A22-95·Eptinezumab·Head and nerves

Eptinezumab (Migräne) –

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Dossierbewertung

Auftrag: A22-95 Version: 1.0 Stand: 23.11.2022

Impressum

Herausgeber

Thema

Eptinezumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Auftragsnummer

A22-95

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• Thomas Henze

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Veronika Bäcker und Sabrina Wolf.

Das IQWiG dankt den Betroffenen für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch über Krankheitserleben, Therapieerfahrungen und Behandlungsziele. Die Betroffenen waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Jana Göbel

• Charlotte Guddat

• Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Ulrike Lampert

• Daniela Preukschat

• Ulrike Seay

• Pamela Wronski

Schlagwörter

Eptinezumab, Migräne, Nutzenbewertung, NCT04418765, NCT03308968

Keywords

Eptinezumab, Migraine Disorders, Benefit Assessment, NCT04418765, NCT03308968

Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |1|Hintergrund ..................................................................................................................... 1|| ||1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ............................................................................ 1| ||1.2|Verlauf des Projekts ................................................................................................. 1| ||1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................... 1| ||1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ......................................................... 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) .......................................... 3|| |Teil I:||Nutzenbewertung ................................................................................................... I.1| |Teil II:||Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .............. II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Eptinezumab wird angewendet zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Eptinezumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.08.2022 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach

Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller

oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ...................................................................................................... I.3| |I||Abbildungsverzeichnis .................................................................................................. I.4| |I||Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................ I.5| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ............................................................................ I.6| |I|2|Fragestellung ............................................................................................................... I.14| |I|3|Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine| |||konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt ................................................ I.16| ||I|3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.16| ||I|3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................. I.16| ||I|3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.16| |I|4|Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine| |||konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt ...................................... I.17| ||I|4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.17| |||I 4.1.1
Eingeschlossene Studien.................................................................................. I.18| |||I 4.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.19| |||I 4.1.3
Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich ..................................... I.29| |||I 4.1.4
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ..................... I.31| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................. I.32| |||I 4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.32| |||I 4.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.34| |||I 4.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.35| |||I 4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren .................................................. I.43| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.43| |||I 4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.43| |||I 4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen .................................................................. I.45| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung .......... I.46| |I|6|Literatur ...................................................................................................................... I.47| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.50|| |I|Anhang B
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ............................................................. I.52|| |I|Anhang C
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .................... I.54||

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Eptinezumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 31.08.2022 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Eptinezumab

Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet:

• Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt

Für Fragestellung 1 (Fragestellung a des pU) folgt der pU der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Fragestellung 2 bearbeitet der pU in seinen beiden Fragestellungen b1 und b2. Für seine Fragestellung b1 folgt er der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA und wählt aus den dargestellten Optionen Fremanezumab als Vergleichstherapie aus. Für seine Fragestellung b2 benennt er Best supportive Care (BSC) als Vergleichstherapie und legt einen direkten Vergleich von Eptinezumab gegenüber BSC vor. Das Vorgehen des pU bleibt für die vorliegende Bewertung ohne Konsequenz. Die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen.

Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt

Für Fragestellung 1 wurde keine relevante RCT zum Vergleich von Eptinezumab mit der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie identifiziert. Der pU legt keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit für Fragestellung 1 nicht belegt.

Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt

Studienpool und Studiendesign

Es wurde keine relevante RCT zum direkten Vergleich von Eptinezumab gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie identifiziert. Der pU legt einen adjustierten indirekten Vergleich über den Brückenkomparator Placebo mit der Studie DELIVER auf der Seite von Eptinezumab und der Studie FOCUS auf der Seite von Fremanezumab vor.

Studie DELIVER (Studie mit Eptinezumab)

Die Studie DELIVER ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Eptinezumab mit Placebo. Die Studie umfasst eine 4-wöchige Screeningphase, eine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase und eine sich daran anschließende 48-wöchige Phase, in der alle Patientinnen und Patienten Eptinezumab erhielten.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die seit mindestens 12 Monaten eine dokumentierte chronische oder episodische Migräne (definiert gemäß der International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition [ICHD-3]) aufwiesen. Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne mussten durchschnittlich ≤ 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 4 Migränetage. Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne mussten durchschnittlich > 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 8 Migränetage.

Es wurden Erwachsene mit Therapieversagen auf 2 bis 4 der folgenden prophylaktischen Medikationen in den letzten 10 Jahren eingeschlossen: Propranolol / Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin, Topiramat, Candesartan, Valproat / Divalproex, Botulinumtoxin A / B. Dabei musste ein Therapieversagen auf 2 der folgenden Wirkstoffe, davon ≥ 1 aufgrund unzureichender Wirksamkeit, vorliegen: Propranolol / Metoprolol, Topiramat, Amitriptylin, Flunarizin, Candesartan.

Insgesamt wurden in der Studie DELIVER 892 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 zufällig einer Behandlung mit 100 mg Eptinezumab (N = 299), 300 mg Eptinezumab (N = 294) oder Placebo (N = 299) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der Migränetage pro Monat (≤ 14 / > 14) und Land. Der pU legt die Ergebnisse für den Vergleich von Eptinezumab in der gemäß Fachinformation empfohlenen Dosierung von 100 mg mit Placebo für die Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten vor, die zuvor auf ≥ 2 Wirkstoffe (Metoprolol / Propranolol, Flunarizin, Amitriptylin, Topiramat) nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Die Teilpopulation umfasst 284 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 287 im Vergleichsarm und ist für die vorliegende Fragestellung relevant.

In der Studie war die Behandlung von akuten Migräneattacken im Studienverlauf erlaubt, allerdings mussten die Patientinnen und Patienten diese Medikation bereits vor der Studie eingenommen haben und die Dosierung sollte seit ≥ 12 Wochen vor dem Screening stabil erfolgen.

Primärerer Endpunkt der Studie war die Veränderung der monatlichen Migränetage bis Woche 12 gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse (UEs).

Studie FOCUS (Studie mit Fremanezumab)

Die Studie FOCUS ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Fremanezumab mit Placebo. Die Studie wurde bereits in der Dossierbewertung A19-44 und dem dazugehörigen Addendum A19-82 ausführlich beschrieben. Die Studie umfasst eine 4-wöchige Screeningphase, eine 12-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase und eine sich daran anschließende 12-wöchige offene Phase, in der alle Patientinnen und Patienten Fremanezumab erhielten.

In die Studie wurden insgesamt 838 erwachsene Patientinnen und Patienten mit seit mindestens 12 Monaten dokumentierter chronischer oder episodischer Migräne (definiert gemäß der ICHD-3) eingeschlossen. Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne mussten durchschnittlich ≥ 6 und ≤ 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 4 Migränetage. Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne mussten durchschnittlich > 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 8 Migränetage.

Es wurden Erwachsene mit Therapieversagen auf 2 bis 4 der folgenden Wirkstoffklassen in den letzten 10 Jahren eingeschlossen: Betablocker (Metoprolol, Propranolol, Atenolol, Bisoprolol), Antikonvulsiva (Topiramat), trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin), Calciumkanalblocker (Flunarizin), Angiotensin-II-Antagonisten (Candesartan), Clostridium botulinum Toxin Typ A, Valproinsäure.

In der 12-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase waren die Patientinnen und Patienten mit episodischer und chronischer Migräne in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder einer monatlichen Fremanezumab-Gabe (N = 283), einer vierteljährlichen Fremanezumab-Gabe (N = 276) oder einer Placebo-Gabe (N = 279) zufällig zugeteilt.

Die vierteljährliche Fremanezumab-Gabe bestand für alle Patientinnen und Patienten der Studie aus einer Dosierung von 675 mg Fremanezumab. Bei der monatlichen Gabe unterschied sich das Dosierungsregime je nachdem, ob bei den Patientinnen und Patienten eine episodische oder eine chronische Migräne vorlag. Die Fremanezumab-Gabe bei Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne (insgesamt 3 Dosen je 225 mg) entspricht der Zulassung. Das bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne verwendete Dosierungsschema von Fremanezumab (initiale Gabe von 675 mg gefolgt von 2 weiteren 225 mg-Gaben) weicht von der in der Fachinformation beschriebenen Dosierung ab. Insgesamt wurden die unterschiedlichen Dosierungsschemata in dem früheren Verfahren zur Nutzenbewertung von Fremanezumab als gleichwertig angesehen und zusammengefasst betrachtet.

