A23-116·Vosoritide·Muscles, bones and joints

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Impressum

Herausgeber

Thema

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A23-116

DOI-URL

https://dx.doi.org/10.60584/A23-116

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Vosoritid, Achondroplasie, Kleinkind, Kind, Adoleszent, Nutzenbewertung, NCT03583697, NCT03989947

Keywords

Vosoritide, Achondroplasia, Infant, Child, Adolescent, Benefit Assessment, NCT03583697, NCT03989947

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Johannes Wagner, Lübben

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Florian Innig.

Das IQWiG dankt dem Betroffenen und dem Bundesverband Kleinwüchsige Menschen und ihre Familien e. V. für seine Beteiligung an dem schriftlichen Austausch und für ihre Unterstützung. Der Betroffene sowie der Bundesverband Kleinwüchsige Menschen und ihre Familien e. V. waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Lukas Gockel

• Merlin Bittlinger

• Dorothee Ehlert

• Lisa Junge

• Ulrike Lampert

• Mattea Patt

• Daniela Preukschat

• Pamela Wronski

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Vosoritid wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten angewendet, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Die Diagnose Achondroplasie sollte durch entsprechende Gentests bestätigt werden.

Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 4 Monaten bis < 2 Jahre. Die Diagnose Achondroplasie sollte durch entsprechende Gentests bestätigt werden.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Vosoritid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.11.2023 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Teil I: Nutzenbewertung

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.8| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.9| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.15| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.16| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.17| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.24| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.33| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.33| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.38| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.39| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.44| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.46| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.46| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.49| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.52| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.55|| |I|Anhang B
Ergebnisgraphen der Studie 206 ............................................................... I.56|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.57|| |I|Anhang D
Forest Plots der Metaanalysen ................................................................. I.67|| |I|Anhang E
Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität und|| |||gesundheitsbezogenen Lebensqualität .............................................................. I.70| ||I Anhang E.1
Ergebnistabellen zu ergänzend dargestellten Endpunkten zur|| |||Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität .................................. I.70| ||I Anhang E.2
Ergebnisgraphen ................................................................................ I.73|| |I|Anhang F
Ergebnisse der Langzeitstudie BMN 111-208 ............................................ I.75|| |I|Anhang G
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.100||

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 ....................................................................................................... I.61 Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 ....................................................................................................... I.65 Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 .................................................................. I.66 Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 ............................................................................................... I.66 Tabelle 26: Ergebnisse (Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo +BSC ...................................................... I.70

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

• Abbildung 16: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala körperliche Fähigkeiten ...................................................................................................................... I.73

• Abbildung 17: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Wachstum und Entwicklung ...................................................................................................................... I.73

• Abbildung 18: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Schmerzen .............. I.74

• Abbildung 19: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Temperament und Stimmung ......................................................................................................................... I.74

• Abbildung 20: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala allgemeine Gesundheitswahrnehmung ............................................................................................. I.74

• Abbildung 21 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum Endpunkt Körpergröße (z-Score) unter Verwendung einer gesunden US-amerikanischen Referenzpopulation entsprechend der Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben. Datenschnitt: 19.12.2022 ..................................................................... I.75

• Abbildung 22: Eigene Darstellung des Verlaufs der mittleren Körpergrößen z-Scores (± Standardabweichung) gegenüber einer gesunden Referenzpopulation, kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 19.12.2022 ................................................... I.79

• Abbildung 23 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt jährliche Wachstumsgeschwindigkeit. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben. Datenschnitt: 19.12.2022 ..................................................................... I.80

• Abbildung 24: Box-Plot der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (6 Monatsintervall) für Patientinnen und Patienten 0 bis < 6 Monate (inkl. Sentinels), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022 ................................................... I.84

• Abbildung 25: Box-Plot der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (6 Monatsintervall) für Patientinnen und Patienten ≥ 6 bis < 24 Monate (inkl. Sentinels), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022 ................................................... I.84

• Abbildung 26 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben.

• Datenschnitt: 19.12.2022 ................................................................................................ I.85

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

• Abbildung 27: Verlaufskurven des mittleren Verhältnisses von Ober- zu Unterkörpersegment (± Standardabweichung), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022 ................................................................................................ I.89

• Abbildung 28 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben, für die Altersklasse ≥ 6 bis < 24 Monate legt der pU in Modul 4 A keine separate Auswertung des vos/vos-Arms vor. Datenschnitt: 26.01.2022 ....................................... I.90

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Abkürzungsverzeichnis

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Vosoritid gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.11.2023 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Vosoritid im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Vosoritid

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 52 Wochen herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool für die Nutzenbewertung umfasst die Studie BMN 111-206 (nachfolgend als Studie 206 bezeichnet). Für eine Einschätzung der Effekte einer längerfristigen Therapie mit Vosoritid werden Teilergebnisse der vom pU vorgelegten Langzeitdaten unterstützend betrachtet. Diese enthalten zusätzlich zu der genannten Studie Daten aus der Studie BMN 111-208.

Studie 206

Bei der Studie 206 handelt es sich um eine doppelblinde RCT der Phase II mit einer Dauer von 52 Wochen zur Bewertung von Vosoritid im Vergleich zu Placebo bei Kindern im Alter von 0 bis < 5 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie.

Eingeschlossene Patientinnen und Patienten der Kohorten 1 und 2 (≥ 2 bis < 5 Jahre bzw. ≥ 6 Monate bis < 2 Jahre) mussten zuvor eine mindestens 6-monatige Beobachtungsphase in der Studie BMN 111-901 aufweisen. Zudem musste im Rahmen dieser Beobachtungsphase eine Erhebung der Körpergröße bzw. Körperlänge vorliegen, die ≥ 6 Monate vor dem Screening der Studie 206 erfolgte. Patientinnen und Patienten der Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) mussten eine mindestens 3-monatige Beobachtungsphase vorweisen, welche durch eine Teilnahme an der Studie BMN 111-901 oder im Rahmen der Studie 206 (für Kinder im Alter von 0 bis ≤ 3 Monaten) erfolgen konnte.

Insgesamt wurden in der Studie 206 jeweils 32 Patientinnen und Patienten in den Interventionsarm und den Vergleichsarm randomisiert.

In der Studie 206 wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 0 bis < 5 Jahren eingeschlossen. Die vorliegende Fragestellung umfasst jedoch lediglich Patientinnen und Patienten mit genetisch bestätigter Achondroplasie im Alter von 4 Monaten bis < 2 Jahren. Für die Nutzenbewertung werden daher nur die Auswertungen zur relevanten Altersklasse herangezogen. Diese umfasst die Kohorte 2 (Alter: ≥ 6 bis < 24 Monate, jeweils 8 Patientinnen und Patienten im Interventions- bzw. Vergleichsarm) sowie die Kohorte 3 (Alter: 0 bis < 6 Monate, 9 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 8 im Vergleichsarm) der Studie 206. Die in Kohorte 3 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten erhielten aufgrund der erforderlichen Beobachtungsphase vorab (siehe oben) frühestens in einem Alter von 4 Monaten die 1. Dosis von Vosoritid. Die Kohorte 1 wird nachfolgend nicht mehr betrachtet. Wo möglich und sinnvoll werden die Kohorten 2 und 3 metaanalytisch zusammengefasst. Die Patientinnen und Patienten der Kohorten 2 und 3 wurden grundsätzlich zulassungskonform 1- mal täglich subkutan mit 30 µg/kg Vosoritid oder mit einer 1-mal täglichen subkutanen Gabe Placebo behandelt. Zusätzlich zur Studienmedikation waren Begleitbehandlungen nach Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes erlaubt. Es wird insgesamt von einer hinreichenden Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC in der Studie 206 ausgegangen.

Der primäre Endpunkt der Studie 206 war die Veränderung des z-Scores der Körperlänge/größe sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Weitere patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben.

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie 206 als niedrig eingestuft. Die Ergebnisse für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit, erhoben mittels

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Pediatric Functional Independence Measure II (WeeFIM), haben für Kohorte 2 ein hohes Verzerrungspotenzial (für Kohorte 3 liegen für diesen Endpunkt keine geeigneten Daten vor). Für alle weiteren Endpunkte, für die geeignete Daten vorliegen, wird das Verzerrungspotenzial als niedrig bewertet.

Aufgrund dessen kann für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM), maximal ein Anhaltspunkt, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für alle weiteren Endpunkte, für die geeignete Daten vorliegen, können maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

In der Kohorte 2 der Studie 206 traten keine Todesfälle auf. In der Kohorte 3 zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Körpergröße (z-Score)

Für den Endpunkt Körpergröße (z-Score) zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die vom pU vorgelegten Auswertungen der Langzeitdaten zum Endpunkt Körpergröße (z-Score) sind derzeit aufgrund des begrenzten Zeitraums und der begrenzten Patientenzahl nicht ausreichend, um den Langzeiteffekt von Vosoritid bei einem frühen Behandlungsbeginn (unter 2 Jahren) beurteilen zu können.

Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten

Für die Endpunkte Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Verhältnisse der Extremitäten liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM)

Der WeeFIM wurde in der Studie 206 erst ab einem Alter von 6 Monaten erhoben. Für die Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) liegen somit keine geeigneten Daten zur Einschätzung der funktionellen Selbstständigkeit vor. Für die Kohorte 2 (≥ 6 Monate bis < 2 Jahre) ergibt sich für

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit, erhoben mittels WeeFIM, kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

ITQoL

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels ITQoL, liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwere UEs

In der Kohorte 2 der Studie 206 traten keine Ereignisse im Endpunkt schwere UEs auf. In der Kohorte 3 zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs traten weder in der Kohorte 2 noch in der Kohorte 3 der Studie 206 Ereignisse auf. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Reaktionen an der Injektionsstelle (UE)

Für den Endpunkt Reaktionen an der Injektionsstelle (UE) zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Vosoritid. Dieser Unterschied ist jedoch nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Vosoritid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Für Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie ergibt sich auf Basis der Ergebnisse aus der Studie 206 kein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen bzw. einen Zusatznutzen von Vosoritid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC. Insgesamt umfasst die vorliegende Evidenz aus den Studien 206 und BMN 111-208 für die Altersgruppe ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre nur wenige Patientinnen und Patienten (Vosoritid: 17 vs. Placebo: 16) und ist daher limitiert.

Insbesondere sind auch die Langzeitdaten aus der Studie BMN 111-208 derzeit nicht ausreichend, um den Langzeiteffekt von Vosoritid bei einem frühen Behandlungsbeginn (unter 2 Jahren) beurteilen zu können. Es sind derzeit nur begrenzte Daten über einen Zeitraum von 3,5 Jahren (max. aussagekräftiger Zeitraum: Kohorte 2 = 3,5 Jahre; Kohorte 3 = 2 Jahre) für bis zu 23 Patientinnen und Patienten verfügbar, die keine eindeutigen Rückschlüsse erlauben.

In der Nutzenbewertung A23-92 zeigte sich für Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Diese Patientinnen und Patienten unterscheiden sich jedoch maßgeblich von denen der vorliegenden Fragestellung. Während die Patientenpopulation der Nutzenbewertung A23-92 (≥ 2 Jahre) einen überwiegend konstanten Verlauf der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit aufweist, befinden sich die Patientinnen und Patienten der vorliegenden Fragestellung (≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) in einer hochdynamischen Wachstumsphase mit einer kontinuierlichen Abnahme der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit. Somit ist eine ergänzende Berücksichtigung der Evidenz aus der Nutzenbewertung A23-92 im Sinne einer Übertragung auf die Patientinnen und Patienten der vorliegenden Fragestellung nicht sachgerecht. Unabhängig davon liegen auch Unterschiede in der Pharmakokinetik vor, die zu einer höheren Dosis bei Kindern < 2 Jahren führen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

durchgezogene Linien: Kinder mit Achondroplasie; gestrichelte Linien: durchschnittliche Kinder

Abbildung 1: Verlaufskurven aus Modul 3 A des pU zur jährlichen

Wachstumsgeschwindigkeit für durchschnittliche Kinder, sowie Kinder mit Achondroplasie.

Auch wenn mit Blick auf das Wirkprinzip von Vosoritid ein möglichst früher Beginn der Therapie plausibel erscheint, um eine potenzielle Steigerung des Wachstums über einen maximalen Zeitraum und somit eine gesteigerte finale Körpergröße zu ermöglichen, ist die Ableitung eines Zusatznutzens derzeit nicht durch Daten gestützt.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Vosoritid.

