fortschreiten der Krankheit und Hospitalisierung der Patientinnen und Patienten sind weitere sowohl medikamentöse (z. B. Dexamethason, Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika) wie auch nicht medikamentöse Therapien (Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) einzubeziehen.

Die Begleitbehandlung mit entzündungs- und schmerzhemmenden Wirkstoffen in der Studie TACKLE stellt insgesamt eine hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Zwar liegen gemäß Leitlinie auch Empfehlungen zu weiteren spezifischen antiviralen Substanzen für die Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf vor, die in der Studie nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen. Allerdings wird diesen Therapieoptionen gemäß Leitlinien lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Zudem ist davon auszugehen, dass sich die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 im Verlauf der Pandemie insbesondere mit der Zunahme der Immunkompetenz gegenüber SARS-CoV-2 durch Impfungen und vorangegangene Virusexpositionen sowie dem Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität stetig verändert. Dass spezifische antivirale Substanzen in der Studie TACKLE nicht zum Einsatz kamen, bleibt für die vorliegende Nutzenbewertung daher insgesamt ohne Konsequenz.

Einschränkung der Studienpopulation im Vergleich zur aktuellen Situation der Pandemie

Wie oben beschrieben, wurden in die Studie TACKLE nur nicht geimpfte Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung weist dagegen ein großer Anteil der Bevölkerung aufgrund von Impfungen und ggf. vorangegangener Virusexposition bereits eine vollständige Immunisierung entsprechend der Definition der Ständigen Impfkommission (STIKO) auf, wodurch sich das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID19 reduziert. Dementsprechend sind diese Patientinnen und Patienten vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung besteht. Bei Patientinnen und Patienten mit unvollständiger Immunisierung oder mit relevantem Risiko für ein unzureichendes Impfansprechen entsprechend der Definition der STIKO kann allerdings weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung bestehen. Gleiches gilt gemäß Angaben der Fachgruppe COVRIIN für Patientinnen und Patienten bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten, die kein ausreichendes Impfansprechen zeigen und daher nicht vollständig immunisiert sind, wurden in den für die Nutzenbewertung vorliegenden Studien nicht eingeschlossen. Ebenso nicht eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten, bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf zur Folge haben. Ein Evidenztransfer von ungeimpften Patientinnen und Patienten der Studie TACKLE auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf besteht, ist plausibel. Es

bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Dies wird bei der Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt.

Etwa 14 % der Patientinnen und Patienten in der Studie TACKLE wiesen einen positiven SerumStatus bezgl. SARS-CoV-2 zu Studienbeginn auf. Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass von jenen Patientinnen und Patienten für die zu Studienbeginn ein positiver Serum-Status vorlag nur bei einer Person im Kontrollarm eine vorherige COVID-19-Erkrankung diagnostiziert wurde. Es bleibt unklar, ob die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit positivem Serum-Status mit Genesenen nach einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung, die im aktuellen Versorgungskontext einen Großteil der Population des vorliegenden Anwendungsgebiets darstellen, vergleichbar sind.

In Modul 4 A macht der pU keine Angaben dazu, welche Virusvariante bei den in die Studie TACKLE eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Studieneinschluss vorlag. Aus den Unterlagen zur Studie TACKLE geht jedoch hervor, dass ca. 38 % der Patientinnen und Patienten, für die entsprechende Sequenzierungsdaten zur Verfügung standen, mit der AlphaVariante infiziert waren. Weitere häufig nachgewiesene Varianten waren B.1.1.519 (19 %), Gamma (12 %) und Delta (10 %). Die aktuell vorherrschende SARS-CoV-2-Variante Omikron wurde unter den Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern nicht festgestellt. Gemäß Fachinformation zeigt Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine antivirale Aktivität gegen die Omikron-Variante BA.2, während Omikron-Varianten BA.1, BA.1.1, BA.4 und BA.5 eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab/Cilgavimab aufweisen. Gegenüber der neu aufgetretenen BA.5-Sublinie BQ.1.1 liegt in vitro hingegen keine Neutralisationsaktivität vor. Auf Basis der Studie TACKLE sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität von Tixagevimab/Cilgavimab vorliegt.

Zusammenfassend sind auf Basis der Studie TACKLE Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die noch keine Impfung gegen COVID-19 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen COVID-19 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Zudem sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt.

Weitere Einschränkung der Studienpopulation

Gemäß Studienplanung wurden in die Studie TACKLE ausschließlich erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Daten zu Kindern und Jugendlichen legt der pU nicht vor und liefert auch keine hinreichende Begründung für eine Übertragbarkeit auf Jugendliche ab 12 Jahren. Eine Aussage zum Zusatznutzen ist auf Grundlage der vorliegenden Daten ausschließlich für Erwachsene mit COVID-19 möglich.

Verzerrungspotenzial und Einschätzung der Aussagesicherheit

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zur Gesamtmortalität, die Endpunkte zur Morbidität und den Endpunkt Abbruch wegen UEs als niedrig eingestuft. Für die Ergebnisse zum Endpunkt schwerwiegende UEs (SUEs) wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Die Auswertungen berücksichtigen zwar nicht die Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden. Aufgrund der breitgefächerten COVID-19Symptomatik ist jedoch naheliegend, dass weitere Ereignisse erfasst sind, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein können.

Wie bereits beschrieben ist ein Evidenztransfer von den in der Studie TACKLE eingeschlossenen ungeimpften Patientinnen und Patienten auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen oder bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, möglich. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie TACKLE können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Schwere COVID-19

Für den Endpunkt schwere COVID-19 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Tixagevimab/Cilgavimab. Es ergibt sich

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe.

Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache

Für den Endpunkt Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Rückkehr zu normaler Gesundheit

Für den Endpunkt Rückkehr zu normaler Gesundheit zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

COVID-19-Symptomatik

Für den Endpunkt COVID-19-Symptomatik liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der eingeschlossenen Studie nicht erhoben. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Es traten keine Ereignisse im Endpunkt Abbruch wegen UEs auf. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Für den Endpunkt Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Wie bereits beschrieben gilt die folgende Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen COVID-19 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen COVID-19 vorliegt bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

Zudem bezieht sich die Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation weist Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten Omikron BA.1, BA1.1, BA.4 und BA.5. auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie TACKLE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung hauptsächlich kursierenden Virusvarianten BA.5 oder einer BA.5-Sublinie infiziert sind.

Für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, liegen keine Daten vor. Für diese Altersgruppe ist ein Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab somit nicht belegt.

In der Gesamtschau zeigen sich für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, ausschließlich 1 positiver Effekt von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe: Für den Endpunkt schwere COVID-19 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche SauerstoffSupplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Therapie nach ärztlicher Maßgabe.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Tixagevimab/Cilgavimab.

Tabelle 3: Tixagevimab/Cilgavimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Behandlung einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht), die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Tixagevimab/Cilgavimab

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Neutralisationsaktivität gegenüber SARS-CoV-2-Virusvarianten

Gemäß Fachinformation [2] weist Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2)-Varianten Omikron BA.1, BA.1.1, BA.4 und BA.5 auf. Die klinische Relevanz der

reduzierten in-vitro-Neutralisation von Tixagevimab/Cilgavimab gegenüber diesen Varianten ist gemäß Fachinformation allerdings nicht bekannt

Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim Robert Koch-Institut (RKI) empfiehlt bei der Wahl der monoklonalen Antikörper für die Therapie oder Prophylaxe die aktuelle epidemiologische Lage und die Neutralisationsaktivität gegen die einzelnen Virusvarianten zu berücksichtigen. Für die Virusvarianten Omikron BA.1, BA.4 und BA.5 gibt die Fachgruppe an, dass in vitro eine mäßig bis deutlich verringerte Neutralisationsaktivität von Tixagevimab/Cilgavimab vorliege und geht von einer wahrscheinlich reduzierten Wirksamkeit gegenüber diesen Varianten aus [3]. Gegenüber der neu aufgetretenen BA.5Sublinie BQ.1.1 liege in vitro hingegen keine Neutralisationsaktivität vor [3].

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Tixagevimab/Cilgavimab (Stand zum 22.09.2022)

• bibliografische Recherche zu Tixagevimab/Cilgavimab (letzte Suche am 22.09.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tixagevimab/Cilgavimab (letzte Suche am 22.09.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tixagevimab/Cilgavimab (letzte Suche am 22.09.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Tixagevimab/Cilgavimab (letzte Suche am 07.11.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

In Übereinstimmung mit dem pU wird die Studie TACKLE in die vorliegende Nutzenbewertung eingeschlossen.

