A23-29·Tremelimumab·Cancer

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A23-29 | A23-31

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Medizinisch-fachliche Beratung

• C. F. Dietrich

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Sascha Abbas

• Tatjana Hermanns

• Katharina Hirsch

• Maximilian Kind

• Petra Kohlepp

• Regine Potthast

• Dominik Schierbaum

• Volker Vervölgyi

Schlagwörter

Durvalumab, Tremelimumab, Karzinom – nichtkleinzelliges Lungen-, Nutzenbewertung, NCT03164616, NCT02142738, NCT02220894, NCT03215706

Keywords

Durvalumab, Tremelimumab, Carcinoma – Non-Small-Cell Lung, Benefit Assessment, NCT03164616, NCT02142738, NCT02220894, NCT03215706

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Tremelimumab

Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ohne sensibilisierende Epidermal-Growth-Factor-Receptor(EGFR)Mutationen oder anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positive Mutationen.

Durvalumab

Durvalumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung von Tremelimumab (in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie) sowie der Nutzenbewertung von Durvalumab (in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis der Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Die Dossiers wurde dem IQWiG am 03.04.2023 übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der

Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.7| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.8| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.9| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.25| |I|3|Fragestellung 1: PD-L1-Expression ≥ 50 % ........................................................... I.28| ||I|3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.28| |||I 3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.29| |||I 3.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.31| |||I 3.1.3
Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich ..................................... I.59| |||I 3.1.4
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.65| ||I|3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.67| |||I 3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.67| |||I 3.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.70| |||I 3.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.72| |||I 3.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.79| ||I|3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.79| |||I 3.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.80| |||I 3.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.81| |I|4|Fragestellung 2: PD-L1-Expression < 50 % ........................................................... I.83| ||I|4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.83| |||I 4.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.84| |||I 4.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.85| |||I 4.1.3
Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich ................................... I.103| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ........................................................................ I.108| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzen ........................................ I.108|

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) .......... I.71 Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) ............................................................................................................................. I.73 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) ............................................................................................... I.80 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) ..................................................................... I.81 Tabelle 19: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) .......................................... I.84 Tabelle 20: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ............................................................................................................................. I.86 Tabelle 21: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ............................................................................................................................. I.89 Tabelle 22: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ............................................................................................................................. I.94 Tabelle 23: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ................... I.95 Tabelle 24: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ................... I.99 Tabelle 25: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ........................................................................................................................... I.102 Tabelle 26: Verteilung der platinbasierten Kombinationschemotherapieregime und Erhaltungstherapien in den relevanten Vergleichsarmen (Brückenkomparatoren) der Studien POSEIDON und CA209-9LA: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) ......... I.106

Tabelle 27: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................... I.109

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung von Tremelimumab (in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie) sowie der Nutzenbewertung von Durvalumab (in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Dossiers wurden dem IQWiG am 03.04.2023 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab (in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie) sowie von Durvalumab (in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ohne sensibilisierende Epidermal-Growth-Factor-Receptor(EGFR)-Mutationen oder anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positive Mutationen. Die zu bewertenden Kombinationen werden nachfolgend zusammengefasst als Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie benannt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

FrageIndikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[a, b] stellung ALK: anaplastische Lymphomkinase; BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; KRAS: Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog; MET: Mesenchymalepithelial Transition Factor; METex14: Exon 14 des MET-Gens; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; PDL1: Programmed Cell Death-Ligand 1; RET: Rearranged During Transfection; ROS1: C-ros Oncogene 1

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der 2 Fragestellungen verwendet:

• Patientinnen und Patienten mit einer Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1)Expression ≥ 50 %

• Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50 %

Der pU folgt der Festlegung der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Für Fragestellung 1 wählt der pU Pembrolizumab als Monotherapie aus. Für Fragestellung 2 wählt er Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie (nachfolgend Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie benannt) aus. Bei der Fragestellung 2 berücksichtigt der pU jedoch nicht die Einschränkung, dass die gewählte Option nur für Patientinnen und Patienten mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 0–1 eine zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt. Für Fragestellung 2 können somit nur für Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 0–1 Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Fragestellung 1: PD-L1-Expression ≥ 50 %

Studienpool und Studiendesign

In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert.

Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor. Für die Nutzenbewertung wird, übereinstimmend mit dem pU, eine platinbasierte Chemotherapie als

Brückenkomparator für einen adjustierten indirekten Vergleich herangezogen. Für den adjustierten indirekten Vergleich identifiziert der pU aufseiten der Intervention die Studie POSEIDON und aufseiten von Pembrolizumab die Studie KEYNOTE-024 sowie die Studie KEYNOTE-042 und deren Erweiterungsstudie KEYNOTE-042-China. Die Studie KEYNOTE-042China wird übereinstimmend mit dem pU im Folgenden nicht betrachtet, da keine Patientencharakteristika der relevanten Teilpopulation (mit PD-L1-Expression ≥ 50 %) vorliegen und somit die Ähnlichkeit mit den anderen Studien des indirekten Vergleichs nicht geprüft werden kann.

Studie POSEIDON: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie

Die Studie POSEIDON ist eine offene 3-armige RCT zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie, Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie und platinbasierte Chemotherapie. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC (Stadium IV) ohne EGFRMutation oder ALK-Translokation eingeschlossen, deren Tumoren eine PD-L1-Expression aufwiesen. Die Einschlusskriterien umfassten darüber hinaus Patientinnen und Patienten in einem guten Allgemeinzustand (ECOG-PS ≤ 1) und keiner Möglichkeit einer kurativen Operation oder Bestrahlung. Eine vorangegangene Chemotherapie oder andere systemische Therapien für das metastasierte NSCLC waren nicht erlaubt. Bei Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie oder Patientinnen und Patienten mit bekannter KRASMutation des Tumors war eine EGFR- und ALK-Testung nicht erforderlich.

In die Studie POSEIDON wurden insgesamt 1013 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 entweder einer Behandlung mit Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierter Chemotherapie (N = 338), Durvalumab + platinbasierter Chemotherapie (N = 338) oder platinbasierter Chemotherapie (N = 337) zufällig zugeteilt.

Die Gabe von Tremelimumab und Durvalumab in Kombination mit der platinbasierten Chemotherapie entspricht weitestgehend den Vorgaben der Fachinformationen.

Im Vergleichsarm wurde die platinbasierte Chemotherapie 4 bis 6 Zyklen im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes verabreicht. Die Behandlungsoptionen der platinbasierten Chemotherapie waren in beiden Armen für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialem NSCLC Pemetrexed + Cisplatin oder Pemetrexed + Carboplatin und bei plattenepithelialem NSCLC Gemcitabin + Cisplatin oder Gemcitabin + Carboplatin. Darüber hinaus konnte unabhängig von der Histologie des Tumors nab-Paclitaxel + Carboplatin verabreicht werden. Die Wahl erfolgte patientenindividuell vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt. Die platinbasierten Chemotherapien wurden weitestgehend gemäß den Anforderungen der jeweiligen Fachinformationen bzw. der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K) verabreicht.

Bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie, die Pemetrexed als Chemotherapie erhalten haben und keine Krankheitsprogression hatten, konnte ab Zyklus 5 (Woche 12) im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes in beiden Studienarmen eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (alle 4 Wochen im Interventionsarm und alle 3 oder 4 Wochen im Vergleichsarm) durchgeführt werden.

Die Behandlung erfolgte in beiden Studienarmen bis zur Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität, Therapieabbruch nach Entscheidung des Arztes oder der Patientinnen und Patienten oder bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.

Primäre Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Die für die vorliegende Fragestellung 1 relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors ≥ 50 % (101 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 97 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Die Studie POSEIDON umfasst eine globale Kohorte und eine so bezeichnete China-Kohorte. Alle Patientinnen und Patienten, die vor der 1. Visite des letzten Patienten bzw. der letzten Patientin der globalen Kohorte in die China-Kohorte randomisiert wurden, sollten gemäß den Angaben im Studienprotokoll auch in die Auswertungen für die globale Kohorte eingehen. Der finale Studienbericht als auch ein Addendum zum Studienbericht sowie die Ergebnisse in Modul 4 A enthalten die Ergebnisse der globalen Kohorte jedoch unter Ausschluss der chinesischen Patientinnen und Patienten. Der pU weicht somit von seiner Studienplanung ab. Der pU nennt keine Gründe für den Ausschluss chinesischer Patientinnen und Patienten. Auch macht der pU keine Angaben dazu, ob für die China-Kohorte bereits Ergebnisse vorliegen. Die Population der chinesischen Patientinnen und Patienten ist grundsätzlich relevant für die vorliegende Nutzenbewertung.

Für die globale Kohorte ist unklar, wie viele bereits rekrutierte chinesische Patientinnen und Patienten aus den Auswertungen ausgeschlossen wurden. Bezogen auf die Planung (1000 Patientinnen und Patienten in der globalen Kohorte und maximal zusätzlich 180 chinesische Patientinnen und Patienten) fehlen insgesamt maximal Daten von 15 % aller eingeschlossener Patientinnen und Patienten. In der vorliegenden Datensituation wird es als vertretbar angesehen, die globale Kohorte ohne chinesische Patientinnen und Patienten heranzuziehen.

Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042: Pembrolizumab

KEYNOTE-024

Bei der Studie KEYNOTE-024 handelt es sich um eine offene RCT zum Vergleich von Pembrolizumab mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie. In die Studie wurden

erwachsene Patientinnen und Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem NSCLC ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation eingeschlossen, deren Tumore eine PD-L1-Expression ≥ 50 % aufwiesen. Die Patientinnen und Patienten sollten sich in einem guten Allgemeinzustand (entsprechend ECOG-PS ≤ 1) befinden. Eine vorangegangene systemische antineoplastische Therapie für das metastasierte Stadium war nicht erlaubt.

In die Studie KEYNOTE-024 wurden insgesamt 305 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 entweder zu einer Behandlung mit Pembrolizumab-Monotherapie (N = 154) oder zu einer von 5 möglichen Behandlungsoptionen als platinbasierte Kombinationschemotherapie (N = 151) randomisiert. Die Behandlungsoptionen waren dabei folgende: Pemetrexed + Cisplatin, Pemetrexed + Carboplatin, Gemcitabin + Cisplatin, Gemcitabin + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin, wobei die Kombination mit Pemetrexed nur für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie infrage kam. Welche Behandlung für eine Patientin bzw. einen Patienten geeignet war, wurde vor Randomisierung von einer Prüfärztin bzw. einem Prüfarzt patientenindividuell entschieden.

Die Gabe von Pembrolizumab entspricht den Vorgaben der Fachinformation. Auch die platinbasierten Chemotherapien wurden gemäß Anforderungen der jeweiligen Fachinformationen bzw. der AM-RL zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K) verabreicht. Die Platinkomponente zur Chemotherapie wurde in der Studie KEYNOTE-024 für maximal 4 bis 6 Zyklen angewendet. Danach war für die Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed möglich und wurde empfohlen.

Die Patientinnen und Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder bis zum Studienabbruch aufgrund der Entscheidung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes oder der Patientin bzw. des Patienten behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs.

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Population der Studie KEYNOTE-024 umfasst alle randomisierten Patientinnen und Patienten.

KEYNOTE-042

Die Studie KEYNOTE-042 ist eine offene RCT. In der Studie wurde Pembrolizumab mit einer Kombination aus Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Pemetrexed verglichen. Insgesamt wurden 1274 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 auf den Interventionsarm (Pembrolizumab: N = 637) oder den Vergleichsarm (N = 637) randomisiert. In die Studie wurden Erwachsene mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines NSCLC,

deren Tumore PD-L1 ≥ 1 % exprimieren und die sich im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium befinden, eingeschlossen. Eine vorangegangene systemische Therapie war in der Studie nicht erlaubt. Der ECOG-PS sollte bei den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten bei 0 oder 1 liegen. Welche Behandlungsoption (Pemetrexed + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin) für eine Patientin bzw. einen Patienten im Falle einer Randomisierung zum Vergleichsarm geeignet wäre, wurde vor Randomisierung von einer Prüfärztin bzw. einem Prüfarzt patientenindividuell entschieden, wobei die Kombination mit Pemetrexed nur für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie infrage kam.

Patientinnen und Patienten im Interventionsarm erhielten Pembrolizumab entsprechend der Vorgaben der Fachinformation. Auch die platinbasierten Chemotherapien (Pemetrexed + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin) wurden gemäß den Anforderungen der Fachinformationen bzw. der AM-RL zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K) verabreicht. Carboplatin wurde in der Studie KEYNOTE-042 bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie für maximal 4 bis 6 Zyklen angewendet. Nach mindestens 4 Zyklen war für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed möglich und wurde empfohlen.

Die Patientinnen und Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum kompletten Ansprechen, Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder Studienabbruch aufgrund der Entscheidung des Prüfarztes oder der Patientinnen und Patienten behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren UEs.

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Teilpopulation der Studie KEYNOTE-042 umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors ≥ 50 % (299 Patientinnen und Patienten im Pembrolizumabarm und 300 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Insgesamt weisen die 3 Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 teilweise Unterschiede in den Studien- und Patientencharakteristika sowie insbesondere dem Brückenkomparator einer platinbasierten Chemotherapie auf. Bestimmte Aspekte können aufgrund teilweise fehlender Angaben nicht ausreichend eingeschätzt werden (Behandlungsund Beobachtungsdauer, Folgetherapien). Insgesamt wird die Ähnlichkeitsannahme für die Durchführung eines indirekten Vergleichs nicht verworfen.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 jeweils als niedrig bewertet.