Tabelle 3: Vosoritid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Vosoritid im Vergleich mit Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Vosoritid

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 52 Wochen herangezogen. Der pU wählt für die von ihm herangezogene Evidenz keine Einschränkungen hinsichtlich einer Mindestbehandlungsdauer oder des Studientyps. Darüber hinaus schränkt der pU nicht entsprechend der oben genannten Fragestellung auf Patientinnen und Patienten im Alter zwischen 4 Monaten bis < 2 Jahren ein, sondern betrachtet alle Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet von Vosoritid (ab einem Alter von 4 Monaten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind). Er legt in seinem Dossier unter weitere Untersuchungen auch Auswertungen vor, die Ergebnisse aus nicht randomisierten und nicht vergleichenden Studien umfassen, um Langzeiteffekte von Vosoritid abzubilden. Zum Umgang mit den unter weitere Untersuchungen vorgelegten Daten siehe Abschnitt I 3.1.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienlisten zu Vosoritid (Stand zum 16.11.2023)

• bibliografische Recherche zu Vosoritid (letzte Suche am 12.11.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Vosoritid (letzte Suche am 12.11.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Vosoritid (letzte Suche am 16.11.2023)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Vosoritid (letzte Suche am 18.12.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

Neben der eingeschlossenen Studie BMN 111-206 (nachfolgend als Studie 206 bezeichnet) wurde die laufende RCT BMN 111-209 [2] als grundsätzlich relevante Studie identifiziert, jedoch liegen im Dossier keine Ergebnisse vor. In die Studie wurden Kinder im Alter bis zu 12 Monate mit Achondroplasie und erhöhtem Risiko für den Bedarf einer Operation zur zervikomedullären Dekompression eingeschlossen. Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten stellen damit eine Teilpopulation der vorliegenden Fragestellung dar, wobei auf Basis der vorliegenden Informationen davon ausgegangen wird, dass sich die dort untersuchte Population nicht in relevantem Umfang mit der zur Nutzenbewertung herangezogenen Patientenpopulation der Studie BMN 111-206 überschneidet. Im European Public Assessment Report (EPAR) [3] wird ein gekürzter Interimsbericht der Studie BMN 111-209 für die Beurteilung der klinischen Sicherheit aufgeführt. Diese Daten gehen im EPAR in die Auswertung einer gepoolten Sicherheitspopulation ein und liegen nicht separat für die Studie BMN 111-209 vor. Gemäß Studienprotokoll werden auch anthropometrische Messungen durchgeführt, sodass grundsätzlich auch Auswertungen zu im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevanten Nutzen-Endpunkten wie der Körpergröße (z-Score), siehe Abschnitt I 4.1, denkbar sind. Grundsätzlich erscheint somit eine Nutzen-SchadenAbwägung auch für die in der Studie BMN 111-209 betrachtete Population mit erhöhtem Risiko für den Bedarf einer Operation zur zervikomedullären Dekompression möglich. Gemäß Angaben des pU ist jedoch für die noch laufende Studie BMN 111-209 zwar die Rekrutierung abgeschlossen, eine Interimsanalyse erfolge aber erst nach der 2-jährigen randomisierten Behandlungsphase.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Basierend auf den vorliegenden Informationen ist unklar, ob es sich bei dem im EPAR beschriebenem gekürzten Interimsbericht der Studie BMN 111-209 (Interimsbericht vom 25.02.2022 für die Beurteilung der klinischen Sicherheit) um einen von der Zulassungsbehörde geforderten Datenschnitt handelt. Sofern es sich um einen von der Zulassungsbehörde geforderten Datenschnitt handelt, stellt dieser einen für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitt dar. In diesem Fall sind gemäß Dossiervorlage für alle der für die Nutzenbewertung relevanten Datenschnitte vollständige Auswertungen für alle erhobenen patientenrelevanten Endpunkte durchzuführen und vorzulegen.

Da in der vorliegenden Bewertung ergänzend 1-armige Langzeitdaten einer VosoritidBehandlung betrachtet wurden, wurde auch hier die Vollständigkeit überprüft. Es wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

Eine Informationsbeschaffung zu weiteren Untersuchungen mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat der pU nicht durchgeführt.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

a. Studie, für die der pU Sponsor war

b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte über Studiendesign und / oder -ergebnisse

c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.

BSC: Best supportive Care; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie

Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Vosoritid bei Patientinnen und Patienten im Alter von 4 Monaten bis < 2 Jahren mit Achondroplasie umfasst die Studie 206. Die Studie 206 ist bereits aus einem vorherigen Nutzenbewertungsverfahren bekannt, in welchem die Kohorte 1 der Studie zur Bewertung des Zusatznutzens von Vosoritid herangezogen wurde [10]. Der pU betrachtet dagegen das gesamte Anwendungsgebiet von Vosoritid (siehe Kapitel I 2) und schließt neben der Studie 206 auch die RCT BMN 111-301 [11] in seinen Studienpool ein. In diese Studie wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten ab 5 Jahren und damit außerhalb des Altersbereichs der vorliegenden Fragestellung eingeschlossen. Die Studie ist

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

daher für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant und wird nicht weiter betrachtet. Eine ausführliche Beschreibung der Studie BMN 111-301 findet sich in der Nutzenbewertung A23-92 [10]. Für eine Einschätzung der Nachhaltigkeit der Effekte von Vosoritid werden Teilergebnisse der vom pU vorgelegten Langzeitdaten unterstützend betrachtet (siehe nachfolgender Abschnitt).

Langzeitdaten

In seinem Dossier legt der pU verschiedene Auswertungen zur Abbildung von Langzeiteffekten einer Therapie mit Vosoritid für das gesamte Anwendungsgebiet (Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind) vor. Diese umfassen je nach Auswertung Ergebnisse zu ausgewählten Endpunkten über die Zeiträume der RCTs 206 bzw. BMN 111-301 sowie deren jeweiligen Verlängerungsstudien (BMN 111-208 [12] und BMN 111-302 [13]), den Zeitraum der Studie BMN 111-202 [14] und ihrer Verlängerungsstudie BMN 111-205 [15] sowie über den Zeitraum der Beobachtungsstudie BMN 111-901 [16] von mindestens 1 Jahr, der RCT BMN 111-301 und das 1. Behandlungsjahr der Verlängerungsstudie BMN 111-302.

Abbildung 2 stellt eine Übersicht und den Zusammenhang der vorgelegten Evidenz dar.

schattiert: RCT; nicht schattiert: sonstiger Studientyp, EAP: Early Access Programm, RWD: Real World Data Abbildung 2: Darstellung des Zusammenhangs der vom pU vorgelegten Studien

Eine ausführliche Beschreibung der durch den pU vorgelegten Langzeitdaten findet sich in der Nutzenbewertung A23-92 [10]. Im Vergleich zu Modul 4 A zur Nutzenbewertung A23-92 stellt der pU neue Datenschnitte für die Verlängerungsstudien BMN 111-205, BMN 111-208 und BMN 111-302 dar.

Die relevante Patientenpopulation der vorliegenden Fragestellung umfasst lediglich Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie. Somit ist für die unterstützende Betrachtung von Langzeiteffekten einer Therapie mit Vosoritid nur die Studie BMN 111-208 als Verlängerungsstudie der in die Bewertung eingeschlossenen Studie 206 relevant und wird nachfolgend noch einmal beschrieben.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Studie BMN 111-208

Studiencharakteristika

Patientinnen und Patienten, welche die placebokontrollierte RCT 206 (zur Beschreibung siehe Abschnitt I 3.2) abgeschlossen haben, hatten anschließend die Möglichkeit an der offenen Verlängerungsstudie BMN 111-208 teilzunehmen und dort mit Vosoritid weiterbehandelt zu werden. Insgesamt wurden 73 Patientinnen und Patienten in eine von 4 Alterskohorten (Alter bei 1. Gabe von Vosoritid: 0 bis < 6 Monate, ≥ 6 bis < 24 Monate, ≥ 24 bis < 60 Monate, ≥ 60 Monate) eingeschlossen. Die Beobachtung erfolgt bis zum Erreichen der nahezu endgültigen Erwachsenengröße (NFAH). Diese ist definiert als Nachweis des Verschlusses der Wachstumsfugen und einer jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit < 1,5 cm pro Jahr. Für die laufende Studie BMN 111-208 legt der pU für die Endpunkte Körpergröße (z-Score), jährliche Wachstumsgeschwindigkeit und Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment Auswertungen zum Datenschnitt vom 19.12.2022 vor. Die grafischen Darstellungen der Langzeitdaten in Modul 4 A zeigen jedoch einen älteren Datenschnitt (26.01.2022). Für die Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten zieht der pU den Datenschnitt zum 26.01.2022 heran.

Vorgelegte Auswertungen zur relevanten Altersklasse und Umgang in der Nutzenbewertung Tabelle 6 zeigt eine Übersicht der vom pU vorgelegten Auswertungen zu den Langzeitdaten einer Vosoritid-Therapie der relevanten Altersklasse (4 Monate bis < 2 Jahre) über den Zeitraum der Studien 206 und BMN 111-208 (nachfolgend als 206/208 bezeichnet).

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 6: Übersicht der vom pU vorgelegten Auswertungen zu Langzeitdaten der Studien 206 und BMN 111-208 für Patientinnen und Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und < 2 Jahren bei der 1. Vosoritid-Dosis (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 6: Übersicht der vom pU vorgelegten Auswertungen zu Langzeitdaten der Studien 206 und BMN 111-208 für Patientinnen und Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und < 2 Jahren bei der 1. Vosoritid-Dosis (mehrseitige Tabelle)

Deskriptive Auswertungen

Die Auswertungen 206/208 umfassen deskriptiv berichtete Ergebnisse für die Gesamtpopulation sowie getrennt nach den jeweiligen Altersklassen 0 bis < 6 Monate, 6 bis < 24 Monate, 24 bis < 60 Monate und ≥ 60 Monate. In Modul 4 A werden die Ergebnisse der jeweiligen Alterskohorte separiert nach dem jeweiligen Studienarm der Studie 206 und auch insgesamt dargestellt (ausgenommen Endpunkte zu Körperproportionsverhältnissen für die Altersklasse ≥ 6 bis < 24 Monate, hier nur insgesamt). Bei der getrennten Darstellung nach Studienarm wurde unterschieden, ob die Patientinnen und Patienten in der Studie 206 im Interventionsarm waren und in der Verlängerungsstudie weiterhin Vosoritid erhielten (vos/vos [inkl. Sentinels]) oder in der Studie 206 zunächst Placebo erhielten und erst in der Studie BMN 111-208 eine Therapie mit Vosoritid begonnen haben (plc/vos). Für den Endpunkt Körpergröße (z-Score) legt der pU neben einer Auswertung unter Verwendung einer gesunden US-amerikanischen Referenzpopulation entsprechend der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) auch eine Auswertung gegenüber einer Achondroplasie-Referenz vor (zur näheren Beschreibung des Endpunkts Körpergröße [z-Score] siehe Abschnitt I 4.1). Für die unterstützende Betrachtung von Langzeiteffekten im Endpunkt Körpergröße (z-Score) sind aufgrund der vorliegenden Fragestellung (Alter ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) jeweils die Auswertungen mit Kindern im Alter von 0 bis < 6 Monaten und ≥ 6 bis < 24 Monaten relevant, und von diesen auch nur die vos/vos-Arme ohne Sentinels, da diese einen längeren Zeitraum mit einer Gabe von Vosoritid abbilden. Auswertungen unter Ausschluss der unverblindeten Sentinel-Patientinnen und -Patienten liegen nicht vor.

Vergleichende Auswertungen

Als vergleichende Auswertungen legt der pU zu verschiedenen Endpunkten unterschiedliche Längs- und Querschnittanalysen gegenüber externen Kontrollgruppen vor. Eine externe Kontrollgruppe wurde unter Verwendung von Daten aus der retrospektiven Beobachtungsstudie CLARITY (vom pU auch als ACH-NH bezeichnet) zum natürlichen Krankheitsverlauf bei Achondroplasie-Patientinnen und -Patienten gebildet [18]. Als weitere externe Kontrollgruppe legt der pU für die Auswertung 206/208 einen Vergleich gegenüber kombinierten prospektiven Beobachtungsdaten der Studie BMN 111-901, Vorbehandlungsdaten aus der Studie 206 und Daten aus den Placebo-Armen der Studien BMN 111-301 und 206 vor (Beobachtung/Placebo).

