A22-129·Latanoprost/netarsudil·Head and nerves

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Impressum

Herausgeber

Thema

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A22-129

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Daniela Claessens, Augenheilkunde Lindenthal, Köln

Das IQWiG dankt der medizinisch-fachlichen Beraterin für ihren Beitrag zur Dossierbewertung. Die Beraterin war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 4 Personen beantwortet.

Das IQWiG dankt den Betroffenen für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch über Krankheitserleben, Therapieerfahrungen und Behandlungsziele. Die Betroffenen waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Anja Reinartz

• Erika Baumbach

• Lars Beckmann

• Reza Fathollah-Nejad

• Ulrike Lampert

• Prateek Mishra

• Daniela Preukschat

• Corinna ten Thoren

• Kathrin Wohlhöfner

Schlagwörter

Latanoprost, Netarsudil, Okuläre Hypertension, Glaukom - Weitwinkel, Nutzenbewertung, NCT03284853

Keywords

Latanoprost, Netarsudil, Ocular Hypertension, Glaucoma - Open-Angle, Benefit Assessment, NCT03284853

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Latanoprost/Netarsudil wird zur Senkung von erhöhtem Augeninnendruck (IOP, Intraocular Pressure) bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension angewendet, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Latanoprost/Netarsudil gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.12.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung einer externen Sachverständigen (einer Beraterin zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die

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entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

|---|---| |Teil I – Nutzenbewertung|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer||

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung einer externen Sachverständigen (einer medizinisch-fachlichen Beraterin) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von der Beraterin ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

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Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer

Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

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Teil I: Nutzenbewertung

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.4| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.5| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.11| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.12| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.12| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.12| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.21| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.21| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.26| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.28| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.34| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.35| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.35| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.37| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.40| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.42|| |I|Anhang B
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.43|| |I|Anhang C
Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Einschränkung|| |||des Gesichtsfeldes) ............................................................................................ I.45| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.46||

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Abkürzungsverzeichnis

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Latanoprost/Netarsudil gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.12.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens der Fixkombination Latanoprost/Netarsudil im Vergleich mit einer Kombination aus Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie oder fixe Kombination als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Latanoprost/Netarsudil

Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie MERCURY 3.

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Studiendesign

Die Studie MERCURY 3 ist eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie, in der Latanoprost/Netarsudil mit Bimatoprost/Timolol verglichen wurde. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom und / oder okulärer Hypertension in beiden Augen, die mit einer lokalen hypotensiven Augenmedikation behandelt worden sind. Die Patientinnen und Patienten waren nicht ausreichend durch ihre aktuelle Monotherapie kontrolliert und / oder für sie bestand nach Ansicht der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes Bedarf für eine Kombinationstherapie.

In der Studie wurden 430 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil (N = 218) oder mit Bimatoprost/Timolol (N = 212) zugeteilt. Die Behandlung beider Augen erfolgte für 180 Tage gemäß den Vorgaben in der jeweiligen Fachinformation.

Als primärer Endpunkt wurde in der Studie MERCURY 3 der mittlere Augeninnendruck innerhalb einer Behandlungsgruppe zu unterschiedlichen Zeitpunkten bis Monat 3 erhoben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse (UEs).

Relevante Teilpopulation der Studie MERCURY 3

Gemäß Fachinformation umfasst das Anwendungsgebiet von Latanoprost/Netarsudil nur Erwachsene, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil keine ausreichende Senkung des Augeninnendrucks bewirkte. In die Studie MERCURY 3 wurden Patientinnen und Patienten mit jeglichen hypotensiven Vortherapien eingeschlossen, eine Einschränkung auf bestimmte Wirkstoffklassen war nicht vorgesehen. Der pU legt deshalb die Ergebnisse einer Teilpopulation vor (Latanoprost/Netarsudil: n = 176, Bimatoprost/Timolol: n = 160). Diese umfasst nach Angaben des pU erwachsene Patientinnen und Patienten, die vor Einschluss in die Studie eine Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden erhielten, sowie Patientinnen und Patienten, die zuvor mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden. Es ist jedoch unklar, ob alle Patientinnen und Patienten mit einer Kombinationstherapie vor Studieneinschluss zuvor mit einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden behandelt wurden. Für die Nutzenbewertung von Latanoprost/Netarsudil werden daher die Daten der Studie MERCURY 3 für die Teilpopulation mit Vorbehandlung mit Prostaglandin-Monotherapie herangezogen, die der pU als Subgruppenanalyse vorlegt. Diese Teilpopulation umfasst insgesamt 211 Patientinnen und Patienten: 116 im Latanoprost/Netarsudil-Arm, 95 im Bimatoprost/Timolol-Arm.

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Protokollabweichungen

Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass bei 87 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mindestens 1 Protokollabweichung aufgetreten ist, bei 31 % mindestens 1 erhebliche Protokollabweichung. Der pU legt keine Auflistung der tatsächlich aufgetretenen Protokollabweichungen, deren Einteilung in erheblich oder gering sowie deren Häufigkeiten vor. Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, ob unter allen Protokollabweichungen (unabhängig von der Einordnung als erheblich) auch Abweichungen enthalten sind, die die Erhebung patientenrelevanter Endpunkte betreffen. Sowohl die als erheblich eingeordneten Protokollabweichungen als auch die geringen Abweichungen sind zwischen den Studienarmen zwar überwiegend gleich verteilt. Insgesamt bleibt jedoch unklar, wie sich die hohen Anteile an Protokollabweichungen auf die Ergebnisse der Studie MERCURY 3 auswirken.

Verzerrungspotenzial

Aufgrund der hohen Anzahl an Protokollabweichungen ist das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial in der Studie MERCURY 3 hoch. Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse aller Endpunkte ebenfalls jeweils als hoch bewertet. Für die Endpunkte Gesundheitszustand (NEI VFQ-25) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (NEI VFQ-25 und SF-36) liegt zusätzlich ein hoher Anteil fehlender Werte und für den Endpunkt bestkorrigierte Sehschärfe deutlich unterschiedliche Anteile an Non-Responder-Ersetzungen zwischen den Behandlungsarmen vor. Auf Basis der Studie MERCURY 3 können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität liegen für die relevante Teilpopulation keine Daten vor. In der vom pU betrachteten Teilpopulation ist 1 Ereignis im Kontrollarm aufgetreten, was Rückschlüsse auf die Effekte in der relevanten Teilpopulation erlaubt. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Einschränkung des Gesichtsfeldes

Für den Endpunkt Einschränkung des Gesichtsfeldes liegen keine geeigneten Daten für die relevante Teilpopulation vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

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Bestkorrigierte Sehschärfe

Für den Endpunkt bestkorrigierte Sehschärfe (Responderanalyse zur Verbesserung bzw. Verschlechterung um ≥ 0,2 Einheiten auf der logMAR[Logarithm of the minimum angle of resolution]-Skala, entspricht ≥ 10 ETDRS-Buchstaben) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (NEI VFQ-25, Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben über NEI VFQ-25, Subskala zum Allgemeinen Gesundheitszustand) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

NEI VFQ-25 (Summenscore) und SF-36 (körperlicher und psychischer Summenscore)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Summenscore des NEI VFQ-25 sowie mittels körperlichen und psychischen Summenscores des SF-36) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und okulare UEs

Für die Endpunkte SUEs und okulare UEs liegen für die relevante Teilpopulation keine Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Okulare SUEs

Für den Endpunkt okulare SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Latanoprost/Netarsudil. Es ergibt sich

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ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Latanoprost/Netarsudil im Vergleich zu Bimatoprost/Timolol.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination Latanoprost/Netarsudil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigt sich als einziger Effekt ein negativer Effekt im Endpunkt Abbruch wegen UEs mit dem Ausmaß beträchtlich. Der Endpunkt wird der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet, da keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vorliegen. Der pU legt für diesen Endpunkt nur eine unvollständige Auflistung der eingehenden Ereignisse auf SOC- und PTEbene vor (diese Unvollständigkeit betrifft sowohl die hier bewertungsrelevante Teilpopulation als auch, wenn auch in geringerem Umfang, die gemäß Modul 4 A des pU relevante Teilpopulation). Insgesamt bleibt somit für die Mehrheit der Abbrüche unklar, welche Ereignisse zum Abbruch geführt haben.

Des Weiteren legt der pU in Modul 4 A keine Daten zu okularen UEs vor, obwohl sie im Rahmen der Studie erhoben wurden und für die Gesamtpopulation im Studienbericht vorliegen. Die Daten der Gesamtpopulation für okulare UEs deuten auf einen Effekt zum Nachteil von Latanoprost/Netarsudil hin, wobei unklar ist, ob einzelne in die okularen UEs eingehende PTs (z. B. Bindehauthyperämie und Cornea verticillata) ggf. von geringerer Relevanz bzw. asymptomatisch sind. Des Weiteren liegen nur unvollständige Angaben zu häufigen UEs auf SOC- und PT-Ebene für die relevante Teilpopulation vor. Darüber hinaus gibt es keine Angaben dazu, wie viele und welche SUEs in der relevanten Teilpopulation aufgetreten sind (in der Gesamtpopulation sowie in der vom pU betrachteten Teilpopulation zeigt sich hier jedoch jeweils kein signifikanter Effekt; in beiden Populationen jeweils: Interventionsarm 3 % vs. Kontrollarm 3 %).

