([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

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Impressum

Herausgeber

Thema

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A23-01

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

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Medizinisch-fachliche Beratung

• Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Udo Ehrmann und Hans-Josef Beckers.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Christina Keksel

• Christiane Balg

• Merlin Bittlinger

• Claudia Kapp

• Ana Liberman

• Mattea Patt

• Volker Vervölgyi

• Pamela Wronski

Schlagwörter

177Lu-PSMA-617, Prostata-Tumoren - Kastrationsresistente, Nutzenbewertung, NCT03511664

Keywords

177Lu-PSMA-617, Prostatic Neoplasms - Castration-Resistant, Benefit Assessment, NCT03511664

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Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ................................................ II.1|

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1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich auf folgendes Anwendungsgebiet:

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wird in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem progredienten Prostata-spezifischenMembranantigen(PSMA)-positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (in Kombination mit ADT mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 11.01.2023 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (einer eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

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Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Das Formblatt ist unter www.iqwig.de abrufbar. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

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Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ (Version 03/2020) wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer

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Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

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Teil I: Nutzenbewertung

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I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.7| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.18| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.20| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.20| ||I|3.2
Studiencharakteristika ................................................................................... I.20| |||I 3.2.1
Studiendesign .................................................................................................. I.24| |||I 3.2.2
Einschränkungen der Studie VISION ................................................................ I.25| |||I 3.2.3
Datenschnitte .................................................................................................. I.30| |||I 3.2.4
Geplante Dauer der Nachbeobachtung........................................................... I.30| |||I 3.2.5
Patientencharakteristika ................................................................................. I.32| |||I 3.2.6
Behandlungs- und Beobachtungsdauer .......................................................... I.35| |||I 3.2.7
Folgetherapien ................................................................................................. I.36| |||I 3.2.8
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.38| |||I 3.2.9
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext......................................................................................... I.38| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.39| ||I|4.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.39| ||I|4.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.44| ||I|4.3
Ergebnisse ..................................................................................................... I.45| ||I|4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.48| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.50| ||I|5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.50| ||I|5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.52| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.54| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.56|| |I|Anhang B
Ergänzende Darstellung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen .................... I.57|| |I|Anhang C
Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben ........................................... I.69|| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.70||

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Tabelle 18: Lutetium-177 + ADT – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...... I.53 Tabelle 19 : Ergänzend dargestellte Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie vs. ADT + patientenindividuelle Therapie ....................................................................................... I.57 Tabelle 20: Ergänzend dargestellte häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie vs. ADT + patientenindividuelle Therapie ........................................................................................................................... I.59 Tabelle 21: Ergänzend dargestellte häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie vs. ADT + patientenindividuelle Therapie ....................................................................................... I.63 Tabelle 22: Ergänzend dargestellte häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie vs. ADT + patientenindividuelle Therapie ........................................................................................................................... I.65 Tabelle 23: Ergänzend dargestellte Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie vs. ADT + patientenindividuelle Therapie ........................................................................................................................... I.66

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Seite

I Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben ................................. I.69

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I Abkürzungsverzeichnis

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I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (in Kombination mit ADT mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 11.01.2023 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs im Vergleich mit einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit einem progredienten prostataspezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden.

Die zu bewertende Therapie wird im Folgenden zur besseren Lesbarkeit als Lutetium-177 + ADT bezeichnet.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

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Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Lutetium-177 + ADT[a]

Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[b] in Kombination mit ADT[c] mit oder ohne patientenindividuelle Therapie[c, e] unter Berücksichtigung der Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs Vortherapie; unter Auswahl von zur Behandlung von erwachsenen Patienten - Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, mit einem progredienten PSMA-positiven - Enzalutamid, mCRPC, die zuvor mittels Inhibition des - Cabazitaxel, Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie[d] behandelt - Olaparib (nur für Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation), wurden - Best supportive Care (BSC)[f] a. mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. c. Es wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT fortgeführt wird. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verstanden. d. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird unter einer taxanbasierten Chemotherapie eine Therapie mit Docetaxel verstanden. e. Für die Umsetzung der patientenindividuellen Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird erwartet, dass der Studienärztin oder dem Studienarzt eine Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine patientenindividuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung des genannten Kriteriums ermöglicht (Multikomparatorstudie). Die patientenindividuelle Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie zu Studienbeginn sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.). Bei der Erkrankung des mCRPC handelt es sich um eine palliative Therapiesituation. Dem Erhalt der Lebensqualität und der Symptomkontrolle kommen daher besondere Bedeutungen zu. Eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen während der Studie wird vorausgesetzt (z. B. Einsatz von Bisphosphonaten, Denosumab, Bestrahlung). f. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; Lutetium-177: ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom; PSMA: prostataspezifisches Membranantigen

Der pU folgt der Festlegung des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie VISION. Dabei handelt es sich um eine offene RCT, in der Lutetium-177 unter Fortführung der bestehenden ADT und patientenindividueller Therapie gegenüber der alleinigen Fortführung der bestehenden ADT und patientenindividueller Therapie verglichen wird.

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In die Studie wurden erwachsene Männer mit progredientem mCRPC und einem Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von ≤ 2 eingeschlossen. Die für den Einschluss notwendige Vorbehandlung musste mindestens 1 Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor und 1 bis 2 taxanbasierte Chemotherapien umfassen.

Patienten, die in der Vortherapie 1 taxanbasierte Chemotherapie erhalten hatten, wurden nur in die Studie eingeschlossen, wenn für diese gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes eine weitere taxanbasierte Chemotherapie bspw. aufgrund von geriatrischer oder gesundheitsbezogener Gebrechlichkeit oder Intoleranz nicht infrage kam. Vor Version 3.0 des Studienprotokolls (01.04.2019) konnten Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie überdies an der Studie teilnehmen, wenn sie die Behandlung mit einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie ablehnten.

In die Studie wurden insgesamt 831 Patienten im Verhältnis 2:1 entweder in den Interventionsarm (N = 551) oder den Vergleichsarm (N = 280) randomisiert. Dabei sollte vor Randomisierung die patientenindividuelle Therapie für den Patienten festgelegt werden.

Lutetium-177 wurde entsprechend der Fachinformation für bis zu 6 Zyklen verabreicht. Die Patienten mussten in der Studie die bestehende ADT beibehalten. Die patientenindividuelle Therapie wurde für jeden Patienten nach dem Ermessen der Ärztin oder des Arztes vor der Randomisierung festgelegt und konnte in beiden Behandlungsarmen während der Studie angepasst werden. In der Studie VISION nicht erlaubt waren unter anderem zytotoxische Chemotherapien (z. B. taxanbasierte Chemotherapien), systemische Therapien mit anderen Radioisotopen (z. B. Radium-223) und andere Prüfpräparate (z. B. Olaparib, das bei Beginn der Studie VISION nicht für die Behandlung des mCRPC zugelassen war). Nach Abbruch der Studienmedikation konnten die Patienten an einer bis zu 2-jährigen Langzeitnachbeobachtung bis zum Studienende teilnehmen.

Primäre Endpunkte der Studie waren das radiologisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

Einschränkungen der Studie VISION

Studie VISION erlaubt ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für eine Teilpopulation

Der G-BA benennt als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von

• Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,

• Enzalutamid,

• Cabazitaxel,

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• Olaparib (nur für Patienten mit einer Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen[BRCA]-1/2Mutation) und

• Best supportive Care (BSC),

unter Berücksichtigung der Vortherapie.

In der Studie VISION waren Cabazitaxel und Olaparib nicht erlaubt. Zudem war (im Rahmen der BSC) eine Behandlung mit anderen Radioisotopen, wie bspw. Radium-223, nicht erlaubt. Somit decken die in der Studie eingesetzten Vergleichstherapien nicht alle für eine patientenindividuelle Therapie zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen im Anwendungsgebiet ab. Aufgrund des fehlenden Vergleichs gegenüber den Behandlungsoptionen erlaubt die Studie VISION jedoch ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT bei denjenigen Patienten, für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt. Dagegen sind auf Grundlage der Studie VISION keine Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT für Patienten möglich, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt.

Unsicherheiten hinsichtlich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Es wird davon ausgegangen, dass für die Mehrheit der Patienten in der Studie VISION Cabazitaxel und Olaparib nicht als patientenindividuell am besten geeignete Therapie infrage kam. Es besteht jedoch dahin gehend die Unsicherheit, dass diese Behandlungsoptionen für einen relevanten Anteil an Patienten die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellen. Zudem besteht bei der Umsetzung von BSC Unsicherheit, da Radioisotope in der Studie VISION nicht erlaubt waren. Dies wird nachfolgend erläutert.

Cabazitaxel

Gemäß Einschlusskriterien konnten Patienten mit 1 oder 2 taxanbasierten Chemotherapien in der Vortherapie in die Studie VISION eingeschlossen werden. Patienten, die in der Vortherapie 1 taxanbasierte Chemotherapie erhalten hatten, wurden in die Studie jedoch nur dann eingeschlossen, wenn für diese gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes eine weitere taxanbasierte Chemotherapie bspw. aufgrund von geriatrischer oder gesundheitsbezogener Gebrechlichkeit oder Intoleranz nicht infrage kam. Vor Version 3.0 des Studienprotokolls (01.04.2019) konnten Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie überdies an der Studie teilnehmen, wenn sie die Behandlung mit einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie ablehnten. Insgesamt hatten 58 % der eingeschlossenen Patienten 1 taxanbasierte Chemotherapie in der Vorbehandlung. Ca. 30 % aller Patienten wurde vor dem 05.03.2019 in die Studie eingeschlossen. Es ist unklar, wie viele dieser Patienten nur 1 taxanbasierte Chemotherapie als Vortherapie erhalten hatten und in die Studie eingeschlossen wurden, weil sie eine weitere taxanbasierte Chemotherapie

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ablehnten. Es ist somit unklar, ob nicht für einen relevanten Anteil der Patienten eine Behandlung mit Cabazitaxel die patientenindividuell am besten geeignete Therapie gewesen wäre.

Aufgrund des Anteils an Patienten, die nach dem 05.03.2019 in die Studie eingeschlossen wurden, ist davon auszugehen, dass die Mehrheit der Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie basierend auf der Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes, dass eine weitere taxanbasierte Chemotherapie nicht für sie geeignet ist, in die Studie eingeschlossen wurde.

Gemäß der S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ stellt für die Patienten mit 1 taxanbasierten Chemotherapien in der Vortherapie (in der Regel Docetaxel) Cabazitaxel eine Therapieoption dar. Jedoch ist die Behandlungsfähigkeit für eine weitere taxanbasierte Chemotherapie nicht eindeutig definiert und es fehlen entsprechende Grenzwerte. Detaillierte Angaben, weswegen für die Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie eine weitere taxanbasierte Chemotherapie (insbesondere Cabazitaxel) nicht geeignet war, liegen nicht vor. Es ist somit unklar, ob nicht für einen relevanten Anteil der Patienten mit nur 1 taxanbasierten Vortherapie eine Behandlung mit Cabazitaxel die patientenindividuell am besten geeignete Therapie gewesen wäre.

Für Patienten, die mit Docetaxel und Cabazitaxel 2 taxanbasierte Chemotherapien in der Vortherapie erhalten haben, liegen gemäß S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ keine expliziten Empfehlungen zu einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie vor. Jedoch sind bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und dem Wunsch nach einer Behandlung über supportive Therapien hinaus weitere taxanbasierte Chemotherapien denkbar. In der Studie VISION hatten 6 % aller Patienten 2 taxanbasierte Chemotherapien ohne Cabazitaxel in der Vortherapie erhalten. Für diese Patienten ist unklar, ob Cabazitaxel als patientenindividuell am besten geeignete Therapie infrage kam, insbesondere, wenn sowohl Enzalutamid als auch Abirateron bereits als Therapieoptionen ausgeschöpft waren.

Olaparib

Olaparib kommt als patientenindividuell am besten geeignete Therapie gemäß Festlegung des G-BA nur für Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation infrage. Dies entspricht der Empfehlung in der S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“, dass Olaparib bei Nachweis einer BRCA1/2-Mutation angeboten werden soll.

Olaparib ist seit November 2020 zur Behandlung von Patienten mit mCRPC und BRCA1/2Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch) zugelassen, deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (bspw. Abirateron oder Enzalutamid) umfasste, progredient ist. Somit erfolgte die Zulassung erst nach dem Start der Studie VISION. Prüfpräparate waren in der Studie VISION nicht erlaubt, sodass Olaparib frühestens ab der Zulassung im Rahmen der patientenindividuellen Therapie verabreicht

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werden konnte. Da der letzte Patient im Oktober 2019 randomisiert wurde und die mediane Behandlungsdauer im Vergleichsarm 2,1 Monate beträgt, wird davon ausgegangen, dass Olaparib für die Mehrheit der Patienten im Vergleichsarm nicht als Studienmedikation zur Verfügung stand.