In der Studie war die Einnahme von Akutmedikationen bei akuten Migräneattacken bei Bedarf erlaubt.

Der pU zieht die Ergebnisse einer Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten heran, die zuvor auf ≥ 2 Therapien (Wirkstoffklassen) nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben: Betablocker (Propranolol oder Metoprolol), Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin. Die Teilpopulation umfasst 388 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 195 im Vergleichsarm und ist für die vorliegende Fragestellung relevant.

Primärer Endpunkt der Studie war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Migränetage gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie UEs.

Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

In der Gesamtschau weisen die 2 Studien DELIVER und FOCUS ein sehr ähnliches Studiendesign auf, welches sich letztlich nur durch die Dauer der placebokontrollierten Phase unterscheidet. Zudem sind die Patientenpopulationen der Studien hinreichend ähnlich. Die Unterschiede in den möglichen Begleitbehandlungen zwischen den Studien DELIVER und FOCUS stellen ebenfalls nicht die hinreichende Ähnlichkeit und damit die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Placebo infrage.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft.

In der vorliegenden Situation kann für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) kein indirekter Vergleich durchgeführt werden, da das Verzerrungspotenzial für das Ergebnis zu diesem Endpunkt in der Studie FOCUS als hoch eingestuft wird.

Auf beiden Seiten des vorliegenden adjustierten indirekten Vergleichs liegt jeweils 1 RCT vor. Somit entfällt die Überprüfung der Homogenität. Da keine direkt vergleichende Studie für den Vergleich von Eptinezumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegt, kann die Konsistenz der Ergebnisse nicht geprüft werden. Daher haben die adjustierten indirekten Vergleiche maximal eine geringe Ergebnissicherheit. Somit können auf Basis der verfügbaren Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

In beiden Studien traten keine Todesfälle auf. Für den Endpunkt Gesamtmortalität ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik (Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 %)

Für das Ergebnis zum Endpunkt Symptomatik (Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 %) liegt in der Studien FOCUS ein hohes Verzerrungspotenzial vor. Damit ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt, und der indirekte Vergleich wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Für die ergänzend dargestellten Operationalisierungen Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 75 % und mittlere Veränderung der Kopfschmerztage/Monat gilt dies ebenfalls. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- - Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (Headache Impact Test 6 [HIT 6])

Für den Endpunkt allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz, erhoben über den HIT-6, zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Gesundheitszustand (EQ 5D visuelle Analogskala [VAS])

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

MSQoL

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über Migraine-SpecificQuality-of-Life(MSQoL)-Fragebogen, zeigt sich für die Domänen Einschränkung der Rollenfunktion und Emotionale Verfassung im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für die Domäne Verhinderung der Rollenfunktion zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Eptinezumab. Um die Relevanz der Ergebnisse zu prüfen, wird jeweils die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) betrachtet. Für die Domäne Verhinderung der Rollenfunktion liegt das 95 %-KI der SMD nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass dieser Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Eptinezumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 1 nicht belegt.

Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt

In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Placebo weder relevante positive noch negative Effekte von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen/Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Eptinezumab.

Tabelle 3: Eptinezumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Eptinezumab

Für die Fragestellungen werden zur einfacheren Darstellung und besseren Lesbarkeit im Fließtext in der vorliegenden Nutzenbewertung die folgenden Bezeichnungen verwendet:

• Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt

• Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt

Für Fragestellung 1 (Fragestellung a des pU) folgt der pU der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Fragestellung 2 bearbeitet der pU in seinen beiden

Fragestellungen b1 und b2. Für seine Fragestellung b1 folgt er der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA und wählt aus den dargestellten Optionen Fremanezumab als Vergleichstherapie aus. Für seine Fragestellung b2 benennt er Best supportive Care (BSC) als Vergleichstherapie und legt einen direkten Vergleich von Eptinezumab gegenüber BSC vor.

Das Vorgehen des pU bleibt für die vorliegende Bewertung ohne Konsequenz. Die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

I 3 Fragestellung 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt

I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Eptinezumab (Stand zum 31.07.2022)

• bibliografische Recherche zu Eptinezumab (letzte Suche am 30.06.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Eptinezumab (letzte Suche am 30.06.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Eptinezumab (letzte Suche am 04.07.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit der Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Eptinezumab (letzte Suche am 13.09.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert. Der pU identifiziert ebenfalls keine geeigneten Studien.

I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Fragestellung nicht belegt.

I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt, legt der pU keine Daten vor. Ein Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 1 nicht belegt.

Dies entspricht der Einschätzung des pU.

I 4 Fragestellung 2: erwachsene Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt

I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Eptinezumab (Stand zum 31.07.2022)

• bibliografische Recherche zu Eptinezumab (letzte Suche am 30.06.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Eptinezumab (letzte Suche am 30.06.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Eptinezumab (letzte Suche am 04.07.2022)

• bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 01.07.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 05.07.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 04.07.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit der Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Eptinezumab (letzte Suche am 13.09.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

• Suche in Studienregistern zu Fremanezumab (letzte Suche am 29.09.2022), Suchstrategien siehe I Anhang A

In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert.

Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher [2] für die Bewertung von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab über den Brückenkomparator Placebo vor. Für den adjustierten indirekten Vergleich identifiziert der pU aufseiten der Intervention die Studie DELIVER und aufseiten von Fremanezumab die Studie FOCUS.

Durch die Überprüfung des Studienpools wurde für den vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 4.1.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab

Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein. Die Studie FOCUS wurde bereits für eine vorangegangene Nutzenbewertung von Fremanezumab vorgelegt und bewertet [16,17].

Der indirekte Vergleich ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Studienpool für den adjustierten indirekten Vergleich zwischen Eptinezumab und Fremanezumab über den Brückenkomparator Placebo

I 4.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Studie DELIVER (Studie mit Eptinezumab)

Die Studie DELIVER ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Eptinezumab mit Placebo. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit chronischer oder episodischer Migräne eingeschlossen. Die Studie umfasst eine 4-wöchige Screeningphase, eine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase und eine sich daran anschließende 48-wöchige Phase, in der alle Patientinnen und Patienten entweder 100 mg oder 300 mg Eptinezumab erhielten.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die seit mindestens 12 Monaten eine dokumentierte chronische oder episodische Migräne (definiert gemäß der International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition [ICHD-3] [18]) aufwiesen. Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne mussten durchschnittlich ≤ 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 4 Migränetage. Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne mussten durchschnittlich > 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 8 Migränetage.

Inwieweit das Einschlusskriterium zur Anzahl der Kopfschmerz- bzw. Migränetage/Monat erfüllt war, wurde anhand der Einträge der Patientinnen und Patienten in ein elektronisches Migränetagebuch während der 4-wöchigen Screeningphase überprüft. Gleichzeitig wurde dadurch auch die Compliance der Patientinnen und Patienten für das Ausfüllen des Tagebuchs geprüft. Für den Übergang in die randomisierte Behandlungsphase musste die Compliance in der Screeningphase mindestens bei 24 von 28 Tagen (≥ 85 %) liegen.

Es wurden Erwachsene mit Therapieversagen auf 2 bis 4 der folgenden prophylaktischen Medikationen in den letzten 10 Jahren eingeschlossen: Propranolol / Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin, Topiramat, Candesartan, Valproat / Divalproex, Botulinumtoxin A / B. Dabei

musste ein Therapieversagen auf 2 der folgenden Wirkstoffe, davon ≥ 1 aufgrund unzureichender Wirksamkeit, vorliegen: Propranolol / Metoprolol, Topiramat, Amitriptylin, Flunarizin, Candesartan. Als Therapieversagen galt, wenn nach mindestens 3-monatiger Therapie zur Migräneprophylaxe mit stabiler Dosis keine klinisch bedeutsame Verbesserung eingetreten war, die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) abgebrochen werden musste oder die Behandlung kontraindiziert oder ungeeignet für eine prophylaktische Migränebehandlung der Patientin oder des Patienten war.

