A22-137·Abemaciclib·Cancer

Abemaciclib

(Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Impressum

Herausgeber

Thema

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A22-137

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Volker Heilmann, Praxis Guenzburg, Günzburg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Sascha Abbas

• Ulrich Grouven

• Anne Hüning

• Michaela Florina Kerekes

• Maximilian Kind

• Stefan Kobza

• Ulrike Lampert

• Volker Vervölgyi

Schlagwörter

Abemaciclib, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT02246621, NCT02763566

Keywords

Abemaciclib, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT02246621, NCT02763566

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 3| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie ........................................... II.1|

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Abemaciclib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Abemaciclib ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Dabei bezieht sich die Bewertung gemäß Befristung ausschließlich auf postmenopausale Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib (in Kombination mit einem Aromatasehemmer) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 22.12.2022 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.10.2018 übermittelt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 02.05.2019 eine Befristung des Beschlusses für postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, bis zum 31.12.2022 aus. Gemäß § 3 Nr. 5 ArzneimittelNutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO).

Die Befristung erfolgte, da die aus der Studie MONARCH 3 zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben mit einer geringen Anzahl an Ereignissen vorläufig waren und weitere Ergebnisse aus Interimsanalysen sowie die finalen Ergebnisse ausstanden. Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollten im Dossier die Ergebnisse der für das Jahr 2022 erwarteten Interimsanalyse nach 252 Todesfällen vorgelegt werden. Die aktuelle Nutzenbewertung bezieht sich auftragsgemäß ausschließlich auf postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

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1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer

Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

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Teil I: Nutzenbewertung

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I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.6| |I||Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... I.11| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.12| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.22| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.24| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.24| ||I|3.2
Studiencharakteristika ................................................................................... I.25| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.44| ||I|4.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.44| ||I|4.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.48| ||I|4.3
Ergebnisse ..................................................................................................... I.50| ||I|4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.64| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.68| ||I|5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.68| ||I|5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.75| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.78| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.81|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.82|| ||I|Anhang B.1
Studie MONARCH 3 ........................................................................... I.82| |||I Anhang B.1.1
Mortalität ........................................................................................... I.82| |||I Anhang B.1.2
Morbidität .......................................................................................... I.83| |||I Anhang B.1.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ............................................... I.89| |||I Anhang B.1.4
Nebenwirkungen ................................................................................ I.94| |||I Anhang B.1.5
Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen .......................................... I.100| ||I|Anhang B.2
Studie MONARCH plus ...................................................................... I.102| |||I Anhang B.2.1
Mortalität ......................................................................................... I.102| |||I Anhang B.2.2
Morbidität ........................................................................................ I.103| |||I Anhang B.2.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ............................................. I.108| |||I Anhang B.2.4
Nebenwirkungen .............................................................................. I.111| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................... I.117|| ||I|Anhang C.1
Studie MONARCH 3 .......................................................................... I.118|

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I Anhang C.2 Studie MONARCH plus ...................................................................... I.127 I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.134

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Tabelle 17: Subgruppen (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol .................................................................................................................... I.65 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol ..................................................... I.69 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol ............................... I.75 Tabelle 20: Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................................................... I.77 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) ........................ I.118 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) ........................ I.122 Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) ................................................................................................................. I.123 Tabelle 24: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) ................ I.124 Tabelle 25: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) .................... I.127 Tabelle 26: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) .................... I.130 Tabelle 27: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) ............................................................................................................. I.131 Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) ........... I.132

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Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.89 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.89 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................................................................... I.90 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.90 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.91 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................................................................... I.91 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Körperbild (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................................................................... I.92 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Funktion (EORTC QLQBR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.92 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQBR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.93 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .............................................................................................. I.94 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ............................................................. I.94 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ........................................................................ I.95 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Neutropenie (PT-Sammlung, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ..................................... I.95 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ........................................................................ I.96 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ... I.96 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .... I.97

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Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................................................................... I.97 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .................................................... I.98 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...... I.98 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) .......... I.99 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ............................................................. I.99 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), < 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ............................................................................................ I.100 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), ≥ 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ............................................................................................ I.100 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, < 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................... I.101 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, ≥ 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021) ...................................................................... I.101 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben; Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020).................................................................. I.102 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.103 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................................................................ I.103 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.104 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.104 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.105 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.105

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Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.106 Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.106 Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt mBPI-SF (stärkster Schmerz, erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.107 Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020).................................................................. I.108 Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................................................................ I.108 Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.109 Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................................................................ I.109 Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................................................................ I.110 Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.110 Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................................................................ I.111 Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ...................................................... I.111 Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs; Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020).................................................................. I.112 Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Neutropenie (PT-Sammlung, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................... I.112 Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020).................................................................. I.113 Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.113

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.114 Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) .................................................................................................................... I.114 Abbildung 63: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ............................................. I.115 Abbildung 64: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) I.115 Abbildung 65: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ... I.116 Abbildung 66: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020) ...................................................... I.116

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Abkürzungsverzeichnis

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib (in Kombination mit einem Aromatasehemmer) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 22.12.2022 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 02.05.2019 eine Befristung des Beschlusses für postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, bis zum 31.12.2022 aus. Die Befristung erfolgte, da die aus der Studie MONARCH 3 zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben mit einer geringen Anzahl an Ereignissen vorläufig waren und weitere Ergebnisse aus Interimsanalysen sowie die finalen Ergebnisse ausstanden. Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollten im Dossier die Ergebnisse der für das Jahr 2022 erwarteten Interimsanalyse nach 252 Todesfällen vorgelegt werden. Die aktuelle Nutzenbewertung bezieht sich auftragsgemäß ausschließlich auf postmenopausale Frauen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die vorliegende Bewertung bezieht sich gemäß der Befristung des G-BA ausschließlich auf Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben.

Gemäß Zulassung ist die Gabe von Abemaciclib entweder mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant zu kombinieren. Gegenstand der vorliegenden Dossierbewertung ist die Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den verfügbaren Optionen Anastrozol und Letrozol aus.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool umfasst die Studien MONARCH 3 und MONARCH plus.

Studie MONARCH 3

Die Studie MONARCH 3 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol mit Placebo + Anastrozol oder Letrozol. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs eingeschlossen. Für die Patientinnen sollte keine Indikation für eine Chemotherapie oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung bestehen. Die Patientinnen

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

durften weder eine Chemotherapie noch eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben.

493 Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol (N = 328) oder Placebo + Anastrozol oder Letrozol (N = 165) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Art der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. nur Knochenmetastasen vs. andere) und vorangegangener (neo-)adjuvanter endokriner Therapie (Aromatasehemmer vs. andere vs. keine).

Die Behandlung mit der Studienmedikation Abemaciclib, Anastrozol und Letrozol entspricht weitgehend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation.

Die Behandlung erfolgt bis Krankheitsprogression, Teilnahme an einer anderen Studie oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, der Patientin oder des Sponsors. Nach dem Behandlungsabbruch können die Patientinnen eine Folgetherapie beginnen.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH 3 ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs).