Darüber hinaus ist die Studie ACTIV-2 für die Bewertung potenziell relevant, wird jedoch vom pU nur ergänzend dargestellt und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Dieses Vorgehen ist sachgerecht und wird im Folgenden begründet.

Studie ACTIV-2 wird nicht zur Nutzenbewertung herangezogen

Bei der Studie ACTIV-2 handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, adaptive, randomisierte Phase-2/3 Plattform-Studie zum Vergleich von mehreren Prüfpräparaten gegenüber Placebo bei Patientinnen und Patienten mit COVID-19, u. a wird der Vergleich von Tixagevimab/Cilgavimab mit Placebo untersucht. In die Studie wurden symptomatische Patientinnen und Patienten mit mittels molekularer Diagnostik ≤ 10 Tage vor Studienbeginn bestätigter SARS-CoV-2-Infektion eingeschlossen. Die Symptome mussten ≤ 7 Tage vor dem Studieneinschluss eingesetzt haben und mussten innerhalb von 24 Stunden vor Studienbeginn noch bestehen. Die vom pU vorgelegte Teilpopulation (Patientinnen und Patienten, die ein hohes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufwiesen) umfasst insgesamt 66 Patientinnen und Patienten, wobei 33 Patientinnen und Patienten mit Tixagevimab/Cilgavimab und 33 mit Placebo behandelt wurden.

Der pU stellt die Studie ACTIV-2 lediglich ergänzend dar und zieht die Ergebnisse nicht zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Er begründet dies mit der geringen Patientenzahl und den wenigen Ereignissen bei den betrachteten Endpunkten. Im Vergleich zu der deutlich größeren Studie TACKLE, die er für die Nutzenbewertung heranzieht, habe die Studie ACTIV-2 nur einen geringen Einfluss auf den jeweiligen Effektschätzer einer Metaanalyse.

Ungeachtet des Vorgehens des pU fehlen im Dossier jegliche Angaben zu den Begleittherapien die den Patientinnen und Patienten während der Studie verabreicht wurden. Somit lässt sich nicht einschätzen, inwieweit die zweckmäßige Vergleichstherapie, eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe, in der Studie ACTIV-2 umgesetzt wurde. Darüber hinaus enthält das Dossier nur wenige Informationen zum herangezogenen Datenschnitt. So lässt sich den Angaben im Dossier des pU nicht entnehmen, ob es sich um einen geplanten Datenschnitt handelt bzw. ob die Patientinnen und Patienten die vorgesehenen Beobachtungszeiten abgeschlossen haben. Die Relevanz der Studie ACTIV-2 für die vorliegende Nutzenbewertung lässt sich aus diesen Gründen nicht hinreichend sicher einschätzen.

Unabhängig von den vorab genannten Punkten umfasst die relevante Patientenpopulation der Studie ACTIV-2 (N = 66) nur knapp 8 % der Patientenzahl der in die Nutzenbewertung eingeschlossenen Studie TACKLE (N = 834). Übereinstimmend mit dem pU wird deshalb nicht davon ausgegangen, dass mögliche Ergebnisse der Studie ACTIV-2 einen relevanten Einfluss auf das Ergebnis der Nutzenbewertung hätten. Der Ausschluss der Studie ACTIV-2 für die vorliegende Nutzenbewertung ist somit ohne fazitrelevante Konsequenz.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Bei der Studie TACKLE handelt es sich um eine noch laufende, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zum Vergleich einer Behandlung mit Tixagevimab/Cilgavimab mit Placebo bei erwachsenen Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der COVID-19. In die Studie wurden symptomatische Patientinnen und Patienten mit mittels PolymeraseKettenreaktion(PCR)-Test ≤ 3 Tage vor Studienbeginn bestätigter SARS-CoV-2-Infektion eingeschlossen. Die Symptome mussten ≤ 7 Tage vor dem Studieneinschluss eingesetzt haben und innerhalb von 24 Stunden vor Studienbeginn noch bestehen. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses sollten die Patientinnen und Patienten nicht hospitalisiert sein und keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Sauerstoffsättigung ≥ 92 % bei Raumluft) benötigen. Dabei sollten mindestens 60 % der Patientinnen und Patienten ein hohes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufweisen. Dieses war in der Studie anhand der Risikofaktoren Alter ≥ 65 Jahre, Krebs, chronische Lungenkrankheit/Asthma, Adipositas, Bluthochdruck, Herz-KreislaufErkrankungen, Diabetes, chronische Nierenerkrankung, geschwächtes Immunsystem (durch Organtransplantation, Blut- oder Knochenmarktransplantation, Immundefekte, humanes

Immundefizienzvirus [HIV], Verwendung von Kortikosteroiden oder anderer immunsuppressiver Medikamente), chronische Lebererkrankung, Sichelzellenanämie und Rauchen definiert. Diese Kriterien sind insgesamt angemessen für die Beurteilung des Risikos für einen schweren Verlauf [10]. Darüber hinaus waren Patientinnen und Patienten, die mindestens eine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten hatten, aus der Studie ausgeschlossen. Demzufolge wurden in der Studie TACKLE ausschließlich Patientinnen und Patienten ohne Impfschutz betrachtet.

Insgesamt wurden 910 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert. Eine Stratifizierung erfolgte nach dem Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung (hohes Risiko vs. niedriges Risiko) und der Zeit seit Auftreten der Symptome (≤ 5 vs. > 5 Tage). Ca. 90 % der Patientinnen und Patienten wiesen entsprechend der oben genannten Kriterien ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf auf.

Tixagevimab/Cilgavimab wurde in der Studie TACKLE gemäß der Fachinformation verabreicht [2].

Primärer Endpunkt der Studie ist der kombinierte Endpunkt aus schwerer COVID-19 oder Tod jeglicher Art bis Tag 29. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität sowie unerwünschte Ereignisse (UEs).

Die Nachbeobachtung betrug gemäß Studienplanung endpunktspezifisch 29 oder 169 Tage. Endpunkte zu UEs werden darüber hinaus bis Tag 457 beobachtet.

Gemäß Studienprotokoll wurde 30 Tage nach dem Auftreten von 43 primären Endpunktereignissen eine Interimsanalyse durchgeführt. Dieser 1. Datenschnitt erfolgte am 21.08.2021. Der 2. Datenschnitt vom 14.01.2022 umfasst die Beobachtungen aller randomisierten Patientinnen und Patienten bis Tag 169. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden Analysen zum 2. Datenschnitt herangezogen.

Vom pU vorgelegte Teilpopulation

Der pU legt die Ergebnisse einer präspezifizierten Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten vor, die die Studienmedikation gemäß Fachinformation innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten der ersten COVID-19-Symptome erhielten und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Diese umfasst insgesamt 834 Patientinnen und Patienten von denen 413 mit Tixagevimab/Cilgavimab und 421 mit Placebo behandelt wurden.

Die vom pU vorgelegte Teilpopulation entspricht nicht vollständig der vorliegenden Fragestellung. Zum einen umfasst sie zu circa 10 % Patientinnen und Patienten mit einem geringen Risiko für einen schweren Verlauf (siehe Tabelle 9). Diese Patientinnen und Patienten sind nicht von der vorliegenden Fragestellung umfasst. Für die vorliegende Fragestellung wäre

eine Auswertung derjenigen Teilpopulation, für die ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf vorliegt, geeigneter. Die Ergebnisse aus den im Dossier vorliegenden Subgruppenanalysen zeigen jedoch, dass die in der vom pU vorgelegten Teilpopulation enthaltenen Patientinnen und Patienten mit einem geringen Risiko für einen schweren Verlauf keinen relevanten Einfluss auf die Ergebnisse haben. Darüber hinaus sind Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn zur Isolierung hospitalisiert wurden (< 8 % der Studienpopulation) nicht von der vom pU vorgelegten Teilpopulation umfasst. Der pU geht bei diesen Patientinnen und Patienten von einer potenziellen Verzerrung der Studienergebnisse durch die sich im Studienverlauf ändernde medizinische Behandlung von COVID-19 aus. Daher wurden diese Patientinnen und Patienten am 05.07.2021 mit Amendment 6 zum Studienprotokoll von der Analysepopulation ausgeschlossen.

