A24-110·Pembrolizumab·Cancer

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Impressum

Herausgeber

Thema

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A24-110

DOI-URL

https://doi.org/10.60584/A24-110

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Pembrolizumab, Zervixtumoren, Nutzenbewertung, NCT04221945

Keywords

Pembrolizumab, Uterine Cervical Neoplasms, Benefit Assessment, NCT04221945

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Volker Heilmann

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Charlotte Zeitler

• Moritz Felsch

• Anna-Lena Firle

• Claudia Kapp

• Florina Kerekes

• Katrin Nink

• Dominik Schierbaum

• Ulrike Seay

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie ........................................... II.1|

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Pembrolizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Pembrolizumab ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab (in Kombination mit Radiochemotherapie) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.11.2024 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Teil I: Nutzenbewertung

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.7| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.14| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.15| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.15| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.15| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.29| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.29| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.33| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.35| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.42| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.43| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.43| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.47| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.50| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.53|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben ........................... I.54|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.55|| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.63||

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 19: Pembrolizumab + Radiochemotherapie – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................................................................................ I.49 Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie vs. Placebo + Radiochemotherapie .............................................. I.56 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie vs. Placebo + Radiochemotherapie .............................................. I.59 Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie vs. Placebo + Radiochemotherapie ................. I.60 Tabelle 23: Häufige Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie vs. Placebo + Radiochemotherapie .............................................. I.61

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben der Teilpopulation (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) der Studie KEYNOTE A18 ...................................................... I.54

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Abkürzungsverzeichnis

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab (in Kombination mit Radiochemotherapie) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.11.2024 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie[a]

Der pU weicht von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dahingehend ab, dass er als Chemotherapie-Komponente der Radiochemotherapie neben der Cisplatin-Monotherapie auch eine Cisplatin-Kombinationschemotherapie als Option benennt. Dies bleibt für die Nutzenbewertung ohne Konsequenz, da der pU keine Daten zu dieser zusätzlich benannten Option vorlegt. Die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Studienpool und Studiendesign

Der Studienpool der vorliegenden Nutzenbewertung umfasst übereinstimmend mit dem pU die Studie KEYNOTE A18. Die Studie KEYNOTE A18 ist eine noch laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Pembrolizumab + Radiochemotherapie gegenüber Placebo + Radiochemotherapie. Die Radiochemotherapie bestand dabei jeweils aus einer perkutanen Strahlentherapie in Kombination mit Cisplatin, gefolgt von einer Brachytherapie. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom, definiert als Stadium IB2 bis IIB (nodal-positiv) oder Stadium III bis IVA (nodal-positiv oder nodal-negativ) gemäß FIGO 2014, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben.

Insgesamt wurden 1060 Patientinnen eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Pembrolizumab + Radiochemotherapie (N = 529) oder Placebo + Radiochemotherapie (N = 531) zugeteilt.

Für die vorliegende Nutzenbewertung ist nur die Teilpopulation der Patientinnen im Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014 relevant. Sie umfasst 296 Patientinnen im Interventionsarm und 305 Patientinnen im Vergleichsarm. Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Ergebnisse für diese Teilpopulation vor. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Interventionsarm und Placebo + Radiochemotherapie im Vergleichsarm erfolgte weitgehend gemäß den Angaben der Fachinformationen und den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom.

Die primären Endpunkte der Studie KEYNOTE A18 sind progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben. Weitere Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum präspezifizierten 2. Datenschnitt vom 08.01.2024 herangezogen.

Folgetherapien

In der Studie KEYNOTE A18 erhielten im Interventionsarm etwa 16 % und im Vergleichsarm etwa 26 % der Patientinnen mindestens 1 systemische antineoplastische Folgetherapie. Dabei wurden am häufigsten die Wirkstoffe Paclitaxel, Bevacizumab, und die Platinverbindungen Cisplatin und Carboplatin gegeben.