In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse reicht der negative Effekt im Endpunkt Abbruch wegen UEs somit nicht aus, um einen geringeren Nutzen von Latanoprost/Netarsudil abzuleiten. Zudem liegt zwar eine unvollständige Datenlage bezogen auf die relevante Teilpopulation vor, es wird jedoch davon ausgegangen, dass in den fehlenden Auswertungen insgesamt keine negativen Effekte in solchem Umfang vorliegen, als dass sie in der Gesamtbetrachtung letztlich einen geringeren Nutzen begründen würden.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt,

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keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Latanoprost/Netarsudil.

Tabelle 3: Latanoprost/Netarsudil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

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I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens der Fixkombination Latanoprost/Netarsudil im Vergleich mit einer Kombination aus Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie oder fixe Kombination als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Latanoprost/Netarsudil

Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

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I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Latanoprost + Netarsudil (Stand zum 15.11.2022)

• bibliografische Recherche zu Latanoprost + Netarsudil (letzte Suche am 15.11.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Latanoprost + Netarsudil (letzte Suche am 15.11.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Latanoprost + Netarsudil (letzte Suche am 15.11.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Latanoprost + Netarsudil (letzte Suche am 21.12.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

• a. Studie, für die der pU Sponsor war.

• b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte über Studiendesign und / oder -ergebnisse.

• c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.

• pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

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Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

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Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Studiendesign

Die Studie MERCURY 3 ist eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie, in der die Fixkombination von Latanoprost und Netarsudil (im Folgenden: Latanoprost/Netarsudil) mit der Fixkombination von Bimatoprost und Timolol (im Folgenden: Bimatoprost/Timolol) verglichen wurde. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom und / oder okulärer Hypertension in beiden Augen, die mit einer lokalen hypotensiven Augenmedikation behandelt worden sind. Die Patientinnen und

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Patienten waren nicht ausreichend durch ihre aktuelle Monotherapie kontrolliert und / oder für sie bestand nach Ansicht der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes Bedarf für eine Kombinationstherapie. Von der Studie ausgeschlossen wurden behandlungsnaive Patientinnen und Patienten sowie Patientinnen und Patienten, die bisher unzureichend auf Bimatoprost/Timolol angesprochen haben oder die mit mehr als 2 hypotensiven Medikamenten behandelt wurden. Die Patientinnen und Patienten durchliefen in der Studie nach einer Screeningvisite eine Auswaschphase ihrer Augenmedikation (je nach Art der Therapie 5 Tage bis 4 Wochen). Im Anschluss folgten zwei Qualifikationsvisiten zur Messung des unbehandelten Augeninnendrucks. Das Auge, das sich bei beiden Visiten qualifizierte, wurde als Studienauge ausgewählt. Sofern beide Augen geeignet waren, wurde das Auge mit dem höheren Augeninnendruck zu Studienbeginn als Studienauge definiert.

In der Studie wurden 430 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil (N = 218) oder mit Bimatoprost/Timolol (N = 212) zugeteilt. Stratifizierungsfaktoren waren das Studienzentrum und der maximale Augeninnendruck zu Studienbeginn (< 25 mmHg vs. ≥ 25 mmHg).

Die Behandlungsdauer betrug 180 Tage, wobei beide Augen behandelt wurden. Die Anwendung von Latanoprost/Netarsudil bzw. Bimatoprost/Timolol erfolgte gemäß den Vorgaben in der jeweiligen Fachinformation [5,6].

Als primärer Endpunkt wurde in der Studie MERCURY 3 der mittlere Augeninnendruck innerhalb einer Behandlungsgruppe zu unterschiedlichen Zeitpunkten bis Monat 3 erhoben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse (UEs).

Relevante Teilpopulation der Studie MERCURY 3

Die Einschlusskriterien der Studie MERCURY 3 sind in Bezug auf die Vortherapien der Patientinnen und Patienten weiter gefasst als es die Vorgaben zur Anwendung von Latanoprost/Netarsudil gemäß Fachinformation [5] vorsehen. Gemäß Fachinformation umfasst das Anwendungsgebiet von Latanoprost/Netarsudil nur Erwachsene, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil keine ausreichende Senkung des Augeninnendrucks bewirkte. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird davon ausgegangen, dass von Prostaglandinen sowohl Prostaglandinanaloga als auch Prostamide umfasst sind. In die Studie MERCURY 3 wurden Patientinnen und Patienten mit jeglichen hypotensiven Vortherapien eingeschlossen, eine Einschränkung auf bestimmte Wirkstoffklassen war nicht vorgesehen. Patientinnen und Patienten, die zuvor mit Netarsudil behandelt wurden, sind jedoch nicht enthalten, da Netarsudil erst nach Studienbeginn in der europäischen Union zugelassen wurde [7].

Der pU gibt in Modul 4 A des Dossiers an, die Teilpopulation der Studie MERCURY 3 zu betrachten, die auf die Zielpopulation von Latanoprost/Netarsudil zugeschnitten sei (Latanoprost/Netarsudil: n = 176, Bimatoprost/Timolol: n = 160). Die Teilpopulation umfasst nach Angaben des pU erwachsene Patientinnen und Patienten, die vor Einschluss in die Studie eine Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden erhielten, sowie Patientinnen und Patienten, die zuvor mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden. Der pU begründet den Einschluss der Patientinnen und Patienten mit vorheriger Kombinationstherapie damit, dass bei diesen davon auszugehen sei, dass sie zuvor mit einer Monotherapie eine unzureichende Augeninnendrucksenkung erzielt hätten. Gemäß der Leitlinie der European Glaucoma Society solle diese Monotherapie ein Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als Mittel der 1. Wahl enthalten haben [8]. Der pU legt jedoch keine Daten vor, aus denen hervorgeht, dass die Patientinnen und Patienten tatsächlich eine Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden vor der Kombinationstherapie erhielten.

Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Gemäß verschiedener Leitlinien für das primäre Offenwinkelglaukom bzw. die okuläre Hypertension soll in der Erstlinie eine Monotherapie angewendet werden [8-10]. Dazu stehen Arzneimittel aus unterschiedlichen Wirkstoffklassen zur Verfügung. Neben den Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden als Mittel der 1. Wahl werden unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und der individuellen Situation der Patientin bzw. des Patienten z. B. auch Betablocker eingesetzt. Bei schweren Erkrankungen kann auch direkt eine Kombinationstherapie begonnen werden. Es ist daher unklar, ob alle Patientinnen und Patienten mit einer Kombinationstherapie vor Studieneinschluss zuvor mit einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden behandelt wurden.

In Anhang 4-G des Dossiers legt der pU Daten für verschiedene Subgruppen vor, u. a. für Patientinnen und Patienten mit Prostaglandin-Monotherapie vor Studieneinschluss. Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass davon Prostaglandinanaloga und Prostamide umfasst sind. Diese Teilpopulation entspricht dem relevanten Anwendungsgebiet gemäß Fachinformation. Für die Nutzenbewertung von Latanoprost/Netarsudil werden daher die Daten der Studie MERCURY 3 für die Teilpopulation mit Vorbehandlung mit ProstaglandinMonotherapie (im Folgenden: relevante Teilpopulation) herangezogen. Diese Teilpopulation umfasst insgesamt 211 Patientinnen und Patienten: 116 im Latanoprost/Netarsudil-Arm, 95 im Bimatoprost/Timolol-Arm.

Protokollabweichungen

In der Studie MERCURY 3 wurden bei 87 % der Patientinnen und Patienten Protokollabweichungen dokumentiert. Dabei trat bei 31 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mindestens 1 erhebliche und bei 83 % mindestens 1 geringe Protokollabweichung auf. Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass als

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Protokollabweichungen u. a. die Verletzung der Ein- und Ausschlusskriterien, fehlende Endpunkterhebung oder verpasste oder nicht gemäß Protokoll durchgeführte Visiten und Untersuchungen gelten. Der pU legt jedoch keine Auflistung der tatsächlich aufgetretenen Protokollabweichungen, deren Einteilung in erheblich oder gering sowie deren Häufigkeiten vor. Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, ob unter allen Protokollabweichungen (unabhängig von der Einordnung als erheblich) auch Abweichungen enthalten sind, die die Erhebung patientenrelevanter Endpunkte betreffen.

Sowohl die als erheblich eingeordneten Protokollabweichungen (Latanoprost/Netarsudil: 32 %; Bimatoprost/Timolol: 31 %) als auch die geringen Abweichungen (Latanoprost/Netarsudil: 81 %; Bimatoprost/Timolol: 86 %) sind zwischen den Studienarmen zwar überwiegend gleich verteilt. Insgesamt bleibt jedoch unklar, wie sich die hohen Anteile an Protokollabweichungen auf die Ergebnisse der Studie MERCURY 3 auswirken. Dies wird bei der Beurteilung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2).

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Für die relevante Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die mit einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden vorbehandelt waren, liegen keine Angaben zu Patientencharakteristika vor. Aus diesem Grund sind ausschließlich die entsprechenden Angaben für die Gesamtpopulation der Studie MERCURY 3 in Tabelle 8 aufgeführt. Alle auf die Tabelle 8 folgenden Aussagen zu den Patientencharakteristika betreffen somit nur die Gesamtpopulation der eingeschlossenen Studie.

Angaben zu den Charakteristika der vom pU herangezogenen Teilpopulation finden sich in Tabelle 4–12 in Modul 4 A. Die für die vorliegende Bewertung herangezogene Teilpopulation stellt eine Teilpopulation dieser dar.

