A22-63·Pembrolizumab·Cancer

Pembrolizumab (Mammakarzinom) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A22-63 Version: 1.0 Stand: 29.09.2022

Impressum

Herausgeber

Thema

Pembrolizumab (Mammakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A22-63

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Volker Heilmann, Praxis Günzburg

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Isabelle Paulußen

• Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Ulrike Lampert

• Mattea Patt

• Regine Potthast

• Volker Vervölgyi

• Pamela Wronski

Schlagwörter

Pembrolizumab, Triple-negativer Brustkrebs, Nutzenbewertung, NCT03036488

Keywords

Pembrolizumab, Triple Negative Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT03036488

Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |1|Hintergrund ..................................................................................................................... 1|| ||1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ............................................................................ 1| ||1.2|Verlauf des Projekts ................................................................................................. 1| ||1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................... 2| ||1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ......................................................... 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) .......................................... 4|| |Teil I:||Nutzenbewertung ................................................................................................... I.1| |Teil II:||Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .............. II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Pembrolizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab (in Kombination mit Chemotherapie [neoadjuvant] gefolgt von Pembrolizumab als Monotherapie [adjuvant]) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.06.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, plus Anhänge in Teil I. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

|---|---| |Teil I – Nutzenbewertung|| |Kapitel I 1| - Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung| |Kapitel I 2 bis I 5| - Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
- Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pU im
Dossier abweicht| |Teil II – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie|| |Kapitel II 1 und II 2|Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
- Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
- Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung)| |pU: pharmazeutischer Unternehmer||

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA[1] ). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

1 Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ...................................................................................................... I.3| |I||Abbildungsverzeichnis .................................................................................................. I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................ I.6| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ............................................................................ I.7| |I|2|Fragestellung ............................................................................................................... I.18| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. I.20| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ...................................................................................... I.20| ||I|3.2
Studiencharakteristika ........................................................................................ I.21| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ................................................................................... I.40| ||I|4.1
Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................ I.40| ||I|4.2
Verzerrungspotenzial ........................................................................................... I.44| ||I|4.3
Ergebnisse ............................................................................................................. I.46| ||I|4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren .................................................. I.52| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .............................................. I.53| ||I|5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ......................................... I.53| ||I|5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ..................................................................... I.57| |I|6|Literatur ...................................................................................................................... I.60| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.64|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................ I.65|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................. I.67|| |I|Anhang D
Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zu Kategorien|| |||immunvermittelter UEs, immunvermittelter SUEs und schwerer| |||immunvermittelte UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) ............................................................. I.79| |I|Anhang E
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .................... I.82||

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ...................................................... I.54 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) im Vergleich zu Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ............................. I.57 Tabelle 18: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................... I.58 Tabelle 19: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)................................................................................ I.68 Tabelle 20: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)................................................................................ I.75 Tabelle 21: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ............................. I.76 Tabelle 22: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ...................................................... I.78 Tabelle 23: Immunvermittelte UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ...................................................... I.79 Tabelle 24: Immunvermittelte SUEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ...................................................... I.81 Tabelle 25: Immunvermittelte schwerer UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) ...... I.81

I Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (Studie KEYNOTE 522) ........ I.65 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Ereignisfreien Überleben (Studie KEYNOTE 522) .................................................................................................................................. I.66

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab (in Kombination mit Chemotherapie [neoadjuvant] gefolgt von Pembrolizumab als Monotherapie [adjuvant]) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.06.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem triplenegativem Mammakarzinom (TNBC) mit hohem Rezidivrisiko.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant)

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie zunächst eine Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes festgelegt, diese dann vor Dossiereinreichung am 08.06.2022 aktualisiert und eine Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von beobachtendem Abwarten nach Operation festgelegt. Auf Basis der ersten Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA operationalisiert der pU diese als neoadjuvante Therapie mit Paclitaxel plus Carboplatin gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid, sowie beobachtendes Abwarten, operationalisiert als Placebo, in der adjuvanten Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Der pU benennt ein für alle Patientinnen und Patienten der Zielpopulation einheitliches Chemotherapieschema ohne zu begründen, inwiefern dieses Chemotherapieschema für alle Patientinnen und Patienten der Zielpopulation gleichermaßen geeignet ist. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird daher die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung wird die Studie KEYNOTE 522 herangezogen. Dabei handelt es sich um eine noch laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation Placebo zur adjuvanten Behandlung. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem, nicht metastasiertem TNBC mit hohem Rezidivrisiko, die keine vorherige Behandlung in diesem TNBC-Stadium erhalten hatten.

Die Patientinnen und Patienten mussten zum Studieneintritt in einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 sein, und eine adäquate Organfunktion aufweisen. Patientinnen und Patienten mit bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb der vorangegangenen 6 Monate waren von der Studie ausgeschlossen.

In der Studie KEYNOTE 522 wurden insgesamt 1174 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder zu einer Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) (N = 784) oder zu einer Behandlung mit Placebo + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Placebo (adjuvant) (N = 390) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Nodalstatus (positiv vs. negativ), Tumorgröße (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Therapieschema (alle 3 Wochen vs. einmal wöchentlich).

Die Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) im Interventionsarm entsprach den Vorgaben der Fachinformation. Die neoadjuvante Behandlung mit der Chemotherapie erfolgte in beiden Studienarmen zunächst in 4 Zyklen à 3 Wochen mit Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von weiteren 4 Zyklen à 3 Wochen mit Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid.

Während für den Interventionsarm der Studie KEYNOTE 522 aufgrund der Zulassung von Pembrolizumab davon auszugehen ist, dass die in der neoadjuvanten Phase in diesem Arm eingesetzte Therapie aus Pembrolizumab + Chemotherapie insgesamt zugelassen ist, trifft dies für den Kontrollarm allerdings nicht zu. Das im Kontrollarm eingesetzte Chemotherapieschema enthielt Carboplatin, das in der vorliegenden Indikation nicht zugelassen ist. Zudem wurden weitere Wirkstoffe in der Chemotherapie eingesetzt, die für die neoadjuvante Behandlung nicht explizit zugelassen sind. Die Einschätzung zur Gabe von Carboplatin und Paclitaxel sowie weitere Unsicherheiten bezüglich der Behandlung im Kontrollarm werden im nachfolgenden Abschnitt beschrieben.

Die Behandlung der Studienpopulation erfolgte bis zum Abschluss des 17. Zyklus oder bis zur Krankheitsprogression in der neoadjuvanten Phase bzw. bis zum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase, dem Auftreten unzumutbarer Toxizität, der Entscheidung der Prüfärztin oder des Prüfarztes für einen Therapieabbruch, dem Rückzug der Einwilligung, Lost to Followup oder Tod. Ein Wechsel auf die Behandlung des jeweils anderen Studienarms war nicht vorgesehen.

Ko-primäre Endpunkte der Studie KEYNOTE 522 sind die pathologische Komplettremission und das ereignisfreie Überleben (EFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte umfassen Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von beobachtendem Abwarten nach Operation festgelegt.

Einsatz eines einheitlichen Chemotherapieschemas in der neoadjuvanten Behandlung

In der Studie KEYNOTE 522 erhielten alle Patientinnen und Patienten ein einheitliches Chemotherapieschema.

In den verschiedenen Leitlinien wird jedoch kein konkretes / einheitliches Chemotherapieschema zur Behandlung für die neoadjuvante Behandlung von Patientinnen und Patienten mit TNBC genannt, sondern es liegen verschiedene Empfehlungen für sequenzielle Chemotherapieschemata vor – sowohl bezogen auf die einzusetzenden Wirkstoffe als auch auf die Reihenfolge und Dosierung der Wirkstoffgabe. Auch bestehen zwischen den Leitlinien teilweise deutliche Unterschiede in den Therapieempfehlungen. Dabei ist anzumerken, dass das

in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzte Chemotherapieschema lediglich in der AGO-Leitlinie (mit abweichender Carboplatindosierung) aufgeführt wird. In anderen Leitlinien (S3-Leitlinie, DGHO Leitlinie, NCCN Leitlinie) wird dieses Chemotherapieschema nicht genannt.

Unklar ist, ob die in den Leitlinien empfohlenen unterschiedlichen Chemotherapieschemata für alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen geeignet sind bzw. nach welchen Kriterien die Therapieentscheidung für ein konkretes Chemotherapieschema getroffen wird. Somit ist fraglich, ob das in der Studie eingesetzte Chemotherapieschema für die in der Studie KEYNOTE 522 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten die am besten geeignete Therapie darstellt. Für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe in der neoadjuvanten Behandlungsphase hätte man der Prüfärztin oder dem Prüfarzt in der Studie somit gegebenenfalls mehrere mögliche Chemotherapieschemata zur Auswahl zur Verfügung stellen müssen.

Gabe von Carboplatin

Carboplatin ist weder für die adjuvante noch für die neoadjuvante Therapiesituation des Mammakarzinoms zugelassen. Der pU argumentiert mit Verweis auf verschiedene randomisierte Studien und Leitlinien zur neoadjuvanten Behandlung des TNBC, dass die Verbesserung der pathologischen Komplettremissions-(pCR)-Raten, die Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens die Hinzunahme von Carboplatin zur Standard-Chemotherapie bei TNBC-Patientinnen und Patienten rechtfertige, insbesondere bei TNBC-Patienten, die ein Hochrisikokollektiv darstellen.

Ein carboplatinhaltiges Chemotherapieschema in der neoadjuvanten Behandlung des TNBC wird nur in der AGO-Leitlinie empfohlen – mit abweichender Carboplatin-Dosierung zur in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzten Dosierung. In anderen Leitlinien ist das eingesetzte Chemotherapieschema für die vorliegende Indikation nicht aufgeführt oder es wird aufgeführt, der Einsatz von Carboplatin allerdings kritisch eingeschätzt. Der Einsatz von Carboplatin wird von der European Medicines Agency (EMA) sowie in den Leitlinien kontrovers diskutiert, da sich bei der Carboplatin-Gabe zwar eine erhöhte pCR-Rate zeige, allerdings ohne konsistente Verbesserung des ereignisfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens und zudem auf Kosten einer schlechteren hämatologischen Toxizität.

Insgesamt gibt es bisher keinen Konsens über die Einbeziehung von Carboplatin in der neoadjuvanten Therapie des TNBC. Es ist unklar, inwieweit sich der Einsatz von Carboplatin auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt.

