A22-51·Abemaciclib·Cancer

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A22-51 Version: 1.1 Stand: 21.10.2022

Impressum

Herausgeber

Thema

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A22-51

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Volker Heilmann, Praxis Günzburg / Klinik Günzburg, Günzburg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Kai Lucaßen

• Florina Kerekes

• Maximilian Kind

• Stefan Kobza

• Katrin Nink

• Annika Orland

• Anke Schulz

• Ulrike Seay

Schlagwörter

Abemaciclib, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT03155997

Keywords

Abemaciclib, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT03155997

Inhaltsverzeichnis

Seite

Anhang C Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen) ................................................... 103 C.1 Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven) ..................................................... 103 C.1.1 Mortalität ............................................................................................................ 103 C.1.2 Morbidität ........................................................................................................... 103 C.1.3 Ergebnisse zu Nebenwirkungen ......................................................................... 104 Anhang D Fragestellung 3 (Männer) ................................................................................ 112 D.1 Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven) ..................................................... 112 D.1.1 Mortalität ............................................................................................................ 112 D.1.2 Morbidität ........................................................................................................... 112 D.1.3 Ergebnisse zu Nebenwirkungen ......................................................................... 113 Anhang E Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ............................ 120

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib ......................................... 3 Tabelle 3: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................................................... 12 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib ....................................... 13 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie ............................................................................................................ 14 Tabelle 6: Datenlage der Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib ................ 14 Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie .............................................. 16 Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie ...................................................................... 18 Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie ................................................................... 20 Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) .................................................................................................... 22 Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) .. 25 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ........................................................................ 26 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) .................................................................................................... 28 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ........................................................................ 31 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ................................................................................................ 32 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ................... 38 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + endokrine Therapie im Vergleich zu endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) .................................................................................................... 41 Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .................................................................................................. 43

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 19: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) ............................................................................................................................... 46 Tabelle 20: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) ...................................................................... 47 Tabelle 21: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .................................................................................................. 48 Tabelle 22: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) ...................................................................... 49 Tabelle 23: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .............................................................................................. 50 Tabelle 24: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) ............................................................................................................................... 55 Tabelle 25: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen).................... 57 Tabelle 26: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + endokrine Therapie im Vergleich zu endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .................................................................................................. 61 Tabelle 27: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) ... 63 Tabelle 28: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) ........................... 66 Tabelle 29: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) ......................................................................................................................... 67 Tabelle 30: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................................................... 69 Tabelle 31: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................................................................................... 81 Tabelle 32: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 82 Tabelle 33: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 83 Tabelle 34: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) .................................. 96 Tabelle 35: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ................................ 100

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 36: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) ............................................................................................................................. 101 Tabelle 37: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Studie MONARCH-E)..... 102 Tabelle 38: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .............................. 105 Tabelle 39: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) .............................. 110 Tabelle 40: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) ............................................................................................................................. 111 Tabelle 41: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) .......................................................... 114 Tabelle 42: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) .......................................................... 118 Tabelle 43: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) ...................... 119

Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 71 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Gesamtüberleben, Fragestellung 1 ................. 94 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt krankheitsfreies Überleben, Fragestellung 1 . 95 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Gesamtüberleben, Fragestellung 2 ............... 103 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt krankheitsfreies Überleben, Fragestellung 2 103 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Gesamtüberleben, Fragestellung 3 ............... 112 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Rezidive, Fragestellung 3 ............................ 112

Abkürzungsverzeichnis

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.04.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach

Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

1.4 Änderungen im Vergleich zu Version 1.0

Die vorliegende Version 1.1 vom 21.10.2022 ersetzt Version 1.0 der Dossierbewertung vom 28.07.2022. Folgende Änderungen sind in Version 1.1 im Vergleich zu Version 1.0 enthalten:

• In Tabelle 7 wurden die Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten in Kohorte 1 korrigiert.

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Abemaciclib gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.04.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur adjuvanten Behandlung bei Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko.

Der G-BA hat in Abhängigkeit von Geschlecht und Menopausenstatus der Patientinnen und Patienten verschiedene Therapiesituationen unterschieden und für diese jeweils eine zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die vorliegende Bewertung bezieht sich auf die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen 1 bis 3.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie wird die Studie MONARCH-E herangezogen.

Die Studie MONARCH-E ist eine offene RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit endokriner Standardtherapie mit einer endokrinen Standardtherapie verglichen wird. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2-negativem, definitiv reseziertem Brustkrebs im frühen Stadium ohne Fernmetastasen und mit hohem Rezidivrisiko.

Relevant für die Nutzenbewertung ist Kohorte 1 der Studie MONARCH-E. Insgesamt wurden 5120 Patientinnen und Patienten in die Kohorte 1 eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 stratifiziert nach vorangegangener Behandlung (neoadjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie vs. keine Chemotherapie), menopausalem Status (prämenopausal vs. postmenopausal), Region (Nordamerika und Europa vs. Asien vs. andere). Die Anwendung von Abemaciclib im Interventionsarm entspricht der Fachinformation. In beiden Studienarmen erhielten die Patientinnen und Patienten eine adjuvante endokrine Standardtherapie nach ärztlicher Maßgabe.

Primärer Endpunkt der Studie ist das invasiv-krankheitsfreie Überleben (Rezidive). Relevante sekundäre Endpunkte sind, Gesamtüberleben, Symptome, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Datenschnitte

Bei der MONARCH-E-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher liegen 4 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt (27.09.2019): geplante Interimsanalyse nach 195 invasiv-krankheitsfreien Überlebensereignissen (IDFS-Ereignisse)

2. Datenschnitt (16.03.2020): geplante Interimsanalyse nach 293 IDFS-Ereignissen

3. Datenschnitt (08.07.2020): geplante finale IDFS-Analyse nach 390 IDFS-Ereignissen

• 4. Datenschnitt (01.04.2021): post hoc von den Zulassungsbehörden geforderte Interimsanalyse zum Gesamtüberleben

Die Studie ist noch laufend. Für die Nutzenbewertung zieht der pU die Auswertung zum 4. Datenschnitt (01.04.2021) heran. Nach Angabe des pU handelt es sich dabei um eine von den Zulassungsbehörden geforderte Post-hoc-Interimsanalyse zum Gesamtüberleben. Weitere Interimsanalysen zum Gesamtüberleben sind 2 und 3 Jahre nach finaler IDFS-Analyse geplant, die finale Analyse zum Gesamtüberleben nach 650 Ereignissen oder 10 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt.

Relevante Population für die Fragestellungen der Nutzenbewertung

Der pU legt für die Fragestellungen 1 bis 3 jeweils Auswertungen relevanter Teilpopulationen vor, in denen den Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen eine endokrine Therapie entsprechend der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie verabreicht wurde.

Aussagesicherheit des für die Nutzenbewertung herangezogenen Datenschnitts für den Endpunkt Rezidive

Zum Zeitpunkt des für die Nutzenbewertung herangezogenen Datenschnitts betrug die mediane Beobachtungsdauer in der Studie ca. 28 Monate. Der Effekt von Abemaciclib auf den Endpunkt Rezidive kann nach dieser relativ kurzen Beobachtungsdauer noch nicht sicher eingeschätzt werden. Daher können auf Basis des vorliegenden Datenschnitts für den Endpunkt Rezidive lediglich Anhaltspunkte, bspw. für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Fragestellung 1: prämenopausale Frauen

Für die Bewertung der Fragestellung 1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH-E Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ist für die Bewertung der Fragestellung 1 nur die Teilpopulation derjenigen prämenopausalen Frauen relevant, die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA behandelt wurden. Der pU legt Auswertungen zu 1088 Patientinnen vor, wobei 553 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 535 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Verzerrungspotenzial und Ergebnissicherheit

Für die Ergebnisse zu allen Endpunkten ergibt sich ein hohes Verzerrungspotenzial, da bereits ein hohes endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial vorliegt. Dies ist darin begründet, dass nach Angaben des pU ein bedeutsamer Anteil der Patientinnen im Studienverlauf auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden bzw. nicht zugelassene endokrine Therapie wechselten (N= 181; 14,3 %) und diese nicht in die vom pU vorgelegten Analysen eingehen. Für die nicht schweren / nicht schwerwiegenden spezifischen UE-Endpunkte sowie Abbruch wegen UEs ergibt sich ein weiterer Grund für ein hohes Verzerrungspotenzial durch das offene Studiendesign und die subjektive Endpunkterhebung.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Für den Endpunkt Rezidive ergibt sich sowohl für die Rezidivrate als auch für das krankheitsfreie Überleben jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie. Bei der Einschätzung der Ergebnissicherheit ist die zum Zeitpunkt des vorliegenden Datenschnitts kurze mediane Beobachtungszeit von ca. 28 Monaten zu berücksichtigen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

– Symptomatik, erhoben anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT Fatigue)

Für den Endpunkt Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Gesundheitszustand (EQ 5D visuelle Analogskala [VAS])

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die EQ-5D VAS, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast (FACT-B) und Functional Assessment of Cancer Therapy – Endocrine - Symptoms (FACT ES)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und des FACT-ES, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Schwerwiegende UEs (SUEs) und schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse- Events[CTCAE] Grad ≥ 3)

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Aufgrund konsistenter Effekte aus Zusatzanalysen ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

Spezifische UEs

Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) und hepatische Ereignisse (schwere UEs)

Für die spezifischen UEs Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) und hepatische Ereignisse (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Aufgrund konsistenter Effekte aus Zusatzanalysen ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (UEs), Augenerkrankungen (UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)

Für die spezifischen UEs Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (UEs), Augenerkrankungen (UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Fragestellung 2: postmenopausale Frauen

Für die Bewertung der Fragestellung 2 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH-E Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ist für die Bewertung der Fragestellung 2 nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen relevant, die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA behandelt wurden. Der pU legt Auswertungen zu 2548 Patientinnen vor, wobei 1284 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 1264 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Verzerrungspotenzial und Ergebnissicherheit