In der vorliegenden Situation kann ein indirekter Vergleich lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben durchgeführt werden. Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben in den Studien jeweils als niedrig bewertet.

Ergebnisse

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik, Gesundheitszustand

Für die Endpunkte zur Symptomatik erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Cancer 30 (EORTC QLQ-C30), EORTC Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13 (QLQ-LC13) sowie für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D visuellen Analogskala (VAS) und dem Patient Global Impression of Change (PGIC) liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) jeweils keine geeigneten Daten vor. Ein indirekter Vergleich ist daher für die Endpunkte, die mit diesen Instrumenten erhoben wurden, nicht durchführbar. Es ergibt sich für die Endpunkte der Kategorie Morbidität jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) keine geeigneten Daten vor. Ein indirekter Vergleich ist daher für diese Endpunkte nicht durchführbar. Es ergibt sich für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Nebenwirkungen

Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Daten zu Nebenwirkungen für die relevante Teilpopulation vor. Darüber hinaus liegen keine Auswertungen für den indirekten Vergleich

basierend auf den Studien KEYNOTE-024 und POSEIDON für die Endpunkte zu Nebenwirkungen vor.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs), Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs liegen auf beiden Seiten des adjustierten indirekten Vergleichs jeweils nur Daten für 1 Studie (POSEIDON bzw. KEYNOTE-024) vor. Aufgrund des hohen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial sind die Voraussetzungen, um aus einem adjustierten indirekten Vergleich Aussagen mit ausreichender Ergebnissicherheit zum Zusatznutzen ableiten zu können, nicht erfüllt. Es ergibt sich für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) keine Daten zum herangezogenen Datenschnitt vor. Ein indirekter Vergleich ist daher für diesen Endpunkt nicht durchführbar. Es ergibt sich für den Endpunkt schwere UEs kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

PRO-CTCAE

Der Endpunkt PRO-CTCAE wurde nur in der Studie POSEIDON erhoben. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Immunvermittelte UEs

Für den Endpunkt immunvermittelte UEs fehlt in Modul 4 A eine Aufarbeitung der Vergleichbarkeit der Operationalisierungen der immunvermittelten UEs zwischen den Studien. Für den Endpunkt wird in der vorliegenden Bewertung wegen ungenügender Angaben für eine Ähnlichkeitsprüfung der Operationalisierungen kein indirekter Vergleich durchgeführt. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 2: PD-L1-Expression < 50 %

Studienpool und Studiendesign

In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab +

platinhaltige Chemotherapie gegenüber Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert.

Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie im Vergleich zu Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor. Für die Nutzenbewertung wird, übereinstimmend mit dem pU, eine platinbasierte Chemotherapie als Brückenkomparator für einen adjustierten indirekten Vergleich herangezogen. Für den adjustierten indirekten Vergleich identifiziert der pU aufseiten der Intervention die Studie POSEIDON und aufseiten von Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie die Studie CA209-9LA.

Studie POSEIDON: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie

Die Studienbeschreibung der Studie POSEIDON ist Fragestellung 1 zu entnehmen.

Die für die vorliegende Fragestellung 2 relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors < 50 % (237 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 240 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Studie CA209-9LA: Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen platinbasierte Chemotherapie

Bei der Studie CA209-9LA handelt es sich um eine noch laufende, offene, multizentrische RCT zum Vergleich von Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie mit platinbasierter Chemotherapie.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem und nicht plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation mit einem ECOG-PS ≤ 1 unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen. Eine vorangegangene systemische Therapie des NSCLC im Stadium IIIB bzw. IV war nicht erlaubt.

Eine EGFR-Testung des Tumorgewebes erfolgte nur bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie. Patientinnen und Patienten mit unbekanntem und nicht bestimmbarem EGFR-Status wurden aus der Studie ausgeschlossen. Ein Test auf ALKTranslokationen war nicht vorgeschrieben, Patientinnen und Patienten mit bekannter ALKTranslokation waren jedoch von der Studie ausgeschlossen.

In die Studie CA209-9LA wurden insgesamt 719 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 entweder zu einer Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie (N = 361) oder zu einer Behandlung ausschließlich mit platinbasierter Chemotherapie (N = 358) randomisiert. Die Art der Chemotherapie war abhängig von der Histologie des Tumors: Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie erhielten Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel; Patientinnen und Patienten mit

nicht plattenepithelialer Histologie erhielten entweder Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed. Die Wahl der Platinkomponente erfolgte dabei vor Randomisierung anhand von vom pU nicht näher beschriebenen Eignungskriterien durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt.

Die Anwendung der Studienmedikation entspricht in beiden Studienarmen weitestgehend den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation bzw. Leitlinien.

Im Vergleichsarm wurden bis zu 4 Zyklen Chemotherapie verabreicht, anschließend konnten Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie und ohne Krankheitsprogression ab Zyklus 5 eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed erhalten.

Die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Unverträglichkeit, zum Rückzug der Einwilligung oder Erreichen der maximalen Therapiedauer.

Primärer Endpunkt der Studie CA209-9LA war das Gesamtüberleben. Sekundäre patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen erhoben.

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Teilpopulation der Studie CA209-9LA umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors < 50 % (262 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 235 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Eine zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich ist die Ähnlichkeit. Die beiden Studien POSEIDON und CA209-9LA weisen ein sehr ähnliches Studiendesign auf. Unterschiede liegen zwischen den beiden Studien im Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor. Der wesentliche Unterschied zwischen den relevanten Teilpopulationen der Studien POSEIDON und CA209-9LA liegt innerhalb der Patientencharakteristika für das Merkmal Abstammung vor. Der Anteil an Patientinnen und Patienten weißer Abstammung ist in der Studie POSEIDON verglichen mit der Studie CA209-9LA deutlich niedriger. Das Merkmal Abstammung stellt dabei in der vorliegenden Datenkonstellation einen relevanten Effektmodifikator vor allem aufgrund der qualitativen Effektmodifikation in der Studie POSEIDON dar. Insgesamt wird die zentrale Annahme der Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich verworfen. Damit sind die für Fragestellung 2 vorgelegten Daten des pU für die Nutzenbewertung nicht geeignet.

Ergebnisse

Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive

Mutationen in der Erstlinientherapie abzuleiten. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Fragestellung 1: PD-L1-Expression ≥ 50 %

In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie weder positive noch negative Effekte von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab. Dabei ist jedoch zu beachten, dass allein für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse mit ausreichender Ergebnissicherheit für einen indirekten Vergleich vorliegen. Für diesen Endpunkt ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie, da sich im indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Für die Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine für den indirekten Vergleich geeigneten Daten vor. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen sind die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt. Darüber hinaus sind die Unterschiede der Erhaltungstherapie in den platinbasierten Chemotherapien der Brückenkomparatoren bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Anzumerken ist, dass Subgruppenanalysen für die Bewertung des Zusatznutzens fehlen.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen in der Erstlinientherapie keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 2: PD-L1-Expression < 50 %

Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive in der Erstlinientherapie abzuleiten. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen

Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen in der Erstlinientherapie keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie.

Tabelle 3: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 3: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 3: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab (in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie) sowie von Durvalumab (in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ohne sensibilisierende Epidermal-Growth-Factor-Receptor(EGFR)-Mutationen oder anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positive Mutationen. Die zu bewertende Kombination wird nachfolgend zusammengefasst als Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie benannt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie (mehrseitige Tabelle)

FrageIndikation Zweckmäßige Vergleichstherapie[a, b] stellung ALK: anaplastische Lymphomkinase; BRAF: Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; KRAS: Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog; MET: Mesenchymalepithelial Transition Factor; METex14: Exon 14 des MET-Gens; NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom; PDL1: Programmed Cell Death-Ligand 1; RET: Rearranged During Transfection; ROS1: C-ros Oncogene 1

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der 2 Fragestellungen verwendet:

• Patientinnen und Patienten mit einer Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1)Expression ≥ 50 %

• Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50 %

Der pU folgt der Festlegung der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Für Fragestellung 1 wählt der pU Pembrolizumab als Monotherapie aus. Für Fragestellung 2 wählt er Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie (nachfolgend Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie benannt) aus. Bei der Fragestellung 2 berücksichtigt der pU jedoch nicht die Einschränkung, dass die gewählte Option nur für Patientinnen und Patienten mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 0–1 eine zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt. Für Fragestellung 2 können somit nur für Patientinnen und Patienten mit ECOG-PS 0–1 Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

I 3 Fragestellung 1: PD-L1-Expression ≥ 50 %

I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (Stand zum 23.01.2023)

• bibliografische Recherche zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 24.01.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 24.01.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapien (letzte Suche am 24.01.2023)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

• Suche in Studienregistern zu Pembrolizumab (letzte Suche am 24.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert.

Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher [3] für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor.

Durch die Überprüfung des Studienpools wurde für den vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1.1 Eingeschlossene Studien

Für die Nutzenbewertung wird, übereinstimmend mit dem pU, eine platinbasierte Chemotherapie als Brückenkomparator für einen adjustierten indirekten Vergleich herangezogen.

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

Der Studienpool umfasst für Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie die RCT POSEIDON und für Pembrolizumab die RCTs KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042. Darüber hinaus umfasst der Studienpool der vorliegenden Bewertung die Studie KEYNOTE-042-China. Die Erweiterungsstudie KEYNOTE-042-China wurde nach demselben Studienprotokoll wie die Studie KEYNOTE-042 durchgeführt. Der pU gibt an, dass für die Studie KEYNOTE-042-China keine Angaben zu den Patientencharakteristika der relevanten Teilpopulation (mit PD-L1Expression ≥ 50 %) vorliegen, und er daher die Studie im indirekten Vergleich nicht weiter betrachtet. Das Vorgehen ist sachgerecht, denn Voraussetzung für eine Berücksichtigung der Studie KEYNOTE-042-China im indirekten Vergleich ist unter anderem, dass die

Patientenpopulationen der Studien im indirekten Vergleich hinreichend ähnlich sind. Die Ähnlichkeit kann ohne die Angaben zur relevanten Teilpopulation nicht geprüft werden. Die Studie KEYNOTE-042-China wird daher im Folgenden nicht betrachtet.

Die Studie POSEIDON umfasst eine globale Kohorte und eine so bezeichnete China-Kohorte. Nach Rekrutierung der globalen Kohorte (etwa 1000 Patientinnen und Patienten) sollte die Rekrutierung an allen Standorten geschlossen werden, mit Ausnahme der Standorte in China, an denen die Rekrutierung von Patientinnen und Patienten fortgesetzt werden konnte. Die Aufnahme chinesischer Patientinnen und Patienten wurde aufgrund der Anforderungen der chinesischen Zulassungsbehörden durchgeführt. Gemäß Angaben im Studienprotokoll sollten für die China-Kohorte insgesamt 180 Patientinnen und Patienten randomisiert werden. Diese sollten spätestens eingeschlossen worden sein, bevor die letzte Patientin bzw. der letzte Patient in der globalen Kohorte die letzte Visite hatte. Alle Patientinnen und Patienten, die vor der 1. Visite des letzten Patienten bzw. der letzten Patientin der globalen Kohorte in die ChinaKohorte randomisiert wurden, sollten gemäß den Angaben im Studienprotokoll auch in die Auswertungen für die globale Kohorte eingehen. Der finale Studienbericht als auch ein Addendum zum Studienbericht sowie die Ergebnisse in Modul 4 A enthalten die Ergebnisse der globalen Kohorte jedoch unter Ausschluss der chinesischen Patientinnen und Patienten. Der pU weicht somit von seiner Studienplanung ab. Der pU nennt keine Gründe für den Ausschluss chinesischer Patientinnen und Patienten. Auch macht der pU keine Angaben dazu, ob für die China-Kohorte bereits Ergebnisse vorliegen. Die Population der chinesischen Patientinnen und Patienten ist grundsätzlich relevant für die vorliegende Nutzenbewertung.

Für die globale Kohorte ist unklar, wie viele bereits rekrutierte chinesische Patientinnen und Patienten aus den Auswertungen ausgeschlossen wurden. Bezogen auf die Planung (1000 Patientinnen und Patienten in der globalen Kohorte und maximal zusätzlich 180 chinesische Patientinnen und Patienten) fehlen insgesamt maximal Daten von 15 % aller eingeschlossener Patientinnen und Patienten. In der vorliegenden Datensituation wird es als vertretbar angesehen, die globale Kohorte ohne chinesische Patientinnen und Patienten heranzuziehen.

Der indirekte Vergleich ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Studienpool für den indirekten Vergleich zwischen Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

I 3.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Studie mit Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie: POSEIDON

Die Studie POSEIDON ist eine offene 3-armige RCT zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie, Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie und platinbasierte Chemotherapie. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC (Stadium IV) ohne EGFRMutation oder ALK-Translokation eingeschlossen, deren Tumoren eine PD-L1-Expression aufwiesen. Die Einschlusskriterien umfassten darüber hinaus Patientinnen und Patienten in einem guten Allgemeinzustand (ECOG-PS ≤ 1) und keiner Möglichkeit einer kurativen Operation oder Bestrahlung. Eine vorangegangene Chemotherapie oder andere systemische Therapien für das metastasierte NSCLC waren nicht erlaubt. Bei Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie oder Patientinnen und Patienten mit bekannter KRASMutation des Tumors war eine EGFR- und ALK-Testung nicht erforderlich.