Dosierung von Paclitaxel

Paclitaxel ist zwar für die neoadjuvante Therapie nicht zugelassen, in den Leitlinien finden sich jedoch Empfehlungen, dass – sofern eine postoperative, adjuvante Chemotherapie indiziert ist – diese bevorzugt neoadjuvant eingesetzt werden sollte.

Für die adjuvante Kombinationstherapie ist Paclitaxel laut Fachinformation in einer Dosierung von 175 mg/m[2] Körperoberfläche (KOF) alle 3 Wochen zugelassen. In der Studie KEYNOTE 522 wird Paclitaxel (neoadjuvant) wöchentlich in einer Dosierung von 80 mg/m[2] KOF in Kombination mit Carboplatin eingesetzt.

Der pU verweist auf den klinischen Alltag sowie die nationalen und internationalen Leitlinien, wonach die in der KEYNOTE 522 verwendete dosisdichte, wöchentliche Gabe mit 80 mg/m[2] KOF gegenüber der 3-wöchentlichen Dosierung bevorzugt werde. Nach Angaben des pU kann mit der wöchentlichen Paclitaxel-Gabe von 80 mg/m[2] KOF ein verlängertes Gesamtüberleben bei gleichzeitig geringerer Toxizität erreicht werden.

Die Aussagen des pU lassen sich in den von ihm zitierten Studien nicht wiederfinden. In diesen wird zwar Paclitaxel in einer wöchentlichen Dosierung von 80 mg/m[2] KOF eingesetzt, allerdings ohne einen Vergleich zu einer Dosierung von 175 mg/m[2] KOF alle 3 Wochen durchzuführen. In den vom pU zitierten Leitlinien (NCCN, AGO) gibt es keine einheitliche Empfehlung, dass eine wöchentliche Gabe mit 80 mg/m[2] KOF zu bevorzugen ist bzw. einen Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben hat.

Es ist unklar, inwieweit sich die wöchentliche Paclitaxel-Gabe in einer Dosierung von 80 mg/m[2] KOF (im Vergleich zur 3-wöchentlichen Gabe von 175 mg/m[2 ] KOF) auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt.

Eingeschränkte Aussagesicherheit

Es ist unklar, inwieweit sich die Vorgabe eines für die Patientinnen und Patienten einheitlichen Chemotherapieschemas in der Studie sowie die nicht zulassungskonforme Gabe von Carboplatin und Paclitaxel auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. Aufgrund dieser Unsicherheiten ist die Aussagesicherheit der Studie herabgestuft.

Umsetzung des beobachtenden Abwartens in der adjuvanten Behandlung

Nachsorgeuntersuchungen

Die adjuvante Phase der Studie war nicht auf einen Vergleich mit beobachtendem Abwarten ausgelegt, dennoch ist die Studie für einen solchen Vergleich geeignet.

Die in der Studie KEYNOTE 522 durchgeführten Untersuchungen bilden die Leitlinienempfehlungen nicht vollständig ab. Insbesondere ist den Studienunterlagen nicht zu entnehmen, dass regelmäßige Mammografien oder ergänzende Mammasonografien erfolgt sind. Dies hat zur Folge, dass Rezidive eventuell später erkannt werden. Auch wenn Auswirkungen auf den Endpunkt Rezidive nicht zu erwarten sind, ist diese Abweichung für die Interpretation der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben von Bedeutung. Eine spätere Erfassung von Rezidiven hat zur Folge, dass die Patientinnen und Patienten ggf. infrage kommende Folgetherapien später erhalten. Dies wird bei der Interpretation der Ergebnisse für diesen Endpunkt berücksichtigt.

Abgesehen von dieser Unsicherheit und trotz der beschriebenen Abweichungen von den Leitlinienempfehlungen wird das Untersuchungsregime in der adjuvanten Phase der Studie KEYNOTE 522 insgesamt als eine hinreichende Annäherung an das beobachtende Abwarten angesehen.

Einsatz von postoperativer Strahlentherapie

Es ist anzumerken, dass in der Studie KEYNOTE 522 – sofern indiziert – eine postoperative Strahlentherapie bei Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen durchgeführt werden konnte. Diese war entsprechend dem Behandlungsstandard der jeweiligen Studienzentren zulässig, z. B. bei brusterhaltender Operation, großem Primärtumor sowie bei Patientinnen und Patienten mit positiven Lymphknoten. Dieses Vorgehen entspricht den Empfehlungen in den Leitlinien.

Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, wie viele Patientinnen und Patienten eine postoperative Strahlentherapie erhielten. Dem European Assessment Report (EPAR) ist jedoch zu entnehmen, dass dies 54 % der Patientinnen und Patienten des Interventionsarms bzw. 64 % des Vergleichsarms waren. In der Studie KEYNOTE 522 wurden in beiden Behandlungsarmen jeweils ca. 45 % der Patientinnen und Patienten brusterhaltend operiert, über 50 % der Patientinnen und Patienten wiesen eine Lymphknotenbeteiligung auf. Es liegen somit keine Anzeichen dafür vor, dass der Einsatz der Strahlentherapie bei den Patientinnen und Patienten nicht leitlinienkonform erfolgt ist. Die in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzte Strahlentherapie in der adjuvanten Behandlung wird daher als Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie akzeptiert.

Datenschnitte und Auswertungen

Die Studie KEYNOTE 522 ist noch laufend. Bisher wurden 5 von 8 geplanten Datenschnitten durchgeführt.

Der pU legt in Modul 4 A die Ergebnisse des 4. Datenschnitts und damit nicht die zum aktuellsten 5. Datenschnitt vor. Dies begründet der pU in Modul 4 A damit, dass die Signifikanzschwelle für das Gesamtüberleben nicht unterschritten wurde und deshalb dieser Datenschnitt nicht ausgewertet wurde. In dem separaten Dokument, das der pU als Hinweis für den Studienbericht des 4. Datenschnitts übermittelt hat, wird erläutert, dass ein externes Data Monitoring Committee (eDMC) die Ergebnisse des 5. Datenschnitts zur Wirksamkeit und Sicherheit am 23.05.2022 begutachtet hat. Das eDMC habe empfohlen, die Studie wie geplant bis zum nächsten Datenschnitt weiterzuführen. Da die Nullhypothese für das Gesamtüberleben nicht abgelehnt werden konnte, solle das gesamte Studienteam des pU verblindet gegenüber den Ergebnissen dieses Datenschnitts bleiben. Die Studie solle verblindet weitergeführt werden bis die Nullhypothese für das Gesamtüberleben abgelehnt werden könne und das eDMC daher die Entblindung empfehle oder der finale Datenschnitt erfolge.

Die fehlende Darstellung der Ergebnisse des 5. Datenschnitts ist nicht sachgerecht. Die vom pU hierfür in Modul 4 A angeführte Begründung einer nicht erreichten Signifikanzschwelle für

den Endpunkt Gesamtüberleben im 5. Datenschnitt ist nicht stichhaltig. Auch der im Hinweisdokument zum Studienbericht genannte Punkt, die Studie verblindet weiterzuführen, ist nicht verständlich, da es bereits veröffentlichte Auswertungen für alle Endpunkte, also auch zum Gesamtüberleben, für den vorherigen 4. Datenschnitt gibt. Grundsätzlich sind gemäß Dossiervorlage für alle der für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitte vollständige Auswertungen für alle erhobenen patientenrelevanten Endpunkte durchzuführen und vorzulegen. Solche Auswertungen liegen gemäß den Angaben in dem separaten Hinweisdokument zum Studienbericht zum 5. Datenschnitt auch bereits vor.

Insgesamt begründet der pU nicht ausreichend, weshalb die Daten für den 5. Datenschnitt nicht vorgelegt werden. Das Dossier des pU ist somit inhaltlich unvollständig. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden in der konkreten Situation ersatzweise die vom pU in Modul 4 A vorgelegten Ergebnisse des 4. Datenschnitts herangezogen. In der vorliegenden Datenkonstellation wird nicht vermutet, dass sich im 5. Datenschnitt relevant unterschiedliche Ergebnisse ergeben. Das Fehlen der Ergebnisse für den 5. Datenschnitt wird bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie KEYNOTE 522 als niedrig eingestuft. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse der Endpunkte Rezidive und brusterhaltende Operation ebenfalls als niedrig bewertet. Für die Ergebnisse der Endpunkte Gesamtüberleben, SUEs, schwere UEs, immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs und weitere spezifische UEs wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Für die Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BR23), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQC30, EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Operationalisierung

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Endpunkt Rezidive über die Rezidivrate und das ereignisfreie Überleben dargestellt. Beide Auswertungen umfassen jeweils die Ereignisse lokale Progression, die eine definitive Operation verhindert, lokale Progression, die eine Operation verhindert, positiver Resektionsrand bei der letzten Operation, Lokalrezidiv, Fernrezidiv, Fernmetastasen, zweiter primärer Tumor und Tod unabhängig von der Ursache.

Ergebnis

Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) für diesen Endpunkt.

Brusterhaltende Operation

Für den Endpunkt brusterhaltende Operation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

Für den Endpunkt Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie

(neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant).

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SUEs), Endokrine Erkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SUEs), Endokrine Erkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs) sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur

neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Rezidive ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Demgegenüber zeigen sich auf der Seite der negativen Effekte für die Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß und für die Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von beträchtlichem Ausmaß. Die beobachteten Effekte für die Nebenwirkungen beziehen sich jedoch ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum (Zeitraum der Behandlung zuzüglich maximal 90 Tage).

Zudem liegen keine geeigneten Auswertungen der patientenberichteten Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität vor. Zusätzlich ist das vom pU vorgelegte Dossier aufgrund der fehlenden Darstellung der Ergebnisse zum aktuellsten Datenschnitt der Studie KEYNOTE 522 allerdings als inhaltlich unvollständig einzustufen.

In der Gesamtschau führt dies dazu, dass für Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem TNBC mit hohem Rezidivrisiko der Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von beobachtendem Abwarten nicht belegt ist.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant).

Tabelle 3: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem triplenegativem Mammakarzinom (TNBC) mit hohem Rezidivrisiko.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant)

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie zunächst eine Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes festgelegt, diese dann vor Dossiereinreichung am 08.06.2022 aktualisiert und eine Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von beobachtendem Abwarten nach Operation festgelegt. Auf Basis der ersten Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA operationalisiert der pU diese als neoadjuvante Therapie mit Paclitaxel plus Carboplatin gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid, sowie beobachtendes Abwarten, operationalisiert als Placebo, in der adjuvanten Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie.