Insgesamt wurden in der Studie DELIVER 892 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1:1 zufällig einer Behandlung mit 100 mg Eptinezumab (N = 299), 300 mg Eptinezumab (N = 294) oder Placebo (N = 299) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der Migränetage pro Monat (≤ 14 / > 14) und Land.

Gemäß Fachinformation [19] ist die empfohlene Dosierung von Eptinezumab 100 mg alle 12 Wochen, wobei einige Patientinnen und Patienten von 300 mg Eptinezumab profitieren können. Die Notwendigkeit einer Dosiseskalation sollte innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn geprüft werden [19]. In der Studie DELIVER wurden Patientinnen und Patienten ohne eine vorherige Dosiseskalation direkt auf 300 mg Eptinezumab randomisiert, sodass dieser Behandlungsarm für die Nutzenbewertung nicht relevant ist und im Folgenden nicht weiter betrachtet wird.

In der Studie war die Behandlung von akuten Migräneattacken im Studienverlauf erlaubt, allerdings mussten die Patientinnen und Patienten diese Medikation bereits vor der Studie eingenommen haben und die Dosierung sollte seit ≥ 12 Wochen vor dem Screening stabil erfolgen.

Der pU legt die Ergebnisse einer Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten vor, die zuvor auf ≥ 2 Wirkstoffe (Metoprolol / Propranolol, Flunarizin, Amitriptylin, Topiramat) nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Die Teilpopulation umfasst 284 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 287 im Vergleichsarm. Diese vom pU vorgelegte Teilpopulation ist für die vorliegende Fragestellung relevant und wird für die Nutzenbewertung herangezogen.

Primärerer Endpunkt der Studie war die Veränderung der monatlichen Migränetage bis Woche 12 gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie UEs.

Studie FOCUS (Studie mit Fremanezumab)

Die Studie FOCUS ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Fremanezumab mit Placebo. Die Studie wurde bereits in der Dossierbewertung A19-44 und dem dazugehörigen Addendum A19-82 ausführlich beschrieben. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit chronischer oder episodischer Migräne eingeschlossen. Die

Studie umfasst eine 4-wöchige Screeningphase, eine 12-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase und eine sich daran anschließende 12-wöchige offene Phase, in der alle Patientinnen und Patienten Fremanezumab erhielten.

In die Studie wurden insgesamt 838 erwachsene Patientinnen und Patienten mit seit mindestens 12 Monaten dokumentierter chronischer oder episodischer Migräne (definiert gemäß der ICHD-3 [18]) eingeschlossen. Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne mussten durchschnittlich ≥ 6 und ≤ 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 4 Migränetage. Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne mussten durchschnittlich > 14 Kopfschmerztage innerhalb der Screeningphase gehabt haben, davon ≥ 8 Migränetage. Patientinnen und Patienten, die an ≥ 80 % ihrer Wachphase Kopfschmerzen aufwiesen und an < 4 Tage/Monat ohne Kopfschmerz waren, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Auch Patientinnen und Patienten, die in der Screeningphase eine prophylaktische Migränetherapie erhielten oder für > 4 Tage Opioide oder Barbiturate zur Migränebehandlung einnahmen, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Inwieweit das Einschlusskriterium zur Anzahl der Kopfschmerz- bzw. Migränetage/Monat erfüllt war, wurde anhand der Einträge der Patientinnen und Patienten in ein elektronisches Migränetagebuch während der 4-wöchigen Screeningphase überprüft. Gleichzeitig wurde dadurch auch die Compliance der Patientinnen und Patienten für das Ausfüllen des Tagebuchs geprüft. Für den Übergang in die randomisierte Behandlungsphase musste die Compliance in der Screeningphase ≥ 85 % betragen.

Es wurden Erwachsene mit Therapieversagen auf 2 bis 4 der folgenden Wirkstoffklassen in den letzten 10 Jahren eingeschlossen: Betablocker (Metoprolol, Propranolol, Atenolol, Bisoprolol), Antikonvulsiva (Topiramat), trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin), Calciumkanalblocker (Flunarizin), Angiotensin-II-Antagonisten (Candesartan), Clostridium botulinum Toxin Typ A, Valproinsäure. Als Therapieversagen galt, wenn nach mindestens 3-monatiger Therapie zur Migräneprophylaxe mit stabiler Dosis keine klinisch bedeutsame Verbesserung eingetreten war, die Behandlung aufgrund eines UE abgebrochen werden musste oder die Behandlung kontraindiziert oder ungeeignet für eine prophylaktische Migränebehandlung der Patientin oder des Patienten war.

In der 12-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase waren die Patientinnen und Patienten mit episodischer und chronischer Migräne in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder einer monatlichen Fremanezumab-Gabe (N = 283), einer vierteljährlichen Fremanezumab-Gabe (N = 276) oder einer Placebo-Gabe (N = 279) zufällig zugeteilt.

Die vierteljährliche Fremanezumab-Gabe bestand für alle Patientinnen und Patienten der Studie aus einer Dosierung von 675 mg Fremanezumab. Bei der monatlichen Gabe unterschied sich das Dosierungsregime je nachdem, ob bei den Patientinnen und Patienten eine episodische oder eine chronische Migräne vorlag. Die Fremanezumab-Gabe bei Patientinnen und Patienten mit episodischer Migräne (insgesamt 3 Dosen a 225 mg) entspricht der Zulassung. Das bei

Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne verwendete Dosierungsschema von Fremanezumab (initiale Gabe von 675 mg gefolgt von 2 weiteren 225 mg-Gaben) weicht von der in der Fachinformation [20] beschriebenen Dosierung ab. Die Fachinformation sieht für alle Patientinnen und Patienten – unabhängig davon, ob eine episodische oder chronische Migräne vorliegt – entweder eine monatliche Dosierung von 225 mg oder eine vierteljährliche Dosierung von 675 mg Fremanezumab vor [20]. Da laut Einschätzung der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die 2 Dosierungsschemata (mit und ohne Anfangsdosis von 675 mg bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne) in der vorliegenden Indikation vergleichbar sind, wurde das Dosierungsschema in der vorherigen Nutzenbewertung [16] als angemessen angesehen. Die monatliche und die vierteljährliche Fremanezumab-Gabe wurden als gleichwertig angesehen und zusammengefasst betrachtet.

In der Studie war die Einnahme von Akutmedikationen bei akuten Migräneattacken bei Bedarf erlaubt.

Der pU zieht die Ergebnisse einer Teilpopulation derjenigen Patientinnen und Patienten heran, die zuvor auf ≥ 2 Therapien (Wirkstoffklassen) nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben: Betablocker (Propranolol oder Metoprolol), Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin. Die Teilpopulation umfasst 388 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 195 im Vergleichsarm. Diese vom pU vorgelegte Teilpopulation ist für die vorliegende Fragestellung relevant und wird für die Nutzenbewertung herangezogen.

Primärer Endpunkt der Studie war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Migränetage gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität, weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie UEs.

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen Studien.

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der relevanten Teilpopulationen sind zwischen den Armen der einzelnen Studien weitestgehend ausgewogen. Die Patientinnen und Patienten waren in beiden Studien durchschnittlich etwa 45 Jahre alt sowie mehrheitlich weiß und weiblich. Die Studienpopulationen wiesen eine durchschnittliche Anzahl von etwa 14 Migränetagen/Monat auf. Unterschiede zwischen den Studien zeigten sich in dem Anteil von Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne: Dieser lag in der Studie DELIVER bei etwa 40 % und in der Studie FOCUS bei etwa 60 %. Patientinnen und Patienten in der Studie DELIVER waren durchschnittlich seit etwa 18 Jahren und in der Studie FOCUS durchschnittlich seit etwa 23 Jahren erkrankt. In beiden Studien hatten > 70 % der Patientinnen und Patienten vor Studieneinschluss 2 medikamentöse Migräneprophylaxen erhalten.