Die PD-L1-Expression des Tumorgewebes wurde unter Verwendung des SP263-Assays mittels Immunhistochemie bestimmt.

In die Studie POSEIDON wurden insgesamt 1013 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 entweder einer Behandlung mit Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierter Chemotherapie (N = 338), Durvalumab + platinbasierter Chemotherapie (N = 338) oder platinbasierter Chemotherapie (N = 337) zufällig zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Status (≥ 50 %, < 50 %), Krankheitsstadium (IVA, IVB) und Tumorhistologie (plattenepithelial, nicht plattenepithelial). Für die vorliegende Nutzenbewertung sind nur die Arme Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie relevant.

Die Gabe von Tremelimumab und Durvalumab in Kombination mit der platinbasierten Chemotherapie entspricht weitestgehend den Vorgaben der Fachinformationen [32,33]. Zur Behandlung von Durvalumab über den Progress hinaus siehe nachfolgender Fließtext.

Im Vergleichsarm wurde die platinbasierte Chemotherapie 4-6 Zyklen im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes verabreicht. Die Behandlungsoptionen der platinbasierten Chemotherapie waren in beiden Armen für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialem NSCLC Pemetrexed + Cisplatin oder Pemetrexed + Carboplatin und bei plattenepithelialem NSCLC Gemcitabin + Cisplatin oder Gemcitabin + Carboplatin. Darüber hinaus konnte unabhängig von der Histologie des Tumors nab-Paclitaxel + Carboplatin verabreicht werden. Die Wahl erfolgte patientenindividuell vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt. Die platinbasierten Chemotherapien wurden weitestgehend gemäß den Anforderungen der jeweiligen Fachinformationen [34-38] bzw. der ArzneimittelRichtlinie (AM-RL) zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K [2]) verabreicht. Gemcitabin

konnte in einer Dosierung von 1000 oder 1250 mg verabreicht werden, die Fachinformation sieht in Kombination mit Cisplatin jedoch nur eine Dosierung von 1000 mg vor. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten nach Art der Therapie im Vergleichsarm finden sich in Tabelle 12.

Bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie, die Pemetrexed als Chemotherapie erhalten haben und keine Krankheitsprogression hatten, konnte ab Zyklus 5 (Woche 12) im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes in beiden Studienarmen eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (alle 4 Wochen im Interventionsarm und alle 3 oder 4 Wochen im Vergleichsarm) durchgeführt werden.

Die Behandlung erfolgte in beiden Studienarmen bis zur Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität, Therapieabbruch nach Entscheidung des Arztes oder der Patientinnen und Patienten oder bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie. Unter eingeschränkten Bedingungen konnten Patientinnen und Patienten mit radiologischer Progression, die nach Ansicht der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt weiterhin von der Behandlung profitieren, Durvalumab als Monotherapie weitererhalten. In den Studienunterlagen finden sich keine Angaben, wie viele Patientinnen und Patienten über die Progression hinaus mit einer Durvalumab Monotherapie behandelt wurden. Darüber hinaus konnten Patientinnen und Patienten, die nach 5 Zyklen unter der fortgeführten Durvalumabmonotherapie einen Progress hatten und die nach Ansicht der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes weiterhin von der Behandlung profitieren, ein „Re-Treatment“ mit Tremelimumab + Durvalumab erhalten. Gemäß Angaben des pU in Modul 4 A betraf dies 10 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm der Studie. Ein Wechsel von Patientinnen und Patienten aus dem Vergleichsarm in den Interventionsarm war nicht erlaubt. Hinsichtlich der Gabe von Folgetherapien gab es keine Einschränkungen.

Primäre Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON für Fragestellung 1

Die für die vorliegende Fragestellung 1 relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors ≥ 50 % (101 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 97 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Studien mit Pembrolizumab: KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042

KEYNOTE-024

Bei der Studie KEYNOTE-024 handelt es sich – wie bereits in den Dossierbewertungen zu den Projekten A17-06, A19-30 und A21-69 beschrieben [14,16,18] – um eine offene RCT zum

Vergleich von Pembrolizumab mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem NSCLC ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation eingeschlossen, deren Tumore eine PD-L1-Expression ≥ 50 % aufwiesen. Die Patientinnen und Patienten sollten sich in einem guten Allgemeinzustand (entsprechend ECOG-PS ≤ 1) befinden. Eine vorangegangene systemische antineoplastische Therapie für das metastasierte Stadium war nicht erlaubt.

In die Studie KEYNOTE-024 wurden insgesamt 305 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 entweder zu einer Behandlung mit Pembrolizumab-Monotherapie (N = 154) oder zu einer von 5 möglichen Behandlungsoptionen als platinbasierte Kombinationschemotherapie (N = 151) randomisiert. Die Behandlungsoptionen waren dabei folgende: Pemetrexed + Cisplatin, Pemetrexed + Carboplatin, Gemcitabin + Cisplatin, Gemcitabin + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin, wobei die Kombination mit Pemetrexed nur für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie infrage kam. Welche Behandlung für eine Patientin bzw. einen Patienten geeignet war, wurde vor Randomisierung von einer Prüfärztin bzw. einem Prüfarzt patientenindividuell entschieden. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (plattenepithelial, nicht plattenepithelial), geografischer Region (Ostasien, nicht Ostasien) und ECOG-PS (0, 1).

Die PD-L1-Expression des Tumorgewebes wurde in der Studie unter Verwendung des 22C3Assays mittels Immunhistochemie bestimmt.

Die Gabe von Pembrolizumab entspricht den Vorgaben der Fachinformation [39]. Die maximale Behandlungsdauer für Pembrolizumab betrug 35 Zyklen. In der Studie KEYNOTE024 wurde diese in der gesamten Studienpopulation von keiner Patientin bzw. keinem Patienten erreicht. Auch die platinbasierten Chemotherapien wurden gemäß Anforderungen der jeweiligen Fachinformationen [34-38,40] bzw. der AM-RL zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K [2]) verabreicht. Die Platinkomponente zur Chemotherapie wurde in der Studie KEYNOTE-024 für maximal 4 bis 6 Zyklen angewendet. Danach war für die Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed möglich und wurde empfohlen. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten nach Art der Chemotherapie im Vergleichsarm finden sich in Tabelle 12.

Die Patientinnen und Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder bis zum Studienabbruch aufgrund der Entscheidung der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes oder der Patientin bzw. des Patienten behandelt. Nach Krankheitsprogression konnten Patientinnen und Patienten aus dem Vergleichsarm bei entsprechender Eignung auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab wechseln. Die Zulassung von Pembrolizumab sieht diese Behandlungsoption nach vorheriger Chemotherapie vor. Darüber hinaus gab es keine Vorgaben bezüglich Folgetherapien.

Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und UEs.

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Population der Studie KEYNOTE-024 umfasst alle randomisierten Patientinnen und Patienten.

KEYNOTE-042

Die Studie KEYNOTE-042 ist – wie bereits in den Dossierbewertungen zu den Projekten A19-30, A19-31 und A21-69 beschrieben [16,18,25] – eine offene RCT. In der Studie wurde Pembrolizumab mit einer Kombination aus Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Pemetrexed verglichen. Insgesamt wurden 1274 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 auf den Interventionsarm (Pembrolizumab: N = 637) oder den Vergleichsarm (N = 637) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS (0, 1), Histologie (plattenepithelial, nicht plattenepithelial), PD-L1-Expression (≥ 50 %, 1 bis 49 %) und geografischer Region (Ostasien, nicht Ostasien). In die Studie wurden Erwachsene mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines NSCLC, deren Tumore PD-L1 ≥ 1 % exprimieren und die sich im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium befinden, eingeschlossen. Eine vorangegangene systemische Therapie war in der Studie nicht erlaubt. Für Patientinnen und Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten hatten, musste diese 6 Monate vor der Bildung von Metastasen beendet sein. Der ECOG-PS sollte bei den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten bei 0 oder 1 liegen. Welche Behandlungsoption (Pemetrexed + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin) für eine Patientin bzw. einen Patienten im Falle einer Randomisierung zum Vergleichsarm geeignet wäre, wurde vor Randomisierung von einer Prüfärztin bzw. einem Prüfarzt patientenindividuell entschieden, wobei die Kombination mit Pemetrexed nur für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie infrage kam.

Die PD-L1-Expression des Tumorgewebes wurde in der Studie unter Verwendung des 22C3Assays mittels Immunhistochemie bestimmt.

Patientinnen und Patienten im Interventionsarm erhielten Pembrolizumab entsprechend der Vorgaben der Fachinformation [39]. Die maximale Behandlungsdauer betrug 35 Zyklen. In der Studie KEYNOTE-042 wurden diese in der gesamten Studienpopulation nur von etwa 7 % der Patientinnen und Patienten erreicht. Auch die platinbasierten Chemotherapien (Pemetrexed + Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin) wurden gemäß den Anforderungen der Fachinformationen [34,37,40] bzw. der AM-RL zum Off-Label-Use (Anlage VI zum Abschnitt K [2]) verabreicht. Carboplatin wurde in der Studie KEYNOTE-042 bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie für maximal 4 bis 6 Zyklen angewendet. Nach mindestens 4 Zyklen war für Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer

Histologie eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed möglich und wurde empfohlen. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten nach Art der Therapie im Vergleichsarm finden sich in Tabelle 12.

Die Patientinnen und Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum kompletten Ansprechen, Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder Studienabbruch aufgrund der Entscheidung des Prüfarztes oder der Patientinnen und Patienten behandelt.

Nach Abbruch der Studienmedikation (z. B. wegen Krankheitsprogression) konnten die Patientinnen und Patienten in beiden Behandlungsarmen mit Folgetherapien behandelt werden. Bezüglich der Art der Folgetherapie gab es keine Einschränkung. Ein Wechsel der Behandlung nach Krankheitsprogress von der Vergleichstherapie zu einer PembrolizumabMonotherapie war nicht explizit Teil des Studiendesigns.

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren UEs.

Relevante Teilpopulation der Studie KEYNOTE-042

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Teilpopulation der Studie KEYNOTE-042 umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors ≥ 50 % (299 Patientinnen und Patienten im Pembrolizumabarm und 300 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Datenschnitte

Es werden von allen 3 Studien (POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042) die präspezifizierten Datenschnitte zur Bewertung herangezogen.

Studie POSEIDON

Für die Studie POSEIDON legt der pU in Modul 4 A Ergebnisse je nach patientenrelevantem Endpunkt zu 3 verschiedenen Datenschnitten vor:

• Datenschnitt vom 12.03.2021: für die patientenberichteten Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität

• Datenschnitt vom 25.10.2021: für die Endpunkte zu UEs, Abbruch wegen UE, und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Datenschnitt vom 11.03.2022: für die Endpunkte zu Gesamtüberleben und zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs)

Eine Erläuterung oder Begründung für die Wahl unterschiedlicher Datenschnitte für die Auswertung der verschiedenen Endpunkte legt der pU in Modul 4 A nicht vor.

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden für alle Endpunkte die Ergebnisse zum Datenschnitt vom 12.03.2021 herangezogen. Dies ist darin begründet, dass dieser Datenschnitt gemäß den Angaben in den Studienunterlagen den prädefinierten finalen Datenschnitt für das Gesamtüberleben darstellt. Entsprechend sind im Studienbericht für den Endpunkt Gesamtüberleben (sowie zu den weiteren patientenrelevanten Endpunkten der vorliegenden Nutzenbewertung) die Ergebnisse dieses Datenschnitts enthalten. Auch im European Public Assessment Report (EPAR) wird ausschließlich der Datenschnitt vom 12.03.2021 für das Gesamtüberleben herangezogen und es finden sich keine Informationen zu geforderten oder geplanten weiteren Datenschnitten [9].

Für die vom pU vorgelegten Ergebnisse zu den beiden Datenschnitten vom 25.10.2021 (für [schwere] UEs und Abbruch wegen UEs) und vom 11.03.2022 (Gesamtüberleben und SUEs) geht aus den Studienunterlagen nicht hervor, dass diese vorab geplant waren oder welchen konkreten Auslöser es für diese nachträglichen Datenschnitte gab.

Für den Datenschnitt vom 11.03.2022 ist anzumerken, dass dieser 1 Jahr nach dem prädefinierten finalen Datenschnitt für das Gesamtüberleben (12.03.2021) erfolgte und die Ergebnisse für das Gesamtüberleben und zu SUEs in einem Addendum zum Studienbericht (vom 25.05.2022) vorliegen. In der Version 6 des Studienprotokolls vom 09.07.2021, also nach dem Datenschnitt der finalen Analyse, wurde zwar neu aufgenommen, dass das Gesamtüberleben ungefähr 1 Jahr nach dem finalen Datenschnitt nachbeobachtet werden soll. Ob und zu welchem Zeitpunkt die erhobenen Daten dieses Endpunkts oder weiterer Endpunkte (wie bspw. SUEs) jedoch ausgewertet werden sollen, geht aus den Angaben nicht hervor.

Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042

Für die Studie KEYNOTE-024 wird die 2. Interimsanalyse vom 09.05.2016 herangezogen. Nach diesem Datenschnitt wurde aufgrund der Überlegenheit von Pembrolizumab im Gesamtüberleben allen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm angeboten, auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab zu wechseln.

Für die Studie KEYNOTE-042 wird die 2. Interimsanalyse vom 26.02.2018 herangezogen, da die Ergebnisse für das Gesamtüberleben zu diesem Zeitpunkt final waren.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; PGIC: Patient Global Impression of Change; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire – Cancer 30; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire – Lung Cancer 13; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala

Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden nur in den Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 erhoben. Die Beobachtungszeiten für diese Endpunkte sind in beiden Studien systematisch verkürzt. In der Studie POSEIDON wurden diese bis zur 2. Krankheitsprogression, in der Studie KEYNOTE-024 bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation bzw. bei Behandlungsende vor Progression bis zur Progression oder Start einer neuen antineoplastischen Therapie erhoben.

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Nebenwirkungen sind in allen 3 Studien ebenfalls systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 90 Tage in der Studie POSEIDON bzw. 30 Tage [UE] oder 90 Tage [SUEs] in den Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042) erhoben wurden.

Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Studienpopulation

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den relevanten Teilpopulationen der eingeschlossenen Studien.

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Nicht für alle interessierenden Patientencharakteristika liegen für alle 3 Studien Angaben vor. Dennoch werden aufgrund der vorliegenden Informationen die Populationen sowohl zwischen den Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 als auch jeweils zwischen den Behandlungsarmen in den Einzelstudien als hinreichend vergleichbar eingeschätzt.

Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten aus der für die Bewertung herangezogenen Teilpopulationen der Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 waren im Median je nach Studie und Studienarm zwischen ca. 62 und 66 Jahre alt und überwiegend männlich. Die Patientinnen und Patienten befanden sich nahezu alle im Krankheitsstadium IV (POSEIDON, KEYNOTE-024) bzw. im metastasierten Stadium (KEYNOTE-042). Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen war zwischen den Studien vergleichbar und lag je nach Studie und Studienarm zwischen 5 % und 12 %.

In der Studie POSEIDON lag der Anteil der Patientinnen und Patienten mit weißer Abstammung bei ca. 50 %, in der Studie KEYNOTE-024 bei ca. 80 %; für die Studie KEYNOTE042 liegt keine Angabe zur Abstammung für die relevante Teilpopulation vor. Im Gegensatz zu Fragestellung 2 zeigen sich keine Hinweise auf eine relevante bzw. qualitative Effektmodifikation bezüglich dieses Merkmals in den Studien (zur näheren Erläuterung siehe Abschnitt I 3.1.3).

Insgesamt sind die Patientenpopulationen der 3 Studien bezüglich der Patientencharakteristika hinreichend vergleichbar und damit bezüglich der Ähnlichkeitsprüfung für einen indirekten Vergleich geeignet.

Ein wesentlicher Unterschied zwischen den Studien ergibt sich aus den unterschiedlichen Behandlungsoptionen der platinbasierten Chemotherapie im jeweiligen Vergleichsarm. Dieser Aspekt wird im Abschnitt I 3.1.3 bei der Beschreibung der Ähnlichkeit des Brückenkomparators einer platinbasierten Kombinationschemotherapie zwischen den Studien adressiert.

Behandlungs- und Beobachtungsdauer

Tabelle 10 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Angaben zu Behandlungsdauern liegen lediglich für die beiden Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 vor. In der Studie POSEIDON bzw. KEYNOTE-024 war die gesamte Behandlungsdauer im Median im Interventionsarm ca. 1,8 (Studie POSEIDON) bzw. 2-mal (Studie KEYNOTE-024) so lang wie im jeweiligen Vergleichsarm. Die Behandlungsdauern der Interventionsarme bzw. der Vergleichsarme waren zwischen den Studien jeweils vergleichbar. Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Angaben zur Behandlungsdauer vor.

Angaben zu Beobachtungsdauern liegen lediglich für die Studie POSEIDON vor, jedoch nur für die patientenberichteten Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsgezogene

Lebensqualität. Für die Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 fehlen jegliche Angaben zur Beobachtungsdauer für alle patientenrelevanten Endpunkte.

Für die patientenberichteten Endpunkte der Studie POSEIDON waren die Beobachtungsdauern im Interventionsarm 1,5- bis 1,8-fach mal so lang im Vergleichsarm.

Für das Gesamtüberleben und die Endpunkte zu Nebenwirkungen liegen keine Angaben zu den Beobachtungsdauern für den herangezogenen Datenschnitt vom 12.03.2021 vor. Dies hat für den indirekten Vergleich der 3 Studien jedoch keine Konsequenzen. Unter der Annahme proportionaler Hazards wirkt sich die Beobachtungsdauer im Fall des hier für den indirekten Vergleich gewählten Analyse-Verfahrens (Cox-Proportional-Hazards-Modell) nicht auf die Punktschätzung des Effekts für das Gesamtüberleben aus. Für die Nebenwirkungen lässt sich die Beobachtungsdauer der Studie POSEIDON sowie für die Studie KEYNOTE-024 anhand der Angaben zur medianen Behandlungsdauer abschätzen, da UEs geplant 90 Tage (Studie POSEIDON) bzw. 30 Tage (Studie KEYNOTE-024) bzw. SUEs 90 Tage (beide Studien) nach der letzten Studienmedikation erhoben wurden. Somit sind analog zu den betrachteten Unterschieden in den Behandlungsdauern auch die Beobachtungsdauern für die Nebenwirkungen in beiden Studien länger im Interventionsarm verglichen mit dem Vergleichsarm.

Insgesamt kann in Bezug auf die Behandlungsdauer die Ähnlichkeit der Studie KEYNOTE-042 zu den beiden weiteren Studien sowie in Bezug auf die Beobachtungsdauer die Ähnlichkeit der 3 Studien untereinander wegen der fehlenden Angaben nicht untersucht werden. Für die Nebenwirkungen liegen in den Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 jedoch ähnliche Behandlungsdauern und somit ähnliche Nachbeobachtungszeiten vor. Daher ist bei diesen beiden Studien von vergleichbaren Beobachtungsdauern für die Nebenwirkungen auszugehen.

Folgetherapien

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

In der relevanten Teilpopulation Studie POSEIDON erhielten 34 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 66 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine antineoplastische Folgetherapie. Von diesen erhielt der Großteil der Patientinnen und Patienten eine systemische Therapie. Im Vergleichsarm erhielten 40 % der Patientinnen und Patienten als Folgetherapie eine Immuntherapie, darunter am häufigsten Pembrolizumab als Monotherapie (n = 17, 18,3 % bezogen auf die relevante Teilpopulation). Zielgerichtete Therapien wurden in beiden Studienarmen bei ca. 5 % (bezogen auf die relevante Teilpopulation) eingesetzt.

Vergleichende Angaben zu Folgetherapien für die relevanten Teilpopulationen liegen lediglich für die Studie POSEIDON und die Studie KEYNOTE-024 vor. Aus den vorliegenden Angaben zu Folgetherapien ist zu entnehmen, dass der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapien zwischen den Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 im Interventionsarm etwas höher in der Studie POSEIDON (34 % vs. 23 %) und im Vergleichsarm in ähnlicher

Größenordnung (66 % vs. 60 %) liegt. Vollständige Angaben zur Art der Therapie liegen jedoch ausschließlich für die Studie POSEIDON vor. Für die Studie KEYNOTE-024 geht aus den vorliegen Angaben lediglich hervor, dass von den 91 Patientinnen und Patienten mit einer Folgetherapie 66 Patientinnen und Patienten zu einer Monotherapie mit Pembrolizumab gewechselt sind.

Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Angaben zu Folgetherapien der relevanten Teilpopulation vor. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts vom 26.02.2018 lag in der gesamten Studienpopulation der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer antineoplastischen Folgetherapie im Interventionsarm bei 37,7 % (N = 240) und im Vergleichsarm bei 44,0 % (N = 280). Im Vergleichsarm waren davon 28 (4,4 %) Patientinnen und Patienten zu einer Monotherapie mit Pembrolizumab gewechselt.

Aufgrund der unvollständigen Angaben zu Folgetherapien in den Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 kann die Ähnlichkeit dieser Studien mit der Studie POSEIDON hinsichtlich der Folgetherapien nicht ausreichend eingeschätzt werden. Insgesamt wird die ausreichende Ähnlichkeit der beiden Studien bezüglich der Folgetherapien für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs jedoch nicht grundsätzlich infrage gestellt.

I 3.1.3 Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Nachfolgend werden zentrale Aspekte die Ähnlichkeit der Studien zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs betreffend über die in Abschnitt I 3.1.2 beschriebenen Studiencharakteristika hinaus diskutiert.

Studiendesign

Die 3 eingeschlossenen Studien sind multizentrische offene RCTs mit vergleichbarem Studiendesign und vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien (siehe Tabelle 6 und Tabelle 7).

Die Zeiträume der Studiendurchführung unterscheiden sich geringfügig, stellen jedoch die Vergleichbarkeit der Studien für einen adjustierten indirekten Vergleich nicht grundsätzlich infrage. Die Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 wurden im September bzw. November 2014 begonnen und die in der vorliegenden Bewertung betrachteten Datenschnitte sind aus den Jahren 2016 (Studie KEYNOTE-024) bzw. 2018 (Studie KEYNOTE-042). Die Studie POSEIDON startete im Jahr 2017 mit herangezogenem Datenschnitt aus dem Jahr 2021. Zur Vergleichbarkeit der Beobachtungsdauern der 3 Studien siehe Erläuterung unterhalb Tabelle 10 in Abschnitt I 3.1.2.

Patientencharakteristika

Angaben zu Patientencharakteristika der 3 Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE042 sind Tabelle 9 zu entnehmen. Die Patientenpopulationen der relevanten Teilpopulationen der 3 Studien sind mit Ausnahme des Merkmals Abstammung hinreichend vergleichbar. Der

Anteil Patientinnen und Patienten weißer Abstammung in der Studie POSEIDON ist verglichen mit dem Anteil in der Studie KEYNOTE-024 wesentlich niedriger (ca. 50 % vs. ca. 80 %). Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Angaben zur Abstammung für die relevante Teilpopulation vor. Aufgrund dieser unterschiedlichen Anteile wurde für die Ähnlichkeitsprüfung die Relevanz des Merkmals Abstammung dahin gehend geprüft, ob es ein relevanter Effektmodifikator in den relevanten Teilpopulationen der Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 ist.

Für die Studie POSEIDON liegen für die relevante Teilpopulation keine Subgruppenanalysen für das Merkmal Abstammung vor, wohl aber für das Merkmal Region mit den Kategorien Europa / Nordamerika versus Rest der Welt. Dass keine Subgruppenanalysen für das Merkmal Abstammung vorliegen, ist nicht adäquat, zumal der pU diese für Fragestellung 2 vorlegt und dieses Merkmal in der Studie POSEIDON präspezifiziert war. Das Merkmal Region kann jedoch in der vorliegenden Datensituation als Annäherung für das Merkmal Abstammung zur Untersuchung auf Effektmodifikation herangezogen werden. Zu dem vom pU betrachteten Datenschnitt vom 11.03.2022 – zum in der Nutzenbewertung herangezogenen Datenschnitt vom 12.03.2021 liegen keine Subgruppenanalyen vor – zeigt sich keine relevante Effektmodifikation für das Gesamtüberleben zwischen Patientinnen und Patienten aus Europa/Nordamerika und Patientinnen und Patienten aus dem Rest der Welt. Für die Studie KEYNOTE-024 liegen Subgruppenanalysen für das Merkmal Hautfarbe mit den Kategorien weiß vs. nicht weiß vor. Auch in dieser Studie zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben keine relevante Effektmodifikation durch dieses Merkmal für die in der vorliegenden Bewertung relevante Population. Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Daten zu Subgruppenanalysen für die relevante Teilpopulation vor.

In der Gesamtschau der vorliegenden Angaben zu den als Annäherung für das Merkmal Abstammung betrachteten Merkmalen Region bzw. Hautfarbe für die relevanten Teilpopulationen der Studien POSEIDON und KEYNOTE-024 wird für die Fragestellung 1 die Ähnlichkeitsannahme der Patientenpopulationen zwischen den Studien nicht verworfen, da sich für diese Merkmale keine relevanten Effektmodifikationen zeigen. Dies unterscheidet sich von Fragestellung 2, bei der sich für das Merkmal Abstammung Hinweise auf eine relevante bzw. qualitative Effektmodifikation in den Studien zeigen (siehe Abschnitte I 4.1.2 und I 4.1.3).

Eingesetzte Assays zur Bestimmung des PD-L1-Status

In allen 3 herangezogenen Studien wurden Immunhistochemie-Assays zur Bestimmung des PD-L1-Status verwendet. In der Studie POSEIDON wurde der SP263-Assay, in den Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 der 22C3-Assay verwendet. Zwischen den beiden Assays zeigt sich eine moderate bis hohe Konkordanz [41].