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen) als niedrig eingestuft. Die von der Fragestellung 1 abweichende Beurteilung des endpunktübergreifenden Verzerrungspotenzials ergibt sich dadurch, dass nach Angaben des pU ein deutlich geringerer Anteil (7,3 %) der postmenopausalen Frauen im Verlauf der Studie auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden bzw. nicht zugelassene endokrine Therapie wechselten und daher nicht in die Analysen des pU eingehen. Die Ergebnisse zu den Endpunkten Abbruch wegen UEs und spezifische UEs (ausgenommen spezifische SUEs und schwere UEs) werden wegen des offenen Studiendesigns als potenziell hoch verzerrt eingeschätzt.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Für den Endpunkt Rezidive ergibt sich sowohl für die Rezidivrate als auch für das krankheitsfreie Überleben jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie. Bei der Einschätzung der Ergebnissicherheit ist die zum Zeitpunkt des vorliegenden Datenschnitts kurze mediane Beobachtungszeit von ca. 28 Monaten zu berücksichtigen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

- Symptomatik, erhoben anhand des FACIT Fatigue

Für den Endpunkt Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die EQ-5D VAS, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und FACT-ES

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und des FACT-ES, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und schwere UEs (CTCAE ≥ 3)

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Spezifische UEs

Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Fatigue (schwere UEs), Hypokaliämie (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), und hepatische Ereignisse (schwere UEs), interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis (SUE)

Für die spezifischen UEs Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Fatigue (schwere UEs), Hypokaliämie (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), hepatische Ereignisse (schwere UEs) und ILD / Pneumonitis zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Venöse Thromboembolie (schwere UEs)

Für den Endpunkt venöse Thromboembolie (schwere UEs) zeigt sich ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Bei diesem Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Es zeigt sich nur bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für den Endpunkt venöse Thromboembolie (schwere UEs) bei Patientinnen ≥ 65 ein Hinweis auf einen höheren

Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Bei Patientinnen < 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Patientinnen < 65 Jahre kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen nicht belegt.

Arthralgie (UEs)

Für den Endpunkt Arthralgie (UEs) zeigt sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden durch Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Alopezie (UEs), Schwindelgefühl (UEs), Augenerkrankungen (UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs)

Für die spezifischen Endpunkte Alopezie (UEs), Schwindelgefühl (UEs), Augenerkrankungen (UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) zeigt sich jeweils ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Fragestellung 3: Männer

Für männliche Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit einem hohen Rezidivrisiko betrachtet der pU 19 Patienten, wobei 10 Patienten mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 9 Patienten allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Er legt dazu ausschließlich deskriptive Daten pro Behandlungsarm vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Fragestellung 1 (prämenopausale Frauen)

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Auf der Seite der positiven Effekte ergibt sich für den Endpunkt Rezidive ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß beträchtlich. Die negativen Effekte betreffen ausschließlich Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen. Dabei ergeben sich insbesondere sowohl für die Gesamtrate der schweren UEs und SUEs wie auch für spezifische schwere UEs Hinweise auf

einen höheren Schaden von Abemaciclib, teilweise mit erheblichem Ausmaß. Hinzu kommen weitere Nachteile wie ein höherer Schaden beträchtlichen Ausmaßes bei spezifischen UEs und Abbruch wegen UEs.

Zu längerfristigen Effekten der Therapie mit Abemaciclib in der vorliegenden Indikation können keine Aussagen gemacht werden, da die Beobachtungszeit in der Studie MONARCHE zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts nur 28 Monate betrug. Darüber hinaus können keine Aussagen zu den patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemacht werden, da keine verwertbaren Daten vorliegen.

Insgesamt stellen die negativen Effekte den positiven Effekt jedoch nicht völlig infrage. Es ergibt sich für prämenopausale Patientinnen mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2negativem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie allein.

Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen)

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Als positive Effekte ergeben sich 1 Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen bei schwerwiegenden / schweren Symptomen für den Endpunkt Rezidive sowie 1 Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen für 1 spezifisches UE.

Die negativen Effekte betreffen ausschließlich Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen. Dabei ergeben sich insbesondere für die Gesamtraten der schwerwiegenden und der schweren UEs sowie für spezifische schwere UEs Hinweise auf einen höheren Schaden von Abemaciclib, teilweise mit erheblichem Ausmaß.

Zu längerfristigen Effekten der Therapie mit Abemaciclib in der vorliegenden Indikation können keine Aussagen gemacht werden, da die Beobachtungszeit in der Studie MONARCHE zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts nur 28 Monate betrug. Darüber hinaus können keine Aussagen zu den patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemacht werden, da keine verwertbaren Daten vorliegen.

Insgesamt stellen die negativen Effekte die positiven infrage. Für postmenopausale Patientinnen mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko ergibt sich daher kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 3 (Männer)

Für männliche Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko ist der Zusatznutzen nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie.

Tabelle 3: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur adjuvanten Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko.

Der G-BA hat in Abhängigkeit von Geschlecht und Menopausenstatus der Patientinnen und Patienten verschiedene Therapiesituationen unterschieden und für diese jeweils eine zweckmäßige Vergleichstherapiefestgelegt. Die vorliegende Bewertung bezieht sich auf die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen 1 bis 3.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib

Der pU folgt der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Abemaciclib (Stand zum 28.02.2022)

• bibliografische Recherche zu Abemaciclib (letzte Suche am 28.02.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Abemaciclib (letzte Suche am 28.02.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Abemaciclib (letzte Suche am 01.03.2022)

Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:

• Suche in Studienregistern zu Abemaciclib (letzte Suche am 12.05.2022), Suchstrategien siehe Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

2.3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie

Tabelle 6 zeigt die Datenlage, die sich basierend auf der relevanten Studie MONARCH-E für die Fragestellungen der Nutzenbewertung ergibt.

Tabelle 6: Datenlage der Fragestellungen der Nutzenbewertung von Abemaciclib

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Für die Nutzenbewertung von Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie wird die Studie MONARCH-E herangezogen, in der die Kombination Abemaciclib + endokrine Therapie mit einer endokrinen Therapie verglichen wird. Aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA werden aus der Studie MONARCH-E jeweils Teilpopulationen für die Fragestellungen 1, 2 und 3 als relevant für die Nutzenbewertung erachtet und eingeschlossen. Dies stimmt mit dem Vorgehen des pU überein.

2.4 Fragestellung 1: prämenopausale Frauen

2.4.1 Studiencharakteristika

Tabelle 7 und Tabelle 8 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie

Die Studie MONARCH-E ist eine offene RCT, in der Abemaciclib in Kombination mit endokriner Standardtherapie mit einer endokrinen Standardtherapie verglichen wird. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2-negativem, definitiv reseziertem Brustkrebs im frühen Stadium ohne Fernmetastasen und mit hohem Rezidivrisiko. Die MONARCH-E Studie ist in 2 Kohorten aufgeteilt. In Kohorte 1 wird ein hohes Rezidivrisiko definiert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (pALN) oder 1 bis 3 pALN bei zusätzlichem Vorliegen eines Grad-3-Tumors und / oder einer Tumorgröße von ≥ 5 cm (entsprechend Stadium IIA bis IIIC zum Zeitpunkt der Diagnose). Diese Definition eines hohen Rezidivrisikos wird für die Nutzenbewertung als adäquat eingeschätzt [10].

Bei den in Kohorte 2 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wurde ein hohes Rezidivrisiko primär auf Basis des Proliferationsmarkers Ki-67 eingeschätzt. Kohorte 2 ist für die Nutzenbewertung nicht relevant, da die Zulassung ausschließlich auf Basis der Ergebnisse für Kohorte 1 erteilt wurde und wird im Folgenden nicht weiter betrachtet [11].

Insgesamt wurden 5120 Patientinnen und Patienten in die Kohorte 1 eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 stratifiziert nach vorangegangener Behandlung (neoadjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie vs. keine Chemotherapie), menopausalem Status (prämenopausal vs. postmenopausal), Region (Nordamerika und Europa vs. Asien vs. andere). Die Anwendung von Abemaciclib im Interventionsarm entspricht der Fachinformation [11]. In beiden Studienarmen erhielten die Patientinnen und Patienten eine adjuvante endokrine Standardtherapie nach ärztlicher Maßgabe. Der pU gibt an, dass diese nicht in allen Fällen der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA entspricht. Daher legt er für die 3 Fragestellungen jeweils Auswertungen relevanter Teilpopulationen vor, in denen den Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen eine endokrine Therapie entsprechend der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie verabreicht wurde. Allerdings legt der pU für die Teilpopulationen der einzelnen Fragestellungen keine Informationen über die im Studienverlauf verabreichten endokrinen Therapien vor. Angaben zu den verabreichten endokrinen Therapien liegen im Dossier des pU nur auf Basis der gesamten Studienpopulation vor. Aus diesen geht hervor, dass in der Studie alle von der zweckmäßigen Vergleichstherapie umfassten endokrinen Therapien eingesetzt wurden.

Primärer Endpunkt der Studie ist das invasiv-krankheitsfreie Überleben (im Weiteren als Rezidive bezeichnet). Relevante sekundäre Endpunkte sind, Gesamtüberleben, Symptome, gesundheitsbezogene Lebensqualität, und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Datenschnitte

Bei der MONARCH-E-Studie handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher liegen 4 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt (27.09.2019): geplante Interimsanalyse nach invasiv-krankheitsfreien Überlebensereignissen (IDFS-Ereignisse)
• 2. Datenschnitt (16.03.2020): geplante Interimsanalyse nach 293 IDFS-Ereignissen
• 3. Datenschnitt (08.07.2020): geplante finale IDFS-Analyse nach 390 IDFS-Ereignissen
• 4. Datenschnitt (01.04.2021): post hoc von den Zulassungsbehörden geforderte Interimsanalyse zum Gesamtüberleben

Die Studie ist noch laufend. Für die Nutzenbewertung zieht der pU die Auswertung zum 4. Datenschnitt (01.04.2021) heran. Nach Angabe des pU handelt es sich dabei um eine von den Zulassungsbehörden geforderte Post-hoc-Interimsanalyse zum Gesamtüberleben. Weitere Interimsanalysen zum Gesamtüberleben sind 2 Jahre und 3 Jahre nach finaler IDFS-Analyse geplant, die finale Analyse zum Gesamtüberleben nach 650 Ereignissen oder 10 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt.