Insgesamt wird die Relevanz der vom pU vorgelegten Teilpopulation nicht infrage gestellt und die Ergebnisse werden zur Nutzenbewertung herangezogen.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe festgelegt. Bei leicht bis moderat symptomatischer COVID-19 sind in der Regel keine spezifischen therapeutischen Maßnahmen erforderlich. In der Therapie nach ärztlicher Maßgabe von nicht hospitalisierten Patentinnen und Patienten sind daher in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere, sofern angezeigt, primär symptomatische medikamentöse Therapien (z. B. Analgetika, Antipyretika, Thromboseprophylaxe) zu berücksichtigen. Bei einem Fortschreiten der Krankheit und Hospitalisierung der Patientinnen und Patienten sind weitere sowohl medikamentöse (z. B. Dexamethason, Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika) wie auch nicht medikamentöse Therapien (Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) einzubeziehen.

Gemäß der aktuellen Bewertung der Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim Robert Koch-Institut (RKI) (Stand 22.11.2022) stehen neben Tixagevimab/Cilgavimab mit Sotrovimab ein weiterer monoklonaler Antikörper sowie die Virostatika Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir und Remdesivir als antivirale Therapie in der Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf zur Verfügung [3]. Für Molnupiravir liegt zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung keine Zulassung für das vorliegende Anwendungsgebiet vor. Die Empfehlungen der Fachgruppe COVRIIN decken sich im Wesentlichen mit den Empfehlungen der zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung aktuellen Leitlinien (S3-Leitlinie zur stationären Therapie von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 [Stand 12.09.2022] und der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) [Stand 04.02.2022] [11,12]. In den Leitlinien wird diesen Substanzen allerdings lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Dies wird vor allem durch das Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität und

der gesteigerten Immunkompetenz der Bevölkerung begründet, welche durch Impfung sowie vorangegangene Virusexposition gefördert wird. Insgesamt ist das aktuelle Risiko wegen einer SARS-CoV-2-Infektion eine stationäre oder ambulante Therapie zu benötigen, längerfristige Einschränkungen der Lebensqualität zu erfahren oder zu versterben gemäß Angaben in der S3-Leitlinie daher nur schwer quantifizierbar [11]. Die Auswahl der geeigneten Therapie sollte gemäß Leitlinien als Einzelfallentscheidung unter Einbeziehung von individuellem Risikoprofil, Immunisierungsstatus, Komorbiditäten, Verfügbarkeit und Kontraindikationen erfolgen. Dies spiegelt sich auch in der Bewertung der Fachgruppe COVRIIN mit aktuellerem Stand (22.11.2022) wider, die neben dem Immunisierungsstatus bei den Vorschlägen für die Auswahl der antiviralen Therapie auch die Neutralisationsaktivität gegen die derzeit vorherrschenden Virusvarianten mit einfließen lässt [3,13].

Verabreichte Begleittherapien

In der Studie TACKLE sollte die COVID-19-Therapie gemäß lokalen Standards erfolgen. Jedoch gab es hierbei Einschränkungen. Der Einsatz von COVID-19-Rekonvaleszentenplasma gegen SARS-CoV-2 war in der Studie nicht erlaubt. Außerdem war der Einsatz von Hydroxychloroquin oder Chloroquin nicht gestattet. Einige der monoklonalen Antikörper bzw. antiviralen Wirkstoffe zur Behandlung von COVID-19 standen zum Zeitpunkt der Studiendurchführung zudem noch nicht zur Verfügung.

Darüber hinaus gab es keine weiteren Einschränkungen oder spezifischen Vorgaben für die Begleitbehandlung.

Angaben zu den in der TACKLE-Studie verabreichten Begleittherapien, die ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in mindestens 1 Studienarm erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (Studie TACKLE) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 8: Angaben zu Begleittherapien (≥ 5 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (Studie TACKLE) (mehrseitige Tabelle)

Als Begleittherapien zur Behandlung von COVID-19 wurden in der Studie TACKLE insbesondere entzündungs- und schmerzhemmende Wirkstoffe verabreicht. Diese wurden in beiden Studienarmen etwa gleich häufig verabreicht. Weitere in der Studie häufig eingesetzte Begleittherapien spiegeln die Grunderkrankungen der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf wider.

Die Begleitbehandlung mit entzündungs- und schmerzhemmenden Wirkstoffen in der Studie TACKLE stellt insgesamt eine hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Zwar liegen gemäß Leitlinie auch Empfehlungen zu weiteren spezifischen antiviralen Substanzen für die Frühphase von COVID-19 bei Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf vor, die in der Studie nicht erlaubt waren bzw. nicht zum Einsatz kamen. Allerdings wird diesen Therapieoptionen, wie oben beschrieben, gemäß Leitlinien lediglich eine schwache bzw. offene Empfehlung für spezielle Risikogruppen ausgesprochen. Zudem ist davon auszugehen, dass sich die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 im Verlauf der Pandemie insbesondere mit der Zunahme der Immunkompetenz gegenüber SARS-CoV-2 durch Impfungen und vorangegangene Virusexpositionen sowie dem Auftreten neuer Virusvarianten mit potenziell veränderter Pathogenität stetig verändert. Dass spezifische antivirale Substanzen in der Studie TACKLE nicht zum Einsatz kamen, bleibt für die vorliegende Nutzenbewertung daher insgesamt ohne Konsequenz.

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den Studienarmen der Studie TACKLE weitgehend vergleichbar.

Die Patientinnen und Patienten in der Studie TACKLE waren zum Studieneintritt im Mittel etwa 46 Jahre alt. Der Anteil der Frauen an der Studienpopulation lag bei ungefähr der Hälfte. Bei

ca. 60 % der Patientinnen und Patienten lagen Symptome ≤ 5 Tage vor Studienbeginn vor. Die häufigsten Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren Adipositas (ca. 44 %) gefolgt von Rauchen (aktuell und ehemalig) (ca. 40 %) und Bluthochdruck (27 %).

Einschränkung der Studienpopulation im Vergleich zur aktuellen Situation der Pandemie

Wie oben beschrieben, wurden in die Studie TACKLE nur nicht geimpfte Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung weist dagegen ein großer Anteil der Bevölkerung aufgrund von Impfungen und ggf. vorangegangener Virusexposition bereits eine vollständige Immunisierung entsprechend der Definition der Ständigen Impfkommission (STIKO) [14] auf, wodurch sich das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 reduziert. Dementsprechend sind diese Patientinnen und Patienten vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung besteht. Bei Patientinnen und Patienten mit unvollständiger Immunisierung oder mit relevantem Risiko für ein unzureichendes Impfansprechen entsprechend der Definition der STIKO [14] kann allerdings weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung bestehen. Gleiches gilt gemäß Angaben der Fachgruppe COVRIIN für Patientinnen und Patienten bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen [3]. Patientinnen und Patienten, die kein ausreichendes Impfansprechen zeigen und daher nicht vollständig immunisiert sind, wurden in die für die Nutzenbewertung vorliegende Studie nicht eingeschlossen. Ebenso nicht eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten, bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf zur Folge haben. Ein Evidenztransfer von ungeimpften Patientinnen und Patienten der Studie TACKLE auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf besteht, ist plausibel. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind. Dies wird bei der Beurteilung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2).

Etwa 14 % der Patientinnen und Patienten in der Studie TACKLE wiesen einen positiven SerumStatus bezgl. SARS-CoV-2 zu Studienbeginn auf. Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass von jenen Patientinnen und Patienten, für die zu Studienbeginn ein positiver Serum-Status vorlag, nur bei einer Person im Kontrollarm eine vorherige COVID-19-Erkrankung diagnostiziert wurde. Es bleibt unklar, ob die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit positivem Serum-Status mit Genesenen nach einer symptomatischen COVID-19Erkrankung, die im aktuellen Versorgungskontext einen Großteil der Population des vorliegenden Anwendungsgebiets darstellen, vergleichbar sind.