Patienten mit Progression der Erkrankung nach Vortherapie mit einem AndrogenrezeptorSignalweg-Inhibitor soll gemäß S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ eine Testung auf BRCA1/2Mutationen angeboten werden. Gemäß Studienunterlagen war in der Studie VISION eine Testung der Patienten auf BRCA1/2-Mutationen nicht vorgesehen. Entsprechend liegen keine Angaben dazu vor, wie viele der Patienten in der Studie VISION eine BRCA1/2-Mutation aufweisen.

Radioisotope

Gemäß G-BA wird BSC als diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Eine Behandlung mit anderen Radioisotopen, wie bspw. Radium-223 im Rahmen der BSC war in der Studie VISION nicht erlaubt.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten ist nicht abschätzbar, für wie viele Patienten in der Studie VISION Radioisotope grundsätzlich infrage kamen und im Rahmen der BSC die am besten geeignete Therapie darstellten. Diese Unsicherheit wird bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt.

Zusammenfassung

Zusammenfassend erlaubt die Studie VISION ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT bei denjenigen Patienten, für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt. Dagegen sind auf Grundlage der Studie VISION keine Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT für Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt, möglich.

Insgesamt wird davon ausgegangen, dass für die Mehrheit der Patienten in der Studie VISION Cabazitaxel und Olaparib nicht als patientenindividuell am besten geeignete Therapien infrage kamen. Bestehende Unsicherheiten hinsichtlich des Anteils der Patienten in der Studie VISION, für die Cabazitaxel oder Olaparib die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellte, werden bei der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt. Zudem besteht Unsicherheit bei der Umsetzung von BSC, da Radioisotope in der Studie VISION nicht erlaubt waren. Dies wird ebenfalls bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt.

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Erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen

In der Studie VISION wurde im Vergleichsarm nach Beginn der Studie eine erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen festgestellt. Von den ersten 84 in den Vergleichsarm eingeschlossenen Patienten haben 47 (56,0 %) Patienten keine Studienmedikation erhalten, vorwiegend wegen zurückgezogener Einwilligungen (24 [28,6 %] Patienten) und einer erforderlichen unzulässigen Therapie (12 [14,3 %] Patienten). Patienten, die die Einwilligung nur für die Therapie zurückzogen, konnten jedoch an der Langzeitbeobachtung teilnehmen. Gemäß Ausführung des pU äußerten viele Patienten nach Randomisierung in den Vergleichsarm den Wunsch nach einer in der Studie nicht erlaubten taxanbasierten Chemotherapie. Aufgrund der zurückgezogenen Einwilligungserklärungen konnten keine vollständigen Daten für den Endpunkt rPFS erhoben werden. Um dem entgegenzuwirken, sind am 05.03.2019 verschiedene Maßnahmen, wie Schulungen der Prüfärztinnen und Prüfärzte in Kraft getreten und das Studienprotokoll wurde angepasst (Version 3.0, 01.04.2019).

Auswertungspopulationen

In Modul 4 A legt der pU Auswertungen vor, die auf allen randomisierten Patienten (551 Patienten im Interventionsarm vs. 280 Patienten im Vergleichsarm) basieren. Die Auswertungen für die Endpunkte der Nebenwirkungen basieren auf denjenigen Patienten, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten haben (529 Patienten im Interventionsarm vs. 205 Patienten im Vergleichsarm). Insgesamt 79 (28,2 %) Patienten im Vergleichsarm haben keine Studienmedikation erhalten. Demgegenüber haben im Interventionsarm wesentlich weniger Patienten keine Studienmedikation erhalten (18 [3,3 %] Patienten). Der differenzielle Anteil an Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben, beträgt > 15 Prozentpunkte zwischen den Behandlungsarmen. Daher sind die Auswertungen mit Ausnahme der Auswertung zum Gesamtüberleben für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet. Im Gegensatz zu den anderen Endpunkten wurde das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben.

Aufgrund des gehäuften Rückzugs der Einwilligung zur Einnahme der Studienmedikation im Vergleichsarm wurden für relevante Endpunkte mit Ausnahme der Nebenwirkungen, Auswertungen durchgeführt, in die ausschließlich ab dem 05.03.2019 randomisierte Patienten eingingen (385 Patienten im Interventionsarm vs. 196 Patienten im Vergleichsarm). Diese liegen im Studienbericht vor. Dabei beträgt der differenzielle Anteil an Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben, zwischen den Behandlungsarmen 12,1 Prozentpunkte (16 [4,2 %] vs. 32 [16,3 %] Patienten) und ist damit geringer als in der Gesamtpopulation. Daher wären Auswertungen für diese Population für die vorliegende Nutzenbewertung grundsätzlich geeignet.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Die resultierenden Auswirkungen auf die Eignung der beschriebenen Auswertungspopulationen werden bei der Bewertung der Eignung der Auswertungen zu den einzelnen relevanten Endpunkten berücksichtigt.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VISION als niedrig eingestuft.

Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben haben ein hohes Verzerrungspotenzial. Aus den Angaben in Modul 4 A geht hervor, dass 15 (2,7 %) vs. 33 (11,8 %) der Patienten ihre Einwilligung zur Studienteilnahme zurückgezogen haben. Dabei ist für diese Patienten unklar, ob sie zu Tag 1 bzw. in welchem Ausmaß sie zu Tag 1 zensiert wurden. Wenn Patienten zu Tag 1 zensiert wurden, gingen durch sie de facto keine Zeiten in die Analyse ein und sie wurden damit nicht berücksichtigt. Es bleibt unklar, ob ein deutlicher Unterschied zwischen den Behandlungsarmen im Anteil an Patienten vorliegt, die nicht in der Analyse berücksichtigt wurden.

Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine geeigneten Daten vor, daher entfällt die Einschätzung zum Verzerrungspotenzial für diese Endpunkte.

Ungeachtet dessen führt die im Abschnitt „Einschränkungen der Studie VISION“ beschriebene Unsicherheit hinsichtlich des Anteils an eingeschlossenen Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt oder, für die Radioisotope als Teil der BSC infrage kamen und damit für diese Patienten die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt ist, dazu, dass für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen ausgesprochen werden können. Für die vorliegende Nutzenbewertung gilt dies nur für den Endpunkt Gesamtüberleben, da für die anderen relevanten Endpunkte keine geeigneten Daten vorliegen.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Morbidität

Symptomatische skelettbezogene Ereignisse (kombinierter Endpunkt und Einzelkomponenten), stärkster Schmerz (Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) und Gesundheitszustand (EQ-5D visuelle Analogskala [VAS])

Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P)

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-P, liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs), schwere unerwünschte Ereignisse (UEs; CTCAE-Grad ≥ 3) und spezifische UEs (Myelosuppression [standardisierte MedDRA-Abfrage (SMQ), schwere UEs] und Mundtrockenheit [bevorzugter Begriff (PT), UEs])

Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Lutetium-177 + ADT im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigt sich für das Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie Nebenwirkungen sind für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet. Unter qualitativer Betrachtung der vom pU herangezogenen Ergebnisse zu Nebenwirkungen werden jedoch keine Nachteile in einem Ausmaß vermutet, welche den positiven Effekt beim Gesamtüberleben infrage stellen könnten.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patienten mit einem progredienten PSMA-positiven mCRPC, die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden und für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Lutetium-177 gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt, ist der Zusatznutzen nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Lutetium-177 + ADT.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 3: Lutetium-177 + ADT[a] – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs im Vergleich mit einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit einem progredienten prostataspezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden.

Die zu bewertende Therapie wird im Folgenden zur besseren Lesbarkeit als Lutetium-177 + ADT bezeichnet.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Lutetium-177 + ADT[a]

Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[b] in Kombination mit ADT[c] mit oder ohne patientenindividuelle Therapie[c, e] unter Berücksichtigung der Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs Vortherapie; unter Auswahl von zur Behandlung von erwachsenen Patienten - Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, mit einem progredienten PSMA-positiven - Enzalutamid, mCRPC, die zuvor mittels Inhibition des - Cabazitaxel, Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie[d] behandelt - Olaparib (nur für Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation), wurden - Best supportive Care (BSC)[f] a. mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs b. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. c. Es wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT fortgeführt wird. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verstanden. d. Für das vorliegende Anwendungsgebiet wird unter einer taxanbasierten Chemotherapie eine Therapie mit Docetaxel verstanden. e. Für die Umsetzung der patientenindividuellen Therapie in einer direkt vergleichenden Studie wird erwartet, dass der Studienärztin oder dem Studienarzt eine Auswahl aus mehreren Behandlungsoptionen zur Verfügung steht, die eine patientenindividuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung des genannten Kriteriums ermöglicht (Multikomparatorstudie). Die patientenindividuelle Therapieentscheidung in Bezug auf die Vergleichstherapie zu Studienbeginn sollte vor der Gruppenzuordnung (z. B. Randomisierung) erfolgen. Unbenommen davon sind notwendige Therapieanpassungen während des Studienverlaufs (z. B. aufgrund von eintretender Symptomatik o. Ä.). Bei der Erkrankung des mCRPC handelt es sich um eine palliative Therapiesituation. Dem Erhalt der Lebensqualität und der Symptomkontrolle kommen daher besondere Bedeutungen zu. Eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen während der Studie wird vorausgesetzt (z. B. Einsatz von Bisphosphonaten, Denosumab, Bestrahlung). f. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. ADT: Androgendeprivationstherapie; BRCA: Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen; BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GnRH: Gonadotropin freisetzendes Hormon; Lutetium-177: ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan; mCRPC: metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom; PSMA: prostataspezifisches Membranantigen

Der pU folgt der Festlegung des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

Studienliste zu Lutetium-177 + ADT (Stand zum 17.10.2022)

• bibliografische Recherche zu Lutetium-177 + ADT (letzte Suche am 26.09.2022)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Lutetium-177 + ADT (letzte Suche am 26.09.2022)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Lutetium-177 + ADT (letzte Suche am 03.11.2022)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Lutetium-177 + ADT (letzte Suche am 25.01.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein.

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt; randomisierten Patienten) Durchführung sekundäre Endpunkte[b] ADT: Androgendeprivationstherapie; GBq: Gigabecquerel; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status; Gigabecquerel; CT: Computertomografie; i. v.: intravenös; Lutetium-177: ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan; n: relevante Teilpopulation; mCRPC: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; MRT: Magnetresonanztomografie; N: Anzahl randomisierter Patienten; PSMA: prostataspezifisches Membranantigen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; rPFS: radiologisch bestätigtes progressionsfreies Überleben, UE: unerwünschtes Ereignis

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 3.2.1 Studiendesign

Die Studie VISION ist eine offene RCT, in der Lutetium-177 unter Fortführung der bestehenden ADT und patientenindividueller Therapie gegenüber der alleinigen Fortführung der bestehenden ADT und patientenindividueller Therapie verglichen wird.

In die Studie wurden erwachsene Männer mit progredientem mCRPC und einem Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von ≤ 2 eingeschlossen. Die für den Einschluss notwendige Vorbehandlung musste mindestens 1 Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor und 1 bis 2 taxanbasierte Chemotherapien umfassen.

Patienten, die in der Vortherapie 1 taxanbasierte Chemotherapie erhalten hatten, wurden nur in die Studie eingeschlossen, wenn für diese gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes eine weitere taxanbasierte Chemotherapie bspw. aufgrund von geriatrischer oder gesundheitsbezogener Gebrechlichkeit oder Intoleranz nicht infrage kam. Vor Version 3.0 des Studienprotokolls (01.04.2019) konnten Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie überdies an der Studie teilnehmen, wenn sie die Behandlung mit einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie ablehnten.

In die Studie wurden insgesamt 831 Patienten im Verhältnis 2:1 entweder in den Interventionsarm (N = 551) oder den Vergleichsarm (N = 280) randomisiert. Dabei sollte vor Randomisierung die patientenindividuelle Therapie für den Patienten festgelegt werden. Die Randomisierung in der Studie VISION erfolgte stratifiziert nach LaktatdehydrogenaseKonzentration (≤ 260 IU/l vs. > 260 IU/l), Lebermetastasen zu Studienbeginn (ja vs. nein), ECOG-PS (0–1 vs. 2) und Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor als Bestandteil der patientenindividuellen Therapie (ja vs. nein).