Die eingesetzten Folgetherapien sind zunächst konsistent mit den Empfehlungen der S3Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom aus dem Jahr 2022, die bei Patientinnen mit rezidiviertem, persistierendem oder metastasiertem

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Zervixkarzinom eine Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel und Bevacizumab als mögliche Therapie nennt.

Mit der Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab wurde 2022 eine weitere Therapieoption zur Erstlinienbehandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinom mit PD-L1exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) zugelassen. In der zulassungsbegründenden Studie KEYNOTE 826 wurde ein deutlicher Überlebensvorteil dieser Kombination gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (ggf. in Kombination mit Bevacizumab) gezeigt. Der G-BA hat für diese Therapieoption auf Basis der Bewertung des IQWiG einen beträchtlichen Zusatznutzen beschlossen. Pembrolizumab kam jedoch in der vorliegenden Studie KEYNOTE A18 nur bei wenigen Patientinnen zum Einsatz. Obwohl bei mehr als 90 % der Patientinnen die Tumoren PD-L1 exprimierten, erhielten, bezogen auf diejenigen Patientinnen im Vergleichsarm, die mit einer systemischen Folgetherapie behandelt wurden, nur etwa 9 % Pembrolizumab. In einer neueren internationalen Leitlinie aus dem Jahr 2024 wird für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom mit PD-L1exprimierenden Tumoren bereits Pembrolizumab als eine der bevorzugten Optionen empfohlen.

Die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben werden maßgeblich durch die nach Abbruch der Studienbehandlung eingesetzten antineoplastischen Folgetherapien beeinflusst. Es ist davon auszugehen, dass ein relevanter Anteil der Patientinnen vom Einsatz der neuen Pembrolizumab-Kombinationstherapie profitiert hätte. Dies wird bei der Bewertung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials und bei der Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens berücksichtigt.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial für die Studie KEYNOTE A18 wird als niedrig eingestuft.

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität, erhoben mittels European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30), EORTC QLQ – Cervical Cancer 24 (CX24) und visueller Analogskala (VAS) des EQ-5D, jeweils als niedrig eingestuft.

Für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben und zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, mit Ausnahme des Endpunkts Abbruch wegen UEs, wird das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft. Für den Endpunkt Abbruch

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

Morbidität

Symptomatik

- EORTC QLQ C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö)

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Verstopfung zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- EORTC QLQ CX24 (Symptomerleben, Lymphödem, periphere Neuropathie, menopausale Symptome und sexuelle / vaginale Funktionsfähigkeit)

Für die Endpunkte Symptomerleben, Lymphödem, periphere Neuropathie und menopausale Symptome zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt sexuelle / vaginale Funktionsfähigkeit liegen keine verwertbaren Daten vor. Es ergibt sich daher kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab +

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand

EQ-5D VAS

Für den Endpunkt EQ-5D VAS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- EORTC QLQ C30 (globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, soziale Funktion und emotionale Funktion)

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt emotionale Funktion zeigt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die SMD betrachtet. Das 95 %-KI der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- EORTC QLQ CX24 (sexuelle Aktivität, Sorge vor schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, sexueller Genuss und Körperbild)

Für die Endpunkte sexuelle Aktivität, Sorge vor schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, sexueller Genuss und Körperbild liegen jeweils keine verwertbaren Daten vor. Es ergibt sich daher jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Anämie (SUEs) und Hypokaliämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Anämie (SUEs) und Hypokaliämie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich mit Radiochemotherapie.

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Demgegenüber zeigen sich für mehrere Endpunkte der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit geringem bis zu beträchtlichem Ausmaß. Der Vorteil im Endpunkt Gesamtüberleben überwiegt in der Abwägung des Zusatznutzens, wird jedoch durch die Nachteile bei den Nebenwirkungen, insbesondere der schweren UEs, relativiert.

Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie.