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

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Die Patientencharakteristika der Gesamtpopulation zu Studienbeginn waren im Wesentlichen zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren größtenteils kaukasischer Abstammung und im Mittel 67 Jahre alt. Im Latanoprost/NetarsudilArm wurden mehr Frauen als Männer in die Studie eingeschlossen (60 % vs. 40 %), im Bimatoprost/Timolol-Arm hingegen mehr Männer als Frauen (57 % vs. 43 %). Bei etwas mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten war die Diagnose das primäre Offenwinkelglaukom. Der mittlere Augeninnendruck im Studienauge lag zu Studienbeginn bei 20,6 mmHg und die mittlere Zeit seit der Diagnose betrug 73 bzw. 79 Monate. Insgesamt erhielten zum Zeitpunkt des Screenings für den Studieneinschluss ca. die Hälfte der Patientinnen und Patienten eine Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden und ca. ein Drittel eine Kombinationstherapie. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem Studienabbruch war im Latanoprost/Netarsudil-Arm viermal so hoch wie im Bimatoprost/Timolol-Arm (25 % vs. 6 %), wobei UEs der Hauptgrund für einen Abbruch darstellten.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MERCURY 3 als hoch eingestuft. Grund hierfür ist die hohe Anzahl an Protokollabweichungen in der Studie (zur detaillierten Erläuterung siehe Textabschnitt Protokollabweichungen).

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt in Modul 4 A, warum er die Ergebnisse der Studie MERCURY 3 für auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar hält. Seine Aussagen stützt der pU auf einen Vergleich der Studienpopulation mit demografischen Daten einer empirischen Analyse von

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Krankenkassendaten zur Versorgungssituation bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension in Deutschland [11] sowie Daten aus der Gutenberg-Gesundheitsstudie [12], die nach Angaben des pU Aussagen zur deutschen Bevölkerung trifft. Der pU gibt an, dass die Patientencharakteristika (Geschlecht, Alter, okulare Diagnose und zentrale Hornhautdicke) mit der deutschen Versorgungssituation vergleichbar seien. Zudem gibt der pU an, dass sich alle Studienzentren der Studie MERCURY 3 in europäischen Ländern befunden hätten, wodurch die Vergleichbarkeit mit der deutschen Bevölkerung unterstützt werde. Daher geht der pU insgesamt von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext aus.

Die Angaben des pU beziehen sich allerdings auf die Gesamtpopulation der Studie MERCURY 3. Für die relevante Teilpopulation legt der pU keine Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• Einschränkung des Gesichtsfeldes

• Bestkorrigierte Sehschärfe (gemessen mittels Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study [ETDRS]-Sehtafeln)

• Gesundheitszustand (erhoben mittels National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 [NEI VFQ-25], Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels NEI VFQ-25)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Short Form-36 Health Survey [SF-36])

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen UEs

• okulare UEs

• okulare SUEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Anmerkungen zu den eingeschlossenen Endpunkten und Analysen

Einschränkung des Gesichtsfeldes

In der Studie MERCURY 3 wurde das Gesichtsfeld mithilfe der automatisierten SchwellenwertPerimetrie (Humphrey 30-2 bzw. 24-2) bestimmt. Als Algorithmus für den Schwellenwert wurde Swedish interactive thresholding algorithm (SITA) verwendet. Die ermittelten Schwellenwerte werden dabei in Dezibel (dB) gemessen. Für jeden Messpunkt wird die Abweichung des jeweiligen Schwellenwertes zu den Normwerten von Erwachsenen gleichen Alters bestimmt und zu einer mittleren Abweichung (Mean Deviation, MD) über alle Messpunkte zusammengefasst. Je negativer die Ziffer, desto größer ist die Einschränkung des Gesichtsfeldes [8,13].

Der pU legt im Dossier für den Endpunkt Einschränkung des Gesichtsfeldes stetige Auswertungen zur mittleren Veränderung zu Monat 6 vor. Aus den Angaben in Modul 5 geht hervor, dass es sich dabei nur um die Daten für das Studienauge handelt, obwohl gemäß Einschlusskriterien beide Augen erkrankt waren und behandelt worden sind. Daten für das andere Auge liegen in Modul 5 lediglich für die Gesamtpopulation vor. Daten für das komplette Gesichtsfeld basierend auf Auswertungen beider Augen legt der pU nicht vor.

Die vorgelegten Auswertungen zum Endpunkt Einschränkung des Gesichtsfeldes werden für die Ableitung des Zusatznutzens nicht herangezogen, was nachfolgend begründet wird. Die Ergebnisse werden ergänzend im I Anhang C dargestellt.

Bei der Diagnostik sowie der Verlaufskontrolle des primären Offenwinkelglaukoms bzw. der okulären Hypertension sowie für die Therapieentscheidung wird in der Regel das monookulare Gesichtsfeld für die erkrankten Augen bestimmt [8]. Gesichtsfelddefekte treten meist nicht an korrespondierenden Stellen beider Gesichtsfelder auf und werden daher durch die Wahrnehmung des jeweils anderen Auges kompensiert [14]. Daher bemerken Patientinnen und Patienten Gesichtsfelddefekte, insbesondere vom schlechteren Auge, oft erst spät oder gar nicht. Gemäß der Leitlinie der European Glaucoma Society wird die Sehbeeinträchtigung und damit die Lebensqualität maßgeblich durch das binokulare Gesichtsfeld oder das Gesichtsfeld des besseren Auges bestimmt [8]. Die Auswertung des binokularen Gesichtsfelds wäre daher geeigneter, um für den Patienten bzw. die Patientin spürbare bzw. symptomatische Sehbeeinträchtigungen zu erfassen. Darüber hinaus trifft der pU keine Aussagen dazu, welche Änderungen im Gesichtsfeld als relevant zu bewerten sind und für Patientinnen und Patienten zu spürbaren Veränderungen führen. In den Leitlinien gibt es keine standardisierten Schwellenwerte, die als Response bzw. Progression bewertet werden können [8].

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Bestkorrigierte Sehschärfe

Die bestkorrigierte Sehschärfe wurde in der Studie mittels Sehtafeln gemäß ETDRS-Standard mit einem Abstand von 3 bis 6 Metern gemessen. Eine Sehtafel umfasst 14 Sehzeichenreihen mit jeweils 5 Buchstaben und besteht somit aus insgesamt 70 Buchstaben. Die Größe der Buchstaben nimmt mit jeder Reihe ab.

In der Studie MERCURY 3 wurde die bestkorrigierte Sehschärfe als logMAR-Sehschärfe bestimmt. Eine Zeile mit jeweils 5 Buchstaben entspricht dabei 0,1 logMAR. Bei abnehmender Sehschärfe werden die Werte größer.

Der pU legt sowohl stetige Auswertungen als auch Responderanalysen zur Verbesserung und zur Verschlechterung der Sehschärfe beider Augen vor. In der vorliegenden Indikation kann eine Verschlechterung der Sehschärfe durch Progression der Erkrankung eintreten. Eine Verbesserung der Sehschärfe könnte durch einen abnehmenden Augeninnendruck und damit einer besseren physiologischen Funktion des Auges bedingt sein [15]. In der vorliegenden Indikation werden daher die Auswertungen sowohl zur Verbesserung als auch zur Verschlechterung der bestkorrigierten Sehschärfe betrachtet. Entsprechend der in den Nutzenbewertungen zu Ocriplasmin [16,17] dargestellten Gründe werden für die vorliegende Bewertung die Responderanalysen zur Verbesserung sowie zur Verschlechterung um jeweils ≥ 0,2 logMAR-Einheiten (entspricht ≥ 10 ETDRS-Buchstaben bzw. ≥ 2 Zeilen) herangezogen. Die Responderanalysen zur Verbesserung sowie zur Verschlechterung um ≥ 0,3 logMAREinheiten (entspricht ≥ 15 ETDRS-Buchstaben bzw. ≥ 3 Zeilen) werden ergänzend dargestellt.

NEI VFQ-25

Der NEI VFQ-25 ist ein Fragebogen zur Messung der visusbezogenen Lebensqualität, der aus insgesamt 26 Items und 12 Subskalen besteht [18]. Davon wird mit 25 Items (11 Subskalen) das Sehvermögen und mit 1 Item (1 Subskala) die allgemeine Gesundheit abgefragt.

Die Werte aller Items werden auf einen Score von 0 bis 100 transformiert und pro Subskala ein über die Items der Subskala gemittelter Score berechnet. Der Summenscore ergibt sich letztlich aus dem Mittelwert der gemittelten Scores der Subskalen. Dabei wird die Subskala zur allgemeinen Gesundheit nicht einbezogen. Der Summenscore des NEI VFQ-25 kann Werte zwischen 0 und 100 annehmen, wobei höhere Werte eine bessere visusbezogene Lebensqualität bedeuten.

Der pU legt sowohl präspezifizierte stetige Auswertungen (Veränderung zu Monat 6) als auch post hoc durchgeführte Responderanalysen zur Veränderung des Summenscores des NEI VFQ25 und der 12 Subskalen um jeweils 15 % vor. Die Responderanalysen operationalisiert der pU nicht genauer, sondern stellt nur die Ergebnisse dar und bezeichnet diese als Veränderung zum Baselinewert. Aus den Daten geht nicht hervor, ob dabei ausschließlich Verbesserungen gemeint sind (in der vorliegenden Indikation sind zum einen sowohl die Verbesserung als auch

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

die Verschlechterung relevant, zum anderen wäre eine kombinierte Responderanalyse nicht sachgerecht). Für die vorliegende Bewertung werden daher die stetigen Auswertungen herangezogen. In den Responderanalysen zeigt sich, analog zu den stetigen Auswertungen, jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Subskala zur allgemeinen Gesundheit (1 Item) wird, abweichend vom Vorgehen des pU, der Kategorie Morbidität zugeordnet.