Für die Längsschnittanalysen gegenüber Daten aus der Studie CLARITY wurde jeweils ein Matching nach Geschlecht, Alter zu Baseline (tatsächliches Alter in Monaten mit 1 Dezimalstelle ± 1 Monat), Körpergröße zu Baseline (± 5 cm) und Körpergröße (z-Score) zu Baseline (± 1 SDS) durchgeführt. Für die Längsschnittanalysen gegenüber den prospektiven Beobachtungs-/Placebodaten gibt der pU an, dass aufgrund zu weniger Teilnehmer mit ausreichendem Follow-up kein Matching durchgeführt wurde. Für die Querschnittsanalysen mit den externen Kontrollen aus der Studie CLARITY und den Beobachtungs-/Placebodaten

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

gibt der pU an das Matching getrennt für Baseline und die Jahre 1, 2, 3 und 4 je nach Alter (tatsächliches Alter in Monaten mit 1 Dezimalstelle ± 1 Monat) und Geschlecht durchzuführen. Tatsächlich hat der pU aufgrund limitierter Daten in den relevanten Altersklassen für das Jahr 4 gar keine Querschnittsanalysen durchgeführt und für das Jahr 3 nur teilweise.

Die vorgelegten Querschnittsanalysen gegenüber externen Kontrollarmen sind für die unterstützende Betrachtung in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht geeignet, da in den gebildeten Kontrollgruppen nicht dieselben Patientinnen und Patienten über die Zeit beobachtet wurden. Durch den Querschnitt zu Baseline und dem jeweiligen Analysezeitpunkt können grundlegend verschiedene Vergleichspopulationen entstehen. Beim Vergleich 206/208 vs. CLARITY bzw. Beobachtung/Placebo gehen alle Kinder aus der Studie 206 in den Interventionsarm 206/208 für die Altersgruppe ≥ 6 bis < 24 Monate ein, also auch die, die in der Studie 206 zunächst mit Placebo behandelt wurden. Die Patientinnen und Patienten der Altersgruppe 0 bis < 6 Monate, welche in der Studie 206 Placebo erhielten, sind ebenfalls von der Altersgruppe ≥ 6 bis < 24 Monate umfasst, da diese zum Zeitpunkt der 1. Dosis Vosoritid in der Studie BMN 111-208 in die höhere Altersgruppe (≥ 6 bis < 24 Monate) übergehen. Darüber hinaus gehen in der Auswertung 206/208 sowohl in der Altersgruppe 0 bis < 6 Monate als auch in der Altersgruppe ≥ 6 bis < 24 Monate die Sentinel-Patientinnen und -Patienten, die unverblindet Vosoritid erhielten (siehe hierzu auch Abschnitt I 3.2), ein.

Ungeachtet der zuvor genannten Kritikpunkte hat der pU keine Informationsbeschaffung zu weiteren Untersuchungen mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt. Der Studienpool ist somit hinsichtlich der zweckmäßigen Vergleichstherapie potenziell unvollständig. Aufgrund dessen sind auch die Längsschnittanalysen nicht für eine unterstützende Betrachtung geeignet.

Betrachtete Auswertungen

Zusammenfassend werden zur Bewertung des Zusatznutzens die deskriptiven Auswertungen der Veränderung gegenüber Baseline (nur die Kinder, die in der Studie 206 im Interventionsarm waren und in der Studie BMN 111-208 mit Vosoritid weiterbehandelt wurden) unterstützend betrachtet, um mögliche Effekte einer längerfristigen Behandlung mit Vosoritid einschätzen zu können (siehe Abschnitt I 5.2).

Es werden Analysen zu dem Endpunkt Körpergröße (z-Score), unterstützend betrachtet.

Um eine bessere Vergleichbarkeit der Langzeitdaten zwischen den verschiedenen Alterskohorten im Anwendungsgebiet zu ermöglichen, wäre (insbesondre für z-Score und AGV) zudem grundsätzlich eine Darstellung der Körpergrößen z-Scores gegenüber dem Alter der Kinder (auf der x-Achse) sinnvoll.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Des Weiteren werden Ergebnisse zu den Endpunkten jährliche Wachstumsgeschwindigkeit, Verhältnis Oberzu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten ergänzend in I Anhang F dargestellt.

In seinem Dossier legt der pU für die Endpunkte Körpergröße (z-Score), jährliche Wachstumsgeschwindigkeit und Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment ausschließlich tabellarische Auswertungen zum Datenschnitt 19.12.2022 vor. Die im Dossier vorgelegten grafischen Auswertungen sowie die Ergebnisse zum Endpunkt Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten basieren jedoch auf einem älteren Datenschnitt vom 26.01.2022. Sofern verfügbar werden die Ergebnisse zu den genannten Endpunkten ergänzend in I Anhang F dargestellt. Basierend auf den Ergebnistabellen des pU zum Datenschnitt 19.12.2022 wurde für den Endpunkt Körpergröße (z-Score) eine eigene grafische Darstellung erstellt (Abbildung 22). Für die lediglich ergänzend dargestellten Endpunkte jährliche Wachstumsgeschwindigkeit sowie das Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment werden in I Anhang F die vom pU vorgelegten Abbildungen zum älteren Datenschnitt vom 26.01.2022 dargestellt (siehe Abbildung 24, Abbildung 25 sowie Abbildung 27).

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 7 und Tabelle 8 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 7: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 8: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Studiendesign und Patientenpopulation

Bei der Studie 206 handelt es sich um eine doppelblinde RCT der Phase II mit einer Dauer von 52 Wochen zur Bewertung von Vosoritid im Vergleich zu Placebo bei Kindern im Alter von 0 bis < 5 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie.

Eingeschlossene Patientinnen und Patienten der Kohorten 1 und 2 (≥ 2 bis < 5 Jahre bzw. ≥ 6 Monate bis < 2 Jahre) mussten zuvor eine mindestens 6-monatige Beobachtungsphase in der

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Studie BMN 111-901 aufweisen. Zudem musste im Rahmen dieser Beobachtungsphase eine Erhebung der Körpergröße bzw. Körperlänge vorliegen, die ≥ 6 Monate vor dem Screening der Studie 206 erfolgte. Patientinnen und Patienten der Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) mussten eine mindestens 3-monatige Beobachtungsphase vorweisen, welche durch eine Teilnahme an der Studie BMN 111-901 oder im Rahmen der Studie 206 (für Kinder im Alter von 0 bis ≤ 3 Monaten) erfolgen konnte. Weiterhin durfte kein Hinweis auf eine zervikomedulläre Kompression vorliegen, die einen operativen Eingriff innerhalb von 60 Tagen nach Screening notwendig macht. Ebenfalls führte eine geplante Operation an der Wirbelsäule oder zur Gliedmaßenverlängerung, eine Fraktur der langen Knochen oder der Wirbelsäule innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, eine vorangegangene Hüftoperation oder eine schwere Hüftdysplasie sowie eine schwere unbehandelte Schlafapnoe zum Studienausschluss. Insgesamt wurden 75 Patientinnen und Patienten eingeschlossen.

Zu Beginn der Studie wurden zunächst 4 Sentinel-Patientinnen und -Patienten der ältesten Kohorte (Kohorte 1) zur Bewertung der kurzfristigen Sicherheit und Pharmakokinetik offen mit Vosoritid behandelt. Nachdem alle Sentinels den Tag 8 der Behandlung absolvierten, wurde die Kohorte für die restlichen Patientinnen und Patienten geöffnet. Sobald die Sentinels der entsprechenden Kohorte die Woche 12 der Behandlung abgeschlossen hatten, wurden die Daten zur kurzfristigen Sicherheit und Pharmakokinetik durch das Datenüberwachungskomitee bewertet. Im Anschluss wurden die Sentinel-Patientinnen und -Patienten der nächstjüngeren Alterskohorte mit Vosoritid behandelt und analog verfahren. In Kohorte 2 und Kohorte 3 wurden 4 bzw. 3 Sentinel-Patientinnen und -Patienten offen mit Vosoritid behandelt. Insgesamt erhielten damit in der Studie 206 11 Kinder unverblindet Vosoritid.

Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 und wurde innerhalb der Kohorten 1 und 2 nach dem Merkmal Alter (≥ 24 bis < 36 Monate vs. ≥ 36 bis < 60 Monate für Kohorte 1 bzw. ≥ 6 bis < 15 Monate vs. ≥ 15 bis < 24 Monate für Kohorte 2) stratifiziert. Insgesamt wurden in der Studie 206 jeweils 32 Patientinnen und Patienten in den Interventionsarm und den Vergleichsarm randomisiert.

Entsprechend der Randomisierung wurden die Patientinnen und Patienten der Kohorte 1 zulassungskonform 1-mal täglich subkutan mit 15 μg/kg Vosoritid [19] oder mit einer 1-mal täglichen subkutanen Gabe Placebo behandelt. Für Patientinnen und Patienten der Kohorte 2 erfolgte nach Auswertung der pharmakokinetischen Erhebungen eine Dosiserhöhung von den ursprünglich geplanten 15 μg/kg Vosoritid auf 30 μg/kg. Die initiale Dosis der Kohorte 3 lag zulassungskonform bei 30 μg/kg [19]. Aufgrund abweichender Dosierungsstrategien in der Studie 206 (nach Gewicht und Alter) und der Fachinformation (nach Gewicht) kommt es zu patientenindividuellen Abweichungen zwischen der zulassungskonformen Dosis und der tatsächlich in der Studie verabreichten Dosis. Die Abweichungen sind für die vorliegende Nutzenbewertung jedoch nicht relevant. Die in Kohorte 3 eingeschlossenen Patientinnen und

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Patienten erhielten aufgrund der erforderlichen Beobachtungsphase vorab (siehe oben) frühestens in einem Alter von 4 Monaten die 1. Dosis von Vosoritid. Zusätzlich zur Studienmedikation waren Begleitbehandlungen nach Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes erlaubt. Zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC siehe nachfolgenden Abschnitt.

Der primäre Endpunkt der Studie 206 war die Veränderung des z-Scores der Körperlänge/größe sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Weitere patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben. Im Anschluss an die Studie 206 hatten alle geeigneten Patientinnen und Patienten die Möglichkeit in der offenen Verlängerungsstudie BMN 111-208 mit Vosoritid weiterbehandelt zu werden.

Relevante Teilpopulation der Studie 206

In der Studie 206 wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 0 bis < 5 Jahren in 3 verschiedenen Alterskohorten eingeschlossen. Die vorliegende Fragestellung umfasst jedoch lediglich Patientinnen und Patienten mit genetisch bestätigter Achondroplasie in einem Alter von 4 Monaten bis < 2 Jahren. Für die Nutzenbewertung werden daher nur die Auswertungen zur relevanten Teilpopulation herangezogen. Diese umfasst die Patientinnen und Patienten der Kohorte 2 (Alter ≥ 6 Monate bis < 2 Jahre, ohne Sentinel-Patientinnen und -Patienten) sowie der Kohorte 3 (Alter 0 bis < 6 Monate, ohne Sentinel-Patientinnen und Patienten). In Kohorte 3 fallen auch die Patientinnen und Patientinnen unter die vorliegende Fragestellung, die zu Studieneinschluss < 4 Monate alt waren, da für diese zunächst eine Beobachtungsphase erfolgte, sodass die Patientinnen und Patienten bei Erhalt der ersten Dosis Vosoritid ≥ 4 Monate alt waren. Wo möglich und sinnvoll werden die Kohorten 2 und 3 in einer metaanalytischen Auswertung zusammengefasst (siehe Abschnitt Metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse). Diese umfasst somit insgesamt 17 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 16 im Vergleichsarm. Patientinnen und Patienten der Kohorte 1 sind nicht von der vorliegenden Fragestellung umfasst. Eine ausführliche Darstellung dieser Kohorte findet sich in der Nutzenbewertung A23-92 [10].

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC

Der G-BA hat BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Es existieren keine hochwertigen Leitlinien zur Behandlung der Achondroplasie. So liegt für Deutschland aktuell lediglich eine allgemeine S1-Leitlinie zu Kleinwuchs vor [20]. Weiterhin gibt es europäische und internationale Konsensus-Statements zu Achondroplasie [21,22].

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Im Allgemeinen können bei Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie verschiedene Komplikationen auftreten, darunter insbesondere restriktive Lungenerkrankungen, Infektionen, Schlafapnoe, Mittelohrentzündung, zervikomedulläre Kompression, zu chronischen Schmerzen führende muskuloskelettale Manifestationen wie z. B. O-Beine sowie kardiovaskuläre Erkrankungen [22]. Folglich umfasst eine BSC entsprechende Therapien zur Behandlung möglicher Komplikationen (Arzneimittel, ggf. notwendige Operationen, Physiotherapie). Zudem ergibt sich durch die geringere Körpergröße und die im Vergleich mit normalem Körperwachstum abweichenden Verhältnisse bei den Körperproportionen, insbesondere bei älteren Patientinnen und Patienten als denen der vorliegenden Fragestellung, ein Bedarf an Hilfsmitteln, um den Alltag zu erleichtern [21]. In der aktuellen allgemeinen deutschen S1-Leitlinie zu Kleinwuchs wird zudem darauf hingewiesen, dass eine kinderpsychologische Mitbetreuung sinnvoll sein kann [20].

Gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien der Studie 206 waren Kinder mit im Studienverlauf geplanten Operationen an der Wirbelsäule, zur Gliedmaßenverlängerung oder wegen zervikomedullärer Kompression von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem durfte unmittelbar vor dem Beginn der Behandlung mit Vosoritid keine schwere unbehandelte Schlafapnoe vorliegen. Hierdurch ist allerdings nicht ausgeschlossen, dass im Studienverlauf im Bedarfsfall eine entsprechende Behandlung initiiert bzw. durchgeführt wurde.

Der Einsatz von Arzneimitteln während des Studienverlaufs war in der Studie 206 grundsätzlich erlaubt. So erhielten im Vergleichsarm im Studienverlauf 50 % der Kinder in Kohorte 2 und 88 % der Kinder in Kohorte 3 ein Analgetikum. Auch die systemische Gabe antibakterieller Wirkstoffe wurde im Vergleichsarm bei jeweils 50% der Kinder in Kohorte 2 und Kohorte 3 initiiert. Einschränkungen ergaben sich nur hinsichtlich weniger Medikamente und Therapien, darunter etwa blutdrucksenkende Medikationen oder die nicht erlaubte Gabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (siehe auch Tabelle 8). Bezogen auf blutdrucksenkende Therapien durften per Ein- und Ausschlusskriterien die eingeschlossenen Kinder allerdings zu Studienbeginn keine kardiovaskulären Erkrankungen aufweisen. Bei Initiierung einer blutdrucksenkenden Therapie musste die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen werden. Dies traf in der Studie 206 jedoch auf keine Patientin bzw. keinen Patienten zu. GnRH-Agonisten sind in Deutschland nicht zur Therapie der Achondroplasie zugelassen und werden auch in der deutschen S1-Leitlinie nicht erwähnt [20]. Da Wachstumshormone bei der genetisch bedingten Achondroplasie keinen sinnvollen Therapieansatz darstellen, ist ein Verbot dieser Arzneimittel keine relevante Einschränkung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ebenso stellen gliedmaßenverlängernde Operationen im deutschen Versorgungskontext keine regelhaft durchgeführte Therapieoption dar. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Informationen wird die zweckmäßige Vergleichstherapie BSC insgesamt als hinreichend umgesetzt angesehen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in Kohorte 2 und Kohorte 3 in der eingeschlossenen Studie 206.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Die Patientencharakteristika sind innerhalb der relevanten Kohorten der Studie 206 zwischen dem Interventionsarm und dem Vergleichsarm weitgehend ausgeglichen. In beiden relevanten Kohorten waren mehrheitlich Patientinnen und Patienten weißer Abstammung eingeschlossen. Die Kohorte 2 umfasste mit 63 % mehr Jungen, während in die Kohorte 3 mehr Mädchen eingeschlossen wurden. Ein deutlicher Unterschied in der Geschlechtsverteilung zeigt sich Vergleichsarm der Kohorte 3 (88 % Mädchen vs. 13 % Jungen). Aufgrund der Einteilung der Kohorten nach dem Merkmal Alter umfasst die Kohorte 3 jüngere Patientinnen und Patienten mit einem mittleren Alter von 5,6 Monaten im Interventionsarm und 5,8 Monaten im Vergleichsarm. Das mittlere Alter in der Kohorte 2 lag bei etwa 17 Monaten.

Die Wachstumsgeschwindigkeit war in der Kohorte 3 in etwa doppelt so hoch wie in der Kohorte 2. Die jüngeren Patientinnen und Patienten der Kohorte 3 wiesen im Vergleich zu den älteren Patientinnen und Patienten der Kohorte 2 eine geringere Abweichung der Körpergröße von der gesunden Referenzpopulation der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) auf. Die beiden zuvor beschriebenen Aspekte sind unter Berücksichtigung des natürlichen Wachstumsverlaufes bei Kindern jedoch plausibel. Auch innerhalb der einzelnen Kohorten zeigten sich Differenzen der Körpergrößen z-Scores. So betrug der mittlere z-Score in der Kohorte 2 im Interventionsarm −3,4 bzw. −4,2 im Vergleichsarm. Das heißt die Abweichung der Körpergröße gegenüber der US-amerikanischen Referenzpopulation war im Interventionsarm weniger stark ausgeprägt als im Vergleichsarm. In der Kohorte 3 lag der z-Score im Interventionsarm bei −3,3 und im Vergleichsarm bei −2,7, womit bei den Patientinnen und Patienten im Interventionsarm in dieser Kohorte die Achondroplasie stärker ausgeprägt war als im Vergleichsarm. Die Körperproportionsverhältnisse waren zu Studienbeginn über beide Kohorten hinweg weitestgehend ausgeglichen. Hinsichtlich des Verhältnisses von Ober- zu Unterkörpersegment wiesen die Patientinnen und Patienten der Kohorte 2 (Mittelwert 2,7) im Vergleich zu den Patientinnen und Patienten der Kohorte 3 (Mittelwert 3,0 bzw. 2,9) eine geringere Disproportionalität auf.

Sowohl im Vergleichsarm der Kohorte 2 als auch im Interventionsarm der Kohorte 3 brach jeweils 1 Patient oder 1 Patientin die Therapie sowie die Studie ab.

Metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse

In der Studie 206 wurden Patientinnen und Patienten im Alter von 0 bis < 5 Jahre eingeschlossen. Die vorliegende Fragestellung umfasst jedoch lediglich Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie. Die relevante Teilpopulation umfasst somit die Kohorten 2 (≥ 6 Monate bis < 2 Jahre) und 3 (0 bis < 6 Monate) der Studie 206. Wo möglich und sinnvoll werden die Kohorten 2 und 3 in einer metaanalytischen Auswertung zusammengefasst. Forest Plots der Metaanalyse sind in I Anhang D dargestellt.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Der pU bearbeitet dagegen, wie in Kapitel I 2 bereits beschrieben, in seinem Dossier nicht die vorliegende Fragestellung, sondern das gesamte Anwendungsgebiet von Vosoritid, welches Patientinnen und Patienten ≥ 4 Monate umfasst, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind [19]. In seinen Analysen betrachtet der pU sowohl die Gesamtheit der Studie 206 (Kohorte 1 bis 3) als auch die einzelnen Kohorten. Eine zusammenfassende Auswertung der Kohorten 2 und 3 liegt nicht vor.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie 206 als niedrig bewertet.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU führt an, dass die Achondroplasie weltweit weitestgehend durch dieselbe Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor 3 (FGFR3) verursacht wird und geringe interindividuelle Unterschiede zeigt. Somit sei davon auszugehen, dass die Ergebnisse der internationalen Studien auf den deutschen Versorgungsalltag übertragbar sind. Weiter gibt der pU an, dass die Ergebnisse der Studie BMN 111-301 (Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 5 bis < 18 Jahren, die nicht von der vorliegenden Fragestellung umfasst sind) für den z-Score der Körpergröße bei einem Bezug auf eine deutsche bzw. europäische Referenzpopulation im Vergleich zu den Ergebnissen der Körpergrößen z-Scores, bei denen eine US-amerikanische Referenzpopulation zugrunde liegt, eine exzellente Übertragbarkeit der Studien bestätigen.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• Körpergröße (z-Score)

• Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment

• Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten (Oberarmlänge zu Unterarmlänge, Oberschenkellänge zu Länge von Knie bis Ferse, Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge und Armspannweite zu Körpergröße im Stehen)

• funktionelle Selbstständigkeit (Pediatric Functional Independence Measure II [WeeFIM])

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Infant and Toddler Quality of Live Questionnaire (ITQoL)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UEs)

• Reaktionen an der Injektionsstelle (Begriff hoher Ebene [HLT], UE)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Anmerkungen zu Endpunkten

Körpergröße (z-Score)

Z-Scores für die Körpergröße werden unter Verwendung von altersund geschlechtsspezifischen Referenzdaten für Kinder mit durchschnittlicher Statur abgeleitet. Die Daten wurden als z-Scores (Anzahl der Standardabweichungen) über oder unter der altersspezifischen Referenz dargestellt. Die Referenz entspricht einem z-Score von 0. Kleinwuchs ist definiert als ein Größendefizit von mindestens 2,0 Standardabweichungen unterhalb der bevölkerungsspezifischen mittleren Größe für Alter und Geschlecht, dies entspricht einem z-Score von −2.

Im Dossier des pU liegen diskrepante Angaben dazu vor, welche Referenzpopulation der Ableitung der Körpergrößen z-Scores für die Kohorten 2 und 3 der Studie 206 zugrunde liegt. So gibt der pU in Modul 4 A an die z-Scores für Patientinnen und Patienten im Alter von < 24 Monaten auf Basis der Körperlänge gegenüber einer Referenz der Weltgesundheitsorganisation (WHO) abzuleiten. In seinen Auswertungen legt der pU jedoch

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

für die Kohorte 2 und 3 der Studie 206 Ergebnisse vor, welche auf Körpergrößen z-Scores basieren, die anhand einer CDC-Referenzpopulation abgeleitet sind [17].

Die Körpergröße (z-Score) wird im vorliegenden Anwendungsgebiet Achondroplasie als patientenrelevant eingestuft. Es ist jedoch schwer abschätzbar, wie sich eine bestimmte Veränderung im Endpunkt Körpergröße (z-Score) letztendlich auf die Patientin bzw. den Patienten auswirkt. Für die vorliegende Nutzenbewertung lässt sich somit ein (potenzieller) Zusatznutzen im Endpunkt Körpergröße (z-Score) nicht abschließend quantifizieren.

In Modul 4 A legt der pU für die in der vorliegenden Fragestellung nicht relevante Studie BMN 111-301 auch Auswertungen zum Endpunkt Körpergröße (z-Score) basierend auf einer deutschen Referenzpopulation vor. Diese unterscheiden sich von den Auswertungen gegenüber der US-amerikanischen Referenzpopulation (CDC) allerdings nur geringfügig. Grundsätzlich ist jedoch die deutsche Referenzpopulation einem Vergleich mit einer USamerikanischen (CDC) oder einer globalen (WHO) Referenzpopulation die relevantere und somit vorzuziehen. Auswertungen gegenüber einer deutschen Referenzpopulation liegen für die Studie 206 jedoch nicht vor.

Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit

Die jährliche Wachstumsgeschwindigkeit wird nicht per se als patientenrelevant bewertet. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der Endpunkt Körpergröße (z-Score) herangezogen. Da eine erhöhte jährliche Wachstumsgeschwindigkeit unmittelbar in einer Steigerung der Körpergröße resultiert, wird diese durch den Endpunkt Körpergröße (z-Score) hinreichend umfasst. Die jährliche Wachstumsgeschwindigkeit wird daher ergänzend dargestellt.

Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten

Das Verhältnis von Ober- zu Unterkörpersegment und die Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten (Oberarmlänge zu Unterarmlänge, Oberschenkellänge zu Länge von Knie bis Ferse, Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge und Armspannweite zu Körpergröße im Stehen) werden im vorliegenden Anwendungsgebiet Achondroplasie als patientenrelevant eingestuft. Aus den Daten der Beobachtungsstudie BMN 111-901 geht hervor, dass beim Großteil der Patientinnen und Patienten in der RCT 206 bereits zu Studienbeginn eine Disproportionalität hinsichtlich der Ober- zu Unterkörpersegmente bzw. der Extremitäten vorlag. Der pU betrachtet die Veränderung der entsprechenden Körperproportionen im Vergleich zu Baseline und leitet einen Zusatznutzen von Vosoritid basierend auf keiner weiteren Veränderung der Körperproportionen (proportioniertes Wachstum) ab (es zeigen sich zwischen beiden Behandlungsarmen keine statistisch signifikanten bzw. klinisch relevanten Unterschiede). Jedoch ist die vorgelegte Operationalisierung nicht aussagekräftig. Für eine sinnvolle Interpretierbarkeit des Behandlungseffekts auf die Disproportionalität der Patientinnen und

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Patienten bedarf es, ähnlich dem Endpunkt Körpergröße (z-Score), eines Vergleichs der Körperproportionen gegenüber einer geeigneten gesunden Referenzpopulation. Die vom pU vorgelegte Operationalisierung der Endpunkte Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten werden deshalb nicht zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen. Die Ergebnisse des pU werden allerdings in I Anhang E ergänzend dargestellt. Die Auswertungen des pU deuten nicht auf einen relevanten Effekt auf die Disproportionalität durch eine Vosoritid-Therapie hin.