Molekulare Testung für das Vorliegen von Mutationen im Tumorgewebe

EGFR-Mutation und ALK-Translokation

In allen 3 Studien wurden Patientinnen und Patienten ohne EGFR-Mutation und ohne ALKTranslokation im Tumorgewebe eingeschlossen. Eine vorherige Testung des Tumorgewebes sollte bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialem Karzinom erfolgen. Bei Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem Karzinom war gemäß Studienprotokollen der 3 Studien eine Testung für diese Mutationen/Translokation nicht erforderlich. In der Studie POSEIDON war zudem auch dann keine Testung erforderlich, wenn das Vorliegen einer KRAS-Mutation im Tumorgewebe bekannt war.

Gemäß aktueller S3-Leitlinie sollen molekularpathologische Untersuchungen hinsichtlich aller therapeutisch relevanten molekularen Veränderungen inklusive EGFR-Mutationen und ALKTranslokationen im Tumorgewebe von Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IV erfolgen [42]. Anders als in vorherigen Versionen dieser Leitlinie [43] besteht eine Einschränkung auf nicht plattenepitheliale Karzinome gemäß dieser aktualisierten Leitlinie nicht. Aufgrund des seltenen Vorkommens der EGFR-Mutationen und ALK-Translokationen bei plattenepithelialem NSCLC und dem anteilsmäßig geringeren Anteil der Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem NSCLC in den einzelnen Studien wird davon ausgegangen, dass die fehlende Testung bei plattenepithelialem Karzinom die Ähnlichkeit bzw. Relevanz der Studienpopulationen nicht infrage stellt. Darüber hinaus stellt auch die fehlende Testung des EGFR- und ALK- Status bei Patientinnen und Patienten mit KRAS-Mutation in der Studie POSEIDON die Relevanz der Studienpopulation der Studie POSEIDON nicht infrage, da sich eine KRAS-Mutation und eine EGFR oder ALK-Mutation weitgehend ausschließen [44,45].

Weitere Mutationen

Gemäß Hinweisen des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wird davon ausgegangen, dass für die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Therapie mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie keine molekular stratifizierte Therapie (gegen Rapidly accelerated Fibrosarcoma – Isoform B [BRAF], Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog [KRAS] G12C, Mesenchymal-epithelial Transition Factor [MET]ex14, Rearranged During Transfection [RET] oder C-ros Oncogene 1 [ROS1] gerichtet) in Betracht kommt. Eine generelle Testung auf die im Hinweis des G-BA genannten Mutationen erfolgte in den 3 Studien nicht. Allerdings erfolgte in der Studie POSEIDON für eine Teilpopulation eine Testung von KRAS, für die 2 weiteren Studien gehen hierzu aus Modul 4 A keine Angaben hervor. Die Relevanz der Studienpopulationen bzw. Teilpopulationen wird trotz des Fehlens der molekularen Testung der genannten Mutationen nicht infrage gestellt, da die Mutationen bezüglich BRAF, METex14, RET oder ROS1 selten sind [46] bzw. die häufigste in einem Bereich < 20 % (KRAS G12C) liegt [47]. Darüber hinaus wird für die Patientinnen und Patienten mit KRAS G12C-Mutation zum Zeitpunkt der Therapie mit

Tremelimumab (Erstlinie) gemäß Leitlinie keine zielgerichtete Therapie empfohlen. Erst in der Zweitlinie wird Sotorasib empfohlen [42].

Ähnlichkeit des Brückenkomparators

Für den vorliegenden indirekten Vergleich wurde vom pU als Brückenkomparator eine „platinbasierte Chemotherapie“ gewählt. In den 3 eingeschlossenen Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 fallen darunter unterschiedliche platinbasierte Kombinationschemotherapien. Diese wurden in allen 3 Studien vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt patientenindividuell ausgewählt. Die ausgewählten Chemotherapien sind zwischen den 3 Studien nicht identisch.

In Tabelle 12 ist dargestellt, welche platinbasierten Chemotherapien die Patientinnen und Patienten in den Vergleichsarmen der 3 Studien erhalten haben. Nachfolgende Angaben beziehen sich jeweils auf die relevanten Teilpopulationen der Studien.

Tabelle 12: Verteilung der platinbasierten Kombinationschemotherapieregime und Erhaltungstherapien in den relevanten Vergleichsarmen (Brückenkomparatoren) der Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 12: Verteilung der platinbasierten Kombinationschemotherapieregime und Erhaltungstherapien in den relevanten Vergleichsarmen (Brückenkomparatoren) der Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Platinkomponente des Brückenkomparators

Alle in die Studien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten sollten eine platinhaltige Therapie erhalten, die Cisplatin oder Carboplatin enthält. Tabelle 12 zeigt, dass Carboplatin im Vergleichsarm der Studie POSEIDON bei ca. 80 % und in der Studie KEYNOTE-024 bei ca. 70 % der Patientinnen und Patienten eingesetzt wurde. In der Studie KEYNOTE-042 wurde ausschließlich Carboplatin verabreicht.

Chemotherapiekomponente des Brückenkomparators

In der Studie POSEIDON konnten Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie mit Ausnahme von 5 Patientinnen und Patienten, die histologieunabhängig nabPaclitaxel erhielten, ausschließlich Pemetrexed zusätzlich zur Platinkomponente erhalten. In

der Studie KEYNOTE-024 konnte auch Gemcitabin oder Paclitaxel bei nicht plattenepithelialer Histologie verabreicht werden, allerdings zeigt sich, dass der Großteil der Patientinnen und Patienten Pemetrexed (82 %) erhielt. Angaben für die relevante Teilpopulation der Studie KEYNOTE-042 liegen nicht vor.

Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie erhielten in der Studie POSEIDON mit Ausnahme der oben genannten 5 Patientinnen und Patienten, die histologieunabhängig nab-Paclitaxel erhielten, ausschließlich Gemcitabin zusätzlich zur Platinkomponente. In der Studie KEYNOTE-024 konnte auch Paclitaxel verabreicht werden, allerdings wurde den meisten Patientinnen und Patienten (81 %) Gemcitabin verabreicht. In der Studie KEYNOTE-042 konnte Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie ausschließlich Paclitaxel verabreicht werden.

In der Studie KEYNOTE-024 erhielten insgesamt 17 von 151 (11 %) der Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer und nicht plattenepithelialer Histologie Paclitaxel.

Erhaltungstherapie im Brückenkomparator

Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed war in allen 3 Studien nur bei nicht plattenepithelialer Histologie vorgesehen. In der Studie POSEIDON erhielten 56 %, in der Studie KEYNOTE-024 dagegen nur 37 % dieser Patientinnen und Patienten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed. In der Studie KEYNOTE-042 lag die Verabreichung einer Erhaltungstherapie im Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes und wurde empfohlen. Angaben für die relevante Teilpopulation liegen nicht vor.

Zusammenfassung

Die beschriebenen Unterschiede zwischen den platinbasierten Chemotherapien der 3 Studien – i) Paclitaxel fast ausschließlich auf der Vergleichskante des indirekten Vergleichs, ii) häufigere Erhaltungstherapie mit Pemetrexed auf der Interventionskante verglichen mit der Studie KEYNOTE-024, iii) ausschließlicher Einsatz von Carboplatin als Platinkomponente in der Studie KEYNOTE-042 sowie iv) fehlende Angaben zu den eingesetzten platinbasierten Chemotherapien in der Studie KEYNOTE-042 für die relevante Teilpopulation – führen nicht dazu, dass die Ähnlichkeit der Brückenkomparatoren für den indirekten Vergleich grundsätzlich infrage gestellt wird. Diese Unterschiede werden bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Endpunkten zu Nebenwirkungen berücksichtigt.

Zusammenfassung der Ähnlichkeit der Studien im indirekten Vergleich

Eine zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich ist die Ähnlichkeit. Die 3 Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 weisen ein sehr ähnliches Studiendesign auf. Auch die Patientenpopulationen sind hinreichend ähnlich. Unterschiede liegen zwischen den Studien POSEIDON, KEYNOTE-024 und

KEYNOTE-042 insbesondere im Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor. Bestimmte Aspekte können aufgrund teilweise fehlender Angaben nicht ausreichend eingeschätzt werden (Behandlungs- und Beobachtungsdauer, Folgetherapien; siehe Tabelle 10 und Tabelle 11). Insgesamt wird die Ähnlichkeitsannahme für den indirekten Vergleich nicht verworfen. Allerdings werden die beschriebenen Unterschiede zwischen den platinbasierten Chemotherapien der Studien bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Endpunkten zu Nebenwirkungen berücksichtigt.

Eine weitere zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich ist die Homogenitätsannahme. Für die Tremelimumab + DurvalumabKante war eine Untersuchung der Homogenität nicht möglich, da nur 1 Studie vorliegt. Für die beiden eingeschlossenen Studien zu Pembrolizumab erfolgte eine Prüfung auf Heterogenität bei der metaanalytischen Zusammenfassung für die patientenrelevanten Endpunkte, für die ein indirekter Vergleich möglich ist. Dabei wurde für die Ergebnisse dieses Endpunkts keine Heterogenität festgestellt (siehe I Anhang C).

I 3.1.4 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 13 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die eingeschlossenen Studien jeweils als niedrig eingestuft.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 3.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU stellt die Übertragbarkeit der Studienergebnisse in Modul 4 A für die einzelnen Studien getrennt dar.

In der Studie POSEIDON sei die Population der Patientinnen und Patienten mit NSCLC größtenteils mit den epidemiologischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten mit dieser Indikation in Deutschland vergleichbar. Die Aussage stützt der pU auf demografische Charakteristika wie Geschlecht und Alter, dem Rauchstatus sowie der Histologie des Tumors. Darüber hinaus empfahlen gemäß pU bei Konzeption des Studiendesigns und Studienstart der Studie POSEIDON relevante Leitlinien eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum als Erstlinientherapie für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne behandelbare Mutationen oder Translokationen. Somit entsprach die in der Studie POSEIDON verabreichte Vergleichstherapie aus Sicht des pU dem damaligen deutschen Versorgungskontext. Insgesamt seien die relevanten Teilpopulationen der Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % (Fragstellung 1) und < 50 % (Fragestellung 2) mit Patientinnen und Patienten in Deutschland vergleichbar, sodass sich die jeweiligen Ergebnisse der Studie auf den deutschen Versorgungskontext übertragen lassen.

Für die Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 beschreibt der pU zunächst allgemein die Patientencharakteristika der relevanten Populationen in den beiden Studien. Auch in diesen Studien sei die Population der Patientinnen und Patienten mit NSCLC größtenteils mit den epidemiologischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten mit dieser Indikation in Deutschland vergleichbar. Der pU stützt diese Aussage auf demografische Charakteristika wie Geschlecht und Alter, dem Rauchstatus sowie der Histologie des Tumors. Er gibt an, dass bei Konzeption des Studiendesigns und Studienstart der Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-042 die verabreichten Vergleichstherapien dem damaligen deutschen Versorgungskontext entsprachen. Insgesamt seien auch in diesen beiden Studien die relevanten Patientenpopulationen mit Patientinnen und Patienten in Deutschland vergleichbar, sodass sich die Ergebnisse der Studien auf den deutschen Versorgungskontext übertragen lassen.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und dem EORTC QLQ-Lung Cancer 13 (EORTC QLQ-LC13)

• Gesundheitszustand erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D und der Patient Global Impression of Change (PGIC)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit dem EORTC QLQ-C30

• Nebenwirkungen

• SUEs

• schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Patient-reported Outcome-CTCAE (PRO-CTCAE)

• immunvermittelte UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte für den indirekten Vergleich weicht von der Auswahl des pU ab.

Tabelle 14 zeigt, für welche Endpunkte in den eingeschlossenen Studien Daten zur Verfügung stehen und ob basierend auf den zur Verfügung stehenden Daten ein indirekter Vergleich möglich ist.

Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mit dem EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, der EQ-5D VAS und dem PGIC liegen in der Studie POSEIDON keine geeigneten Daten vor. Grund dafür ist, dass die Belastung durch

die Behandlung im Zyklusverlauf in den Studienarmen in der PRO-Erhebung ungleich abgebildet wird. Dies wird nachfolgend erläutert.

Gemäß den Studienunterlagen erfolgen die PRO-Erhebungen in der Studie POSEIDON in den ersten 4 Zyklen der Behandlung alle 3 Wochen (in den Wochen 0, 3, 6, 9) und ab Zyklus 5 alle 4 Wochen (in den Wochen 12, 16, 20, usw.).

Im Interventionsarm erfolgt somit die Erhebung der PRO-Daten immer zu Beginn eines Zyklus, da die Gabe der Studienmedikation in den ersten 4 Zyklen ebenfalls alle 3 Wochen und danach alle 4 Wochen (inklusive der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed) erfolgte.