Die Studie ist noch laufend. Die nach 315 Todesfällen geplante finale Analyse für das Gesamtüberleben steht noch aus. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der aktuellste Datenschnitt vom 02.07.2021, geplant nach 252 Todesfällen (4. Interimsanalyse), herangezogen.

Studie MONARCH plus

Die Studie MONARCH plus ist eine doppelblinde RCT. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die bezogen auf das fortgeschrittene Krankheitsstadium entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt waren. Zudem durften die Patientinnen zuvor keine Chemotherapie im lokal rezidivierenden oder metastasierten Stadium erhalten haben. Für die Patientinnen sollte keine Indikation für eine Chemotherapie oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung bestehen. Für die vorliegende Nutzenbewertung ist die Kohorte A zum Vergleich von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol der Studie MONARCH plus relevant. In diese wurden nur Patientinnen ohne vorangegangene endokrine Therapie im lokal rezidivierenden oder metastasierten Stadium eingeschlossen.

306 Patientinnen der Kohorte A der Studie MONARCH plus wurden im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol (N = 207) oder Placebo + Anastrozol oder Letrozol (N = 99) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte nach Art

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. nicht viszerale Metastasen) und vorangegangener (neo-)adjuvanter endokriner Therapie (vorangegangene Therapie mit krankheitsfreiem Intervall > 12 Monate nach Therapieende vs. vorangegangene Therapie mit krankheitsfreiem Intervall ≤ 12 Monate nach Therapieende vs. keine vorangegangene Therapie).

Die Behandlung mit der Studienmedikation Abemaciclib, Anastrozol und Letrozol entspricht weitgehend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation.

Die Behandlung erfolgt bis Krankheitsprogression, Teilnahme an einer anderen Studie oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, der Patientin oder des Sponsors.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH plus ist das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs.

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Datenschnitt der finalen Analyse vom 18.05.2020 herangezogen.

Nachfolgend ist bei jeglicher Beschreibung der Studie MONARCH plus immer die für die vorliegende Nutzenbewertung relevante Kohorte A der Studie gemeint.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien MONARCH 3 und MONARCH plus als niedrig eingestuft.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird in beiden Studien als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials in beiden Studien die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Bei allen weiteren Endpunkten der Studie MONARCH 3 und MONARCH plus wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlicher Behandlungsdauer zwischen den Behandlungsarmen jeweils als hoch bewertet.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Beleg für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Dabei ist anzumerken, dass der Vorteil von Abemaciclib in der Studie MONARCH 3 erst nach ca. 30 Monaten nach

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Randomisierung deutlich wird. Bis dahin zeigen die Kaplan-Meier-Kurven beider Behandlungsarme jeweils einen ähnlichen Verlauf. Die Beobachtungsdauer in der Studie MONARCH plus ist wesentlich kürzer, jedoch deutet sich auch hier ein ähnliches Bild an wie in der in der Studie MONARCH 3.

Morbidität

Für alle Endpunkte erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), dem EORTC QLQ-Breast Cancer 23 (EORTC QLQ-BR23) und der EQ-5D visuellen Analogskala (VAS) werden jeweils die Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.

Symptomatik (EORTC QLQ-C30)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitverlust zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Diarrhö

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol. Aufgrund der Größe des Effekts, der sich in beiden Studien bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Studienverlauf zeigt, liegt für diesen Endpunkt trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt ein Beleg für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Dyspnoe

Für den Endpunkt Dyspnoe zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Der Unterschied ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.

Schmerzen, Schlaflosigkeit und Verstopfung

Für die Endpunkte Schmerzen, Schlaflosigkeit und Verstopfung zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib +

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik (EORTC QLQ-BR23)

Der EORTC QLQ-BR23 wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben.

Nebenwirkungen der systemischen Therapie

Für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Symptome im Armbereich und Symptome im Brustbereich

Für die Endpunkte Symptome im Armbereich und Symptome im Brustbereich zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Belastung durch Haarausfall

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen aufgrund des unklaren Anteils an Patientinnen mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und im Studienverlauf keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schmerz (modified Brief Pain Inventory-Short Form [mBPI-SF])

Der Endpunkt Schmerz (mBPI-Sf) operationalisiert als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden wurde nur in der Studie MONARCH plus erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Der Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für alle Endpunkte erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-BR23 werden jeweils die Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.

EORTC QLQ-C30

Körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion

Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch für beide Endpunkte eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Frauen ≥ 65 Jahre ergibt sich für beide Endpunkte ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Frauen < 65 Jahre ergibt sich für beide Endpunkte kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen oder geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist daher für Frauen < 65 Jahre für diese Endpunkte nicht belegt.

EORTC QLQ-BR23

Der EORTC QLQ-BR23 wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben.

Körperbild

Für den Endpunkt Körperbild zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive

Für die Endpunkte sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Sexueller Genuss

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen aufgrund des unklaren Anteils an Patientinnen mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und im Studienverlauf keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Frauen ≥ 65 Jahre ergibt sich ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Frauen < 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein höherer oder geringerer Schaden ist daher für Frauen < 65 Jahre nicht belegt.

Schwere UEs, Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Spezifische UEs

Neutropenie, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (jeweils schwere UEs)

Für die Endpunkte Neutropenie und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (jeweils schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Aufgrund der Größe der Effekte, die sich insbesondere in der Studie MONARCH 3 bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Studienverlauf und fast ausschließlich im Interventionsarm zeigen, liegt für diese Endpunkte trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit vor. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Beleg für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

- Diarrhö, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Stoffwechsel und Ernährungsstörungen, Untersuchungen (jeweils schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Augenerkrankungen (jeweils UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Untersuchungen (jeweils schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Augenerkrankungen (jeweils UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau steht ein positiver Effekt beim Gesamtüberleben einer Vielzahl von negativen Effekten in den Endpunktkategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber. Dabei liegen nur für das Gesamtüberleben Daten über den gesamten Beobachtungszeitraum vor. Alle negativen Effekte beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Beobachtungszeitraum.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein Beleg für einen geringen Zusatznutzen. Als Nachteile zeigen sich in der Kategorie Morbidität je nach Symptom ein Beleg, ein Anhaltspunkt und Hinweise auf einen geringeren Nutzen mit maximal beträchtlichem Ausmaß. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen vom Ausmaß gering, sowie 2 Hinweise auf einen geringeren Nutzen mit maximal erheblichem Ausmaß bei Frauen ≥ 65 Jahre. Bestimmend für die Ableitung des Schadens sind aufgrund der Größe und Aussagesicherheit die Effekte in den schweren UEs. Diese zeigen sich sowohl in der Gesamtrate der schweren UEs als auch in zahlreichen spezifischen schweren UEs. Bei diesen handelt es sich im Wesentlichen um Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, hier insbesondere um schwere Neutropenien (Beleg für einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß). Darüber hinaus zeigt sich der höhere Schaden unter anderem auch bei schweren Diarrhöen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen und Infektionen und parasitären Erkrankungen (Hinweise auf einen höheren Schaden mit maximal erheblichem Ausmaß). Hinzu kommt, dass sich der höhere Schaden auch bei den Gesamtraten der SUEs (hier eingeschränkt auf Frauen ≥ 65 Jahre) und den Abbrüchen wegen UEs zeigt.