Anmerkung zu vorgelegten Auswertungen der vom pU herangezogenen Instrumente zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Der pU legt für die in die vorliegende Nutzenbewertung eingeschlossenen Instrumente (WeeFIM und ITQOL) ausschließlich stetige Auswertungen vor. Grundsätzlich sind für diese Endpunkte allerdings auch Responderanalysen möglich, die post hoc durchgeführt jeweils dem Responsekriterium von genau 15 % der Skalenspannweite des verwendeten Instruments entsprechen sollen. Bei den für das Dossier zusätzlich durchgeführten stetigen Analysen zu den Instrumenten WeeFIM, und ITQoL fehlen Angaben zum Modell bzw. p-Wert. Daher wurden für die vorliegende Nutzenbewertung eigene Berechnungen durchgeführt.

Funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM)

Der WeeFIM ist ein Instrument zur Beurteilung der funktionellen Selbstständigkeit von Kindern (6 Monate bis 7 Jahre) mit Entwicklungsstörungen bzw. besonderem Betreuungsbedarf aus Eltern- bzw. Betreuersicht. Der WeeFIM besteht aus 18 Items, welche den 3 Domänen Selbstversorgung, Mobilität und Kognition zugeordnet werden. Zudem wird ein Gesamtscore gebildet. Die Items bilden den Grad der Abhängigkeit des Kindes auf einer 7- stufigen Skala ab. Ein Score von 7 steht dabei für die vollständige Unabhängigkeit des Kindes und sinkt entsprechend dem Bedarf der Unterstützung bis zum Wert von 1 ab, dieser repräsentiert die vollständige Abhängigkeit in der entsprechenden Situation. Daraus ergibt sich eine Skalenspannweite des Gesamtscores von 18 bis 126, wobei höhere Werte eine bessere funktionelle Selbstständigkeit bedeuten [23]. Das Instrument fragt den aktuellen Zeitpunkt ab. Der pU erhebt den WeeFIM in der Studie 206 jeweils zum Screening, zu Woche 26, Woche 52 und bei einem vorzeitigem Studienabbruch. Für die vorliegende Fragestellung sind die Kohorten 2 und 3 der Studie 206 relevant. Da der WeeFIM erst ab einem Alter von 6 Monaten erhoben wird, liegen für Patientinnen und Patienten der Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) aufgrund fehlender Erhebungen zu Baseline keine geeigneten Daten vor. Eine metaanalytische Zusammenfassung der Kohorten 2 und 3 ist nicht möglich. Ein möglicher Zusatznutzen anhand des WeeFIM kann somit nur für die Altersgruppe ≥ 6 Monate bis < 2 Jahre (Kohorte 2) abgeleitet werden.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Infant and Toddler Quality of Life Questionnaire (ITQoL)

Der ITQoL ist ein elternberichtetes Instrument, das bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 2 Monaten bis 5 Jahren eingesetzt wird. Die Erhebung erfolgte in der Studie BMN 111-206 unter Verwendung der Vollversion mit 97 Items. Die Items sind zu insgesamt 13 Subskalen zusammengefasst, von denen 10 Subskalen die allgemeine Gesundheit des Kindes und 3 Subskalen die Auswirkung auf die Eltern und Familie der Kinder erfassen. Der Bezugszeitraum der Items sind die vergangenen 4 Wochen. Abweichend erheben die Subskalen Verhalten, Gesamtverhalten, mit anderen zurechtkommen und Veränderung der Gesundheit den Bezugszeitraum 1 Jahr. Diese Subskalen werden entsprechend nicht bei Patientinnen und Patienten < 12 Monate angewendet. Die Beantwortung der Items erfolgt auf einer 4- bis 5-stufigen Likert-Skala. Die Ergebnisse der Subskalen werden auf eine Skala von 0 bis 100 transformiert, wobei höhere Werte für eine besseren Gesundheitszustand stehen [24]. Erhoben wurde der ITQoL in der Studie jeweils zu Baseline, Woche 26, Woche 52 und bei einem vorzeitigem Studienabbruch.

Der ITQoL erfasst mit den 3 Subskalen elterliche Auswirkung – Besorgnis, elterliche Auswirkung – Zeit und Familienzusammenhalt auch die Auswirkungen der Therapie mit Vosoritid auf die Eltern bzw. das familiäre Umfeld der Patientinnen und Patienten. Solche Auswirkungen sind nicht direkt patientenrelevant und werden somit nicht zur Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.

Die Subskalen Verhalten, Gesamtverhalten, mit anderen zurechtkommen und Veränderung der Gesundheit werden wie zuvor beschrieben erst ab einem Alter von ≥ 12 Monaten erhoben. Somit liegen für die Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) der Studie 206 aufgrund fehlender Erhebung zu Baseline keine geeigneten Daten vor. Auch in Kohorte 2 liegen für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 6 bis ≤ 12 Monaten bei Studienbeginn keine Erhebungen zu Baseline vor. Es ist jedoch unklar, welcher Anteil an Patientinnen und Patienten der Kohorte 2 aufgrund des Alters nicht in den Auswertungen berücksichtigt wurde. Da anhand der vorliegenden Informationen nicht hinreichend beurteilt werden kann, ob die Kriterien hinsichtlich des Anteils an Patientinnen und Patienten, die insgesamt in die Auswertung eingegangen sind bzw. hinsichtlich des Unterschieds der Anteile der Patientinnen und Patienten zwischen den Behandlungsgruppen, die in die Auswertung eingegangen sind, erfüllt sind, liegen für diese Subskalen keine geeigneten Daten für die Kohorte 2 der Studie 206 vor. Zusätzlich liegen für die Subskala allgemeine Gesundheit, die gemäß Instrument ab 2 Monaten erhoben werden kann, aufgrund des großen Unterschieds zwischen den Behandlungsgruppen (> 15 Prozentpunkte) hinsichtlich des Anteils an Patientinnen und Patienten, die nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden, keine geeigneten Daten vor.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Die Ergebnisse des ITQoL werden daher nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. Die Ergebnisse werden jedoch ergänzend in I Anhang E dargestellt. In den Subskalen, für die geeignete Daten vorliegen, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.

SUEs und schwere UEs

Die Auswertungen der Gesamtraten der SUEs und schweren UEs umfassen potenziell Ereignisse, die der Symptomatik der Grunderkrankung zugeordnet werden können. Für eine adäquate Bewertung der Nebenwirkungen müssen jedoch die Gesamtraten der SUEs und schweren UEs auch ohne erkrankungsbezogene Ereignisse ausgewertet werden. In der vorliegenden Datensituation wird jedoch davon ausgegangen, dass die Ergebnisse zu den Gesamtraten nicht relevant beeinflusst werden.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Die Ergebnisse für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM) haben für die Kohorte 2 aufgrund des hohen Anteils (> 10 %) an Patientinnen und Patienten, die nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden bzw. des großen Unterschieds zwischen den Behandlungsgruppen (> 5 Prozentpunkte) hinsichtlich des Anteils an Patientinnen und Patienten, die nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden ein hohes Verzerrungspotenzial. Für Kohorte 3 liegen für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM) keine geeigneten Daten vor. Für die Endpunkte Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment, Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über den ITQoL, liegen insgesamt keine geeigneten Daten vor. Für alle weiteren Endpunkte wird das Verzerrungspotenzial als niedrig bewertet.

Auf Basis der verfügbaren Informationen kann für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM) maximal ein Anhaltspunkt, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für alle weiteren Endpunkte, für die geeignete Daten vorliegen, können maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 13 und Tabelle 14 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Vosoritid + BSC mit Placebo + BSC bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie zusammen.

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden, sofern möglich und sinnvoll, die metaanalytisch zusammengefassten Ergebnisse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 herangezogen. Forest Plots der selbstberechneten Metaanalysen finden sich in I Anhang D. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs finden sich in I Anhang C.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität und Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen kann für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM) maximal ein Anhaltspunkt und für alle weiteren Endpunkte, für die geeignete Daten

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

vorliegen, maximal ein Hinweis, beispielsweise auf eine Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe auch Abschnitt I 4.2).

Mortalität

Gesamtmortalität

In der Kohorte 2 der Studie 206 traten keine Todesfälle auf. In der Kohorte 3 zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Körpergröße (z-Score)

Für den Endpunkt Körpergröße (z-Score) zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die vom pU vorgelegten Auswertungen der Langzeitdaten zum Endpunkt Körpergröße (zScore) sind derzeit aufgrund des begrenzten Zeitraums und der begrenzten Patientenzahl nicht ausreichend, um den Langzeiteffekt von Vosoritid bei einem frühen Behandlungsbeginn (unter 2 Jahren) beurteilen zu können (siehe Abschnitt I 5.2).

Eine Darstellung der Langzeitdaten findet sich in I Anhang F.

Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten

Für die Endpunkte Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment und Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten liegen keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 4.1). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM)

Der WeeFIM wurde in der Studie 206 erst ab einem Alter von 6 Monaten erhoben. Für die Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) liegen somit keine geeigneten Daten zur Einschätzung der funktionellen Selbstständigkeit vor. Für die Kohorte 2 (≥ 6 Monate bis < 2 Jahre) ergibt sich für den Endpunkt funktionelle Selbstständigkeit, erhoben mittels WeeFIM, kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

ITQoL

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels ITQoL, liegen keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 4.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwere UEs

In der Kohorte 2 der Studie 206 traten keine Ereignisse im Endpunkt schwere UEs auf. In der Kohorte 3 zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs traten weder in der Kohorte 2 noch in der Kohorte 3 der Studie 206 Ereignisse auf. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Reaktionen an der Injektionsstelle (UE)

Für den Endpunkt Reaktionen an der Injektionsstelle (UE) zeigt sich in der Metaanalyse der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Vosoritid. Dieser Unterschied ist jedoch nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Vosoritid + BSC im Vergleich zu BSC, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung ist vorliegendes Subgruppenmerkmal relevant.

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

Es liegen keine Daten vor, die eine Betrachtung des Subgruppenmerkmales Geschlecht (männlich vs. weiblich) für die metaanalytische Zusammenfassung der Kohorten 2 und 3 der Studie 206 erlauben.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Für die Nutzenbewertung ist grundsätzlich auch das Subgruppenmerkmal Alter relevant. In der Studie 206 war als einziges Subgruppenmerkmal das Alter, nach dem die 3 Kohorten gebildet wurden, präspezifiziert. Für die vorliegende Nutzenbewertung sind nur die Kohorten 2 und 3 der Studie 206 relevant. In seinem Dossier legt der pU allerdings lediglich für die Gesamtheit der Studie 206 sowie die Kohorte 1 weitere post hoc spezifizierte Subgruppenanalysen vor. Für die relevante Teilpopulation (Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahren) liegen für das Merkmal Alter keine Analysen zu sinnvollen Trennwerten vor.

Das Subgruppenmerkmal Körpergröße (z-Score) bei Studienbeginn ist im vorliegenden Anwendungsgebiet geeignet, die Krankheitsschwere abzubilden. Es ist jedoch unklar, ob die vom pU gewählten Grenzen (≤ −4 vs. > −4) sinnvoll sind.

Die Subgruppenmerkmale Körpergröße (z-Score) zu Studienbeginn sowie Alter werden daher in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht herangezogen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [26].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 15).

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Vosoritid + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 15: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Vosoritid + BSC vs. BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 16 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Vosoritid im Vergleich zu BSC

Für Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie ergibt sich auf Basis der Ergebnisse aus der Studie 206 kein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen bzw. einen Zusatznutzen von Vosoritid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

Insgesamt umfasst die vorliegende Evidenz aus den Studien 206 und BMN 111-208 für die Altersgruppe ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre nur wenige Patientinnen und Patienten (Vosoritid: 17 vs. Placebo: 16) und ist daher limitiert.

Insbesondere sind auch die Langzeitdaten aus der Studie BMN 111-208 derzeit nicht ausreichend, um den Langzeiteffekt von Vosoritid bei einem frühen Behandlungsbeginn (unter 2 Jahren) beurteilen zu können. Es sind derzeit nur begrenzte Daten über einen Zeitraum von 3,5 Jahren (max. aussagekräftiger Zeitraum: Kohorte 2 = 3,5 Jahre; Kohorte 3 = 2 Jahre) für bis zu 23 Patientinnen und Patienten verfügbar.