Angaben zu Studien- oder Therapieabbrüchen liegen für die relevanten Teilpopulationen beider Studien nicht vor. Der Anteil an Abbrüchen war in den Gesamtpopulationen sehr niedrig. Jedoch geht aus den Studienunterlagen nicht hervor, ob es sich um Studien- oder Therapieabbrüche handelt.

I 4.1.3 Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Studiendesign

Die beiden Studien DELIVER und FOCUS sind multizentrische, doppelblinde RCTs, in die jeweils erwachsene Patientinnen und Patienten mit chronischer oder episodischer Migräne mit ≥ 4 Migränetagen im Monat eingeschlossen wurden. Ein Unterschied im Studiendesign ist die Dauer der placebokontrollierten Phase, welche in der Studie DELIVER 24 Wochen und in der Studie FOCUS 12 Wochen umfasst. Endpunkte zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen

Lebensqualität werden in der Studie DELIVER allerdings auch nach 12 Wochen erhoben, sodass Ergebnisse beider Studien in diesen Kategorien über einen vergleichbaren Zeitraum vorliegen. Endpunkte zu Nebenwirkungen liegen für die Studie DELIVER nur über die gesamte placebokontrollierte Phase von 24 Wochen vor. Aufgrund der vergleichbar geringen Anzahl an Ereignissen bleibt dies in der vorliegenden Situation ohne Konsequenz für den indirekten Vergleich.

Die Zeiträume der Studiendurchführung unterscheiden sich geringfügig. Während die Studie DELIVER im Juni 2020 begann und im Oktober 2021 die placebokontrollierte Phase abgeschlossen wurde, hat die Studie FOCUS bereits im November 2017 begonnen und im Oktober 2018 wurde die placebokontrollierte Phase abgeschlossen.

Ähnlichkeit der Patientenpopulation

Angaben zu den Patientencharakteristika und vorherigen Therapien befinden sich im Abschnitt I 4.1.2.

Die demografischen und klinischen Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten sind zwischen den Studien DELIVER und FOCUS hinreichend vergleichbar. Da die Studienpopulation basierend auf den medikamentösen Vortherapien gleichermaßen auf die relevante Teilpopulation eingeschränkt wurde, ergeben sich für die Anzahl vorheriger fehlgeschlagener medikamentöser Migräne-Therapien keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Studien.

Ähnlichkeit des Brückenkomparators

Der Brückenkomparator im vorliegenden indirekten Vergleich ist Placebo. In beiden Studien war die Einnahme von Akutmedikation zur Behandlung der Migräneattacken erlaubt. Allerdings mussten die pharmakologischen Interventionen zur Akutbehandlung einer Migräneattacke in der Studie DELIVER bereits ≥ 12 Wochen vor Screening stabil dosiert sein (d. h. keine erstmalige Anwendung).

In der Studie DELIVER war zudem die Anwendung nicht-medikamentöser Verfahren (einschließlich kognitiver Verhaltenstherapie) erlaubt, wenn diese seit ≥ 12 Wochen vor Screening stabil angewendet wurde. Gemäß den Angaben in Modul 4 A waren weitere Maßnahmen wie Akupunktur oder Ausdauersport ebenfalls erlaubt. Nicht-medikamentöse Maßnahmen, die während der Studie und ≥ 8 Wochen vor der Studie nicht erlaubt waren, sind Geräte zur Stimulation des Zentralnervensystems wie Neuromodulation und Neurostimulation oder eine Injektionstherapie. Für die Studie FOCUS liegen keine Angaben zum Einsatz von nicht-medikamentösen Maßnahmen vor bzw. wurden diese nicht dokumentiert. Da nichtmedikamentöse Maßnahmen in der Studie FOCUS nicht explizit ausgeschlossen waren, wurde in der Bewertung von Fremanezumab [17] jedoch davon ausgegangen, dass deren Anwendung grundsätzlich möglich war.

Die Unterschiede in den Vorgaben zur möglichen Begleitbehandlung in den Studien DELIVER und FOCUS spiegeln sich nicht in den klinischen Charakteristika – weder in der Anzahl der monatlichen Migränetage noch in der monatlichen Verwendung von migränespezifischer Akutmedikation – in den Placebo-Armen der Studien DELIVER und FOCUS wider.

Zusammenfassung zur Ähnlichkeit der Studien

Eine zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich ist deren Ähnlichkeit. Die 2 Studien DELIVER und FOCUS weisen ein sehr ähnliches Studiendesign auf, welches sich letztlich nur durch die Dauer der placebokontrollierten Phase unterscheidet. Zudem sind die Patientenpopulationen der Studien hinreichend ähnlich. Die beschriebenen Unterschiede in den möglichen Begleitbehandlungen zwischen den Studien DELIVER und FOCUS stellen ebenfalls nicht die hinreichende Ähnlichkeit und damit die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Placebo infrage.

I 4.1.4 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab

|---|---| |Vergleich
Studie
Adäquate Erzeugung
der Randomisierungs-
sequenz
Verdeckung der
Gruppenzuteilung|Verblindung
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Fehlen sonstiger
Aspekte
Verzerrungspotenzial
auf Studienebene
Patientinnen und
Patienten
Behandelnde
Personen| |Eptinezumab vs. Placebo|| |DELIVER
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |Fremanezumab vs. Placebo|| |FOCUS
ja
ja|ja
ja
ja
ja
niedrig| |RCT: randomisierte kontrollierte Studie||

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für beide Studien als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU geht von einer guten Übertragbarkeit der Studienergebnisse der Studie DELIVER und der Studie FOCUS auf den deutschen Versorgungskontext aus und begründet dies unter anderem damit, dass die Studien überwiegend in europäischen Studienzentren durchgeführt wurden, in denen der Versorgungstandard von Migränepatienten als ähnlich hoch erachtet wird. Zudem wird aus den Studien für die frühe Nutzenbewertung eine Teilpopulation herangezogen,

die auf ≥ 2 Vortherapien der Wirkstoffe Propranolol/Metoprolol, Amitriptylin, Topiramat und Flunarizin versagt hatten oder für diese nicht geeignet waren, d. h. auf Therapien, welche vom G-BA als in Deutschland „konventionelle“ Migräneprophylaktika bezeichnet wurden.

Weiterhin schließt der pU auf eine gute Übertragbarkeit auf die demografische Struktur der deutschen Bevölkerung, da der überwiegende Teil von Migränepatienten weiblich sei und in einem mittleren Lebensalter erkranke. Dies spiegele sich auch in den Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wider, welche überwiegend weiß, weiblich und in einem mittleren Alter von Mitte 40 sind.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• Symptomatik, gemessen über die Migränetage/Monat

• allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz, erhoben über den Headache Impact Test-6 (HIT-6)

• Gesundheitszustand, erhoben mittels visueller Analogskala (VAS) des EQ-5DFragebogens

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den Migraine-Specific-Quality-ofLife(MSQoL)-Fragebogen

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen (ja / nein) und ob basierend auf den zur Verfügung stehenden Daten ein indirekter Vergleich möglich ist (ja / nein).

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab

Symptomatik – Migränetage/Monat

Die Beurteilung des Endpunkts Symptomatik erfolgt in der vorliegenden Nutzenbewertung auf Grundlage der Migränetage/Monat. Die Angaben wurden von den Patientinnen und Patienten in beiden Studien täglich in ihrem elektronischen Patiententagebuch erfasst.

Die Migränetage/Monat wurde in beiden Studien in Anlehnung an die ICHD-3-Kriterien definiert [18]. Somit wird von einer hinreichenden Ähnlichkeit der beiden Operationalisierungen ausgegangen. Vor dem Hintergrund der Symptomlast der Patientinnen und Patienten stellt die Reduktion um ≥ 50 %, unabhängig davon, ob eine episodische Migräne oder eine chronische Migräne vorliegt, ein angemessenes Responsekriterium dar. Für die Ableitung des Zusatznutzens wird deshalb die Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 % herangezogen. Die Auswertungen zur Reduktion um ≥ 75 % werden ergänzend dargestellt. Da die Ergebnisse des Endpunkts Symptomatik (Migränetage/Monat) in der Studie FOCUS die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten

Vergleichs nicht erfüllen (siehe Tabelle 11 und Abschnitt I 4.2.2), wird der indirekte Vergleich für diesen Endpunkt jedoch nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Kopfschmerztage/Monat werden nicht für die Nutzenbewertung herangezogen, da die Migränetage/Monat die Krankheitslast der Patientinnen und Patienten genauer abbilden als die unspezifische Erfassung der Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen jeglicher Art. Der im vorliegenden Anwendungsgebiet interessierende Migränekopfschmerz bzw. wahrscheinliche Migränekopfschmerz gemäß ICHD-3-Klassifikation ist bereits durch die Migränetage/Monat abgebildet.