Lutetium-177 wurde entsprechend der Fachinformation [6] für bis zu 6 Zyklen verabreicht. Die Patienten mussten in der Studie die bestehende ADT beibehalten. Diese war entweder eine medikamentöse Kastration oder eine vorangegangene Orchiektomie. Die patientenindividuelle Therapie wurde für jeden Patienten nach dem Ermessen der Ärztin oder des Arztes vor der Randomisierung festgelegt und konnte in beiden Behandlungsarmen während der Studie angepasst werden. Die patientenindividuelle Therapie wurde fortgeführt so lange die Patienten gemäß Prüfärztin oder Prüfarzt klinisch profitierten oder bis eine in der Studie nicht erlaubte Therapie notwendig war. In der Studie VISION nicht erlaubt waren unter anderem zytotoxische Chemotherapien (z. B. taxanbasierte Chemotherapien), systemische Therapien mit anderen Radioisotopen (z. B. Radium-223) und andere Prüfpräparate (z. B. Olaparib, das bei Beginn der Studie VISION nicht für die Behandlung des mCRPC zugelassen war). Nach Abbruch der Studienmedikation konnten die Patienten an einer bis zu 2-jährigen Langzeitnachbeobachtung bis zum Studienende teilnehmen. Dabei gab es keine

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Einschränkungen bei der Wahl der Folgetherapie. Angaben zu erfolgten antineoplastischen Folgetherapien in der Studie VISION finden sich in Abschnitt I 3.2.7.

Primäre Endpunkte der Studie waren das radiologisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen erhoben.

I 3.2.2 Einschränkungen der Studie VISION

Studie VISION erlaubt ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen für eine Teilpopulation

Der G-BA benennt als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von

• Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,

• Enzalutamid,

• Cabazitaxel,

• Olaparib (nur für Patienten mit einer Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen[BRCA]-1/2Mutation) und

• Best supportive Care (BSC),

unter Berücksichtigung der Vortherapie.

In der Studie VISION waren Cabazitaxel und Olaparib nicht erlaubt. Zudem war (im Rahmen der BSC) eine Behandlung mit anderen Radioisotopen, wie bspw. Radium-223, nicht erlaubt. Somit decken die in der Studie eingesetzten Vergleichstherapien nicht alle für eine patientenindividuelle Therapie zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen im Anwendungsgebiet ab. Aufgrund des fehlenden Vergleichs gegenüber den Behandlungsoptionen erlaubt die Studie VISION ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT bei denjenigen Patienten, für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt. Dagegen sind auf Grundlage der Studie VISION keine Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT für Patienten möglich, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt.

Unsicherheiten hinsichtlich der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Es wird davon ausgegangen, dass für die Mehrheit der Patienten in der Studie VISION Cabazitaxel und Olaparib nicht als patientenindividuell am besten geeignete Therapie infrage kam. Es besteht jedoch dahin gehend die Unsicherheit, dass diese Behandlungsoptionen für einen relevanten Anteil an Patienten die patientenindividuell am besten geeignete Therapie

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

darstellen. Zudem besteht bei der Umsetzung von BSC Unsicherheit, da Radioisotope in der Studie VISION nicht erlaubt waren. Dies wird nachfolgend erläutert.

Cabazitaxel

Gemäß Einschlusskriterien konnten Patienten mit 1 oder 2 taxanbasierten Chemotherapien in der Vortherapie in die Studie VISION eingeschlossen werden. Patienten, die in der Vortherapie 1 taxanbasierte Chemotherapie erhalten hatten, wurden in die Studie jedoch nur dann eingeschlossen, wenn für diese gemäß Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes eine weitere taxanbasierte Chemotherapie bspw. aufgrund von geriatrischer oder gesundheitsbezogener Gebrechlichkeit oder Intoleranz nicht infrage kam. Vor Version 3.0 des Studienprotokolls (01.04.2019) konnten Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie überdies an der Studie teilnehmen, wenn sie die Behandlung mit einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie ablehnten. Insgesamt hatten 58 % der eingeschlossenen Patienten lediglich 1 taxanbasierte Chemotherapie in der Vorbehandlung. Ca. 30 % aller Patienten wurde vor dem 05.03.2019 in die Studie eingeschlossen. Es ist unklar, wie viele dieser Patienten nur 1 taxanbasierte Chemotherapie als Vortherapie erhalten hatten und in die Studie eingeschlossen wurden, weil sie eine weitere taxanbasierte Chemotherapie ablehnten. Es ist somit unklar, ob nicht für einen relevanten Anteil der Patienten eine Behandlung mit Cabazitaxel die patientenindividuell am besten geeignete Therapie gewesen wäre.

Aufgrund des Anteils an Patienten, die nach dem 05.03.2019 in die Studie eingeschlossen wurden, ist davon auszugehen, dass die Mehrheit der Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie basierend auf der Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes, dass eine weitere taxanbasierte Chemotherapie nicht für sie geeignet ist, in die Studie eingeschlossen wurde. Gemäß der S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ stellt für die Patienten mit 1 taxanbasierten Chemotherapien in der Vortherapie (in der Regel Docetaxel) Cabazitaxel eine Therapieoption dar [7]. Jedoch ist die Behandlungsfähigkeit für eine weitere taxanbasierte Chemotherapie nicht eindeutig definiert und es fehlen entsprechende Grenzwerte. Bspw. kann auch Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand zusätzlich zur supportiven Therapie eine Chemotherapie angeboten werden, wenn der Allgemeinzustand vor allem auf das mCRPC zurückzuführen ist [7]. Detaillierte Angaben, weswegen für die Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierten Chemotherapie eine weitere taxanbasierte Chemotherapie (insbesondere Cabazitaxel) nicht geeignet war, liegen nicht vor. Aus den Patientencharakteristika ist die Behandlungsfähigkeit nicht abschätzbar. Jedoch lag beispielsweise der ECOG-PS bei über 90 % der Patienten in der Studie VISON bei 0 oder 1, sodass von einem guten Allgemeinzustand der Patienten ausgegangen wird. Es ist somit unklar, ob nicht für einen relevanten Anteil der Patienten mit nur 1 taxanbasierten Vortherapie eine Behandlung mit Cabazitaxel die patientenindividuell am besten geeignete Therapie gewesen wäre.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Für Patienten, die mit Docetaxel und Cabazitaxel 2 taxanbasierte Chemotherapien in der Vortherapie erhalten haben, liegen gemäß S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ keine expliziten Empfehlungen zu einer weiteren taxanbasierten Chemotherapie vor [7]. Jedoch sind insbesondere bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und dem Wunsch nach einer Behandlung über supportive Therapien hinaus weitere taxanbasierte Chemotherapien denkbar. In der Studie VISION hatten 44 % der Patienten im Vergleichsarm 2 taxanbasierte Chemotherapien in der Vortherapie erhalten und bei 38 % der Patienten wurde dabei Cabazitaxel eingesetzt. Entsprechend hatten 6 % aller Patienten 2 taxanbasierte Chemotherapien ohne Cabazitaxel in der Vortherapie erhalten. Für diese Patienten ist unklar, ob Cabazitaxel als patientenindividuell am besten geeignete Therapie infrage kam, insbesondere, wenn sowohl Enzalutamid als auch Abirateron bereits als Therapieoptionen ausgeschöpft waren.

Olaparib

Olaparib kommt als patientenindividuell am besten geeignete Therapie gemäß Festlegung des G-BA nur für Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation infrage. Dies entspricht der Empfehlung in der S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“, dass Olaparib bei Nachweis einer BRCA1/2-Mutation angeboten werden soll [7].

Olaparib ist seit November 2020 zur Behandlung von Patienten mit mCRPC und BRCA1/2Mutationen (in der Keimbahn und / oder somatisch) zugelassen, deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (bspw. Abirateron oder Enzalutamid) umfasste, progredient ist [8,9]. Somit erfolgte die Zulassung erst nach dem Start der Studie VISION. Prüfpräparate waren in der Studie VISION nicht erlaubt, sodass Olaparib frühestens ab der Zulassung im Rahmen der patientenindividuellen Therapie verabreicht werden konnte. Da der letzte Patient im Oktober 2019 randomisiert wurde, stand keinem der Patienten Olaparib ab Beginn der Behandlung mit der Studienmedikation zur Verfügung. Basierend auf der medianen Behandlungsdauer im Vergleichsarm von 2,1 Monaten (siehe Tabelle 10) wird zudem davon ausgegangen, dass die Mehrheit der Patienten im Vergleichsarm zum Zeitpunkt der Zulassung von Olaparib die Behandlung mit der Studienmedikation bereits abgeschlossen hatte. Somit stand Olaparib für die Mehrheit der Patienten im Vergleichsarm nicht als Studienmedikation zur Verfügung.

Patienten mit Progression der Erkrankung nach Vortherapie mit einem AndrogenrezeptorSignalweg-Inhibitor soll gemäß S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ eine Testung auf BRCA1/2Mutationen angeboten werden [7]. Gemäß Studienunterlagen war in der Studie VISION eine Testung der Patienten auf BRCA1/2-Mutationen nicht vorgesehen. Entsprechend liegen keine Angaben dazu vor, wie viele der Patienten in der Studie VISION eine BRCA1/2-Mutation aufweisen. Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass pro Behandlungsarm jeweils lediglich 1 Patient Olaparib im Rahmen der Studienmedikation erhielt. Basierend auf den Angaben zu

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Patientenzahlen aus der Dossierbewertung A20-106 [10] wird von einem Anteilswert für eine BRCA1/2-Mutation von ca. 10 % der Patienten ausgegangen.

Radioisotope

Gemäß G-BA wird BSC als diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Eine Behandlung mit anderen Radioisotopen, wie bspw. Radium-223 im Rahmen der BSC war in der Studie VISION nicht erlaubt.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten ist nicht abschätzbar, für wie viele Patienten in der Studie VISION Radioisotope grundsätzlich infrage kamen und im Rahmen der BSC die am besten geeignete Therapie darstellten. Diese Unsicherheit wird bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2).

Zusammenfassung

Zusammenfassend stellen die in der Studie VISION eingesetzten Vergleichstherapien relevante Behandlungsoptionen im vorliegenden Anwendungsgebiet dar. Allerdings decken die eingesetzten Vergleichstherapien nicht alle für eine patientenindividuelle Therapie zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen im Anwendungsgebiet ab. Folglich erlaubt die Studie VISION ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT bei denjenigen Patienten, für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt. Dagegen sind auf Grundlage der Studie VISION keine Aussagen zum Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT für Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt, möglich.

Insgesamt wird davon ausgegangen, dass für die Mehrheit der Patienten in der Studie VISION Cabazitaxel und Olaparib nicht als patientenindividuell am besten geeignete Therapien infrage kamen. Bestehende Unsicherheiten hinsichtlich des Anteils der Patienten in der Studie VISION, für die Cabazitaxel oder Olaparib die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellte, werden bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2). Zudem besteht bei der Umsetzung von BSC Unsicherheit, da Radioisotope in der Studie VISION nicht erlaubt waren, die ebenfalls bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Ergebnisse berücksichtigt werden.

Erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen

In der Studie VISION wurde im Vergleichsarm nach Beginn der Studie eine erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen festgestellt. Von den ersten 84 in den Vergleichsarm eingeschlossenen Patienten haben 47 (56,0 %) Patienten keine

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Studienmedikation erhalten, vorwiegend wegen zurückgezogener Einwilligungen (24 [28,6 %] Patienten) und einer erforderlichen unzulässigen Therapie (12 [14,3 %] Patienten). Patienten, die die Einwilligung nur für die Therapie zurückzogen, konnten jedoch an der Langzeitbeobachtung teilnehmen. Als Ursache für die erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen gibt der pU Missverständnisse bei den Prüfärztinnen und Prüfärzten bezüglich der erlaubten bzw. nicht erlaubten Optionen bei der patientenindividuellen Therapie, das offene Studiendesign sowie veröffentlichte Informationen zur potenziellen Wirksamkeit von Lutetium-177 an. Gemäß Ausführung des pU äußerten viele Patienten nach Randomisierung in den Vergleichsarm den Wunsch nach einer in der Studie nicht erlaubten taxanbasierten Chemotherapie. Aufgrund der zurückgezogenen Einwilligungserklärungen konnten keine vollständigen Daten für den Endpunkt rPFS erhoben werden. Um dem entgegenzuwirken, sind am 05.03.2019 verschiedene Maßnahmen, wie Schulungen der Prüfärztinnen und Prüfärzte in Kraft getreten und das Studienprotokoll wurde angepasst (Version 3.0, 01.04.2019). Gemäß der Protokolländerung konnten Patienten, die in der Vorbehandlung 1 taxanbasierte Chemotherapie erhalten haben, nur noch in die Studie eingeschlossen werden, wenn die Prüfärztin oder der Prüfarzt fehlende Behandlungsfähigkeit für eine weitere taxanbasierte Chemotherapie feststellte. Behandlungsfähige Patienten, die eine weitere taxanbasierte Chemotherapie ablehnten, sollten in die Studie nicht mehr eingeschlossen werden.