In Modul 4 A macht der pU keine Angaben dazu, welche Virusvariante bei den in die Studie TACKLE eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu Studieneinschluss vorlag. Aus den Unterlagen zur Studie TACKLE geht jedoch hervor, dass ca. 38 % der Patientinnen und Patienten, für die entsprechende Sequenzierungsdaten zur Verfügung standen, mit der AlphaVariante infiziert waren. Weitere häufig nachgewiesene Varianten waren B.1.1.519 (19 %), Gamma (12 %) und Delta (10 %). Die aktuell vorherrschende SARS-CoV-2-Variante Omikron wurde unter den Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern nicht festgestellt. Gemäß Fachinformation zeigt Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine antivirale Aktivität gegen die Omikron-Variante BA.2, während Omikron-Varianten BA.1, BA.1.1, BA.4 und BA.5 eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab/Cilgavimab aufweisen [2]. Gegenüber der neu aufgetretenen BA.5-Sublinie BQ.1.1 liegt laut Angaben der Fachgruppe COVRIIN in vitro hingegen keine Neutralisationsaktivität vor [3]. Auf Basis der Studie TACKLE sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität von Tixagevimab/Cilgavimab vorliegt.

Zusammenfassend sind auf Basis der Studie TACKLE Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die noch keine Impfung gegen COVID-19 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen COVID-19 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Zudem sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt.

Weitere Einschränkung der Studienpopulation

Gemäß Studienplanung wurden in die Studie TACKLE ausschließlich erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Daten zu Kindern und Jugendlichen legt der pU nicht vor und liefert auch keine hinreichende Begründung für eine Übertragbarkeit auf Jugendliche ab 12 Jahren. Eine Aussage zum Zusatznutzen ist auf Grundlage der vorliegenden Daten ausschließlich für Erwachsene mit COVID-19 möglich.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie TACKLE als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU geht davon aus, dass sich die Resultate der Studie TACKLE ausreichend auf den deutschen Versorgungskontext übertragen lassen. Er begründet dies mit der Vergleichbarkeit der Studienpopulation mit den im deutschen Versorgungskontext vom RKI definierten Risikogruppen für schwere Verläufe wie unter anderem ältere Personen, (stark) adipöse Menschen oder Personen mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzkreislaufsystems, der Lunge oder Nieren oder mit Diabetes mellitus. Darüber hinaus gibt der pU an, dass sich weder der Wirkmechanismus noch die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Tixagevimab/Cilgavimab zwischen Erwachsenen und Jugendlichen unterscheiden, weshalb die Ergebnisse zu erwachsenen Patientinnen und Patienten in den vom pU vorgelegten Studien sich auch auf Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg übertragen ließen.

Der pU beschreibt, dass der Kontext der SARS-CoV-2 Erkrankung zum aktuellen Zeitpunkt sich bereits vom Zeitpunkt der Studiendurchführung unterscheidet. Er führt aus, dass zwar weiterhin Veränderungen der Erkrankung zu erwarten seien, aber die Wirksamkeit von Tixagevimab/Cilgavimab gegen die aktuell vorherrschenden Sublinien der Omikron-Variante weiterhin gegeben sei. Wie bereits in Abschnitt I 3.2 beschrieben, weicht diese Einschätzung des pU von den Angaben der Fachinformation und Angaben der Fachgruppe COVRIIN ab.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• schwere COVID-19

• Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache

• Rückkehr zu normaler Gesundheit

• COVID-19-Symptomatik

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs

• Abbruch wegen UEs

• Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Morbidität

Schwere COVID-19

In der Studie TACKLE ist der Endpunkt schwere COVID-19 operationalisiert als das Auftreten mindestens eines der folgenden Ereignisse bis Tag 29:

• Pneumonie (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate)

• Hypoxämie (Sauerstoffsättigung < 90 % in Raumluft und / oder schwere Atemnot)

• WHO-Score auf der klinischen Progressionsskala für COVID-19 von 5 oder höher [15]

Die in den Endpunkt eingehenden Ereignisse sind geeignet den schweren Verlauf einer COVID19 adäquat abzubilden, da sie einer schweren Symptomatik entsprechen. Ein WHO-Score von 5 oder höher bedeutet zudem, dass die Patientinnen und Patienten hospitalisiert sind und eine Gabe von Sauerstoff benötigen. Darüber hinaus sind die Ergebnisse dieser

Operationalisierung mit den Ergebnissen der Erhebung von schwerer COVID-19 operationalisiert als Hospitalisierung wegen COVID-19 (ergänzend dargestellt) vergleichbar. Daher werden die Ergebnisse dieser Operationalisierung für die Nutzenbewertung herangezogen.

Weitere Endpunkte zur Morbidität

Der pU legt in Modul 4 seines Dossiers Auswertungen zu weiteren Endpunkten vor, die aus seiner Sicht die Progression der Erkrankung abbilden. Dies sind Hospitalisierung aufgrund jeglicher Ursache sowie der Endpunkt Ateminsuffizienz. Diese Endpunkte werden bereits über den Endpunkt schwere COVID-19 abgebildet, und werden deswegen nicht für die Nutzenbewertung herangezogen, die Ergebnisse sind ergänzend in Tabelle 13 dargestellt. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird als weiterer Morbiditätsendpunkt die Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache bis Tag 29 herangezogen, da diese eine weitere Krankheitsprogression darstellt. Auf eine ergänzende Darstellung der ebenfalls vorliegenden Ergebnisse dieses Endpunkts zu Tag 169 wird verzichtet, da die Ergebnisse zu Tag 29 und Tag 169 annähernd identisch sind.

Rückkehr zu normaler Gesundheit

Der Endpunkt Rückkehr zu normaler Gesundheit sollte in der Studie TACKLE täglich von Tag 1 bis einschließlich Tag 29 anhand einer binären Bewertung (ja / nein) für den Zeitraum der letzten 24 Stunden auf Basis der Einschätzung der Patientinnen und Patienten erhoben werden. In der Studie TACKLE war die Zeit bis zur Rückkehr zum gewohnten Gesundheitszustand operationalisiert als die Zeit bis zu dem Tag an dem nach Einschätzung der Patientinnen und Patient der gewohnte Gesundheitszustand zurückgekehrt war. Die Ergebnisse dieser Operationalisierung werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

COVID-19 Symptomatik

Die in die Studie TACKLE eingeschlossenen Patientinnen und Patienten haben täglich über 28 Tage ihre Körpertemperatur und folgende COVID-19-Symptome erhoben:

• Kurzatmigkeit

• Schwierigkeiten beim Atmen

• Schüttelfrost

• Husten

• Müdigkeit

• Muskelschmerzen

• körperliche Schmerzen

• Kopfschmerzen

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

• Verlust des Geschmackssinns

• Verlust des Geruchsinns

• Halsschmerzen

• verstopfte Nase

• laufende Nase

• Übelkeit

• Erbrechen

• Diarrhö

Die Schwere jedes der Symptome wurde auf einer Skala von 0 bis 4 (0: nicht erfahren; 1: mild; 2: moderat; 3: schwer; 4: Krankenhausaufenthalt) bewertet. Der pU legt zum einen Auswertungen der Mittelwertdifferenzen jedes einzelnen Symptoms vor, zum anderen Responderanalysen zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verschlechterung mindestens eines der Symptome um ≥ 1 innerhalb von 28 Tagen. Die vom pU vorgelegten Analysen sind nicht sinnvoll interpretierbar, da sich keine Aussagen über die Symptombelastung der Patientinnen und Patienten treffen lassen. Dies betrifft sowohl die Betrachtung einzelner Symptome als auch die vorgelegte Responderanalyse. So werden in der Responderanalyse ausschließlich Ereignisse berücksichtigt, bei denen sich bereits bestehende Symptome verschlechtert haben, nicht aber verbesserte oder neu aufgetretene Symptome. Für die Nutzenbewertung relevant wären bspw. Auswertungen einer Linderung aller Symptome, um insgesamt eine Aussage darüber treffen zu können, wie viele Patientinnen und Patienten nicht mehr oder nur noch leicht von Symptomen betroffen sind (siehe bspw. Dossierbewertung A22-64 zu Nirmatrelvir/Ritonavir [16]). Die vom pU vorgelegten Auswertungen werden daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Nebenwirkungen

Schwere UEs

In der Studie TACKLE erfolgte die Einschätzung der Schwere der UEs nicht anhand einer etablierten Klassifikation, sondern nach vom pU definierten Kategorien. Dies ist keine adäquate Operationalisierung des Schweregrads und wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in der Studie TACKLE zwar erfasst, jedoch nicht anhand präspezifizierter Kriterien. Darüber hinaus ist unklar, welche Ereignisse in die vom pU vorgelegten Auswertungen eingegangen sind. Daher werden die vom pU vorgelegten Auswertungen des Endpunkts nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zur Gesamtmortalität, die Endpunkte zur Morbidität und den Endpunkt Abbruch wegen UEs als niedrig eingestuft. Für die Ergebnisse zum Endpunkt SUEs wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Die Auswertungen berücksichtigen zwar nicht die Ereignisse, die vom pU als erkrankungsbezogen eingestuft wurden. Aufgrund der breitgefächerten COVID-19-Symptomatik ist jedoch naheliegend, dass weitere Ereignisse erfasst sind, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein können.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Für Patientinnen und Patienten zwischen 12 Jahren und 18 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, sind auf Basis der vorliegenden Auswertungen der Studie TACKLE keine Aussagen möglich (siehe Abschnitt I 3.2). Die nachfolgende Einschätzung zur Aussagesicherheit bezieht sich daher ausschließlich auf erwachsene Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre. Zudem bezieht sich die Einschätzung auf Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen SARS-CoV-2 vorliegt, bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung aufgrund komplexer Risikofaktoren weiterhin ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst und daher nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung. Darüber hinaus sind ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten möglich, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt.