I 4.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu den Endpunkten beider Studien mit Ausnahme des folgenden Endpunkts in der Studie FOCUS jeweils als niedrig eingestuft: Das Verzerrungspotenzial für das Ergebnis zum Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) wird für die Studie FOCUS analog zu der vorherigen Nutzenbewertung A19-82 [17] als hoch

eingestuft, da keine Angaben zur Häufigkeit oder Verteilung fehlender Werte im elektronischen Tagebuch vorliegen.

I 4.2.3 Ergebnisse

Tabelle 12 bis Tabelle 14 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Eptinezumab mit Fremanezumab bei Patientinnen und Patienten mit ≥ 4 Migränetagen pro Monat, die auf ≥ 2 Vortherapien mit Propranolol / Metoprolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Für die Studie DELIVER sind Tabellen zu häufigen UEs und häufigen SUEs in I Anhang B dargestellt. Für die Studie FOCUS ist die Tabelle zu häufigen UEs auf Ebene der Systemorganklassen (SOC) ebenfalls in I Anhang B dargestellt. Angaben zu bevorzugten Begriffen (PT) liegen für die Studie FOCUS nicht vor (siehe A19-82 [17]).

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung, stetig) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, indirekter Vergleich: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Auf beiden Seiten des vorliegenden adjustierten indirekten Vergleichs liegt jeweils 1 RCT vor. Somit entfällt die Überprüfung der Homogenität. Da keine direkt vergleichende Studie für den Vergleich von Eptinezumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegt, kann die Konsistenz der Ergebnisse nicht geprüft werden. Daher haben die adjustierten indirekten Vergleiche maximal eine geringe Ergebnissicherheit. Somit können auf Basis der verfügbaren Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Für das Ergebnis zum Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) ist zudem das Verzerrungspotenzial in der Studie FOCUS hoch. Damit ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt, und der indirekte Vergleich wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Mortalität

Gesamtmortalität

In beiden Studien traten keine Todesfälle auf. Für den Endpunkt Gesamtmortalität ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik (Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 %)

Für das Ergebnis zum Endpunkt Symptomatik (Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 %) liegt in der Studie FOCUS ein hohes Verzerrungspotenzial vor (siehe Abschnitt I 4.2.2). Damit ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt, und der indirekte Vergleich wird nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Für die ergänzend dargestellten Operationalisierungen Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 75 % und mittlere Veränderung der Kopfschmerztage/Monat gilt dies ebenfalls. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6)

Für den Endpunkt allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

MSQoL

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über MSQoL, zeigt sich für die Domänen Einschränkung der Rollenfunktion und Emotionale Verfassung im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für die Domäne Verhinderung der Rollenfunktion zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Eptinezumab. Um die Relevanz der Ergebnisse zu prüfen, wird jeweils die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) betrachtet. Für die Domäne Verhinderung der Rollenfunktion liegt das 95 %-KI der SMD nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten,

dass dieser Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Eptinezumab und Fremanezumab. Es ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

I 4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung von Eptinezumab liegen keine Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich vor. Somit sind keine Aussagen zu potenziellen Effektmodifikationen für den Vergleich von Eptinezumab mit Fremanezumab möglich.

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [23].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt I 4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 15).

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Eptinezumab vs. Fremanezumab (mehrseitige Tabelle)

I 4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 16 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab

In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator Placebo weder relevante positive noch negative Effekte von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen/Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe nicht infrage kommt, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Eptinezumab im Vergleich zu Fremanezumab.

Diese Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Eptinezumab gegenüber Fremanezumab als zweckmäßiger Vergleichstherapie ableitet.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 17 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Eptinezumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 17: Eptinezumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g-ba.de/richtlinien/42/.

2. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE et al. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997; 50(6): 683-691.

3. Lundbeck. Interventional, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study with an extension period to evaluate the efficacy and safety of eptinezumab for the prevention of migraine in patients with unsuccessful prior preventive treatments; study 18898A; Integrated Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2021.

4. H. Lundbeck. Interventional, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study with an extension period to evaluate the efficacy and safety of eptinezumab for the prevention of migraine in patients with unsuccessful prior preventive treatments [online]. - [Zugriff: 10.10.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2019-004497-25.

5. H. Lundbeck. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Eptinezumab for the Prevention of Migraine in Participants That Are Not Helped by Previous Preventive Treatments [online]. 2022 [Zugriff: 10.10.2022]. URL:

https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04418765.

6. Ashina M, Lanteri-Minet M, Pozo-Rosich P et al. Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two-to-four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi-arm, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2022; 21(7): 597-607. https://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00185-5.

7. Teva Branded Pharmaceutical Products R and D. A Multicenter, Randomized, DoubleBlind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study with an Open-Label Period to Evaluate the Efficacy and Safety of Fremanezumab for the Prophylactic Treatment of Migraine in Patients with Inadequate Response to Prior Preventive Treatments [online]. [Zugriff: 10.10.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017002441-30.

8. Teva Branded Pharmaceutical Products R and D. An Efficacy and Safety Study of Fremanezumab in Adults With Migraine [online]. 2021 [Zugriff: 10.10.2022]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03308968.

9. Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Fremanezumab (Migräne-Prophylaxe) [online]. 2019 [Zugriff: 18.10.2022]. URL: - https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/462/.

10. Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet 2019; 394(10203): 1030-1040. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31946-4.

11. Ashina M, Cohen JM, Galic M et al. Efficacy and safety of fremanezumab in patients with episodic and chronic migraine with documented inadequate response to 2 to 4 classes of migraine preventive medications over 6 months of treatment in the phase 3b FOCUS study. J Headache Pain 2021; 22(1): 68. https://dx.doi.org/10.1186/s10194-021-01279-7.

12. Spierings ELH, Ning X, Ramirez Campos V et al. Improvements in quality of life and work productivity with up to 6 months of fremanezumab treatment in patients with episodic and chronic migraine and documented inadequate response to 2 to 4 classes of migrainepreventive medications in the phase 3b FOCUS study. Headache 2021; 61(9): 1376-1386. https://dx.doi.org/10.1111/head.14196.

13. Ashina M, Cohen JM, Gandhi SK et al. Reduction in the severity and duration of headache following fremanezumab treatment in patients with episodic and chronic migraine. Headache 2021; 61(6): 916-926. https://dx.doi.org/10.1111/head.14127.

14. Pazdera L, Cohen JM, Ning X et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Migraine: Subgroup Analysis by Number of Prior Preventive Treatments with Inadequate Response. Cephalalgia 2021; 41(10): 1075-1088. https://dx.doi.org/10.1177/03331024211008401.

15. Spierings ELH, Karppa M, Ning X et al. Efficacy and safety of fremanezumab in patients with migraine and inadequate response to prior preventive treatment: subgroup analyses by country of a randomized, placebo-controlled trial. J Headache Pain 2021; 22(1): 26. https://dx.doi.org/10.1186/s10194-021-01232-8.

16. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Fremanezumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 - [Zugriff: 15.08.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19

44_Fremanezumab_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V1-0.pdf.

17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Fremanezumab (Migräne) – Addendum zum Auftrag A19-44 [online]. 2019 [Zugriff: 14.11.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19-82_Fremanezumab_Addendum-zum-Auftrag-A19- 44_V1 0.pdf.

18. International Headache Society. Internationale Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen; 3. Auflage; Kurztitel: ICHD-3 [online]. 2018 [Zugriff: 19.10.2022]. URL: https://ichd-3.org/wp-content/uploads/2018/10/ICHD-3-Deutsche%C3%9Cbersetzung-German-Translation-2018.pdf.