Tabelle 9 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie

Lediglich die Endpunkte Gesamtüberleben und Rezidive werden in der Studie bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage bzw. 12 Monate) erhoben wurden. Für diese Endpunkte liegen daher, in Abhängigkeit vom Studienverlauf, nur Daten für einen verkürzten Beobachtungszeitraum vor. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass alle Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Für die Bewertung der Fragestellung 1 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH-E Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ist für die Bewertung der Fragestellung 1 nur die Teilpopulation derjenigen prämenopausalen Frauen relevant, die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA behandelt wurden (siehe Abschnitt 2.2). Dies sind insgesamt 1269 Patientinnen, wobei 630 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 639 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese Population umfasst jedoch Patientinnen, die im Verlauf der Studie auf eine endokrine Therapie wechselten, die nach Angabe des pU nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht oder nicht durch eine entsprechende Zulassung abgedeckt ist. Der pU zieht für die Nutzenbewertung Ergebnisse ausschließlich derjenigen Patientinnen heran, die während der gesamten Studiendauer eine der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechende endokrine Therapie erhielten. Dies sind 1088 Patientinnen, wobei 553 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 535 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Tabelle 10 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in der eingeschlossenen Studie (Fragestellung 1).

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen sind zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Die vom pU ausgewertete Teilpopulation der prämenopausalen Patientinnen der MONARCHE Studie war zu Studieneintritt im Median 44 Jahre alt. Ca. 60 % der Patientinnen waren kaukasischer Abstammung. Einen ECOG-PS von 0 wiesen 90 % der Patientinnen auf. Bei etwa 3 Viertel der Patientinnen wurde bei der Erstdiagnose Tumorstadium III (A–C) festgestellt. Knapp 60 % der Patientinnen waren mit einer adjuvanten und ca. 40 % mit einer neoadjuvanten Chemotherapie vorbehandelt.

Mediane Behandlungsdauer

Tabelle 11 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte in der Studie MONARCH-E.

Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

In der vom pU vorgelegten Auswertung der Studie MONARCH-E waren sowohl die mediane Behandlungsdauer als auch die mediane Beobachtungsdauer für alle Endpunkte in beiden Behandlungsarmen etwa gleich lang.

Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass zum Zeitpunkt des Datenschnitts ca. 72 % der Patientinnen der gesamten Studienpopulation des Interventionsarmes die 2-jährige Behandlung mit Abemaciclib abgeschlossen hatten.

Angaben zu Folgetherapien nach Abschluss der 2-jährigen Studientherapiephase für die Teilpopulation der prämenopausalen Frauen legt der pU in seinem Dossier nicht vor. Eine Übersicht der Folgetherapien der gesamten MONARCH-E-Studienpopulation ist in Anhang B.1.4 (Tabelle 37) dargestellt.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Teilpopulation der prämenopausalen Frauen in der Studie MONARCH-E wird als hoch eingestuft, da ein bedeutsamer Anteil der Patientinnen im Studienverlauf auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden bzw. nicht zugelassene endokrine Therapie wechselten (N = 181; 14,3 %) und diese nicht in die vom pU vorgelegten Analysen eingehen. Dabei macht der pU weder konkrete Angaben zu den in den jeweiligen Teilpopulationen eingesetzten endokrinen Therapien noch zu den Gründen für einen Wechsel dieser Therapie.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt 2.4.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt, dass die Ergebnisse der Studie MONARCH-E auf den deutschen Versorgungskontext übertragen werden können. Die Charakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wiesen hinsichtlich des Alters, des ECOG-PS, der Tumorcharakteristika und der Vortherapien keine wesentlichen Abweichungen zu der Population der Brustkrebspatientinnen und Brustkrebspatienten im frühen Stadium im aktuellen deutschen Versorgungskontext auf.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Rezidive

• Symptomatik erhoben anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-Fatigue)

• Gesundheitszustand erhoben anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast (FACT-B) und Functional Assessment of Cancer Therapy – Endocrine Symptoms (FACT-ES)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere unerwünschte Ereignisse (UEs) (Common-Terminology-Criteria-forAdverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie, Preferred Term (PT) (schwere UEs [CTCAE ≥ 3])

• Diarrhö PT (schwere UEs [CTCAE ≥ 3])

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

Rezidive

Der Endpunkt Rezidive ist ein kombinierter Endpunkt und umfasst die Komponenten lokales Brustkrebsrezidiv, regionäres invasives Mammakarzinomrezidiv, Fernrezidiv, kontralateraler invasiver Brustkrebs, sekundäres Primärkarzinom (kein Brustkrebs) und Tod jeglicher Ursache ohne vorangegangenes Rezidiv. Für den Endpunkt Rezidive werden die Ergebnisse der Operationalisierungen als Anteil der Patientinnen mit Rezidiv (im Folgenden als Rezidivrate bezeichnet) und als krankheitsfreies Überleben dargestellt.

Aussagesicherheit des für die Nutzenbewertung herangezogenen Datenschnitts für den Endpunkt Rezidive

Bei den im vorliegenden Krankheitsstadium betrachteten Patientinnen und Patienten handelt es sich um eine Patientengruppe, die mit einem kurativen Therapieansatz behandelt wurde. Das Auftreten eines Rezidivs bedeutet in dieser Situation, dass der Versuch der Heilung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war. Zum Zeitpunkt des für die Nutzenbewertung

herangezogenen Datenschnitts vom 01.04.2021 betrug die mediane Beobachtungsdauer in der Studie erst ca. 28 Monate und ermöglicht daher keine sicheren Aussagen über das Auftreten von Rezidiven nach dem Ende der maximal 24-monatigen Behandlung mit Abemaciclib. Rezidive können in der vorliegenden Indikation auch noch viele Jahre nach der initialen Therapie auftreten [12]. Dies wird auch vom pU in seinem Dossier beschrieben. Daher kann der Effekt von Abemaciclib auf den Endpunkt Rezidive nach dieser relativ kurzen Beobachtungsdauer noch nicht sicher eingeschätzt werden. Diese Unsicherheit wird auch im European public Assessment Report (EPAR) adressiert. Daher können auf Basis des vorliegenden Datenschnitts für den Endpunkt Rezidive lediglich Anhaltspunkte, bspw. für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden. Darüber hinaus liefern in der vorliegenden Datensituation die Rezidivraten aufgrund der kurzen Beobachtungszeit verlässlichere Informationen als das krankheitsfreie Überleben und werden daher für die Ausmaßbestimmung, beispielsweise eines Zusatznutzens, herangezogen.

Verwertbarkeit der vom pU vorgelegten Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Der pU legt für die Endpunkte zur Symptomatik (FACIT-Fatigue), Gesundheitszustand (EQ5D VAS) und gesundheitsbezogenen Lebensqualität (FACT-B, FACT-ES) Analysen mittels gemischtem Modell mit Messwiederholungen (MMRM) zu Verlauf und Veränderung zum Ausgangszustand vor. Dabei macht der pU in Modul 4 seines Dossiers keine Angaben zur Gesamtzahl der Patientinnen, die in die MMRM-Analysen eingehen Es werden in 3 anderen Darstellungen unterschiedliche Anzahlen von Patientinnen angegeben, die dort zu den einzelnen Erhebungszeitpunkten eingingen: In den deskriptiven Tabellen zu Rücklaufquoten, in den grafischen Verlaufskurven sowie bei den tabellierten Veränderungen zum Ausgangszustand finden sich jeweils voneinander abweichende Angaben. Verwendet man letztere als Grundlage für eine Schätzung, ergeben sich relevante Anteile an Patientinnen, die nicht in die Auswertung eingehen, für den FACIT-Fatigue beispielsweise ein Anteil von etwa 20 %.

Eine verlässliche Interpretation der Effektschätzungen des MMRM-Modells wird durch 2 weitere Aspekte verhindert: Zum einen ordnet der pU Werte, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten ab Randomisierung erhoben wurden, einem konstruierten Zeitpunkt zu. Dies geschieht für 3 konstruierte Zeitpunkte, die der pU 30-Tage-, 6-Monats- und 12-MonatsFollow-up nennt. Der tatsächliche Beobachtungszeitpunkt ergibt sich dabei pro Patientin durch den individuellen Zeitpunkt des Behandlungsendes zzgl. der jeweiligen Follow-up-Zeit (von 30 Tagen, 6 Monaten und 12 Monaten) und nicht durch den zeitlichen Abstand zu Studienbeginn, sodass hier keine für alle Patientinnen einheitlichen Auswertungszeitpunkte ab Studienbeginn vorliegen. Diese relativ zum Behandlungsende festgelegten konstruierten Zeitpunkte können sich sowohl innerhalb eines Behandlungsarms wie auch zwischen den Behandlungsarmen unterscheiden, die erforderliche Gleichheit der Auswertungszeitpunkte zwischen den Armen ist damit nicht mehr gegeben.

Es lässt sich in diesem Zusammenhang nicht abschätzen, ob trotz der konstruierten Auswertungszeitpunkte in der vorliegenden Datensituation mit vergleichbaren medianen Behandlungs- und Beobachtungsdauern eine Interpretation möglich wäre. Hierzu wären Angaben erforderlich, wie viele Patientinnen von dem Problem der konstruierten Zeitpunkte betroffen sind bzw. aus welchen Gründen. Angaben zu Gründen und Zeitpunkten von Therapieabbrüchen liegen im Dossier nicht vor. Dabei sind insbesondere Therapieabbrüche relevant, die dazu führen, dass die reguläre Endpunkterhebung für die Patientin oder den Patienten beendet wird und die Nachbeobachtungsphase beginnt.

Es bleibt außerdem unklar, ob der vom pU dargestellte Effekt sich auf den gesamten Zeitraum bezieht oder nur den Kontrast zu einem bestimmten Zeitpunkt darstellt.

Hinzu kommt, dass es sich bei den patientenberichteten Endpunkten um subjektiv beeinflusste Endpunkte handelt, deren Ergebnisse aufgrund der fehlenden Verblindung in der Studie MONARCH-E potenziell hoch verzerrt sind.