Auswertungspopulationen

In Modul 4 A legt der pU Auswertungen vor, die auf allen randomisierten Patienten (551 Patienten im Interventionsarm vs. 280 Patienten im Vergleichsarm) basieren. Die Auswertungen für die Endpunkte der Nebenwirkungen basieren auf denjenigen Patienten, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten haben (529 Patienten im Interventionsarm vs. 205 Patienten im Vergleichsarm). Insgesamt 79 (28,2 %) Patienten im Vergleichsarm haben keine Studienmedikation erhalten. Demgegenüber haben im Interventionsarm wesentlich weniger Patienten keine Studienmedikation erhalten (18 [3,3 %] Patienten). Der differenzielle Anteil an Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben, beträgt > 15 Prozentpunkte zwischen den Behandlungsarmen. Daher sind die Auswertungen mit Ausnahme der Auswertung zum Gesamtüberleben für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet (siehe Abschnitt I 4.1).

Aufgrund des gehäuften Rückzugs der Einwilligung zur Einnahme der Studienmedikation im Vergleichsarm wurden für relevante Endpunkte mit Ausnahme der Nebenwirkungen, Auswertungen durchgeführt, in die ausschließlich ab dem 05.03.2019 randomisierte Patienten eingingen (385 Patienten im Interventionsarm vs. 196 Patienten im Vergleichsarm). Diese liegen im Studienbericht vor. Dabei beträgt der differenzielle Anteil an Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben, zwischen den Behandlungsarmen 12,1 Prozentpunkte (16 [4,2 %] vs. 32 [16,3 %] Patienten) und ist damit geringer als in der Gesamtpopulation. Daher

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

wären Auswertungen für diese Population für die vorliegende Nutzenbewertung grundsätzlich geeignet.

Die resultierenden Auswirkungen auf die Eignung der beschriebenen Auswertungspopulationen werden bei der Bewertung der Eignung der Auswertungen zu den einzelnen relevanten Endpunkten berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.1).

I 3.2.3 Datenschnitte

Für die Studie VISION liegen 2 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt vom 27.01.2021: a priori geplante primäre Analyse zum Endpunkt rPFS und finale Analyse zum Gesamtüberleben, geplant nach Eintreten von 508 Todesfällen
• 2. Datenschnitt vom 28.06.2021: Sicherheitsupdate nach 90 Tagen für die Zulassungsbehörden

Für den 2. Datenschnitt liegen lediglich Ergebnisse zu den Nebenwirkungen vor. Gemäß Dossiervorlagen [11] sind für alle für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitte vollständige Auswertungen für alle erhobenen patientenrelevanten Endpunkte durchzuführen und vorzulegen, auch wenn ein Datenschnitt ursprünglich nur zur Auswertung einzelner Endpunkte geplant war. Nur wenn kein wesentlicher Informationsgewinn gegenüber einem anderen Datenschnitt zu erwarten ist, kann auf die Darstellung der Ergebnisse eines Datenschnitts verzichtet werden. In der vorliegenden Nutzenbewertung ist lediglich die Auswertung zum Gesamtüberleben geeignet (siehe Abschnitt I 4). Aufgrund der deutlichen Effekte beim Gesamtüberleben zum 1. Datenschnitt, wird in der vorliegenden Situation nicht davon ausgegangen, dass eine Auswertung zum 2. Datenschnitt den Effekt infrage stellen könnte. Aus diesem Grund dient der 1. Datenschnitt der Studie VISION als Grundlage für die vorliegende Nutzenbewertung.

I 3.2.4 Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

In der Studie VISION wurde lediglich das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben. Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage, jedoch vor Beginn einer in der Studie nicht erlaubten nachfolgenden Tumortherapie) erhoben wurden. Zwar wurden Nebenwirkungen auch über den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage, jedoch vor Beginn einer in der Studie nicht erlaubten nachfolgenden Tumortherapie) erhoben (Langezeitbeobachtung). Allerdings liegen lediglich Auswertungen zu den einzelnen Studienphasen vor (Behandlungsphase und Langzeitbeobachtung).

Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben bzw. ausgewertet werden.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 3.2.5 Patientencharakteristika

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

ADT: Androgendeprivationstherapie; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; Lutetium-177: ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan; Max: Maximum; Min: Minimum; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter (bzw. eingeschlossener) Patienten; PSA: prostataspezifisches Antigen; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung

Die demografischen und klinischen Charakteristika sind in beiden Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen.

Die Patienten waren im Mittel etwa 70 Jahre alt und mehrheitlich weißer Abstammung. Der Anteil an Patienten mit einem ECOG-PS von 0-1 lag bei über 90 % und im Median erfolgte die Erstdiagnose 7,4 Jahre vor Studienbeginn.

Gemäß Einschlusskriterien der Studie VISION musste die Vorbehandlung der Patienten mindestens 1 Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor und 12 taxanbasierte Chemotherapien umfassen. Der Anteil an Patienten mit 1 vorherigen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor war im Interventionsarm mit 54 % höher, verglichen mit 46 % im Vergleichsarm. Entsprechend war der Anteil an Patienten mit 2 vorherigen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren im Interventionsarm mit 39 % etwas niedriger als im Vergleichsarm mit 46 %. Die Anteile der eingesetzten Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (hauptsächlich die im Anwendungsgebiet zugelassenen Wirkstoffe Enzalutamid und Abirateron) waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Über die Hälfte der Patienten hatte 1 vorherige taxanbasierte Chemotherapie erhalten und etwa 40 % der Patienten 2 vorherige taxanbasierte Chemotherapie. Dabei wurde bei der Mehrheit der Patienten mit 1 vorherigen taxanbasierte Chemotherapie Docetaxel und bei den Patienten mit 2 vorherigen taxanbasierten Chemotherapien Docetaxel und Cabazitaxel eingesetzt.

Der Anteil an Patienten mit Therapieabbruch liegt im Interventionsarm mit 88 % höher als im Vergleichsarm mit 70 %. Allerdings liegt der Anteil an Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben im Vergleichsarm mit 28,2 % deutlich höher als im Interventionsarm (3,3 %).

Die Studie wurde von 66 % der Patienten im Interventionsarm und 80 % der Patienten im Vergleichsarm abgebrochen. Die Differenz basiert hauptsächlich auf dem hohen Anteil von 18,9 % an zurückgezogenen Einwilligungen im Vergleichsarm im Vergleich zu 5,3 % im Interventionsarm (siehe dazu Abschnitt I 3.2.2).

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 3.2.6 Behandlungs- und Beobachtungsdauer

Tabelle 10 zeigt die mediane sowie mittlere Behandlungsdauer der Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Die Angaben zur Behandlungs- und Beobachtungsdauer basieren auf unterschiedlichen Patientenzahlen. Während die Angaben zur Behandlungsdauer auf denjenigen Patienten basieren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten haben (529 Patienten im Interventionsarm vs. 205 Patienten im Vergleichsarm), basieren die Angaben zur Beobachtungsdauer des Gesamtüberlebens auf allen randomisierten Patienten (551 Patienten im Interventionsarm vs. 280 Patienten im Vergleichsarm).

Die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm ist mit 7,8 Monaten mehr als 3,5-mal so lang wie im Vergleichsarm (2,1 Monate). Die Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben liegt im Median bei etwa 20 Monaten in beiden Behandlungsarmen.

Der pU macht in Modul 4 A zwar zu weiteren, in der vorliegenden Nutzenbewertung relevanten Endpunkten Angaben zur jeweiligen Beobachtungsdauer. Diese Angaben sind allerdings aus verschiedenen Gründen nicht plausibel und bilden nicht die Zeit ab, die Patienten zur Erfassung der Endpunkte unter Beobachtung standen (Begründung für die einzelnen Endpunkte siehe Tabelle 10).

I 3.2.7 Folgetherapien

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b]

Gemäß Studienprotokoll war die Wahl der Folgetherapie nicht eingeschränkt. Im Interventionsarm erhielten 28,1 % der Patienten und im Vergleichsarm 34,6 % der Patienten eine Folgetherapie. Die Anteile der dabei eingesetzten Wirkstoffe sind zwischen den Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen. Der am häufigsten als Folgetherapie eingesetzte Wirkstoff mit einem Anteil von 14,9 % der Patienten im Interventionsarm und 18,9 % der Patienten im

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Vergleichsarm war Cabazitaxel. Zytotoxische Chemotherapien, worunter die Behandlung mit Cabazitaxel fällt, waren in der Studie VISION nicht erlaubt. Für die weitere Behandlung der Patienten liegen in der S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ keine Empfehlungen vor [7].

I 3.2.8 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VISION als niedrig eingestuft.

I 3.2.9 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU gibt an, dass in der multinationalen Studie VISION über 99 % aller Patienten aus Ländern der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) stammen. Diese verfügen gemäß Ausführung des pU über ein vergleichsweise hohes Pro-KopfEinkommen und ein leistungsfähiges Gesundheitssystem und zudem würde seit 2003 eine gemeinsame Berichterstattung über ausgewählte Qualitätsindikatoren gesundheitlicher Versorgung innerhalb der OECD angestrebt. Daher geht der pU von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext aus.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• symptomatische skelettbezogene Ereignisse

• stärkster Schmerz (gemessen anhand des Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3)

• Beeinträchtigung durch Schmerz (gemessen anhand des BPI-SF Item 9a–g)

• Gesundheitszustand (erhoben mit der visuellen Analogskala [VAS] des EQ-5D)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• gemessen anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate(FACT-P)Gesamtscores

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere unerwünschte Ereignisse (UEs; operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Myelosuppression (standardisierte MedDRA-Abfrage [SMQ] „Haematopoetische Zytopenien“, schwere UEs)

• Mundtrockenheit (bevorzugter Begriff [PT], UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

Anmerkungen zu Auswertungen

Gesamtüberleben

Für das Gesamtüberleben liegen Auswertungen basierend auf allen randomisierten Patienten vor. Zusätzlich liegen Auswertungen basierend auf denjenigen Patienten vor, die ab dem 05.03.2019 randomisiert wurden (siehe Abschnitt I 3.2.2).

Im Gegensatz zu den anderen Endpunkten wurde das Gesamtüberleben bis zum Studienende erhoben bzw. ausgewertet. Dabei gehen auch diejenigen Patienten in die Auswertung ein, die ihre Einwilligung zur Behandlung zwar zurückgezogen haben, aber einverstanden waren, an

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

der Langzeitbeobachtung teilzunehmen. Daher führt die erhöhte Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen zur Behandlung nicht dazu, dass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet sind. Somit werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.

Aufgrund deutlicher Unterschiede der Anteile der einzelnen Zensierungsgründe zwischen den Behandlungsarmen wurden vom pU post hoc mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die ebenfalls in Modul 4 A dargestellt sind. Dabei wird für Patienten mit den Zensierungsgründen „Lost to Follow-up“ und „Rücknahme der Einverständniserklärung“ unter verschiedenen Annahmen multiple Imputation der Ereigniszeit durchgeführt. Insgesamt begründet der pU nicht hinreichend, auf welcher Grundlage die jeweiligen Szenarien, mit entsprechenden Cutoffs, gewählt werden. Bspw. ist unklar, weshalb bei der multiplen Imputation der zensierten Beobachtungen im Vergleichsarm, diese gemäß dem Ausfallrisiko von 20 % der Patienten mit der längsten Überlebenszeit ersetzt werden.

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die Auswertung basierend auf allen randomisierten Patienten herangezogen. Die Sensitivitätsanalysen werden aufgrund der Unklarheiten bei der Beurteilung der Ergebnisse nicht berücksichtigt.

Es liegen keine relevanten Unterschiede bezüglich der Zensierungsgründe und Anteile in den Behandlungsgruppen zwischen beiden Auswertungspopulationen (siehe oben) vor. Damit stellt die Auswertung des Gesamtüberlebens der Patienten, die ab dem 05.03.2019 randomisiert wurden, keinen Informationsgewinn für die vorliegende Nutzenbewertung dar und wird nicht berücksichtigt.