In der Nutzenbewertung A23-92 [10] zeigte sich für Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Diese Patientinnen und Patienten unterscheiden sich jedoch maßgeblich von denen der vorliegenden Fragestellung. Während die Patientenpopulation der Nutzenbewertung A23-92 (≥ 2 Jahre) einen überwiegend konstanten Verlauf der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit aufweist, befinden sich die Patientinnen und Patienten der vorliegenden Fragestellung (≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) in einer hochdynamischen Wachstumsphase mit einer kontinuierlichen Abnahme der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (siehe Abbildung 3). Somit ist eine ergänzende Berücksichtigung der Evidenz aus der Nutzenbewertung A23-92 im Sinne einer Übertragung auf die Patientinnen und Patienten der vorliegenden Fragestellung nicht sachgerecht. Unabhängig davon liegen auch Unterschiede in der Pharmakokinetik vor, die zu einer höheren Dosis bei Kindern < 2 Jahren führen.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

durchgezogene Linien: Kinder mit Achondroplasie; gestrichelte Linien: durchschnittliche Kinder

Abbildung 3: Verlaufskurven aus Modul 3 A des pU zur jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit für durchschnittliche Kinder, sowie Kinder mit Achondroplasie.

Auch wenn mit Blick auf das Wirkprinzip von Vosoritid ein möglichst früher Beginn der Therapie plausibel erscheint, um eine potenzielle Steigerung des Wachstums über einen maximalen Zeitraum und somit eine gesteigerte finale Körpergröße zu ermöglichen, ist die Ableitung eines Zusatznutzens derzeit nicht durch Daten gestützt.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Vosoritid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

Tabelle 17 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Vosoritid im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 17: Vosoritid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für die Bewertung des Zusatznutzens nicht die Fragestellung der vorliegenden Nutzenbewertung (Alter ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) bearbeitet, sondern das gesamte Anwendungsgebiet von Vosoritid (Patientinnen und Patienten ≥ 4 Monate, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

sind) betrachtet. Basierend auf den RCTs BMN 111-206 und BMN 111-301 sowie den vorgelegten Langzeitdaten beansprucht der pU für Patientinnen und Patienten im Alter von 4 Monaten bis < 5 Jahren zunächst einen geringen Zusatznutzen und für Patientinnen und Patienten im Alter von 5 bis < 18 Jahren einen erheblichen Zusatznutzen. In seiner Gesamtschau leitet der pU jedoch unabhängig vom Alter einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ab.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. BioMarin Pharmaceutical. A Clinical Trial to Evaluate Safety of Vosoritide in At-risk Infants With Achondroplasia [online]. 2023 [Zugriff: 09.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04554940.

3. European Medicines Agency. Voxzogo; Assessment report [online]. 2023 [Zugriff: 14.02.2024]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/voxzogo-hc-005475-ii-0006-epar-assessment-report-variation_en.pdf.

4. BioMarin. Studienbericht BMN 111-206 - A Phase 2 Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of BMN 111 in Infants and Young Children with Achondroplasia, Age 0 to < 60 Months. 2022.

5. BioMarin. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of BMN 111 in Infants and Young Children with

Achondroplasia, Age 0 to < 60 Months; study 111-206; Zusatzanalysen [unveröffentlicht]. 2023.

6. BioMarin Pharmaceutical. A Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of BMN 111 in Infants and Young Children With Achondroplasia [online]. 2022 [Zugriff: 09.01.2023]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03583697.

7. BioMarin Pharmaceutical. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of BMN 111 in Infants and Young Children with Achondroplasia, Age 0 to < 60 Months [online]. [Zugriff: 09.01.2024]. URL: - https://jrct.niph.go.jp/latest detail/jRCT2080224833.

8. BioMarin Pharmaceutical. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of BMN 111 in Infants and Young Children with Achondroplasia, Age 0 to < 60 Months [online]. [Zugriff: 09.01.2024]. URL:

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Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

10. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Vosoritid (Achondroplasie); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2023 [Zugriff: 12.01.2024]. URL: https://dx.doi.org/10.60584/A23-92.

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13. BioMarin Pharmaceutical. An Extension Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 111 in Children With Achondroplasia [online]. 2023 [Zugriff: 09.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03424018.

14. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA et al. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med 2019; 381(1): 25-35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813446.

15. BioMarin Pharmaceutical. A Study to Evaluate Long-Term Safety, Tolerability, & Efficacy of BMN 111 in Children With Achondroplasia (ACH) (ACH) [online]. 2023 [Zugriff: 09.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02724228.

16. BioMarin Pharmaceutical. A Multicenter, Multinational Clinical Assessment Study for Pediatric Patients With Achondroplasia [online]. 2021 [Zugriff: 10.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01603095.

17. Centers for Disease Control and Prevention. Clinical Growth Charts [online]. [Zugriff: 10.08.2021]. URL: https://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm.

18. Hoover-Fong JE, Alade AY, Hashmi SS et al. Achondroplasia Natural History Study (CLARITY): a multicenter retrospective cohort study of achondroplasia in the United States. Genet Med 2021; 23(8): 1498-1505. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01165-2.

19. BioMarin. VOXZOGO 0,4 mg/- 0,56 mg/- 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung [online]. 2023 [Zugriff: 09.01.2024]. URL: https://www.fachinfo.de.

20. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. S1Leitline Kleinwuchs [online]. 2023 [Zugriff: 09.01.2024]. URL:

https://register.awmf.org/assets/guidelines/174-004l_S1_Kleinwuchs_2023-07.pdf.

21. Cormier-Daire V, AlSayed M, Ben-Omran T et al. The first European consensus on principles of management for achondroplasia. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 333. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01971-6.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

22. Savarirayan R, Ireland P, Irving M et al. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with - achondroplasia. Nat Rev Endocrinol 2022; 18(3): 173-189. https://doi.org/10.1038/s41574 021-00595-x.

23. Uniform Data System for Medical Rehabilitation. The WeeFIM II Clinical Guide, Version 6.4 [unveröffentlicht]. 2016.

24. HealthAct C. H. Q. ITQOL: Infant Toddler Quality of Life Questionnaire [online]. 2021 [Zugriff: 30.08.2023]. URL: https://www.healthactchq.com/survey/itqol.

25. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1.

26. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 06.10.2023]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Vosoritid

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: https://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

vosoritide OR BMN-111 [other terms]

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

vosoritide* OR BMN-111 OR BMN111 OR (BMN 111)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

vosoritide OR BMN-111 OR BMN111 OR BMN 111

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang B Ergebnisgraphen der Studie 206

Körpergröße (z-Score)

Abbildung 4: Mittlere LS-Veränderung + 95 %-KI der Körpergrößen z-Scores von Baseline zu Woche 52 – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206, Datenextraktion: 14.02.2022

Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit (AGV)

Abbildung 5: Mittlere LS-Veränderung + 95 %-KI von Baseline zu Woche 52 der ergänzend dargestellten jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206, Datenextraktion: 14.02.2022

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Ergebnisse zu Nebenwirkungen der Kohorte 2

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 18: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 19: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2

Tabelle 20: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 21: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 2

Ergebnisse zu Nebenwirkungen der Kohorte 3

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 22: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3 (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 23: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 24: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206 Kohorte 3

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang D Forest Plots der Metaanalysen

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC Körpergröße z-Score Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.00, df=1, p=0.965, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=0.97, p=0.332

Abbildung 6: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt Körpergröße (z-Score)

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC jährliche Wachstumsgeschwindigkeit Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.02, df=1, p=0.889, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=1.29, p=0.197

Abbildung 7: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend

dargestellten Endpunkt jährliche Wachstumsgeschwindigkeit

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=1.69, df=1, p=0.194, I²=40.7% Gesamteffekt: Z-Score=-1.48, p=0.139

Abbildung 8: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Verhältnis der Oberarmlänge zur Unterarmlänge Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.68, df=1, p=0.410, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-0.13, p=0.897

Abbildung 9: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis der Oberarmlänge zur Unterarmlänge

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Verhältnis von Oberschenkellänge zur Länge von Knie bis Ferse Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.13, df=1, p=0.722, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=0.78, p=0.433

Abbildung 10: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis von Oberschenkellänge zur Länge von Knie bis Ferse

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Verhältnis von Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.08, df=1, p=0.775, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=1.86, p=0.063

Abbildung 11: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis von Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC

Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße im Stehen Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.06, df=1, p=0.801, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-2.98, p=0.003

Abbildung 12: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße im Stehen

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC SUEs

Heterogenität: Q=0.45, df=1, p=0.502, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-1.27, p=0.203

Abbildung 13: Metaanalyse mit festem Effekt (Methode nach Mantel und Haenszel) für den Endpunkt SUEs

Heterogenität: Q=0.88, df=1, p=0.349, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=2.24, p=0.025

Abbildung 14: Metaanalyse mit festem Effekt (Methode nach Mantel und Haenszel) für den Endpunkt Reaktionen an der Injektionsstelle (UEs)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang E Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

I Anhang E.1 Ergebnistabellen zu ergänzend dargestellten Endpunkten zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Tabelle 26: Ergebnisse (Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo +BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 26: Ergebnisse (Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo +BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 26: Ergebnisse (Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo +BSC (mehrseitige Tabelle)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang E.2 Ergebnisgraphen

Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment

Abbildung 15: Mittlere LS-Veränderung + 95 %-KI von Baseline zu Woche 52 für das ergänzend dargestellte Verhältnis von Ober- zu Unterkörpersegment – RCT, direkter Vergleich: Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Studie 206, Datenextraktion: 14.02.2022

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC ITQoL, körperliche Fähigkeiten Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.74, df=1, p=0.390, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-0.33, p=0.739

Abbildung 16: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala körperliche Fähigkeiten

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC ITQoL, Wachstum und Entwicklung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=1.23, df=1, p=0.268, I²=18.5% Gesamteffekt: Z-Score=-1.31, p=0.191

Abbildung 17: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Wachstum und Entwicklung

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC ITQoL, Schmerzen Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.25, df=1, p=0.615, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=0.04, p=0.968

Abbildung 18: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Schmerzen

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC ITQoL, Temperament und Stimmung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.48, df=1, p=0.487, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=0.66, p=0.511

Abbildung 19: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala Temperament und Stimmung

Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC ITQoL, allgemeine Gesundheitswahrnehmung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.00, df=1, p=0.993, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=0.03, p=0.979

Abbildung 20: Metaanalyse mit festem Effekt (inverse Varianz-Methode) für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (ITQoL) Subskala allgemeine Gesundheitswahrnehmung

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang F Ergebnisse der Langzeitstudie BMN 111-208

Körpergröße (z-Score)

Abbildung 21 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum Endpunkt Körpergröße (z-Score) unter Verwendung einer gesunden US-amerikanischen Referenzpopulation entsprechend der Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben. Datenschnitt: 19.12.2022 (mehrseitige Abbildung)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 21 (2)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 21 (3)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 21 (4)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 22: Eigene Darstellung des Verlaufs der mittleren Körpergrößen z-Scores (± Standardabweichung) gegenüber einer gesunden Referenzpopulation, kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 19.12.2022

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit

Abbildung 23 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt jährliche Wachstumsgeschwindigkeit. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben. Datenschnitt: 19.12.2022 (mehrseitige Abbildung)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 23 (2)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 23 (3)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 23 (4)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Boxränder: 25. und 75. Perzentil; Mittellinie: Median; Raute: Mittelwert; Whisker: 2,5. und 97,5. Perzentil Abbildung 24: Box-Plot der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (6 Monatsintervall) für Patientinnen und Patienten 0 bis < 6 Monate (inkl. Sentinels), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022

Boxränder: 25. und 75. Perzentil; Mittellinie: Median; Raute: Mittelwert; Whisker: 2,5. und 97,5. Perzentil Abbildung 25: Box-Plot der jährlichen Wachstumsgeschwindigkeit (6 Monatsintervall) für Patientinnen und Patienten ≥ 6 bis < 24 Monate (inkl. Sentinels), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment

Abbildung 26 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben. Datenschnitt: 19.12.2022 (mehrseitige Abbildung)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 26 (2)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 26 (3)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 26 (4)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 27: Verlaufskurven des mittleren Verhältnisses von Ober- zu Unterkörpersegment (± Standardabweichung), kombinierte Darstellung der Studien 206/208 für Patientinnen und Patienten, die in beiden Studien Vosoritid erhielten. Datenschnitt: 26.01.2022

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten

Abbildung 28 (1): Ergebnistabelle der vom pU vorgelegten deskriptiven Auswertungen 206/208 zum ergänzend dargestellten Endpunkt Körperproportionsverhältnisse der Extremitäten. Die vos/vos-Arme (Kinder, die in der Studie 206 und BMN 111-208 Vosoritid erhielten) der jeweiligen Kohorte sind in grün hervorgehoben, für die Altersklasse ≥ 6 bis < 24 Monate legt der pU in Modul 4 A keine separate Auswertung des vos/vos-Arms vor. Datenschnitt: 26.01.2022 (mehrseitige Abbildung)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (2)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (3)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (4)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (5)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (6)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (7)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (8)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (9)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abbildung 28 (10)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

I Anhang G Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Behandlung mit Vosoritid muss von einem Arzt begonnen und geleitet werden, der angemessen im Management solcher Wachstumsstörungen oder skelettalen Dysplasien qualifiziert ist. Die tägliche Gabe erfolgt dann durch geschulte Betreuungspersonen (z.B. Eltern).