Tabelle 3: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie[a]

Der pU weicht von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dahingehend ab, dass er als Chemotherapie-Komponente der Radiochemotherapie neben der Cisplatin-Monotherapie auch eine Cisplatin-Kombinationschemotherapie als Option benennt. Dies bleibt für die Nutzenbewertung ohne Konsequenz, da der pU keine Daten zu dieser zusätzlich benannten Option vorlegt. Die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie (siehe Abschnitt I 3.1).

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Pembrolizumab (Stand zum 04.10.2024)

• bibliografische Recherche zu Pembrolizumab (letzte Suche am 30.09.2024)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Pembrolizumab (letzte Suche am 30.09.2024)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Pembrolizumab (letzte Suche am 30.09.2024)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Pembrolizumab (letzte Suche am 28.11.2024), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool– RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Radiochemotherapie[a]

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Die Studie KEYNOTE A18 ist eine noch laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Pembrolizumab + Radiochemotherapie gegenüber Placebo + Radiochemotherapie. Die Radiochemotherapie bestand dabei jeweils aus einer perkutanen Strahlentherapie in Kombination mit Cisplatin, gefolgt von einer Brachytherapie. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom, definiert als Stadium IB2 bis IIB (nodal-positiv) oder Stadium III bis IVA (nodal-positiv oder nodal-negativ) gemäß FIGO 2014, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben. Die Patientinnen mussten außerdem einen guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1, aufweisen.

Insgesamt wurden 1060 Patientinnen eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig entweder einer Behandlung mit Pembrolizumab + Radiochemotherapie (N = 529) oder Placebo + Radiochemotherapie (N = 531) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geplanter

Art der perkutanen Strahlentherapie (intensitätsmodulierte Radiotherapie [IMRT] / volumetrische Arc-Technik [VMAT] vs. nicht IMRT / -VMAT), Krankheitsstadium zu Screening (Stadium IB2 bis IIB [nodal-positiv] vs. Stadium III bis IVA [nodal-negativ oder nodalpositiv] gemäß FIGO 2014) und geplante Gesamtstrahlendosis aus perkutaner Strahlentherapie + Brachytherapie (< 70 Gy vs. ≥ 70 Gy).

Nach Abschluss der Rekrutierung der oben beschriebenen globalen Kohorte sollten gemäß Studienprotokoll in China weitere Patientinnen randomisiert werden, bis die Anzahl an Studienteilnehmerinnen den lokalen behördlichen Anforderungen entspricht. Diese Studienteilnehmerinnen gehen gemäß Studienplanung nicht in die primäre Analysepopulation der Studie ein. Die chinesische Kohorte soll dann separat nach lokalen Vorgaben analysiert werden. Der pU legt weder Ergebnisse noch weiterführende Informationen zum Rekrutierungsumfang oder geplanten Datenschnitten zur chinesischen Kohorte vor. Auch den Studienunterlagen lassen sich hierzu keine weiterführenden Informationen entnehmen.

Für die vorliegende Nutzenbewertung ist nur die Teilpopulation der Patientinnen im Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014 relevant. Sie umfasst 296 Patientinnen im Interventionsarm und 305 Patientinnen im Vergleichsarm. Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Ergebnisse für diese Teilpopulation vor. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Interventionsarm und Placebo + Radiochemotherapie im Vergleichsarm erfolgte weitgehend gemäß den Angaben der Fachinformationen [8,9] und den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom [10]. Für die Behandlung mit Cisplatin im Rahmen der Radiochemotherapie waren im Studienprotokoll 5 Zyklen geplant, mit einem optionalen 6. Zyklus gemäß lokaler Praxis. Gemäß Fachinformation sollte Cisplatin für 6 Zyklen verabreicht werden. Allerdings entspricht das in der Studie geplante Behandlungsschema den Empfehlungen der S3-Leitlinie [10]. Daher bleibt die Abweichung von der Fachinformation ohne Konsequenz.