SF-36

Der pU legt in Modul 4 A für den körperlichen Summenscore (PCS) und den psychischen Summenscore (MCS) präspezifizierte stetige Auswertungen und post hoc durchgeführte Responderanalysen vor. Für die Responderanalysen stellt der pU Ergebnisse für das Responsekriterium von 15 % dar, was einer Veränderung um 9,4 Punkte (PCS) bzw. 9,6 Punkte (MCS) entspricht. Die dargestellten Ergebnisse bezeichnet er dabei als Veränderung zum Baselinewert. Aus den vorgelegten Daten geht jedoch nicht hervor, ob es sich ausschließlich um eine Verbesserung handelt (in der vorliegenden Indikation sind zum einen sowohl die Verbesserung als auch die Verschlechterung relevant, zum anderen wäre eine kombinierte Responderanalyse nicht sachgerecht). Für die vorliegende Bewertung werden daher die stetigen Auswertungen herangezogen. In den Responderanalysen zeigt sich, analog zu den stetigen Auswertungen, jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Nebenwirkungen

Abbruch wegen UEs

Der pU stellt Ergebnisse zum Abbruch wegen UEs in Modul 4 A für die Gesamtpopulation und in Anhang 4-G für die Teilpopulation dar und bezeichnet diese als Therapieabbruch wegen UEs. Gemäß Angaben aus Modul 5 handelt es sich bei diesen Ergebnissen jedoch um Therapieabbrüche wegen UEs mit folgendem Studienabbruch. In der vorliegenden Datensituation werden für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ersatzweise die Auswertungen zu Therapieabbrüche wegen UEs mit folgendem Studienabbruch herangezogen, siehe Abschnitt I 4.3.

Die vorgelegten Daten zum Abbruch wegen UEs in Modul 4 A (Gesamtpopulation) bzw. im Anhang 4-G (relevante Teilpopulation) sind darüber hinaus nicht vollständig, da nicht alle Ereignisse (bevorzugte Begriffe [PT] und Systemorganklassen [SOC]), die zum Abbruch geführt haben, aufgelistet sind. Für die relevante Teilpopulation liegen im Anhang 4-G nur Ereignisse der SOC Augenerkrankungen vor, eine vollständige Auflistung der eingehenden Ereignisse auf PT-Ebene legt der pU jedoch nicht vor. Darüber hinaus legt der pU für den Endpunkt Abbruch wegen UEs Daten vor, bei denen jede Person mit Abbruch nur mit 1 Ereignis eingeht. Die vollständigen Daten liegen nur für die Gesamtpopulation im Studienbericht vor. Aus diesen

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geht hervor, dass für einzelne Patientinnen und Patienten möglicherweise mehr als 1 PT in unterschiedlichen SOCs zum Abbruch geführt haben könnte. Der pU legt keine Informationen dazu vor, welche Ereignisse, die zum Abbruch geführt haben, ggf. nicht berücksichtigt wurden.

Weitere spezifische UEs

Für die relevante Teilpopulation liegen für die häufig aufgetretenen UEs auf SOC- und PTEbene im Anhang 4-G nur Ereignisse für die SOC Augenerkrankungen vor. Zudem ist unklar, welche weiteren häufigen Ereignisse in anderen SOCs aufgetreten sind. Darüber hinaus gibt es Diskrepanzen zwischen den Angaben in Modul 4 A und dem Studienbericht zu den aufgetretenen UEs in der Gesamtpopulation und der vom pU ausgewerteten Teilpopulation. Daher bestehen allgemeine Unklarheiten zu den häufigen UEs auf SOC- und PT-Ebene. Die Auswahl spezifischer UEs basierend auf den in der relevanten Studie aufgetretenen Ereignissen ist daher nicht möglich. Es ist somit unklar, ob in einzelnen fehlenden spezifischen SOCs bzw. PTs relevante Effekte vorliegen.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Aufgrund der hohen Anzahl an Protokollabweichungen, bei denen unklar bleibt, inwieweit sich diese auf die Ergebnisse der Studie MERCURY 3 auswirken, wird das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial für die Studie als hoch bewertet (zur Erläuterung siehe Abschnitt I 3.2). Daraus ergibt sich für die Ergebnisse zu allen Endpunkten der Studie ebenfalls ein hohes Verzerrungspotenzial.

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Für die Endpunkte Gesundheitszustand (NEI VFQ-25) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (NEI VFQ-25 und SF-36) liegt zusätzlich ein hoher Anteil fehlender Werte vor, der ebenfalls zum hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für diese Endpunkte beiträgt. Für den Endpunkt bestkorrigierte Sehschärfe tragen deutlich unterschiedliche Anteile an NonResponder-Ersetzungen zwischen den Behandlungsarmen zum hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse bei.

Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie MERCURY 3 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 12 und Tabelle 13 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Latanoprost/Netarsudil mit Bimatoprost/Timolol bei Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Tabellen zu häufigen UEs, häufigen SUEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang B dargestellt. Ergebnisse zum Endpunkt Einschränkung des Gesichtsfeldes sind ergänzend in I Anhang C dargestellt.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt I 4.2).

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität liegen für die relevante Teilpopulation keine Daten vor. In der vom pU betrachteten Teilpopulation ist 1 Ereignis im Kontrollarm aufgetreten, was Rückschlüsse auf die Effekte in der relevanten Teilpopulation erlaubt. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Einschränkung des Gesichtsfeldes

Für den Endpunkt Einschränkung des Gesichtsfeldes liegen keine geeigneten Daten für die relevante Teilpopulation vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Bestkorrigierte Sehschärfe

Für den Endpunkt bestkorrigierte Sehschärfe (Responderanalyse zur Verbesserung bzw. Verschlechterung um ≥ 0,2 logMAR-Einheiten, entspricht ≥ 10 ETDRS-Buchstaben) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (NEI VFQ-25, Subskala Allgemeiner Gesundheitszustand)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben über NEI VFQ-25, Subskala zum Allgemeinen Gesundheitszustand) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

NEI VFQ-25 (Summenscore) und SF-36 (körperlicher und psychischer Summenscore)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels Summenscore des NEI VFQ-25 sowie mittels körperlichen und psychischen Summenscores des SF-36) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

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Nebenwirkungen

SUEs und okulare UEs

Für die Endpunkte SUEs und okulare UEs liegen für die relevante Teilpopulation keine Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Okulare SUEs

Für den Endpunkt okulare SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Latanoprost/Netarsudil. In der vorliegenden Datensituation werden für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ersatzweise die Auswertungen zu Therapieabbrüche wegen UEs mit folgendem Studienabbruch herangezogen (zur Begründung siehe I 4.1). Bei den Therapieabbrüchen wegen UEs kommen für die Gesamtpopulation laut den Angaben im Studienbericht 4 weitere Patientinnen und Patienten mit Ereignis im Interventionsarm dazu. Dies hat insofern keine Auswirkung auf das Ergebnis, da sich in der relevanten Teilpopulation dadurch ggf. zwar ein größerer Nachteil für Latanoprost/Netarsudil ergeben könnte, der jedoch zur Ableitung des identischen Ausmaßes auf Endpunktebene (bei nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen maximal beträchtlich) führen würde. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Latanoprost/Netarsudil im Vergleich zu Bimatoprost/Timolol.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Bewertung werden folgende potenzielle Effektmodifikatoren betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (weiblich vs. männlich)

Für das Merkmal Krankheitsschwere bzw. -stadium legt der pU im Dossier kein geeignetes Subgruppenmerkmal vor.

Für die relevante Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die mit einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden vorbehandelt wurden, liegen im Dossier keine Subgruppenanalysen vor.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [20].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 14).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu den Nebenwirkungen

Für den nachfolgenden Endpunkt geht aus dem Dossier nicht hervor, ob dieser schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist. Für diesen Endpunkt wird die Einordnung begründet.

Abbruch wegen UE

Wie in Abschnitt I 4.1 beschrieben, handelt es sich bei den dargestellten Ergebnissen zum Abbruch wegen UEs um Therapieabbrüche wegen UEs mit folgendem Studienabbruch. Da die Angaben zu den eingehenden Ereignissen auf SOC- und PT-Ebene unvollständig sind, kann der Schweregrad der zum Abbruch führenden UEs nicht abschließend beurteilt werden. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen somit keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol (mehrseitige Tabelle)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 15 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Latanoprost/Netarsudil im Vergleich zu Bimatoprost/Timolol

In der Gesamtschau zeigt sich als einziger Effekt ein negativer Effekt im Endpunkt Abbruch wegen UEs mit dem Ausmaß beträchtlich. Der Endpunkt wird der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet, da keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vorliegen. Der pU legt für diesen Endpunkt nur eine unvollständige Auflistung der eingehenden Ereignisse auf SOC- und PTEbene vor (diese Unvollständigkeit betrifft sowohl die hier bewertungsrelevante Teilpopulation als auch, wenn auch in geringerem Umfang, die gemäß Modul 4 A des pU relevante Teilpopulation). Insgesamt bleibt somit für die Mehrheit der Abbrüche unklar, welche Ereignisse zum Abbruch geführt haben.