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Zusammenfassend ergibt sich unter Abwägung des positiven Effekts geringen Ausmaßes mit der Vielzahl von negativen Effekten bei maximal erheblichem Ausmaß für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Tabelle 3: Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

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I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die vorliegende Bewertung bezieht sich gemäß der Befristung des G-BA ausschließlich auf Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben.

Gemäß Zulassung ist die Gabe von Abemaciclib entweder mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant zu kombinieren. Gegenstand der vorliegenden Dossierbewertung ist die Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer

• a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.

• b. Bezogen auf das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium; für das vorliegende Anwendungsgebiet wird davon ausgegangen, dass eine (ggf. weitere) endokrine Therapie für die Patientinnen angezeigt ist und keine Indikation für eine Chemotherapie oder (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.

• c. Die zweckmäßige Vergleichstherapie hat sich infolge einer Neubewertung der vorhandenen Evidenz gegenüber der Vorbewertung geändert und umfasst zusätzlich Kombinationstherapien eines NSAI oder Fulvestrant mit CDK4/6-Inhibitoren.

CDK: cyclinabhängige Kinase; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; NSAI: nicht steroidaler Aromatasehemmer; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den verfügbaren Optionen Anastrozol und Letrozol aus.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

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I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Abemaciclib (Stand zum 07.10.2022)

• bibliografische Recherche zu Abemaciclib (letzte Suche am 07.10.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Abemaciclib (letzte Suche am 26.10.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Abemaciclib (letzte Suche am 26.10.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Abemaciclib (letzte Suche am 16.01.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Der Studienpool für die Nutzenbewertung stimmt mit dem des pU überein. Gemäß der Befristungsauflage des G-BA berücksichtigt der pU die Studie MONARCH 3. Zusätzlich zieht der pU die Studie MONARCH plus heran. Beide Studien sind aus vorangegangenen Nutzenbewertungsverfahren zu Abemaciclib bekannt [6,7,12].

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

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Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Studie MONARCH 3

Die Studie MONARCH 3 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol mit Placebo + Anastrozol oder Letrozol. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs eingeschlossen. Für die Patientinnen sollte keine Indikation für eine Chemotherapie oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung bestehen. Die Patientinnen durften weder eine Chemotherapie noch eine endokrine Therapie für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Stadium erhalten haben. Patientinnen mit einer vorangegangenen (neo-)adjuvanten endokrinen Therapie (z. B. Antiöstrogene oder Aromatasehemmer) mit einem krankheitsfreien Intervall von ≤ 12 Monaten nach Beendigung der Behandlung waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patientinnen mussten zu Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen.

493 Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol (N = 328) oder Placebo + Anastrozol oder Letrozol (N = 165) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Art der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. nur Knochenmetastasen vs. andere) und vorangegangener

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(neo-)adjuvanter endokriner Therapie (Aromatasehemmer vs. andere vs. keine). Die Wahl des Aromatasehemmers erfolgte durch den Arzt. In beiden Studienarmen erhielten ca. 20 % der Patientinnen Anastrozol und ca. 80 % der Patientinnen Letrozol.

Die Behandlung mit der Studienmedikation Abemaciclib, Anastrozol und Letrozol entspricht weitgehend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation [14-16].

Die Behandlung erfolgt bis Krankheitsprogression, Teilnahme an einer anderen Studie oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, der Patientin oder des Sponsors. Nach dem Behandlungsabbruch können die Patientinnen eine Folgetherapie beginnen. Es gibt keine Einschränkungen bezüglich der Auswahl der Folgetherapien. Ein Wechsel der Behandlung der Patientinnen aus dem Vergleichsarm auf diejenige des Interventionsarms ist nicht erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH 3 ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Datenschnitte

In der Studie MONARCH 3 wurden bereits 4 geplante Interimsanalysen durchgeführt. Die nach 315 Todesfällen geplante finale Analyse für das Gesamtüberleben steht noch aus. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der aktuellste Datenschnitt vom 02.07.2021, geplant nach 252 Todesfällen (4. Interimsanalyse), herangezogen.

Studie MONARCH plus

Die Studie MONARCH plus ist eine doppelblinde RCT. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die bezogen auf das fortgeschrittene Krankheitsstadium entweder zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben oder bereits mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt waren. Zudem durften die Patientinnen zuvor keine Chemotherapie im lokal rezidivierenden oder metastasierten Stadium erhalten haben. Für die Patientinnen sollte keine Indikation für eine Chemotherapie oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung bestehen. Die Patientinnen mussten zu Studieneintritt einen ECOG-PS von 0 oder 1 aufweisen. Die Studie setzt sich aus 2 verschiedenen Kohorten zusammen: Kohorte A zum Vergleich von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol und Kohorte B zum Vergleich von Abemaciclib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant. Für die vorliegende Nutzenbewertung ist die Kohorte A der Studie MONARCH plus relevant. Diese wird nachfolgend beschrieben.

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Kohorte A

In Kohorte A wurden nur Patientinnen ohne vorangegangene endokrine Therapie im lokal rezidivierenden oder metastasierten Stadium eingeschlossen. Die Patientinnen mussten darüber hinaus mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Rezidiv ≤ 12 Monate nach Beendigung einer adjuvanten endokrinen Therapie oder während einer adjuvanten endokrinen Therapie (außer mit Letrozol oder Anastrozol)

• Rezidiv > 12 Monate nach Beendigung einer adjuvanten endokrinen Therapie oder keine adjuvante endokrine Therapie

• de novo metastasierte Erkrankung und ohne jegliche vorhergehende endokrine Therapie

306 Patientinnen der Kohorte A der Studie MONARCH plus wurden im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol (N = 207) oder Placebo + Anastrozol oder Letrozol (N = 99) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte nach Art der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. nicht viszerale Metastasen) und vorangegangener (neo-)adjuvanter endokriner Therapie (vorangegangene Therapie mit krankheitsfreiem Intervall > 12 Monate nach Therapieende vs. vorangegangene Therapie mit krankheitsfreiem Intervall ≤ 12 Monate nach Therapieende vs. keine vorangegangene Therapie). Die Wahl des Aromatasehemmers erfolgte durch den Arzt. In beiden Studienarmen erhielten ca. 25 % der Patientinnen Anastrozol und ca. 75 % der Patientinnen Letrozol.

Die Behandlung mit der Studienmedikation Abemaciclib, Anastrozol und Letrozol entspricht weitgehend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation [14-16].

Die Behandlung erfolgt bis Krankheitsprogression, Teilnahme an einer anderen Studie oder Therapieabbruch nach Entscheidung der Ärztin / des Arztes, der Patientin oder des Sponsors. Nach dem Behandlungsabbruch können die Patientinnen eine Folgetherapie beginnen. Es gibt keine Einschränkungen bezüglich der Auswahl der Folgetherapien. Ein Wechsel der Behandlung der Patientinnen aus dem Vergleichsarm auf diejenige des Interventionsarms war erst nach dem in der vorliegenden Dossierbewertung herangezogenen finalen Datenschnitt erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie MONARCH plus ist das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs.