Wie bereits in Abschnitt I 3.2 beschrieben ist ein Evidenztransfer von den in der Studie TACKLE eingeschlossenen ungeimpften Patientinnen und Patienten auf Patientengruppen, die trotz Impfung keine vollständige Immunisierung erreichen oder bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen, möglich. Es bleibt jedoch unklar, ob die beobachteten Effekte der ungeimpften Patientinnen und Patienten uneingeschränkt auf diese Patientengruppen übertragbar sind.

Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie TACKLE können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 13 und Tabelle 14 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Tixagevimab/Cilgavimab mit Placebo bei Patientinnen und Patienten mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Tabellen zu häufigen UEs und häufigen SUEs sind in I Anhang B dargestellt. Kaplan-MeierKurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang C dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt I 4.2).

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Schwere COVID-19

Für den Endpunkt schwere COVID-19 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Tixagevimab/Cilgavimab. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe.

Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache

Für den Endpunkt Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund jeglicher Ursache zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Rückkehr zu normaler Gesundheit

Für den Endpunkt Rückkehr zu normaler Gesundheit zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

COVID-19-Symptomatik

Für den Endpunkt COVID-19-Symptomatik liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der eingeschlossenen Studie nicht erhoben. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Es traten keine Ereignisse im Endpunkt Abbruch wegen UEs auf. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Für den Endpunkt Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Aus den vorliegenden Subgruppenergebnissen ergeben sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [17].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 15).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Schwere COVID-19

Ereignisse, die in den Endpunkt schwere COVID-19 eingehen (siehe Abschnitt I 4.1), sind als schwer bzw. schwerwiegend anzusehen. Daher wird der Endpunkt schwere COVID-19 der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 16 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich zu Therapie nach ärztlicher Maßgabe

Wie in Abschnitt I 3.2 beschrieben gilt die folgende Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten, die noch keine Impfung gegen COVID-19 erhalten haben oder bei denen keine vollständige Immunisierung gegen COVID-19 vorliegt bzw. bei denen trotz Immunkompetenz und vollständiger Impfung komplexe Risikofaktoren vorliegen. Patientinnen und Patienten mit vollständiger Immunisierung sind vom vorliegenden Anwendungsgebiet nicht umfasst, da kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

Zudem bezieht sich die Aussage zum Zusatznutzen ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation [2] weist Tixagevimab/Cilgavimab in vitro eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten Omikron BA.1, BA.1.1, BA.4 und BA.5. auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie TACKLE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit den zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung hauptsächlich kursierenden Virusvarianten BA.5 oder einer BA.5-Sublinie infiziert sind.

Für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahre mit mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine zusätzliche Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, liegen keine Daten vor. Für diese Altersgruppe ist ein Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab somit nicht belegt.

In der Gesamtschau zeigen sich für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, ausschließlich 1 positiver Effekt von Tixagevimab/Cilgavimab im Vergleich

zu einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe: Für den Endpunkt schwere COVID-19 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tixagevimab/Cilgavimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Therapie nach ärztlicher Maßgabe.

Tabelle 17: Tixagevimab/Cilgavimab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b. Die Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion bei positivem Antigen-Schnelltest sollte durch einen PCR-Test bestätigt werden, insbesondere, wenn sich hieraus therapeutische Konsequenzen ableiten. c. Es wird empfohlen, bei der Erhebung und Interpretation der Ergebnisse zur Wirksamkeit auch relevante SARS-CoV-2-Mutationsvarianten (z. B. sog. Variants of Concern [VOC]) mit zu berücksichtigen.

• d. Seit kurzer Zeit sind die intravenös zu applizierenden Wirkstoffe Casirivimab/Imdevimab, Regdanvimab, Remdesivir und Sotrovimab zur Behandlung von COVID-19-Patienten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, zugelassen. Die klinische Bedeutung dieser Therapieoptionen ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht beurteilbar.

• e. Bei einem Fortschreiten der Krankheit und Hospitalisierung der Patienten sind sowohl im Interventionsarm, als auch im Kontrollarm weitere, sowohl medikamentöse (z. B. Dexamethason; Antikoagulation/Thromboseprophylaxe, Antibiotika), als auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen.

• f. Die Aussage zum Zusatznutzen bezieht sich ausschließlich auf Patientinnen und Patienten, die mit einer Virusvariante infiziert sind, für die eine ausreichende Neutralisationsaktivität vorliegt. Gemäß Fachinformation [2] weist Tixagevimab/Cilgavimab eine reduzierte Neutralisationsaktivität gegenüber den SARS-CoV-2-Varianten Omikron BA.4 und BA.5 auf. Es bleibt unklar, ob die in der Studie TACKLE beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten übertragbar sind, die mit dem zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung kursierenden Virusvariante BA.5 oder einer BA.5-Sublinie infiziert sind.

COVID-19: Coronavirus-Krankheit 2019; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; PCR: Polymerase-Kettenreaktion; SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2; VOC: Variants of Concern

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für alle Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen - Bundesausschusses [online]. 2022 [Zugriff: 04.01.2023]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. AstraZeneca. Fachinformation EVUSHELD 150 mg + 150 mg Injektionslösung, Stand: September. 2022.

3. Fachgruppe COVRIIN beim Robert-Koch-Institut. Antivirale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion [online]. 2022 [Zugriff: 30.11.2022]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Antivirale_ = Therapie_Fruehphase.pdf?__blob publicationFile.

4. AstraZeneca. Primary Clinical Study Report. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442 for the Treatment of COVID-19 in Non-hospitalized Adults. 2022.

5. AstraZeneca. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442 for the Treatment of COVID-19 in Non-

hospitalized Adults [online]. 2021 [Zugriff: 14.11.2022]. URL: https://jrct.niph.go.jp/latest detail/jRCT2031200368.

6. AstraZeneca. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442 for the Treatment of COVID-19 in Nonhospitalized Adults [online]. 2021 [Zugriff: 14.11.2022]. URL:

• = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2020 005315-44.

7. AstraZeneca. Phase III Study of AZD7442 for Treatment of COVID-19 in Outpatient Adults [online]. 2022 [Zugriff: 14.11.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04723394.

8. Montgomery H, Hobbs FDR, Padilla F et al. Efficacy and safety of intramuscular administration of tixagevimab–cilgavimab for early outpatient treatment of COVID-19 (TACKLE): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine 2022.

9. European Medicines Agency. CHMP extension of indication variation assessment report (EPAR) - Evusheld (Tixagevimab/Cilgavimab). Stand: 15.09.2022. 2022.

10. Robert Koch-Institut. Epidemiologischer Steckbrief zu SARS-CoV-2 und COVID-19 [online]. 2022 [Zugriff: 22.12.2022]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html.

11. Kluge S, Janssens U, Welte T et al. S3-Leitlinie - Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. Stand: 12. September 2022 [online]. 2022 [Zugriff: 15.09.2022]. URL: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zurstationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19_2022-09_1.pdf.

12. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin. SARS-CoV-2/Covid-19Informationen & Praxishilfen für niedergelassene Hausärztinnen und Hausärzte, S2eLeitlinie, Stand: 04. Februar 2022 [online]. 2022 [Zugriff: 09.09.2022]. URL: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053-054l_S2e_SARS-CoV-2-Covid-19Informationen-Praxishilfen-Hausaerztinnen-Hausaerzte_2022-02_2.pdf.