Des Weiteren legt der pU in Modul 4 A keine Daten zu okularen UEs vor, obwohl sie im Rahmen der Studie erhoben wurden und für die Gesamtpopulation im Studienbericht vorliegen. Die Daten der Gesamtpopulation für okulare UEs deuten auf einen Effekt zum Nachteil von Latanoprost/Netarsudil hin, wobei unklar ist, ob einzelne in die okularen UEs eingehende PTs (z. B. Bindehauthyperämie und Cornea verticillata) ggf. von geringerer Relevanz bzw. asymptomatisch sind. Des Weiteren liegen nur unvollständige Angaben zu häufigen UEs auf SOC- und PT-Ebene für die relevante Teilpopulation vor. Darüber hinaus gibt es keine Angaben dazu, wie viele und welche SUEs in der relevanten Teilpopulation aufgetreten sind (in der Gesamtpopulation sowie in der vom pU betrachteten Teilpopulation zeigt sich hier jedoch jeweils kein statistisch signifikanter Effekt; in beiden Populationen jeweils: Interventionsarm 3 % vs. Kontrollarm 3 %).

In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse reicht der negative Effekt im Endpunkt Abbruch wegen UEs somit nicht aus, um einen geringeren Nutzen von Latanoprost/Netarsudil abzuleiten. Zudem liegt zwar eine unvollständige Datenlage bezogen auf die relevante Teilpopulation vor, es wird jedoch davon ausgegangen, dass in den fehlenden Auswertungen insgesamt keine negativen Effekte in solchem Umfang vorliegen, als dass sie in der Gesamtbetrachtung letztlich einen geringeren Nutzen begründen würden.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Latanoprost/Netarsudil gegenüber Bimatoprost/Timolol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 16 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Latanoprost/Netarsudil im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 16: Latanoprost/Netarsudil – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I 6 Literatur

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen

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Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

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20_Ocriplasmin_Nutzenbewertung-35a-SGB-V.pdf.

17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ocriplasmin (vitreomakuläre Traktion): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 11.04.2019]. URL:

https://www.iqwig.de/download/A18-68_Ocriplasmin_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V11.pdf.

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Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Latanoprost + Netarsudil

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

(Netarsudil OR AR-13324 ) AND ( Latanoprost OR PHXA-41)

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(Netarsudil OR AR-13324 OR (AR 13324) OR AR13324 ) AND ( Latanoprost OR PHXA-41 OR (PHXA 41) OR PHXA41)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

(Netarsudil OR AR-13324 OR AR13324 OR AR 13324 ) AND ( Latanoprost OR PHXA-41 OR PHXA41 OR PHXA 41)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und bevorzugte Begriffe (PTs) gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtrate SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 17: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 18: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Tabelle 19: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Anhang C Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Einschränkung des Gesichtsfeldes)

Tabelle 20: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Latanoprost/Netarsudil vs. Bimatoprost/Timolol

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die folgenden Angaben sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Roclanda entnommen:

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil darf nur von einem Ophthalmologen oder von in der Augenheilkunde qualifiziertem medizinischem Fachpersonal eingeleitet werden.

Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen, einschließlich älterer Patienten

Die empfohlene Dosierung ist ein Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einmal täglich abends. Patienten sollten pro Tag nicht mehr als einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) eintropfen.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis am Abend fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Latanoprost/Netarsudil bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Daten zu möglichen für Latanoprost/Netarsudil spezifischen Wechselwirkungen sind in Abschnitt 4.5 beschrieben. Wenn Latanoprost/Netarsudil gleichzeitig mit anderen topischen Augenarzneimitteln angewendet werden soll, sind die jeweiligen Arzneimittel in einem Abstand von mindestens fünf Minuten anzuwenden. Aufgrund der gefäßerweiternden Eigenschaften von Netarsudil sind andere Augentropfen vor Latanoprost/Netarsudil anzuwenden. Augensalben sind als Letztes anzuwenden.

Kontaktlinsen sind vor dem Eintropfen von Latanoprost/Netarsudil zu entfernen und können 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Wie bei allen Augentropfen wird zur Reduktion einer möglichen systemischen Resorption empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmittelbar nach der Instillation jedes Tropfens erfolgen.

Die Spitze des Dosierbehältnisses darf das Auge, die umgebenden Strukturen, die Finger und andere Oberflächen nicht berühren, um eine Kontamination der Lösung zu vermeiden. Die Anwendung kontaminierter Lösungen kann zu schwerwiegenden Augenschäden und darauf folgenden Verlust des Sehvermögens führen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Steigerung des Anteils braunen Pigments in der Iris die Augenfarbe allmählich verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine einseitige Behandlung kann zu einer bleibenden Heterochromie führen.

Die verstärkte Irispigmentierung hat bisher keine negativen klinischen Folgen gezeigt und die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden und die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln sollte gegebenenfalls abgesetzt werden, wenn die klinische Situation dies erfordert.

Keratitis herpetica

Latanoprost-haltige Arzneimittel sind bei Patienten mit anamnestisch bekannter Keratitis herpetica mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung ist in Fällen von aktiver Herpessimplex-Keratitis und bei Patienten mit anamnestisch bekannter rezidivierender Keratitis herpetica zu meiden, insbesondere wenn sie mit Prostaglandin-Analoga im Zusammenhang steht.

Risiko eines Makulaödems

Über Makulaödeme wurde im Zusammenhang mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln berichtet, vorwiegend bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder mit Vorderkammerlinsen oder bei Patienten mit bekannten

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder retinaler Venenverschluss). Bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten

Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems sollten Latanoprost-haltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Risiko einer Iritis / Uveitis

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis / Uveitis können Latanoprosthaltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Exazerbation von bestehendem Asthma

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost bei Patienten mit Asthma vor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über AsthmaExazerbation und/oder Atemnot berichtet. Daher müssen Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen mit der Kombination vorliegen.

Periorbitale Hautentfärbung

Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde bei Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln beobachtet, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Veränderungen der Wimpern

Die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann allmählich zu Veränderungen der Augenwimpern und der Vellushaare im Bereich des behandelten Auges und in dessen Umgebung führen. Es kann zu Veränderungen wie Verlängerung, Verdickung, verstärkter Pigmentierung, Zunahme der Anzahl von Augenwimpern oder Haaren und fehlgerichtetem Wimpernwachstum kommen. Die Veränderungen der Wimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Benzalkoniumchlorid-Gehalt

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Latanoprost/Netarsudil (Roclanda®) wurde nicht über einen längeren Zeitraum als 12 Monate untersucht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Ausfällungen möglich sind, wenn Thimerosal-haltige Augentropfen zusammen mit Latanoprost/Netarsudil angewendet werden. Andere Augentropfen sind in einem Abstand von mindestens fünf Minuten anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien haben ergeben, dass Netarsudil das Potenzial zur Hemmung von CYP450Isoenzymen in der Hornhaut besitzt. Bisher wurden jedoch keine klinischen Anhaltspunkte für lokale pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost/Netarsudil bei Schwangeren vor. Da die systemische Exposition durch Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Anwendung von Netarsudil ergaben bei klinisch relevanten Expositionen keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Latanoprost hat potenziell gesundheitsschädliche pharmakologische Wirkungen während der Schwangerschaft und/oder beim ungeborenen/neugeborenen Kind (siehe Abschnitt 5.3).

Aus diesem Grund darf Latanoprost/Netarsudil nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Netarsudil / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wird angenommen, dass das Arzneimittel keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Netarsudil vernachlässigbar ist, jedoch liegen keine relevanten klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil verzichtet werden soll/die Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Netarsudil auf die männliche oder weibliche Fertilität vor. Da die systemische Exposition gegenüber Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird jedoch davon ausgegangen, dass keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Latanoprost/Netarsudil hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn beim Eintropfen vorübergehend verschwommenes Sehen auftritt, soll der Patient warten, bis er wieder klar sieht, bevor er ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste beobachtete okuläre Nebenwirkung ist Bindehauthyperämie, die bei 46 % der Patienten berichtet wurde. Andere berichtete okuläre Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Stelle des Eintropfens (14 %), Vortexkeratopathie (12 %) und Augenjucken (7 %). Der Großteil der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Latanoprost/Netarsudil berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leicht bis mittelschwer. Basierend auf klinischen Studien führte eine Bindehauthyperämie, die bei ungefähr 46 % der Patienten berichtet wurde, bei 4,9 % der Patienten zum Behandlungsabbruch.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einmal täglich angewendetem Latanoprost/Netarsudil sowie während klinischer Studien und Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung mit den Einzelbestandteilen Latanoprost und Netarsudil berichtet. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRASystemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen gemäß folgender Konvention nach Häufigkeit klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1-13: Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Latanoprost/Netarsudil

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 1-13: Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Latanoprost/Netarsudil

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Tabelle 1-13: Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Latanoprost/Netarsudil

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bindehauthyperämie

Bindehauthyperämie war die im Zusammenhang mit der Latanoprost/NetarsudilBehandlung in klinischen Studien am häufigsten gemeldete Nebenwirkung und ist auf die gefäßerweiternde Wirkung der Arzneimittelklasse der Rho-Kinase-Hemmer zurückzuführen. Bindehauthyperämie war in der Regel leicht und trat sporadisch auf. Es gab jedoch einen relativ geringen Anteil an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperämie, welche die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung abbrachen (5,0 % in klinischen Studien der Phase 3).

Vortexkeratopathie

Vortexkeratopathie trat bei ca. 13 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 auf. Die bei mit Latanoprost/Netarsudil behandelten Patienten beobachteten Vortexkeratopathien wurden erstmals nach 4 Wochen täglicher Anwendung festgestellt. Diese Reaktion führte bei den Patienten zu keinen offenkundigen Veränderungen der Sehfunktion. Die Mehrheit der Vortexkeratopathien klang nach Absetzen der Behandlung ab. Die Inzidenz von Vortexkeratopathie war bei bestimmten Teilpopulationen höher: ältere Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu nicht älteren Patienten (18,8 % vs. 11,5 %); Männer im Vergleich zu Frauen (18,8 % vs. 13,0 %) und Weiße im Vergleich zu Personen anderer ethnischer Herkunft (21,7 % vs. 2,5 %).

