A23-139·Letermovir·Immune system and infections

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Impressum

Herausgeber

Thema

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A23-139

DOI-URL

https://dx.doi.org/10.60584/A23-139

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Letermovir, Zytomegalievirusinfektionen, Nutzenbewertung, NCT02137772

Keywords

Letermovir, Cytomegalovirus Infections, Benefit Assessment, NCT02137772

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Medizinisch-fachliche Beratung

• Helmut Ostermann, LMU Klinikum, München

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 1 Person beantwortet.

Das IQWiG dankt dem Betroffenen und mpn-netzwerk e. V. für seine Beteiligung an dem schriftlichen Austausch und für ihre Unterstützung. Der Betroffene sowie mpn-netzwerk e. V. waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Christian Siebel

• Moritz Felsch

• Katharina Frangen

• Claudia Kapp

• Stefan Kobza

• Petra Kohlepp

• Philip Kranz

• Claudia Selbach

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Letermovir ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Letermovir wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Letermovir gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.12.2023 übermittelt.

Der betreffende Wirkstoff ist ein Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens. Der pU hatte innerhalb von 3 Monaten nach Aufforderung durch den G-BA ein Dossier zum Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen, weil der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung in den vorangegangenen 12 Kalendermonaten einen Betrag von 30 Millionen € überstieg.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Teil I: Nutzenbewertung

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.4| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.5| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.6| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.13| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.14| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.15| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.16| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.27| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.27| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.34| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.36| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.41| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.44| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.44| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.46| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.49| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.52|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.53|| ||I Anhang B.1
Gesamtüberleben .............................................................................. I.53|| ||I Anhang B.2
Nebenwirkungen ............................................................................... I.54|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.60|| |I|Anhang D
Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität|| |||(Gesamthospitalisierung) ................................................................................... I.67| |I|Anhang E
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.68||

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Letermovir ............................................. I.6 Tabelle 3: Letermovir – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................... I.12 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Letermovir ........................................... I.13 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. beobachtendes Abwarten ......................................................................................................................... I.16 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo .................................................................................................... I.17 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............................................................................................................................ I.19 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............................................................. I.24 Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ................................................................................... I.26 Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo .......... I.28 Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............................................................. I.35 Tabelle 12: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............................................................................................................................ I.37 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo .................................................................................................... I.38 Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ..................................................................... I.39 Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............................................................................................................................ I.43 Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Letermovir vs. beobachtendes Abwarten ............................................................................................... I.45 Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ......................................................................................... I.47 Tabelle 18: Letermovir – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens..................... I.48 Tabelle 19: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo .......................... I.60 Tabelle 20: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ........................ I.64 Tabelle 21: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo ............. I.65 Tabelle 22: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo .................................................................................................... I.67

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Abkürzungsverzeichnis

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Letermovir gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.12.2023 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Letermovir im Vergleich mit beobachtendem Abwarten als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMVseropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Letermovir

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung von Letermovir wird die RCT MK-8228-001 herangezogen. Der pU zieht zusätzlich für den Endpunkt Gesamtüberleben die retrospektive Beobachtungsstudie CELESTIAL heran. Die vom pU vorgelegten Daten der Studie CELESTIAL zum Endpunkt Gesamtüberleben sind für die Nutzenbewertung jedoch nicht geeignet.

Bei der Studie MK-8228-001 handelt es sich um eine abgeschlossene doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Letermovir mit Placebo. In die Studie

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

wurden erwachsene CMV-seropositive Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eingeschlossen. Die Stammzelltransplantation durfte maximal 28 Tage vor der Randomisierung erfolgt sein. Für den Studieneinschluss war ein negativer Test auf CMV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch das Zentrallabor aus einer innerhalb von 5 Tagen vor Randomisierung abgenommenen Plasma-Probe notwendig.

In die Studie wurden insgesamt 570 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Prophylaxe mit Letermovir (N = 376) oder Placebo (N = 194) zugeteilt.

Der primäre Endpunkt der Studie ist der kombinierte Endpunkt klinisch bedeutsame CMVInfektion bestehend aus den Komponenten CMV-Endorganerkrankung und Beginn einer präemptiven Therapie gegen CMV. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Der primäre Endpunkt sollte bis Woche 24 nach Stammzelltransplantation beobachtet werden, weitere Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie das Gesamtüberleben wurden bis Woche 48 beobachtet. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen zu Endpunkten der Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität zu verschiedenen Beobachtungsdauern (bis Woche 24 und zusätzlich bis Woche 14 und / oder bis Woche 48 nach Stammzelltransplantation) vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden, soweit vorhanden, die Auswertungen zu Endpunkten der Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität bis Woche 48 herangezogen, da diese die jeweils längsten verfügbaren Beobachtungszeiträume abdecken. Unerwünschte Ereignisse (UEs) wurden dagegen nur bis 2 Wochen nach Behandlungsende (maximal Woche 16 nach Stammzelltransplantation) erhoben.

Analysepopulationen

Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Auswertungen zu 2 Analysepopulationen vor. Die primären Analysen zu den Nutzenendpunkten wurden basierend auf der Full-AnalysisSet(FAS)-Population durchgeführt. Gegenüber der All-Participants-as-Treated(APaT)Population, die die Gesamtheit aller randomisierten Patientinnen und Patienten umfasst, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation verabreicht bekommen haben, fehlen in der FASPopulation 70 Patientinnen und Patienten, bei denen vor Behandlungsbeginn eine CMVVirämie durch das Zentrallabor festgestellt wurde. Sofern bereits eine CMV-Virämie vor Beginn der Therapie mit Letermovir bzw. Placebo vorliegt, ist eine Prophylaxe nicht mehr möglich und die Einleitung einer präemptiven Therapie regelhaft notwendig. Diese Patientinnen und Patienten sind somit nicht mehr vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfasst. Der Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten ist sachgerecht. Für die

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

vorliegende Nutzenbewertung werden daher soweit vorhanden die Analysen basierend auf der FAS-Population herangezogen.

Die vom pU im Dossier vorgelegten Auswertungen zu Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen beruhen dagegen auf der APaT-Population. Da der Anteil der Patientinnen und Patienten in der APaT-Population, bei denen eine CMV-Virämie vor Behandlungsbeginn festgestellt wurde und die somit nicht vom Anwendungsgebiet umfasst sind, in beiden Studienarmen vergleichbar ist und < 20 % ausmacht, bleibt die Diskrepanz in den Analysepopulationen für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz.

Dauer der Behandlung mit Letermovir nicht gemäß Fachinformation

Die Behandlung mit Letermovir wurde innerhalb von 28 Tagen nach Stammzelltransplantation begonnen und bis 100 Tage (14 Wochen) nach Stammzelltransplantation fortgeführt. Gemäß aktueller Fachinformation kann eine Verlängerung der Prophylaxe mit Letermovir über 100 Tage nach Stammzelltransplantation hinaus für manche Patientinnen und Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzen sein. Die Möglichkeit einer Verlängerung der Prophylaxe bestand in der Studie MK-8228-001 jedoch nicht. Es ist davon auszugehen, dass eine längere Prophylaxe für einen relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm infrage gekommen wäre. Die sich hieraus ergebende Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt. Es können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden.

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit der Ergebnisse

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MK-8228-001 als niedrig eingestuft.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet. Für die Ergebnisse zum Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung, schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung und akute GvHD wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund des hohen Anteils fehlender Werte zum relevanten Auswertungszeitpunkt als hoch eingeschätzt. Für die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACTBMT) ergibt sich das hohe Verzerrungspotenzial aus dem hohen Anteil an Patientinnen und Patienten, die nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wird mit Ausnahme des Endpunkts Abbruch wegen UEs das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen als hoch bewertet. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach Abbruch der

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Therapie aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch geführt hätten, auftreten können, das Kriterium Abbruch für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Da für einen relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten in der Studie eine Verlängerung der Prophylaxe über 100 Tage hinaus infrage gekommen wäre, erfolgte die Behandlung mit Letermovir für diese Patientinnen und Patienten nicht gemäß der Fachinformation. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie MK-8228-001 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung

Für den Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung

Für den Endpunkt schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Akute GvHD

Für den Endpunkt akute GvHD zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand gemessen anhand der EQ-5D VAS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

FACT-BMT

Für den FACT-BMT-Gesamtscore liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Für Männer ergibt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Erkrankungen des Nervensystems (SUEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SUEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Letermovir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen für den Endpunkt schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Zudem zeigen sich Anhaltspunkte für einen geringeren Schaden in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Für die Gesamtrate SUEs ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit Ausmaß beträchtlich in der Subgruppe der Frauen. Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit Ausmaß gering. Dem steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden nicht quantifizierbaren, jedoch maximal beträchtlichen, Ausmaßes für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen gegenüber.