Art der Anwendung

Vosoritid ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Vor der Injektion muss eine medizinische Fachkraft:

• Pflegepersonen in die Zubereitung und die subkutane Injektion dieses Arzneimittels einweisen.

• Pflegepersonen und Patienten darin schulen, die Anzeichen und Symptome eines verminderten Blutdrucks zu erkennen.

• Pflegepersonen und Patienten informieren, was bei einer symptomatischen Blutdrucksenkung zu tun ist.

Patienten und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, die Stellen für die subkutanen Injektionen regelmäßig zu wechseln. Zu den empfohlenen Injektionsstellen am Körper gehören der zentrale Bereich auf der Vorderseite der Oberschenkel, der untere Teil des Bauchs mit Ausnahme von einem Bereich von 5 cm direkt um den Bauchnabel, der obere Teil des Gesäßes und die Rückseite der Oberarme. Dieselbe Injektionsstelle sollte nicht zwei Tage nacheinander verwendet werden. Vosoritid darf nicht an Stellen injiziert werden, die gerötet, geschwollen oder verhärtet sind.

Die Patienten sollten zum Injektionszeitpunkt ausreichend getrunken haben. Es wird empfohlen, dass Patienten etwa 30 Minuten vor der Injektion einen kleinen Imbiss zu sich nehmen und ein Glas Flüssigkeit (z. B. Wasser, Milch oder Saft) trinken. So wird die Wahrscheinlichkeit verringert, dass Anzeichen und Symptome einer möglichen Blutdrucksenkung (Schwindelgefühl, Ermüdung und/oder Übelkeit) auftreten.

Falls möglich, sollte dieses Arzneimittel jeden Tag etwa zur selben Zeit injiziert werden. Vosoritid ist eine klare, farblose bis gelbe Flüssigkeit. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt oder trübe ist oder Partikel enthält.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Jede Durchstechflasche und jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die zu verabreichende Menge von Vosoritid bei der empfohlenen Dosis hängt vom Körpergewicht des Patienten und der Vosoritid-Konzentration ab.

Vosoritid muss langsam unter die Haut gespritzt werden (subkutane Injektion). Es darf nicht in eine Vene gespritzt werden.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte beendet werden, sobald bestätigt ist, dass kein weiteres Wachstumspotenzial mehr besteht. Dies zeigt sich durch eine Wachstumsgeschwindigkeit von < 1,5 cm/Jahr und dem Schließen der Epiphysen.

Die Patienten müssen regelmäßig alle 3 bis 6 Monate überwacht und untersucht werden, um das Körpergewicht, das Wachstum und die körperliche Entwicklung zu überprüfen. Die Dosis muss an das Körpergewicht des Patienten angepasst werden.“

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.8| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ................................................................................................... II.10| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.10| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.11| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.12| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.12| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.12| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.13| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.13| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.13| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.14| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.15| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.16|

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II Abkürzungsverzeichnis

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Achondroplasie (ACH) stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Herleitung der Patientenzahlen (siehe Abschnitt II 1.3.1) des pU bezieht sich auf Patientinnen und Patienten mit ACH im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Davon abweichend handelt es sich bei der Zielpopulation, um die die Zulassung von Vosoritid nun erweitert wurde, um Patientinnen und Patienten mit ACH ab 4 Monaten bis < 2 Jahre (siehe entsprechende Bewertung des Vorgehens des pU in Abschnitt II 1.3.2).

Gemäß der Fachinformation ist sollte die Diagnose ACH durch entsprechende Gentests bestätigt werden [1].

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU beschreibt einen hohen Bedarf an Behandlungsalternativen, die der Ursache des Kleinwuchses und der Disproportionalität entgegenwirken sowie den damit einhergehenden Komplikationen wie z. B. chronische Schmerzen und lebenslang erforderliche orthopädische und chirurgische Korrekturen, die die Lebensqualität der Betroffenen einschränken.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die im Folgenden beschrieben werden und in Tabelle 1 zusammenfassend dargestellt sind.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1: Bevölkerung im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren (2022)

Basierend auf Angaben der Fachinformation [1] bezieht der pU zunächst alle Kinder ab einem Alter von 4 Monaten in seine Berechnung ein. Er wählt das Alter von 18 Jahren als obere Grenze und begründet dies damit, dass in diesem Alter die meisten Jugendlichen ausgewachsen und somit die Epiphysen geschlossen seien [2,3]. Die auf diesen Altersgrenzen basierende Bevölkerungszahl stützt sich auf Angaben der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes nach Geschlecht und Altersjahren für den Stichtag 31.12.2022 [4]. Davon ausgehend rechnet der pU bei einer moderaten Entwicklung der Geburtenhäufigkeit, Lebenserwartung und Wanderung (Variante G2-L2-W2) mit einer Anzahl von 14 785 567, bei einem Bevölkerungsminimum (Variante G1-L1-W1) mit 14 720 100 und bei einem Bevölkerungsmaximum (Variante G3-L3-W3) mit 14 847 267 Personen im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren in Deutschland.

Schritt 2: Prävalenz der ACH bei Personen im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren

Der pU entnimmt Angaben zur Prävalenz aus einer europäischen Studie von Coi et al. [5], die auf den Daten zu kongenitalen Anomalien und Chromosomenaberrationen sowie verschiedenen genetischen Syndromen aus 17 europäischen Ländern basiert. In der Studie wurden in den Jahren von 1991 bis 2015 auf ca. 11,4 Millionen Geburten insgesamt 434 Fälle von ACH identifiziert und auf dieser Grundlage eine Prävalenz von 3,72 pro 100 000 Geburten angegeben (95 %-Konfidenzintervall [KI]: [3,14; 4,39]) [5].

Der pU überträgt die Punktschätzung sowie das KI der Prävalenz auf die 3 verschiedenen Varianten zur Bevölkerungsanzahl aus Schritt 1 und berechnet so eine Anzahl von 550 (462 bis 652) Patientinnen und Patienten mit ACH im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren im Jahr 2022 in Deutschland.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Schritt 3: Patientinnen und Patienten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Gemäß Fachinformation wird Vosoritid bei Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 4 Monaten angewendet, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind [1]. Daher verringert der pU die aus Schritt 2 resultierende Anzahl um die Patientinnen und Patienten, bei denen die Epiphysen bereits geschlossen sein dürften. Dabei operationalisiert der pU den Zeitpunkt, zu dem sich die Epiphysen schließen, über den Zeitpunkt, zu dem das Wachstum bezogen auf die Körpergröße abgeschlossen ist. Hierzu zieht der pU 2 Publikationen heran, in welchen u. a. das Alter, in dem Patientinnen und Patienten mit ACH die Körpergröße erreichen, bei der das Wachstum abgeschlossen ist, untersucht wurde [2,3].

In der Kohortenstudie von del Pino et al. 2020 [2] wurde das Wachstum von 27 Patientinnen und Patienten mit ACH von der Geburt bis in das Erwachsenenalter untersucht. Dabei wurden Patientinnen und Patienten eines Krankenhauses in Argentinien eingeschlossen, für die u. a. mindestens 1 Datenerhebung pro Jahr bis in das Erwachsenenalter vorlag. Ausgeschlossen wurden u. a. Frühgeborene (Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche), Patientinnen und Patienten mit Komorbiditäten, welche das Wachstum beeinflussen, sowie Patientinnen und Patienten mit Wirbelsäulenversteifung oder einer chirurgischen Beinverlängerung. Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer (weiblich: N = 17; männlich: N = 10), waren im Durchschnitt in einem Alter von 16,4 Jahren bzw. 17,7 Jahren ausgewachsen; ausgewachsen.

In der multizentrischen retrospektiven Kohortenstudie von Hoover-Fong et al. [3] wurden u. a. Daten zur Entwicklung der Körpergröße von allen verfügbaren Patientinnen und Patienten mit ACH aus den Jahren 1957 bis 2017 in 4 US-amerikanischen spezialisierten Zentren gesammelt. In einer Teilauswertung zur Entwicklung der Körpergröße in einem Alter ab 2 bis 18 Jahren wurden Daten von 549 männlichen und 502 oder 503 (abweichende Angaben innerhalb der Publikation) weiblichen Studienteilnehmenden ausgewertet. Die Ergebnisse sind dort als Perzentile grafisch in Abbildungen dargestellt. Diese deuten auf ein ähnliches Alter hin wie von del Pino et al. berichtet [2], in welchem Patientinnen und Patienten mit ACH ausgewachsen zu sein scheinen.

Auf Grundlage der Daten von del Pino et al. [2] nimmt der pU an, dass sich die Epiphysen durchschnittlich bei Jungen im Alter von 17,7 Jahren und bei Mädchen im Alter von 16,4 Jahren schließen. Daraus leitet der pU für die männliche Patientengruppe ab, dass 30 % im Alter von 17 Jahren und alle 18-Jährigen von der Patientenzahl aus Schritt 2 abzuziehen sind. Analog seien 60 % der weiblichen Patientengruppe im Alter von 16 Jahren und alle 17- sowie 18-Jährigen von der Patientenzahl aus Schritt 2 abzuziehen [6]. Übertragen auf die Daten der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes nach Geschlecht und Altersjahren (Variante G2-L2-W2) [4] ergibt sich ein Anteil von 13,41 % der weiblichen und 6,85 % der männlichen Jugendlichen in der Altersgruppe der 4-Monatigen bis 18-Jährigen und von denen der pU annimmt, dass sie bereits ausgewachsen seien. Diese

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

beiden Angaben gewichtet der pU nach dem Geschlechterverhältnis unter den ab < 1-Jährigen bis 18-Jährigen [4] und verringert die Anzahl aus Schritt 2 um insgesamt 10,04 %.

Infolgedessen ergibt sich eine Anzahl von 495 (416 bis 586) Patientinnen und Patienten mit ACH im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind.

Schritt 4: Berücksichtigung der Mortalität

Um die Mortalität bei Kindern und Jugendlichen im Alter ab 4 Monaten zu berücksichtigen, zieht der pU eine Übersichtsarbeit von Stender et al. [7] heran, bei welcher epidemiologische Kennzahlen zur ACH ermittelt wurden. Auf Basis von 4 Studien aus den USA mit Daten aus den Jahren 1985 bis 2015 zu 106 bis 855 Studienteilnehmenden berichten Stender et al. Spannen zur Mortalität von Patientinnen und Patienten mit ACH für 3 verschiedene Altersgruppen, jeweils pro 100 Personenjahre [7]. Der pU bildet für jede Altersgruppe den ungewichteten Mittelwert:

• 0- bis 2-Jährige: 4 % bis 7,8 % (Mittelwert: 5,9 %)

• 3- bis 12-Jährige: 0,1 % bis 1,1 % (Mittelwert: 0,6 %)

• 12- bis 18-Jährige: 0,3 % bis 0,4 % (Mittelwert: 0,35 %)

Die Mittelwerte überträgt der pU jeweils erneut auf die vorausberechnete Bevölkerungszahl gemäß der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes nach Geschlecht und Altersjahren (Variante G2-L2-W2), wobei er die Mortalitätsrate der 0- bis 2-Jährigen auf die Bevölkerung im Alter ab 4 Monaten bis 2 Jahren überträgt. Auf dieser Basis ergibt sich ein nach dem Geschlechterverhältnis der Bevölkerung gewichteter Anteilswert in Höhe von ca. 1,37 % für bereits verstorbene Patientinnen und Patienten. Übertragen auf die Patientenzahl in Schritt 3 verringert sich die Anzahl der Patientinnen und Patienten auf 488 (410 bis 578).