Bezüglich der Strahlentherapie weicht das Vorgehen in der Studie KEYNOTE A18 in 2 Punkten von den Leitlinienempfehlungen ab. Für die perkutane Strahlentherapie waren gemäß Studienprotokoll neben den von der S3-Leitlinie empfohlenen IMRT und VMAT auch andere Verfahren erlaubt. In der Studie KEYNOTE A18 erhielten jedoch mehr als 85 % der Patientinnen eine IMRT oder VMAT (siehe Tabelle 9). Die im Studienprotokoll geplante Mindeststrahlendosis (Gesamtdosis aus perkutaner Strahlentherapie und Brachytherapie) von 70 Gy bis 80 Gy liegt unterhalb der von der Leitlinie empfohlenen Dosis von 85 Gy. Die im Studienverlauf den Patientinnen tatsächlich verabreichte Gesamtstrahlendosis lag jedoch im Median in beiden Studienarmen bei ca. 87 Gy (siehe Tabelle 9). Somit ergeben sich aus beiden Abweichungen keine Konsequenzen für die Nutzenbewertung.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Die primären Endpunkte der Studie KEYNOTE A18 sind progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben. Weitere Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Datenschnitte

Bei der Studie KEYNOTE A18 handelt es sich um eine noch laufende Studie. Bisher liegen 2 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt (09.01.2023): präspezifizierte Interimsanalyse nach Abschluss der Rekrutierung und etwa 237 Ereignisse im Endpunkt PFS
• 2. Datenschnitt (08.01.2024): präspezifizierte Interimsanalyse nach etwa 304 Ereignissen im Endpunkt PFS

Für die vorliegende Nutzenbewertung ist der aktuellere 2. Datenschnitt relevant. Der pU zieht diesen Datenschnitt ebenfalls zur Ableitung des Zusatznutzens heran. Der finale Datenschnitt zur Analyse des Gesamtüberlebens steht noch aus und soll nach etwa 240 Ereignissen im Endpunkt Gesamtüberleben stattfinden.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a]

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität sind systematisch verkürzt, da sie lediglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression erhoben wurden. Die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurden lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 bzw. 90 Tage) erhoben, sodass die Beobachtungszeiten für diese Endpunkte ebenfalls systematisch verkürzt sind. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakteristika der Patientinnen

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen in der eingeschlossenen Studie.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Die Charakteristika der Patientinnen der Studie KEYNOTE A18 sind zwischen den beiden Studienarmen weitgehend ausgeglichen. Die Patientinnen waren im Mittel 51 bzw. 52 Jahre alt und wiesen mehrheitlich einen ECOG-PS von 0 auf. Überwiegend waren die Patientinnen asiatisch (etwa 34 %) oder weiß (etwa 36 %). Bei mehr als 80 % der Patientinnen lag ein Plattenepithelkarzinom vor, und mehr als 90 % wiesen einen Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1)-Expression Combined Positive Score (CPS) ≥ 1 auf.

Die Strahlentherapie erfolgte in beiden Studienarmen im Median über 52 Tage und lag damit etwas über der gemäß S3-Leitlinie empfohlenen Gesamtbehandlungsdauer von 45 bis 50

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tagen [10]. Im Median wurde den Patientinnen eine Gesamtstrahlendosis (perkutane Strahlentherapie + Brachytherapie) von ca. 87 Gy verabreicht.

Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a ]

In der Studie KEYNOTE A18 war die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen im Interventionsarm mit 20,0 Monaten länger als im Vergleichsarm mit 16,0 Monaten. Ein Grund dafür ist der deutliche Unterschied im Auftreten von radiologischen Progressionsereignissen, die zum Therapieabbruch führten (57 bzw. 94 Patientinnen, siehe Tabelle 9).

Für den Endpunkt Gesamtüberleben waren die medianen Beobachtungsdauern zwischen den Studienarmen hinreichend vergleichbar (27,1 bzw. 25,3 Monate).