Die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurden im Vergleich zu den anderen Endpunkten stark verkürzt beobachtet. Sie bilden daher nicht die Therapiestrategien der beiden Studienarme inklusive der präemptiven Therapie bei CMV-Reaktivierung ab. Es ist unklar, ob sich potenziell weitere bzw. andere positive / negative Effekte der Kategorie Nebenwirkungen bei einer adäquaten Beobachtungszeit ergeben hätten. Insgesamt werden durch diese Unsicherheit die beobachteten positiven Effekte nicht gänzlich infrage gestellt. Eine Quantifizierung des Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ist jedoch anhand der vorliegenden Daten nicht möglich.

Zusammenfassend gibt es zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Letermovir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Letermovir.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 3: Letermovir – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Letermovir im Vergleich mit beobachtendem Abwarten als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMVseropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Letermovir

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Letermovir (Stand zum 20.10.2023)

• bibliografische Recherche zu Letermovir (letzte Suche am 18.09.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Letermovir (letzte Suche am 21.09.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Letermovir (letzte Suche am 21.09.2023)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Letermovir (letzte Suche am 19.12.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

Der pU führt keine Informationsbeschaffung nach weiteren Untersuchungen durch, dennoch legt er zusätzlich Ergebnisse der Beobachtungsstudie CELESTIAL zum Endpunkt Gesamtüberleben vor und berücksichtigt diese bei der Ableitung des Zusatznutzens [2]. Die Daten dieser Studie sind jedoch für die Nutzenbewertung von Letermovir nicht geeignet. Im Folgenden wird die Studie CELESTIAL beschrieben und die Gründe für die Nichteignung dieser Studie dargestellt.

Studie CELESTIAL

Bei der Studie CELESTIAL handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung mit Letermovir. In die Studie wurden erwachsene CMV-seropositiven Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eingeschlossen. Der Einschluss der Patientinnen und Patienten erfolgte an 6 Zentren in Deutschland. In der Studie wurden Patientinnen und Patienten, die eine Prophylaxe mit Letermovir erhielten mit einer retrospektiv zusammengestellten Kontrollgruppe verglichen.

Insgesamt wurden je 200 Patientinnen und Patienten in den Letermovir-Arm und die Kontrollgruppe der Studie CELESTIAL eingeschlossen. Patientinnen und Patienten im Letermovir-Arm wurden zwischen 17.08.2021 und 20.09.2023 in die Studie eingeschlossen. In die Kontrollgruppe wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die vor Zulassung von Letermovir im Zeitraum 01.01.2016 bis 31.12.2017 eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten hatten. Um eine Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen in

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

den beiden Studienarmen zu erreichen, wurde für jede Patientin bzw. Patienten im Letermovir-Arm eine Patientin bzw. Patient aus dem jeweils gleichen Zentrum in die Kontrollgruppe eingeschlossen. Die Auswahl der Patientinnen und Patienten für die Kontrollgruppe erfolgte unter Berücksichtigung des Risikos für eine CMV-Erkrankung sowie des Alters. Die Kriterien für das Risiko einer CMV-Erkrankung entsprachen dabei den in der Studie MK-8228-001 angewendeten Kriterien (siehe Tabelle 8). Zudem musste die Patientin oder der Patient mindestens bis zu dem Tag nach Transplantation keine CMV-Virämie aufweisen, zu dem die entsprechende Patientin bzw. der entsprechende Patient im Letermovir-Arm mit der Einnahme von Letermovir begann. Sollten auf Basis dieser Kriterien mehrere Patientinnen und Patienten für die Auswahl infrage kommen, wurden weitere Auswahlkriterien (z. B. Kalendertag der Stammzelltransplantation, Geschlecht oder der Stammzelltransplantation zugrunde liegende Erkrankung) herangezogen. Die Patientinnen und Patienten wurden bis 48 Wochen nach Stammzelltransplantation beobachtet. Primäres Studienziel war die Vermeidung einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion definiert als Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder Einleiten einer präemptiven Therapie basierend auf dem Nachweis einer CMV-Virämie.

Die vom pU vorgelegten Daten der Studie CELESTIAL zum Endpunkt Gesamtüberleben sind für die Nutzenbewertung nicht geeignet. Zwar berücksichtigt der pU verschiedene Patientencharakteristika bei der Zusammenstellung der Kontrollgruppe, um trotz fehlender Randomisierung eine Strukturgleichheit zwischen den Behandlungsgruppen zu erreichen. Eine systematische Identifikation potenzieller Confounder (Störgrößen) wird im Studienbericht zur Studie CELESTIAL jedoch nicht beschrieben. Es ist somit nicht gewährleistet, dass alle relevanten Confounder identifiziert und bei der Zusammenstellung der Kontrollgruppe berücksichtigt wurden. Zudem wurden Verfahren zur Adjustierung nach Confoundern, die einen möglichen verzerrenden Effekt adäquat berücksichtigen können (z. B. Propensity-ScoreGewichtung) [3], in der Studie CELESTIAL nicht durchgeführt. Zusätzlich wird die Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen in den beiden Studienarmen dadurch eingeschränkt, dass die Patientinnen und Patienten im Letermovir-Arm zwischen 2021 und 2023 eine Stammzelltransplantation erhielten, die Patientinnen und Patienten in der Kontrollgruppe aber bereits zwischen 2016 und 2017. Der Versorgungskontext unterscheidet sich potenziell somit zwischen den Studienarmen. Ungeachtet des Vorgehens des pU liegen keine Effekte vor, für die in der vorliegenden Situation hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, dass sie nicht allein durch eine systematische Verzerrung durch Störgrößen zustande kommen.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. beobachtendes Abwarten

Für die Nutzenbewertung wird die Studie MK-8228-001 herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein, der jedoch für den Endpunkt Gesamtüberleben zusätzlich die Ergebnisse der Studie CELESTIAL heranzieht (siehe Kapitel I 3).

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Bei der Studie MK-8228-001 handelt es sich um eine abgeschlossene doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Letermovir mit Placebo. In die Studie wurden erwachsene CMV-seropositive Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eingeschlossen. Die Stammzelltransplantation durfte maximal 28 Tage vor der Randomisierung erfolgt sein. Patientinnen und Patienten mit vorheriger allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation konnten nicht in die Studie eingeschlossen werden, jedoch war eine vorherige autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erlaubt. Für den Studieneinschluss war ein negativer Test auf CMVDesoxyribonukleinsäure (DNA) durch das Zentrallabor aus einer innerhalb von 5 Tagen vor Randomisierung abgenommenen Plasma-Probe notwendig.

In die Studie wurden insgesamt 570 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 zufällig entweder einer Prophylaxe mit Letermovir (N = 376) oder Placebo (N = 194) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und Risiko für eine CMV-Reaktivierung bzw. CMV-Endorganerkrankung (hohes Risiko vs. niedriges Risiko).

Die Studienmedikation konnte in beiden Studienarmen sowohl oral als auch als intravenöse Infusion verabreicht werden und erfolgte weitgehend gemäß Fachinformation (zur Dauer der Behandlung siehe weiter unten) [12,13]. Bei oraler Gabe beträgt die empfohlene Dosis eine 480 mg-Tablette täglich [12]. Davon abweichend war in der Studie auch eine Gabe von 2 240 mg-Tabletten möglich. Gemäß Angaben im Studienbericht zeigen Untersuchungen zur Bioäquivalenz jedoch keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Dosierungsschemata [4]. Diese Abweichung bleibt daher ohne Konsequenz für die Nutzenbewertung. Bei Auftreten einer CMV-Reaktivierung bzw. einer CMVEndorganerkrankung wurde die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen und eine präemptive Therapie bzw. eine Behandlung der CMV-Endorganerkrankung nach lokalem Standard begonnen.

Der primäre Endpunkt der Studie ist der kombinierte Endpunkt klinisch bedeutsame CMVInfektion bestehend aus den Komponenten CMV-Endorganerkrankung und Beginn einer präemptiven Therapie gegen CMV. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Der primäre Endpunkt sollte bis Woche 24 nach Stammzelltransplantation beobachtet werden, weitere Endpunkte zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie das Gesamtüberleben wurden bis Woche 48 beobachtet. Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen zu Endpunkten der Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität zu verschiedenen Beobachtungsdauern (bis Woche 24 und zusätzlich bis Woche 14 und / oder bis Woche 48 nach Stammzelltransplantation) vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden, soweit vorhanden, die Auswertungen zu Endpunkten der Kategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität bis Woche 48 herangezogen, da diese die jeweils längsten verfügbaren Beobachtungszeiträume abdecken. Unerwünschte Ereignisse (UEs) wurden dagegen nur bis 2 Wochen nach Behandlungsende (maximal Woche 16 nach Stammzelltransplantation) erhoben.