19. Lundbeck. VYEPTI 100mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2022 [Zugriff: 07.09.2022]. URL: https://www.fachinfo.de/.

20. TEVA. AJOVY 225 mg Injektionslösung in Fertigspritze / Fertigpen [online]. 2022 [Zugriff: 11.10.2022]. URL: https://www.fachinfo.de/.

21. Teva. Fremanezumab (AJOVY); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V - [online]. 2019 [Zugriff: 19.08.2019]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/462/#dossier.

22. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://dx.doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1.

23. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Eptinezumab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

eptinezumab OR ALD-403

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

eptinezumab* OR ALD-403 OR ALD403 OR (ALD 403)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie eptinezumab OR ALD-403 OR ALD403 OR ALD 403

Suche zu Fremanezumab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

fremanezumab OR TEV-48125 OR LBR-101

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

fremanezumab* OR TEV-48125 OR TEV48125 OR (TEV 48125) OR LBR-101 OR LBR101 OR (LBR 101)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

fremanezumab OR TEV-48125 OR TEV48125 OR TEV 48125 OR LBR-101 OR LBR101 OR LBR 101

I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Studie DELIVER

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Eptinezumab vs. Placebo

Tabelle 19: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Eptinezumab vs. Placebo

Studie FOCUS

Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Fremanezumab vs. Placebo

I Anhang C Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Migräne eingeleitet werden. Die Infusion von VYEPTI sollte von medizinischem Fachpersonal eingeleitet und überwacht werden.

Die Notwendigkeit einer Dosiseskalation sollte innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn geprüft werden. Im Falle einer Dosisumstellung sollte die erste Dosis nach dem neuen Schema am nächsten geplanten Dosierungstermin verabreicht werden.

Art der Anwendung

VYEPTI ist nur nach Verdünnung zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Nach der Verdünnung wird VYEPTI über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten infundiert.

Das verabreichende medizinische Fachpersonal sollte den Patienten während und nach der Infusion entsprechend der üblichen klinischen Praxis beobachten oder überwachen.

VYEPTI darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Die Verdünnung ist von medizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischer Techniken durchzuführen, um die Sterilität der zubereiteten Infusionslösung sicherzustellen.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu entsorgen.

Vor dem Verdünnen sollte das Arzneimittel (Konzentrat in den Durchstechflaschen) einer Sichtprüfung unterzogen werden. Nicht anwenden, wenn das Konzentrat sichtbare Partikel enthält oder trüb oder verfärbt ist (anders als klar bis leicht opalisierend, farblos bis bräunlich-gelb).

Sowohl für die 100 mg- als auch für die 300 mg-Dosis ist ein Beutel mit 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu verwenden, um die VYEPTI-Infusionslösung wie unten beschrieben herzustellen. Für die Vorbereitung der VYEPTI-Infusionslösung dürfen keine anderen intravenösen Verdünnungsmittel oder Volumina verwendet werden.

Der Infusionsbeutel mit VYEPTI-Infusionslösung ist vorsichtig zu drehen, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.

Nach der Verdünnung muss die VYEPTI-Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden infundiert werden. Während dieser Zeit kann die VYEPTI-Infusionslösung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) oder gekühlt bei 2 – 8 °C aufbewahrt werden. Wenn die VYEPTI-Infusionslösung bei 2 – 8 °C aufbewahrt wird, muss sie vor der Infusion Raumtemperatur annehmen können. Nicht einfrieren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von VYEPTI bei Patienten ≥ 65 Jahre vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYEPTI bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht belegt. Es liegen derzeit keine Daten vor. Eine Anwendung von VYEPTI bei Kindern unter 6 Jahren zur Prophylaxe von Migräne ist nicht vorgesehen.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu gewährleisten, sollten die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Patienten mit kardiovaskulären, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen

Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese (z. B. Hypertonie, ischämische Herzkrankheit) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei diesen Patienten vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Kreislauferkrankungen und Hyperlipidämie liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor.

Patienten mit neurologischen Erkrankungen in der Anamnese oder Patienten mit nicht kontrollierten und/oder unbehandelten psychiatrischen Erkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Für diese Patienten liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor.

Schwerwiegende Überempfindlichkeit

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die innerhalb weniger Minuten nach der Infusion auftreten können, berichtet. Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen traten während der Infusion auf und waren nicht schwerwiegend. Tritt eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auf, muss die Verabreichung von VYEPTI sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht schwerwiegend ist, liegt die Fortsetzung der Behandlung mit VYEPTI im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei das Nutzen-RisikoVerhältnis für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist.

Sonstige Bestandteile

VYEPTI enthält Sorbitol (E420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eptinezumab wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Daher werden Wechselwirkungen von Eptinezumab mit Begleitmedikamenten, die Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, als unwahrscheinlich erachtet.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Eptinezumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zu Eptinezumab ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert, daher kann Eptinezumab potenziell von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VYEPTI während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Eptinezumab in die Muttermilch, Wirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchbildung vor. Es ist bekannt, dass humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch ausgeschieden wird, wobei die Konzentrationen bald danach auf niedrige Werte sinken. Daher kann ein

Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Danach kann die Anwendung von Eptinezumab während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, jedoch nur, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Fertilität

Die Wirkung von Eptinezumab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Eptinezumab haben keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität gezeigt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

VYEPTI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.“

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis .................................................................................................... II.3| |II||Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ II.4| |II||Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................. II.5| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.6| ||II|1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation .. II.6| ||II|1.2 Therapeutischer Bedarf ....................................................................................... II.6| ||II|1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ............. II.6| |||II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU .............................................................. II.6| |||II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.8| |||II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen .................................................................................................... II.9| |||II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten .................. II.9| |||II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ........................ II.10| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,| |||Abschnitt 3.3) ............................................................................................................ II.11| ||II|2.1 Behandlungsdauer .............................................................................................. II.11| ||II|2.2 Verbrauch ........................................................................................................... II.11| ||II|2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .............................................................................................. II.12| ||II|2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ....................................... II.12| ||II|2.5 Jahrestherapiekosten ......................................................................................... II.12| ||II|2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ................................ II.14| ||II|2.7 Versorgungsanteile ............................................................................................. II.16| |II|3|Literatur .................................................................................................................... II.17|

II Abbildungsverzeichnis

Seite

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................. II.7

II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Migräne stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Eptinezumab [1] als Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in 2 Teilpopulationen:

• Teilpopulation a: Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle[1] Migräneprophylaxe infrage kommt, und

• Teilpopulation b: Patientinnen und Patienten, die auf keine der folgend genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen:

• Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht in Anbetracht der verfügbaren konventionellen Migräneprophylaxe ein großer ungedeckter therapeutischer Bedarf, der sich aus dem Zusammenspiel aus unzureichender oder verzögerter Wirksamkeit, eingeschränkter Zulassung sowie Kontraindikationen und Nebenwirkungen ergibt.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

1 Umfasst sind unbehandelte sowie vorbehandelte Patientinnen und Patienten, für die eine Therapie mit Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A unter Berücksichtigung der Zulassung und der Vortherapie infrage kommt. Clostridium botulinum Toxin Typ A ist nur für die chronische Migräne zugelassen [2], wobei dieser Wirkstoff auf Basis von Angaben des G-BA auch für Patientinnen und Patienten mit chronischer Migräne nicht regelhaft für alle Patientinnen und Patienten in Teilpopulation a infrage kommt.

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern Teilweise bestehende rechnerische Abweichungen sind rundungsbedingt.

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1a: Teilpopulation a im Jahr 2019 in der GKV

Der pU stützt sich auf den Beschluss des G-BA zu Erenumab vom 19.09.2019 (Änderung von Patientenzahlen) [3]. Dabei nimmt der pU – Bezug nehmend auf den Beschluss des G-BA zu Erenumab vom 21.10.2021 [4] – an, dass die damaligen Teilpopulationen a[2] und b[3] in Summe der jetzigen (neuen) Teilpopulation a entsprechen. Daher summiert der pU die Patientenzahlen der damaligen Teilpopulationen a (ca. 1 428 000 bis 1 445 000) und b (ca. 1400 bis 11 000) aus dem Jahr 2019 [3] und ermittelt so eine Anzahl von 1 429 400 bis 1 456 000 Patientinnen und Patienten in der jetzigen (neuen) Teilpopulation a im Jahr 2019 in der GKV.