Nachfolgend ist bei jeglicher Beschreibung der Studie MONARCH plus immer die für die vorliegende Nutzenbewertung relevante Kohorte A der Studie gemeint.

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Datenschnitte

Für die Kohorte A der Studie MONARCH plus liegen Ergebnisse für die Interimsanalyse, geplant nach 119 PFS-Ereignissen, und die finale Analyse, geplant nach 170 PFS-Ereignissen, vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Datenschnitt der finalen Analyse vom 18.05.2020 herangezogen.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol

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Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind in beiden Studien systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Patientinnen in den eingeschlossenen Studien

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in den eingeschlossenen Studien.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der postmenopausalen Patientinnen, die noch keine initiale endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, sind zwischen den Studienarmen der Studie MONARCH 3 und der Studie MONARCH plus (Kohorte A) weitgehend vergleichbar.

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Die Patientinnen in der Studie MONARCH 3 waren zum Studieneintritt im Mittel 63 Jahre alt. Ca. 60 % der Patientinnen waren kaukasischer Abstammung. Ca. 60 % der Patientinnen wiesen einen ECOG-PS von 0 auf und ca. die Hälfte der Patientinnen hatte viszerale Metastasen. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 80 Monate im Interventions- und 75 Monate im Vergleichsarm.

Die Patientinnen der Studie MONARCH plus waren zu Studienbeginn im Mittel 56 Jahre alt. Die Studie wurde ausschließlich in nicht europäischen Zentren (siehe Tabelle 6), ganz überwiegend mit asiatischen Patientinnen durchgeführt. Ca. 60 % der Patientinnen wiesen einen ECOG-PS von 1 auf und ca. 60 % der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Die mittlere Krankheitsdauer betrug im Interventionsarm 78 Monate und im Vergleichsarm 67 Monate.

Unterschiede zwischen den Studien ergeben sich insbesondere für das Alter (die Patientinnen in der Studie MONARCH plus waren im Mittel ungefähr 7 Jahre jünger), den Anteil der Patientinnen mit einer de novo Metastasierung (in der Studie MONARCH 3 ca. 40 % und in der Studie MONARCH plus ca. 20 % der Patientinnen) sowie die Abstammung (während die Studie MONARCH 3 mehrheitlich kaukasische Patientinnen einschloss, waren die Patientinnen in der Studie MONARCH plus fast ausschließlich asiatischer Abstammung). Darüber hinaus wurden in die Studie MONARCH plus auch Patientinnen mit krankheitsfreiem Intervall ≤ 12 Monate nach Ende der adjuvanten endokrinen Therapie oder während der adjuvanten Therapie eingeschlossen (insgesamt 18 % der Patientinnen der Studie MONARCH plus). Im Gegensatz dazu waren Patientinnen mit krankheitsfreiem Intervall ≤ 12 Monate nach Ende der adjuvanten endokrinen Therapie von der Studie MONARCH 3 ausgeschlossen (3 % der eingeschlossenen Patientinnen hatten jedoch entgegen der Protokollvorgaben ein krankheitsfreies Intervall ≤ 12 Monate).

Die Unterschiede zwischen den herangezogenen Studienpopulationen stellen die Durchführbarkeit einer Metaanalyse nicht infrage. Die Studien und die relevanten Studienpopulationen werden als hinreichend vergleichbar angesehen. Für die Nutzenbewertung wird daher zur Berechnung von Metaanalysen ein Modell mit festem Effekt verwendet.

Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 10 zeigt die mediane und mittlere Behandlungsdauer der Patientinnen und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Angaben zur mittleren Beobachtungszeit liegen nicht vor.

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Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Die Behandlungsdauern sind in beiden Studien im Interventionsarm jeweils länger als im Kontrollarm. Die Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben war in der Studie MONARCH 3 mit ca. 70 Monaten mehr als doppelt so lang wie in der Studie MONARCH plus mit ca. 30 Monaten. Für die übrigen Endpunkte, deren Beobachtungsdauer an das Behandlungsende gekoppelt war (siehe Tabelle 8), sind die Beobachtungszeiten deutlich verkürzt. Es lassen sich für diese Endpunkte daher nur Aussagen zu der Zeit unter der Behandlung treffen, die beispielsweise für die Studie MONARCH 3 im Median circa ein Viertel (Interventionsarm) bzw. ein Fünftel (Vergleichsarm) der Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben umfasst. Dabei ist anzumerken, dass für die Studie MONARCH 3 die Zeit unter Behandlung bis zum Abbruch der kompletten Studienmedikation, für die Studie MONARCH plus dagegen bis zum Abbruch von Abemaciclib bzw. Placebo definiert war. Daten für den gesamten Beobachtungszeitraum fehlen für diese Endpunkte.

Zudem ergeben sich jeweils entsprechend der Unterschiede in den Behandlungsdauern zwischen den Studienarmen der beiden Studien auch Unterschiede in der Beobachtungsdauer der Endpunkte. Diese Datensituation hat Auswirkungen auf die Interpretierbarkeit der verkürzt beobachteten Endpunkte (siehe Abschnitt I 4.1).

Folgetherapien

Tabelle 11 und Tabelle 12 zeigen, welche Folgetherapien Patientinnen nach Absetzen der Studienmedikation in den Studien MONARCH 3 und MONARCH plus erhalten haben.

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Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (MONARCH 3)

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Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (MONARCH plus)

Der pU legt keine Angaben dazu vor, wie viele Patientinnen insgesamt eine Folgetherapie erhalten haben. In der Studie MONARCH 3 hatten 67 % der Patientinnen des Interventionsarms und 86 % des Vergleichsarms mindestens 1 systemische Folgetherapie erhalten. Innerhalb der systemischen Therapien waren endokrine Therapien gefolgt von Chemotherapien und zielgerichteten Therapien die häufigsten Folgetherapien. Eine zielgerichtete Therapie erhielten 25 % der Patientinnen des Interventionsarm und 49 % der Patientinnen des Vergleichsarms.

In der Studie MONARCH plus hatten 43 % der Patientinnen des Interventionsarm und 59 % des Vergleichsarms mindestens 1 systemische Folgetherapie erhalten. Auch in der Studie

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MONARCH plus waren endokrine Therapien die häufigsten Folgetherapien gefolgt von Chemotherapien und zielgerichteten Therapien. Zielgerichtete Therapien wurden im Vergleich zur Studie MONARCH 3 deutlich seltener eingesetzt (4 % im Vergleichsarm und 7 % im Interventionsarm).

Endokrine Therapien wurden in beiden Studien gemäß Angaben in den Studienberichten vermehrt in den ersten Folgetherapien, Chemotherapien vermehrt in den späteren Therapielinien eingesetzt.

Insgesamt entsprechen die in beiden Studien eingesetzten Folgetherapien weitgehend den in nationalen Leitlinien genannten Therapieempfehlungen [17,18].