Die vom pU vorgelegten Auswertungen zu den patientenberichteten Endpunkten zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogenen Lebensqualität können in Anbetracht der Gesamtschau der oben genannten Punkte nicht zur Nutzenbewertung herangezogen werden.

Der pU legt keine Responderanalysen für die patientenberichteten Endpunkte vor.

2.4.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in der vorliegenden Auswertung der Studie MONARCH-E in der Fragestellung 1 (prämenopausale Frauen).

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

Für die Ergebnisse zu allen Endpunkten ergibt sich ein hohes Verzerrungspotenzial, da bereits ein hohes endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial vorliegt (siehe Abschnitt 2.4.1).

Für die nicht schweren / nicht schwerwiegenden spezifischen UE-Endpunkte sowie Abbruch wegen UEs ergibt sich ein weiterer Grund für ein hohes Verzerrungspotenzial durch das offene Studiendesign und die subjektive Endpunkterhebung.

2.4.2.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie bei prämenopausalen Patientinnen mit nodal-

positivem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko zusammen (Fragestellung 1). Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der Endpunkte in der Studie MONARCH-E sind in Anhang B.1 dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs finden sich im Anhang B.1.3.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Aufgrund des endpunktübergreifend hohen Verzerrungspotenzials können für alle Endpunkte zunächst maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Endpunktspezifisch wird geprüft, ob auf Basis der vorliegenden Ergebnisse dennoch die Aussagesicherheit heraufgesetzt werden kann, sodass maximal Hinweise, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden können (siehe nachfolgende Ergebnisbeschreibung).

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Für den Endpunkt Rezidive ergibt sich sowohl für die Rezidivrate als auch für das krankheitsfreie Überleben jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie. Bei der

Einschätzung der Ergebnissicherheit ist die zum Zeitpunkt des vorliegenden Datenschnitts kurze mediane Beobachtungszeit von ca. 28 Monaten zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue

Für den Endpunkt Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die EQ-5D VAS liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und FACT-ES

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und FACT-ES liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

SUEs und Schwere UEs (CTCAE ≥ 3)

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Aufgrund konsistenter Effekte aus Zusatzanalysen, die auch Patientinnen miteinschließen, die im Studienverlauf auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie bzw. nicht zugelassene endokrine Therapie gewechselt haben (Intention-to-treat[ITT]Analyse), ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

Spezifische UEs

Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) und hepatische Ereignisse (schwere UEs)

Für die spezifischen UEs Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) und hepatische Ereignisse (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Aufgrund konsistenter Effekte aus Zusatzanalysen, die auch Patientinnen miteinschließen, die im Studienverlauf auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden, bzw. nichtzugelassene endokrine Therapie gewechselt haben (ITT-Analyse), ergibt sich für diese Endpunkte trotz des hohen Verzerrungspotenzials jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (UEs),

Augenerkrankungen (UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des

Mediastinums (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs)

Für die spezifischen UEs Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (UEs), Augenerkrankungen (UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung wird folgendes Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Schwere der Erkrankung (Tumorstadium IIA vs. IIB vs. IIIA vs. IIIB vs. IIIC)

Es liegen keine Subgruppenanalysen für das Merkmal Alter vor.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für keine der vorliegenden Subgruppenanalysen des betrachteten Effektmodifikators zu patientenrelevanten Endpunkten liegt eine relevante Effektmodifikation mit einem statistisch signifikanten und relevanten Effekt vor.

2.4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens für die Fragestellung 1 (prämenopausale Frauen) auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [14].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte zu Nebenwirkungen geht aus dem Dossier nicht hervor, ob dieser schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist. Für diesen Endpunkt wird die Einordnung begründet.

Nebenwirkungen

Es liegen keine Informationen darüber vor, welchem Schweregrad die spezifischen UEEndpunkte Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Augenerkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sowie der Endpunkt Abbruch wegen UEs, zuzuordnen sind. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

2.4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + endokrine Therapie im Vergleich zu endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Auf der Seite der positiven Effekte ergibt sich für den Endpunkt Rezidive ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß beträchtlich. Die negativen Effekte betreffen ausschließlich Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen. Dabei ergeben sich insbesondere sowohl für die Gesamtrate der schweren UEs und SUEs wie auch für spezifische schwere UEs Hinweise auf einen höheren Schaden von Abemaciclib, teilweise mit erheblichem Ausmaß. Hinzu kommen weitere Nachteile wie ein höherer Schaden beträchtlichen Ausmaßes bei spezifischen UEs und Abbruch wegen UEs.

Zu längerfristigen Effekten der Therapie mit Abemaciclib in der vorliegenden Indikation können keine Aussagen gemacht werden, da die mediane Beobachtungszeit in der Studie MONARCH-E zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts nur 28 Monate betrug. Darüber hinaus können keine Aussagen zu den patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemacht werden, da keine verwertbaren Daten vorliegen.

Insgesamt stellen die negativen Effekte den positiven Effekt jedoch nicht völlig infrage. Es ergibt sich für prämenopausale Patientinnen mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2negativem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie allein.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

2.5 Fragestellung 2: postmenopausale Frauen

2.5.1 Studiencharakteristika

Die Informationen zum Studiendesign, zu den eingesetzten Interventionen, zu Datenschnitten und zur geplanten Dauer der Nachbeobachtung der Endpunkte sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben.

Für die Bewertung der Fragestellung 2 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH-E Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ist für die Bewertung der Fragestellung 2 nur die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen relevant, die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA behandelt wurden (siehe Abschnitt 2.2). Dies sind insgesamt 2748 Patientinnen, wobei 1364 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 1384 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese Population umfasst jedoch Patientinnen, die im Verlauf der Studie auf eine endokrine Therapie wechselten, die nach Angabe des pU nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht oder nicht durch eine entsprechende Zulassung abgedeckt ist. Der pU zieht für die Nutzenbewertung Ergebnisse ausschließlich derjenigen Patientinnen heran, die während der gesamten Studiendauer eine der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden endokrine Therapie erhielten. Dies sind insgesamt 2548 Patientinnen, wobei 1284 Patientinnen mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 1264 Patientinnen allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Charakteristika der Patientinnen

Tabelle 18 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in der eingeschlossenen Studie.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 18: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen sind zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Die vom pU ausgewertete Teilpopulation der prämenopausalen Patientinnen der MONARCH-E-Studie war zu Studieneintritt im Median 59 Jahre alt. Der überwiegende Teil (ca. 75 %) der Patientinnen waren kaukasischer Abstammung. Einen ECOG-PS von 0 wiesen über 80 % der Patientinnen auf. Bei ca. 80 % der Patientinnen wurde bei der Erstdiagnose Tumorstadium III (A bis C) festgestellt. Der Anteil der mit einer Chemotherapie vorbehandelten Patientinnen lag bei über 90 %. Es erhielten ca. 60 % der Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie.

Mediane Behandlungsdauer

Tabelle 19 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte in der Studie MONARCH-E.

Tabelle 19: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen)

In der vom pU vorgelegten Auswertung der Studie MONARCH-E waren sowohl die mediane Behandlungsdauer als auch die mediane Beobachtungsdauer für alle Endpunkte in beiden Behandlungsarmen etwa gleich lang.

Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass zum Zeitpunkt des Datenschnitts ca. 72 % der Patientinnen der gesamten Studienpopulation des Interventionsarmes die 2-jährige Behandlung mit Abemaciclib abgeschlossen hatten.

Angaben zu Folgetherapien nach Abschluss der 2-jährigen Studientherapiephase für die Teilpopulation der postmenopausalen Frauen legt der pU in seinem Dossier nicht vor. Eine Übersicht der Folgetherapien nach Abschluss 2-jährigen Studientherapiephase der gesamten MONARCH-E-Studienpopulation ist in Anhang B.1.4 (Tabelle 37) dargestellt.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 20 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 20: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen) als niedrig eingestuft. Die von der Fragestellung 1 abweichende Beurteilung des endpunktübergreifenden Verzerrungspotenzials ergibt sich dadurch, dass ein deutlich geringerer Anteil (7,3 %) der postmenopausalen Frauen im Verlauf der Studie auf eine nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden bzw. nicht zugelassene endokrine Therapie wechselten und diese nicht in die Analysen des pU eingehen.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die Einschätzung des pU zur Übertragbarkeit der Studie MONARCH-E auf den deutschen Versorgungskontext ist in Abschnitt 2.4.1 beschrieben (siehe Textabschnitt zur Übertragbarkeit).

2.5.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

2.5.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Rezidive

• Symptomatik erhoben anhand des FACIT-Fatigue

• Gesundheitszustand erhoben anhand der EQ-5D VAS

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben anhand des FACT-B und FACT-ES

• Nebenwirkungen

• SUEs

• schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Neutropenie PT (schwere UEs [CTCAE ≥ 3])

• Diarrhö PT (schwere UEs [CTCAE ≥ 3])

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 21 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 21: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen)

Für Erläuterungen zu den Endpunkten siehe Abschnitt 2.4.2.1.

2.5.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 22 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte in der vorliegenden Auswertung der Studie MONARCH-E in der Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen).

Tabelle 22: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen)

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial der Ergebnisse der meisten Endpunkte ist niedrig. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten Abbruch wegen UEs und spezifische UEs (ausgenommen spezifische SUEs und schwere UEs) wird wegen des offenen Studiendesigns als hoch eingeschätzt.

2.5.2.3 Ergebnisse

Tabelle 23 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit nodalpositivem, HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko zusammen (Fragestellung 2). Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der Endpunkte in der Studie MONARCH-E sind in Anhang C.1 dargestellt. Die Ergebnisse zu häufigen UEs finden sich im Anhang C.1.3.

Tabelle 23: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 23: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 23: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für die Endpunkte Mortalität, SUEs und schwere UEs maximal Hinweise und für alle weiteren Endpunkte maximal Anhaltpunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für den Endpunkt Rezidive kann zudem wegen der kurzen Beobachtungsdauer ebenfalls nur ein Anhaltspunkt vergeben werden (siehe Abschnitt 2.4.2.1).