13. Fachgruppe COVRIIN beim Robert Koch-Institut. Möglicher Einsatz der neutralisierenden monoklonalen Antikörper in Abhängigkeit von der diagnostizierten SARS-CoV-2Virusvariante [online]. 2022 [Zugriff: 06.01.2023]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Monoklona = le_AK.pdf?__blob publicationFile.

14. Koch J, Vygen-Bonnet S, Bogdan C et al. Wissenschaftliche Begründung zur COVID-19Impfempfehlung der STIKO für Personen mit durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion und bisher unvollständiger Immunität. Epidemiologisches Bulletin 2022; (21): 44-51.

15. WHO Working Group on the Clinical Characterisation Management of Covid-infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infect Dis 2020; 20(8): e192-e197. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30483-7.

16. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Nirmatrelvir/Ritonavir (COVID-19); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2022 [Zugriff: - - 22.12.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/a22 64_nirmatrelvir ritonavir_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

tixagevimab OR cilgavimab OR AZD-7442

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

tixagevimab* OR cilgavimab* OR AZD7442 OR AZD-7442 OR (AZD 7442)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

tixagevimab OR cilgavimab OR AZD7442 OR AZD-7442 OR AZD 7442

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt keine Darstellung, da keine Ereignisse aufgetreten sind, die zum Abbruch führten.

Tabelle 18: Häufige UEs[a ] – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Tabelle 19: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

I Anhang C Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit bis Tag 29 – RCT, direkter Vergleich: Tixagevimab/Cilgavimab vs. Placebo, Studie TACKLE

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen Einsatz auf Basis der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse ergeben sich aus der aktuellen Fachinformation.

Dosierung

Behandlung

Die empfohlene Dosis zur Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht) mit einer Coronavirus-19-Erkrankung, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, beträgt 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab, angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende i. m. Injektionen.

EVUSHELD® sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 und innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten von COVID-19-Symptomen angewendet werden.

Tixagevimab/Cilgavimab ist nicht angezeigt, wenn eine Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile besteht.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (Abschnitt 4.4) sowie Hinweise zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (Abschnitt 4.5), zu Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit (Abschnitt 4.6), zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (Abschnitt 4.7) können der Fachinformation entnommen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In Phase-3-Studien zur Prophylaxe haben insgesamt 4.210 erwachsene Teilnehmer 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab als i. m. Injektion erhalten. Die häufigsten

Nebenwirkungen (≥1%) waren Reaktionen an der Injektionsstelle (1,3%) und Überempfindlichkeit (1,0%).

In einer Phase-3-Studie zur Behandlung haben insgesamt 452 nicht-hospitalisierte erwachsene Patient:innen mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab als i. m. Injektion erhalten. Das Gesamtsicherheitsprofil ähnelte dem, das für die Teilnehmer berichtet wurde, die in den Studien zur Prophylaxe 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab erhielten. Die häufigste Nebenwirkung (≥1%) war eine Reaktion an der Injektionsstelle (2,4%).

Über die routinemäßigen Risikominimierungsmaßnahmen hinaus, d. h. über die Angaben in der Produktinformation plus die Routine-Pharmakovigilanz hinaus, wurden keine weiteren Aktivitäten zur Risikominimierung für notwendig erachtet.

EVUSHELD® unterliegt der Verschreibungspflicht.“

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.9| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.11| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.11| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.12| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.13| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.13| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.13| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.13| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.14| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.14| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.15| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.16| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.17|

II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU beschreibt die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) nachvollziehbar und plausibel.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Tixagevimab/Cilgavimab [1]. Demnach wird Tixagevimab/Cilgavimab im vorliegenden Anwendungsgebiet zur Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht ein großer ungedeckter therapeutischer Bedarf in der Ergänzung des Spektrums wirksamer verträglicher und breit einsetzbarer Wirkstoffe gegenüber den derzeit vorherrschenden Sublinien der Omikron-Variante. Dabei werden dem pU zufolge dringend therapeutische Ansätze benötigt, um die von COVID-19 verursachte Krankheitslast zu senken und das Risiko für einen schweren Verlauf weiter zu reduzieren.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt A1: Anzahl der an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-CoV-2 im Zeitraum der Meldewoche 35 im Jahr 2021 bis einschließlich der Meldewoche 34 im Jahr 2022

Der pU greift auf Meldedaten des Robert Koch-Instituts (RKI) zurück und ermittelt auf Basis dieser Daten, dass über den Zeitraum der Meldewoche (MW) 35 im Jahr 2021 bis einschließlich der MW 34 im Jahr 2022 insgesamt 28 124 933 mit dem Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2) infizierte Personen an das RKI gemeldet wurden (Datenstand 31.08.2022) [3].

Schritt A2: Patientinnen und Patienten ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf

Der pU gibt an, dass von der Zielpopulation nicht diejenigen Patientinnen und Patienten umfasst sind, deren Infektion mit SARS-CoV-2 im Rahmen einer Hospitalisierung unter Gabe zusätzlichen Sauerstoffs behandelt werden muss. Über die bereits zu Schritt A1 herangezogenen Meldedaten des RKI [3] ermittelt der pU zunächst über die MW 1 bis einschließlich MW 34 im Jahr 2022 eine Hospitalisierungsrate von 2,49 %, indem er die Anzahl der hospitalisierten Fälle durch die Anzahl der Fälle mit Angaben zur Hospitalisierung teilt. Anschließend legt der pU einen Anteilswert für diejenigen Patientinnen und Patienten

zugrunde, die im Rahmen ihrer Hospitalisierung zusätzlichen Sauerstoff benötigen. Hierbei greift er auf das Dossier von Remdesivir in einem ähnlichen Anwendungsgebiet (Erwachsene statt Personen ab 12 Jahren) aus dem Jahr 2022 [4] zurück. Darin ist für hospitalisierte Patientinnen und Patienten ein Anteil von 17,9 % angegeben, die initial keinen zusätzlichen Sauerstoff erhielten. Der pU geht im Umkehrschluss für hospitalisierte Patientinnen und Patienten von einem Anteil von 82,1 % aus, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen. Der pU multipliziert die Anteilswerte 2,49 % und 82,1 % und geht davon aus, dass als Ergebnis 2,05 % der SARS-CoV-2-Fälle zusätzlichen Sauerstoff benötigen.

Der pU geht im Umkehrschluss davon aus, dass 97,95 % der Patientinnen und Patienten aus Schritt A1 keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen. Es ergeben sich somit 27 548 952 Patientinnen und Patienten mit SARS-CoV-2, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen.

Schritt A3: Patientinnen und Patienten mit symptomatischem Verlauf

Der pU führt aus, dass es nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 neben einem Krankheitsverlauf mit SARS-CoV-2-typischer Symptomatik auch die Möglichkeit eines asymptomatischen Verlaufs gibt. Um asymptomatische Patientinnen und Patienten auszuschließen, greift der pU erneut auf die Meldedaten des RKI [3] (siehe Schritt A1) zurück. Er berechnet zunächst einen Anteilswert für asymptomatische Patientinnen und Patienten, indem er einen Mittelwert über die vom RKI für MW 35 im Jahr 2021 bis einschließlich MW 34 im Jahr 2022 angegebenen Anteilswerte für „keine Symptome bzw. keine für COVID-19 bedeutsamen Symptome“ [3] bildet. Demnach lag der mittlere Anteil asymptomatischer Patientinnen und Patienten mit SARS-CoV-2 über den oben genannten Zeitraum bei 11,99 %.

Der pU geht im Umkehrschluss davon aus, dass 88,01 % der Patientinnen und Patienten aus Schritt A2 einen symptomatischen Verlauf ihrer SARS-CoV-2-Infektion aufweisen. Er ermittelt somit eine Anzahl von 24 244 755 Patientinnen und Patienten mit einem symptomatischen Verlauf ihrer SARS-CoV-2-Infektion und ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf.

Schritt A4: Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren

Das vorliegende Anwendungsgebiet umfasst ausschließlich Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren. Vor diesem Hintergrund schätzt der pU auf Basis einer Fortschreibung des Bevölkerungsstands zum 31.12.2021 durch das Statistische Bundesamt [5] den Anteil der Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren an der Gesamtbevölkerung und weist hierfür einen Anteil von 88,8 % aus. Multipliziert mit dem Ergebnis aus Schritt A3 ergibt dies eine Anzahl von 21 521 134 Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit symptomatischer Infektion und ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf.