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 13 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Studie MONARCH 3

Der pU beschreibt, dass die Ergebnisse der Studie MONARCH 3 auf den deutschen Versorgungskontext übertragen werden können. Er gibt an, dass die Charakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen (z. B. hinsichtlich Alter, Abstammung und Prognose) vergleichbar mit denen von Brustkrebspatientinnen im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium im deutschen Versorgungskontext seien. Auch entspreche die Studienbehandlung den deutschen sowie internationalen Behandlungsstandards.

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Studie MONARCH plus

Der pU führt aus, dass er von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse der Studie MONARCH plus auf den deutschen Versorgungskontext ausgehe. Zwar gäbe es Unterschiede hinsichtlich der Herkunft der eingeschlossenen Patientinnen (überwiegend Asiatinnen) und des im Vergleich zu europäischen Patientinnen jüngeren Alters in der Studie. Das vergleichsweise jüngere Alter der Patientinnen sei dadurch zu erklären, dass bei chinesischen Patientinnen eine Brustkrebserkrankung tendenziell früher auftrete als in westlichen Ländern. Dennoch bewertet er die Patientencharakteristika als hinreichend ähnlich zur entsprechenden Population in Deutschland. Der pU charakterisiert die Population in der Studie als Patientinnen mit schlechter Prognose und beruft sich dabei beispielsweise auf den hohen Anteil an Patientinnen mit prognostisch ungünstigen viszeralen Metastasen und darauf, dass bei fast allen Patientinnen eine Metastasierung der Erkrankung vorlag. Die Angaben einer aktuellen chinesischen Leitlinie [19] seien zudem über weite Strecken im Einklang mit den Empfehlungen der deutschen und europäischen Leitlinien.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse der Studien MONARCH 3 und MONARCH plus auf den deutschen Versorgungskontext vor.

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I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und EORTC QLQBreast Cancer 23 (EORTC QLQ-BR23)

• Schmerz (gemessen anhand des modifizierten Fragebogens Brief Pain InventoryShort Form [mBPI-SF])

• Gesundheitszustand gemessen anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie (bevorzugter Begriff (PT)-Sammlung des pU, schwere UEs)

• Diarrhö (PT, schwere UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 14 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen.

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Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol

Verwertbarkeit der vom pU vorgelegten Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Der pU legt für die patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben mit den Skalen des EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BR23 und der EQ-5D VAS Ereigniszeitanalysen für die Zeit bis zur erstmaligen als auch für die Zeit bis zur „nachhaltigen“ Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (EORTC QLQ-Instrumente) bzw. ≥ 15 Punkte (EQ-5D VAS) vor. Die nachhaltige Verschlechterung wurde operationalisiert als Verschlechterung um ≥ 10 bzw. ≥ 15 Punkte ohne nachfolgende Verbesserung auf eine Punktzahl unterhalb dieses Niveaus. Die Erhebung

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der patientenberichteten Endpunkte wurde jeweils 30 Tage nach Behandlungsende abgebrochen (siehe Tabelle 8). Die Angaben zu den medianen Beobachtungsdauern für die Endpunkte zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen, dass die Beobachtungsdauern für diese Endpunkte im Vergleich zur medianen Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben erheblich verkürzt sind (siehe Tabelle 10). Beispielsweise lag die mediane Beobachtungsdauer für das Gesamtüberleben bei den Patientinnen in der Studie MONARCH 3 in beiden Studienarmen bei 70 Monaten. Die mediane Beobachtungszeit für die patientenberichteten Endpunkte der Studie MONARCH 3 lagen dagegen bei 18 Monaten im Interventionsarm bzw. 13 Monaten im Vergleichsarm (siehe Tabelle 10). Auch in der Studie MONARCH plus waren die Beobachtungszeiten für die patientenberichteten Endpunkte im Interventionsarm länger als im Vergleichsarm und insgesamt kürzer als die Beobachtungsdauern für das Gesamtüberleben. Wie bereits in der Nutzenbewertung A21-153 zu Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant [12] ausführlich beschrieben, ergibt sich daraus zum einen das Problem, dass die Beobachtungszeit der patientenberichteten Endpunkte nur einen sehr kleinen Anteil der gesamten Beobachtungszeit abdeckt. Es ist daher nicht sachgerecht, in dieser Situation von einer dauerhaften Verschlechterung (wie in früheren Dossiers zu Abemaciclib, bspw. [20,21]) bzw. einer nachhaltigen Verschlechterung (wie im Dossier zur vorliegenden Bewertung) zu sprechen. Vielmehr handelt es sich hierbei nur um eine über den verkürzten Beobachtungszeitraum bestätigte Verschlechterung. Zum anderen ergibt sich aus den deutlichen Unterschieden der Beobachtungszeiten zwischen den Behandlungsarmen, dass die vorliegenden Auswertungen nicht interpretierbar sind. Eine bestätigte Verschlechterung über alle Folgewerte ist im länger beobachteten Interventionsarm (Behandlung mit Abemaciclib) potenziell schwerer zu erreichen. Zudem ist unklar, ob bzw. wie viele Patientinnen in die Auswertung eingegangen sind, die sich zum letzten Erhebungszeitpunkt einmalig verschlechtert haben und für die gar kein bestätigender Wert vorliegt.

Insgesamt sind in der vorliegenden Situation von deutlich unterschiedlichen Beobachtungsdauern zwischen den Behandlungsarmen die Auswertungen zur „nachhaltigen“ Verschlechterung nicht verwertbar. Es werden jeweils die Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.

Dokumentation von UEs in der Studie MONARCH 3

In der Studie MONARCH 3 wurden gemäß Angaben im statistischen Analyseplan (SAP) PTs und Systemorganklassen (SOCs) nicht konsequent nach der vorgegebenen Einteilung durch das Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) dokumentiert, sondern einige PTs zu einer gemeinsamen Betrachtung, sogenannten konsolidierten PTs, zusammenfasst. Diese Zusammenfassung betrifft zum Teil PTs aus unterschiedlichen SOCs. Dies hat auch Auswirkungen auf die in der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogenen UE-Endpunkte Erkrankungen des Blutes und des

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Lymphsystems, Untersuchungen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (jeweils SOC, schwere UEs) und den Endpunkt Neutropenie (schwere UEs). Der pU macht in Modul 4 A keine Angaben, ob in die dargestellten UE-Auswertungen nach SOC bzw. PT auch konsolidierte PTs eingehen. Auf Basis des Abgleichs mit den Daten im Studienbericht wird jedoch davon ausgegangen, dass auch für die häufigen UEs in Modul 4 A der Studie MONARCH 3 zum Teil konsolidierte PTs dargestellt wurden.

Die UE-Auswertungen inklusive der konsolidierten PTs aus der Studie MONARCH 3 werden trotz von der vorgegebenen Einteilung durch MedDRA abweichenden Dokumentation aufgrund der Präspezifizierung und der deutlichen und zahlreichen Nachteile für die Intervention in der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogen. Nachfolgend wird auf einzelne UE-Endpunkte eingegangen, die von der Erhebung konsolidierter PTs betroffen sind.