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Für den Endpunkt Rezidive ergibt sich sowohl für die Rezidivrate als auch für das krankheitsfreie Überleben jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zum Vorteil von

Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie. Bei der Einschätzung der Ergebnissicherheit ist die zum Zeitpunkt des vorliegenden Datenschnitts kurze mediane Beobachtungszeit von ca. 28 Monaten zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 2.4.2.1). Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie.

Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue

Für den Endpunkt Symptomatik, erhoben anhand des FACIT-Fatigue, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben über die EQ-5D VAS, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und FACT-ES

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-B und des FACT-ES, liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und schwere UEs (CTCAE ≥ 3)

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Spezifische UEs

Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Fatigue (schwere UEs), Hypokaliämie (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), und hepatische Ereignisse (schwere UEs), interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis (SUE)

Für die spezifischen UEs Neutropenie (schwere UEs), Diarrhö (schwere UEs), Ermüdung (schwere UEs), Hypokaliämie (schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), hepatische Ereignisse (schwere UEs) und ILD / Pneumonitis (SUE) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Venöse Thromboembolie (schwere UEs)

Für den Endpunkt venöse Thromboembolie (schwere UEs) zeigt sich ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Bei diesem Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt 2.5.2.4). Es zeigt sich nur bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für den Endpunkt venöse Thromboembolie (schwere UEs) bei Patientinnen ≥ 65 Jahren ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Bei Patientinnen < 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Patientinnen < 65 Jahre kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen nicht belegt.

Arthralgie (UEs)

Für den Endpunkt Arthralgie (UEs) zeigt sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden durch Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

Alopezie (UEs), Schwindelgefühl (UEs), Augenerkrankungen (UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs)

Für die spezifischen Endpunkte Alopezie (UEs), Schwindelgefühl (UEs), Augenerkrankungen (UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UEs) zeigt sich jeweils ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

2.5.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre / ≥ 65 Jahre)

• Schwere der Erkrankung (Tumorstadium IIA vs. IIB vs. IIIA vs. IIIB vs. IIIC)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt.

Tabelle 24: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen)

|---|---|---|---| |Studie
Endpunkt
Merkmal
Subgruppe|Abemaciclib +
endokrine Therapie

N
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n(%)|Endokrine Therapie
N
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n(%)|
Abemaciclib + endokrine
Therapie vs. endokrine
Therapie| ||||RR [95 %-KI]
p-Wert| |Studie MONARCH-E|||| |Venöse Thromboembolie
**(CMQ, schwere UEsa) **|||| |Alter
< 65 Jahre
≥ 65 Jahre
Gesamt|918
8 (0,9)

365
6 (1,6)
|937
4 (0,4)
328
0 (0)
|2,04 [0,62; 6,76]
0,249b
11,69 [0,66; 206,64]
0,020b| ||||Interaktion:
< 0,001| |a. operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3
b. eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [13])
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl
ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko||||

Für den Endpunkt venöse Thromboembolie (Customized MedDra Query [CMQ]), schwere UEs) liegt eine Effekmodifikation durch das Alter vor. Für Patientinnen < 65 Jahre zeigt sich basierend auf den vom pU vorgelegten Daten in Modul 4 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für Patientinnen < 65 Jahre kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie, ein höherer oder

geringerer Schaden ist damit für diese Patientinnen nicht belegt. Bei Patientinnen ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie. Daher ergibt sich für diesen Endpunkt bei Patientinnen ≥ 65 Jahre ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie.

2.5.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens für die Fragestellung 2 (postmenopausale Frauen) auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [14].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.5.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt 2.5.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 25).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zu Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte zu Nebenwirkungen geht aus dem Dossier nicht hervor, ob dieser schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist. Für diesen Endpunkt wird die Einordnung begründet.

Nebenwirkungen

Es liegen auch für diese Fragestellung keine Informationen darüber vor, welchem Schweregrad die spezifischen UE-Endpunkte Alopezie, Arthralgie Schwindelgefühl, Augenerkrankungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie die Ereignisse, die zu einem Abbruch wegen UEs, geführt haben, zuzuordnen sind. Daher werden diese Endpunkte der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 25: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 25: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 25: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 25: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

2.5.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 26 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 26: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Abemaciclib + endokrine Therapie im Vergleich zu endokrine Therapie (Fragestellung 2: postmenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zu endokriner Therapie. Als positive Effekte ergeben sich 1 Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen bei schwerwiegenden / schweren Symptomen für den Endpunkt Rezidive sowie 1 Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen für 1 spezifisches UE.

Die negativen Effekte betreffen ausschließlich Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen. Dabei ergeben sich insbesondere für die Gesamtraten der schwerwiegenden und der schweren

UEs sowie für spezifische schwere UEs Hinweise auf einen höheren Schaden von Abemaciclib, teilweise mit erheblichem Ausmaß.

Zu längerfristigen Effekten der Therapie mit Abemaciclib in der vorliegenden Indikation können keine Aussagen gemacht werden, da die Beobachtungszeit in der Studie MONARCH-E zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts nur 28 Monate betrug. Darüber hinaus können keine Aussagen zu den patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemacht werden, da keine verwertbaren Daten vorliegen.

Insgesamt stellen die negativen Effekte die positiven infrage. Für postmenopausale Patientinnen mit nodal-positivem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rezidivrisiko ergibt sich daher kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie gegenüber endokriner Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

2.6 Fragestellung 3: Männer

2.6.1 Studiencharakteristika

Die Informationen zum Studiendesign, zu den eingesetzten Interventionen, zu Datenschnitten und zur geplanten Dauer der Nachbeobachtung der Endpunkte sind ausführlich in Abschnitt 2.4.1 beschrieben.

Für die Bewertung der Fragestellung 3 relevante Teilpopulation

Von den in die MONARCH-E Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ist für die Bewertung der Fragestellung 3 nur die Teilpopulation der männlichen Studienteilnehmer relevant, die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA behandelt wurden (siehe Abschnitt 2.2). Dies sind insgesamt 22 Patienten, wobei 11 Patienten mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 11 Patienten allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Diese Population umfasst jedoch Patienten, die im Verlauf der Studie auf eine endokrine Therapie wechselten, die nach Angabe des pU nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen oder nicht durch eine entsprechende Zulassung abgedeckt ist. Der pU zieht für die Nutzenbewertung Ergebnisse ausschließlich derjenigen Patientinnen heran, die während der gesamten Studiendauer eine der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden endokrine Therapie erhielten. Dies sind insgesamt 19 Patienten, wobei 10 Patienten mit Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie und 9 Patienten allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden. Der pU legt die Daten dieser Teilpopulation in seinem Dossier vor.

Allerdings sind aus Sicht des pU auf Grundlage dieser kleinen Teilpopulation statistische Tests nicht sinnvoll durchführbar und Unterschiede in den relativen Häufigkeiten zwischen den

Studienarmen seien nicht sinnvoll interpretierbar. Der pU berechnet keine Effektschätzer und stellt die Ergebnisse deskriptiv dar. Die vom pU vorgelegten Daten werden im Folgenden dargestellt.

Tabelle 27: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 27: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 27: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) (mehrseitige Tabelle)

• a. Anzahl an Patienten, die in der gesamten Studiendauer eine zVT-konforme endokrine Therapie erhielten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant

• b. Andere enthält amerikanische Ureinwohner/indigene Bevölkerung Alaskas, Afro-amerikanisch, Ureinwohner Hawaii oder Pazifik-Inseln, Multiple und fehlende Angaben

• c. Angaben zu Therapieabbrüchen liegen lediglich im Zusammenhang mit UEs vor.

• d. Angaben zu Studienabbrüchen des Interventions- bzw. des Vergleichsarms sind nur auf Studienebene verfügbar. Von den randomisierten Patientinnen und Patienten haben im Interventionsarm 18,0 % und im Vergleichsarm 17,5 % die Studie vorzeitig abgebrochen.

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-2; k. A.: keine Angabe; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl an Patientinnen und Patienten, die in der gesamten Studiendauer eine zVT-konforme endokrine Therapie erhielten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich

Tabelle 28: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer)

Tabelle 29: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 29: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 3: Männer) (mehrseitige Tabelle)

Für männliche Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko liegen insgesamt nur Daten für wenige Patienten vor. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

2.6.2 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß

Für männliche Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko ist der Zusatznutzen nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung stimmt mit der des pU überein.

2.7 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 30 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie für die Fragestellungen 1 (prämenopausale Frauen), 2 (postmenopausale Frauen) und 3 (Männer).

Tabelle 30: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G BA.

• 3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung Brustkrebs nachvollziehbar und plausibel dar.

Laut Fachinformation [11] ist Abemaciclib im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko. Der pU operationalisiert ein hohes Rezidivrisiko über Einschlusskriterien der Zulassungsstudie MONARCH-E (siehe Abschnitt 3.1.3).

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in

• prämenopausale Frauen (Fragestellung 1),

• postmenopausale Frauen (Fragestellung 2) und

• Männer (Fragestellung 3).

Der pU schließt perimenopausale Patientinnen entsprechend der Zulassungsstudie MONARCH-E in die Gruppe der prämenopausalen Frauen (Fragestellung 1) ein.

3.1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht die Notwendigkeit von neuen Therapieoptionen für Fälle mit einem hohen Rezidivrisiko, um insbesondere frühe Rezidive und Fernmetastasen zu verhindern. Dies betreffe vor allem Patientinnen und Patienten mit positivem HR-Status.

3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU liefert 2 Ansätze (A und B) zur Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Beide Ansätze basieren auf den gleichen ersten 2 Herleitungsschritten. Jeder der anschließenden Ansätze (A: Schritte A1 bis A8, linke Seite in Abbildung 1; B: Schritte B1 bis B7, rechte Seite in Abbildung 1) liefert je Fragestellung (siehe Abschnitt 3.1.1) 1 Patientenzahl. Im letzten Schritt (3, unten in Abbildung 1) werden aus den Patientenzahlen beider Ansätze Spannen für die Anzahl der Patientinnen und Patienten je Fragestellung gebildet.