Symptomatische skelettbezogene Ereignisse

Bei dem Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der folgende Ereignisse beinhaltet:

• neuer symptomatischer pathologischer Knochenbruch

• Rückenmarkskompression

• Tumorbezogener orthopädischer Eingriff

• Notwendigkeit einer Strahlentherapie zur Linderung von Knochenschmerzen

Im Modul 4 A liegen gemäß pU Auswertungen für alle randomisierten Patienten zu symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen mit oder ohne Berücksichtigung von Todesfällen vor sowie Auswertungen zu den einzelnen Komponenten von symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen. Für die vorliegende Nutzenbewertung sind die Auswertungen

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

der einzelnen Komponenten und die ohne Berücksichtigung von Todesfällen relevant. Für diese Operationalisierungen liegen ausschließlich die Auswertungen in Modul 4 A vor.

Gemäß Angaben des pU wurden symptomatische skelettbezogene Ereignisse bis zu 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation, jedoch vor Beginn einer in der Studie nicht erlaubten nachfolgenden Tumortherapie, erhoben. In der Studie VISION haben 3,3 % der randomisierten Patienten im Interventionsarm und 28,2 % der Patienten im Vergleichsarm keine Studienmedikation erhalten. Der pU macht keine Angaben dazu, ob die Weiterbeobachtung bis zu 30 Tage auch für diese Patienten galt. Es besteht die Möglichkeit, dass Patienten, die keine Studienmedikation erhalten haben, zu Baseline zensiert wurden. De facto würden diese Patienten nicht in die Analyse eingehen. Somit ist nicht auszuschließen, dass der differenzielle Anteil an in die Auswertung eingegangener Patienten zwischen den Behandlungsarmen > 15 Prozentpunkte beträgt. Daher sind diese Auswertungen, für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet.

Für Patienten, die ab dem 05.03.2019 randomisiert wurden, liegen keine Auswertungen zu symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen ohne Berücksichtigung von Todesfällen vor.

Patientenberichtete Endpunkte (BPI-SF, EQ-5D VAS, FACT-P)

Für den BPI-SF, die EQ-5D VAS sowie für den FACT-P legt der pU jeweils post hoc spezifizierte Analysen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung mit einem Responsekriterium von 15 % der Skalenspannweite basierend auf allen randomisierten Patienten, für die 1 Erhebung zu Studienbeginn und mindestens 1 weitere Erhebung vorliegt. Aufgrund der verkürzten Nachbeobachtung der Endpunkte in Kombination mit der erhöhten Häufigkeit an zurückgezogenen Einwilligungserklärungen im Vergleichsarm bereits vor Erhalt der Studienmedikation, beträgt der differenzielle Anteil an in die Auswertung eingegangener Patienten zwischen den Behandlungsarmen > 15 Prozentpunkte. Daher sind diese Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung jeweils nicht geeignet.

Der pU gibt für die patientenberichteten Endpunkte jeweils an, im Anhang 4-G.2 von Modul 4 A ergänzend Auswertungen mittels gemischtem linearen Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) darzustellen. Dabei ist allerdings für jeden Endpunkt dieselbe Ergebnistabelle abgebildet. Dies ist nicht plausibel und daher werden diese Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung nicht berücksichtigt. Unbenommen dessen beträgt der differenzielle Anteil an in die Auswertung eingegangener Patienten zwischen den Behandlungsarmen jeweils > 15 Prozentpunkte. Daher sind auch diese Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet.

Für Patienten, die ab dem 05.03.2019 randomisiert wurden, liegen keine Analysen mit einem präspezifizierten Responsekriterium von ≥ 15 % der Skalenspannweite vor. Im Studienbericht liegen jeweils Ergebnisse zur Veränderung seit Studienbeginn vor. Dabei liegen jeweils zum 2.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Erhebungszeitpunkt für > 85 % der Patienten im Interventionsarm und nur noch 52 % der Patienten im Vergleichsarm Daten vor. Aufgrund dieses hohen differenziellen Anteils an frühen Ausfällen zwischen den Behandlungsarmen (> 25 Prozentpunkte) sind die stetigen Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet. Für diese Auswertungspopulation ist daher auch für Responderanalysen mit einem post hoc definierten Responsekriterium von 15 % der Skalenspannweite davon auszugehen, dass der differenzielle Anteil an in die Auswertung eingegangener Patienten zwischen den Behandlungsarmen > 15 Prozentpunkte beträgt und die Auswertungen damit für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet wären.

Erste Einnahme eines Opioids

Im Modul 4 A legt der pU für den Endpunkt Schmerzen unter anderem 2 Auswertungen zur Zeit bis zur ersten Einnahme eines Opioids vor, eine Auswertung inklusive der Ereignisse klinische Progression oder Tod und eine Auswertung exklusive Progression oder Tod.

Grundsätzlich ist Schmerz bzw. Schmerzprogression ein patientenrelevanter Endpunkt, jedoch ist er über die erste Einnahme eines Opioids nur indirekt messbar. Zudem ist mit der ersten Einnahme eines Opioids keine Aussage zur Schmerzprogression bei Patienten möglich, die bereits vor der Studienmedikation Opioide erhielten. In der Studie VISION erhielten > 20 % derjenigen Patienten, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten haben, vorher Opioide. Für diese Patienten stellt die erste Einnahme eines Opioids während der Studie vermutlich eine Fortführung der bestehenden Schmerztherapie dar. Angaben zu erfolgten Dosiseskalationen der eingenommenen Opioide liegen nicht vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Auswertungen zur ersten Einnahme eines Opioids daher nicht herangezogen.

Nebenwirkungen

Die Auswertungen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen basieren auf denjenigen Patienten, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten. Bezogen auf die Gesamtpopulation erhielten im Interventionsarm 96,0 % der randomisierten Patienten mindestens 1 Dosis der Studienmedikation, im Vergleichsarm 73,2 % der Patienten. Der differenzielle Anteil an nicht in die Auswertung eingegangener Patienten beträgt somit > 15 Prozentpunkte. Daher sind die Auswertungen für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet.

Ergebnisse zu den Gesamtraten der UEs, SUEs und schweren UEs liegen jeweils mit und – post hoc spezifiziert – ohne Berücksichtigung von symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen vor. Dabei ist nicht plausibel, dass die Ereignisrate schwerer UEs ohne Berücksichtigung von symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen höher ist als die Ereignisrate unter Berücksichtigung der symptomatischen skelettbezogenen Ereignisse.

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In I Anhang B sind die vom pU herangezogenen Ergebnisse zu den Gesamtraten der UEs, SUEs und schweren UEs jeweils inklusive der symptomatischen skelettbezogenen Ereignisse ergänzend dargestellt.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben haben ein hohes Verzerrungspotenzial. Aus den Angaben in Modul 4 A geht hervor, dass 15 (2,7 %) vs. 33 (11,8 %) der Patienten ihre Einwilligung zur Studienteilnahme zurückgezogen haben. Dabei ist für diese Patienten unklar, ob sie zu Tag 1 bzw. in welchem Ausmaß sie zu Tag 1 zensiert wurden. Aus den Kaplan-MeierKurven geht hervor, dass zu Tag 1 Zensierungen vorgenommen wurden (siehe Abbildung 1). Wenn Patienten zu Tag 1 zensiert wurden, gingen durch sie de facto keine Zeiten in die Analyse ein und sie wurden damit nicht berücksichtigt. Es bleibt unklar, ob ein deutlicher Unterschied zwischen den Behandlungsarmen im Anteil an Patienten vorliegt, die nicht in der Analyse berücksichtigt wurden.

Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 4.1), daher entfällt die Einschätzung zum Verzerrungspotenzial für diese Endpunkte.

Ungeachtet dessen führt die im Abschnitt I 3.2.2 beschriebene Unsicherheit hinsichtlich des Anteils an eingeschlossenen Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt oder für die Radioisotope als Teil der BSC infrage kamen und damit für diese Patienten die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt ist, dazu, dass für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen ausgesprochen werden können. Für die vorliegende Nutzenbewertung gilt dies nur für den Endpunkt Gesamtüberleben, da für die anderen relevanten Endpunkte keine geeigneten Daten vorliegen.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie mit ADT + patientenindividuelle Therapie bei erwachsenen Patienten mit einem progredienten PSMA-positiven mCRPC zusammen, die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind in I Anhang C dargestellt. In I Anhang B befinden sich ergänzend dargestellte Ergebnisse zu den Nebenwirkungen.

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Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden (zur Begründung siehe die Abschnitte I 3.2.2 und I 4.2).

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Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie.

Morbidität

Symptomatische skelettbezogene Ereignisse (kombinierter Endpunkt und Einzelkomponenten), stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

FACT-P

Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des FACT-P, liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und spezifische UEs (Myelosuppression [SMQ, schwere UEs] und Mundtrockenheit [PT, UEs])

Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie im Vergleich zu ADT + patientenindividuelle Therapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Lebermetastasen zu Studienbeginn (ja vs. nein)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben, der einzige relevante Endpunkt, zu dem eine geeignete Auswertung vorliegt, wurde gemäß der beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation durch die Subgruppenmerkmale Alter oder Lebermetastasen zu Studienbeginn identifiziert.

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I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [12].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[a] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[a]

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Lutetium-177 + ADT[a] im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie

In der Gesamtschau zeigt sich für das Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie Nebenwirkungen sind für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet. Unter qualitativer Betrachtung der vom pU herangezogenen Ergebnisse zu Nebenwirkungen werden jedoch keine Nachteile in einem Ausmaß vermutet, welche den positiven Effekt beim Gesamtüberleben infrage stellen könnten.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patienten mit einem progredienten PSMA-positiven mCRPC, die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden und für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder BSC die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Lutetium-177 gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt, ist der Zusatznutzen nicht belegt.

Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Lutetium-177 + ADT im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

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Tabelle 18: Lutetium-177 + ADT[a] – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für alle Patienten im Anwendungsgebiet ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

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I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Advanced Accelerator Applications. Clinical Study Report. VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) [unveröffentlicht]. 2021.

3. Endocyte. VISION: An international, prospective, open label, multicenter, randomized Phase 3 study of 177LU-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMApositive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) [online]. 2018 [Zugriff: - 01.02.2022]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2018-000459-41.

4. Endocyte. Study of 177Lu-PSMA-617 In Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (VISION) [online]. 2022 [Zugriff: 01.02.2022]. URL:

https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03511664.

5. Sartor O, Bono J, Chi KN et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021; 385(12): 1091-1103.

https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107322.

6. Novartis Radiopharmaceuticals. Fachinformation Pluvicto. Stand: Dezember 2022 [unveröffentlicht]. 2022.

7. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, Awmf. S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Version 6.2 – Oktober 2021. AWMF-Registernummer: 043/022OL [online]. 2021. URL: - https://www.leitlinienprogramm

onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Prostatatkarzinom/Version_6/LL _Prostatakarzinom_Langversion_6.2.pdf.

8. AstraZeneca. Fachinformation Lynparza 100 mg/- 150 mg Filmtabletten. Stand: September 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

9. European Medicines Agency. Lynparza; Procedural steps taken and scientific information after the authorisation [online]. [Zugriff: 08.03.2023]. URL:

• • • • • https://www.ema.europa.eu/documents/procedural steps after/lynparza epar procedural steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

10. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Olaparib (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. - 2021 [Zugriff: 15.03.2021]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 106_olaparib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

11. Gemeinsamer Bundesausschuss. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Modul 4; Dokumentvorlage, Version vom 16.12.2021 [online]. 2021 [Zugriff: 27.03.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/17-98-4825/2021-12-16_Anl2_6_Modul4.pdf.

12. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 6.1 [online]. 2022 [Zugriff: 27.01.2022]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden-v6-1.pdf.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Lutetium-177 + ADT

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

(lutetium AND vipivotide tetraxetan) OR (lu 177 psma 617) OR 177Lu-PSMA-617

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(lutetium* AND vipivotid* AND tetraxetan*) OR (177 Lu-PSMA-617) OR 177-Lu-PSMA-617 OR 177Lu-PSMA617 OR (177Lu PSMA 617) OR (Lu177 PSMA-617) OR Lu177-PSMA-617 OR Lu177PSMA-617

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

(lutetium AND vipivotide AND tetraxetan) OR 177 Lu-PSMA-617 OR 177-Lu-PSMA-617 OR 177Lu-PSMA-617 OR 177Lu PSMA 617 OR Lu177 PSMA-617 OR Lu177-PSMA-617 OR Lu177PSMA-617 OR Lu177 PSMA 617

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I Anhang B Ergänzende Darstellung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen

Tabelle 19 : Ergänzend dargestellte Ergebnisse[a] (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b]

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patienten und bei mindestens 1 % der Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Die Daten sind für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden Dossierbewertung.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 20: Ergänzend dargestellte häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 20: Ergänzend dargestellte häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 20: Ergänzend dargestellte häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 20: Ergänzend dargestellte häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 21: Ergänzend dargestellte häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 21: Ergänzend dargestellte häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 22: Ergänzend dargestellte häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b]

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 23: Ergänzend dargestellte Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 23: Ergänzend dargestellte Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 23: Ergänzend dargestellte Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Lutetium-177 + ADT + patientenindividuelle Therapie[b] vs. ADT + patientenindividuelle Therapie[b] (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I Anhang C Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Der Fachinformation von ([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan sind folgende Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung zu entnehmen:

Pluvicto darf nur in dazu bestimmten klinischen Bereichen von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.

Radioaktive Arzneimittel, einschließlich Pluvicto, müssen von bzw. unter der Kontrolle von medizinischen Fachpersonen verwendet werden, die durch eine spezielle Ausbildung und Erfahrung in der sicheren Anwendung und Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln qualifiziert sind. Ihre Erfahrung und Ausbildung müssen von der staatlichen Behörde, die für die Erteilung von Genehmigungen für die Verwendung von radioaktiven Arzneimitteln zuständig ist, genehmigt worden sein.

Die Identifikation von Patienten für die Behandlung sollte mittels PSMA-Bildgebung erfolgen.

Das empfohlene Behandlungsschema von Pluvicto beträgt 7 400 MBq intravenös alle 6 Wochen (± 1 Woche) bis zu einer Gesamtzahl von maximal 6 Dosen, es sei denn, eine Tumorprogression oder inakzeptable Toxizität tritt auf.

Die medikamentöse Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)Analogon sollte während der Behandlung bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, aufrechterhalten werden.

Vor und während der Behandlung mit Pluvicto müssen Labortests durchgeführt werden. Details hierzu und zu Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.

Ebenfalls in der Fachinformation enthalten sind u.a. Hinweise zum Umgang mit besonderen Patientengruppen, Angaben zu Gegenanzeigen sowie zur Verabreichung und Beseitigung des radioaktiven Arzneimittels.“

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Teil II: Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation .............................................. II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.10| |||II 1.3.3
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ......... II.13| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten ............................................. II.13| |||II 1.3.5
Anzahl der Patienten – Zusammenfassung .................................................... II.14| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.15| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.16| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.16| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.16| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.17| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.17| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.19| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.21| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.22| |II|Anhang A
Arzneimittelverordnungen aus Schritt 2a für GKV-Versicherte mit|| |||Therapiewechsel (untere Grenze) .........................................................................II.25|

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II Abkürzungsverzeichnis

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Prostatakarzinom stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation. Demnach wird (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Lutetium-177) in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor(AR)-Signalwegs angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem progredienten prostataspezifischenMembranantigen-(PSMA)positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden [1].

Der G-BA weist darauf hin, dass für das vorliegende Anwendungsgebiet unter einer taxanhaltigen Chemotherapie eine Therapie mit Docetaxel verstanden wird.

Es wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT fortgeführt wird. Unter konventioneller ADT wird im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit Gonadotropin-ReleasingHormon(GnRH)-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verstanden.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht für Patienten, die bereits eine Therapie mit anderen Wirkstoffklassen in den vorangegangenen Krankheitsstadien erhalten haben, ein Bedarf an lebensverlängernden Behandlungsoptionen, die zugleich die Lebensqualität dieser Patienten verbessern und erhalten. Hierbei besteht laut pU insbesondere Bedarf an zugelassenen, evidenzbasierten und standardisierten Behandlungsoptionen.

II 1.3 Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation

Ausgangsbasis: männliche GKV-Versicherte im Jahr 2020

Die Ausgangsbasis der Herleitung des pU bildet die Anzahl der männlichen GKV-Versicherten aus dem Jahr 2020. Diese entnimmt er der KM6-Statistik für das Jahr 2020 (Stichtag 01.07.), die alters- und geschlechtsspezifische Angaben zu GKV-Versicherten enthält. Dabei bilden die bis unter 15-Jährigen die jüngste Altersgruppe, gefolgt von 5-Jahres-Altersgruppen bis hin zu 90-Jährigen und älteren Versicherten. Der pU zieht die Anzahl der männlichen Mitglieder und Familienangehörigen abzüglich der derjenigen mit Wohnsitz im Ausland heran, was insgesamt 35 040 561 männliche GKV-Versicherte ergibt.

Datenbasis für die Herleitungsschritte 1 und 2

Die Grundlage der Schritte 1 und 2 bildet eine vom pU beauftragte Routinedatenanalyse auf Basis der Forschungsdatenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin (InGef). Die Forschungsdatenbank umfasst bundesweite Daten von rund 60 gesetzlichen Krankenkassen mit circa 6,3 Millionen Versicherten. Herangezogen wurde eine nach Angaben des pU bezüglich Alter und Geschlecht für die deutsche Bevölkerung repräsentative Stichprobe von etwa 4 Millionen Versicherten.

Für die Analyse lagen Daten für den Zeitraum vom 01.01.2015 bis 31.12.2020 vor. In die Analyse eingeschlossen wurden männliche Versicherte, die eine durchgehende Versicherungszeit von mindestens 36 aufeinanderfolgenden Monaten hatten. Dabei bezeichnet der pU die ersten 24 Monate als Vorbeobachtungszeitraum und die anschließenden 12 Monate als Einschlusszeitraum.

Für die Hochrechnung auf die Patientenzahl in der GKV wurden für die nachfolgenden Schritte 1 und 2 jeweils altersgruppenspezifische Anteilswerte für männliche Versicherte ermittelt und diese auf die männlichen Versicherten in den entsprechenden Altersgruppen der GKV insgesamt gemäß der KM6-Statistik für das Jahr 2020 (Stichtag 01.07.) übertragen.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Für die Bestimmung der Patientenzahl verzichtet der pU zunächst auf eine Einschränkung auf erwachsene Patienten. Da sich für die jüngste Altersgruppe (Alter < 30 Jahre) in Schritt 2 Anteilswerte von 0 ergeben, gehen jedoch ausschließlich erwachsene Patienten in die GKVZielpopulation ein.

Schritt 1: GKV-Versicherte mit Prostatakarzinom im Jahr 2020

Im Jahr 2020 wurden 1 921 349 männliche Versicherte mit einer durchgehenden Versicherungszeit von mindestens 36 Monaten erfasst. Von diesen Versicherten wurden diejenigen mit einer dokumentierten Diagnose des Prostatakarzinoms ermittelt. Dies erfolgte laut pU anhand des Diagnosecodes C61 gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision (ICD-10) (Bösartige Neubildung der Prostata). Folgende Bedingungen mussten laut pU dafür erfüllt sein:

• mindestens 1 Diagnose innerhalb von 12 Monaten ab Beginn des Einschlusszeitraums oder in den 24 Monaten davor, jeweils als

• stationäre Diagnose (Haupt- oder Nebendiagnose) und / oder

• ambulante Diagnose (gesicherte Diagnose).

Für das Jahr 2020 gibt der pU eine Anzahl von 51 721 männlichen Versicherten mit Diagnose eines Prostatakarzinoms in den InGef-Daten an. Hochgerechnet auf die männlichen GKVVersicherten insgesamt im Jahr 2020 anhand von altersgruppenspezifischen Anteilswerten ergibt dies eine Patientenzahl von 827 039. Bezogen auf die männlichen GKV-Versicherten insgesamt im Jahr 2020 (N = 35 040 561) entspricht dies einem Anteilswert von rund 2,36 %.

Schritt 2: GKV-Versicherte mit Prostatakarzinom und Verordnungen

Auf Basis der InGef-Datenbank zieht der pU Versicherte mit Prostatakarzinom gemäß den Aufgreifkriterien aus Schritt 1 heran, die zusätzlich innerhalb des Einschlusszeitraums eine Verordnung eines Inhibitors des AR-Signalwegs und eines Taxans aufweisen. Das Anwendungsgebiet von Lutetium-177 sieht eine Vortherapie der Patienten mit Inhibition des AR-Signalwegs und einem Taxan vor [1]. Die Reihenfolge eines solchen Verordnungspaares blieb laut pU unberücksichtigt. Sofern mehrere Verordnungspaare vorlagen, wurde laut pU das zeitlich zuerst beobachtete Verordnungspaar herangezogen. Die Verordnungen wurden anhand von Codes gemäß dem Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen Klassifikationssystem (ATC)[1] und OPS-Codes (Operationen- und Prozedurenschlüssel) ermittelt, die in Tabelle 2 aufgeführt sind.

1 Die Erstellung der Dossierbewertung erfolgte unter Verwendung der Datenträger der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen (DDD) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Als Datengrundlage diente die Version des Jahres 2020 [2].

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 2: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Inhibitoren des AR-Signalwegs und Taxane

Das Anwendungsgebiet von Lutetium-177 ist auf Patienten im metastasierten Stadium begrenzt. Laut pU erfolgt die Umsetzung dieses Kriteriums in der Herleitung indirekt über die in Tabelle 2 dargestellten Arzneimittelverordnungen. Die herangezogenen Taxane sind gemäß den entsprechenden Fachinformationen im Rahmen der Therapie des Prostatakarzinoms ausschließlich für das metastasierte Stadium zugelassen [3,4].

Schritt 2a: GKV-Versicherte mit Verordnung eines Inhibitors des AR-Signalwegs und eines Taxans sowie anschließendem Therapiewechsel (untere Grenze)

Für den Wert der unteren Grenze (Schritt 2a) wurden laut pU von denjenigen Patienten mit der Verordnung eines Inhibitors des AR-Signalwegs und eines Taxans diejenigen Patienten herangezogen, die einen weiteren Therapiewechsel nach der Therapie mit einem Inhibitor des AR-Signalwegs und einem Taxan aufwiesen. Bei diesen Patienten kann laut pU davon ausgegangen werden, dass es zu einer Progression der Erkrankung gekommen ist. Das Anwendungsgebiet des zu bewertenden Arzneimittels ist eingeschränkt auf Patienten, bei denen es nach einer Vortherapie mit Inhibition des AR-Signalwegs und einem Taxan zu einer Progression der Erkrankung kommt [1]. Die laut pU für den Therapiewechsel berücksichtigten Wirkstoffe samt ATC- und OPS-Code sind in II Anhang A aufgeführt. Damit laut pU möglichst alle Therapiewechsel erfasst werden, wurden auch Wirkstoffe ohne Leitlinienempfehlung herangezogen [5,6].

Anhand der beschriebenen Aufgreifkriterien ermittelt der pU Anteilswerte auf Basis der InGefDaten jeweils für die Jahre 2017 bis 2020. Sie werden vom pU über alle Altersgruppen hinweg bzw. altersunspezifisch dargestellt. Für die Hochrechnung gibt der pU an, den Mittelwert der aus der InGef-Datenbank gewonnenen Anteilswerte für die Jahre 2017 bis 2019 zu bilden, da die Beobachtungszeit für einen Therapiewechsel im Jahr 2020 ggf. zu kurz war um die betrachteten Arzneimittelverordnungen adäquat zu erfassen. Der pU gibt an, den Mittelwert mit der Anzahl der männlichen Versicherten gemäß KM6-Statistik des Jahres 2020 zu

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

multiplizieren und weist als Ergebnis dieser Hochrechnung eine Anzahl von 1915 Patienten für Schritt 2a aus. Dividiert durch die Anzahl der männlichen GKV-Versicherten mit Prostatakarzinom insgesamt im Jahr 2020 (N = 827 039) entspricht dies einem Anteilswert von rund 0,23 %.