Endpunkt Neutropenie (schwere UEs)

Gemäß Angaben des pU in Modul 4 A wurde für die Studien MONARCH 3 und MONARCH plus der Endpunkt Neutropenie (schwere UEs) über eine gemeinsame Betrachtung der Ereignisse Neutropenie (PT) und febrile Neutropenie (PT) operationalisiert. In der Studie MONARCH 3 war die Neutropenie gemäß SAP jedoch entgegen der Definition in Modul 4 A über die beiden PTs Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt als konsolidiertes PT Neutropenie prädefiniert. Dabei wurde das PT Neutrophilenzahl erniedrigt abweichend von der durch MedDRA vorgegebenen Einteilung nicht in der SOC Untersuchungen, sondern in der SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems über das konsolidierte PT Neutropenie dokumentiert. Diese prädefinierte Operationalisierung wurde auch in der ersten Bewertung zu Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer herangezogen [6]. Für die Studie MONARCH plus war weder eine genaue Operationalisierung der Neutropenie noch eine Auswertung als konsolidiertes PT wie in der Studie MONARCH 3 prädefiniert. Aus den Studienunterlagen ist ersichtlich, dass hier jedoch die Dokumentation anders als in der Studie MONARCH 3 erfolgte: das PT Neutropenie der SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems wurde gar nicht dokumentiert (0 Ereignisse), sondern nur das PT Neutrophilenzahl erniedrigt der SOC Untersuchungen. Das vom pU in Modul 4 A zusätzlich herangezogene PT febrile Neutropenie wurde gemäß Angaben aus den Studienberichten beider Studien nur sehr selten dokumentiert (MONARCH 3: 3 vs. 0 Ereignisse; MONARCH plus: 1 vs. 0 Ereignisse), sodass dieses PT nur unwesentlich zur Gesamtzahl der Patientinnen mit Neutropenien beiträgt.

Insgesamt ist für beide Studien unklar, welche PTs in die Auswertungen der schweren Neutropenien in Modul 4 A des Dossiers eingegangen sind. Für die Studie MONARCH 3 wird jedoch davon ausgegangen, dass es sich um das konsolidierte PT Neutropenie und das PT febrile Neutropenie handelt. In der Studie MONARCH plus wird dagegen davon ausgegangen, dass entgegen der Angaben des pU das PT Neutrophilenzahl erniedrigt und das PT febrile

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Neutropenie in die Auswertung eingegangen sind. Für den Endpunkt Neutropenie (schwere UEs) zeigt sich gemäß Operationalisierung des pU in Modul 4 A ein erheblicher Schaden (siehe Tabelle 18). Es wird nicht davon ausgegangen, dass sich die Ergebnisse bei Vorlage anderer bzw. in beiden Studien gleichen Operationalisierungen für diesen Endpunkt relevant ändern würden. Es werden daher die Auswertungen des pU aus Modul 4 A für die Neutropenie (schwere UEs) – als PT-Sammlung – herangezogen.

Endpunkte Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sowie Untersuchungen (jeweils SOC, schwere UEs)

In der Studie MONARCH 3 wurden auch für weitere PTs der SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems konsolidierte PTs definiert, die PTs aus der SOC Untersuchungen enthalten. Dies betrifft bspw. das konsolidierte PT Lymphopenie (gemeinsame Betrachtung der PTs Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt) oder das konsolidierte PT Leukopenie (gemeinsame Betrachtung der PTs Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt). In der Studie MONARCH plus erfolgte die Dokumentation wie auch für den Endpunkt Neutropenie anders als in der Studie MONARCH 3: bspw. wurde das PT Lymphopenie oder das PT Leukopenie der SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems gar nicht dokumentiert, sondern nur das PT Lymphozytenzahl erniedrigt bzw. Leukozytenzahl erniedrigt der SOC Untersuchungen. Somit werden mehrere PTs der beiden SOCs wie bspw. Leukopenie/Leukozytenzahl erniedrigt oder Lymphopenie/Lymphozytenzahl erniedrigt in der Studie MONARCH 3 nur in der SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, in der Studie MONARCH plus dagegen nur in der SOC Untersuchungen dokumentiert. Für die Endpunkte Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sowie Untersuchungen (jeweils SOC, schwere UEs) zeigt sich gemäß Operationalisierung des pU in Modul 4 A jeweils ein erheblicher Schaden (siehe Tabelle 18). Es wird nicht davon ausgegangen, dass sich bei gleicher Dokumentation der UE-Ereignisse in beiden Studien diese Ergebnisse relevant ändern würden. Es werden für die beiden spezifischen UEs SOC Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) und SOC Untersuchungen (schwere UEs) daher die Auswertungen des pU in Modul 4 A herangezogen.

Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs)

Auch für die SOC Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen wurden in der Studie MONARCH 3 konsolidierte PTs definiert, die PTs aus der SOC Untersuchungen enthalten, jedoch in der SOC Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen dokumentiert wurden. Neben der SOC Untersuchungen (schwere UEs) wurde auch die SOC Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) als spezifisches UE ausgewählt.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

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Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben wird in beiden Studien als niedrig eingestuft.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials in beiden Studien die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar

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UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Bei allen weiteren Endpunkten der Studie MONARCH 3 und MONARCH plus wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlicher Behandlungsdauer zwischen den Behandlungsarmen jeweils als hoch bewertet.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 16 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol mit Placebo + Anastrozol oder Letrozol bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der Endpunkte in den eingeschlossenen Studien sind in I Anhang B dargestellt. Zur Studie MONARCH 3 liegen keine Kaplan-MeierKurven nach Subgruppenmerkmal Alter für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (erstmalige Verschlechterung) vor. Für die Studie MONARCH plus liegen keine Kaplan-MeierKurven nach Subgruppenmerkmal Alter für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, soziale Funktion (jeweils erstmalige Verschlechterung) und den Endpunkt SUEs vor. Die Ergebnisse zu häufigen UEs finden sich in I Anhang C.

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Daten der Studien MONARCH 3 und MONARCH plus können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Beleg und für die übrigen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials bzw. der eingeschränkten Ergebnissicherheit (Abbruch wegen UEs) maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird die Aussagesicherheit der Ergebnisse trotz hohem Verzerrungspotenzial ggfs. nicht herabgestuft (siehe hierzu nachfolgende Ergebnisbeschreibung). Für Endpunkte, deren Ergebnisse als hoch verzerrt eingestuft wurden und für die nur Ergebnisse basierend auf einer Studie vorliegen, können maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben wird die präspezifizierte stratifizierte Analyse (vom pU in Modul 4 A als Sensitivitätsanalyse bezeichnet) herangezogen. Die Ergebnisse der vom pU primär herangezogenen unstratifizierten Analyse unterscheiden sich nur minimal ohne Auswirkung auf das Ausmaß und die statistische Signifikanz in der Metaanalyse.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Beleg für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Dabei ist anzumerken, dass der Vorteil von Abemaciclib in der Studie MONARCH 3 erst nach ca. 30 Monaten nach Randomisierung deutlich wird (siehe Abbildung 1). Bis dahin zeigen die Kaplan-Meier-Kurven

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

beider Behandlungsarme jeweils einen ähnlichen Verlauf. Die Beobachtungsdauer in der Studie MONARCH plus ist wesentlich kürzer, jedoch deutet sich auch hier ein ähnliches Bild an wie in der Studie MONARCH 3 (siehe Abbildung 39).