Der pU benennt ein für alle Patientinnen und Patienten der Zielpopulation einheitliches Chemotherapieschema ohne zu begründen, inwiefern dieses Chemotherapieschema für alle Patientinnen und Patienten der Zielpopulation gleichermaßen geeignet ist. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird daher die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Pembrolizumab (Stand zum 23.05.2022)

• bibliografische Recherche zu Pembrolizumab (letzte Suche am 20.04.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Pembrolizumab (letzte Suche am 20.04.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Pembrolizumab (letzte Suche am 20.04.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Pembrolizumab (letzte Suche am 04.07.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A.

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

In die vorliegende Nutzenbewertung wird die Studie KEYNOTE 522 eingeschlossen. In der Studie KEYNOTE 522 wurde Placebo in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Placebo (adjuvant) als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Studie war nicht auf einen Vergleich mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von beobachtendem Abwarten (adjuvant)

ausgelegt, dennoch ist die Studie für einen solchen Vergleich geeignet (siehe Abschnitt I 3.2). Dies stimmt mit dem Studienpool des pU überein.

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Die Studie KEYNOTE 522 ist eine noch laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation Placebo zur adjuvanten Behandlung. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem TNBC mit hohem Rezidivrisiko, die keine vorherige Behandlung in diesem TNBC-Stadium erhalten hatten. Gemäß Studienunterlagen waren auch Patientinnen und Patienten mit frühem TNBC von der Studienpopulation umfasst. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Studieneintritt in einem guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 sein, und eine adäquate Organfunktion aufweisen. Patientinnen und Patienten mit bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb der vorangegangenen 6 Monate waren von der Studie ausgeschlossen.

In der Studie KEYNOTE 522 wurden insgesamt 1174 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder zu einer Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) (N = 784) oder zu einer Behandlung mit Placebo + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Placebo (adjuvant) (N = 390) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Nodalstatus (positiv vs. negativ), Tumorgröße (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Therapieschema (alle 3 Wochen vs. einmal wöchentlich).

Die Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) im Interventionsarm entsprach den Vorgaben der Fachinformation [8]. Übereinstimmend mit der Zulassung waren Pembrolizumab-Dosisanpassungen nicht erlaubt. Bei Abbruch von Pembrolizumab / Placebo konnte die Chemotherapie weitergegeben werden.

Die neoadjuvante Behandlung mit der Chemotherapie erfolgte in beiden Studienarmen zunächst in 4 Zyklen à 3 Wochen mit Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von weiteren 4 Zyklen à 3 Wochen mit Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid. Bei Abbruch von Paclitaxel musste auch Carboplatin abgebrochen werden; während bei Abbruch von Carboplatin die Behandlung wie geplant weitergeführt werden konnte. Wurde Doxorubicin bzw. Epirubicin oder Cyclophosphamid abgebrochen, musste auch die Behandlung mit Pembrolizumab bzw. Placebo abgebrochen werden.

Das in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzte Chemotherapieschema ist in Tabelle 7 dargestellt. Während für den Interventionsarm der Studie KEYNOTE 522 aufgrund der Zulassung von Pembrolizumab davon auszugehen ist, dass die in der neoadjuvanten Phase in diesem Arm eingesetzte Therapie aus Pembrolizumab + Chemotherapie insgesamt zugelassen ist [8], trifft dies für den Kontrollarm allerdings nicht zu. Das im Kontrollarm eingesetzte Chemotherapieschema enthielt Carboplatin, das in der vorliegenden Indikation nicht zugelassen ist [9]. Zudem wurden weitere Wirkstoffe in der Chemotherapie eingesetzt, die für die neoadjuvante Behandlung nicht explizit zugelassen sind [10-13] (siehe Tabelle 7). Die Einschätzung zur Gabe von Carboplatin und Paclitaxel sowie weitere Unsicherheiten bezüglich der Behandlung im Kontrollarm werden im nachfolgenden Abschnitt beschrieben.

In beiden Behandlungsarmen konnte postoperativ eine Strahlentherapie eingesetzt werden, sofern diese indiziert war. In diesem Fall wurde die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo entweder gleichzeitig mit der Strahlentherapie oder 2 Wochen nach der Strahlentherapie begonnen.

Die Behandlung der Studienpopulation erfolgte bis zum Abschluss des 17. Zyklus oder bis zur Krankheitsprogression in der neoadjuvanten Phase bzw. bis zum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase, dem Auftreten unzumutbarer Toxizität, der Entscheidung der Prüfärztin oder des Prüfarztes für einen Therapieabbruch, dem Rückzug der Einwilligung, Lost to Followup oder Tod. Ein Wechsel auf die Behandlung des jeweils anderen Studienarms war nicht vorgesehen.

Ko-primäre Endpunkte der Studie KEYNOTE 522 sind die pathologische Komplettremission und das EFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte umfassen Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von beobachtendem Abwarten nach Operation festgelegt.

Im Vergleichsarm (wie auch im Interventionsarm) der Studie KEYNOTE 522 wurde als Chemotherapie in der neoadjuvanten Phase Paclitaxel + Carboplatin über 4 Zyklen gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid über 4 Zyklen eingesetzt (siehe Tabelle 7).

Einsatz eines einheitlichen Chemotherapieschemas in der neoadjuvanten Behandlung

In der Studie KEYNOTE 522 erhielten alle Patientinnen und Patienten ein einheitliches Chemotherapieschema.

In den verschiedenen Leitlinien wird jedoch kein konkretes / einheitliches Chemotherapieschema zur Behandlung für die neoadjuvante Behandlung von Patientinnen und Patienten mit TNBC genannt [14-18], sondern es liegen verschiedene Empfehlungen für sequenzielle Chemotherapieschemata vor – sowohl bezogen auf die einzusetzenden Wirkstoffe als auch auf die Reihenfolge und Dosierung der Wirkstoffgabe. Auch bestehen zwischen den Leitlinien teilweise deutliche Unterschiede in den Therapieempfehlungen. Dabei ist anzumerken, dass das in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzte Chemotherapieschema lediglich in der AGO-Leitlinie (mit abweichender Carboplatindosierung) aufgeführt wird [16]. In anderen Leitlinien (S3-Leitlinie, DGHO Leitlinie, NCCN Leitlinie) wird dieses Chemotherapieschema nicht genannt [14,15,18].

Unklar ist, ob die in den Leitlinien empfohlenen unterschiedlichen Chemotherapieschemata für alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen geeignet sind bzw. nach welchen Kriterien die Therapieentscheidung für ein konkretes Chemotherapieschema getroffen wird. Somit ist fraglich, ob das in der Studie eingesetzte Chemotherapieschema für die in der Studie KEYNOTE 522 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten die am besten geeignete Therapie darstellt. Für die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe in der neoadjuvanten Behandlungsphase hätte man der Prüfärztin oder dem Prüfarzt in der Studie somit gegebenenfalls mehrere mögliche Chemotherapieschemata zur Auswahl zur Verfügung stellen müssen.

Es ist unklar, inwieweit sich die Vorgabe eines für die Patientinnen und Patienten einheitlichen Chemotherapieschemas in der Studie auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. In der Gesamtschau mit den weiteren, nachfolgend genannten Unsicherheiten

bezüglich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie KEYNOTE 522, wird die Aussagesicherheit der Studie herabgestuft.

Gabe von Carboplatin

Carboplatin ist weder für die adjuvante noch für die neoadjuvante Therapiesituation des Mammakarzinoms zugelassen [9]. Der pU argumentiert mit Verweis auf verschiedene randomisierte Studien und Leitlinien zur neoadjuvanten Behandlung des TNBC [16,19-25], dass die Verbesserung der pathologischen Komplettremissions-(pCR)-Raten, die Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens die Hinzunahme von Carboplatin zur Standard-Chemotherapie bei TNBC-Patientinnen und Patienten rechtfertige, insbesondere bei TNBC-Patienten, die ein Hochrisikokollektiv darstellen.

Ein carboplatinhaltiges Chemotherapieschema in der neoadjuvanten Behandlung des TNBC wird nur in der AGO-Leitlinie [16] empfohlen – mit abweichender Carboplatin-Dosierung zur in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzten Dosierung (Area under the Concentration-Time Curve 6 [AUC 6] anstelle von AUC 5). In anderen Leitlinien ist das eingesetzte Chemotherapieschema für die vorliegende Indikation nicht aufgeführt [14,15] oder es wird aufgeführt, der Einsatz von Carboplatin allerdings kritisch eingeschätzt [18].

Der Einsatz von Carboplatin wird von der European Medicines Agency (EMA) [7] sowie in den Leitlinien [14,15,18,26] kontrovers diskutiert, da sich bei der Carboplatin-Gabe zwar eine erhöhte pCR-Rate zeige, allerdings ohne konsistente Verbesserung des ereignisfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens und zudem auf Kosten einer schlechteren hämatologischen Toxizität. Die EMA bezieht sich dabei unter anderem auf 2 Metaanalysen [27,28], in denen die platinbasierte neoadjuvante Chemotherapie bei TNBC-Patientinnen und Patienten untersucht wird. Beide Untersuchungen kommen zu dem Ergebnis, dass aufgrund der kontroversen Ergebnisse weitere Daten – insbesondere Langzeitdaten – erforderlich sind, um den Stellenwert von Carboplatin in dem neoadjuvanten Therapiesetting zu klären.

Insgesamt gibt es bisher keinen Konsens über die Einbeziehung von Carboplatin in der neoadjuvanten Therapie des TNBC. Es ist unklar, inwieweit sich der Einsatz von Carboplatin auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. In der Gesamtschau mit den weiteren Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie KEYNOTE 522, wird die Aussagesicherheit der Studie herabgestuft.

Dosierung von Paclitaxel

Paclitaxel ist zwar für die neoadjuvante Therapie nicht zugelassen, in den Leitlinien finden sich jedoch Empfehlungen, dass – sofern eine postoperative, adjuvante Chemotherapie indiziert ist – diese bevorzugt neoadjuvant eingesetzt werden sollte [14].