Schritt 2b: GKV-Versicherte mit Verordnung von einem Inhibitor des AR-Signalwegs und eines Taxans (obere Grenze)

Der pU zieht Patienten mit Prostatakarzinom und der Verordnung eines Inhibitors des ARSignalwegs und eines Taxans (Schritt 2) heran. Hiervon schließt der pU diejenigen Patienten aus, die innerhalb des Einschlusszeitraumes eine Verordnung eines Arzneimittels aufwiesen, das auf eine spätere Therapielinie hinweist. Die hierbei laut pU herangezogenen Wirkstoffe samt ATC- und OPS-Code sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Arzneimittel, die laut pU auf eine spätere Therapielinie hinweisen

Anhand der beschriebenen Aufgreifkriterien ermittelt der pU altersgruppenspezifische Anteilswerte auf Basis der InGef-Daten jeweils für die Jahre 2017 bis 2020 und bildet für die jeweiligen Altersgruppen einen Mittelwert über die Anteilswerte der Jahre 2017 bis 2020. Hochgerechnet auf die GKV-Versicherten im Jahr 2020 ergibt sich in der Summe für die obere Grenze von Schritt 2 eine Patientenzahl von 2786. Bezogen auf alle männlichen GKVVersicherten mit Prostatakarzinom im Jahr 2020 (N = 827 039) entspricht dies einem Anteilswert von rund 0,34 %.

Schritt 3: GKV-Versicherte mit PSMA-positivem Prostatakarzinom (GKV-Zielpopulation)

Der pU schätzt anhand von 2 Publikationen eine Spanne zum Anteil der Patienten mit einem PSMA-positiven Prostatakarzinom unter Patienten mit mCRPC und Vorbehandlung mittels Inhibition des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Den Anteilswert der unteren Grenze entnimmt der pU einer Publikation von Bostwick et al. [7]. In der retrospektiven Studie wurden Gewebeproben von 184 Patienten aus 1 Klinik in den USA immunohistochemisch untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden unbehandelte Patienten mit einem Prostatakarzinom des Stadiums T2N0M0 gemäß der Klassifikation von malignen Tumoren (Primärtumor, Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung) (TNM), bei denen zwischen den Jahren 1987 und 1991 eine Lymphadenektomie und Prostatektomie durchgeführt wurde. Untersucht wurden u. a. Adenokarzinomproben der entnommenen Prostata. Um zu bestimmen, inwiefern ein Prostatakarzinom PSMA-positiv ist, wurde der Grad beobachtbarer Färbungen innerhalb der Gewebeprobe nach deren Bearbeitung mit entsprechenden Substanzen herangezogen. Der Färbungsgrad wurde auf einer Skala von 0 (keine Färbung) bis 3 (starke Färbung) gemessen. Eine Gewebeprobe galt als PSMA-positiv bei einem Färbungsgrad > 1 (2: eindeutige moderate Färbung). Im Durchschnitt wurde bei 80,2 % der Zellen eine Färbung festgestellt.

Den Anteilswert der oberen Grenze ermittelt der pU anhand von Angaben aus einer Publikation von Hupe et al. [8]. In der Beobachtungsstudie wurden präoperative Nadelbiopsien von 246 Patienten, die aufgrund ihrer Prostatakarzinomerkrankung in Deutschland zwischen den Jahren 2002 und 2014 stationär operiert wurden, untersucht. Die Biopsien wurden immunohistochemisch untersucht auf ihre PSMA-Expression. Diese wurde auf einer Skala von 0 (keine Expression) bis 3 (hohe Expression) unterteilt. Eine Gewebeprobe galt als PSMA-positiv bei einer Expression ≥ 1 (geringe Expression). Der pU entnimmt der Publikation Anteilswerte der Expressionsstufen 1 bis 3 (jeweils 41,9 %, 33,7 % und 11,4 %) und bildet daraus die Summe (87 %).

Die aus den 2 Publikationen gewonnenen Anteilswerte multipliziert der pU jeweils mit den Patientenzahlen aus Schritt 2 und weist als Ergebnis eine Spanne von 1536 bis 2424 Patienten in der GKV-Zielpopulation aus.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Die vom pU ermittelten Patientenzahlen sind insgesamt unsicher. Die maßgeblichen Gründe für die Bewertung werden im Folgenden dargestellt.

Für die Bewertung des Vorgehens des pU auf Basis der Routinedatenanalyse (Schritte 1 und 2) konnten ausschließlich Angaben des pU aus Modul 3 herangezogen werden. Eine Primärquelle lag nicht vor. Für eine transparente Darstellung von Routinedatenanalysen wird eine Orientierung an Berichtsstandards wie z. B. der standardisierten Berichtsroutine für Sekundärdatenanalysen (STROSA) empfohlen [9].

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Zu Schritt 2: GKV-Versicherte mit Prostatakarzinom und Verordnungen

Die Beschreibung des pU zu den Aufgreifzeiträumen bezieht sich auf den gesamten Zeitraum, für den die InGef-Forschungsdaten für die Auswertung zur Verfügung standen (2015 bis 2020). Unklar bleibt dabei jedoch, ob die aufgegriffenen Verordnungen für das Jahr 2020 und dem zugrunde liegenden 3-jährigen Beobachtungszeitraum (2 Jahre Vorbeobachtungszeitraum und 1 Jahr Einschlusszeitraum) auf individuellen Beobachtungszeiträumen oder auf einem für alle Patienten geltenden festen Beobachtungszeitraum basieren.

Des Weiteren ist unklar, warum der Verordnungszeitraum auf 12 Monate begrenzt wurde und, ob das Vorliegen eines Therapiewechsels ebenfalls auf diesen Zeitraum beschränkt war. Es lässt sich nicht ausschließen, dass dieses Vorgehen zu einer Unterschätzung der Patientenzahlen geführt hat.

Es ist anzumerken, dass der pU als aufzugreifendes Taxan neben Docetaxel auch Cabazitaxel heranzieht (siehe Tabelle 2). Der G-BA weist jedoch darauf hin, dass für das vorliegende Anwendungsgebiet unter einer Vortherapie mittels taxanbasierter Chemotherapie eine Therapie mit Docetaxel verstanden wird.

Zu Schritt 2a: GKV-Versicherte mit Prostatakarzinom und Verordnung eines Inhibitors des AR-Signalwegs und eines Taxans sowie anschließendem Therapiewechsel (untere Grenze)

Gemäß Anwendungsgebiet von Lutetium-177 handelt es sich u. a. um Patienten, deren mCRPC nach einer Vortherapie mittels Inhibition des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie progredient ist [1]. Um dies zu berücksichtigen, zieht der pU in Schritt 2a nur diejenigen Patienten heran, die nach der Verordnung von AR-Signalweginhibitoren und einer taxanbasierten Chemotherapie eine weitere Therapie erhielten. Dabei wurde für Schritt 2a das Verordnungsgeschehen jeweils der Jahre 2017 bis 2019 zugrunde gelegt. Wie vom pU angemerkt bleiben durch dieses Vorgehen an dieser Stelle Patienten unberücksichtigt, deren Erkrankung nach einer entsprechenden Vortherapie progredient ist, denen aber keine weitere Arzneimitteltherapie angeboten werden konnte.

Die vom pU herangezogenen Wirkstoffe für Folgetherapien umfassen hauptsächlich zytostatische Substanzen. Es fehlen Patienten, die mit anderen unterstützenden Substanzen behandelt wurden.

Des Weiteren lässt sich die Hochrechnung auf die männlichen GKV-Versicherten im Jahr 2020 nicht nachvollziehen. Anhand der Angaben des pU ergibt sich eine geringfügig höhere Patientenzahl.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Zu Schritt 2b: GKV-Versicherte mit Prostatakarzinom und Verordnung eines Inhibitors des AR-Signalwegs und eines Taxans (obere Grenze)

Der pU gibt an, dass Patienten mit einer Verordnung von Olaparib, Lutetium-177-PSMA oder Radium-223 (siehe Tabelle 3) ausgeschlossen wurden, weil sie auf eine spätere Therapielinie hinweisen. Diese weitere Einschränkung der Zielpopulation des pU ist nicht nachvollziehbar. Es ist zudem unklar, ob diese Ausschlussverordnungen auch in Schritt 2a zu einem Ausschluss der entsprechenden Patienten geführt haben und diese in der Zielpopulation fehlen. Das Flussdiagramm des pU zur Auswahl der in der Routinedatenanalyse betrachteten Populationen (Modul 3A, Abbildung 6) lässt sich so interpretieren, dass diese Patienten auch in der unteren Grenze der Zielpopulation fehlen, obwohl der pU für die untere Grenze zumindest Verordnungen von Olaparib und Lutetium-177-PSMA als Indikatoren für einen Therapiewechsel betrachtet (siehe II Anhang A).

Zu Schritt 3: GKV-Versicherte mit PSMA-positivem Prostatakarzinom (GKV-Zielpopulation)

Die vom pU herangezogenen Publikationen [7,8] und darauf basierende Anteilswerte (80,2 % und 87,0 %) beziehen sich größtenteils auf Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom. Es ist unklar, inwieweit die vom pU herangezogenen Anteilswerte auf Patienten mit mCRPC und Vorbehandlung mittels AR-Signalweginhibition und taxanbasierter Chemotherapie übertragbar sind.

Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass die Publikationen von Bostwick et al. mit einem Erhebungszeitraum von 1987 bis 1991 und Hupe et al. nicht das heutige Versorgungsgeschehen und diagnostische Methoden darstellen [7,8]. So erfolgte in beiden zugrunde liegenden Studien der PSMA-Nachweis anhand immunohistochemischer Verfahren. Der pU nennt 2 weitere Studien, in denen der PSMA-Status von Patienten mit Prostatakarzinom erhoben wurde: Hope et al. (2017) [10] und Pomykala et al. (2020) [11]. Diese untersuchen die PSMA-Positivität mittels PSMA-Bildgebung (68Ga-PSMA-11 Positronenemissionstomografie [PET]/Computertomografie [CT] bzw. PET/Magnetresonanztomografie [MRT]), wie in der Fachinformation von Lutetium-177 gefordert [1]. Dabei liegen die hier berichteten Anteilswerte für Patienten mit PSMA-positivem Prostatakarzinom mit 82 % [10] und 83 % [11] innerhalb der vom pU angesetzten Spanne. Aber auch die von Hope et al. und Pomykala et al. ermittelten Anteilswerte basieren größtenteils auf Patientenpopulationen mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom, sodass die Übertragbarkeit dieser Anteilswerte auf die vorliegende Zielpopulation ebenfalls unsicher ist.

Weitere Aspekte

Der pU grenzt die Patienten der GKV-Zielpopulation nicht explizit auf diejenigen mit einem kastrationsresistentem Prostatakarzinom ein. Da die vom pU betrachteten Wirkstoffe in Schritt 2 (siehe Tabelle 2) z. T. auch für Patienten mit hormonsensitivem Prostatakarzinom

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

zugelassen sind (z. B. Abirateron [12]), lässt sich nicht ausschließen, dass auch Patienten mit hormonsensitivem Prostatakarzinom aufgegriffen wurden.

II 1.3.3 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Nutzenbewertung wurden Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Dadurch werden die Patienten der Zielpopulation zum einen in die Teilpopulation der Patienten, für die Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid oder Best supportive Care (BSC) die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt, unterteilt. Zum anderen umfasst eine weitere Teilpopulation Patienten, für die Cabazitaxel oder Olaparib die jeweils patientenindividuell am besten geeignete Therapie darstellt. Zu Anteilen dieser Teilpopulationen an der Zielpopulation liegen im Dossier keine Angaben vor.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patienten

Laut pU lässt sich aus dem Bericht Krebs in Deutschland für 2017/2018 [13] des Zentrums für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. für die Inzidenz des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren kein eindeutiger Trend ableiten. Die Prävalenz ist laut pU in den letzten Jahren konstant geblieben [14].

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 1.3.5 Anzahl der Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 4: Anzahl der Patienten in der GKV-Zielpopulation

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) benannt:

Eine patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung der Vortherapie; unter Auswahl von:

• Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,

• Enzalutamid,

• Cabazitaxel,

• Olaparib (nur für Patienten mit einer Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen[BRCA]1/2-Mutation),

• BSC

Das zu bewertende Arzneimittel Lutetium-177 wird angewendet in Kombination mit einer ADT mit oder ohne Inhibition des AR-Signalwegs. Für die Inhibition des AR-Signalwegs macht der pU Angaben zu den Kosten der Wirkstoffe Enzalutamid sowie Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon.

Gemäß G-BA wird davon ausgegangen, dass eine bestehende konventionelle ADT fortgeführt wird. Unter konventioneller ADT wird gemäß G-BA im Rahmen des vorliegenden Anwendungsgebietes die operative Kastration oder die medikamentöse Kastration durch Therapie mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verstanden. Daher werden für Patienten mit einer medikamentösen ADT die Angaben des pU zu Kosten der Fortführung dieser Kastration (Degarelix, Buserelin, Goserelin, Leuprorelin und Triptorelin) berücksichtigt. Es ist anzumerken, dass der pU keine Kosten für den Wirkstoff Relugolix berechnet, der nun ebenfalls als GnRH-Antagonist zur Verfügung steht. Bei der operativen Kastration handelt es sich um einen 1-maligen Eingriff, der üblicherweise in einem Erkrankungsstadium vor dem Stadium des mCRPC durchgeführt wird [5]. Es ist daher nachvollziehbar, dass der pU keine Angaben zu den Kosten einer operativen Kastration macht.