Analysepopulationen

Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Auswertungen zu 2 Analysepopulationen vor. Die primären Analysen zu den Nutzenendpunkten wurden basierend auf der Full-AnalysisSet(FAS)-Population durchgeführt. Zusätzlich legt der pU für einen Teil der Nutzenendpunkte Sensitivitätsanalysen auf Basis der All-Participants-as-Treated(APaT)-Population vor. Gegenüber der APaT-Population, die die Gesamtheit aller randomisierten Patientinnen und Patienten umfasst, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation verabreicht bekommen haben (Letermovir: N = 373, Placebo: N = 192), fehlen in der FAS-Population 70 Patientinnen und Patienten, bei denen vor Behandlungsbeginn eine CMV-Virämie durch das Zentrallabor festgestellt wurde (Letermovir: N = 325, Placebo: N = 170). Sofern bereits eine CMV-Virämie vor Beginn der Therapie mit Letermovir bzw. Placebo vorliegt, ist eine Prophylaxe nicht mehr möglich und die Einleitung einer präemptiven Therapie regelhaft notwendig [14]. Diese Patientinnen und Patienten sind somit nicht mehr vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfasst. Der Ausschluss dieser Patientinnen und Patienten ist sachgerecht. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden daher soweit vorhanden die Analysen basierend auf der FAS-Population herangezogen.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Die vom pU im Dossier vorgelegten Auswertungen zu Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen beruhen dagegen auf der APaT-Population. Da der Anteil der Patientinnen und Patienten in der APaT-Population, bei denen eine CMV-Virämie vor Behandlungsbeginn festgestellt wurde und die somit nicht vom Anwendungsgebiet umfasst sind, in beiden Studienarmen vergleichbar ist und < 20 % ausmacht (48/373 Patientinnen und Patienten [12,9 %] im Interventionsarm bzw. 22/192 Patientinnen und Patienten [11,5 %] im Vergleichsarm), bleibt die Diskrepanz in den Analysepopulationen für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz.

Dauer der Behandlung mit Letermovir nicht gemäß Fachinformation

Die Behandlung mit Letermovir wurde innerhalb von 28 Tagen nach Stammzelltransplantation begonnen und bis 100 Tage (14 Wochen) nach Stammzelltransplantation fortgeführt. Gemäß aktueller Fachinformation kann eine Verlängerung der Prophylaxe mit Letermovir über 100 Tage nach Stammzelltransplantation hinaus für manche Patientinnen und Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzen sein [12,13]. Die Möglichkeit einer Verlängerung der Prophylaxe bestand in der Studie MK-8228-001 jedoch nicht. Die in der Fachinformation aufgeführten Risikofaktoren für eine späte CMVReaktivierung decken sich weitestgehend mit den in der Studie angewendeten Kriterien zur Risikostratifizierung (siehe Tabelle 8). Zu Studienbeginn wiesen im Interventionsarm 102 Patientinnen und Patienten (31,4 %) ein hohes Risiko für eine CMV-Reaktivierung auf. Bei 11 dieser Patientinnen und Patienten wurde die Prophylaxe mit Letermovir vorzeitig abgebrochen und eine präemptive Therapie gegen CMV eingeleitet. Bis Woche 14 nach Stammzelltransplantation sind im Interventionsarm 17 Patientinnen und Patienten verstorben. Angaben zum Risikostatus dieser Patientinnen und Patienten liegen nicht vor. Für mindestens 74 Patientinnen und Patienten (22,8 %) im Interventionsarm wäre somit eine längere Prophylaxe über 100 Tage hinaus infrage gekommen.

In der Fachinformation werden darüber hinaus als weitere Risikofaktoren der Erhalt von AntiThymozyten-Globulin sowie der Erhalt von Alemtuzumab genannt [12,13]. In der Studie erhielten im Interventionsarm 11 Patientinnen und Patienten Alemtuzumab (3,4 %) und 116 Patientinnen und Patienten (35,7 %) Anti-Thymozyten-Globulin. Wie viele dieser Patientinnen und Patienten bereits zu Studienbeginn ein hohes Risiko für eine CMV-Reaktivierung aufwiesen geht aus den Studienunterlagen nicht hervor. Es ist jedoch davon auszugehen, dass zusätzlich zu den mindestens 74 Patientinnen und Patienten, die bereits zu Studienbeginn ein hohes Risiko aufwiesen, noch für weitere Patientinnen und Patienten im Interventionsarm eine längere Prophylaxe aufgrund weiterer im Studienverlauf aufgetretener Faktoren infrage gekommen wäre.

Zusammenfassend wäre für einen relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm gemäß Fachinformation eine verlängerte Prophylaxe mit Letermovir infrage

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

gekommen, die in der Studie jedoch nicht durchgeführt wurde. Die sich hieraus ergebende Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt. Es können daher für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden (siehe dazu auch Abschnitt I 4.2).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten festgelegt. In der Studie MK-8228-001 wurde Placebo als Vergleichstherapie eingesetzt.

Gemäß den Hinweisen des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie der S2k-Leitlinie Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten soll im vorliegenden Anwendungsgebiet bei Nachweis einer CMV-Virämie eine präemptive Therapie begonnen werden [14]. Die Leitlinie gibt zudem an, dass die CMV-DNA-Konzentration in den ersten 100 Tagen nach Stammzelltransplantation mindestens wöchentlich mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion-Testung bestimmt werden soll [14]. Ein einheitlicher Schwellenwert, der eine therapeutische Intervention bedingt wird nicht benannt. Für den Beginn der präemptiven Therapie sollen Schwellenwerte in Abstimmung mit dem lokalen Zentrum verwendet werden. Als Standard für die präemptive Therapie empfiehlt die Leitlinie die Gabe von Valganciclovir oder Ganciclovir. Als Alternative bei Nichtansprechen oder bei Neutropenie wird Foscarnet empfohlen.

In der Studie MK-8228-001 wurde die CMV-DNA-Konzentration bei allen Patientinnen und Patienten mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion-Testung durch ein Zentrallabor bestimmt. Die Untersuchung erfolgte wöchentlich bis zum Behandlungsende, anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24 und schließlich alle 8 Wochen bis Woche 48. Empfehlungen für Schwellenwerte zur Einleitung einer präemptiven Therapie erfolgten risikoadaptiert und in Abhängigkeit vom Studienzeitpunkt, waren jedoch nicht verpflichtend. Vorgaben zur Durchführung der präemptiven Therapie wurden in der Studie nicht gemacht. Gemäß Angaben im Studienbericht wurden bis Woche 48 nach Stammzelltransplantation die Wirkstoffe Valganciclovir, Ganciclovir und Foscarnet als Begleitmedikation verabreicht.

Zusammenfassend ist die zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie MK-8228-001 hinreichend umgesetzt.

Charakteristika der Studienpopulation

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den beiden Behandlungsarmen der Studie MK-8228-001 weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel etwa 51 Jahre alt. In beiden Behandlungsarmen bestand mit 54 % bzw. 61 % eine Mehrheit der Studienpopulation aus Männern. Die überwiegende Mehrheit der Patientinnen und Patienten wies gemäß der in der Studie verwendeten Risikostratifizierung (siehe dazu auch Abschnitt I 3.2) zu Studienbeginn ein niedriges Risiko für eine CMV-Reaktivierung bzw. -Erkrankung auf. Etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielt ein Transplantat einer CMV-seropositiven Spenderin bzw. eines CMV-seropositiven Spenders. Bezogen auf die Gesamtzahl aller randomisierten Patientinnen und Patienten traten Therapieabbrüche im Vergleichsarm mit 58 % deutlich häufiger auf als im Interventionsarm mit 28 %. Die Anzahl der Studienabbrüche ist zwischen den Armen vergleichbar (35 % vs. 39 %).

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie MK-8228-001 als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU gibt an, dass die Ergebnisse der Studie MK-8228-001 aufgrund der Charakteristika des untersuchten Patientenkollektivs, des Studiendesigns und der zulassungskonformen Anwendung von Letermovir auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse siehe auch den vorangegangenen Textabschnitt zur Behandlung mit Letermovir sowie Abschnitt I 4.2.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung

• schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung

• akute Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

• Gesundheitszustand, erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy – Bone Marrow Transplant (FACT-BMT)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• Abbruch wegen UEs

• weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Anmerkungen zu den Endpunkten

Gesamtüberleben

Eine Erfassung des Überlebensstatus über Studienabbruch hinaus war in der Studie MK-8228001 nicht geplant. Für den Zeitraum nach Studienabbruch wurde der Überlebensstatus erst post hoc nach Aufforderung durch die Food and Drug Administration erfasst. Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Auswertungen zum Endpunkt Gesamtüberleben unter Berücksichtigung der nachträglich nach Studienabbruch erhobenen Daten zum Überlebensstatus vor. Für 10 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm (3,1 %) und 4 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm (2,4 %) fehlen Angaben zum Überlebensstatus nach Studienabbruch. Da nur ein geringer Anteil an Patientinnen und Patienten betroffen ist und dieser Anteil in den Studienarmen vergleichbar ist, bleibt die Unsicherheit bezüglich des Überlebensstatus der 14 Patientinnen und Patienten für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz. Zusätzlich zu der Auswertung bis Woche 48 legt der pU eine Auswertung bis Woche 24 sowie Auswertungen aus der Studie CELESTIAL bis Woche 48 vor. Die Studie

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

CELESTIAL ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant (siehe Kapitel I 3). Für die Nutzenbewertung wird wie zuvor beschrieben die Auswertung aus der Studie MK-8228-001 bis Woche 48 herangezogen, die die gesamte Studiendauer und somit einen wesentlich längeren Beobachtungszeitraum als die Auswertung bis Woche 24 umfasst.