Für die adjuvante Kombinationstherapie ist Paclitaxel laut Fachinformation in einer Dosierung von 175 mg/m[2] Körperoberfläche (KOF) alle 3 Wochen zugelassen [10]. In der Studie

KEYNOTE 522 wird Paclitaxel (neoadjuvant) wöchentlich in einer Dosierung von 80 mg/m[2] KOF in Kombination mit Carboplatin eingesetzt.

Der pU verweist auf den klinischen Alltag sowie die nationalen und internationalen Leitlinien [18,19,22-24,29], wonach die in der KEYNOTE 522 verwendete dosisdichte, wöchentliche Gabe mit 80 mg/m[2] KOF gegenüber der 3-wöchentlichen Dosierung bevorzugt werde. Nach Angaben des pU kann mit der wöchentlichen Paclitaxel-Gabe von 80 mg/m[2] KOF ein verlängertes Gesamtüberleben bei gleichzeitig geringerer Toxizität erreicht werden.

Die Aussagen des pU lassen sich in den von ihm zitierten Studien nicht wiederfinden. In diesen wird zwar Paclitaxel in einer wöchentlichen Dosierung von 80 mg/m[2] KOF eingesetzt, allerdings ohne einen Vergleich zu einer Dosierung von 175 mg/m[2] KOF alle 3 Wochen durchzuführen. In den vom pU zitierten Leitlinien (NCCN, AGO [16,18]) gibt es keine einheitliche Empfehlung, dass eine wöchentliche Gabe mit 80 mg/m[2] KOF zu bevorzugen ist bzw. einen Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben hat.

Es ist unklar, inwieweit sich die wöchentliche Paclitaxel-Gabe in einer Dosierung von 80 mg/m[2] KOF (im Vergleich zur 3-wöchentlichen Gabe von 175 mg/m[2] KOF) auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. In der Gesamtschau mit den weiteren Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie KEYNOTE 522, wird die Aussagesicherheit der Studie herabgestuft.

Eingeschränkte Aussagesicherheit

Es ist unklar, inwieweit sich die Vorgabe eines für die Patientinnen und Patienten einheitlichen Chemotherapieschemas in der Studie sowie die nicht zulassungskonforme Gabe von Carboplatin und Paclitaxel auf die Ergebnisse von patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. Aufgrund dieser Unsicherheiten ist die Aussagesicherheit der Studie herabgestuft.

Umsetzung des beobachtenden Abwartens in der adjuvanten Behandlung

Nachsorgeuntersuchungen

Die adjuvante Phase der Studie war nicht auf einen Vergleich mit beobachtendem Abwarten ausgelegt, dennoch ist die Studie für einen solchen Vergleich geeignet. Dies wird im Folgenden erläutert.

Für alle Patientinnen und Patienten, die die adjuvante Behandlung nicht begonnen haben, die die adjuvante Behandlung abgeschlossen haben oder die die adjuvante Behandlung aus anderen Gründen als dem Auftreten eines Rezidivs abbrachen, wurden gezielte körperliche Untersuchungen durchgeführt sowie Laborparameter, der ECOG-PS und das Gewicht erhoben. Zudem sollten das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung eines zweiten primären Tumors (gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien der jeweiligen Studienzentren) erfasst werden. Zusätzliche Tests, Untersuchungen sowie Bildgebungsuntersuchungen für rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen (z. B. Knochen- oder Leber-Scans) sollten nach dem Ermessen der behandelnden Ärztin / des behandelnden Arztes gemäß den lokalen

Behandlungsstandards oder zum Zeitpunkt der Symptome durchgeführt werden. Angaben dazu, anhand welcher Untersuchungsmethoden das Auftreten dieser Ereignisse eingeschätzt werden sollte, gehen aus den Studienunterlagen allerdings nicht hervor.

Die genannten Untersuchungen wurden im Rahmen von Nachbeobachtungs-Visiten (LangzeitFollow-up) durchgeführt. Diese Visiten sollten in 3-Monats-Intervallen in den ersten 2 Jahren nach der Randomisierung der Patientin/des Patienten erfolgen, alle 6 Monate in den Jahren 3 bis 5 nach Randomisierung und danach jährlich bis spätestens zum Studienende.

Gemäß Leitlinien dient die Nachsorge in der adjuvanten Behandlung u. a. der Früherkennung kurativ behandelbarer Tumorrezidive, der Erkennung eines kontralateralen Mammakarzinoms, eines Zweitkarzinoms, sowie der Überprüfung des Erfolgs der Primärtherapie und einer psychisch-onkologischen Begleitung [14,15]. Die Nachsorge soll in den ersten 3 Jahren nach Primärtherapie vierteljährlich, im 4. und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr bis mindestens zum 10. Jahr jährlich erfolgen. Patientinnen und Patienten sollten in diesen Zeitabständen körperlich untersucht werden und die Laborwerte bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv und / oder Metastasen untersucht werden. Zusätzlich sollte bei Patientinnen und Patienten nach operativer Entfernung des Primärtumors mindestens einmal jährlich eine Mammografie, sowie eine ergänzende Mammasonografie der betroffenen Brust durchgeführt werden.

Die in der Studie KEYNOTE 522 durchgeführten Untersuchungen bilden die Leitlinienempfehlungen nicht vollständig ab. Insbesondere ist den Studienunterlagen nicht zu entnehmen, dass regelmäßige Mammografien oder ergänzende Mammasonografien erfolgt sind. Dies hat zur Folge, dass Rezidive eventuell später erkannt werden. Auch wenn Auswirkungen auf den Endpunkt Rezidive nicht zu erwarten sind, ist diese Abweichung für die Interpretation der Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben von Bedeutung. Eine spätere Erfassung von Rezidiven hat zur Folge, dass die Patientinnen und Patienten ggf. infrage kommende Folgetherapien später erhalten. Dies wird bei der Interpretation der Ergebnisse für diesen Endpunkt berücksichtigt.

Abgesehen von dieser Unsicherheit und trotz der beschriebenen Abweichungen von den Leitlinienempfehlungen wird das Untersuchungsregime in der adjuvanten Phase der Studie KEYNOTE 522 insgesamt als eine hinreichende Annäherung an das beobachtende Abwarten angesehen.

Einsatz von postoperativer Strahlentherapie

Es ist anzumerken, dass in der Studie KEYNOTE 522 – sofern indiziert – eine postoperative Strahlentherapie bei Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen durchgeführt werden konnte. Diese war entsprechend dem Behandlungsstandard der jeweiligen Studienzentren zulässig, z. B. bei brusterhaltender Operation, großem Primärtumor sowie bei Patientinnen und Patienten mit positiven Lymphknoten. Dieses Vorgehen entspricht den Empfehlungen in den Leitlinien [14,15,30].

Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, wie viele Patientinnen und Patienten eine postoperative Strahlentherapie erhielten. Dem European Assessment Report (EPAR [7]) ist jedoch zu entnehmen, dass dies 54 % der Patientinnen und Patienten des Interventionsarms bzw. 64 % des Vergleichsarms waren. In der Studie KEYNOTE 522 wurden in beiden Behandlungsarmen jeweils ca. 45 % der Patientinnen und Patienten brusterhaltend operiert, über 50 % der Patientinnen und Patienten wiesen eine Lymphknotenbeteiligung auf. Es liegen somit keine Anzeichen dafür vor, dass der Einsatz der Strahlentherapie bei den Patientinnen und Patienten nicht leitlinienkonform erfolgt ist. Die in der Studie KEYNOTE 522 eingesetzte Strahlentherapie in der adjuvanten Behandlung wird daher als Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie akzeptiert.

Datenschnitte und Auswertungen

Die Studie KEYNOTE 522 ist noch laufend. In Tabelle 8 sind die insgesamt 8 geplanten Datenschnitte dargestellt. Bisher wurden 5 Datenschnitte durchgeführt.

Tabelle 8: Ursprünglich geplante Datenschnitte der Studie KEYNOTE 522

Für den 4. Datenschnitt wurde als primäres Ziel die Zwischenauswertung des EFS in den Studienunterlagen geplant. In einem separaten Dokument, das der pU als Hinweis für den Studienbericht des 4. Datenschnitts übermittelt hat, wird beschrieben, dass zum 4. Datenschnitt die Nullhypothese für das EFS abgelehnt werden konnte. Aus diesem Grund sollte ab der Interimsanalyse 4 die konfirmatorische Testung des Gesamtüberlebens und keine konfirmatorische Testung des EFS mehr erfolgen. Laut des Hinweisdokuments war zum 5. Datenschnitt das primäre Ziel die Auswertung des Gesamtüberlebens und nicht wie ursprünglich geplant die Zwischenauswertung des EFS.

Der pU legt in Modul 4 A die Ergebnisse des 4. Datenschnitts und damit nicht die zum aktuellsten 5. Datenschnitt vor. Dies begründet der pU in Modul 4 A damit, dass die Signifikanzschwelle für das Gesamtüberleben nicht unterschritten wurde und deshalb dieser Datenschnitt nicht ausgewertet wurde. In dem separaten Dokument, das der pU als Hinweis für den Studienbericht des 4. Datenschnitts übermittelt hat, wird erläutert, dass ein externes Data Monitoring Committee (eDMC) die Ergebnisse des 5. Datenschnitts zur Wirksamkeit und Sicherheit am 23.05.2022 begutachtet hat. Das eDMC habe empfohlen, die Studie wie geplant bis zum nächsten Datenschnitt weiterzuführen. Da die Nullhypothese für das Gesamtüberleben nicht abgelehnt werden konnte, solle das gesamte Studienteam des pU verblindet gegenüber den Ergebnissen dieses Datenschnitts bleiben. Die Studie solle verblindet weitergeführt werden bis die Nullhypothese für das Gesamtüberleben abgelehnt werden könne und das eDMC daher die Entblindung empfehle oder der finale Datenschnitt erfolge.

Die fehlende Darstellung der Ergebnisse des 5. Datenschnitts ist nicht sachgerecht. Die vom pU hierfür in Modul 4 A angeführte Begründung einer nicht erreichten Signifikanzschwelle für den Endpunkt Gesamtüberleben im 5. Datenschnitt ist nicht stichhaltig. Auch der im Hinweisdokument zum Studienbericht genannte Punkt, die Studie verblindet weiterzuführen, ist nicht verständlich, da es bereits veröffentlichte Auswertungen für alle Endpunkte, also auch zum Gesamtüberleben, für den vorherigen 4. Datenschnitt gibt. Grundsätzlich sind gemäß Dossiervorlage für alle der für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitte vollständige Auswertungen für alle erhobenen patientenrelevanten Endpunkte durchzuführen und vorzulegen [31]. Solche Auswertungen liegen gemäß den Angaben in dem separaten Hinweisdokument zum Studienbericht zum 5. Datenschnitt auch bereits vor.