Irispigmentierung

Roclanda[®] enthält Latanoprost, ein Prostaglandin-F2α-Analogon. Die meisten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Latanoprost betreffen die Augen. In einer 5-

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Jahres-Sicherheitsstudie zu Latanoprost entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden beobachtet, d. h. bei blau-braunen, grau-braunen, gelb-braunen oder grün-braunen Iriden. In Studien zu Latanoprost setzte diese Veränderung im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate ein, selten wurde sie im zweiten oder dritten Jahr beobachtet und überhaupt nicht nach dem vierten Behandlungsjahr. Die Progressionsrate einer Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit und ist fünf Jahre lang stabil. Die Auswirkungen einer erhöhten Pigmentierung über fünf Jahre hinaus wurden nicht bewertet. Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird häufig klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden lag zwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei Patienten mit gelb-braunen Iriden beobachtet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurden keine Veränderung beobachtet und bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen wurden nur selten eine Veränderung beobachtet.

Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht und nicht durch eine Zunahme der Anzahl der Melanozyten. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille in Richtung

Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme an braunem Irispigment beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Weder Naevi noch Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung beeinflusst. In klinischen Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Mit Ausnahme der Vortexkeratopathie (siehe oben) wurde zwischen Patienten im Alter von < 65 bzw. ≥ 65 Jahren kein Unterschied bezüglich des Sicherheitsprofils von Latanoprost / Netarsudil beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde gezeigt, dass eine systemische Exposition gegenüber dem Bestandteil Netarsudil von Latanoprost/Netarsudil nach einer topischen Anwendung am Auge vernachlässigbar ist.

Abgesehen von einer Augenreizung und Bindehauthyperämie sind nach Überdosierung von Latanoprost keine weiteren Nebenwirkungen am Auge bekannt.

Sollte Latanoprost versehentlich verschluckt werden, können folgende Informationen von Nutzen sein: Eine Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90 % werden während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 – 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen von bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet werden konnten.

Die intravenöse Verabreichung von Latanoprost war bei Affen von einer vorübergehenden Verengung der Bronchien begleitet. Dagegen verursachte die topische Anwendung von Latanoprost am Auge in einer Dosis, die das 7-fache der klinischen Latanoprost-Dosis betrug, bei Patienten mit mittelschwerem Bronchialasthma keine Bronchokonstriktion.

Bei Überdosierung von topischem Latanoprost/Netarsudil kann/können das Auge/die Augen mit Leitungswasser ausgespült werden. Die Behandlung einer Überdosierung würde eine unterstützende und symptomatische Therapie beinhalten.“

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom und okuläre Hypertension)

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abbildungsverzeichnis ........................................................................................... II.4| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.5| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.6| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.6| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.6| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.10| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.12| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.12| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.13| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.14| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.14| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.14| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.15| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.15| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.15| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.17| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.20| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.21|

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

II Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung) ................................................................... II.7

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

II Abkürzungsverzeichnis

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt das primäre Offenwinkelglaukom (POAG) und die okuläre Hypertension (OHT) nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach wird Latanoprost/Netarsudil [1] zur Senkung von erhöhtem Augeninnendruck (IOP) bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit POAG oder OHT angewendet, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt.

Für die vorliegende Dossierbewertung wird der Festlegung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) in Bezug auf die Bezeichnung der zweckmäßigen Vergleichstherapie gefolgt. Dementsprechend werden die Begriffe Prostaglandine, Prostaglandinanaloga und Prostamide, entgegen dem Vorgehen des pU, nicht synonym verwendet, sondern im Folgenden wird die Bezeichnung Prostaglandinanaloga bzw. Prostamide verwendet.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Nach Angaben des pU sind die vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten für das POAG und der OHT unzureichend, sowohl aufgrund der Komplexität der Behandlungsschemata als auch aufgrund der Nebenwirkungen und der eingeschränkten Therapiemöglichkeit bei Patientinnen und Patienten mit Kontraindikationen gegen bislang verfügbare Wirkstoffe. Zudem sei Latanoprost/Netarsudil die einzige Fixdosiskombination Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden, die keinen Betablocker enthält, wodurch sich die Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten, bei denen Betablocker kontraindiziert oder nicht empfohlen sind, erweitern.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

Schritt 1:

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; OHT: okuläre Hypertension; POAG: primäres Offenwinkelglaukom

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (eigene Darstellung)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

Schritt 1: Anzahl erwachsener GKV-Versicherter nach Altersgruppen im Jahr 2021

Der pU bestimmt auf Basis der Angaben des Statistischen Bundesamtes zur Altersstruktur der Bevölkerung in Deutschland zum Stichtag 31.12.2021 [2] die Anzahlen erwachsener Personen für nachfolgend aufgeführte Altersgruppen. Jeweils multipliziert mit einem berechneten GKVAnteil von 88,1 % [3,4] ermittelt der pU somit folgende Personenzahlen in der GKV im Jahr 2021:

• 19 261 748 im Alter von ≥ 18 bis ≤ 39 Jahre,

• 8 802 584 im Alter von ≥ 40 bis ≤ 49 Jahre,

• 11 510 453 im Alter von ≥ 50 bis ≤ 59Jahre,

• 9 652 552 im Alter von ≥ 60 bis ≤ 69 Jahre,

• 6 478 121 im Alter von ≥ 70 bis ≤ 79 Jahre und

• 5 381 610 im Alter von ≥ 80 Jahren.

Schritt 2: Prävalenz erwachsener Patientinnen und Patienten mit POAG oder OHT in der GKV auf Basis altersgruppenspezifischer Prävalenzangaben

Zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten für diesen Schritt zieht der pU eine GKV-Routinedatenanalyse von van der Linde et al. (2014) [5] heran. Diese basiert auf einem an die GKV alters- und geschlechtsadjustierten Datensatz einer bundesweit tätigen Krankenkasse von Versicherten im Alter von ≥ 18 Jahren (n = 2 380 123) des Jahres 2012. Auch unterjährig Versicherte sowie Verstorbene wurden in die Analyse eingeschlossen.

Patientinnen und Patienten wurden in der Analyse eingeschlossen, wenn mindestens 1 gesicherte ambulante Diagnose mit den folgenden Diagnosecodes gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10) im Kalenderjahr 2012 vorlag:

• H40.0 (OHT)

• H40.1 (primäres Weitwinkelglaukom; synonym zum POAG) oder

Aus der Analyse von van der Linde et al. (2014) [5] geht hervor, dass Versicherte, die mindestens 1 ICD-10-Diagnose H40.0 und zusätzlich mindestens 1 ICD-10-Diagnose H40.1 aufwiesen, der Gruppe der Patientinnen und Patienten mit der ICD-10-Diagnose H40.1 zugerechnet wurden, weil das POAG (ICD-10 H40.1) die schwerere der beiden Erkrankungsformen darstellt. Mit dieser Annahme wurde den Autorinnen und Autoren zufolge der Erkrankungsverlauf des POAG, das sich in der Regel aus einer OHT entwickeln kann, berücksichtigt.

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Der pU multipliziert die Summe der nachfolgend aufgeführten, altersspezifischen Prävalenzraten (ICD-10 H40.0 und H40.1) aus der Analyse von van der Linde et al. mit den in Schritt 1 ermittelten altersgruppenspezifischen Personenzahlen und berechnet so die jeweiligen Patientenzahlen. Dabei wurde die Prävalenzrate der Altersgruppe von ≥ 80 Jahren als Mittelwert aus den Prävalenzrate der Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 80 bis ≤ 89 Jahre (10,99 %) und denjenigen im Alter von ≥ 90 Jahren (8,51 %) berechnet. Damit weist der pU folgende Zahlen aus:

• 0,32 % im Alter von ≥ 18 bis ≤ 39 Jahre: 61 638 Patientinnen und Patienten

• 1,44 % im Alter von ≥ 40 bis ≤ 49 Jahre: 126 757 Patientinnen und Patienten

• 2,96 % im Alter von ≥ 50 bis ≤ 59 Jahre: 340 709 Patientinnen und Patienten

• 5,94 % im Alter von ≥ 60 bis ≤ 69 Jahre: 573 362 Patientinnen und Patienten

• 10,10 % im Alter von ≥ 70 bis ≤ 79 Jahre: 654 290 Patientinnen und Patienten

• 9,75 % im Alter von ≥ 80 Jahre: 524 707 Patientinnen und Patienten

In der Summe weist der pU über alle Altersgruppen hinweg eine Anzahl von 2 281 463 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit POAG oder OHT in der GKV aus.

Schritt 3: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit POAG oder OHT in der GKV, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt hat

Der pU operationalisiert die Patientinnen und Patienten für diesen Schritt über die Summe derjenigen, die eine Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden erhalten haben (Schritt 3a) und Patientinnen und Patienten mit einem Wechsel von einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden zu einer Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden (Schritt 3b).

Schritt 3a: Patientinnen und Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden

Da nach Angaben der Leitlinie der European Glaucoma Society (EGS) [6] Prostaglandinanaloga bzw. Prostamide die bevorzugte Monotherapie der 1. Wahl sind, die Patientinnen und Patienten verordnet wird, geht der pU davon aus, dass bei Patientinnen und Patienten mit anschließender Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden eine vorherige unzureichende Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamide vorliegt.