Kombinierter Endpunkt klinisch bedeutsame CMV-Infektion

Für die Nutzenbewertung wird der Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung herangezogen. Dies weicht vom Vorgehen des pU ab, der den kombinierten Endpunkt klinisch bedeutsame CMV-Infektion heranzieht. Dies wird im Folgenden begründet.

Der vom pU herangezogene kombinierte Endpunkt klinisch bedeutsame CMV-Infektion umfasst die folgenden 2 Komponenten:

• Einleiten einer präemptiven Therapie gegen CMV

• Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung

Damit ein kombinierter Endpunkt in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden kann, ist es erforderlich, dass die einzelnen Komponenten des Endpunkts patientenrelevant sind.

Einleiten einer präemptiven Therapie gegen CMV

Für die Komponente Einleiten einer präemptiven Therapie gegen CMV ist die Patientenrelevanz nicht gegeben. Der Beginn einer präemptiven Therapie gegen CMV erfolgte in der Studie basierend auf dem Nachweis einer CMV-Virämie (regelmäßige Bestimmung über den Studienverlauf unabhängig von einer Symptomatik) und dem klinischen Zustand der Patientin bzw. des Patienten. Da der Nachweis einer CMV-Virämie nicht zwangsläufig eine spürbare Symptomatik für die Patientin bzw. den Patienten bedingt, ist der Endpunkt Einleiten einer präemptiven Therapie gegen CMV in der vorliegenden Situation nicht unmittelbar patientenrelevant. Mögliche Vor- und Nachteile, die sich aufgrund des Einleitens einer präemptiven Therapie ergeben sollten sich dagegen in anderen patientenrelevanten Endpunkten, wie z. B. UEs, widerspiegeln. Zudem liegen Ergebnisse zum Endpunkt Einleiten einer präemptiven Therapie gegen CMV lediglich bis Woche 24 nach Stammzelltransplantation vor. Des Weiteren ist anzumerken, dass die präemptive Therapie einen wesentlichen Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten darstellt und ebenfalls Bestandteil der Therapiestrategie im Interventionsarm bei Versagen der Prophylaxe mit Letermovir ist.

Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung

Zum Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung legt der pU im Dossier Auswertungen bis Woche 14, bis Woche 24 sowie bis Woche 48 nach Stammzelltransplantation vor. Das Vorliegen einer CMV-Endorganerkrankung musste durch

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

ein unabhängiges, verblindetes Clinical Adjudication Committee bestätigt werden. In der Komponente Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung wurden verschiedene Ereignisse mit Beteiligung eines Organsystems erfasst. Aufgetreten sind in der Studie MK-8228-001 CMVbedingte gastrointestinale Erkrankungen (n = 11), CMV-Pneumonien (n = 1) und CMVRetiniden (n = 2). CMV-bedingte gastrointestinale Erkrankungen und CMV-Pneumonien wurden in der Studie anhand von Symptomen und dem Nachweis von CMV in gewebespezifischen Proben diagnostiziert. Die Diagnose einer CMV-Retinitis erfolgte durch einen Ophthalmologen anhand typischer Läsionen der Netzhaut. Es ist unklar, ob die beiden aufgetretenen CMV-Retiniden mit spürbaren Symptomen einhergingen. Der Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung wird dennoch hinreichend sicher als patientenrelevant erachtet und für die Nutzenbewertung herangezogen.

Anteil fehlender Werte und Ersetzungsstrategien

Für den Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung liegt der Anteil an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten in beiden Behandlungsarmen bei > 30 %. Der überwiegende Teil der fehlenden Werte ist in beiden Behandlungsarmen durch einen Studienabbruch vor Woche 48 zu erklären, wobei der häufigste Grund für einen Studienabbruch der Tod war. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie viele Patientinnen und Patienten fehlende Werte aufgrund eines Studienabbruchs aus anderen Gründen als dem Tod aufweisen. Die Angaben zu Todesfällen weisen jedoch darauf hin, dass dieser Anteil bei 1015% liegt.

In seiner Hauptanalyse ersetzt der pU die fehlenden Werte mittels des präspezifizierten NonCompleter = Failure (NC = F) Ansatzes. D. h. für Patientinnen und Patienten, die die Studie vorzeitig abbrachen oder zu denen zu Woche 48 kein Wert vorlag, wird angenommen, dass ein Ereignis aufgetreten ist. Zusätzlich legt der pU ergänzende Analysen vor, bei denen die in der Studie tatsächlich aufgetretenen Ereignisse separat von den Studienabbrüchen und der Anzahl zu Woche 48 fehlender Werte deskriptiv dargestellt werden. Aufgrund des hohen Anteils an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten im Vergleich zu den tatsächlich beobachteten Ereignissen (112 [34,5 %] vs. 8 [2,5 %] im Interventionsarm und 62 [36,5 %] vs. 6 [3,5 %] im Vergleichsarm) ist die vom pU herangezogene Analyse basierend auf dem NC = F Ansatz nicht sinnvoll interpretierbar. In der vorliegenden Nutzenbewertung wird für den Endpunkt CMV-Endorganerkrankung daher die Analyse auf Basis der tatsächlich aufgetretenen Ereignisse dargestellt. Die sich aus dem hohen Anteil fehlender Werte ergebende Unsicherheit wird bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse adressiert (siehe Abschnitt I 4.2).

Schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung

Der Endpunkt schwere CMV-Reaktivierungen / CMV-Erkrankungen ist definiert als erneute Hospitalisierung bedingt durch eine CMV-Reaktivierung bzw. CMV-Erkrankung, die nach der

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

initialen Entlassung aus dem Krankenhaus erfolgte. Der pU beschreibt in Modul 4 A des Dossiers, dass es sich um stationäre Aufenthalte unabhängig von der Dauer des Aufenthaltes handelte. Darüber hinaus liegen keine Angaben dazu vor, unter welchen Bedingungen eine Hospitalisierung aufgrund einer CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung erfolgte. Es wird davon ausgegangen, dass die Hospitalisierung nach Ermessen der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes erfolgte. Da der pU in Modul 4 A angibt, dass es sich um stationäre Aufenthalte handelte, ist zudem davon auszugehen, dass es sich bei den Ereignissen um nicht kurzfristige Aufenthalte im Krankenhaus handelte. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die Hospitalisierung aufgrund einer CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung herangezogen. Wie zuvor für den Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung beschrieben, ist der Anteil an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten zum relevanten Auswertungszeitpunkt Woche 48 nach Stammzelltransplantation hoch. Die sich aus dem hohen Anteil fehlender Werte ergebende Unsicherheit wird bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse adressiert (siehe Abschnitt I 4.2).

Bakterielle und / oder fungale Infektionen

Der Endpunkt war definiert als das Auftreten einer opportunistischen bakteriellen und / oder fungalen Infektion, wobei die Einordnung als opportunistische Infektion der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt oblag. Prinzipiell wäre jedoch im vorliegenden Anwendungsgebiet eine Auswertung jeglicher patientenrelevanter Infektionen notwendig, unabhängig davon, ob es sich nach der Einschätzung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes um opportunistische Infektionen handelt. Diese Auswertung sollte auch virale und parasitäre Infektionen umfassen, um die in der Studie aufgetretenen Infektionen vollumfänglich abzubilden. Zudem sollte eine Aufteilung der aufgetretenen Infektionen nach Schweregrad (UEs und SUEs) erfolgen. Es ist zusätzlich anzumerken, dass aus den Angaben des pU im Dossier nicht ersichtlich ist, ob die Erhebung in der Studie systematisch erfolgte. So wurden gemäß Angaben des pU bakterielle und / oder fungale Infektionen bis Woche 16 nach Stammzelltransplantation als UE dokumentiert. Ereignisse, die ab Woche 17 bis Woche 48 nach Stammzelltransplantation auftraten wurden nur dann als UEs erfasst, wenn diese tödlich waren oder als therapiebedingte SUEs eingestuft wurden. Aus den Studienunterlagen geht zudem hervor, dass opportunistische Infektionen bis Woche 48 im Rahmen des Health Outcome Assessment erhoben wurden. Es ist insgesamt unklar, welche Ereignisse (UEs, SUEs, Erhebungen im Rahmen des Health Outcome Assessment) in den Endpunkt bakterielle und / oder fungale Infektionen eingehen. Der Endpunkt bakterielle und / oder fungale Infektionen wird daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Akute und / oder chronische GvHD

Gemäß Angaben des pU in Modul 4 A des Dossiers ist der Endpunkt definiert als das Auftreten einer akuten und / oder chronischen GvHD des Schweregrads ≥ 2, die den Einsatz systemischer Kortikosteroide erfordert. In der Studie erfolgte allerdings lediglich für die akute