Schritt 1b: Teilpopulation b im Jahr 2019 in der GKV

Der pU stützt sich auf den Beschluss des G-BA zu Erenumab vom 02.05.2019 [5] und entnimmt ihm für die damalige Teilpopulation c[4] eine Anzahl von ca. 14 000 bis 15 000 Patientinnen und Patienten in der GKV. Dabei nimmt der pU – Bezug nehmend auf den Beschluss des G-BA zu Erenumab vom 21.10.2021 [4] – an, dass die damalige Teilpopulation c[4] der jetzigen (neuen) Teilpopulation b entspricht.

2 unbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten sowie Patientinnen und Patienten, die auf mindestens 1 prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder diese für sie nicht geeignet sind

3 erwachsene Patientinnen und Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, diese für sie nicht geeignet sind oder sie diese nicht vertragen

4 erwachsene Patientinnen und Patienten, die auf keine der medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A ansprechen, diese für sie nicht geeignet sind oder sie diese nicht vertragen

Schritte 2a und 2b: im Jahr 2021

Der pU schätzt die Patientenzahlen der Teilpopulationen a (Schritt 2a) und b (Schritt 2b) im Jahr 2021, indem er jeweils eine jährliche Wachstumsrate der Migräne von 3,8 % zugrunde legt, die im 1. Nutzenbewertungsverfahren zu Erenumab [6] berechnet wurde. Somit gibt der pU die folgenden Patientenzahlen an:

• Teilpopulation a: 1 540 100 bis 1 568 800 Patientinnen und Patienten in der GKV

• Teilpopulation b: 15 100 bis 16 200 Patientinnen und Patienten in der GKV

Schritt 3: Summe

Der pU summiert die Patientenzahlen aus den Schritten 2a und 2b und gibt somit insgesamt für die GKV-Zielpopulation eine Anzahl von 1 555 200 bis 1 585 000 Patientinnen und Patienten an.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Unklar ist dabei, weshalb der pU die jährliche Wachstumsrate in den Schritten 2a und 2b bis zum Jahr 2021 statt 2022 veranschlagt.

Die vom pU ermittelten Patientenzahlen sind mit Unsicherheit behaftet. Dies wird im Folgenden erläutert.

Zu Schritten 1a und 2a: Teilpopulation a

Die vom pU für die jetzige (neue) Teilpopulation a angegebenen Patientenzahlen unterscheiden sich lediglich rundungsbedingt von den Patientenzahlen, die im letzten Verfahren zu Erenumab vorgelegt wurden (1 540 098 bis 1 568 758 Patientinnen und Patienten in der GKV [7]). Daher gelten die in früheren Dossierbewertungen [8-10] beschriebenen Unsicherheiten auch für die nun vom pU angegebenen Patientenzahlen. Dies betrifft beispielsweise die Anteile der Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat [9].

Für die jetzige (neue) Teilpopulation a zeigt sich im Abgleich mit den damaligen Teilpopulationen a und b, dass Clostridium botulinum Toxin Typ A nun explizit als weitere zu berücksichtigende Therapie aufgeführt ist. Bei der Herleitung der Patientenzahlen in dem Dossier der Erstbewertung zu Erenumab [6] – und folglich enthalten in der vom pU gebildeten oberen Grenze der jetzigen (neuen) Teilpopulation a – erfolgte keine Einschränkung auf die Verordnung von exakt den vom G-BA damals genannten Wirkstoffklassen [8]. Dadurch wurden zumindest Patientinnen und Patienten mit der Verordnung von Clostridium botulinum Toxin Typ A als 4. Prophylaktikum (mit Abbruch) oder als 5. Prophylaktikum (ohne Abbruch) berücksichtigt. Es ist jedoch zu beachten, dass in der jetzigen (neuen) Teilpopulation a u. a. zudem Patientinnen und Patienten enthalten sind, die eine Verordnung von Clostridium botulinum Toxin Typ A bereits früher als das 4. Prophylaktikum oder später als das 5. Prophylaktikum erhalten haben.

In der Gesamtschau wird somit einer Übertragung der Anzahlen von den damaligen Teilpopulation a und b auf die jetzige (neue) Teilpopulation a – unter Berücksichtigung der genannten Aspekte – weitgehend gefolgt.

Zu Schritten 1b und 2b: Teilpopulation b

Die vom pU für die jetzige (neue) Teilpopulation b angegebenen Patientenzahlen basieren auf der für die damalige Teilpopulation c im 1. Dossier zu Erenumab angegebenen Spanne (14 300 bis 14 851 Patientinnen und Patienten in der GKV [6]) unter Berücksichtigung einer mit alternativer Methodik im Dossier zu Galcanezumab hergeleiteten unteren Grenze (14 623 Patientinnen und Patienten in der GKV [11]), die innerhalb der oben genannten Spanne liegt. Daher gelten die in den zugehörigen Dossierbewertungen [8,9] beschriebenen Unsicherheiten auch für die nun vom pU angegebenen Patientenzahlen. Dies betrifft beispielsweise die fehlende Berücksichtigung von Patientinnen und Patienten, die den Teilpopulationen mangels Eignung für die dafür genannten Wirkstoffe zuzuordnen sind [8], sowie den fehlenden Ausschluss von Patientinnen und Patienten, die auf das zuletzt verordnete Prophylaktikum angesprochen haben [9].

Für die jetzige (neue) Teilpopulation b zeigt sich im Abgleich mit der damaligen Teilpopulation c, dass Valproinsäure nun nicht mehr als zu berücksichtigende Therapie aufgeführt ist. Bei der Herleitung der Patientenzahlen in dem Dossier der Erstbewertung zu Erenumab [6] – und folglich enthalten in der vom pU gebildeten Spanne der jetzigen (neuen) Teilpopulation b – erfolgte keine Einschränkung auf die Verordnung von exakt den vom G-BA damals genannten Wirkstoffklassen [8]. Dadurch erfolgte keine explizite Einschränkung auf Patientinnen und Patienten, die nicht auf Valproinsäure ansprachen oder für die es nicht geeignet oder verträglich war.

In der Gesamtschau wird somit einer Übertragung der Anzahl von der damaligen Teilpopulation c auf die jetzige (neue) Teilpopulation b – unter Berücksichtigung der genannten Aspekte – weitgehend gefolgt.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung für die Fragestellungen keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht bis zum Jahr 2026 von einer gleichbleibenden Prävalenzrate von 3,76 % bis 4,7 % aus. Er erwartet keine wesentliche Änderung der Größe der Zielpopulation.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien benannt:

• Teilpopulation a: Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A[5]

• Teilpopulation b: Erenumab oder Fremanezumab oder Galcanezumab

Der pU liefert in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) Angaben zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien, die in den nachfolgenden Abschnitten kommentiert werden.

Nicht kommentiert werden zusätzliche Angaben des pU zu Best supportive Care, da dies nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Eptinezumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [1,2,12-21].

Da in den Fachinformationen von Eptinezumab und – mit Ausnahme von Flunarizin – den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie [1,2,12-14,16-21] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird für diese Wirkstoffe in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

Für Flunarizin veranschlagt der pU 121 bis 146 Behandlungstage. Dies entspricht den Tragenden Gründen zum Beschluss des G-BA in dem Verfahren der frühen Nutzenbewertung zu Erenumab aus den Jahren 2019 und 2021 [22,23]. Der Berechnung liegen die Angaben zur Anfangs- und Erhaltungsdosis sowie die maximale Behandlungsdauer von 6 Monaten gemäß Ausführungen des G-BA zugrunde [22,23]. Ungeachtet dessen kann die Anzahl der Behandlungstage höher ausfallen, sofern zu einem späteren Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Flunarizin aufgenommen wird [22,23]. Dies sollte laut Fachinformation nur bei Rückkehr der behandelten Symptome geschehen [15].