Insgesamt begründet der pU nicht ausreichend, weshalb die Daten für den 5. Datenschnitt nicht vorgelegt werden. Das Dossier des pU ist somit inhaltlich unvollständig. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden in der konkreten Situation ersatzweise die vom pU in Modul 4 A vorgelegten Ergebnisse des 4. Datenschnitts herangezogen. In der vorliegenden Datenkonstellation wird nicht vermutet, dass sich im 5. Datenschnitt relevant unterschiedliche Ergebnisse ergeben. Das Fehlen der Ergebnisse für den 5. Datenschnitt wird bei der Ableitung des Zusatznutzens berücksichtigt.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 9 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Die Nachbeobachtung der Endpunkte Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität erfolgte gemäß Studienunterlagen über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren. Dieser Zeitraum galt bis Amendment 02 des Protokolls nach der letzten Studienmedikation und wurde ab Amendment 03 des Protokolls in den Zeitraum ab Randomisierung geändert. Es ist unklar welchen Einfluss dies auf den Erhebungszeitraum der patientenberichteten Endpunkte hat.

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Endpunktkategorie Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage bzw. bis zu 90 Tage für schwerwiegende UEs [SUEs]) erhoben wurden.

Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 10 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen sind überwiegend vergleichbar. Die Studienpopulation der Studie KEYNOTE 522 besteht fast ausschließlich aus Frauen (ein Mann im Interventionsarm). Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel etwa 49 Jahre alt. Der Großteil der Patientenpopulation war weißer Abstammung. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS von 0 lag bei etwa 87 % und der Anteil derer mit Krankheitsstadium II lag bei etwa 75 %.

Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch aller Komponenten waren in der neoadjuvanten Phase UEs (Interventionsarm: 14 %; Kontrollarm: 5 %) und in der adjuvanten Phase UEs (Interventionsarm: 5 %; Kontrollarm: 3 %) und Rückfall / Rezidiv (Interventionsarm: 3 %; Kontrollarm: 5 %).

Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 11 zeigt die mittlere / mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere / mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Die mediane Behandlungsdauer war in beiden Behandlungsarmen (Interventionsarm: 13,3 Monate; Kontrollarm: 13,6 Monate) vergleichbar lang. Auch die medianen Beobachtungsdauern für die Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Angaben zu Folgetherapien

Gemäß den Angaben in den Studienunterlagen sollten in regelmäßigen Abständen die nach der Studie eingenommenen Folgetherapien geprüft werden. Entsprechende Auswertungen, welche Folgetherapie die Patientinnen und Patienten im Interventionsarm bzw. im Vergleichsarm erhalten haben, legt der pU jedoch nicht vor. Auch beschreibt der pU nicht, welche Optionen den Prüfärztinnen und Prüfärzten in der Studie zur Verfügung standen.

Die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben werden maßgeblich durch die nach einem Progress oder Rezidiv der Erkrankung eingesetzten antineoplastischen Folgetherapien beeinflusst. Der Einsatz adäquater Folgetherapien ist daher von großer Bedeutung für die Bewertung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben. Für die Studie KEYNOTE 522 ist aufgrund fehlender Angaben zu den eingesetzten Folgetherapien nicht beurteilbar, ob die Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen eine leitlinienkonforme Folgetherapie erhalten haben. Dies wird bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben berücksichtigt.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie KEYNOTE 522 als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Aus Sicht des pU sind die Ergebnisse der Studie KEYNOTE 522 aufgrund der Charakteristika des untersuchten Patientenkollektivs, des Studiendesigns und der zulassungskonformen Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie in der Neoadjuvanz gefolgt von Pembrolizumab als adjuvante Monotherapie auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Rezidive

• Brusterhaltende Operation

• Symptomatik, erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und dem EORTC Quality of Life Questionnaire and Breast Cancer Specific Module 23 (EORTC QLQBR23)

• Gesundheitszustand, erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-BR23

• Nebenwirkungen

• SUEs

• schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• immunvermittelte SUEs

• immunvermittelte schwere UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Anmerkungen zu Endpunkten

Auswertungen zum Endpunkt Rezidive

Gemäß den Angaben im Studienprotokoll war der Endpunkt EFS definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse:

• Progression der Erkrankung, die eine definitive Operation ausschließt

• lokales Rezidiv

• distales Rezidiv

• zweiter primärer Tumor

• positiver Resektionsrand bei der letzten Operation

• Tod aus beliebiger Ursache

Das Fortschreiten der Erkrankung, ein lokales oder distales Rezidiv und ein zweiter primärer Tumor beruhen dabei auf der Entscheidung der Prüfärztin oder des Prüfarztes.

Aus den weiteren Ausführungen im Studienprotokoll zur Operationalisierung des Endpunkts EFS geht hervor, dass zudem auch die nachfolgende Komponente als EFS-Ereignis gezählt werden:

- Fernmetastase

Bei Patientinnen und Patienten, die während der neoadjuvanten Behandlungsphase eine lokoregionale Progression (radiologisch beurteilt) hatten, sich aber einer definitiven Operation unterzogen und keine positiven Resektionsränder aufwiesen, wird dies nicht als EFS-Ereignis eingestuft.

Es ist anzumerken, dass in Amendment 01 des Studienprotokolls eine „Progression der Erkrankung, die eine Operation ausschließt“ als eine Komponente des Endpunkts EFS definiert war. Ab Amendment 02 des Studienprotokolls wurde diese Komponente umbenannt in „Progression der Erkrankung, die eine definitive Operation ausschließt“. In der Ergebnisdarstellung (sowohl in Modul 4 A als auch in den Studienunterlagen) werden beide Komponenten einzeln aufgeführt. Eine Begründung für dieses Vorgehen ist weder Modul 4 A noch den Studienunterlagen zu entnehmen. Dies bleibt ohne Konsequenz, da für beide Komponenten insgesamt nur wenige Ereignisse auftraten.

Zudem ist darauf hinzuweisen, dass in den Endpunkt Rezidive nicht ausschließlich Ereignisse eingehen, die das Auftreten von Rezidiven nach vollständiger Resektion des Tumors erfassen, sondern auch solche, die Progressionsereignisse bzw. das Fortbestehen des Tumors während der neoadjuvanten Phase abbilden (lokale Progression, die eine definitive Operation verhindern, Fernmetastasen). Sowohl Rezidiv- als auch Progressionsereignisse stellen im vorliegenden Anwendungsgebiet ein Scheitern der kurativen Behandlung dar und sind demnach relevant. Für die beiden Komponenten der lokalen Progression besteht die Unsicherheit, dass unklar ist, nach welchen Kriterien entschieden wurde, ob eine Operation möglich war oder nicht. Da insgesamt nur wenige solcher Ereignisse auftraten, ist das für die vorliegende Bewertung ohne Konsequenz.

Für den Endpunkt Rezidive wird sowohl die Rezidivrate als auch das ereignisfreie Überleben dargestellt.

Auswertungen zu patientenberichteten Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die vom pU vorgelegten Auswertungen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23 für die Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie die Auswertungen der EQ-5D VAS für die Kategorie Morbidität sind für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar. In den Auswertungen betrachtet der pU jeweils separat die neoadjuvante und die adjuvante Behandlungsphase und stellt die Ergebnisse der Veränderung zur Baseline der jeweiligen Behandlungsphase, sowie die Mittelwertdifferenzen zwischen den Studienarmen dar. Zusätzlich werden für jede Skala die Werte für bestimmte Zeitpunkte im Studienverlauf deskriptiv berichtet. Geeignete Auswertungen über den gesamten Studienverlauf legt der pU nicht vor.

Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Nur ca. 75 % (Pembrolizumabarm) bzw. 85 % (Vergleichsarm) aller Patientinnen und Patienten haben die adjuvante Behandlungsphase begonnen. Aus den Rücklaufquoten für die PRO-Endpunkte ist ersichtlich, dass lediglich ca. 62 % bzw. 73 % aller Patientinnen und Patienten die Fragebogen der PRO Endpunkte zu Beginn der adjuvanten Phase ausgefüllt haben. Es geht somit nur ein stark reduzierter, zwischen den Behandlungsarmen unterschiedlicher Anteil an Patientinnen und Patienten der ITTPopulation in die Auswertung der adjuvanten Phase ein. Dieser Anteil stellt eine durch die neoadjuvante Behandlung selektierte Teilpopulation dar, sodass nicht mehr von einem randomisierten Vergleich ausgegangen werden kann. Eine alleinige Betrachtung der neoadjuvanten Behandlungsphase ist allerdings für die Ableitung des Zusatznutzens nicht sinnvoll, da dies keine Aussage über den gesamten zugelassenen Behandlungszeitraum mit Pembrolizumab (neoadjuvante und adjuvante Behandlung) und somit das Therapiekonzept von Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet erlaubt.

Darüber hinaus ist anzumerken, dass der pU die Auswertungen mittels constrained Longitudinal Data Analysis (cLDA) berechnet. Eine solche Auswertung über den gesamten Studienverlauf wird als geeignet angesehen. Dennoch wären hier Responderanalysen der Zeit bis zur (erstmaligen oder bestätigten) Verschlechterung gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [32] zu bevorzugen.

Auswertungen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen

Für die Endpunkte immunvermittelte UEs, immunvermittelte schwere UEs und immunvermittelte SUEs wird die Operationalisierung einer vom pU vorgelegten spezifischen MedDRA PT-Sammlung des Endpunkts unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse („AEOSI“) als relevant erachtet. Hierbei handelt es sich um eine Auswahl an Kategorien und PTs, die zu den typischen immunvermittelten UEs gehören, und bei denen die Behandlung der UEs mit einer Immunsuppression (z. B. mit Kortikosteroiden) erforderlich sein konnte, aber nicht musste. Diese Operationalisierung wird als hinreichende Annäherung für die immunvermittelten UEs angesehen.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten Rezidive und brusterhaltende Operation wird als niedrig eingestuft. Für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft, da aufgrund fehlender Angaben zu den eingesetzten Folgetherapien nicht beurteilbar ist, ob die Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen leitlinienkonforme antineoplastische Folgetherapien erhalten haben.