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Für alle weiteren relevanten Endpunkte sind die medianen Beobachtungsdauern im Vergleich zum Endpunkt Gesamtüberleben verkürzt. Die medianen Beobachtungsdauern zwischen den Studienarmen für diese Endpunkte sind jeweils im Interventionsarm länger als im Vergleichsarm.

Folgetherapien

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

Tabelle 11: Angaben zur ersten antineoplastischen Folgetherapie[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b]

In der Studie KEYNOTE A18 waren antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen möglich. Insgesamt erhielten im Interventionsarm etwa 16 % und im Vergleichsarm etwa 26 % der Patientinnen mindestens 1 systemische antineoplastische Folgetherapie, eine palliative Strahlentherapie erhielten 1 % bzw. 3 % der Patientinnen. Bezogen auf die Patientinnen mit Krankheitsprogression (70 vs. 111 Patientinnen im Interventions- und Vergleichsarm) haben somit etwa 71 % bzw. 79 % eine Folgetherapie erhalten. Dabei wurden am häufigsten die Wirkstoffe Paclitaxel, Bevacizumab, und die Platinverbindungen Cisplatin und Carboplatin gegeben.

Die eingesetzten Folgetherapien sind zunächst konsistent mit den Empfehlungen der S3Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom aus dem Jahr 2022, die bei Patientinnen mit rezidiviertem, persistierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom eine Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel und Bevacizumab als mögliche Therapie nennt [10]. Bezogen auf die Patientinnen, die mit einer systemischen Folgetherapie behandelt wurden, haben allerdings nur etwa 30 % der Patientinnen beider Studienarme Bevacizumab erhalten und wurden somit nicht mit der in der S3-Leitlinie empfohlenen Dreifachkombination behandelt. Da die Kombination mit Bevacizumab zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate führt [10], ist es jedoch nachvollziehbar, dass diese Behandlung nicht für alle Patientinnen infrage kam. Daher ergibt sich daraus keine Konsequenz für die Nutzenbewertung.

Mit der Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab wurde zunächst im Oktober 2021 durch die Food and Drug Administration (FDA) und nachfolgend im April 2022 durch die europäische Kommission eine weitere Therapieoption zur Erstlinienbehandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) zugelassen. In der zulassungsbegründenden Studie KEYNOTE 826 wurde ein deutlicher Überlebensvorteil dieser Kombination gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (ggf. in Kombination mit Bevacizumab) gezeigt. Der G-BA hat für diese Therapieoption auf Basis der Bewertung des IQWiG einen beträchtlichen Zusatznutzen beschlossen [11,12]. Pembrolizumab kam in der vorliegenden Studie KEYNOTE A18 nur bei wenigen Patientinnen zum Einsatz. Obwohl bei mehr als 90 % der Patientinnen die Tumoren PD-L1 exprimierten, erhielten, bezogen auf diejenigen Patientinnen im Vergleichsarm, die mit einer systemischen Folgetherapie behandelt wurden, nur etwa 9 % Pembrolizumab. In einer neueren internationalen Leitlinie aus dem Jahr 2024 wird für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren bereits Pembrolizumab als eine der bevorzugten Optionen empfohlen [13,14]. Die Kombination mit Pembrolizumab wurde erst nach Beginn (Mai 2020) der noch laufenden Studie KEYNOTE A18 zugelassen. Allerdings hat der pU keine Anpassungen im Studienprotokoll vorgenommen, die

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

die Möglichkeit eines Wechsels der Patientinnen im Vergleichsarm auf eine Kombinationsbehandlung mit Pembrolizumab vorgesehen hätten.

Die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben werden maßgeblich durch die nach Abbruch der Studienbehandlung eingesetzten antineoplastischen Folgetherapien beeinflusst. Es ist davon auszugehen, dass ein relevanter Anteil der Patientinnen vom Einsatz der neuen Pembrolizumab-Kombinationstherapie profitiert hätte. Dies wird bei der Bewertung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials und bei der Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2 und Abschnitt I 5.1).