Schritt A5: Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht

Der pU greift auf die Auswertung einer Querschnittsbefragung von Rommel et al. [6] zurück, die im Auftrag des RKI bundesweit telefonisch durchgeführt wurde, um hieraus einen Anteil der Patientinnen und Patienten abzuschätzen, die ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf bei COVID-19 haben. Die Auswertung beruht auf der Studie „Gesundheit in Deutschland aktuell (GEDA) 2019 / 2020-EHIS“ und liefert Angaben zu 23 001 Personen ab einem Alter von 15 Jahren, die zwischen April 2019 und Oktober 2020 befragt wurden. Ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf wurde definiert über ein Alter ab 65 Jahren oder das Vorliegen von Vorerkrankungen oder Risikofaktoren, die nach Literaturanalysen mit einem relativen Risiko > 1 für Hospitalisierung oder Versterben einhergehen (für Details siehe [6], dort Tabelle 1). Basierend auf diesen Kriterien sind gemäß der Quelle [6] 51,9 % der Bevölkerung ab 15 Jahren in Deutschland der Risikogruppe für einen schweren COVID-19Verlauf zuzurechnen.

Der pU überträgt die 51,9 % auf die Patientenzahl in Schritt A4 und berechnet eine Anzahl von 11 169 468 Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht.

Schritt A6: GKV-Anteil

Der pU veranschlagt einen GKV-Anteil von 88,1 % [5,7]. Durch Übertragung dieses Anteils auf die Angabe in Schritt A5 gibt der pU für die Obergrenze eine Anzahl von 9 840 302 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation an.

Schritt B: Untergrenze der Patientenzahl aus Beschluss des G-BA zu Remdesivir

Dem pU zufolge muss sich aufgrund der hohen Dynamik in den Infektionszahlen eine sehr breite Spanne der Patientenzahlen ergeben, sodass darin sowohl Szenarien eines künftig ausgeprägten sowie eines geringen Infektionsgeschehens abgebildet werden. Vor diesem Hintergrund zieht der pU zusätzlich zur Obergrenze (siehe Schritte A1 bis A6), der hohe Infektionszahlen zugrunde liegen (siehe Schritt A1), eine Untergrenze heran, die auf einen Zeitpunkt vor dem massiven Anstieg der SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland durch die Omikron-Variante datiert. Hierzu entnimmt der pU dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zu Remdesivir in einem ähnlichen Anwendungsgebiet (Erwachsene statt Personen ab 12 Jahren) [2] eine Untergrenze von ca. 218 000 Patientinnen und Patienten in der zugehörigen GKV-Zielpopulation, die auf einer Angabe im zugehörigen Dossier vom 14.01.2022 [4] basiert.

Schritt C: Spanne aus Schritten A6 und B

Der pU bildet eine Spanne der Patientenzahlen aus den Schritten A6 und B und weist somit insgesamt für die GKV-Zielpopulation eine Anzahl von 218 000 bis 9 840 302 Patientinnen und Patienten aus.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Die vom pU angegebene Untergrenze der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation ist insgesamt mit Unsicherheiten behaftet. Die Obergrenze hingegen stellt – trotz bestehender Unsicherheiten – maßgeblich aufgrund der fehlenden Berücksichtigung von Immunisierungen (siehe Vorgehen in Schritt A5) eine Überschätzung dar. Nachfolgend werden die wesentlichen Gründe für diese Bewertung erläutert.

Bewertung der Untergrenze (Schritt B)

Die vom pU angegebene Untergrenze ist mit Unsicherheit behaftet. Dies wurde insbesondere auf nicht ausreichend vorhersehbare Einflüsse wie Varianten von SARS-CoV-2, Immunität und Maßnahmen zum Bevölkerungsschutz zurückgeführt (für Details siehe zugehörige Dossierbewertung zu Remdesivir aus dem Jahr 2022 [8]). Zusätzlich wurde bei der Herleitung der Untergrenze keine Altersbeschränkung und keine Beschränkung auf Patientinnen und Patienten mit einem Mindestgewicht von 40 kg vorgenommen, die für das vorliegende Anwendungsgebiet zu berücksichtigen sind.

Bewertung der Obergrenze (Schritte A1 bis A6)

Zu Schritt A1: Anzahl der an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-CoV-2

Im Verlauf der Erstellung der vorliegenden Dossierbewertung hat die Anzahl der im Jahr 2022 an das RKI gemeldeten Neuinfektionen mit SARS-CoV-2 [9] die vom pU in Schritt A1 veranschlagte Anzahl überschritten. Die weitere Entwicklung der Anzahl der Neuinfektionen ist jedoch unklar, da sie von Einflüssen wie Varianten von SARS-CoV-2, Immunität und Maßnahmen zum Bevölkerungsschutz abhängt, die noch nicht ausreichend vorhersehbar sind.

Zu Schritt A2: Patientinnen und Patienten ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf

Den Angaben des RKI [3] ist zu entnehmen, dass für einen deutlich überwiegenden Teil der gemeldeten Neuinfektionen keine Angabe zur Hospitalisierung vorliegt. Es ist unklar, inwieweit der vom pU berechnete Anteilswert von 2,49 %, der sich ausschließlich auf Fälle mit Angabe zur Hospitalisierung bezieht, auch auf Fälle ohne Angabe zur Hospitalisierung übertragbar ist.

Darüber hinaus multipliziert der pU die Hospitalisierungsrate mit einem Anteilswert für zusätzlichen Sauerstoffbedarf, der auf abweichenden Patientenpopulationen der Studien RECOVERY und SOLIDARITY basiert: Die Studien wurden den Angaben aus dem Dossier [4] zufolge im Zeitraum der Jahre 2020 bis Beginn 2021 durchgeführt, sodass sich sowohl der

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

Immunstatus der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten als auch die Verbreitung der SARS-CoV-2-Varianten deutlich vom aktuellen Versorgungskontext unterschieden.

Zu Schritt A3: Patientinnen und Patienten mit symptomatischem Verlauf

Den Angaben des RKI [3] ist zu entnehmen, dass für einen deutlich überwiegenden Teil der gemeldeten Neuinfektionen keine Angabe zu Symptomen vorliegt. Es ist unklar, inwieweit der vom pU berechnete Anteilswert von 88,01 %, der sich ausschließlich auf Fälle mit Angabe zu Symptomen bezieht, auch auf Fälle ohne Angabe zu Symptomen übertragbar ist.

Zu Schritt A5: Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht

Um auf diejenigen Patientinnen und Patienten einschränken zu können, bei denen das Risiko zum Übergang in eine schwere COVID-19-Verlaufsform besteht, legt der pU Angaben aus einer Querschnittsbefragung von Rommel et al. [6] zugrunde. Die Definition eines erhöhten Risikos für einen schweren COVID-19-Verlauf erfolgte dabei durch das Alter und bestimmte Vorerkrankungen oder Risikofaktoren der Befragten.

In der oben genannten Definition liegt ein erhöhtes Risiko unabhängig vom Immunisierungsstatus vor. In der vorliegenden Bewertung wird jedoch davon ausgegangen, dass eine Immunisierung durch frühere Infektionen oder Impfungen das Risiko für einen schweren Verlauf reduziert. Da dies im Anteilswert von 51,9 % nicht berücksichtigt ist, stellt er eine Überschätzung dar.

Darüber hinaus wurden in der vorliegenden Risikodefinition nur jene Erkrankungen oder Risikofaktoren berücksichtigt, die in der Studie GEDA 2019/2020-EHIS und damit teilweise vor der Pandemie erhoben wurden.