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

GvHD eine Einteilung nach Schweregraden gemäß der Klassifikation nach Glucksberg, nicht jedoch für die chronische GvHD. Nach Abgleich mit dem Studienbericht beziehen sich die in Modul 4 A vorgelegten Ergebnisse auf jegliche akute und / oder chronische GvHD unabhängig vom Schweregrad. Eine akute GvHD mit Schweregrad 1 ist jedoch nicht zwangsläufig patientenrelevant, da diese potenziell nur auf der Veränderung von Laborparametern beruht [15]. In die Auswertungen bis Woche 48 gehen in relevantem Umfang akute GvHD mit Schweregrad 1 ein (n = 73 im Interventionsarm [22,5 %] und n = 37 im Vergleichsarm [21,8 %]). Für einen relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten ist somit nicht sichergestellt, dass die in Modul 4 A vorgelegte Operationalisierung des Endpunkts eine spürbare Symptomatik abbildet. Es ist zudem unklar, welche Ereignisse (UEs, SUEs, Erhebungen im Rahmen des Health Outcome Assessment) in den Endpunkt akute und / oder chronische GvHD eingehen. Im Studienbericht legt der pU zusätzlich separate Auswertungen zu akuten GvHD (getrennt nach Schweregrad) und chronischen GvHD vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Analysen zu akuten GvHD mit Schweregrad ≥ 2 trotz der Unsicherheit, welche der Ereignisse in der Auswertung berücksichtigt wurden, herangezogen. Dies ist darin begründet, dass nicht davon ausgegangen wird, dass ein relevanter Anteil an akuten GvHD Ereignissen nach Woche 16 aufgetreten ist.

Gesundheitszustand erhoben mittels der EQ-5D VAS

Die in Modul 4 A dargestellten Rücklaufquoten zur Erhebung des Gesundheitszustands mittels der EQ-5D VAS stimmen nicht mit den Angaben in Anhang 4 G des aktuellen Dossiers sowie den Angaben im Studienbericht überein. Es ist somit unklar, auf welchen Rückläufen die im Dossier des pU vorgelegten Responderanalysen zur EQ-5D VAS tatsächlich basieren. Im Dossier zur Bewertung des G-BA im Rahmen des Marktzugangs 2018 macht der pU Angaben zu Rücklaufquoten, die mit denen im Studienbericht übereinstimmen [11]. Der pU legt im damaligen Dossier Responderanalysen unter Verwendung des Responsekriteriums 10 Punkte (entsprechend 10 % der Skalenspannweite) sowie Analysen stetiger Daten vor. Die Responderanalysen sind aufgrund des Responsekriteriums nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [16] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen, bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Analysen der stetigen Daten aus dem Dossier zur G-BA Bewertung von 2018 herangezogen.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels des FACT-BMT-Gesamtscores

Der FACT-BMT ist ein validiertes Instrument zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei erwachsenen Krebspatientinnen und -patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhalten haben [17]. In der Studie wurde die aktuelle Version 4 des Instruments verwendet. Gemäß Scoring Manual (Version 4) sind zur Bildung des Gesamtscores 37 Items,

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

darunter 10 der insgesamt 23 Items der BMT-Subskala, heranzuziehen (Skalenspannweite 0 bis 148 Punkte) [18]. Der pU gibt in Modul 4 A des Dossiers an, die Berechnung des Gesamtscores unter Berücksichtigung von 12 Items der BMT-Subskala vorzunehmen (Skalenspannweite 0 bis 156 Punkte), um den Anforderungen des G-BA zu entsprechen.

Die vom Scoring Manual abweichende Auswertung auf Basis von 12 Items der BMT-Subskala ist nicht sachgerecht. Im Dossier zur G-BA Bewertung von 2018 legt der pU sowohl Auswertungen unter Berücksichtigung von 10 Items der BMTS-Subskala vor als auch Auswertungen basierend auf 12 Items der BMT-Subskala vor [11]. Der pU legte im Rahmen dieser Erstbewertung für den FACT-BMT-Gesamtscore sowohl Analysen stetiger Daten als auch Responderanalysen unter Verwendung des Responsekriteriums 5 Punkte (entsprechend 3,4 % der Skalenspannweite bei Berücksichtigung von 10 Items der BMT-Subskala) vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die im Dossier zur G-BA Bewertung von 2018 dargestellten stetigen Analysen zum FACT-BMT-Gesamtscore, die entsprechend den Vorgaben des Scoring Manuals auf Basis von 10 Items der BMTS-Subskala durchgeführt wurden, herangezogen. Die damals vorgelegten Responderanalysen sind aufgrund des verwendeten Responsekriteriums nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [16] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen, bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite.

Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen

Beobachtungsdauer der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen

In der Studie MK-8228-001 war die Beobachtung der Endpunkte zu Nebenwirkungen nur bis 2 Wochen nach Behandlungsende (maximal Woche 16 nach Stammzelltransplantation) geplant. Aufgrund von Therapieabbrüchen (die häufigsten Gründe waren fehlende Wirksamkeit, UEs sowie Abbruch auf Wunsch der Patientin bzw. des Patienten) wurden die UEs im Median im Interventionsarm nur 3,2 Monate und im Vergleichsarm nur 2,3 Monate beobachtet. Im vorliegenden Anwendungsgebiet wird bei auftretender CMV-Reaktivierung eine präemptive Therapie eingeleitet (siehe Abschnitt I 3.2). Im Vergleichsarm wurden bis Woche 24 nach Stammzelltransplantation bei 40,0 % der Patientinnen und Patienten eine präemptive Therapie eingeleitet. Die präemptive Therapie stellt somit einen wesentlichen Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten dar und ist ebenfalls Bestandteil der Therapiestrategie im Interventionsarm bei Versagen der Prophylaxe mit Letermovir. Potenzielle UEs infolge der präemptiven Therapie werden aufgrund der kurzen Nachbeobachtung von 2 Wochen nach Therapieabbruch jedoch nicht (in vollem Ausmaß) erfasst. Dies betrifft z. B. myelotoxische Effekte der präemptiven Therapie. Die in der Studie erhobenen Daten zu UEs bilden somit die potenziell negativen Effekte der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten inklusive präemptiver Therapie

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

im Vergleichsarm nicht vollumfänglich ab. Zudem zeigt sich, dass auch im Interventionsarm nach Beendigung der Studienmedikation und damit Abbruch der Nachbeobachtung der UEs vermehrt eine präemptive Therapie eingeleitet wurde. So wurden im Interventionsarm bis zum Behandlungsende zu Woche 14 nach Stammzelltransplantation bei 7,4 % der Patientinnen und Patienten eine präemptive Therapie eingeleitet, während zu Woche 24 nach Stammzelltransplantation bereits bei 16,0 % der Patientinnen und Patienten eine präemptive Therapie begonnen wurde. Die nach Beendigung der Behandlung mit Letermovir potenziell infolge der präemptiven Therapie auftretenden UEs werden aufgrund der verkürzten Beobachtungsdauer jedoch nicht mehr erfasst. Um einen adäquaten Vergleich der Therapiestrategie von Letermovir mit präemptiver Therapie bei Versagen der Prophylaxe gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten mit präemptiver Therapie bei CMV-Reaktivierung zu ermöglichen, wäre somit eine deutlich längere Beobachtung über das Behandlungsende hinaus, die auch potenzielle UEs infolge der präemptiven Therapie vollumfänglich erfasst, notwendig gewesen. Es ist insgesamt unklar, ob sich potenziell weitere bzw. andere positive / negative Effekte in den Endpunkten zu UEs bei einer adäquaten Beobachtungszeit ergeben hätten. Trotz der beschriebenen Unsicherheiten werden in der vorliegenden Nutzenbewertung die Ereigniszeitanalysen zu Nebenwirkungen herangezogen, die bestehenden Limitationen jedoch in der Gesamtabwägung adressiert.

SUEs und Abbruch wegen UEs

In die in Modul 4 A des Dossiers dargestellten Auswertungen zu Nebenwirkungen gehen in relevantem Umfang CMV-Infektionen ein (siehe I Anhang C). Dabei bildet dieses Ereignis keine Nebenwirkung, sondern vielmehr ein Versagen der Prophylaxe ab. In Anhang 4 G des Dossiers legt der pU Auswertungen zu Nebenwirkungen ohne Berücksichtigung der Ereignisse CMVInfektionen, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Auswertungen zu SUEs und Abbrüche wegen UEs aus Anhang 4 G des Modul 4 exklusive dieser Ereignisse herangezogen, um Ereignisse, die die Grunderkrankung abbilden (CMV-Infektion, CMV-Virämie) nicht mit zu erfassen. Zwar sind in diesen Auswertungen zusätzlich die Ereignisse GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen nicht berücksichtigt, der Vergleich zwischen den Auswertungen inklusive sowie exklusive der Ereignisse ergibt jedoch, dass die Nichtberücksichtigung der Ereignisse GvHD und bakteriellen und / oder fungale Infektionen sich nicht relevant auf die Ergebnisse zu den Endpunkten SUEs und Abbruch wegen UEs auswirken.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 11 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet.