Schritt 5: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU setzt einen erwarteten GKV-Anteil unter den Betroffenen von 88,2 % an und verweist dabei auf die Daten des Gesundheitswesens (2022) des Bundesministeriums für Gesundheit [8]. Er ermittelt so eine Anzahl von 430 (362 bis 510) Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation im Alter von ≥ 4 Monate bis < 18 Jahre.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Der pU weicht in Modul 3 A seines vorgelegten Dossiers hinsichtlich der Altersgruppe der von ihm betrachteten Population von derjenigen der Zielpopulation ab (siehe Abschnitt II 1.1). Die Zielpopulation umfasst Patientinnen und Patienten mit ACH im Alter von ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre. Der pU berechnet allerdings Angaben für die Patientinnen und Patienten von ≥ 4

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Monate bis < 18 Jahre und legt somit das vollständige Anwendungsgebiet von Vosoritid zugrunde [1]. Aus diesem Grund wir zunächst die gesamte Herleitung des pU bewertet und anschließend auf die Zielpopulation gemäß Zulassungserweiterung eingegangen.

Das Vorgehen des pU ist für Patientinnen und Patienten von 4 Monaten bis 18 Jahren rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Es liegen jedoch methodische Limitationen und Unsicherheiten vor, sodass die Angabe des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten in der unteren Grenze tendenziell überschätzt erscheint. Die wesentlichen Gründe werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 2: Prävalenz der ACH

Der pU stützt sich im 2. Schritt auf die Angabe zur allgemeinen Prävalenz der ACH von 3,72 (95 %-KI: [3,14; 4,39]) pro 100 000 Geburten aus der Studie von Coi et al. [5]. Es ist darauf hinzuweisen, dass der zitierten Publikation zufolge unter den 434 ACH-Fällen auch pränatal diagnostizierte Fälle waren, bei denen die Schwangerschaft aufgrund erkannter schwerwiegender Anomalien abgebrochen wurde (ca. 18,9 %) [5]. Bei der ebenfalls in der Studie von Coi et al. genannten Prävalenzrate von 3,05 Fällen (95 %-KI: [2,62; 3,55]) pro 100 000 Geburten [5] scheinen die Schwangerschaftsabbrüche und fetalen Todesfälle hingegen nicht mit eingegangen zu sein. Unter der Annahme, dass die Zahl der Schwangerschaftsabbrüche durch die Verfügbarkeit von Vosoritid abgenommen haben kann [9], ist das Heranziehen der Prävalenz der ACH, die auch pränatal diagnostizierte Fälle umfasst, für die obere Grenze der Patientenzahl nachvollziehbar. Für die untere Grenze kann das Heranziehen dieser Prävalenzrate jedoch zu einer Überschätzung der Patientenzahl führen.

Zu Schritt 3: Patientinnen und Patienten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Der pU zieht Ergebnisse aus der Studie von del Pino et al. heran [2]. Das monozentrische Studiendesign (1 Krankenhaus in Argentinien) und die geringe Anzahl an Studienteilnehmenden an der Teilauswertung (N = 27) schränken die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext ein. Dies führt zu Unsicherheit. Es ist jedoch anzumerken, dass die Ergebnisse der multizentrischen US-amerikanischen Studie von Hoover-Fong et al. [3] auf ein ähnliches Alter deuten, in dem das Wachstum mit Bezug auf die Körpergröße abgeschlossen ist bzw. davon ausgegangen werden kann, dass die Epiphysen geschlossen sind.

Des Weiteren ist anzumerken, dass in der Studie von del Pino et al. [2] zum Alter, in dem das Wachstum mit Bezug auf die Körpergröße abgeschlossen ist, nur der Mittelwert berichtet wird. Auf dieser Basis ergibt sich, wie vom pU angegeben, ein Anteil von 70 % der 18-Jährigen (männlich) bzw. 40 % der 17-Jährigen (weiblich) für die Berechnung der Patientenzahlen. Dies führt ebenfalls zu Unsicherheit, da nicht auszuschließen ist, dass auch ein abweichender Anteil infrage kommt.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Abweichungen zwischen der Altersgruppe der Zielpopulation und der vom pU

betrachteten Population sowie eigene Berechnung der Patientenzahlen

Da der pU in einem vorherigen Verfahren zu Vosoritid aus dem Jahr 2023 [10,11] die Anzahl der Patientinnen und Patienten ab ≥ 2 Jahren hergeleitet hat, lässt sich eine Differenz[1] der Patientenzahlen aus dem oben genannten und dem aktuellen Verfahren bilden, welche sich auf den nun relevanten Altersbereich von ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre bezieht. So ergibt sich für das Vorgehen des pU eine GKV-Zielpopulation von 41 (35 bis 49) Patientinnen und Patienten. Das Ergebnis ist allerdings aus den oben genannten Gründen zur Zielpopulation in der unteren Grenze tendenziell als überschätzt anzusehen.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung für die relevante Altersgruppe (≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Analog zur Berechnung der Prävalenz der ACH im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren im Jahr 2022 (Schritt 2) gibt der pU auch die Entwicklung der Prävalenz für die kommenden 5 Jahre (2023 bis 2027) an. Ausgehend von einer moderaten Entwicklung der Geburtenhäufigkeit, Lebenserwartung und Wanderung (Variante G2-L2-W2) [4] nimmt die Prävalenz der ACH laut pU leicht zu (Anstieg der Fallzahl von 555 im Jahr 2023 auf 567 im Jahr 2027).

1 Punktschätzung: 430 – 389 = 41; untere Grenze: 362 – 327 = 35; obere Grenze: 510 – 461 = 49

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• Best supportive Care (BSC)

Als BSC wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.

Der pU gibt an, dass die Kosten für BSC einer Behandlung ohne Vosoritid entsprechen und gibt ausschließlich im Rahmen der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen Kosten für die Wachstumskontrolle (1- bis 2-mal im Jahr) an. Für BSC sind die Kosten jedoch patientenindividuell unterschiedlich. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zu BSC in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.4.

Wie im Abschnitt II 1.3 weicht der pU auch bei den von ihm dargestellten Kostenangaben von der Zielpopulation (Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) ab und berechnet Kosten für eine Population ab 4 Monaten bis < 18 Jahre. Die Kosten von Vosoritid weichen jedoch zwischen beiden Populationen nicht ab (siehe Abschnitt II 2.2).

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Vosoritid entsprechen der Fachinformation [1]. Vosoritid wird täglich verabreicht. Da in der Fachinformation keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Vosoritid entsprechen der Fachinformation [1]. Der Verbrauch richtet sich nach dem Körpergewicht und die empfohlene Dosis liegt ungefähr zwischen 15 und 30 µg/kg Körpergewicht, wobei die kleinsten Kinder die höhere Dosis erhalten [1]. Die Fachinformation beinhaltet außerdem eine Tabelle mit verschiedenen Dosierstärken in Abhängigkeit vom Körpergewicht [1]. Dieser zufolge liegt die tägliche Einzeldosis von Vosoritid zwischen 0,12 mg (bei 4 kg Körpergewicht) und 0,8 mg (bei ≥ 90 kg Körpergewicht). Aufgrund der verfügbaren Wirkstärken (0,4 mg, 0,56 mg und 1,2 mg pro Durchstechflasche) wird unabhängig von der konkreten Zieldosis pro Behandlungstag

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

inklusive etwaigem Verwurf 1 Durchstechflasche verbraucht. Da sich die Packungskosten der unterschiedlichen Wirkstärken nicht unterscheiden, ergeben sich somit unabhängig vom Körpergewicht und somit auch unabhängig vom Alter der Patientin bzw. des Patienten die gleichen Kosten.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der pU gibt das Datum der Abfrage in der Lauer-Taxe nicht an. Jedoch stimmen die Angaben des pU für den Stand der Lauer-Taxe vom 01.12.2023 überein.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Vosoritid veranschlagt der pU verschiedene Leistungen auf Grundlage der Fachinformation. Er veranschlagt Wachstumskontrollen, die laut Fachinformation [1] alle 3 bis 6 Monate stattfinden müssen und setzt dafür Zuschläge zur Versichertenpauschale gemäß dem Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) an (Ziffern 04220, 04221 und 04222).

Die Wachstumskontrollen, die der pU ansetzt, sind auf Basis der Fachinformation [1] nachvollziehbar. Gleichzeitig ist davon auszugehen, dass ein Teil der Kosten nicht speziell durch die Anwendung durch Vosoritid anfällt, sondern, dass es sich dabei um Kontrollen handelt, die generell im vorliegenden Anwendungsgebiet zumindest im 1. Lebensjahr durchgeführt werden [12].

Zudem berücksichtigt der pU die Schulung der pflegenden Angehörigen durch eine medizinische Fachkraft [1]. Dafür zieht er die EBM-Ziffer 04230 heran (Problemorientiertes ärztliches Gespräch, das aufgrund von Art und Schwere der Erkrankung erforderlich ist: 14,71 € je vollendete 10 Minuten) und geht von einer 2-stündigen Schulung aus. Unter der Annahme des pU, dass eine 1-malige Schulung ausreichend ist, entstehen nur Kosten zu Beginn der Behandlung, die im Rahmen der Dauertherapie nicht anzusetzen sind.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für Vosoritid Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 216 263,73 €. Die Jahrestherapiekosten beinhalten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Die Arzneimittelkosten sind plausibel. Eine der vom pU berücksichtigten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen ist im Rahmen der Dauertherapie nicht anzusetzen und bei der anderen ist davon auszugehen, dass die vom pU angesetzten Kosten nicht vollumfänglich anzusetzen sind (siehe Abschnitt II 2.4).

Für die zweckmäßige Vergleichstherapie gibt der pU Kosten für eine Versorgung ohne Vosoritid an. Dabei ist jedoch darauf hinzuweisen, dass bei BSC die Kosten patientenindividuell unterschiedlich sind.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU erläutert, dass durch die Seltenheit der Erkrankung der Anteil der Patientinnen und Patienten, die an Studien teilnehmen, Bedeutung für die Bestimmung der Zielpopulation hat, da diese nicht gleichzeitig für die Behandlung mit Vosoritid infrage kommen. Der pU nimmt auf Basis einer Expertenmeinung an, dass insgesamt etwa 10 Patientinnen und Patienten für die nächsten Jahre in anderen Studien verbleiben und daher nicht mit Vosoritid behandelt werden. Diese Angabe ist allerdings nicht auf die relevante Altersgruppe ab 4 Monaten bis < 2 Jahre beschränkt. Für diese Altersgruppe liefert der pU keine konkrete Angabe.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. BioMarin. Fachinformation. VOXZOGO 0,4 mg/- 0,56 mg/- 1,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung [online]. 2023 [Zugriff: 21.11.2023]. URL: https://www.fachinfo.de/suche/fi/023512.

2. Del Pino M, Fano V, Adamo P. Growth in achondroplasia, from birth to adulthood, analysed by the JPA-2 model. J Pediatr Endocrinol Metab 2020; 33(12): 1589-1595. https://doi.org/10.1515/jpem-2020-0298.

3. Hoover-Fong JE, Schulze KJ, Alade AY et al. Growth in achondroplasia including stature, weight, weight-for-height and head circumference from CLARITY: achondroplasia natural history study-a multi-center retrospective cohort study of achondroplasia in the US. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(1): 522. https://doi.org/10.1186/s13023-021-02141-4.

4. Statistisches Bundesamt. Genesis online. Statistische Tabellen. 12421-0002 - Bevölkerungsvorausberechnung [online]. 2023 [Zugriff: 21.11.2023]. URL: https://www

genesis.destatis.de/genesis/online?operation=statistic&levelindex=0&levelid=16934363468 58&code=12421#abreadcrumb.

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7. Stender M, Pimenta JM, Cheung M et al. Comprehensive literature review on the prevalence of comorbid conditions in patients with achondroplasia. Bone 2022; 162: 116472. https://doi.org/10.1016/j.bone.2022.116472.

8. Bundesministerium für Gesundheit. Daten des Gesundheitswesens [online]. 2022 [Zugriff: 15.12.2023]. URL:

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9. Gemeinsamer Bundesausschuss. Zusammenfassende Dokumentation über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Vosoritid [online]. 2022 [Zugriff: 15.12.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-9072/2022-0318_AM-RL-XII_Vosoritid_D-737_ZD.pdf.

Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

10. BioMarin International. Vosoritid (VOXZOGO); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § - 35a SGB V [online]. 2023 [Zugriff: 16.01.2024]. URL: https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/992/#dossier.

11. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Vosoritid

(Achondroplasie); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2023 [Zugriff: 02.12.2023]. URL: https://dx.doi.org/10.60584/A23-92.

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