Morbidität

Symptomatik (EORTC QLQ-C30)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitverlust zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Diarrhö

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol. Aufgrund der Größe des Effekts, der sich in beiden Studien bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Studienverlauf zeigt (siehe Abbildung 9 und Abbildung 47), liegt für diesen Endpunkt trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt ein Beleg für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Dyspnoe

Für den Endpunkt Dyspnoe zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Der Unterschied ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.

Schmerzen, Schlaflosigkeit und Verstopfung

Für die Endpunkte Schmerzen, Schlaflosigkeit und Verstopfung zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik (EORTC QLQ-BR23)

Der EORTC QLQ-BR23 wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Nebenwirkungen der systemischen Therapie

Für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Symptome im Armbereich und Symptome im Brustbereich

Für die Endpunkte Symptome im Armbereich und Symptome im Brustbereich zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Belastung durch Haarausfall

Für den Endpunkt Belastung durch Haarausfall liegen aufgrund des unklaren Anteils an Patientinnen mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und im Studienverlauf keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schmerz (mBPI-SF)

Der Endpunkt Schmerz (mBPI-Sf) operationalisiert als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden wurde nur in der Studie MONARCH plus erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Der Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion

Für die Endpunkte körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch für beide Endpunkte eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Frauen ≥ 65 Jahre ergibt sich für beide Endpunkte ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Frauen < 65 Jahre ergibt sich für beide Endpunkte kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen oder geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist daher für Frauen < 65 Jahre für diese Endpunkte nicht belegt.

EORTC QLQ-BR23

Der EORTC QLQ-BR23 wurde nur in der Studie MONARCH 3 erhoben.

Körperbild

Für den Endpunkt Körperbild zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive

Für die Endpunkte sexuelle Funktion und Zukunftsperspektive zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Sexueller Genuss

Für den Endpunkt sexueller Genuss liegen aufgrund des unklaren Anteils an Patientinnen mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und im Studienverlauf keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder

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Letrozol. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Frauen ≥ 65 Jahre ergibt sich ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Frauen < 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein höherer oder geringerer Schaden ist daher für Frauen < 65 Jahre nicht belegt.

Schwere UEs, Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Spezifische UEs

Neutropenie, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (jeweils schwere UEs)

Für die Endpunkte Neutropenie und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (jeweils schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Aufgrund der Größe der Effekte, die sich insbesondere in der Studie MONARCH 3 bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Studienverlauf und fast ausschließlich im Interventionsarm zeigen (siehe Abbildung 26, Abbildung 28, Abbildung 58 und Abbildung 60), liegt für diese Endpunkte trotz hohen Verzerrungspotenzials eine hohe Ergebnissicherheit vor. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Beleg für einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Diarrhö, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Untersuchungen (jeweils schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Augenerkrankungen (jeweils UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Untersuchungen (jeweils schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Augenerkrankungen (jeweils UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre)

• Art der Erkrankung (viszerale Metastasen vs. nicht viszerale Metastasen)

Die genannten Merkmale waren a priori definiert. Für die Studie MONARCH 3 waren für das Merkmal Art der Erkrankung die Kategorien viszerale Metastasen vs. nur Knochenmetastasen vs. andere, für die Studie MONARCH plus die Kategorien viszerale Metastasen vs. nicht viszerale Metastasen präspezifiziert. Für die Studie MONARCH plus liegen keine Angaben zur Subgruppe mit 3 Ausprägungen (wie in der Studie MONARCH 3) vor.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenergebnisse, bei denen sich das Ausmaß zwischen den Subgruppen nicht unterscheidet, werden nicht dargestellt.

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Tabelle 17: Subgruppen (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 17: Subgruppen (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und soziale Funktion liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib +

Anastrozol oder Letrozol, während sich für Patientinnen < 65 Jahre in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Es ergibt sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen oder geringeren Nutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol, während sich für Patientinnen < 65 Jahre in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Es ergibt sich für Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol. Für Patientinnen < 65 Jahre gibt es keinen Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein höherer oder geringerer Schaden ist daher für Patientinnen < 65 Jahre nicht belegt.

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I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [22].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18).

Bestimmung der Endpunktkategorie für Endpunkte zur Symptomatik und für den Endpunkt Abbruch wegen UEs

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik und für den Endpunkt Abbruch wegen UEs geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Endpunkte zur Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BR23)

Für die Endpunkte zur Symptomatik erhoben mit den Instrumenten EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-B23 liegen keine Informationen vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer begründen. Diese Endpunkte werden daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Endpunkt Abbruch wegen UEs

Für die Studie MONARCH 3 liegen keine Informationen zum Schweregrad nach CTCAE bzw. zum Anteil von SUEs innerhalb der Abbrüche mindestens 1 Therapiekomponente wegen UEs vor. In der Studie MONARCH plus lag der Anteil an SUEs im Interventionsarm bei 25 % (10 von 40 Ereignissen) und im Vergleichsarm bei 100 % (4 von 4 Ereignissen). Auch hier fehlen Informationen zum Schweregrad nach CTCAE. Daher wird der Endpunkt Abbruch wegen UEs insgesamt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet. Aufgrund der fehlenden Informationen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen zutreffend ist.

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Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; mBPI-SF: modified Brief Pain Inventory-Short Form; n. e.: nicht erreicht; QLQ-BR23: Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer 23; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Core 30; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala

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I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol (mehrseitige Tabelle)

In der Gesamtschau steht ein positiver Effekt beim Gesamtüberleben einer Vielzahl von negativen Effekten in den Endpunktkategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber. Dabei liegen nur für das Gesamtüberleben Daten über den gesamten Beobachtungszeitraum vor. Alle negativen Effekte beziehen sich ausschließlich auf den verkürzten Beobachtungszeitraum.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein Beleg für einen geringen Zusatznutzen. Als Nachteile zeigen sich in der Kategorie Morbidität je nach Symptom ein Beleg, ein Anhaltspunkt und Hinweise auf einen geringeren Nutzen mit maximal beträchtlichem Ausmaß. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen vom Ausmaß gering, sowie 2 Hinweise auf einen geringeren Nutzen mit maximal erheblichem Ausmaß bei Frauen ≥ 65 Jahre. Bestimmend für die Ableitung des Schadens sind aufgrund der Größe und Aussagesicherheit die Effekte in den schweren UEs. Diese zeigen sich sowohl in der Gesamtrate der schweren UEs als auch in zahlreichen spezifischen schweren UEs. Bei diesen handelt es sich im Wesentlichen um Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, hier insbesondere um schwere Neutropenien (Beleg für einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß). Darüber hinaus zeigt sich der höhere Schaden unter anderem auch bei schweren Diarrhöen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen und Infektionen und parasitären Erkrankungen (Hinweise auf einen höheren Schaden mit maximal erheblichem Ausmaß). Hinzu kommt, dass sich der höhere Schaden auch bei den Gesamtraten der SUEs (hier eingeschränkt auf Frauen ≥ 65 Jahre) und den Abbrüchen wegen UEs zeigt.