Konsequenzen einer verringerten Wirksamkeit

Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (COVRIIN) beim RKI empfiehlt, bei der Wahl der monoklonalen Antikörper für die Therapie oder Prophylaxe die aktuelle epidemiologische Lage und die Wirksamkeit gegen die einzelnen Virusvarianten zu berücksichtigen. Für die Virusvarianten Omikron BA.1, BA.4 und BA.5 gibt die Fachgruppe an, dass in vitro eine deutlich verringerte Wirksamkeit von Tixagevimab/Cilgavimab vorliegt und geht von einer wahrscheinlich reduzierten Wirksamkeit gegenüber diesen Varianten aus [10,11]. Zwar sind aus dem vorliegenden Anwendungsgebiet Fälle mit Omikron-Variante nicht explizit ausgeschlossen. Allerdings ist davon auszugehen, dass in der realen Versorgung weniger von den oben genannten Omikron-Varianten betroffene Patientinnen und Patienten mit Tixagevimab/Cilgavimab behandelt werden.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Nutzenbewertung wurden Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation (Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit COVID19, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht) in die folgenden Teilpopulationen unterteilt:

• Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre

• Patientinnen und Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahre

Angaben zu Patientenzahlen der Teilpopulationen liegen im Modul 3 A nicht vor. Eine Übertragung der Anteilswerte aus der Gesamtbevölkerung (zum Beispiel der Anteil Jugendlicher im Alter von 12 bis 17 Jahren) auf die hier betrachtete Population (COVID-19, erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf) erscheint nicht sinnvoll.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU gibt an, dass sowohl die Entwicklung der Infektionszahlen als auch die Charakteristika der sich daraus entwickelnden Krankheitsverläufe durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst werden können, die ihren Ursprung in den Eigenschaften des Virus, der Immunisierung der Gesamtbevölkerung sowie den aktuell geltenden Schutzmaßnahmen zur Eindämmung der Pandemie oder den Gegebenheiten in der Patientenversorgung haben. In diesem Zusammenhang führt der pU aus, dass bezüglich der weiteren Entwicklung der Infektionszahlen über das Jahr 2022 hinaus ein Übergang eines pandemischen Zustands in einen endemischen Zustand möglich sei. Eine verlässliche Prognose hierzu sei derzeit allerdings nicht möglich.

Insgesamt sei laut pU mit fortschreitender Dauer der Pandemie jedoch davon auszugehen, dass das Virus in der Bevölkerung zunehmend auf eine durch Impfung, passive Immunisierung und / oder (mehrfache) Genesung erlangte Grundimmunität trifft, die sich abschwächend auf das Infektionsgeschehen und / oder den Krankheitsverlauf auswirken kann. Da sich dem pU zufolge entsprechende Erwartungen jedoch nicht sinnvoll quantifizieren lassen, nimmt er keine Angaben zur künftigen Entwicklung vor.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Tixagevimab/Cilgavimab benannt:

• Therapie nach ärztlicher Maßgabe

Der G-BA führt aus, dass bei einem Fortschreiten der Krankheit und Hospitalisierung der Patientinnen und Patienten weitere, sowohl medikamentöse (z. B. Dexamethason; Antikoagulation / Thromboseprophylaxe, Antibiotika) als auch nicht medikamentöse Therapien (z. B. Sauerstoffgabe, Art der Beatmung, bilanzierte Flüssigkeitstherapie) zu berücksichtigen sind. Dies gilt sowohl für Tixagevimab/Cilgavimab als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie.

Laut pU werden auch unter Behandlung mit Tixagevimab/Cilgavimab supportive Maßnahmen begleitend eingesetzt. Dies ist plausibel.

Eine Kommentierung der Angaben des pU zu den Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie entfällt in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.3. Der Grund hierfür ist, dass der pU für die zweckmäßige Vergleichstherapie die Anzahl der Behandlungen, den Verbrauch und die Arzneimittelkosten als patientenindividuell unterschiedlich ausweist. Dies ist plausibel.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Tixagevimab/Cilgavimab entsprechen der Fachinformation [1] unter Annahme von 1 Behandlung pro Jahr. Mehrere Behandlungen pro Jahr sind in der Fachinformation nicht explizit ausgeschlossen.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Tixagevimab/Cilgavimab je Behandlung entsprechen der Fachinformation [1].

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen

Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Tixagevimab/Cilgavimab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.09.2022 wieder.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU setzt für Tixagevimab/Cilgavimab keine Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen an. Dies ist plausibel. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie gibt der pU einerseits an, es würden keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen anfallen. Andererseits gibt er an, die zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen seien patientenindividuell unterschiedlich. Die letztgenannte Angabe ist plausibel.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für Tixagevimab/Cilgavimab Jahrestherapiekosten in Höhe von 4711,38 €. Diese Angabe beinhaltet ausschließlich Arzneimittelkosten, die unter der Annahme von 1 Behandlung pro Jahr (siehe Abschnitt II 2.1) plausibel sind.

Für die Therapie nach ärztlicher Maßgabe sind die Jahrestherapiekosten laut pU patientenindividuell unterschiedlich. Dies ist plausibel.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

II 2.7 Versorgungsanteile

Laut pU ergeben sich derzeit keine Einschränkungen der Versorgungsanteile durch Kontraindikationen. Weiterhin geht er grundsätzlich von einer Gabe sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich aus. Basierend auf den Erfahrungen mit bisher verfügbaren Wirkstoffen gibt der pU zudem an, dass hinsichtlich des Einsatzes von Tixagevimab/Cilgavimab auch von einer geringeren Zahl an Verordnungen im Vergleich zur Population im Anwendungsgebiet ausgegangen werden könnte. Dementsprechend würden sich laut pU auch die erwarteten Jahrestherapiekosten für die gesamte GKV-Population gegenüber den theoretisch maximalen Kosten reduzieren.

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. AstraZeneca. EVUSHELD 150 mg + 150 mg Injektionslösung [online]. 2022 [Zugriff: 28.10.2022]. URL: https://www.fachinfo.de/.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Remdesivir (Neues Anwendungsgebiet: COVID-19, kein Erfordernis zusätzlicher Sauerstoffzufuhr, erhöhtes Risiko für schweren Verlauf) [online]. 2022 [Zugriff: 25.11.2022]. URL:

https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5522/2022-07-07_AM-RL-XII_Remdesivir_D789_BAnz.pdf.

3. Robert Koch Institut. COVID-19-Fälle nach Meldewoche und Geschlecht sowie Anteile mit für COVID-19 relevanten Symptomen, Anteile Hospitalisierter/Verstorbener und Altersmittelwert/-median Stand: 31.08.2022 [online]. 2022 [Zugriff: 02.09.2022]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Daten/Klinische_Aspekte. html.

4. Gilead Sciences. Remdesivir (Veklury); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V -

[online]. 2022 [Zugriff: 19.04.2022]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/784/#dossier.

5. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung: Deutschland, Stichtag, Altersjahre; Stand: -

31.12.2021 [online]. 2022 [Zugriff: 12.07.2022]. URL: https://www

genesis.destatis.de/genesis/online?operation=previous&levelindex=&step=&titel=&levelid= &acceptscookies=false.

6. Robert Koch Institut. Journal of Health Monitoring; Bevölkerung mit einem erhöhten Risiko für schwere COVID-19-Verläufe in Deutschland. Auswertungen der Studie GEDA 2019/2020-EHIS; Gesundheitsberichterstattung des Bundes, gemeinsam getragen von RKI und DESTATIS [online]. 2021 [Zugriff: 15.09.2022]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBE = DownloadsJ/JoHM_S2_2021_Risikogruppen_COVID_19.pdf?__blob publicationFile.

7. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung; Kennzahlen und Faustformeln; KF21 Bund. Stand: Juni 2022 [online]. 2022 [Zugriff: 15.09.2022]. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistike n/GKV/Kennzahlen_Daten/KF2022Bund_Juni_2022.pdf.

Tixagevimab/Cilgavimab (COVID-19)

8. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Remdesivir (COVID-19, ohne zusätzliche Sauerstoffzufuhr, erhöhtes Risiko für schweren Verlauf) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2022 [Zugriff: - - 19.04.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/a22 04_remdesivir_nutzenbewertung 35a-sgb-v_v1-0.pdf.

9. Robert Koch-Institut. COVID-19-Fälle nach Meldewoche und Geschlecht sowie Anteile mit für COVID-19 relevanten Symptomen, Anteile Hospitalisierter/Verstorbener und Altersmittelwert/-median (Tabelle wird jeden Donnerstag aktualisiert); Datenstand 30.11.2022 [online]. 2022 [Zugriff: 02.12.2022]. URL:

https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Daten/Klinische_Aspekte. html.

10. COVRIIN. Möglicher Einsatz der neutralisierenden monoklonalen Antikörper in Abhängigkeit von der diagnostizierten SARS-CoV-2-Virusvariante [online]. 2022 [Zugriff: 14.11.2022]. URL:

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11. COVRIIN. Antivirale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion; bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf von COVID-19 (bei asymptomatischen Patienten oder Patienten mit milder COVID-19) [online]. 2022 [Zugriff: 22.11.2022]. URL: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Antivirale_ = Therapie_Fruehphase.pdf?__blob publicationFile.