II 2.2 Verbrauch

Bei der von ihm veranschlagten Behandlungsdauer entsprechen die Angaben des pU zum Verbrauch weitgehend den Fachinformationen [1,2,12,13,15-21], wobei Folgendes zu beachten ist: Für Eptinezumab wird in der Fachinformation eine Dosierung von 100 mg empfohlen [1].

5 entsprechend der Zulassung nur für die chronische Migräne [2]

Laut Fachinformation können außerdem einige Patientinnen und Patienten von einer Dosierung von 300 mg profitieren [1]. Für Propranolol ermittelt der pU die Spanne des Jahresdurchschnittsverbrauchs pro Patientin bzw. Patient auf Basis der üblichen Anfangsdosis. Da gemäß Fachinformation die Dosierung und das Dosierungsintervall individuell ermittelt werden [14], sind die Kosten einer Behandlung mit Propranolol patientenindividuell unterschiedlich.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Eptinezumab und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.09.2022, der erstmaligen Listung von Eptinezumab, wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Die vom pU für Eptinezumab angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen, die sich aus der Fachinformation ergeben, sind nachvollziehbar [1].

Für die Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie gibt der pU korrekt an, dass den Fachinformationen [2,12-21] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zu entnehmen sind.

Für Eptinezumab veranschlagt der pU keine Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen mit monoklonalen Antikörpern, da er annimmt, dass die Herstellung unmittelbar vor Applikation regelhaft in Arztpraxen erfolgt. Der Argumentation des pU wird nicht gefolgt. Stattdessen ergeben sich für Eptinezumab Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen mit monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 1 in Abschnitt II 2.6.

Die vom pU berechneten Jahrestherapiekosten beinhalten – mit Ausnahme von Eptinezumab – ausschließlich Arzneimittelkosten. Für Eptinezumab beinhalten die Jahrestherapiekosten neben den Arzneimittelkosten auch Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Dabei veranschlagt der pU keine Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe.

Arzneimittelkosten

Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten von Eptinezumab, Metoprolol, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A, Erenumab und Galcanezumab sind plausibel.

Für Propranolol liegt den vom pU ausgewiesenen Arzneimittelkosten die übliche Anfangsdosis gemäß Fachinformation [14] zugrunde. Davon abweichend sind die Arzneimittelkosten patientenindividuell unterschiedlich (siehe Abschnitt II 2.2).

Für Flunarizin sind die angegebenen Arzneimittelkosten plausibel. Sie können höher ausfallen, sofern nach Beendigung der maximalen Behandlungsdauer von 6 Monaten zu einem späteren Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Flunarizin aufgenommen wird (siehe Abschnitt II 2.1).

Für Fremanezumab sind die angegebenen Arzneimittelkosten plausibel. Es ist außerdem zu beachten, dass laut Fachinformation [20] die Therapie mit einem Arzneimittel zur Migräneprävention begleitend fortgeführt werden kann, sofern es vom Verordnenden für notwendig erachtet wird. Dies kann zu zusätzlichen Kosten führen.

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Die vom pU angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen für Eptinezumab sind plausibel.

Für die Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie gibt der pU korrekt an, dass den Fachinformationen [2,12-21] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zu entnehmen sind.

Für Eptinezumab ergeben sich außerdem Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen mit monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe, die der pU nicht veranschlagt.

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

a. Angaben des pU

b. unbehandelte sowie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt c. erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, die auf keine der folgend genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen: Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A

d. entsprechend der Zulassung nur für die chronische Migräne [2]

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU erläutert, dass die zu erwartenden Versorgungsanteile der Zielpopulation nicht verlässlich abschätzbar sind und macht daher keine quantitativen Angaben dazu. Er sieht einen hohen Therapiebedarf bei Patientinnen und Patienten der Teilpopulation b, den er u. a. aus einer Therapieabbruchrate von 3,7 % ableitet unter Patientinnen und Patienten, die in der Studie DELIVER mit Eptinezumab behandelt wurden. Daraus schlussfolgert der pU, dass die Größe der Teilpopulation b einen plausiblen Rahmen für die zu versorgende Patientenpopulation darstellt.

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen ggf. bibliografische Angaben fehlen.

1. Lundbeck. Fachinformation zu Eptinezumab (VYEPTI), Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [online]. 2022 [Zugriff: 27.07.2022]. URL: - - - - https://www.ema.europa.eu/documents/product information/vyepti epar product information_de.pdf.

2. Abbvie. BOTOX 50/100/200 Allergan-Einheiten.

3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Erenumab (Patientenzahlen) [online]. 2019 [Zugriff: 22.03.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-2613959/2019-09-19_AM-RL-XII_Erenumab_Aenderung_Patientenzahlen_D-407_BAnz.pdf.

4. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Erenumab (Neubewertung aufgrund neuer Wissenschaftlicher Erkenntnisse (Migräne-Prophylaxe)) [online]. 2021 [Zugriff: 27.10.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5066/2021-10-21_AM-RL-XII_Erenumab_D669.pdf.

5. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Erenumab [online]. 2019 [Zugriff: 10.07.2020]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-2613770/2019-05-02_AM-RL-XII_Erenumab_D-407_BAnz.pdf.

6. Novartis Pharma. Dossier zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V; Erenumab (Aimovig), Modul 3 [online]. 2018 [Zugriff: 09.02.2021]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/92-9752732/2018-10-22_Modul3A_Erenumab.pdf.

7. Novartis Pharma. Erenumab (Aimovig); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB -

V [online]. 2021 [Zugriff: 25.08.2021]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/679/#dossier.

8. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff: - - 06.02.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A18 71_Erenumab_Nutzenbewertung 35a-SGB-V_V1-0.pdf.

9. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Galcanezumab (Migräne)

• Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2019 [Zugriff:

• 17.07.2019]. URL: https://www.iqwig.de/download/A19

28_Galcanezumab_Nutzenbewertung-35a-SGB-V_V1-0.pdf.

10. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse); Dossierbewertung [online]. 2021 [Zugriff: 02.08.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a21-58_erenumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

11. Lilly Deutschland. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V, Galcanezumab - (Emgality); Modul 3 [online]. 2019 [Zugriff: 09.02.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/92-975-3015/2019-04-01_Modul3A_Galcanezumab.pdf.

12. Aliud Pharma. Metoprolol AL, Fachinformation [online]. 2020 [Zugriff: 22.07.2022]. URL: https://fachwelt.aliud.de/media/3300/metoprolol-al_202010_veroeff20211116.pdf.

13. Hexal. MetoHEXAL, Fachinformation [online]. 2019 [Zugriff: 22.07.2022]. URL: https://www.hexal.biz/praeparate/dokumente/fi/interface_hxmod_id_469_code_a4hsy04656.p hp.

14. Mibe. Dociton 10/40/80 mg Filmtabletten.

15. Acis Arzneimittel. Flunarizin acis.

16. Hexal. Topiramat HEXAL Filmtabletten, Fachinformation [online]. 2021 [Zugriff: 22.07.2022]. URL:

https://www.hexal.biz/praeparate/dokumente/fi/interface_hxmod_id_1407_code_v12r50j74z. php.

17. Hexal. Amineurin Filmtabletten, Fachinformation [online]. 2021 [Zugriff: 22.07.2022]. URL: https://www.hexal.biz/praeparate/dokumente/fi/interface_hxmod_id_37_code_rjh1pt7228.php.

18. AbZ Pharma. Amitriptylin-CT Tabletten.

19. Novartis Pharma. Aimovig 70 mg / - 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze; Aimovig 70 mg / - 140 mg Injektionslösung im Fertigpen.

20. Teva. AJOVY 225 mg Injektionslösung in Fertigspritze / Fertigpen.

21. Lilly Deutschland. Emgality.

22. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung derArzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a - SGB V; Erenumab [online]. 2019 [Zugriff: 01.02.2021]. URL: https://www.g ba.de/downloads/40-268-5716/2019-05-02_AM-RL-XII_Erenumab_D-407_TrG.pdf.

23. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Erenumab (Neubewertung aufgrund neuer Wissenschaftlicher Erkenntnisse) [online]. 2021 [Zugriff: 11.10.2022]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-7950/2021-10-21_AM-RL- XII_Erenumab_D 669_TrG.pdf.