Für die Ergebnisse zu den Endpunkten Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung, schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung und akute GvHD wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund des hohen Anteils fehlender Werte zum relevanten Auswertungszeitpunkt als hoch eingeschätzt. Für die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (FACT-BMT) ergibt sich das hohe Verzerrungspotenzial aus dem hohen Anteil an Patientinnen und Patienten, die nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden (zum Endpunkt

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Gesundheitszustand lag für 20,6 % bzw. 18,8 % der Patientinnen und Patienten im Interventions- bzw. Vergleichsarm kein Wert zu Studienbeginn vor und zum Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität lag für 25,2 % bzw. 20,6 % der Patientinnen und Patienten im Interventions- bzw. Vergleichsarm kein Wert zu Studienbeginn vor).

Für die Endpunkte SUEs, Erkrankungen des Nervensystems und Erkrankungen der Nieren und Harnwege wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen als hoch bewertet. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE ist trotz eines niedrigen Verzerrungspotenzials die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach Abbruch der Therapie aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch geführt hätten, auftreten können, das Kriterium Abbruch für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Wie bereits in Abschnitt I 3.2 beschrieben war eine Verlängerung der Prophylaxe mit Letermovir über 100 Tage nach Stammzelltransplantation hinaus in der Studie MK-8228-001 nicht möglich. Eine verlängerte Prophylaxe kann gemäß Fachinformation jedoch für manche Patientinnen und Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzen sein [12,13]. Da für einen relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten in der Studie eine verlängerte Prophylaxe infrage gekommen wäre, erfolgte die Behandlung mit Letermovir für diese Patientinnen und Patienten nicht gemäß der Fachinformation. Die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung ist daher insgesamt reduziert. Auf Basis der Studie MK-8228-001 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 12, Tabelle 13 und Tabelle 14 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Letermovir mit Placebo zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMVseropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B und die Tabellen zu häufigen UEs, SUEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Die Ergebnisse zur Gesamthospitalisierung werden ergänzend in I Anhang D dargestellt.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 12: Ergebnisse (Morbidität, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (siehe Abschnitt I 4.2).

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung

Für den Endpunkt Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung

Für den Endpunkt schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Akute GvHD

Für den Endpunkt akute GvHD zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand gemessen anhand der EQ-5D VAS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

FACT-BMT

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des FACT-BMT-Gesamtscores erhoben.

Für den FACT-BMT-Gesamtscore liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Geschlecht vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Frauen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Für Männer ergibt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für Männer nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Erkrankungen des Nervensystems (SUEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SUEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 54 Jahre vs. ≥ 54 Jahre)

• Geschlecht (Frauen vs. Männer)

• CMV-Risikogruppe (hoch vs. niedrig)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Der pU legt Subgruppenanalysen nach Alter, Geschlecht und CMV-Risikogruppe für alle im Dossier aufgeführten Endpunkte mit Ausnahme des Endpunkts akute GvHD vor. Es ist anzumerken, dass der Altersgrenzwert 54 Jahre das mediane Alter der Studienpopulation darstellt. Eine inhaltliche Begründung zur Verwendung des Altersgrenzwerts 54 Jahre legt der pU nicht vor, jedoch war die Verwendung des Medians für Subgruppenanalysen zum Merkmal Alter in der Studienplanung präspezifiziert. In Ermangelung weiterer Auswertungen zum Merkmal Alter werden diese Subgruppenanalysen daher in der vorliegenden Datensituation näherungsweise betrachtet.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in 1 Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Tabelle 15 fasst die Subgruppenergebnisse zum Vergleich von Letermovir mit Placebo zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zusammen. Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B dargestellt.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 15: Subgruppen (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Letermovir. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Für Männer zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [16].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Morbidität

Für den nachfolgenden Endpunkt zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob dieser schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist. Für diesen Endpunkt wird die Einordnung begründet.

Schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung

Ereignisse, die eine stationäre Behandlung erfordern, sind als schwer bzw. schwerwiegend anzusehen. Daher wird der Endpunkt schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Letermovir vs. beobachtendes Abwarten (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Letermovir vs. beobachtendes Abwarten (mehrseitige Tabelle)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Symptome / Folgekomplikationen für den Endpunkt schwere CMV-Reaktivierung / CMV-Erkrankung ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Zudem zeigen sich Anhaltspunkte für einen geringeren Schaden in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen. Für die Gesamtrate SUEs ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit Ausmaß beträchtlich in der Subgruppe der Frauen. Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit dem Ausmaß gering. Dem steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden nicht quantifizierbaren, jedoch maximal beträchtlichen Ausmaßes für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems in der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen gegenüber.

Die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurden im Vergleich zu den anderen Endpunkten stark verkürzt beobachtet (siehe Abschnitt I 4.1). Sie bilden daher nicht die Therapiestrategien der beiden Studienarme inklusive der präemptiven Therapie bei CMVReaktivierung ab. Es ist unklar, ob sich potenziell weitere bzw. andere positive / negative Effekte der Kategorie Nebenwirkungen bei einer adäquaten Beobachtungszeit ergeben hätten. Insgesamt werde durch diese Unsicherheit die beobachteten positiven Effekte nicht gänzlich infrage gestellt. Eine Quantifizierung des Zusatznutzen von Letermovir im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ist jedoch anhand der vorliegenden Daten nicht möglich.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Zusammenfassend gibt es zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Letermovir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.

Tabelle 18 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Letermovir im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 18: Letermovir – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. M.S.D. Sharp Dohme. Abschlussbericht der RWE-Studie CELESTIAL [unveröffentlicht]. 2023.

3. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Konzepte zur Generierung versorgungsnaher Daten und deren Auswertung zum Zwecke der Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a SGB V; Rapid Report [online]. 2020 [Zugriff: 08.02.2024]. URL: https://www.iqwig.de/download/a19-43_versorgungsnahe-daten-zumzwecke-der-nutzenbewertung_rapid-report_v1-1.pdf.

4. M.S.D. Sharp Dohme. A Phase III Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-8228 (Letermovir) for the Prevention of Clinically Significant Human Cytomegalovirus (CMV) Infection in Adult, CMV Seropositive Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient - MK-8228-P001 V01 [unveröffentlicht]. 2017.

5. M.S.D. Sharp Dohme. A Phase III Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-8228 (Letermovir) for the Prevention of Clinically Significant Human Cytomegalovirus (CMV) Infection in Adult, CMV-Seropositive Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient - MK-8228-P001 V02 [unveröffentlicht]. 2017.

6. MSD Sharp & Dohme. A Phase III Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-8228 (Letermovir) for the Prevention of Clinically Significant Human Cytomegalovirus (CMV) Infection in Adult, CMV-Seropositive Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient - MK-8228-P001; Zusatzanalyse [unveröffentlicht]. 2017.

7. Merck Sharp & Dohme. A Phase III Randomized, Placebo-controlled Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-8228 (Letermovir) for the Prevention of Clinically Significant Human Cytomegalovirus (CMV) Infect [online]. [Zugriff: 05.01.2024]. URL: - = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2013 003831-31.

8. Merck Sharp & Dohme. Letermovir (MK-8228) Versus Placebo in the Prevention of Clinically-Significant Cytomegalovirus (CMV) Infection in Adult, CMV-Seropositive Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients (MK-8228-001) [online]. 2019 [Zugriff: 05.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02137772.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

9. Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med 2017; 377(25): 2433-2444. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706640.

10. Marty FM, Ljungman PT, Chemaly RF et al. Outcomes of patients with detectable CMV DNA at randomization in the phase III trial of letermovir for the prevention of CMV infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Am J Transplant 2020; 20(6): 1703-1711. https://doi.org/10.1111/ajt.15764.

11. MSD Sharp & Dohme. Letermovir (PREVYMIS); Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Modul 4 A; Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)–Reaktivierung und - Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation [online]. 2018 [Zugriff: 08.02.2024]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-2295/2018-02-14_Modul4A_%20Letermovir.pdf.

12. MSD Sharp & Dohme. PREVYMIS 240 mg/-480 mg Filmtabletten [online]. 2023 [Zugriff: - 08.02.2024]. URL: https://www.fachinfo.de/suche/fi/021915/PREVYMIS%20240%20mg%2F 480%20mg%20Filmtabletten.

13. MSD Sharp & Dohme. PREVYMIS 240 mg/-480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 2023 [Zugriff: 08.02.2024]. URL:

• https://www.fachinfo.de/suche/fi/021914/PREVYMIS%20240%20mg%2F

480%20mg%20Konzentrat%20zur%20Herstellung%20einer%20Infusionsl%C3%B6sung.

14. Gesellschaft für Virologie, Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten. S2k-Leitlinie Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten; Diagnostik, Prävention und Therapie [online]. 2019 [Zugriff: 08.02.2024]. URL: - - https://register.awmf.org/assets/guidelines/093 002l_S2k_Virusinfektionen Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-PraeventionTherapie__2019-06-verlaengert.pdf.

15. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Graft-versus-Host Erkrankung, akut [online]. 2022 [Zugriff: 08.02.2024]. URL: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankungakut/@@guideline/html/index.html#litID0E63AG.

16. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 08.02.2024]. URL:

https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

17. McQuellon RP, Russell GB, Cella DF et al. Quality of life measurement in bone marrow transplantation: development of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Marrow Transplant (FACT-BMT) scale. Bone Marrow Transplant 1997; 19(4): 357-368. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1700672.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

18. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy. FACT-BMT Scoring Guidelines (Version 4) [online]. 2013 [Zugriff: 08.02.2024]. URL:

= https://www.facit.org/_files/ugd/037287_0626dde6b5da4a128b90e28990e24d45.doc?dn doc35_ScoringFACT-BMT%2520v4-REVISED.doc.

19. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Letermovir

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: https://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

Letermovir OR MK-8228 OR AIC-246 OR AIC-090027

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

Letermovir* OR MK-8228 OR "MK 8228" OR MK8228 OR AIC-246 OR "AIC 246" OR AIC246 OR AIC-090027 OR "AIC 090027" OR AIC090027

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

Letermovir OR MK-8228 OR MK 8228 OR MK8228 OR AIC-246 OR AIC 246 OR AIC246 OR AIC-090027 OR AIC 090027 OR AIC090027

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

I Anhang B.1 Gesamtüberleben

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang B.2 Nebenwirkungen

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (ohne Berücksichtigung der Ereignisse CMV-Infektion, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (ohne Berücksichtigung der Ereignisse CMV-Infektion, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen) – Effektmodifikation Geschlecht (Männer)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs (ohne Berücksichtigung der Ereignisse CMV-Infektion, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen) – Effektmodifikation Geschlecht (Frauen)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (ohne Berücksichtigung der Ereignisse CMV-Infektion, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC, SUEs)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, SUEs)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für Systemorganklassen (SOCs) und bevorzugte Begriffe (PTs) gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtrate SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 10 Patientinnen und Patienten aufgetreten sind. b. MedDRA-Version 19.1; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 übernommen c. enthält die Ereignisse CMV-Infektion, CMV-Virämie, GvHD und bakterielle und / oder fungale Infektionen

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 19: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 21: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 21: Abbruch wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang D Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zur Morbidität (Gesamthospitalisierung)

Tabelle 22: Ergebnisse (Morbidität, ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Letermovir vs. Placebo

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

I Anhang E Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen und sicheren Einsatz ergeben sich aus der aktuellen Fach- und Gebrauchsinformation sowie dem Risikomanagement-Plan.

Die Behandlung mit PREVYMIS® sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben.

Die empfohlene Dosis von PREVYMIS® beträgt eine 480 mg Tablette einmal täglich. PREVYMIS® ist auch als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar (240 mg und 480 mg). PREVYMIS® Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Wenn PREVYMIS® in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS® entsprechend Fachinformation angepasst werden.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird PREVYMIS® nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von PREVYMIS® empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease, ESRD) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden bei Studienteilnehmern mit einem negativen CMV-Desoxyribonukleinsäure (Deoxyribonucleic Acid, DNA)-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschließend alle zwei Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer PET oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Studienteilnehmern, bei denen eine LetermovirProphylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

PREVYMIS® sollte zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite sind (z. B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin), mit Vorsicht angewendet werden, da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung von gemeinsam angewendeten CYP3ASubstraten wird empfohlen.

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen. Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken. Ein therapeutisches Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) wird daher für Voriconazol empfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Zudem kann Letermovir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3 transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen.

Eine detaillierte Auflistung der Dosierung und Art der Anwendung, der kontraindizierten Medikamente sowie der Wechselwirkungen von PREVYMIS® mit anderen Medikamenten sind der Fachinformation zu entnehmen (siehe Abschnitte 4.2-4.5 und Tabelle 1).“

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| |||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ........................................ II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.8| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen ..................................................................................................... II.9| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten .................. II.9| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ......................... II.9| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) ...II.10| ||II|2.1
Behandlungsdauer .........................................................................................II.10| ||II|2.2
Verbrauch ......................................................................................................II.10| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.11| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.11| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.11| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.12| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.13| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.14|

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II Abkürzungsverzeichnis

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Cytomegalievirus(CMV)-Infektion, -Erkrankung und -Diagnostik stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation im vorliegenden Anwendungsgebiet charakterisiert der pU als CMVseropositive Empfängerinnen und Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT). Gemäß der Fachinformation [1,2] ist zusätzlich die Einschränkung auf Erwachsene zu berücksichtigen. Letermovir wird bei diesen Patientinnen und Patienten zur Prophylaxe gegen eine CMV-Reaktivierung und -Erkrankung eingesetzt [1,2].

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Dem pU zufolge besteht bei Empfängerinnen und Empfängern einer allogenen HSCT insbesondere aufgrund der stark erhöhten Gesamtmortalität bei hoher CMV-Viruslast nach einer CMV-Reaktivierung ein hoher Bedarf an einer gut verträglichen und gut wirksamen Prophylaxe gegen eine CMV-Reaktivierung und -Erkrankung.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

a. sofern nicht anders angegeben b. ggf. Abweichungen rundungsbedingt

CMV: Cytomegalievirus; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Schritt 1: erwachsene Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2022 eine allogene HSCT in Deutschland erhielten

Der pU errechnet auf Basis der Krankenhausfälle des Jahres 2022 die Anzahl der erwachsenen Patientinnen und Patienten, die im gleichen Jahr eine allogene HSCT in Deutschland erhielten. Hierzu identifiziert der pU zunächst mittels der Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS), Version 2023, des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) [3] die OPSCodes 5-411 (Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark) und 8-805 (Transfusion von peripher gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen), die dem pU zufolge eine allogene HSCT repräsentieren[1] . Anschließend ermittelt der pU mittels der Datenlieferung diagnosebezogene Fallgruppe (DRG) 2022 gruppiert nach 2023 des Instituts für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) [4] die Anzahl der Krankenhausfälle ab 18 Jahren im Jahr 2022 mit den oben genannten OPS-Codes, für die zusätzlich mindestens 1 der folgenden DRGs angegeben wurde:

• A04A (Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion, allogen, mit zweiter Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion im selben Aufenthalt)

• A04B (Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion, allogen, außer bei Plasmozytom oder mit Graft-versus-Host-Krankheit [GVHD] Grad III und IV, mit Gabe bestimmter Stammzellen oder Alter < 16 Jahre, mit bestimmter Entnahme oder Stammzellboost)

• A04C (Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion, allogen, < 16 J. od. GVHD Grad III/IV od. auß. b. Plasmozytom, mit Gabe best. Stammz. od. GVHD III/IV od.

1 Dabei hat der pU zumindest den konkreten OPS-Code 8-805.00 (autogen, ohne In-vitro-Aufbereitung) ausgeschlossen.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Humane-Leukozyten-Antigene[HLA]-versch., mit best. Entn. od. Stammzellboost od. m. intensivm. Komplexbeh. > 1764 / 1932 / 2760 P.)

• A04D (Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion, allogen, mit GVHD Grad III und IV oder außer bei Plasmozytom, HLA-verschieden oder mit Komplexbehandlung bei multiresistenten Erregern)

• A04E (Knochenmarktransplantation / Stammzelltransfusion, allogen, außer bei Plasmozytom)

• A18Z (Beatmung > 999 Stunden und Transplantation von Leber, Lunge, Herz und Knochenmark oder Stammzelltransfusion)

• A36A (Intensivmedizinische Komplexbehandlung > 980 / 1104 / 1656 Aufwandspunkte bei bestimmten Krankheiten und Störungen oder intensivmedizinische Komplexbehandlung > 588 / 552 / 552 P. bei Versagen und Abstoßung eines Transplantates hämatopoetischer Zellen)

Als Ergebnis gibt der pU eine Anzahl von 2726 erwachsenen Patientinnen und Patienten an, die im Jahr 2022 eine allogene HSCT in Deutschland erhielten.

Schritt 2: Extrapolation für das Jahr 2023

Zur Extrapolation der Patientenzahl für das Jahr 2023 geht der pU von einer jährlichen Zunahme um 0,03 % aus (entspricht – angewendet auf das Ergebnis aus Schritt 1 – dem Faktor 1,0003). Sie stellt die jährliche durchschnittliche Veränderung der Anzahl aller allogener HSCT bei Erwachsenen in Deutschland vom Jahr 2011 zum Jahr 2021 dar. Die Anzahlen für die Jahre 2011 und 2021 basieren dem pU zufolge auf einer Auswertung des Deutschen Registers für Stammzelltransplantationen (DRST) [5].

Schritt 3: CMV-seropositive Patientinnen und Patienten

Dem pU zufolge wurde die Auswertung des DRST [5] auch durchgeführt, um epidemiologische Daten zur CMV-Seroprävalenz bei Empfängerinnen und Empfängern einer allogenen HSCT in Deutschland zu erhalten. Der Auswertung der prozentualen Anteile CMV-seropositiver unter allen erwachsenen Empfängerinnen und Empfängern einer allogenen HSCT pro Jahr für die Jahre 2010 bis 2021 entnimmt der pU den niedrigsten (57,3 % im Jahr 2013) und höchsten (60,2 % im Jahr 2018) Anteilswert und wendet diese Anteilswerte als Spanne auf das Ergebnis aus Schritt 2 an.