Für die Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BR23), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQC30, EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor (siehe Abschnitt I 4.1).

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten SUEs, schwere UEs sowie immunvermittelte SUEs / schwere UEs und weitere spezifische UEs wird als hoch bewertet. Bei den genannten Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen liegen aufgrund der an die Behandlungsdauer geknüpften Nachbeobachtung und eines möglichen Zusammenhangs zwischen Endpunkt und Therapieabbruchgrund unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor (siehe auch Tabelle 9).

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Insgesamt ist übergreifend die Aussagesicherheit der Ergebnisse der Studie KEYNOTE 522 herabgesetzt.

Dies ergibt sich aus dem nicht zulassungskonformen Einsatz von Carboplatin im Vergleichsarm der Studie. Zudem wurde bei den Patientinnen und Patienten in der Studie ein einheitliches Chemotherapieschema eingesetzt, ohne den Prüfärztinnen und Prüfärzten die Auswahl zwischen mehreren möglichen Chemotherapieschemata zu ermöglichen.

Aus den genannten Gründen sind für die Ergebnisse der Studie KEYNOTE 522 auf Basis des vorgelegten 4. Datenschnitts maximal Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen ableitbar.

Die Auswirkung der inhaltlichen Unvollständigkeit – durch das fehlende Vorliegen des aktuellsten 5. Datenschnitts – wird in Abschnitt I 5.2 im Rahmen der Gesamtaussage zum Zusatznutzen adressiert.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von beobachtendem Abwarten (adjuvant) bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem TNBC mit hohem Rezidivrisiko zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B und die Tabellen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Eine Auflistung der aufgetretenen Kategorien immunvermittelter UEs, immunvermittelter SUEs und immunvermittelter schwerer UEs ist zur Information in I Anhang D dargestellt.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können aufgrund der in Abschnitt I 3.2 genannten Unsicherheiten maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Rezidive

Operationalisierung

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Endpunkt Rezidive über die Rezidivrate und das ereignisfreie Überleben dargestellt. Beide Auswertungen umfassen jeweils die Ereignisse lokale Progression, die eine definitive Operation verhindert, lokale Progression, die eine Operation verhindert, positiver Resektionsrand bei der letzten Operation, Lokalrezidiv, Fernrezidiv, Fernmetastasen, zweiter primärer Tumor und Tod unabhängig von der Ursache.

Ergebnis

Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) für diesen Endpunkt.

Brusterhaltende Operation

Für den Endpunkt brusterhaltende Operation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

Für den Endpunkt Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) liegen keine verwertbaren Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) liegen keine verwertbaren Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1). Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant).

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SUEs), Endokrine Erkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SUEs), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SUEs), Endokrine Erkrankungen (schwere UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort (schwere UEs), Leber- und Gallenerkrankungen (schwere UEs) sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Daraus ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Tumorstadium (Stadium II vs. Stadium III)

Die genannten Merkmale waren a priori definiert. Das Merkmal Geschlecht wird nicht betrachtet, da in der Studienpopulation nur ein Mann eingeschlossen wurde.

Für die Endpunkte Gesamtüberleben und Rezidive (ereignisfreies Überleben) liegen Subgruppenanalysen für beide ausgewählten Merkmale vor. Für die weiteren patientenrelevanten Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen von den für die Nutzenbewertung herangezogenen Subgruppenmerkmalen nur für das Alter Analysen vor. Wobei für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität anzumerken ist, dass insgesamt keine verwertbaren Daten vorliegen. Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs fehlen Subgruppenanalysen vollständig. Gemäß der Dossiervorlage des G-BA ist die Untersuchung von Effektmodifikatoren für alle relevanten Endpunkte erforderlich [31].

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Aus den vorliegenden Subgruppenanalysen ergeben sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik keine Effektmodifikationen.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [32].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Morbidität und Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte Rezidive und Abbruch wegen UEs geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Rezidive

Der Endpunkt Rezidive wird als schwerwiegend / schwer angesehen. Zum einen kann ein Wiederauftreten der Krebserkrankung lebensbedrohend sein, bzw. zeigt ein Rezidiv, dass der Versuch der Heilung einer potenziell lebensbedrohenden Erkrankung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war. Zum anderen geht das Ereignis Tod jeglicher Ursache (ohne vorheriges Rezidiv) als Komponente in den Endpunkt Rezidive ein.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen in den Studienunterlagen Angaben zu UEs und schwerwiegenden UEs vor, die zum Abbruch der Therapie führten. Hier zeigt sich, dass bei < 50 % der UEs, die zum Abbruch der Therapie führten, ein schwerwiegendes UE vorlag. Daher wird dieser Endpunkt der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) im Vergleich zu Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

In der Gesamtschau zeigen sich ein positiver und mehrere negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes, mit der Wahrscheinlichkeit eines Anhaltspunkts.

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Rezidive ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Demgegenüber zeigen sich auf der Seite der negativen Effekte für die Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß und für die Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von beträchtlichem Ausmaß. Die beobachteten Effekte für die Nebenwirkungen beziehen sich jedoch ausschließlich auf den verkürzten Zeitraum (Zeitraum der Behandlung zuzüglich maximal 90 Tage).

Zudem liegen keine geeigneten Auswertungen der patientenberichteten Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität vor. Zusätzlich ist das vom pU vorgelegte Dossier aufgrund der fehlenden Darstellung der Ergebnisse zum aktuellsten Datenschnitt der Studie KEYNOTE 522 allerdings als inhaltlich unvollständig einzustufen.

In der Gesamtschau führt dies dazu, dass für Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem TNBC mit hohem Rezidivrisiko der Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von beobachtendem Abwarten nicht belegt ist.

Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 18: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Merck Sharp & Dohme. A Phase III, Randomized, Double-blind Study to Evaluate Pembrolizumab plus Chemotherapy vs Placebo plus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy and Pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy for Triple Negative Breast Cancer (TNBC); study KEYNOTE 522; Interim Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021.

2. Merck Sharp & Dohme. A Phase III, Randomized, Double-blind Study to Evaluate Pembrolizumab plus Chemotherapy vs Placebo plus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy and Pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy for Triple Negative Breast Cancer TNBC); study KEYNOTE 522; Primary Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2020.

3. Merck Sharp & Dohme. A Phase III, Randomized, Double-blind Study to Evaluate Pembrolizumab plus Chemotherapy vs Placebo plus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy and Pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy for Triple Negative Breast Cancer - (TNBC) [online]. 2017 [Zugriff: 11.07.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2016-004740-11.

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Pembrolizumab (Mammakarzinom)

31. Gemeinsamer Bundesausschuss. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Modul 4; Dokumentvorlage, Version vom 16.12.2021 [online]. 2021 [Zugriff: 01.09.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/17-98-4825/2019-02-21_Anl2_6_Modul4.pdf.

32. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

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I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Pembrolizumab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

(breast cancer OR breast neoplasms) AND ( pembrolizumab OR MK-3475 OR SCH-900475 )

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(pembrolizumab* OR MK-3475 OR MK3475 OR (MK 3475) OR SCH-900475 OR (SCH 900475) OR SCH900475) AND breast

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

(Pembrolizumab OR MK-3475 OR MK 3475 OR MK3475 OR SCH-900475 OR SCH 900475 OR SCH900475) AND Breast

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (Studie KEYNOTE 522)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Ereignisfreien Überleben (Studie KEYNOTE 522)

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs werden alle Ereignisse dargestellt, die bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten auftraten.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Tabelle 21: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 21: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 22: Abbruch wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

I Anhang D Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zu Kategorien

immunvermittelter UEs, immunvermittelter SUEs und schwerer immunvermittelte UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Tabelle 23: Immunvermittelte UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 23: Immunvermittelte UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant) (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 24: Immunvermittelte SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

Tabelle 25: Immunvermittelte schwerer UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Chemotherapie (neoadjuvant) / Pembrolizumab (adjuvant) vs. Chemotherapie (neoadjuvant) / beobachtendes Abwarten (adjuvant)

I Anhang E Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

Die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen Einsatz auf Basis der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse ergeben sich aus der aktuellen Fachinformation.

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® beträgt bei Erwachsenen entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.

Die Patienten sollten mit KEYTRUDA® bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des TNBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA® in Kombination mit Chemotherapie mit 8 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 4 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA® als Monotherapie mit 9 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA® in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA®-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Insgesamt wurden hinsichtlich Sicherheit keine Unterschiede bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet. Basierend auf begrenzten Sicherheitsdaten von Patienten ≥ 75 Jahre zeigte Pembrolizumab

bei Anwendung in Kombination mit Chemotherapie eine geringere Verträglichkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Die Behandlung mit KEYTRUDA® muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Jeder Arzt, der KEYTRUDA® verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA® mit dem Patienten besprechen. Der Patientenpass wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

Die Patienten müssen auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet werden. In der Fachinformation sind Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung von KEYTRUDA® bei immunvermittelten Nebenwirkungen aufgeführt, ebenso sind Bedingungen für Therapieabbrüche und Therapieunterbrechungen aufgrund auftretender immunvermittelter Nebenwirkungen beschrieben. Die Anwendung von KEYTRUDA® wurde bei einigen besonderen Patientengruppen (z.B. bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion) nicht untersucht bzw. es liegen nur begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, so dass es für diese Patientengruppen einer besonderen klinischen Überwachung bedarf.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden. Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Vor der Produkteinführung von KEYTRUDA® in jedem Mitgliedstaat und im weiteren Lebenszyklus des Arzneimittels muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen initial und bei jeder Aktualisierung den Inhalt und das Format des Schulungs- und Informationsprogramms, einschließlich der Kommunikationsmedien und der Verbreitungsmodalitäten, sowie alle weiteren Aspekte bzgl. des Programms mit der jeweiligen zuständigen nationalen Behörde (für Deutschland: Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) abstimmen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass in jedem Mitgliedstaat, in dem KEYTRUDA® vermarktet wird, sowohl alle Ärzte/medizinisches Fachpersonal, die KEYTRUDA® voraussichtlich verordnen/anwenden werden, als auch alle Patienten, die mit KEYTRUDA® behandelt werden, und deren Betreuungspersonen, Zugang zu Schulungs- und Informationsmaterial für den Patienten erhalten, bzw. ihnen dieses zur Verfügung gestellt wird.