Im Vergleichsarm erfolgt die PRO-Erhebung in den ersten 4 Zyklen ebenfalls synchron zur Gabe der Medikation. Nach 4 Zyklen konnte im Vergleichsarm die Chemotherapie jedoch weitere 2 Zyklen im 3-Wochen-Abstand im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes fortgesetzt werden. In der für die vorliegende Fragestellung relevanten Teilpopulation der Studie POSEIDON lag der Anteil der Patientinnen und Patienten des Vergleichsarm, die ≥ 5 Zyklen Chemotherapie erhielten, bei 58 %. Den Angaben im Studienbericht ist zu entnehmen, dass in diesen 1 bis 2 weiteren Zyklen die PRO-Erhebung asynchron zur Medikationsgabe (3-Wochen-Zyklus) im 4-Wochen-Rhythmus erfolgte. Auch die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (ab Zyklus 5) konnte anstelle eines 4-Wochen-Rhythmus optional im 3-Wochen-Rhythmus gegeben werden. Wie viele Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed im 3-Wochen-Rhythmus erhalten haben, ist unklar. Gemäß den Angaben zur PRO-Erhebung im Studienprotokoll erfolgte auch bei diesen Patientinnen und Patienten die Erhebung im 4-Wochen-Rhythmus. Insgesamt ist somit für die Patientenpopulation, die ≥ 5 Zyklen bzw. eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie im 3-Wochen-Rhythmus erhalten hat, davon auszugehen, dass die PRO-Erhebung ab dem 5. Zyklus anders als im Interventionsarm nicht zu Beginn eines Zyklus stattgefunden hat. Insgesamt ist somit für den Vergleichsarm unklar, bei wie viele Patientinnen und Patienten ab Zyklus 5 die PRO-Erhebungen nicht synchron zu Zyklusbeginn (wie im Interventionsarm), sondern während des Therapiezyklus erfolgten. Dadurch wird die Belastung durch die Behandlung im Zyklusverlauf in den Studienarmen bei der Erhebung der PRO-Daten ungleich abgebildet.

In der vorliegenden Situation werden die PRO-Daten der Studie POSEIDON daher als nicht verwertbar eingeschätzt. Damit liegen für die Endpunkte erhoben mit dem EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, der EQ-5D VAS und dem PGIC auf einer Kante des indirekten Vergleichs keine geeigneten Daten vor. Ein indirekter Vergleich ist daher für diese Endpunkte nicht durchführbar. Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels des PGIC ist anzumerken, dass dieser nur in der Studie POSEIDON erhoben wurde.

Der pU zieht die PRO-Daten aufgrund unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte zwischen den Studien für den indirekten Vergleich nicht heran. Unbenommen der fehlenden Aufarbeitung des pU bezüglich der fehlenden Vergleichbarkeit der Erhebungszeitpunkte, sind potenzielle Unterschiede in den Erhebungszeitpunkten zwischen Studien im indirekten Vergleich per se kein Grund, der gegen eine Verwertbarkeit der Daten für den indirekten Vergleich spricht.

Nebenwirkungen

In der Studie POSEIDON liegen in der Kategorie Nebenwirkungen zum Datenschnitt 12.03.2021 keine Daten für die relevante Teilpopulation vor. Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE, nicht aber für die schweren UEs, konnten ersatzweise die Daten zu den vom pU vorgelegten Datenschnitten aus Modul 4 A verwendet werden (zur weiteren Erläuterung siehe Tabelle 16).

Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Ergebnisse zu Nebenwirkungen für die relevante Teilpopulation vor. Die Ergebnisse liegen nur getrennt für Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem Karzinom (eingeschränkt auf Stadium IV und vor Randomisierung einer Carboplatin/Paclitaxel Therapie zugewiesen) und nicht plattenepithelialem Karzinom (eingeschränkt auf Stadium IV und vor Randomisierung einer Carboplatin/Pemetrexed Therapie zugewiesen) vor. Diese Ergebnisse umfassen nur knapp 50 % der relevanten Teilpopulation und werden daher nicht für die vorliegende Bewertung herangezogen.

Immunvermittelte UEs

Der pU legt keine indirekten Vergleiche für den Endpunkt immunvermittelte UEs vor, da aufgrund der studienindividuellen Definition der in den indirekten Vergleich eingehenden Studien ein Vergleich nicht zielführend sei. Eine Aufarbeitung der Vergleichbarkeit der Operationalisierungen der immunvermittelten UEs zwischen den Studien fehlt. Für den Endpunkt wird in der vorliegenden Bewertung wegen ungenügender Angaben für eine Ähnlichkeitsprüfung der Operationalisierungen kein indirekter Vergleich durchgeführt.

I 3.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien POSEIDON, KEYNOTE024 und KEYNOTE-042 sowie für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben jeweils als niedrig bewertet.

Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der PRO-Endpunkte aus den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nicht bewertet, da für

mindestens 1 Kante des indirekten Vergleichs keine Daten (Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels PGIC) bzw. keine geeigneten Daten (Endpunkte erhoben mittels des EORTC QLQ-C30, des EORTC QLQ-LC13 und der der EQ-5D VAS) verfügbar sind (siehe Abschnitt I 3.2.1).

Für die Ergebnisse zu den Endpunkten SUEs (POSEIDON und KEYNOTE-024) und schwere UEs (KEYNOTE-024) wird das Verzerrungspotenzial für die Studien jeweils als hoch bewertet. Grund hierfür sind in beiden Studien unterschiedliche Beobachtungsdauern zwischen den Behandlungsarmen bzw. ein hoher Anteil an unvollständigen Beobachtungen, aus potenziell informativen Gründen. Für die Ergebnisse zum Endpunkt Abbruch wegen UEs ergibt sich das hohe Verzerrungspotenzial in diesen beiden Studien durch die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung. In der Studie POSEIDON liegen für den Endpunkt schwere UEs keine Daten zum herangezogenen Datenschnitt vor (siehe Abschnitt I 3.2.1). Dieser Einschätzung folgend ist auch für die Ergebnisse der spezifischen UEs von einem hohen Verzerrungspotenzial auszugehen. Daher wurde in der vorliegenden Situation von einer Auswahl der spezifischen UE abgesehen.

Für die Studie KEYNOTE-042 wurde das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Endpunkte zu SUEs, schweren UEs und Abbruch wegen UEs nicht bewertet, da keine Daten für die relevante Teilpopulation vorhanden sind.

Für die Ergebnisse der Endpunkte PRO-CTCAE bzw. immunvermittelte UEs wurde das Verzerrungspotenzial nicht bewertet, da nur auf einer Kante des indirekten Vergleichs Daten vorliegen bzw. wegen ungenügender Angaben für eine Ähnlichkeitsprüfung der Operationalisierungen kein indirekter Vergleich durchführbar ist.

Falls auf einer Kante eines indirekten Vergleichs nur eine Studie vorliegt und Ergebnisse einzelner Endpunkte dieser Studie ein hohes Verzerrungspotenzial aufweisen, besteht nicht die zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs notwendige Ergebnissicherheit. Damit liegen für keinen der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen, für die in den einzelnen Studien verwertbare Daten vorliegen, ausreichend ergebnissichere Daten für einen adjustierten indirekten Vergleich vor. Ein indirekter Vergleich wird daher lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben durchgeführt.

I 3.2.3 Ergebnisse

Tabelle 16 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie mit Pembrolizumab bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen in der Erstlinientherapie (Fragestellung 1) zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Verfügbare Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben und zu den Endpunkten zu Nebenwirkungen befinden sich in I Anhang B. In der vorliegenden Fragestellung liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben der Studie POSEIDON keine Kaplan-Meier-Kurve vor.

Für die Studie POSEIDON liegen keine Ergebnisse zu häufigen UEs für die relevante Teilpopulation für den finalen Datenschnitt vom 12.03.2021 vor. Häufige UEs für die Studie KEYNOTE-024 sind der Nutzenbewertung A17-06 [14] zu entnehmen. Für die Studie KEYNOTE042 liegen keine Ergebnisse zu häufigen UEs für die relevante Teilpopulation vor.

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik, Gesundheitszustand

Für die Endpunkte zur Symptomatik erhoben mit dem EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 sowie für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D VAS und dem PGIC liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) jeweils keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 3.2.1). Ein indirekter Vergleich ist daher für die Endpunkte, die mit diesen Instrumenten erhoben wurden, nicht durchführbar. Es ergibt sich für die Endpunkte der Kategorie Morbidität jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 3.2.1). Ein indirekter Vergleich ist daher für diese Endpunkte nicht durchführbar. Es ergibt sich für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Nebenwirkungen

Für die Studie KEYNOTE-042 liegen keine Daten zu Nebenwirkungen für die relevante Teilpopulation vor. Diese liegen nur getrennt für Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem Karzinom (eingeschränkt auf Stadium IV und vor Randomisierung einer Carboplatin/Paclitaxel Therapie zugewiesen) und nicht plattenepithelialem Karzinom (eingeschränkt auf Stadium IV und vor Randomisierung einer Carboplatin/Pemetrexed Therapie zugewiesen) vor und umfassen insgesamt nur knapp 50 % der relevanten Teilpopulation. Darüber hinaus liegen keine Daten zum indirekten Vergleich der Studien KEYNOTE-024 und POSEIDON für die Endpunkte zu Nebenwirkungen vor.

SUEs, Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs liegen auf beiden Seiten des adjustierten indirekten Vergleichs jeweils nur Daten für 1 Studie (POSEIDON bzw. KEYNOTE-024) vor. Aufgrund des hohen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial sind die Voraussetzungen, um aus einem adjustierten indirekten Vergleich Aussagen mit ausreichender Ergebnissicherheit zum Zusatznutzen ableiten zu können, nicht erfüllt. Zusätzlich sind die Unterschiede hinsichtlich der Erhaltungstherapien in den Brückenkomparatorarmen (platinbasierte Chemotherapie) zu berücksichtigen. Es ergibt sich für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit für diese Endpunkte nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs liegen auf einer Kante des indirekten Vergleichs (Studie POSEIDON) keine Daten zum herangezogenen Datenschnitt vor. Ein indirekter Vergleich ist daher für diesen Endpunkt nicht durchführbar. Es ergibt sich für den Endpunkt schwere UEs kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

PRO-CTCAE

Der Endpunkt PRO-CTCAE wurde nur in der Studie POSEIDON erhoben. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Immunvermittelte UEs

Für den Endpunkt immunvermittelte UEs fehlt in Modul 4 A eine Aufarbeitung der Vergleichbarkeit der Operationalisierungen der immunvermittelten UEs zwischen den Studien. Für den Endpunkt wird in der vorliegenden Bewertung wegen ungenügender Angaben für eine Ähnlichkeitsprüfung der Operationalisierungen kein indirekter Vergleich durchgeführt. Es ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Der pU legt im Dossier keine Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich vor. Der pU begründet dies damit, dass bereits auf Basis der Gesamtpopulation eine limitierte Aussagesicherheit bei indirekten Vergleichen bestehe und Subgruppenanalysen auf Basis indirekter Vergleiche folglich nicht mehr sinnvoll interpretierbar seien. Das Vorgehen ist nicht sachgerecht. Subgruppenanalysen sind für die Bewertung des Zusatznutzens auch bei adjustierten indirekten Vergleichen erforderlich. Für den in der vorliegenden Dossierbewertung herangezogenen Datenschnitt vom 12.03.2021 liegen keine Subgruppenanalysen für den Endpunkt Gesamtüberleben vor. Ob eine Effektmodifikation für den Endpunkt Gesamtüberleben im vorliegenden indirekten Vergleich vorliegt, ist unklar. Aufgrund der fehlenden Aufarbeitung von Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich sind keine Aussagen zu potenziellen Effektmodifikationen für den Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab möglich.

I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [48].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17).

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %) (mehrseitige Tabelle)

I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab: Fragestellung 1 (PD-L1-Expression ≥ 50 %)

In der Gesamtschau ergeben sich auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie weder positive noch negative Effekte von

Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab. Dabei ist jedoch zu beachten, dass allein für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse mit ausreichender Ergebnissicherheit für einen indirekten Vergleich vorliegen. Für diesen Endpunkt ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie, da sich im indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Für die Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine für den indirekten Vergleich geeigneten Daten vor. Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt. Darüber hinaus sind die Unterschiede der Erhaltungstherapie in den platinbasierten Chemotherapien der Brückenkomparatoren bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Anzumerken ist außerdem, dass Subgruppenanalysen für die Bewertung des Zusatznutzens fehlen.

Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen in der Erstlinientherapie keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU.

I 4 Fragestellung 2: PD-L1-Expression < 50 %

I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (Stand zum 23.01.2023)

• bibliografische Recherche zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie (letzte Suche am 23.01.2023)

• bibliografische Recherche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 24.01.2023)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (letzte Suche am 24.01.2023)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapien (letzte Suche am 24.01.2023)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Tremelimumab + Durvalumab (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

• Suche in Studienregistern zu Nivolumab + Ipilimumab (letzte Suche am 21.04.2023), Suchstrategien siehe I Anhang A

In Übereinstimmung mit dem pU wurde durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools keine Studie zum direkten Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie gegenüber Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet identifiziert.

Der pU legt daher einen adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher [3] für die Bewertung von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie im Vergleich zu Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie über den Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor.

Darüber hinaus legt der pU ergänzend einen direkten Vergleich der Studie POSEIDON zum Vergleich von Tremelimumab + Durvalumab + platinhaltige Chemotherapie und platinbasierte Chemotherapie bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % vor. Der direkte Vergleich ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant, da die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt ist.

Durch die Überprüfung des Studienpools wurde für den vom pU vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 4.1.1 Eingeschlossene Studien

Für die Nutzenbewertung wird, übereinstimmend mit dem pU, eine platinbasierte Chemotherapie als Brückenkomparator für einen adjustierten indirekten Vergleich herangezogen.

In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien eingeschlossen.

Tabelle 19: Studienpool – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %)

Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein.