Alle Schritte sind in Abbildung 1 dargestellt und werden anschließend beschrieben.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern Teilweise bestehende rechnerische Abweichungen sind rundungsbedingt. GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1: 5-Jahres-Prävalenz des Brustkrebs bei Frauen in Deutschland im Jahr 2020

Der pU entnimmt einer Quelle der Weltgesundheitsorganisation (WHO) [15] eine 5-JahresPrävalenz von 299 702 Frauen mit Brustkrebs in Deutschland im Jahr 2020.

Schritt 2: Patientinnen, deren Brustkrebs HR+ und HER2− ist

Der pU zieht eine Auswertung der IQVIA-Datenbank Oncology Dynamics [16] heran. Die Datenquelle basiert auf einem Ärztepanel, über das aggregierte und anonymisierte fallbezogene Informationen von onkologischen Patientinnen und Patienten erhoben werden. Ausgewertet wurden Daten von 3313 Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs in Deutschland im Zeitraum vom 3. Quartal des Jahrs 2019 bis zum 2. Quartal des Jahrs 2020. Zum letztgenannten Zeitpunkt war bei 68 % von ihnen der Brustkrebs HR+ und HER2-. Der pU multipliziert diesen Anteilswert mit dem Ergebnis aus Schritt 1.

Ansatz A (Herleitung anhand IQVIA-Datenbank)

Für die folgenden Schritte A1 bis A8 zieht der pU die zu Schritt 2 (siehe oben) genannte IQVIADatenbank heran.

Schritt A1: frühes Stadium

Der pU veranschlagt für das frühe Stadium des HR-positiven und HER2-negativen Brustkrebs einen Anteilswert von 73 % und multipliziert ihn mit dem Ergebnis aus Schritt 2.

Schritte A2a (prä- und perimenopausal) und A2b (postmenopausal)

Der pU nimmt eine Aufteilung in prä- und perimenopausale Patientinnen (Schritt A2a: 25 %) und postmenopausale Patientinnen (Schritt A2b: 75 %) vor.

Schritte A3a bis A5b2: hohes Rezidivrisiko

Der pU nimmt an, dass Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko dadurch charakterisiert sind, dass sie einen Lymphknotenbefall (Schritte A3a und A3b), ein Stadium II (Schritte A4a1 und A4b1) oder III (Schritte A4a2 und A4b2) gemäß Union for International Cancer Control (UICC) sowie eine erfolgte Chemotherapie (Schritte A5a1 bis A5b2) aufweisen.

Schritte A3a und A3b: Lymphknotenbefall

Der pU veranschlagt für den Lymphknotenbefall einen Anteilswert von

• 18,8 % der prä- und perimenopausalen Patientinnen (Schritt A3a) und multipliziert ihn mit der Patientenzahl aus Schritt A2a bzw.

• 16,2 % der postmenopausalen Patientinnen (Schritt A3b) und multipliziert ihn mit der Patientenzahl aus Schritt A2b.

Schritte A4a1 bis A4b2: Stadien II und III

Dem pU zufolge wurden bei folgenden Anteilen der Patientinnen die Stadien II und III dokumentiert:

• prä- und perimenopausale Patientinnen

• 41,3 % im Stadium II (Schritt A4a1)

• 13,9 % im Stadium III (Schritt A4a2)

• postmenopausale Patientinnen

• 50,4 % im Stadium II (Schritt A4b1)

• 16 % im Stadium III (Schritt A4b2)

Der pU multipliziert diese Anteilswerte mit dem Ergebnis aus dem jeweils zugehörigen Schritt (A3a bzw. A3b).

Schritte A5a1 bis A5b2: Chemotherapie

Dem pU zufolge wurde bei folgenden Anteilen der Patientinnen eine Chemotherapie dokumentiert:

• prä- und perimenopausale Patientinnen

• 68,3 % für Patientinnen im Stadium II (Schritt A5a1)

• 72,7 % für Patientinnen im Stadium III (Schritt A5a2)

• postmenopausale Patientinnen

• 52,4 % für Patientinnen im Stadium II (Schritt A5b1)

• 39,6 % für Patientinnen im Stadium III (Schritt A5b2)

Der pU multipliziert diese Anteilswerte mit dem Ergebnis aus dem jeweils zugehörigen Schritt (A4a1 bzw. A4a2 bzw. A4b1 bzw. A4b2).

Schritte A6a und A6b: Summen

Der pU summiert in Schritt A6a die Patientenzahlen aus den Schritten A5a1 und A5a2 (für präund perimenopausale Patientinnen) sowie in Schritt A6b die Patientenzahlen aus den Schritten A5b1 und A5b2 (für postmenopausale Patientinnen).

Schritte A7a und A7b: Patientinnen in der GKV

Der pU veranschlagt einen erwarteten GKV-Anteil unter den Betroffenen von 88,18 % [17] und multipliziert diesen in Schritt A7a mit der Patientenzahl aus Schritt A6a und in Schritt A7b mit der Patientenzahl aus Schritt A6b. Die Ergebnisse (Schritt A7a: 2363 Patientinnen; Schritt A7b: 5219 Patientinnen) bilden eine untere bzw. obere Grenze der Patientenzahlen für die Fragestellung 1 bzw. 2 (siehe Schritt 3).

Schritt A8: Summe, Anteilswert für Männer

Der pU gibt an, dass etwa 1 % aller Neuerkrankungen des Brustkrebs Männer betreffen [18]. Vor diesem Hintergrund multipliziert er diesen Anteilswert mit der Summe der Patientenzahlen

aus den Schritten A7a und A7b. Das Ergebnis (76 Patienten) bildet die untere Grenze der Patientenzahlen für die Fragestellung 3 (siehe Schritt 3).

Ansatz B (Herleitung anhand Adelphi-Studie)

Für die folgenden Schritte B1 bis B7 zieht der pU Daten aus dem Adelphi Real World Early Breast Cancer Disease-Specific Programme [19] heran. Dabei handelt es sich um eine vom pU durchgeführte internationale Studie, deren Daten zwischen Juni und Oktober 2019 bei Patientinnen und Patienten mit frühem Stadium (I bis IIIC) des HR-positiven und HER2negativen Brustkrebs erhoben wurden. In der Auswertung erfolgte eine Eingrenzung auf Deutschland-spezifische Daten von 400 Patientinnen und Patienten (davon 397 Frauen) durch 64 Onkologinnen und Onkologen, 35 Gynäkologinnen und Gynäkologen und 1 Brustchirurg oder Brustchirurgin.

Schritt B1: gegenwärtige adjuvante Behandlung

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung erhielten 76 % der 400 Patientinnen und Patienten eine adjuvante Behandlung. Der pU multipliziert diesen Anteilswert mit dem Ergebnis aus Schritt 2.

Schritt B2: adjuvante Behandlung abgeschlossen und unter Beobachtung

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung hatten 20 % der 400 Patientinnen und Patienten eine adjuvante Behandlung abgeschlossen und befanden sich unter Beobachtung. Der pU multipliziert diesen Anteilswert mit dem Ergebnis aus Schritt B1.

Schritt B3: Summe

Der pU summiert in Schritt B3 die Patientenzahlen aus den Schritten B1 und B2.

Schritt B4: hohes Rezidivrisiko

Dem pU zufolge wiesen 21 der 400 (5,25 %) Patientinnen und Patienten ein hohes Rezidivrisiko gemäß den Einschlusskriterien der MONARCH-E-Studie auf. Ein hohes Rezidivrisiko lag demnach vor bei

• einem pathologischen Tumorbefall von ≥ 4 ipsilateralen axillären Lymphknoten (ALN) oder

• einem pathologischen Tumorbefall von 1 bis 3 ipsilateralen ALN und mindestens 1 der folgenden Kriterien:

• Grad-3-Tumor definiert durch einen kombinierten Score von mindestens 8 durch das modifizierte Bloom-Richardson-Grading-System

• pathologische Primärtumorgröße ≥ 5 cm

• Ki67-Index ≥ 20 %.

Der pU multipliziert den oben genannten Anteilswert mit dem Ergebnis aus Schritt B3.

Schritte B5a (prä- und perimenopausal) und B5b (postmenopausal)

Der pU nimmt eine Aufteilung in prä- und perimenopausale Patientinnen (Schritt B5a: 48 %) und postmenopausale Patientinnen (Schritt B5b: 52 %) vor.

Schritte B6a und B6b: Patientinnen in der GKV

Der pU veranschlagt einen erwarteten GKV-Anteil unter den Betroffenen von 88,18 % [17] und multipliziert diesen in Schritt B6a mit der Patientenzahl aus Schritt B5a und in Schritt B6b mit der Patientenzahl aus Schritt B5b. Die Ergebnisse (Schritt B6a: 4130 Patientinnen; Schritt B6b: 4474 Patientinnen) bilden eine obere bzw. untere Grenze der Patientenzahlen für die Fragestellung 1 bzw. 2 (siehe Schritt 3).

Schritt B7: Summe, Anteilswert für Männer

Der pU summiert die Patientenzahlen aus den Schritten B6a und B6b und multipliziert das Ergebnis mit einem Anteilswert von 1 % für Männer (siehe Schritt A8). Das Ergebnis (86 Patienten) bildet die obere Grenze der Patientenzahlen für die Fragestellung 3 (siehe Schritt 3).

Schritt 3: Spannen

Der pU berücksichtigt die Patientenzahlen aus beiden Ansätzen, indem er wie folgt Spannen bildet:

• 2363 (Schritt A7a) bis 4130 (Schritt B6a) prä- und perimenopausale Frauen (Fragestellung 1),

• 4474 (Schritt B6b) bis 5219 (Schritt A7b) postmenopausale Frauen (Fragestellung 2) und

• 76 (Schritt A8) bis 86 (Schritt B7) Männer (Fragestellung 3)

in der GKV-Zielpopulation.

Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Schätzung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ist rechnerisch und methodisch teilweise nicht nachvollziehbar. In der Gesamtschau ist die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen bzw. Patienten je Fragestellung mit Unsicherheit behaftet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1: 5-Jahres-Prävalenz

Es ist unklar, weshalb der pU die 5-Jahres-Prävalenz des Brustkrebs heranzieht. In der vorliegenden Bewertung wird davon ausgegangen, dass die überwiegende Anzahl dieser Patientinnen nicht (mehr) für eine adjuvante Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie infrage kommt.