Das Schulungs- und Informationsprogramm dient zur Erhöhung der Aufmerksamkeit der Patienten und/oder deren Betreuungspersonen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome, um ein frühes Erkennen/Feststellen von möglichen immunvermittelten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis .................................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................. II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5| ||II|1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation .. II.5| ||II|1.2 Therapeutischer Bedarf ....................................................................................... II.5| ||II|1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ............. II.5| |||II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU .............................................................. II.5| |||II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.7| |||II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen .................................................................................................... II.7| |||II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten .................. II.7| |||II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung .......................... II.8| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,| |||Abschnitt 3.3) .............................................................................................................. II.9| ||II|2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ II.9| ||II|2.2 Verbrauch ........................................................................................................... II.10| ||II|2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .............................................................................................. II.10| ||II|2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ....................................... II.11| ||II|2.5 Jahrestherapiekosten ......................................................................................... II.11| ||II|2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ................................ II.13| ||II|2.7 Versorgungsanteile ............................................................................................. II.16| |II|3|Literatur .................................................................................................................... II.17|

II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung Mammakarzinom nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach wird Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angewendet [1].

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU ist der therapeutische Bedarf an zielgerichteten Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem TNBC nach wie vor hoch, denn das TNBC sei durch einen aggressiven klinischen Verlauf und schlechte Überlebenschancen gekennzeichnet. Der große Bedarf betrifft dabei Therapieoptionen, die das Risiko für ein Rezidiv oder eine Metastasierung reduzieren.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1: Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2022

Der pU entnimmt der Publikation „Krebs in Deutschland für 2017/2018“ [2] des Robert KochInstituts (RKI) die für das Jahr 2022 prognostizierte Anzahl an Neuerkrankungen am Mammakarzinom bei Frauen (66 800) sowie bei Männern (770) in Deutschland und bildet daraus die Summe (67 570).

Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko

Das Anwendungsgebiet ist gemäß Fachinformation beschränkt auf das lokal fortgeschrittene oder frühe Stadium mit hohem Rezidivrisiko [1]. Der pU bezieht sich hierbei auf die Tumorstadien gemäß der Pathologische-Tumor-Lymphknoten-Metastasen(pTNM)Klassifikation sowie – da nicht in jedem Fall Angaben gemäß pTNM-Klassifikation vorhanden sind – auf die Stadien gemäß Union for International Cancer Control (UICC).

Für den Anteil dieser Patientinnen und Patienten an allen Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zieht der pU 2 Quellen heran:

• Für die untere Grenze entnimmt der pU einem Bericht zum Hessischen Krebsregister [3] für das Jahr 2016 die Anzahl der Fälle (ausschließlich Frauen) mit Angabe des Stadiums IIA, IIB, IIIA oder IIIB und teilt die Summe durch die Gesamtzahl von 2682 Fällen mit Angabe des Stadiums (Ergebnis: 46,1 %).

• Für die obere Grenze summiert der pU die in einem Bericht des Tumorregisters München (TRM) [4] für die Diagnosejahrgänge 1998 bis 2020 (ausschließlich Frauen) für die Tumorstadien pT2N0M0, pT3N0M0, pT4N0M0, pT1N+M0, pT2N+M0, pT3N+M0 und pT4N+M0 angegebenen Anteilswerte (Ergebnis: 47,6 %), die sich auf 56 209 Patientinnen mit Klassifikation beziehen.

Der pU multipliziert die untere und die obere Grenze des Anteilswerts mit dem Ergebnis aus Schritt 1.

Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit TNBC

Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit TNBC zieht der pU eine Auswertung von Schrodi et al. [5] zu Daten des TRM heran. Diese umfasst Angaben u. a. zum Subtyp bei 32 450 Frauen mit einem invasiven Mammakarzinom, diagnostiziert in den Jahren 2004 bis 2015. Der Auswertung entnimmt der pU für TNBC einen Anteilswert von 8,9 %.

Den Anteilswert multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 2.

Schritt 4: Patientinnen und Patienten in der GKV

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 88,0 % [6,7] ermittelt der pU eine Anzahl von 2438 bis 2518 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Das methodische Vorgehen des pU führt in einzelnen Herleitungsschritten sowohl zu Über- als auch Unterschätzungen sowie zu Unsicherheit. Daher wird die Angabe des pU zur GKV-Zielpopulation insgesamt als unsicher bewertet. Die maßgeblichen Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden beschrieben.

Zu Schritt 1: Mammakarzinom-Neuerkrankungen

Für die Ausgangspopulation zieht der pU ausschließlich die Anzahl der MammakarzinomNeuerkrankungen heran. Es ist nicht auszuschließen, dass Patientinnen und Patienten, die vor dem aktuellen Jahr diagnostiziert wurden, im aktuellen Jahr beispielsweise mit Lokalrezidiv die Kriterien des vorliegenden Anwendungsgebiets von Pembrolizumab erfüllen.

Zu Schritt 2: lokal fortgeschrittenes oder frühes Mammakarzinom mit einem hohen Rezidivrisiko

Beim Anteilswert der unteren Grenze geht der pU zur Verteilung der Patientinnen auf die UICC-Stadien I bis IV bei Erstdiagnose implizit davon aus, dass sich die Verteilung der unbekannten Fälle genauso verhält wie die Verteilung der bekannten Fälle. Dies führt insbesondere vor dem Hintergrund des hohen Anteils an Fällen mit unbekanntem Stadium in Höhe von 45,8 % in der zugrunde liegenden Quelle [3] zu Unsicherheit.

Der Anteilswert der oberen Grenze umfasst, wie vom pU angegeben, Patientinnen, die nicht vom Anwendungsgebiet umfasst sind. Dies ist zumindest ein Teil der Patientinnen im Stadium IIIC, für die eine neoadjuvante Therapie nicht mehr infrage kommt. Ein Ausschluss dieser Patientinnen ist mit der vom pU herangezogenen Quelle [4] nicht möglich.

Zu Schritt 3: TNBC

Es ist unklar, inwieweit sich der vom pU veranschlagte Anteilswert für TNBC auf Basis der Studie von Schrodi et al. [5] ausschließlich auf Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder frühem Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko bezieht, deren Anzahl (Schritt 2) der pU jedoch mit diesem Anteilswert verrechnet.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht davon aus, dass die rohen Raten je 100 000 Personen (sowohl Inzidenz- als auch 5-Jahres-Prävalenzraten) für das Mammakarzinom bei Frauen bis zum Jahr 2027 weiter rückläufig sein werden, während er für Männer von konstanten rohen Raten ausgeht.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der pU liefert für die zu bewertende Therapie in der neoadjuvanten Phase Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten für

• Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel gefolgt von Pembrolizumab + Doxorubicin + Cyclophosphamid sowie

• Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel gefolgt von Pembrolizumab + Epirubicin + Cyclophosphamid,

gefolgt von Pembrolizumab als Monotherapie in der adjuvanten Phase nach Operation.

Bei den oben genannten vom pU herangezogenen Kombinationstherapien handelt es sich um die Therapieregime aus der Zulassungsstudie KEYNOTE 522 [1]. Der Fachinformation [1] lässt sich jedoch kein Hinweis dazu entnehmen, dass eine Kombination auf diese Wirkstoffe beschränkt ist. Es ist daher nicht auszuschließen, dass auch weitere Kombinationstherapien mit Pembrolizumab möglich sind.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• eine Chemotherapie nach ärztlicher Maßgabe zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von beobachtendem Abwarten nach Operation

Der pU liefert für die zweckmäßige Vergleichstherapie ausschließlich Angaben zu Therapieregimen, die Carboplatin enthalten und die weder explizit zugelassen noch verordnungsfähig sind. Daher werden die zugehörigen Angaben nicht bewertet.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer der in Abschnitt II 2 angegebenen PembrolizumabKombinationstherapien entsprechen den Behandlungsprotokollen in der Zulassungsstudie KEYNOTE 522 gemäß Fachinformation [1]. Allerdings ist der Fachinformation für Pembrolizumab neben dem vom pU angegebenen Behandlungsmodus von insgesamt 17 Behandlungen (8 neoadjuvante und 9 adjuvante Behandlungen) zu je 200 mg alle 3 Wochen ein weiterer Behandlungsmodus von insgesamt 9 Behandlungen zu je 400 mg alle 6 Wochen zu entnehmen [1].

Für Pembrolizumab geht der pU implizit davon aus, dass die gesamte Behandlungsdauer, d. h. die neoadjuvante und adjuvante Phase, auf 1 Jahr beschränkt ist. Durch behandlungsfreie Tage im prä- und postoperativen Zeitraum kann die adjuvante Phase einen Teil eines 2. Behandlungsjahres umfassen.

II 2.2 Verbrauch

Der Verbrauch der Wirkstoffe – mit Ausnahme von Pembrolizumab und Carboplatin bei der vom pU verwendeten Dosisberechnung (siehe nächsten Absatz) – richtet sich nach der Körperoberfläche. Der pU legt für seine Berechnungen die DuBois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße für erwachsene Frauen (Körpergröße: 1,66 m; Körpergewicht: 68,7 kg) gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2017 [8] zugrunde. Für Männer kann der Verbrauch entsprechend höher liegen.

Für Carboplatin ermittelt der pU die Dosis anhand der Calvert-Formel unter Berücksichtigung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die für die Berechnung der Dosen veranschlagten Areas under the Curve (AUC) von 1,5 mg/ml/min und 5 mg/ml/min entsprechen den in der Studie KEYNOTE 522 angewendeten Schemata [1]. Der pU schätzt auf Basis eines Durchschnittsalters von 44,5 Jahren [9] und unter Annahme eines durchschnittlichen Serumkreatininwerts von 0,75 mg/dl bei Frauen eine GFR von 103,3 ml/min und berechnet anhand dieser für Carboplatin eine Dosis von 192,4 mg (bei AUC 1,5 mg/ml/min) bzw. 641,4 mg (bei AUC 5 mg/ml/min) pro Behandlungstag. Bei Veranschlagung einer abweichenden GFR kann sich ein abweichender Verbrauch ergeben.

Sofern der Einsatz von Pembrolizumab nach dem Behandlungsschema von 9 Behandlungen zu je 400 mg alle 6 Wochen erfolgt, ergibt sich ein höherer Verbrauch als bei dem vom pU angesetzten Behandlungsschema (siehe Abschnitt II 2.1).