Der Studienpool umfasst für Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie die RCT POSEIDON und für Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie die RCT CA209-9LA.

Der indirekte Vergleich ist schematisch in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Studienpool für den indirekten Vergleich zwischen Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %)

I 4.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 20 und Tabelle 21 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 20: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 20: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Tabelle 20: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Charakterisierung der Intervention – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Studie mit Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie: POSEIDON

Die Studienbeschreibung der Studie POSEIDON ist dem Abschnitt I 3.1.2 zu entnehmen.

Relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON für Fragestellung 2

Die für die vorliegende Fragestellung 2 relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors < 50 % (237 Patientinnen und Patienten im Interventions- und 240 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm).

Studie mit Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen platinbasierte Chemotherapie: CA209-9LA

Bei der Studie CA209-9LA handelt es sich um eine noch laufende, offene, multizentrische RCT zum Vergleich von Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie mit platinbasierter Chemotherapie.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem und nicht plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation mit einem ECOG-PS ≤ 1 unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen. Die Einschlusskriterien der Studie CA209-9LA umfassten zusätzlich Patientinnen und Patienten im Stadium IIIB ohne Möglichkeit zur kurativen Therapie. Dies traf jedoch nur auf 2 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zu. Patientinnen und Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Eine vorangegangene systemische Therapie des NSCLC im Stadium IIIB bzw. IV war nicht erlaubt.

Die PD-L1-Expression des Tumorgewebes wurde unter Verwendung eines DAKOImmunhistochemie-Kits (28-8 pharmDx-Assay) während der Screeningphase durch ein Zentrallabor erhoben.

Eine EGFR-Testung des Tumorgewebes erfolgte nur bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie. Patientinnen und Patienten mit unbekanntem und nicht bestimmbarem EGFR-Status wurden aus der Studie ausgeschlossen. Ein Test auf ALKTranslokationen war nicht vorgeschrieben, Patientinnen und Patienten mit bekannter ALKTranslokation waren jedoch von der Studie ausgeschlossen.

In die Studie CA209-9LA wurden insgesamt 719 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 entweder zu einer Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie (N = 361) oder ausschließlich zu einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie (N = 358) randomisiert. Die Art der Chemotherapie war abhängig von der Histologie des Tumors: Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie erhielten Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel; Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie erhielten entweder Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed. Die Wahl der Platinkomponente erfolgte dabei vor Randomisierung anhand von vom pU nicht näher beschriebenen Eignungskriterien durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 %), Histologie des Tumors (plattenepitheliale Histologie vs. nicht plattenepitheliale Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich). Patientinnen und Patienten mit nicht quantifizierbarem PD-L1-Status (Tumoren mit nicht messbarer PD-L1-Expression oder unzureichender Probenqualität für eine Bestimmung der PD-L1-Expression) wurden für die Stratifizierung der Population mit PD-L1-Expression < 1 % zugeordnet.

Neben dieser globalen Studie existiert nach Angaben des pU der Studie CA209-9LA [52] eine zusätzliche Substudie in China. Für diese Substudie liegen in Modul 4 A des Dossiers keine Daten vor. Laut Studienregistereintrag [50] sollte im Januar 2023 die Studie abgeschlossen sein.

Die Anwendung der Studienmedikation entspricht in beiden Studienarmen den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation bzw. Leitlinien [34,36,37,42,56,57]. Lediglich die laut Studienprotokoll vorgesehene Dosis Paclitaxel von 200 mg/m[2] für Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie weicht geringfügig von den Vorgaben der Fachinformation ab, die bei Kombination mit Cisplatin 175 mg/m[2] vorsieht [40]. Die Fachinformationen enthalten darüber hinaus keine Angaben zur Kombination von Paclitaxel bzw. Pemetrexed mit Carboplatin.

Die maximale Behandlungsdauer für Nivolumab + Ipilimumab beträgt 24 Monate.

Im Vergleichsarm wurden bis zu 4 Zyklen Chemotherapie verabreicht, anschließend konnten Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie und ohne Krankheitsprogression ab Zyklus 5 eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed erhalten. Wie viele Patientinnen und Patienten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed in der relevanten Teilpopulation erhielten ist unklar. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten nach Art der Therapie im Vergleichsarm finden sich in Tabelle 26.

Die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Unverträglichkeit, zum Rückzug der Einwilligung oder Erreichen der maximalen Therapiedauer. Unter bestimmten Bedingungen konnte die Therapie im Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes auch nach Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Ein Wechsel von Patientinnen und Patienten aus dem Vergleichsarm auf eine Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab nach Krankheitsprogression war nicht erlaubt. Hinsichtlich der Folgetherapien gab es keine Einschränkungen.

Primärer Endpunkt der Studie CA209-9LA war das Gesamtüberleben. Sekundäre patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen erhoben.

Relevante Teilpopulation der Studie CA209-9LA

Die für die vorliegende Fragestellung relevante Teilpopulation der Studie CA209-9LA umfasst Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors < 50 % (262 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 235 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm). Diese Teilpopulation wurde im Addendum A21-57 zum Auftrag A20-118 [53] betrachtet.

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

Datenschnitte

Es werden von beiden Studien (POSEIDON und CA209-9LA) die präspezifizierten Datenschnitte zur Bewertung herangezogen.

Studie POSEIDON

Für die Studie POSEIDON wird in der vorliegenden Nutzenbewertung für alle Endpunkte der prädefinierte finale Datenschnitt für das Gesamtüberleben vom 12.03.2021 herangezogen. Zur Bewertung der weiteren vom pU in Modul 4 A vorgelegten Datenschnitten siehe Abschnitt I 3.1.2 zu Fragestellung 1.

Studie CA209-9LA

Für die Studie CA209-9LA liegen 2 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt vom 03.10.2019: Interimsanalyse zum Gesamtüberleben, geplant nach 322 Ereignissen
• 2. Datenschnitt vom 09.03.2020: finale Analyse zum Gesamtüberleben, geplant nach 402 Ereignissen

Für die Nutzenbewertung wird die a priori geplante, finale Analyse zum Datenschnitt 09.03.2020 herangezogen.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 22 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 22: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %)

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind in der Studie POSEIDON systematisch verkürzt, da diese nur bis zur 2. Krankheitsprogression erhoben wurden.

In der Studie CA209-9LA erfolgte für die Symptomatik erhoben mittels des Lung Cancer Symptom Scale - Average Symptom Burden Index (LCSS ASBI) ebenfalls eine verkürzte Erhebung bis 115 Tage nach der letzten Studienmedikation. Lediglich der Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) wurde in der Studie CA209-9LA über den kompletten Studienzeitraum erhoben.

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Nebenwirkungen sind in beiden Studien systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 90 Tage in der Studie POSEIDON bzw. 100 Tage in der Studie CA209-9LA) erhoben wurden.

Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Studienpopulation

Tabelle 23 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den relevanten Teilpopulationen in den eingeschlossenen Studien.

Tabelle 23: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 23: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 23: Charakterisierung der Studienpopulationen sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Nicht für alle interessierenden Patientencharakteristika liegen für die beiden Studien POSEIDON und CA209-9LA Angaben vor. Dennoch können aufgrund der vorliegenden Informationen Aussagen zur Ähnlichkeit der Patientenpopulationen zwischen den beiden Studien getroffen werden.

Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulationen aus den Studien POSEIDON und CA209-9LA waren im Mittel ca. 63 Jahre alt und überwiegend männlich. Die Patientinnen und Patienten beider Studien befanden sich nahezu alle im Krankheitsstadium IV. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen war zwischen den Studien vergleichbar und lag je nach Studie und Studienarm zwischen 10 % und 17 %.

Ein wesentlicher Unterschied liegt im geringeren Anteil Patientinnen und Patienten weißer Abstammung in der Studie POSEIDON verglichen mit der Studie CA209-9LA. Dieser liegt in der Studie POSEIDON bei 60 % in der Studie CA209-9LA bei 88 % jeweils bezogen auf beide Studienarme. In der Gruppe der Patientinnen und Patienten mit nicht weißer Abstammung waren asiatische, schwarz/afroamerikanische sowie weitere Patientengruppen, wobei die Gruppe der asiatischen Patientinnen und Patienten in beiden Studien den größten Anteil ausmacht. Der Anteil der asiatischen Patientinnen und Patienten in der Studie POSEIDON war dabei größer verglichen mit der Studie CA209-9LA (31 % vs. 9 %).

Insgesamt sind die Patientenpopulationen mit Ausnahme des Merkmals Abstammung der beider Studien hinreichend vergleichbar. Zur Relevanz der Unterschiede im Merkmal Abstammung in den Patientenpopulationen der Studien POSEIDON und CA209-9LA bezüglich der Ähnlichkeitsprüfung für den indirekten Vergleich siehe Abschnitt I 4.1.3.

Behandlungs- und Beobachtungsdauer

Tabelle 24 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 24: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 24: Angaben zum Studienverlauf – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %) (mehrseitige Tabelle)

Die Behandlungsdauern waren in der Studie POSEIDON bzw. CA209-9LA im Median im Interventionsarm ca. 1,6- (Studie POSEIDON) bzw. 2,3-mal (Studie CA209-9LA) so lang wie im

jeweiligen Vergleichsarm der Studien. Insgesamt waren die Behandlungsdauern in der Studie POSEIDON im Median länger als in der Studie CA209-9LA.

Angaben zu Beobachtungsdauern liegen in der Studie POSEIDON lediglich für die patientenberichteten Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor. Die Beobachtungsdauern waren für dieses Endpunkte im Interventionsarm länger als im Vergleichsarm. Für das Gesamtüberleben und die Endpunkte zu Nebenwirkungen fehlen Angaben zur Beobachtungsdauer für den herangezogenen Datenschnitt.

Für die Studie CA209-9LA liegen Angaben zu Beobachtungsdauern lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben vor. Die Beobachtungsdauern lagen im Mittel bei 13 Monaten im Interventionsarm und 11 Monaten im Vergleichsarm.

Für die Nebenwirkungen lässt sich die Beobachtungsdauer der Studien POSEIDON und CA2099LA anhand der Angaben zur medianen Behandlungsdauer abschätzen, da alle UE-Endpunkte geplant 90 Tage (Studie POSEIDON) bzw. 100 Tage (Studie CA209-9LA) nach der letzten Studienmedikation erhoben wurden. Somit sind analog zu den betrachteten Unterschieden in den Behandlungsdauern auch die Beobachtungsdauern für die Nebenwirkungen in beiden Studien länger im Interventionsarm verglichen mit dem Vergleichsarm und insgesamt in der Studie POSEIDON im Median länger als in der Studie CA209-9LA.

Insgesamt ist die mediane Behandlungsdauer in der Studie POSEIDON länger verglichen mit der Studie CA209-9LA. Es ist davon auszugehen, dass dies dadurch bedingt ist, dass zwar in beiden Studien eine Chemotherapie über 4 Zyklen vorgesehen war, in der Studie POSEIDON die Gabe jedoch bis zu maximal 6 Zyklen möglich war, wenn dies nach dem Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes klinisch indiziert war. 58 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der für die vorliegende Fragestellung relevanten Teilpopulation der Studie POSEIDON erhielten ≥ 5 Zyklen Chemotherapie. Die Ähnlichkeit bezüglich der Beobachtungsdauern zwischen den Studien kann wegen fehlender Angaben nicht eingeschätzt werden.

Folgetherapien

Tabelle 25 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

Tabelle 25: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, indirekter Vergleich: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Nivolumab + Ipilimumab + platinbasierte Chemotherapie: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %)

In der relevanten Teilpopulation der Studie POSEIDON erhielten 44 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 59 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine antineoplastische Folgetherapie. Von diesen Patientinnen und Patienten erhielt der Großteil der Patientinnen und Patienten eine systemische Folgetherapie (40 % vs. 57 % bezogen auf die relevante Teilpopulation), darunter am häufigsten eine Chemotherapie. Der am häufigsten eingesetzte Wirkstoff unter den Chemotherapien war gemäß den Angaben in den Studienunterlagen Docetaxel. Im Vergleichsarm waren die am häufigsten eingesetzten Immuntherapien Nivolumab und Pembrolizumab. Zielgerichtete Therapien lagen in beiden Studienarmen im 1-stelligen Bereich (4 % vs. 6 % bezogen auf die relevante Teilpopulation).

In der Studie CA209-9LA erhielten in der relevanten Teilpopulation 36 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 46 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm

eine antineoplastische Folgetherapie. Auch in dieser Studie waren im Interventionsarm die am häufigsten eingesetzten Folgetherapien eine Chemotherapie, darunter am häufigsten Carboplatin und Docetaxel. Im Vergleichsarm wurden Immuntherapien etwas häufiger als Chemotherapien eingesetzt (29 % vs. 24 %). Auch hier waren wie in der Studie POSEIDON die am häufigsten eingesetzten Immuntherapien Nivolumab und Pembrolizumab. Zielgerichtete Therapien wurden zu ca. 5 % in beiden Studienarmen als Folgetherapie eingesetzt.

Insgesamt wird die ausreichende Ähnlichkeit der beiden Studien bezüglich der Folgetherapien für die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht infrage gestellt.

I 4.1.3 Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich

Nachfolgend werden zentrale Aspekte die Ähnlichkeit der Studien zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs betreffend über die in Abschnitt I 4.1.2 beschriebenen Studiencharakteristika hinaus diskutiert.