Der pU entnimmt der Analyse von van der Linde et al. (2014) [5], dass ein Anteil von 3,83 % der Versicherten des Datensatzes mit einer H40.0- oder H40.1-Diagnose durchgängig und

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ausschließlich mit einer Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden behandelt wurden. Dabei wurden sowohl freie als auch fixe Kombinationen mit und ohne Konservierungsmittel berücksichtigt. Für die Identifikation der Versicherten mit dieser relevanten Medikation wurden nach Angaben von van der Linde et al. die Verordnungsdaten der Arzneimittel der Versicherten im Jahr 2012 herangezogen. Dabei wurde eine Versicherte bzw. ein Versicherter identifiziert, wenn sie oder er mindestens 1 für das OHT oder POAG relevante Medikation erhalten hat. Eine Berücksichtigung als relevante Medikation erfolgte dabei unabhängig von der Verordnungsmenge oder Verordnungshäufigkeit. Die Verordnung einer freien Kombinationstherapie wurde darüber identifiziert, wenn die Verordnungen zum selben Verordnungsdatum erfolgten. Bei Veränderung des Verordnungsschemas am nächsten Verordnungsdatum wurde ein Therapiewechsel angenommen. Der pU wendet den Anteil von 3,83 % auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 2 an und weist so eine Anzahl von 87 380 Betroffene aus.

Schritt 3b: Patientinnen und Patienten mit einem Wechsel von einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden zu einer Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden

Zusätzlich zieht der pU aus der GKV-Routinedatenanalyse [5] einen Anteil von 0,02 % der Versicherten des Datensatzes mit einer H40.0- oder H40.1- heran, die im Jahr 2012 einen 1. Wechsel von einer Monotherapie mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden (jeweils mit und ohne Konservierungsmittel) auf eine freie oder fixe Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden hatten. Der pU wendet den Anteil von 0,02 % auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus Schritt 2 an und weist so eine Anzahl von 456 Betroffenen aus.

Da Netarsudil in Deutschland als Monotherapie nicht auf dem Markt ist, führt er keine weitere Berechnung hinsichtlich dieses Wirkstoffes durch.

Der pU addiert die berechneten Patientenzahlen aus den Schritten 3a und 3b (87 380 + 456) und ermittelt so eine Anzahl von 87 836 Patientinnen und Patienten für die GKVZielpopulation.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitestgehend nachvollziehbar. Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten für die GKV-Zielpopulation ist aufgrund des methodischen Vorgehens in Schritt 3 in der Gesamtschau mit Unsicherheit behaftet. Die Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden erläutert.

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Zu Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit POAG oder OHT, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Senkung des IOP bewirkt hat

Das Heranziehen des Anteils aus der GKV-Routinedatenanalyse von van der Linde et al. (2014) [5] in Schritt 3a führt tendenziell zu einer Überschätzung der Zielpopulation. Zwar sind nach Angaben der Leitlinie der EGS [6] Prostaglandinanaloga bzw. Prostamide die bevorzugte Monotherapie der 1. Wahl für die vorliegenden Indikationen. Wie der pU in Abschnitt 3.2.2 des Moduls 3A ausführt, sind daneben aber zahlreiche andere Wirkstoffgruppen – darunter Betablocker – für die Erstlinienbehandlung zugelassen. Der Routinedatenanalyse von van der Linde et al. [5] lässt sich entnehmen, dass nur ca. 34,5 % der Patientinnen und Patienten der Analysestichprobe eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden erhalten haben. Demzufolge ist davon auszugehen, dass nicht bei allen in diesem Anteil (3,83 %) abgebildeten Patientinnen und Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden eine vorherige unzureichende Behandlung mit Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden vorliegt.

Wie van der Linde et al. [5] selbst limitierend anmerken kann die in der Analyse verwendete Definition der freien Kombinationstherapien als Monotherapien, die am gleichen Datum verordnet wurden, sowohl zu einer Unter- als auch zu einer Überschätzung führen: Eine Unterschätzung kann sich zum einen in Schritt 3a ergeben, da die Patientinnen und Patienten unter anderem mit einer freien Kombinationstherapie unberücksichtigt bleiben können, bei denen die Verschreibung der Präparate nicht am selben Tag erfolgte. Zum anderen kann sich eine Überschätzung in Schritt 3b ergeben, da genau solche Patientinnen und Patienten mit zeitlich versetzten Verordnungsdaten fälschlicherweise als Therapiewechsler gewertet worden sein können. Ebenso kann der letztgenannte Effekt durch die Verschreibung unterschiedlicher Packungsgrößen hinsichtlich der verschiedenen Wirkstoffpräparate hervorgerufen werden, welche laut van der Linde et al. in der Analyse nicht berücksichtigt werden.

Zudem ist die ausschließliche Berücksichtigung der Patientinnen und Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Betablockern und Prostaglandinanaloga bzw. Prostamiden erhalten haben, nicht nachvollziehbar und kann zu einer Unterschätzung führen. Denn das Anwendungsgebiet umfasst alle Betroffenen, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid oder Netarsudil eine unzureichende Senkung des IOP bewirkt hat. Dadurch sind auch weitere Wirkstoffkombinationen zu berücksichtigen.

Des Weiteren lässt sich trotz einer laut pU repräsentativen Alters- und Geschlechtsverteilung dieses Datensatzes angesichts der Gesamtanzahl gesetzlicher Krankenkassen in Deutschland bei der Betrachtung des Datensatzes einer einzigen Krankenkasse die Repräsentativität der

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Stichprobe für die gesamte GKV-Population beispielsweise hinsichtlich der Morbiditätsstruktur nicht abschließend bewerten und ist dadurch mit Unsicherheit behaftet.

Einordnung in bisherige Verfahren

Die vom pU ermittelte Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation (n = 87 836) liegt unterhalb der Patientenzahl aus dem vorherigen Verfahren zu Tafluprost/Timolol in einem ähnlichen Anwendungsgebiet aus dem Jahr 2015 [7] mit 95 612 Patientinnen und Patienten. Die Patientenzahl im Verfahren von Tafluprost/Timolol basiert auf derselben GKV-Routinedatenanalyse von van der Linde et al. (2014) [5] und wurde in der zugehörigen Nutzenbewertung unter anderem wegen ähnlichen methodischen Aspekten wie im vorliegenden Verfahren als mit Unsicherheit behaftet bewertet. Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass das Anwendungsgebiet im vorherigen Verfahren hinsichtlich der unzureichenden vorangegangenen Monotherapie mit Betablockern oder Prostaglandinanaloga bzw. Prostamide breiter gefasst war: Im vorliegenden Verfahren sind lediglich Patientinnen und Patienten mit unzureichender Vortherapie mit Prostaglandinen zu berücksichtigen, da Netarsudil als Monotherapie in Deutschland nicht auf dem Markt ist.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Nutzenbewertung wurden Patientinnen und Patienten, die mit einer Prostaglandinanaloga-Monotherapie vorbehandelt wurden als relevante Teilpopulation identifiziert. Die vom pU hergeleitete GKV-Zielpopulation entspricht dieser relevanten Teilpopulation.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU legt prognostische Berechnungen für die Altersgruppe zwischen 40 und 80 Jahren zur Inzidenz für das Offenwinkelglaukom (OAG) und zur Summe der Prävalenzen für die POAG und OHT vor. Der deutschen S2e-Leitlinie zur Bewertung von Risikofaktoren für das Auftreten des OAG [8] entnimmt der pU für die genannte Altersgruppe eine Wahrscheinlichkeit in Höhe von 0,5 % bis 1,5 % innerhalb von 5 Jahren an einem OAG zu erkranken. Diese zieht er als Spanne der Inzidenzrate heran. Aus der ebenfalls in Abschnitt II 1.3.1 herangezogenen GKVRoutinedatenanalyse von van der Linde et al (2014) [5] berechnet er nach eigenen Angaben eine Prävalenzrate für die Altersgruppe von ≥ 40 bis ≤ 80 Jahren in Höhe von 5,77 %.

Unter Anwendung gleichbleibender Inzidenz- und Prävalenzraten sowie einer Zunahme der Bevölkerung in dieser Altersgruppe gemäß der Angaben der 14. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung für Deutschland (Variante 2, G2-L2-W2: moderate Entwicklung der Geburtenhäufigkeit, Lebenserwartung und Wanderung) [9] geht der pU insgesamt von einer Zunahme der Inzidenz für das OAG sowie der Prävalenz für das POAG und OHT für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 40 bis ≤ 80 Jahren bis zum Jahr 2027 aus.

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II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

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II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• eine Kombinationstherapie aus Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie oder fixe Kombination.

Bei der Darstellung der Jahrestherapiekosten nimmt der pU eine Unterteilung in folgende Kombinationsmöglichkeiten vor und gibt jeweils Ober- und Untergrenzen an:

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als fixe Kombination mit Konservierungsmittel

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie Kombination mit Konservierungsmittel

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als fixe Kombination ohne Konservierungsmittel

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie Kombination ohne Konservierungsmittel

Bei der Bewertung der Kosten für die zweckmäßige Vergleichstherapie findet diese Unterteilung Berücksichtigung.

Für Timolol als freien Kombinationspartner mit und ohne Konservierungsmittel macht der pU lediglich Angaben für die jeweils verfügbaren Wirkstärken 5 mg/ml. Er begründet dies mit der Sicherstellung der Vergleichbarkeit der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie untereinander, da die Fixdosiskombinationen von Timolol mit und ohne Konservierungsmittel [10-14] ebenfalls eine Wirkstärke von 5 % aufweisen.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer sind nachvollziehbar und plausibel und entsprechen den Fachinformationen [1,11-27]. Der pU geht für alle Wirkstoffe von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist plausibel.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [1,11-27].