Für Paclitaxel, Doxorubicin, Epirubicin und Cyclophosphamid entsprechen die Angaben des pU den Behandlungsprotokollen in der Zulassungsstudie KEYNOTE 522 gemäß Fachinformation [1].

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Für alle Wirkstoffe stellen die Angaben des pU zu den Kosten korrekt den Stand der LauerTaxe vom 15.04.2022 dar.

Für Carboplatin in der vom pU angegebenen Dosierung entsprechend einer AUC 5 mg/ml/min lässt sich eine wirtschaftlichere Stückelung erzielen, wenn pro Behandlung 1 Packung der Wirkstärke 600 mg anstatt je 1 Packung der Wirkstärke 450 mg und 150 mg angesetzt wird.

Für Doxorubicin in der Wirkstärke 10 mg veranschlagt der pU keinen Herstellerrabatt auf Basis des Festbetrags. Darüber hinaus setzt der pU – abweichend von seinen korrekten Angaben zum Verbrauch – 8 statt 4 Durchstechflaschen zu je 100 mg Doxorubicin für die Berechnung der Arzneimittelkosten pro Jahr an.

Für Epirubicin lässt sich eine wirtschaftlichere Stückelung erzielen, wenn pro Behandlung 1 Packung der Wirkstärke 100 mg anstatt 2 Packungen der Wirkstärke 50 mg angesetzt wird.

Für Cyclophosphamid zieht der pU Packungen zu je 6 Durchstechflaschen (Wirkstärke 1000 mg) bzw. 10 Durchstechflaschen (Wirkstärke 200 mg) heran. Bei der Berechnung der Arzneimittelkosten pro Jahr veranschlagt der pU nur einen Teil der Kosten je Packung (jeweils für 4 Durchstechflaschen), obwohl auch die Kosten der übrigen Durchstechflaschen, die nach dem letzten Zyklus verworfen werden, zu berücksichtigen sind.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU setzt für alle Wirkstoffe Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Dabei veranschlagt der pU für alle Therapieregime Kosten für die Infusionstherapie und für Paclitaxel Kosten für die Begleittherapie.

Nachfolgend wird auf einzelne Aspekte der Kostenberechnung näher eingegangen.

Der pU setzt für die Infusionskosten die Gebührenordnungspositionen (GOP) 02100 (Infusion, Dauer mindestens 10 Minuten) bzw. 02101 (Infusionstherapie, Dauer mindestens 60 Minuten) des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs der Kassenärztlichen Bundesvereinigung an [10]. Es ist zu beachten, dass es bei beiden Therapieregimen auch zu einer längeren Infusionsdauer kommen kann, die eine höher bepreiste GOP als die vom pU angesetzten begründen kann (z. B. für die ambulante Beobachtung und Betreuung > 2 Stunden; GOP 01510).

Für Paclitaxel veranschlagt der pU zur Begleitmedikation die größte Packung für Dexamethason (50 Stück). Bei Berücksichtigung von Verwurf sind für die vom pU angesetzte Anzahl von 12 Behandlungen pro Patientin bzw. Patient kleinere Packungen zu veranschlagen. Auch für die weiteren vom pU herangezogenen Wirkstoffe der Begleitmedikation (Dimetindenmaleat und Cimetidin) berücksichtigt er keinen Verwurf, da seine Berechnung auf der Anzahl verbrauchter Ampullen statt ganzer Packungen basiert.

Für alle Wirkstoffe fallen gemäß Fachinformationen [1,11-15] weitere Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, wie z. B. für die regelmäßige Überwachung verschiedener Laborparameter.

Der pU berücksichtigt die Kosten für die parenterale Zubereitung von monoklonalen Antikörpern bzw. Zytostatika gemäß Hilfstaxe korrekt auf Basis der von ihm gewählten Präparate und bei 17 Behandlungen mit Pembrolizumab. Bei 9 Behandlungen (siehe Abschnitt II 2.1) ergeben sich entsprechend niedrigere Kosten. Es steht ein alternatives EpirubicinPräparat [16] als gebrauchsfertige Lösung zur Verfügung, sodass dafür – anders als für das vom pU gewählte Präparat – nicht zwingend zusätzliche Kosten für die Zubereitung entstehen.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für die in Abschnitt II 2 angegebenen Pembrolizumab-Kombinationstherapien Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 109 484,02 € bis 110 663,06 €. Hiervon kann ein Teil auch auf ein 2. Behandlungsjahr entfallen (siehe Abschnitt II 2.1).

Die Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie Kosten gemäß Hilfstaxe.

Arzneimittelkosten

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sind für die vom pU angesetzte Anzahl an Behandlungen pro Patientin bzw. Patient und die von ihm angesetzte Dosis

• für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie mit Epirubicin in der Größenordnung plausibel und

• für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie mit Doxorubicin überschätzt (siehe Abschnitt II 2.3).

Bei abweichenden Dosierungen von Pembrolizumab und Carboplatin (siehe Abschnitt II 2.2) können die Arzneimittelkosten entsprechend von den Angaben des pU abweichen.

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Die nachfolgenden Aspekte betreffen – sofern nicht anders angegeben – alle vom pU angegebenen Therapieregime:

• Die Kosten für die Infusionstherapie können höher liegen als vom pU angegeben.

• Die Kosten für die Begleitmedikation bei Paclitaxel liegen bei Berücksichtigung von Verwurf höher als vom pU angegeben.

• Es fallen weitere Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.

• Die Kosten für die parenterale Zubereitung von monoklonalen Antikörpern bzw. Zytostatika gemäß Hilfstaxe können niedriger liegen als vom pU angegeben, wenn die Anzahl der Behandlungen mit Pembrolizumab niedriger liegt (siehe Abschnitt II 2.1) und / oder – betrifft ausschließlich das Therapieregime mit Epirubicin – eine gebrauchsfertige Epirubicin-Lösung verwendet wird.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

b. Für die zu bewertende Therapie zieht der pU die Pembrolizumab-Kombinationstherapien der Studie KEYNOTE 522 heran. Es sind weitere Kombinationstherapien möglich, zu deren Kosten keine Angaben vorliegen. c. Carboplatin: AUC 5 mg/ml/min 3-wöchentlich d. Carboplatin: AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich AUC: Area under the Curve; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNBC: triple-negatives Mammakarzinom

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, dass ein Teil der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation aufgrund von Kontraindikationen, Therapieabbrüchen oder Patientenpräferenzen mit Pembrolizumab nicht behandelt werden könne, wobei er davon ausgeht, dass die Kontraindikationen nur sehr wenige Patientinnen und Patienten betreffen.

Konkrete Angaben zum ambulanten und stationären Versorgungsbereich macht der pU nicht, da es bisher an Daten hierzu fehle.

Die Entwicklung der Versorgungsanteile von Pembrolizumab sei nur schwer vorherzusagen und eine zuverlässige Abschätzung mangels belastbarer Daten könne derzeit nicht erfolgen.

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Merck Sharp Dohme. Fachinformation KEYTRUDA (Pembrolizumab) 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: Mai [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de/suche/fi/021480.

2. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2017/2018 [online]. 2021 [Zugriff: 07.12.2021]. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021 = /krebs_in_deutschland_2021.pdf?__blob publicationFile.

3. Hessisches Ministerium für Soziales und Integration. Krebs in Hessen 2020; Inzidenz- und -

Mortalitätsdaten 2016 [online]. 2020 [Zugriff: 17.05.2022]. URL: https://hessisches krebsregister.de/media/hessischer_krebsbericht_2020_1.pdf.

4. Tumorregister München. ICD-10 C50: Mammakarzinom (Frauen) – Survival; Stand: -

Januar [online]. 2022 [Zugriff: 25.03.2022]. URL: https://www.tumorregister muenchen.de/facts/surv/sC50f_G-ICD-10-C50-Mammakarzinom-Frauen-Survival.pdf.

5. Schrodi S, Eckel R, Hölzel D et al. Outcome für Mammakarzinom-Patientinnen in Abhängigkeit von molekularen Subtypen, definiert anhand von Surrogatparametern – Eine bevölkerungsbezogene Analyse von Krebsregisterdaten [online]. 2017. URL: - https://www.tumorregister

muenchen.de/facts/spec/spec_C50f__20_20170629_OutmodSubtypPoster.pdf.

6. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung – Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand – Monatswerte Januar–Dezember 2021; Stand. 3. Januar [online]. 2022 [Zugriff: 17.05.2022]. URL:

https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/G KV/Mitglieder_Versicherte/Januar_bis_Dezember_2021_bf.pdf.

7. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung nach Nationalität und Geschlecht (Quartalszahlen) - [online]. 2021 [Zugriff: 17.05.2022]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-zensus-geschlechtstaatsangehoerigkeit.html.

8. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL:

https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/GesundheitszustandRelevantes-Verhalten/Publikationen/Downloads-Gesundheitszustand/koerpermasse5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4.

Pembrolizumab (Mammakarzinom)

9. Rudnicka J. Durchschnittsalter der Bevölkerung in Deutschland nach Staatsangehörigkeit am 31. Dezember 2019 [online]. 2021 [Zugriff: 23.05.2022]. URL: https://de.statista.com/statistik/daten/studie/723069/umfrage/durchschnittsalter-derbevoelkerung-in-deutschland-nach-staatsangehoerigkeit/.

10. Kassenärztliche Bundesvereinigung. Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM); Stand: 2. Quartal [online]. 2022 [Zugriff: 22.04.2022]. URL: - https://www.kbv.de/media/sp/EBM_Gesamt_ _Stand_2._Quartal_2022.pdf.

11. Fresenius Kabi. Fachinformation Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: September. 2020.

12. Fresenius Kabi. Fachinformation Carboplatin Kabi 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: Februar. 2020.

13. Hexal. Fachinformation Doxorubicin HEXAL 2 mg/ml; Stand: Juni. 2021.

14. Hikma Pharma. Fachinformation Epirubicin Hikma 2 mg/ml Injektionslösung; Stand: Oktober. 2021.

15. Baxter Oncology. Fachinformation Endoxan (Cyclophosphamid); Stand: März. 2021.

16. onkovis. Epirubicin onkovis 2 mg/ml Injektionslösung [online]. 2020 [Zugriff: 11.08.2022]. URL: https://www.fachinfo.de.