Zu Schritten 2 sowie A1 bis A5b2: IQVIA-Datenbank

Der pU liefert keine Angaben zur Selektion der Ärztinnen und Ärzte für das Ärztepanel sowie zur Selektion der Patientinnen und Patienten für die IQVIA-Datenbank. Es ist daher unklar,

inwieweit die daraus ermittelten Anteilswerte denjenigen in der Gesamtpopulation der Patientinnen mit Brustkrebs in Deutschland entsprechen.

Zu Schritten A1, A3b, A4a1 bis A5b2 und B4 bis B5b: unklare Herleitung der Anteilswerte

Für die Schritte A1, A3b, A4a1 bis A5b2 und B4 bis B5b konnten die vom pU herangezogenen Anteilswerte nicht auf Basis der Quellen [16,19] nachvollzogen werden. Auch stellt der pU die Herleitung der Anteilswerte nicht dar.

Insbesondere der Anteilswert zu einem hohen Rezidivrisiko in Schritt B4 (5,25 %) ist mit Unsicherheit behaftet. In der hierzu vom pU angeführten Quelle [19] ist für die gesamte Stichprobe – also ohne Beschränkung auf Deutschland – angegeben, dass von 2447 Patientinnen und Patienten 393 (16,1 %, eigene Berechnung) die vom pU angegebenen Kriterien für ein hohes Rezidivrisiko erfüllten. Der Quelle ist außerdem zu entnehmen, dass die 100 deutschen Ärztinnen und Ärzte im Mittel schätzten, dass bei 25 % der Fallzahlen bei frühem Brustkrebs ein hohes Rezidivrisiko vorliegt.

Zu Schritten A8 und B7: Anteilswert für Männer

Es ist unklar, inwieweit der Anteilswert 1 % für Männer, der sich auf alle Neuerkrankungen des Brustkrebs bezieht, auf die Fälle mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko übertragbar ist.

Zu Schritten B1 bis B5b: Adelphi-Studie

Die Selektion der Ärztinnen und Ärzte für das Ärztepanel sowie der Patientinnen und Patienten ist – wie bereits zu den Schritten 2 sowie A1 bis A5b2 (IQVIA-Datenbank) beschrieben – auch für die Adelphi-Studie unklar. Zusätzlich ist der Quelle [19] zu entnehmen, dass die Studienpopulation auf Patientinnen und Patienten eingeschränkt war, deren primärer Brusttumor operiert wurde und die eine adjuvante Therapie erhielten bzw. erhalten hatten. Daher ist unklar, inwieweit die Anteilswerte dieser Population auf alle Patientinnen, deren Brustkrebs HR+ und HER2− ist (keine Einschränkung auf Patientinnen mit Operation des primären Brusttumors und adjuvanter Therapie), übertragbar sind.

Zu Schritt B2: adjuvante Behandlung abgeschlossen und unter Beobachtung

Es ist unklar, weshalb der pU den Anteilswert von 20 % der Patientinnen und Patienten, die eine adjuvante Behandlung abgeschlossen hatten und sich unter Beobachtung befanden, mit dem Ergebnis aus Schritt B1 (Patientinnen mit gegenwärtiger adjuvanter Behandlung) multipliziert. Der Quelle [19] ist zu entnehmen, dass sich der Anteilswert nicht auf die letztgenannte Patientengruppe bezieht, sondern auf die Gesamtheit der 400 Patientinnen und Patienten.

Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht für die Jahre 2023 bis 2027 von einer gleichbleibenden rohen Rate sowohl der Inzidenz als auch der 5-Jahres-Prävalenz des Brustkrebs aus.

3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe Tabelle 31 in Verbindung mit Tabelle 32.

3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Aus der Festlegung des G-BA ergeben sich Patientengruppen mit unterschiedlichen zweckmäßigen Vergleichstherapien.

Für prämenopausale Frauen (Fragestellung 1) hat der G-BA die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• Tamoxifen (ggf. zusätzlich mit einer Ausschaltung der Ovarialfunktion).

Für postmenopausale Frauen (Fragestellung 2) hat der G-BA die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• ein Aromataseinhibitor (Anastrozol oder Letrozol) allein, ggf. Tamoxifen, falls Aromataseinhibitoren nicht geeignet sind, oder

• ein Aromataseinhibitor (Anastrozol oder Exemestan) in Sequenz nach Tamoxifen.

Für Männer (Fragestellung 3) hat der G-BA die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• Tamoxifen.

Der pU liefert Angaben separat je Wirkstoff, ohne sie bei Kombinationstherapien zusammenzuführen. In der vorliegenden Bewertung erfolgt für die zweckmäßige Vergleichstherapie je Kombinationstherapie eine Berücksichtigung der zugehörigen Wirkstoffe und Angaben des pU. Der pU berücksichtigt für die Ausschaltung der Ovarialfunktion die Gonadotropin-freisetzendes-Hormon(GnRH)-Analoga Goserelin und Leuprorelin.

3.2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [11,20-25]. Der pU listet für die einzelnen Wirkstoffe die empfohlene Behandlungsdauer gemäß Fachinformation auf:

• Die Einnahme von Abemaciclib [11] sollte ohne Unterbrechung für bis zu 2 Jahre erfolgen.

• Für Tamoxifen [23] bleibt die optimale Dauer der Therapie zu untersuchen, wobei in der adjuvanten Behandlung des frühen HR-positiven Brustkrebs die empfohlene Behandlungsdauer mindestens 5 Jahre beträgt.

• Für Anastrozol [20] beträgt die empfohlene Behandlungsdauer ggf. inklusive voriger endokriner Behandlung 5 Jahre.

• Für Letrozol [22] sollte die Behandlung für bis zu 5 Jahre erfolgen.

• Für Exemestan [21] sollte die Behandlung inklusive voriger Behandlung mit Tamoxifen für bis zu 5 Jahre erfolgen.

Für die beiden GnRH-Analoga Goserelin [25] und Leuprorelin [24] ist keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert.

3.2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [11,20-25].

Der pU berechnet jeglichen Verbrauch ohne Verwurf. Für Abemaciclib entsteht jedoch wegen der begrenzten Behandlungsdauer (2 Jahre – siehe Abschnitt 3.2.1) Verwurf, der in der vorliegenden Bewertung berücksichtigt wird. Für die zweckmäßigen Vergleichstherapien gibt es unterschiedliche Angaben zur Behandlungsdauer (bis zu 5 Jahre, exakt 5 Jahre, mindestens 5 Jahre – siehe Abschnitt 3.2.1). Daher erfolgt die vorliegende Bewertung der Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapien sowohl mit als auch ohne Berücksichtigung von Verwurf bei einer Behandlungsdauer von 5 Jahren.

Für Tamoxifen berücksichtigt der pU für seine Berechnung ausschließlich die Dosis von 20 mg täglich, da diese Dosis laut Fachinformation in der Regel ausreichend wirksam ist [23]. Der Fachinformation ist zusätzlich zu entnehmen, dass die Dosierung im Allgemeinen bei bis zu 40 mg täglich liegt. In diesem Fall kann der Verbrauch auch höher liegen als vom pU veranschlagt.

3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Abemaciclib geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.04.2022 wieder.

Die Angaben des pU zu den Kosten von Tamoxifen, Leuprorelin und Goserelin geben den korrekten Stand der Lauer-Taxe zum Abfragedatum 28.01.2022 wieder.

Die Angaben des pU zu folgenden Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapien geben nicht korrekt den Stand der Lauer-Taxe zum Abfragedatum 28.01.2022 wieder: Für Anastrozol,

Exemestan und Letrozol gibt der pU nicht den Festbetrag gemäß oben angegebenem Abfragedatum an. Es ergeben sich für Anastrozol, Exemestan und Letrozol jeweils höhere Festbeträge. Bei Anastrozol steht zudem eine wirtschaftlichere Packungsgröße zur Verfügung als die vom pU herangezogene.

3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU gibt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Er begründet dieses Vorgehen mit den Tragenden Gründen zu Beschlüssen des G-BA zu Palbociclib [26], Ribociclib [27] und Neratinib [28].

Es ist zu beachten, dass Kosten verschiedener Kontrolluntersuchungen anfallen, beispielsweise die Überwachung des Blutbilds bei Tamoxifen [23] sowie zumindest im 1. Behandlungsjahr bei Abemaciclib [11].

Für die übrigen Wirkstoffe stimmt das Vorgehen des pU, keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen zu veranschlagen, mit den Angaben in den Fachinformationen [20-22,24,25] überein.

3.2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 33 in Abschnitt 4.4.

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten.

Der pU ermittelt für Abemaciclib Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient pro Jahr in Höhe von 23 637,44 €. Diese sind wegen des unberücksichtigten Verwurfs unterschätzt. Es fallen vom pU nicht veranschlagte Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Es entstehen weitere Kosten für eine endokrine Therapie, zu denen der pU keine expliziten Angaben macht.

Für Tamoxifen sind die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten pro Patientin bzw. Patient pro Jahr für die Dosis von 20 mg täglich als untere Grenze unabhängig von Verwurf in der Größenordnung plausibel. Bei Berücksichtigung der zusätzlich in der Fachinformation [23] angegebenen Dosis von 40 mg entsteht eine obere Grenze mit entsprechend höheren Arzneimittelkosten. Es fallen vom pU nicht veranschlagte Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an.

Für Anastrozol, Goserelin und Leuprorelin sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin sowohl mit als auch ohne Berücksichtigung von Verwurf (in der Größenordnung) plausibel.

Für Letrozol sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin unabhängig von Verwurf unterschätzt, da der pU offenbar – abweichend von seinen Angaben zum Verbrauch – für die Berechnung der Jahrestherapiekosten nur 1 Packung pro Patientin pro Jahr veranschlagt.

Für Exemestan sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten pro Patientin ohne Veranschlagung von Verwurf in der Größenordnung plausibel. Im Vergleich zur Veranschlagung von Verwurf ist die Angabe des pU unterschätzt.