Zusammenfassend ergibt sich unter Abwägung des positiven Effekts geringen Ausmaßes mit der Vielzahl von negativen Effekten bei maximal erheblichem Ausmaß für postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die noch keine initiale endokrine Therapie erhalten haben, kein

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Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol im Vergleich zu Anastrozol oder Letrozol, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 20 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 20: Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Eli Lilly. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors (Anastrozole or Letrozole) plus LY2835219, a CDK4/6 Inhibitor, or Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locoregionally Recurrent or Metastatic Breast Cancer with No Prior Systemic Therapy in this Disease Setting; study I3Y-MC-JPBM; clinical study report (data cutoff date: 31 January 2017) [unveröffentlicht]. 2017.

3. Eli Lilly. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors (Anastrozole or Letrozole) plus LY2835219, a CDK4/6 Inhibitor, or Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locoregionally Recurrent or Metastatic Breast Cancer with No Prior Systemic Therapy in this Disease Setting; study I3Y-MC-JPBM; clinical study report (Data cutoff date: 02 July 2021) [unveröffentlicht]. 2021.

4. Eli Lilly. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors (Anastrozole or Letrozole) Plus LY2835219, a CDK4/6 Inhibitor, or Placebo in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locoregionally Recurrent or Metastatic Breast Cancer With No Prior Systemic Therapy in This - Disease Setting [online]. [Zugriff: 25.01.2023]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2014-001502-18.

5. Eli Lilly. A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer [online]. 2022 [Zugriff: 25.01.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02246621.

6. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Abemaciclib

(Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer): Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: 06.02.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A18-72_Abemaciclib_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V10.pdf.

7. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Abemaciclib

(Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer): Addendum zum Auftrag - A18-72 [online]. 2019 [Zugriff: 02.05.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19 24_Abemaciclib_Addendum-zum-Auftrag-A18-72_V1-0.pdf.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

8. Goetz MP, Toi M, Campone M et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35(32): 3638-3646. https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2017.75.6155.

9. Eli Lilly. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Compare NSAI (Anastrozole or Letrozole) plus Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, or plus Placebo, and to Compare Fulvestrant plus Abemaciclib or plus Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locoregionally Recurrent or Metastatic Breast Cancer; study I3Y-CR-JPBQ; clinical study report (data cutoff date: 29 March 2019) [unveröffentlicht]. 2019.

10. Eli Lilly. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Compare NSAI (Anastrozole or Letrozole) plus Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, or plus Placebo, and to Compare Fulvestrant plus Abemaciclib or plus Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locoregionally Recurrent or Metastatic Breast Cancer; study I3Y-CR-JPBQ; clinical study report addendum (data cutoff date: 18 May 2020, final analysis) [unveröffentlicht]. 2021.

11. Eli Lilly. A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Breast Cancer [online]. 2022 [Zugriff: 25.01.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02763566.

12. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit Fulvestrant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2022 [Zugriff: 01.03.2022]. URL: https://www.iqwig.de/download/a21-153_abemaciclib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v10.pdf.

13. Zhang QY, Sun T, Yin YM et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol 2020; 12: 1758835920963925. https://dx.doi.org/10.1177/1758835920963925.

14. Lilly. Verzenios 50/100/150 mg Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 16.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.

15. Pfleger. Anablock 1 mg Filmtabletten [online]. 2022 [Zugriff: 16.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.

16. Novartis Pharma. Femara 2,5 mg [online]. 2022 [Zugriff: 16.02.2023]. URL: https://www.fachinfo.de.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

17. Leitlinienprogramm Onkologie. Interdisziplinäre S3 Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms; Langversion 4.4 [online]. 2021 - [Zugriff: 21.02.2023]. URL: https://www.leitlinienprogramm onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Mammakarzinom_4_0/Version_ 4.4/LL_Mammakarzinom_Langversion_4.4.pdf.

18. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Mammakarzinom der Frau: Leitlinie - Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen [online]. 2018 [Zugriff: 21.02.2023]. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mammakarzinom-derfrau/@@guideline/html/index.html.

19. Jiang Z, Li J, Chen J et al. Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Breast Cancer Guidelines 2022. Transl Breast Cancer Res 2022; 3: 13.

20. Lilly Deutschland. Abemaciclib (Verzenios); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a - SGB V [online]. 2021 [Zugriff: 16.03.2022]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/767/#dossier.

21. Lilly Deutschland. Abemaciclib (Verzenios): Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a - SGB V [online]. 2018 [Zugriff: 25.02.2019]. URL: https://www.g ba.de/informationen/nutzenbewertung/410/#dossier.

22. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

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I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Abemaciclib

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

breast AND (abemaciclib OR LY-2835219)

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

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Suchstrategie

breast* AND (abemaciclib* OR LY-2835219 OR (LY 2835219) OR LY2835219)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

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Suchstrategie

breast AND (abemaciclib OR LY-2835219 OR LY 2835219 OR LY2835219)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

I Anhang B.1 Studie MONARCH 3

I Anhang B.1.1 Mortalität

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.1.2 Morbidität

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Nebenwirkungen der systemischen Therapie (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome im Armbereich (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome im Brustbereich (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS, erstmalige Verschlechterung um ≥ 15 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.1.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Körperbild (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Funktion (EORTC QLQ-BR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Zukunftsperspektive (EORTC QLQBR23, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.1.4 Nebenwirkungen

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Neutropenie (PT-Sammlung, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs); Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.1.5 Kaplan-Meier-Kurven nach Subgruppen

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), < 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), ≥ 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, < 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, ≥ 65 Jahre; Studie MONARCH 3 (Datenschnitt: 02.07.2021)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.2 Studie MONARCH plus

I Anhang B.2.1 Mortalität

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben; Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.2.2 Morbidität

Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30 erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt mBPI-SF (stärkster Schmerz, erstmalige Verschlechterung um ≥ 2 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.2.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30, erstmalige Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang B.2.4 Nebenwirkungen

Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs; Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Neutropenie (PT-Sammlung, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (PT, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 63: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 64: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Abbildung 65: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abbildung 66: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Augenerkrankungen (SOC, UEs); Studie MONARCH plus (Datenschnitt: 18.05.2020)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß MedDRA jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang C.1 Studie MONARCH 3

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 21: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 22: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 23: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 24: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 24: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 24: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH 3) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

I Anhang C.2 Studie MONARCH plus

Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; Kombination mit einem Aromatasehemmer)

Tabelle 25: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + Anastrozol oder Letrozol vs. Placebo + Anastrozol oder Letrozol (Studie MONARCH plus) (mehrseitige Tabelle)