Für die Darstellung der Kosten nimmt der pU an, dass beide Augen betroffen sind und somit behandelt werden. Ein Tropfen entspricht dabei 0,05 ml, gemäß den Angaben der amtlichen

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Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen(ATC)-Klassifikation mit Tagesdosen für Deutschland im Jahre 2022 [28]. Dies ist nachvollziehbar.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Latanoprost/Netarsudil geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.12.2022, der erstmaligen Listung, wieder. Die Angaben des pU zu den Kosten der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.11.2022 wieder.

Für Bimatoprost, Travoprost, Timolol, Bimatoprost/Timolol, Latanoprost/Timolol (jeweils mit und ohne Konservierungsmittel) [10-13,15,18,19,21,23,27] sowie Latanoprost und Travoprost/Timolol (jeweils mit Konservierungsmittel) [11,16] veranschlagt der pU keinen Herstellerrabatt auf Basis des Festbetrags.

Für Timolol als freien Kombinationspartner mit und ohne Konservierungsmittel ergeben sich auf Basis einer gemäß den Fachinformationen [18,23] ebenfalls möglichen Gabe in einer Wirkstärke von 2-mal täglich 1 % je nach Kombinationspartner abweichende Kosten.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU veranschlagt bei allen Wirkstoffen [1,11-27] keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Dies ist nachvollziehbar.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Die Angaben des pU zu den Jahrestherapiekosten von Latanoprost/Netarsudil sowie den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie bestehen ausschließlich aus Arzneimittelkosten.

Der pU ermittelt für Latanoprost/Netarsudil Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 385,97 €. Diese sind plausibel.

Für die zweckmäßige Vergleichstherapie beziffert der pU insgesamt Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in einer Spanne von 174,96 € bis 676,31 €. Sie sind wegen der nicht berücksichtigten Rabatte auf den Festbetrag bei beiden Grenzen geringfügig überschätzt.

Für die vom pU unterteilten Kombinationsmöglichkeiten werden folgende Spannen für die Jahrestherapiekosten ausgewiesen:

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als fixe Kombination mit Konservierungsmittel:

• Untergrenze: 177,85 € (Latanoprost/Timolol, Travoprost/Timolol)

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• Obergrenze: 220,87 € (Bimatoprost/Timolol)

Die Jahrestherapiekosten sind wegen der nicht berücksichtigten Rabatte auf den Festbetrag bei beiden Grenzen geringfügig überschätzt.

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie Kombination mit Konservierungsmittel:

• Untergrenze: 174,96 € (Latanoprost + Timolol)

• Obergrenze: 268,77 € (Betaxolol + Bimatoprost)

Die Jahrestherapiekosten sind wegen der nicht berücksichtigten Rabatte auf den Festbetrag bei beiden Grenzen geringfügig überschätzt.

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als fixe Kombination ohne Konservierungsmittel:

• Untergrenze: 339,33 € (Latanoprost/Timolol)

• Obergrenze: 578,36 € (Bimatoprost/Timolol)

Die Jahrestherapiekosten sind wegen der nicht berücksichtigten Rabatte auf den Festbetrag bei beiden Grenzen geringfügig überschätzt.

• Betablocker + Prostaglandinanalogon bzw. Prostamid als freie Kombination ohne Konservierungsmittel:

• Untergrenze: 328,85 € (Latanoprost + Levobunolol; dabei Levobunolol in einer gemäß Fachinformation [22] empfohlenen Dosierung von 1-mal täglich 1 Tropfen in das betreffende Auge

• Obergrenze: 676,31 € (Bimatoprost + Levobunolol; dabei Levobunolol in einer gemäß Fachinformation [22] empfohlenen Dosierung von 2-mal täglich 1 Tropfen in das betreffende Auge

Auf Basis einer ebenfalls möglichen Kombination aus Latanoprost + Timolol (mit einer Dosierung von 1 %) [18,23] (siehe Abschnitt II 2.3) ergeben sich deutlich niedrigere Jahrestherapiekosten, die als Untergrenze anzusetzen sind. Die Jahrestherapiekosten der Obergrenze sind wegen des nicht berücksichtigten Rabattes auf den Festbetrag geringfügig überschätzt.

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6.

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II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

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II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU macht mit Bezug auf Modul 4 A Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Behandlung mit Latanoprost/Netarsudil abbrachen.

Er beschreibt korrekt die Kontraindikationen gemäß Fachinformation von Latanoprost/Netarsudil [1]. Da zum aktuellen Zeitpunkt keine validen Aussagen dazu getroffen werden, auf wie viele Patientinnen und Patienten die genannten Kontraindikationen zutreffen, sei nach Angaben des pU derzeit keine Auswirkung auf den Versorgungsanteil abschätzbar.

Da das Glaukom eine degenerative Erkrankung ist, die regelhaft ambulant betreut wird, wird laut pU Latanoprost/Netarsudil demzufolge überwiegend im ambulanten Bereich angewendet.

Der pU macht keine quantitativen Angaben zum Versorgungsanteil.

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II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Santen. Roclanda [online]. 2022 [Zugriff: 19.01.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.

2. Statista. Altersstruktur der Bevölkerung zum 31.12.2021 [online]. 2021. URL:

https://de.statista.com/statistik/daten/studie/1351/umfrage/altersstruktur-der- bevoelkerung deutschlands/.

3. Bundesministerium für Gesundheit. Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand - Jahresdurchschnitt 2021 (Ergebnisse der GKV-Statistik KM1/13) [online]. 2022. URL:

https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistike n/GKV/Mitglieder_Versicherte/KM1_JD_2021_K_bf.pdf.

4. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsstand zum 31.12.2021 [online]. 2022. URL: -

https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft

• • Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/zensus geschlecht - staatsangehoerigkeit

2021.html;jsessionid=3A5DC559E19DC1836BD38EA9FD9D8EE6.live731.

5. van der Linde K, Lux G, Wasem J. Studie zur Versorgungssituation bei Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension bei Erwachsenen in Deutschland: eine empirische Analyse. 2014.

6. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. 2020.

7. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Tafluprost/Timolol (Addendum zum Auftrag A14-49) [online]. 2015 [Zugriff: 16.02.2023]. URL:

https://www.iqwig.de/download/A15-19_Addendum-zum-Auftrag-A14-49_TafluprostTimolol.pdf.

8. Berufsverband der Augenärzte Deutschlands, Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft. S2e-Leitlinie Glaukom: Bewertung von Risikofaktoren zur Detektion des Offenwinkelglaukoms. 2020.

9. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsvorausberechnung [online]. 2021. URL: https://service.destatis.de/bevoelkerungspyramide.

10. AbbVie Deutschland. Fachinformation GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen - Stand 06/2022. 2022.

11. ratiopharm. Fachinformation TravoprosTimolol-ratiopharm 40 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung - Stand 05/2021. 2021.

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12. AbbVie Deutschland. Fachinformation GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, im Einzeldosisbehältnis - Stand: 06/2022. 2022.

13. Laboratoires Thea. Fachinformation Fixaprost 50 μg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis - Stand: 04/2020. 2020.

14. Santen Oy. Fachinformation Taptiqom 15 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis - Stand: 09/2020. 2020.

15. AbbVie Deutschland. Fachinformation LUMIGAN 0,3 mg/ml Augentropfen, im Einzeldosisbehältnis - Stand: 05/2022. 2022.

16. Viatris Pharma. Fachinformation Xalatan 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung - Stand: 05/2022. 2022.

17. Immedica Pharma. Fachinformation BETOPTIMA 5 mg/ml Augentropfen - Stand: 04/2022. 2022.

18. Dr. Gerhard Mann. Fachinformation Timomann 0,5% 6,83 mg/ml Augentropfen - Stand: 09/2020. 2020.

19. Aliud Pharma. Fachinformation Bimatoprost AL 0,3 mg/ml Augentropfen, Lösung - Stand: 12/2021. 2021.

20. Santen Oy. Fachinformation TAFLOTAN 15 Mikrogramm/ml Augentropfen - Stand: 09/2020. 2020.

21. ratiopharm. Fachinformation Travoprost-ratiopharm 40 Mikrogramm/ml Augentropfen - Stand: 06/2021. 2021.

22. AbbVie Deutschland. Fachinformation VISTAGAN Liquifilm 0,5 % O.K. Augentropfen - Stand 05/2022. 2022.

23. Dr. Gerhard Mann. Fachinformation Tim-Ophtal 0,5 % sine 6,83 mg/ ml Augentropfen - Stand: 04/2021. 2021.

24. Laboratoires Thea. Fachinformation Monoprost 50 Mikrogramm/ml 90X0,2 ml, Lösung im Einzeldosisbehältnis - Stand: 02/2020. 2020.

25. Santen Oy. Fachinformation TAFLOTAN sine 15 Mikrogramm/ml Augentropfen im Einzeldosisbehältnis - Stand: 09/2020. 2020.

26. OmniVision. Travoprost 40 Mikrogramm/ml Augentropfen; Fachinformation [online]. 2021 [Zugriff: 01.01.2023]. URL: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/prod-cerebroifap/media_all/80978.pdf.

27. Viatris Pharma. Fachinformation Xalacom 50 Mikrogramm Latanoprost + 5 mg Timolol pro ml Augentropfen, Lösung - Stand 05/2022. 2022.

Latanoprost/Netarsudil (primäres Offenwinkelglaukom oder okuläre Hypertension)

28. Dimdi. Anatomisch-therapeutisch-chemische-Klassifikation mit Tagesdosen - Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2022. 2022.