Cabazitaxel ist im vorliegenden Anwendungsgebiet gemäß Fachinformation zugelassen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon [3]. Daher werden die Angaben des pU zu dieser Wirkstoffkombination in der vorliegenden Bewertung berücksichtigt. Der pU setzt für Cabazitaxel jedoch keine Kosten für die medikamentösen ADT an. Gemäß der Festlegung der zVT des G-BA wird zwischen Cabazitaxel und den übrigen Wirkstoffen der zVT hinsichtlich der Fortführung einer medikamentösen ADT nicht differenziert.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Der pU gibt an, dass für BSC die Kosten patientenindividuell unterschiedlich sind und nicht näher quantifiziert werden. Dies ist nachvollziehbar. Es entfällt eine weitere Kommentierung zu BSC in den folgenden Abschnitten.

II 2.1 Behandlungsdauer

Das empfohlene Behandlungsschema von Lutetium-177 sieht eine Gabe alle 6 Wochen (± 1 Woche) bis zu einer Gesamtzahl von maximal 6 Dosen vor, es sei denn, eine Tumorprogression oder inakzeptable Toxizität tritt auf [1]. Der pU setzt jedoch eine Spanne von 1 bis 6 Gaben an. Zwar kann die Anzahl an Gaben geringer als 6 sein, aus der Fachinformation lässt sich jedoch keine regelhafte Anzahl von 1 Gabe ableiten.

Da in den Fachinformationen von Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, Enzalutamid, Cabazitaxel, Olaparib, Degarelix, Buserelin, Goserelin, Leuprorelin und Triptorelin [3,12,15-21] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

II 2.2 Verbrauch

Der pU ermittelt den Verbrauch von Lutetium-177 auf Basis von 1 bis 6 Gaben. Es lässt sich jedoch keine regelhafte Anzahl von 1 Gabe als untere Grenze aus der Fachinformation ableiten (siehe Abschnitt II 2.1) [1].

Die Angaben des pU zum Verbrauch der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [3,12,15-21].

Der Verbrauch von Cabazitaxel richtet sich nach der Körperoberfläche [3]. Der pU legt für seine Berechnungen die DuBois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße von Männern gemäß den Angaben des Mikrozensus für das Jahr 2017 zugrunde [22].

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Lutetium-177 ist zum zuletzt geprüften Stand vom 01.04.2023 nicht in der Lauer-Taxe gelistet. Der pU gibt an, den Preis der Klinikpackung heranzuziehen. Er setzt pro EinzeldosisDurchstechflasche Kosten in Höhe von 26 180,00 € (Herstellerabgabepreis in Höhe von 22 000,00 € zzgl. 19 % Mehrwertsteuer) an.

Die Angaben des pU zu den Kosten der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben weitgehend korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2022 wieder. Für Prednison und Prednisolon setzt der pU einen geringfügig abweichenden Herstellerrabatt auf Basis des Festbetrages an.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU stellt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen dar. Dies ist für die Wirkstoffe der medikamentösen ADT, Prednison, Prednisolon und Enzalutamid nachvollziehbar [15,17-21,23,24].

Für Lutetium-177 gibt der pU an, dass die Identifikation von Patienten für die Behandlung mit Lutetium-177 gemäß Fachinformation mittels PSMA-Bildgebung erfolgen sollte. Laut pU kann dies mit einer PSMA-PET/CT erfolgen. Hierfür entstehen Kosten, die der pU nicht veranschlagt. Des Weiteren fallen Kosten im Rahmen der stationären Behandlung an, die in Form einer pauschalierten Vergütung abgerechnet werden können, die der pU nicht berücksichtigt.

Für Abirateron können geringfügige Kosten, z. B. für die Bestimmung der SerumTransaminasen [12], veranschlagt werden, die der pU nicht berücksichtigt.

Für Olaparib entstehen Kosten für die Testung auf eine BRCA1/2-Mutation [16], die der pU nicht veranschlagt.

Für Cabazitaxel können gemäß Fachinformation [3] außerdem Kosten für die Infusionstherapie gemäß Einheitlichem Bewertungsmaßstab (EBM) veranschlagt werden.

Der pU setzt für Cabazitaxel Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe an. Diese Angabe ist plausibel.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 5 in Abschnitt II 2.6.

Zu bewertende Therapie

Der pU ermittelt für Lutetium-177 in Kombination mit einer ADT Jahrestherapiekosten pro Patient in Höhe von 27 464,08 € (ohne Hemmung des AR-Signalwegs und bei 1 Gabe von Lutetium-177) bis 200 915,50 € (mit Hemmung des AR-Signalwegs und bei 6 Gaben von Lutetium-177), die ausschließlich Arzneimittelkosten beinhalten. Die angegebenen Arzneimittelkosten sind unter der Annahme des vom pU angesetzten Herstellerabgabepreises für Lutetium-177 plausibel. Zur Angabe der unteren Grenze der Arzneimittelkosten ist anzumerken, dass sich aus der Fachinformation von Lutetium-177 keine regelhafte 1-malige Gabe ableiten lässt [1] (siehe auch Abschnitte II 2.1 und II 2.2). Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen, die der pU nicht veranschlagt.

Zweckmäßige Vergleichstherapie

Die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten der zweckmäßigen Vergleichstherapien beinhalten jeweils Arzneimittelkosten und für Cabazitaxel zusätzlich Kosten für die Herstellung parenteraler Zubereitungen gemäß Hilfstaxe.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Für Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon inklusive medikamentöse ADT sind die Angaben des pU zu den Arzneimittelkosten in der Größenordnung plausibel. Es können geringfügige Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen, die der pU nicht veranschlagt.

Für Enzalutamid inklusive medikamentöse ADT sind die Angaben des pU plausibel.

Für Olaparib inklusive ADT sind die Arzneimittelkosten plausibel. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen, die der pU nicht veranschlagt.

Für Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon sind die Angaben des pU zu den Arzneimittelkosten in der Größenordnung plausibel. Der pU gibt keine Kosten für die medikamentöse ADT an. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen anfallen, wie z. B. für die Infusionstherapie, die der pU nicht veranschlagt. Für Cabazitaxel berücksichtigt der pU die Kosten für die parenterale Zubereitung von Zytostatika korrekt gemäß Hilfstaxe.

Für BSC gibt der pU korrekt an, dass die Jahrestherapiekosten patientenindividuell unterschiedlich sind.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 5: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

Tabelle 5: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU macht keine quantitativen Angaben zu den zu erwartenden Versorgungsanteilen von Lutetium-177.

Er erläutert, dass Lutetium-177 laut Fachinformation bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteil kontraindiziert ist [1].

Zu Therapieabbrüchen zieht der pU Angaben aus der Zulassungsstudie VISION heran. Demnach brachen im Lutetium-177 + BSC/Best Standard of Care-Arm 3 % der Patienten beide Komponenten und bis 16,8 % der Patienten mindestens eine der beiden Komponenten der Studientherapie ab.

Zu Patientenpräferenzen liegen laut pU keine Daten vor.

Laut pU wird Lutetium-177 ausschließlich stationär eingesetzt.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Novartis Radiopharmaceuticals. Fachinformation Pluvicto. Stand: Dezember 2022 [unveröffentlicht]. 2022.

2. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Anatomisch-therapeutischchemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2020 [online]. 2020 [Zugriff: 28.01.2020]. URL:

• https://www.dimdi.de/dynamic/de/arzneimittel/atc klassifikation/.

3. Sanofi-Aventis Deutschland. Fachinformation JEVTANA 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (Stand: Mai 2022) [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

4. Sanofi Aventis. Fachinformation TAXOTERE 20 mg/1 ml, TAXOTERE 80 mg/4 ml, TAXOTERE 160 mg/8 ml. Stand: Dezember 2021 [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de.

5. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, Awmf. S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Version 6.2 – Oktober 2021. AWMF-Registernummer: 043/022OL [online]. 2021. URL: -

https://www.leitlinienprogramm

onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Prostatatkarzinom/Version_6/LL _Prostatakarzinom_Langversion_6.2.pdf.

6. Mottet N, Cornford P, van den Bergh RCN et al. Guidelines on Prostate Cancer [online]. 2022. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANMESTRO-ESUR-ISUP_SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2022.pdf.

7. Bostwick DG, Pacelli A, Blute M et al. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 184 cases. Cancer 1998; - -

82(11): 2256-2261. https://dx.doi.org/10.1002/(sici)1097 0142(19980601)82:11<2256::aid cncr22>3.0.co;2-s.

8. Hupe MC, Philippi C, Roth D et al. Expression of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) on Biopsies Is an Independent Risk Stratifier of Prostate Cancer Patients at Time of Initial Diagnosis. Front Oncol 2018; 8: 623. https://dx.doi.org/10.3389/fonc.2018.00623.

9. Swart E, Bitzer EM, Gothe H et al. STandardisierte BerichtsROutine für Sekundärdaten Analysen (STROSA) – ein konsentierter Berichtsstandard für Deutschland, Version 2. Gesundheitswesen 2016; 78(Suppl 1): e145-e160. https://dx.doi.org/10.1055/s-0042108647.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

10. Hope TA, Aggarwal R, Chee B et al. Impact of 68Ga-PSMA-11 PET on Management in Patients with Biochemically Recurrent Prostate Cancer. J Nucl Med 2017; 58(12): 1956-1961. https://dx.doi.org/10.2967/jnumed.117.192476.

11. Pomykala KL, Czernin J, Grogan TR et al. Total-Body 68Ga-PSMA-11 PET/CT for Bone Metastasis Detection in Prostate Cancer Patients: Potential Impact on Bone Scan Guidelines. J Nucl Med 2020; 61(3): 405-411. https://dx.doi.org/10.2967/jnumed.119.230318.

12. Janssen-Cilag International. Fachinformation ZYTIGA 500 mg Filmtabletten. Stand: Juni 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

13. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland für 2017/2018 [online]. 2021 [Zugriff: 07.10.2022]. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2 = 021/krebs_in_deutschland_2021.pdf?__blob publicationFile.

14. Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut. Datenbankabfrage mit Schätzung der Prävalenz von Krebs in Deutschland auf Basis der epidemiologischen Landeskrebsregisterdaten, Prostata (C61), Fallzahlen in Deutschland, Intervalllänge in Jahren 1, 5, 10, Jahre 2010 - 2019 [online]. 2022 [Zugriff: 25.11.2022]. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.h

tml.

15. Astellas Pharma Europe. Fachinformation Xtand 40 mg/80 mg Filmtabletten. Stand: Mai 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

16. AstraZeneca. Fachinformation Lynparza 100 mg/- 150 mg Filmtabletten. Stand: September 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

17. Ferring Arzneimittel. Fachinformation FIRMAGON 120 mg / FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Stand: März 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

18. Apogepha Arzneimittel. Fachinformation Profact Depot 9,45 mg. Stand: März 2020 [online]. 2020. URL: https://www.fachinfo.de.

19. AstraZeneca. Fachinformation Zoladex 10,8 mg. Stand: März 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

20. ratiopharm. Fachinformation Leuprolin-ratiopharm 11,25 mg Fertigspritze mit Implantat. Stand: Mai 2022, Version 4 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

21. Ipsen Pharma. Fachinformation Pamorelin LA 22,5 mg. Stand: November 2021 [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

22. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus - Fragen zur Gesundheit - Körpermaße der Bevölkerung; 2017 [online]. 2018 [Zugriff: 13.11.2020]. URL: - https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft

Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Publikationen/DownloadsGesundheitszustand/koerpermasse-5239003179004.pdf?__blob=publicationFile&v=4.

23. Merck Healthcare Germany. Fachinformation Decortin Tabletten. Stand: Februar 2022 [online]. 2022. URL: https://www.fachinfo.de.

24. Dermapharm. Fachinformation Dermosolon Tabletten. Stand: April 2021 [online]. 2021. URL: https://www.fachinfo.de.

([177] Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan (Prostatakarzinom)

II Anhang A Arzneimittelverordnungen aus Schritt 2a für GKV-Versicherte mit Therapiewechsel (untere Grenze)

Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: In der Routinedatenanalyse aufgegriffene Arzneimittel zur Abschätzung von Patienten mit einem Therapiewechsel (mehrseitige Tabelle)