Studiendesign

Beide eingeschlossene Studien sind multizentrische offene RCTs mit vergleichbarem Studiendesign. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind für die Studien vergleichbar (siehe Tabelle 20 und Tabelle 21). Auch der Zeitraum der Studiendurchführung ist vergleichbar. Beide Studien begannen im Jahr 2017, die herangezogenen Datenschnitte sind vom März 2021 (Studie POSEIDON) und März 2020 (Studie CA209-9LA). Zur Vergleichbarkeit der Beobachtungsdauern der 2 Studien siehe Tabelle 24.

Patientencharakteristika

Die Patientenpopulationen der relevanten Teilpopulationen der Studie POSEIDON und CA2099LA sind mit Ausnahme des Merkmals Abstammung hinreichend vergleichbar (siehe Tabelle 23). Wie bei der Beschreibung der Patientencharakteristika beschrieben, ist der Anteil der Patientinnen und Patienten mit weißer Abstammung in der Studie POSEIDON verglichen mit der Studie CA209-9LA wesentlich niedriger (60 % vs. 88 % jeweils bezogen auf beide Studienarme). Die größte Gruppe der Patientinnen und Patienten mit nicht weißer Abstammung sind in beiden Studien asiatische Patientinnen und Patienten. Der Anteil der asiatischen Patientinnen und Patienten in der Studie POSEIDON war dabei größer verglichen mit der Studie CA209-9LA (31 % vs. 9 %).

Aufgrund dieser unterschiedlichen Anteile wurde für die Ähnlichkeitsprüfung die Relevanz des Merkmals Abstammung dahin gehend geprüft, ob es ein relevanter Effektmodifikator ist.

Für die relevante Teilpopulation der Studie POSEIDON liegen dabei nur zum Datenschnitt 11.03.2022, nicht jedoch zum herangezogenen präspezifizierten Datenschnitt vom 12.03.2021 Subgruppenanalysen für das Gesamtüberleben vor. Zum Datenschnitt 11.03.2022 zeigt sich eine statistisch signifikante Effektmodifikation mit deutlichen qualitativen Unterschieden

zwischen den Ergebnissen für asiatische und nicht asiatische Patientinnen und Patienten. Für asiatische Patientinnen und Patienten zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Tremelimumab + Durvalumab im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie (HR: 1,45; 95 %-KI: [1,03; 2,06]), dagegen liegt für nicht asiatische Patientinnen und Patienten ein statistisch signifikanter Vorteil vor (HR: 0,57; 95 %-KI: [0,45; 0,72]).

In der Studie CA209-9LA liegen Subgruppenanalysen für das Merkmal Abstammung mit den Kategorien weiß versus asiatisch vor. In der relevanten Teilpopulation zeigen sich für den Endpunkt Gesamtüberleben sowohl für asiatische Patientinnen und Patienten als auch für Patientinnen und Patienten mit weißer Abstammung ein Vorteil von Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie, wobei dieser für asiatische Patientinnen und Patienten ausgeprägter war (HR: 0,19; 95 %-KI: [0,05; 0,69] vs. HR: 0,67; 95 %-KI: [0,53; 0,84]). Es zeigte sich jedoch keine statistisch signifikante Effektmodifikation (p = 0,058) für das Merkmal Abstammung.

Insgesamt stellt damit das Merkmal Abstammung in der vorliegenden Datenkonstellation einen relevanten Effektmodifikator vor allem aufgrund der qualitativen Effektmodifikation in der Studie POSEIDON dar. In der Gesamtschau der vorliegenden Angaben zum Merkmal Abstammung für die relevanten Teilpopulationen der Studien POSEIDON und CA209-9LA wird für die Fragestellung 2 die Ähnlichkeitsannahme der Patientenpopulationen zwischen den Studien daher verworfen. Dies unterscheidet sich von Fragestellung 1, bei der sich für das Merkmal Abstammung keine Hinweise auf eine relevante bzw. qualitative Effektmodifikation in den Studien zeigen.

Eingesetzte Assays zur Bestimmung des PD-L1-Status

In beiden Studien wurden Immunhistochemie-Assays zur Bestimmung der PD-L1-Status verwendet. In der Studie POSEIDON wurde der SP263-Assay, in der Studie CA209-9LA wurde der 28-8 pharmDX-Assay verwendet. Zwischen den beiden Assays zeigt sich eine moderate bis hohe Konkordanz [41].

Molekulare Testung des Tumorgewebes auf vorliegende Mutationen

EGFR-Mutation und ALK-Translokation

In den Studien POSEIDON und CA209-9LA wurden Patientinnen und Patienten ohne EGFRMutation und ohne ALK-Translokation eingeschlossen. In beiden Studien sollte eine vorherige Testung des Tumorgewebes bei Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialem Karzinom erfolgen. Bei Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem Karzinom war eine Testung des Tumorgewebes nicht erforderlich. In der Studie CA209-9LA wurde dabei lediglich das Vorliegen einer EGFR-Mutation untersucht, eine Testung des ALK-Status war nicht vorgesehen. Sofern bei den Patientinnen und Patienten eine ALK-Translokation im Tumorgewebe bekannt war, waren diese jedoch von der Studie ausgeschlossen. In der Studie

POSEIDON erfolgte darüber hinaus keine Testung des EGFR- und ALK-Status, wenn das Vorliegen einer KRAS-Mutation im Tumorgewebe bekannt war.

Gemäß aktueller S3-Leitlinie sollen molekularpathologische Untersuchungen hinsichtlich aller therapeutisch relevanten molekularen Veränderungen inklusive EGFR-Mutationen und ALKTranslokationen im Tumorgewebe von Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IV erfolgen [42]. Anders als in vorherigen Versionen dieser Leitlinie [43] besteht eine Einschränkung auf nicht plattenepitheliale Karzinome gemäß dieser aktualisierten Leitlinie nicht. Aufgrund des seltenen Vorkommens der EGFR-Mutationen bei plattenepithelialem NSCLC und der ALK-Mutationen (histologieübergreifend) [46] sowie zusätzlich dem geringeren Anteil der Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialem NSCLC in den beiden Studien wird davon ausgegangen, dass die fehlende EGFR-Testung des Tumorgewebes bei plattenepithelialem Karzinom sowie die fehlende Testung der ALK-Translokation in der Studie CA209-9LA die Ähnlichkeit bzw. Relevanz der Studienpopulationen nicht infrage stellt.

Weitere Mutationen

Die in Fragestellung 1 beschriebene Einschätzung zum Hinweis des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bezüglich einer für die Studienpopulation infrage kommenden molekular stratifizierten Therapie (gegen BRAF, KRAS G12C, METex14, RET oder ROS1 gerichtet) gelten gleichermaßen für diese Fragestellung (siehe Abschnitt I 3.1.3). Auch in der Studie CA209-9LA erfolgte keine Testung auf die im Hinweis des G-BA genannten Mutationen.

Ähnlichkeit des Brückenkomparators

Für den vorliegenden indirekten Vergleich wurde vom pU als Brückenkomparator eine „platinbasierte Chemotherapie“ gewählt. In den beiden eingeschlossenen Studien POSEIDON und CA209-9LA fallen darunter unterschiedliche platinbasierte Kombinationschemotherapien. Diese wurden in beiden Studien vor Randomisierung von der Prüfärztin bzw. dem Prüfarzt patientenindividuell ausgewählt. Die ausgewählten Chemotherapien sind zwischen den beiden Studien nicht identisch.

In Tabelle 26 ist dargestellt, welche platinbasierten Chemotherapien die Patientinnen und Patienten in den Vergleichsarmen in den 2 Studien erhalten haben. Nachfolgende Angaben beziehen sich jeweils auf die relevanten Teilpopulationen der Studien.

Tabelle 26: Verteilung der platinbasierten Kombinationschemotherapieregime und Erhaltungstherapien in den relevanten Vergleichsarmen (Brückenkomparatoren) der Studien POSEIDON und CA209-9LA: Fragestellung 2 (PD-L1-Expression < 50 %)

Platinkomponente des Brückenkomparators

Tabelle 26 zeigt, dass Cisplatin und Carboplatin in den Vergleichsarmen der Studien POSEIDON und CA209-9LA ähnlich häufig eingesetzt wurden.

Chemotherapiekomponente des Brückenkomparators

In den Studien POSEIDON und CA209-9LA konnten Patientinnen und Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologie des Tumors – mit Ausnahme von 12 Patientinnen und Patienten, die in der Studie POSEIDON histologieunabhängig nab-Paclitaxel erhielten – ausschließlich Pemetrexed zusätzlich zur Platinkomponente erhalten.

Ein wesentlicher Unterschied besteht zwischen den beiden Studien bei der Chemotherapiekomponente für Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie. In der Studie POSEIDON erhielten diese Patientinnen und Patienten– mit Ausnahme der oben genannten 12 Patientinnen und Patienten, die histologieunabhängig nabPaclitaxel erhielten – ausschließlich Gemcitabin zusätzlich zur Platinkomponente. In der Studie CA209-9LA konnte Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie ausschließlich Paclitaxel verabreicht werden.

Erhaltungstherapie im Brückenkomparator

Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed war in beiden Studien nur bei nicht plattenepithelialer Histologie vorgesehen. In der Studie POSEIDON erhielten 63 % dieser Patientinnen und Patienten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed. In der Studie CA209-9LA fehlen Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Erhaltungstherapie für die relevante Teilpopulation.

Zusammenfassung

Die beschriebenen Unterschiede zwischen den platinbasierten Chemotherapien der Studien POSEIDON und CA209-9LA – i) hauptsächliche Gabe von Gemcitabin in der Studie POSEIDON versus Gabe von Paclitaxel in der Studie CA209-9LA bei Patientinnen und Patienten mit plattenepithelialer Histologie sowie ii) fehlende Angaben zur Häufigkeit der Erhaltungstherapie in der Studie CA209-9LA für die relevante Teilpopulation – führen allein nicht dazu, dass die Ähnlichkeit der Brückenkomparatoren für den indirekten Vergleich grundsätzlich infrage gestellt wird.

Zusammenfassung der Ähnlichkeit der Studien im indirekten Vergleich

Eine zentrale Voraussetzung für die Berücksichtigung von Studien im adjustierten indirekten Vergleich ist die Ähnlichkeit. Die beiden Studien POSEIDON und CA209-9LA weisen ein sehr ähnliches Studiendesign auf. Unterschiede liegen zwischen den beiden Studien im Brückenkomparator platinbasierte Chemotherapie vor. Der wesentliche Unterschied zwischen den relevanten Teilpopulationen der Studien POSEIDON und CA209-9LA liegt

innerhalb der Patientencharakteristika für das Merkmal Abstammung vor. Der Anteil an Patientinnen und Patienten weißer Abstammung ist in der Studie POSEIDON verglichen mit der Studie CA209-9LA deutlich niedriger. Das Merkmal Abstammung stellt dabei in der vorliegenden Datenkonstellation einen relevanten Effektmodifikator vor allem aufgrund der qualitativen Effektmodifikation in der Studie POSEIDON dar. Insgesamt wird die zentrale Annahme der Ähnlichkeit der Studien für den indirekten Vergleich verworfen. Damit sind die für Fragestellung 2 vorgelegten Daten des pU für die Nutzenbewertung nicht geeignet.

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive in der Erstlinientherapie abzuleiten. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzen

Die vom pU vorgelegten Daten sind nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC mit einer PD-L1-Expression < 50 % ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive in der Erstlinientherapie abzuleiten. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die Einschätzung zum Zusatznutzen entspricht der des pU. Dabei zieht der pU den vorgelegten indirekten Vergleich für die Bewertung des Zusatznutzen heran.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 27 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 27: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 27: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 27: Tremelimumab + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie; Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) [online]. 2022 [Zugriff: 30.05.2023]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/83-691-768/AM-RL-VI-Off-label-2022-10-28.pdf.

3. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE et al. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997; 50(6): 683-691.

4. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON); study D419MC00004; clinical study report (data-cutoff: 12 March 2021, final analysis) [unveröffentlicht]. 2021.

5. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON); study D419MC00004; clinical study report addendum (data-cutoff: 11 March 2022) [unveröffentlicht]. 2022.

6. AstraZeneca. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic Non Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON). [online]. [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017000920-81.

7. AstraZeneca. Study of Durvalumab + Tremelimumab With Chemotherapy or Durvalumab With Chemotherapy or Chemotherapy Alone for Patients With Lung Cancer (POSEIDON) [online]. 2023 [Zugriff: 03.05.2023]. URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03164616.

Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

8. AstraZeneca AB. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination with Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients with Metastatic Non Small-Cell Lung Cancer (Nsclc) (Poseidon) [online]. 2017 [Zugriff: 03.05.2023]. URL:

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Tremelimumab und Durvalumab (NSCLC)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Tremelimumab + Durvalumab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

( durvalumab OR MEDI-4736 ) AND ( tremelimumab OR CP-675 ) AND AREA[ConditionSearch] ( NSCLC OR lung cancer )

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(durvalumab* OR (MEDI 4736) OR MEDI4736 OR MEDI-4736) AND (tremelimumab* OR CP-675 OR CP675 OR (CP 675)) AND (lung* OR NSCLC)

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search