Schritt 4: GKV-Anteil

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,28 % [6,7] ermittelt der pU eine Anzahl von 1363 bis 1433 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch vollständig und methodisch weitgehend nachvollziehbar. Insgesamt ist die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation tendenziell unterschätzt. Maßgebliche Gründe für diese Bewertung werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1: Empfängerinnen und Empfänger einer allogenen HSCT

Es ist unklar, weshalb der pU auf Krankenhausfälle mit Angabe von bestimmten DRGs einschränkt. Wird diese Einschränkung nicht vorgenommen, so ergibt sich eine um ca. 6,8 % höhere Anzahl von Fällen.

Zu Schritt 2: Extrapolation für das Jahr 2023

Der pU veranschlagt eine jährliche Zunahme der Patientenzahl von 0,03 %. Jedoch liegen im Betrachtungszeitraum der Jahre 2011 bis 2021 sowohl Ab- als auch Zunahmen im Vergleich zum jeweiligen Vorjahr vor.

Zu Schritt 3: CMV-seropositive Patientinnen und Patienten

Der pU schließt für die Berechnung der Anteilswerte auch Patientinnen und Patienten in die Grundgesamtheit ein, für die eine Angabe zum CMV-Serostatus fehlt, der CMV-Serostatus nicht erhoben wurde oder unbekannt ist. Dies trägt zur tendenziellen Unterschätzung der Anteilswerte bei, da der pU implizit die Patientinnen und Patienten ohne Angaben zum CMVSerostatus vollständig der Gruppe der CMV-seronegativen Patientinnen und Patienten zuordnet.

Einordnung in früheres Verfahren im selben Anwendungsgebiet

Im früheren Verfahren zu Letermovir im selben Anwendungsgebiet hat der pU für das Jahr 2018 eine Anzahl von 1003 bis 1794 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation angegeben, zu der Unsicherheiten zu Annahmen bei

• der Berechnung der Anzahl der Patientinnen und Patienten, die im Jahr 2015 eine allogene HSCT erhielten,

• der Extrapolation für das Jahr 2018 und

• der veranschlagten Spanne der CMV-Seroprävalenz

bestanden [8].

Aus methodischer Sicht ist die nun vom pU vorgelegte Herleitung zu bevorzugen, da er aktuellere und geeignetere Datenquellen zur Anzahl der Patientinnen und Patienten, die eine allogene HSCT erhielten, sowie zu Anteilswerten zur CMV-Seroprävalenz herangezogen hat. Jedoch ist die nun vom pU angegebene Spanne von 1363 bis 1433 Patientinnen und Patienten

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

aus den weiter oben genannten Gründen tendenziell unterschätzt. Daher wird in der vorliegenden Bewertung in Ermangelung weiterer Daten als obere Grenze diejenige aus dem früheren Verfahren (1794 Patientinnen und Patienten) und somit insgesamt eine Spanne von 1363 bis 1794 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation bevorzugt.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden durch den pU und in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU berechnet die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation bis zum Jahr 2027. Er geht von einer jährlichen Zunahme der Anzahl der erwachsenen Patientinnen und Patienten, die eine allogene HSCT erhalten, um 0,03 % aus. Die damit verbundene Unsicherheit ist in Abschnitt II 1.3.2 (zu Schritt 2) beschrieben.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Letermovir ist in 2 Darreichungsformen verfügbar:

• Filmtabletten

• Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Der pU liefert ausschließlich für die Darreichungsform Filmtabletten Kostenangaben. Er begründet dies damit, dass Letermovir als Infusion vornehmlich bei Patientinnen und Patienten eingesetzt werde, bei denen die Einnahme einer Filmtablette nicht möglich sei. Die Anwendung von Letermovir als Infusion erfolge stationär und sei im ambulanten Versorgungssektor nicht relevant. Da der pU die Jahrestherapiekosten für LetermovirInfusionen nicht angibt, wird auf sie in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.5 nicht eingegangen. Im Fall von Letermovir-Infusionen oder bei stationärer Behandlung entstehen Kosten, die von den Angaben des pU zur ambulanten Behandlung mittels Filmtabletten abweichen.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• beobachtendes Abwarten

Der pU gibt an, dass für beobachtendes Abwarten die Behandlungsdauer, der Verbrauch und die Kosten nicht angegeben werden können. Bei beobachtendem Abwarten sind die Kosten nicht bezifferbar. Daher entfällt eine weitere Kommentierung zu beobachtendem Abwarten in den Abschnitten II 2.1 bis II 2.4.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Letermovir entsprechen der Fachinformation [1]. Die Behandlung endet regelhaft innerhalb von 1 Jahr.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Letermovir entsprechen der Fachinformation [1]. Der pU weist den Verbrauch getrennt aus für Patientinnen und Patienten, die

• an allen Behandlungstagen zusätzlich Ciclosporin erhalten, wodurch der Tagesverbrauch von Letermovir 240 mg statt 480 mg beträgt, beziehungsweise

• an keinem Behandlungstag zusätzlich Ciclosporin erhalten, wodurch der Tagesverbrauch von Letermovir 480 mg beträgt.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

Für Patientinnen und Patienten, die nicht an allen Behandlungstagen, jedoch an einem Teil der Behandlungstage zusätzlich Ciclosporin erhalten, kann der Verbrauch abweichen.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Letermovir-Filmtabletten geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2023 wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU gibt korrekt an, dass der Fachinformation von Letermovir als Filmtablette [1] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen zu entnehmen sind.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Für Letermovir-Filmtabletten weist der pU die Jahrestherapiekosten getrennt aus für Patientinnen und Patienten, die

• an allen Behandlungstagen zusätzlich Ciclosporin erhalten (13 784,46 € bis 18 379,28 €) bzw.

• an keinem Behandlungstag zusätzlich Ciclosporin erhalten (27 402,00 € bis 36 536,00 €).

Die Jahrestherapiekosten beinhalten ausschließlich Arzneimittelkosten von Letermovir. Dies ist nachvollziehbar, da aus der Fachinformation von Letermovir als Filmtablette [1] keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen abzuleiten sind.

Bei ambulanter Behandlung mittels Filmtabletten sind die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten plausibel, wobei für Patientinnen und Patienten, die nicht an allen Behandlungstagen, jedoch an einem Teil der Behandlungstage zusätzlich Ciclosporin erhalten, die Jahrestherapiekosten abweichen können.

Für beobachtendes Abwarten gibt der pU zu den Jahrestherapiekosten „nicht anwendbar“ an. Die Kosten von beobachtendem Abwarten sind nicht bezifferbar.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU geht davon aus, dass sich die meisten Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Letermovir im Krankenhaus befinden und erst zu einem späteren Zeitpunkt ambulant weiter versorgt werden. Allerdings sei die tatsächliche Verweildauer im Krankenhaus patientenindividuell sehr unterschiedlich. Eine Differenzierung der Versorgungsanteile im stationären und ambulanten Bereich sei aufgrund fehlender Daten für den Behandlungsalltag nicht möglich.

Letermovir (Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung nach Stammzelltransplantation) 11.03.2024

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen ggf. bibliografische Angaben fehlen.

1. M. S. D. Sharp Dohme. Fachinformation; PREVYMIS (Letermovir) Filmtabletten; Stand: November. 2023.

2. M. S. D. Sharp Dohme. Fachinformation; PREVYMIS (Letermovir) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Stand: November. 2023.

3. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Operationen- und Prozedurenschlüssel; Version 2023. 2022.

4. Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus. InEK DatenBrowser; Datenlieferung DRG 2022 gruppiert nach 2023 [online]. [Zugriff: 05.01.2024]. URL:

https://datenbrowser.inek.org/DRG2022.

5. M. S. D. Sharp Dohme. Schritte zur Berechnung der Zielpopulation in Abschnitt 3.2. 2023.

6. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung; Kennzahlen und Faustformeln; Stand August [online]. 2023 [Zugriff: 07.11.2023]. URL:

https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistike n/GKV/Kennzahlen_Daten/KF2023Bund_August_2023.pdf.

7. Destatis Statistisches Bundesamt. Gesamtbevölkerung [online]. 2022 [Zugriff: 07.11.2023]. URL:

https://www.destatis.de/DE/ZahlenFakten/GesellschaftStaat/Bevoelkerung/Bevoelkerungss tand/Tabellen/Zensus_Geschlecht_Staatsangehoerigkeit.html.

8. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Letermovir (Prophylaxe einer Cytomegalievirus-Reaktivierung und -Erkrankung) – Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V; Dossierbewertung [online]. 2018 [Zugriff: 11.07.2023]. URL:

https://www.iqwig.de/download/g18-03_letermovir_bewertung-35a-absatz-1-satz-11-sgb- v_v1 0.pdf.