3.2.6 Versorgungsanteile

Laut pU ist Abemaciclib der erste zugelassene Cyclinabhängige-Kinase(CDK)4/6-Inhibitor für die adjuvante Therapie des Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Risiko eines Rezidivs und ergänzt die bisherige endokrine Standardtherapie. Dem pU zufolge kann trotz des hohen therapeutischen Bedarfs derzeit jedoch nicht abgeschätzt werden, wie sich die Präferenz der Patientinnen in der therapeutischen Praxis anteilig darstellen wird. Der pU rechnet nicht mit einem grundsätzlichen Ausschluss relevanter Patientengruppen aufgrund von Kontraindikationen. Der pU liefert keine quantitativen Angaben zu den Versorgungsanteilen.

4 Zusammenfassung der Dossierbewertung

4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete

Abemaciclib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Abemaciclib ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko.

4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Abemaciclib sind je nach Menopausenstatus und Geschlecht unterschiedlich.

Tabelle 31 stellt das Ergebnis der Nutzenbewertung dar.

Tabelle 31: Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Tabelle 32: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Tabelle 33: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 33: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 33: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Darstellung der Anforderungen erfolgt zusammengefasst aus der FI.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine AI-Therapie mit einem LHRHAgonisten kombiniert werden.

Die Behandlung mit Verzenios sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung: Die empfohlene Dosis Abemaciclib bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie beträgt 150 mg zweimal täglich. Für das in Kombination verwendete endokrine Arzneimittel beachten Sie bitte die Dosierungsempfehlung der entsprechenden FI.

Brustkrebs im frühen Stadium

Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung fortgeführt werden, solange die Patientin klinisch von der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten einer nichtakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen: Bestimmte Nebenwirkungen (NW) können eine Dosisunterbrechung und / oder Dosisreduktion erforderlich machen (Empfehlungen zur Dosisanpassung bei NW siehe FI).

Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten, zum Vorgehen bei Diarrhö, zum Vorgehen bei Anstieg der Aminotransferasen, zum Vorgehen bei interstitieller Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis, zum Vorgehen bei venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs), zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhö, Anstieg der Aminotransferasen und ILD / Pneumonitis und VTEs): siehe jeweils Tabellen der FI.

Cytochrom (CYP)3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.

Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis bis zu der Dosis zu steigern, die vor der Gabe des Inhibitors verabreicht wurde (nach 3–5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors).

Besondere Patientengruppen (siehe jeweils FI)

Ältere Patientinnen und Patienten

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eingeschränkte Leberfunktion

Kinder und Jugendliche

Art der Anwendung

Verzenios ist zum Einnehmen bestimmt. Die Einnahme darf mit oder ohne Nahrungsmittel erfolgen. Es sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden. Die Patientinnen sollten ihre Tabletten jeden Tag möglichst zu denselben Uhrzeiten einnehmen. Die Tablette ist als Ganzes zu schlucken (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochen oder geteilt werden).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der FI genannten sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neutropenie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Venöse Thromboembolie

Erhöhte Aminotransferasen

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Diarrhö

ILD / Pneumonitis

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren

Viszerale Krise

Lactose

Natrium

Wechselwirkungen (WW) mit anderen Arzneimitteln und sonstige WW

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4-Induktoren

Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, wird daher empfohlen, zusätzlich eine Barrieremethode zu verwenden.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und für mindestens drei Wochen nach Abschluss der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden (z. B. doppelte Barrieremethoden) anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Der Einsatz von Verzenios in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene oder Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollen während der Behandlung mit Abemaciclib nicht stillen.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Fertilität

Verkehrstüchtigkeit

Verzenios hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Patientinnen sollten angewiesen werden, beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls während der Behandlung mit Verzenios Fatigue oder Schwindel auftreten.

NW

Die am häufigsten berichteten NW sind Diarrhö, Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und verminderter Appetit.

Von den häufigsten NW traten Ereignisse Grad ≥3 mit einer Häufigkeit von weniger als 5% auf, mit Ausnahme von Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö.

Beschreibung ausgewählter NW

Neutropenie

Diarrhö

Erhöhte Aminotransferasen

Kreatinin

5 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Bundesministerium für Gesundheit. Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a Absatz 1 SGB V für Erstattungsvereinbarungen nach § 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV) [online]. 2019 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: http://www.gesetze-im-internet.de/am-nutzenv/AM-NutzenV.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

3. Eli Lilly and Company. monarchE: A Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Abemaciclib Combined with Standard Adjuvant Endocrine Therapy versus Standard Adjuvant Endocrine Therapy Alone in Patients with High Risk, Node Positive, Early Stage, Hormone Receptor Positive, Human Epidermal receptor 2 Negative, Breast Cancer; study 13Y-MC-JPCF; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021.

4. Eli Lilly. Endocrine Therapy With or Without Abemaciclib (LY2835219) Following Surgery in Participants With Breast Cancer (monarchE) [online]. 2022 [Zugriff: 15.07.2022]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03155997.

5. Eli Lilly. A Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Abemaciclib Combined with Standard Adjuvant Endocrine Therapy versus Standard Adjuvant Endocrine Therapy Alone in Patients with High-Risk, Node-Positive, Early-Stage, Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Receptor 2-Negative, Breast Cancer [online]. [Zugriff: 11.07.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-00436226.

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8. Royce M, Osgood C, Mulkey F et al. FDA Approval Summary: Abemaciclib With Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2022; 40(11): 11551162. https://dx.doi.org/10.1200/JCO.21.02742.

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Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

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bars?v=2020&mode=population&mode_population=countries&population=900&populations

=908_276&key=total&sex=2&cancer=20&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_gr oup=5&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_items=5&group_cancer=0& = = = include_nmsc 0&include_nmsc_other 1&type_multiple %257B%2522inc%2522%253Atru e%252C%2522mort%2522%253Afalse%252C%2522prev%2522%253Atrue%257D&orienta tion=horizontal&type_sort=0&type_nb_items=%257B%2522top%2522%253Atrue%252C% 2522bottom%2522%253Afalse%257D&population_group_list=8,40,112,56,70,100,191,196,

203,208,233,246,250,276,300,348,352,372,380,428,440,442,470,499,807,578,616,620,498,64 = - 2,643,688,703,705,724,752,756,528,804,826&population_group_globocan_id 908#collapse group-0-4.

16. Iqvia. Oncology Dynamics: Breast Cancer Treatment Insights Study. Prepared by IQVIA for Lilly Deutschland GmbH. Version 1.2. 2020.

17. G. K. V. Spitzenverband. Kennzahlen der gesetzlichen Krankenversicherung; zuletzt - aktualisiert: Dezember [online]. 2021 [Zugriff: 21.03.2022]. URL: https://www.gkv - spitzenverband.de/media/grafiken/gkv_kennzahlen/kennzahlen_gkv_2021_q3/Booklet_GKV - Kennzahlen_2021 12_P210193_barrierefrei.pdf.

18. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2017/2018; 13. Ausgabe. Kapitel 3.17 Brustdrüse - ICD-10 C50 [online]. 2021 [Zugriff: 28.02.2022]. URL: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021 = /kid_2021_c50_brust.pdf?__blob publicationFile.

19. Adelphi. HR+/HER2- Early Breast Cancer DSP report v7.0. Februar. 2021.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

20. Laboratoires Juvisé Pharmaceuticals. Fachinformation Arimidex 1 mg Filmtabletten. Dezember. 2020.

21. Pfizer Pharma. Fachinformation Aromasin 25 mg überzogene Tabletten. Mai. 2021.

22. Novartis Pharma. Fachinformation Femara 2,5 mg Filmtabletten. Januar. 2021.

23. ratiopharm. Fachinformation Tamoxifen-ratiopharm 20 mg Tabletten. April. 2021.

24. Takeda. Fachinformation Enantone-Gyn Monats-Depot 3,75 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel. Juni. 2021.

25. Astra Zeneca. Fachinformation Zoladex 3,6 mg. April. 2015.

26. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Palbociclib (Brustkrebs; in Kombination mit Fulvestrant nach endokriner Therapie; Neubewertung nach Fristablauf) [online]. 2019. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40268-5642/2019-03-22_AM-RL-XII_Palbociclib_D-395_TrG.pdf.

27. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Ribociclib (Neubewertung nach Fristablauf (Mammakarzinom, HR+, HER2-, Kombination mit Fulvestrant)) [online]. 2020 [Zugriff: 28.02.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40268-6812/2020-08-20_AM-RL-XII_Ribociclib_D-518-TrG.pdf.

28. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Neratinib (Mammakarzinom, HR-positiv, HER2-positiv, adjuvante Behandlung) [online]. 2020. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-6566/2020-05-14_AM-RL_XII_Neratinib_D506_TrG.pdf.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Anhang A Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

• Suchstrategie

• (Breast OR mamma) AND (Abemaciclib OR LY-2835219)

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

• Suchstrategie

• (breast OR mamma) AND (Abemaciclib* OR Verzenios OR Verzenio OR LY2835219 OR LY-2835219 OR (LY 2835219))

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

• Suchstrategie

• (breast* OR mamma*) AND (Abemaciclib OR LY2835219 OR LY-2835219 OR LY 2835219)

Anhang B Fragestellung 1 (prämenopausale Frauen)

• B.1 Grafische Darstellung zu den in der Nutzenbewertung dargestellten Ereigniszeitanalysen (Kaplan-Meier-Kurven)

B.1.1 Mortalität

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt Gesamtüberleben, Fragestellung 1

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

B.1.2 Morbidität

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve, Endpunkt krankheitsfreies Überleben, Fragestellung 1

B.1.3 Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde vom pU keine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben, vorgelegt.

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 34: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 34: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 34: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 34: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen) (mehrseitige Tabelle)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 35: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

Tabelle 36: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Fragestellung 1: prämenopausale Frauen)

Abemaciclib (Mammakarzinom; adjuvante Therapie)

B.1.4 Folgetherapien

Tabelle 37: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Abemaciclib + endokrine Therapie vs. endokrine Therapie (Studie MONARCH-E)