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a]

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial für die Studie KEYNOTE A18 wird als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Aus Sicht des pU sind die Ergebnisse der Studie KEYNOTE A18 auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. Die Mehrheit der Patientinnen der Teilpopulation im Stadium III bis IVA (FIGO 2014) habe eine Radiochemotherapie gemäß den Empfehlungen der nationalen S3-Leitlinie und dem überwiegenden Vorgehen im deutschen Versorgungsalltag erhalten [15-17]. Auch die weiteren demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der Patientinnen seien mit der deutschen Zielpopulation vergleichbar.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik

• erhoben mittels European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30)

• erhoben mittels EORTC QLQ – Cervical Cancer 24 (CX24)

• Gesundheitszustand, erhoben mittels visueller Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mittels EORTC QLQ-C30

• erhoben mittels EORTC QLQ-CX24

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere unerwünschte Ereignisse (UEs; Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UEs)

• immunvermittelte schwere UEs

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a]

Anmerkungen zu Endpunkten

Gesamtüberleben

Ein beobachteter Effekt im Endpunkt Gesamtüberleben wird nicht nur durch die initiale Studienbehandlung, sondern auch durch die nach Therapieabbruch eingesetzten Folgetherapien beeinflusst. Damit ein beobachteter Effekt im Endpunkt Gesamtüberleben sinnvoll interpretiert werden kann, ist daher eine adäquate Folgebehandlung der Patientinnen nach Abbruch der Studienbehandlung notwendig.

Wie in Abschnitt I 3.2 beschrieben, werden in der relevanten Teilpopulation der Studie KEYNOTE A18 Mängel bezüglich der eingesetzten Folgetherapien gesehen. Aufgrund der Größe des Effekts im Endpunkt Gesamtüberleben wird dieser dennoch als eingeschränkt

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

interpretierbar eingeschätzt, das Ausmaß des Zusatznutzens wird aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten als nicht quantifizierbar eingeschätzt.

Scheitern des kurativen Therapieansatzes

Im vorliegenden Anwendungsgebiet stellt die Radiochemotherapie einen kurativen Therapieansatz dar. Das Nichterreichen einer Remission oder das Wiederauftreten der Erkrankung nach erreichter Remission bedeutet, dass der kurative Therapieansatz in dieser Therapielinie gescheitert ist. Das Scheitern des kurativen Therapieansatzes stellt im vorliegenden Anwendungsgebiet ein patientenrelevantes Ereignis dar, da darauf in der Regel ein Übergang in eine palliative Behandlungssituation folgt. Daher wird das Scheitern des kurativen Therapieansatzes in der vorliegenden Bewertung als patientenrelevanter Endpunkt betrachtet.

Eine zwingende Voraussetzung für die Operationalisierung dieses Endpunkts stellt die Feststellung der Tumorfreiheit der Patientinnen während oder nach erfolgter potenziell kurativer Therapie dar und zwar zu einem Zeitpunkt, an dem davon auszugehen ist, dass sich der Therapieerfolg eingestellt hat. Bei Nichterreichen einer Tumorfreiheit zu diesem Zeitpunkt sowie beim Auftreten von Rezidiven zu einem Zeitpunkt nach Feststellung der Tumorfreiheit ist demnach vom Scheitern des kurativen Therapieansatzes auszugehen.

Die vom pU vorgelegten Analysen sind nicht geeignet, um den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes abzubilden. Der pU legt für diesen Endpunkt in Modul 4 A Analysen zum PFS vor. Das PFS war in der Studie KEYNOTE A18 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder dem Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis als erstes auftritt. Dabei erfolgte die Auswertung der Krankheitsprogression durch die Prüfärztin oder den Prüfarzt, basierend auf einem radiologischen Ereignis gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 oder einer optionalen Biopsie zur histopathologischen Bestätigung bei Verdacht auf eine Krankheitsprogression.

Die vom pU vorgelegten Analysen zum Endpunkt PFS bilden nur diejenigen Ereignisse ab, bei denen es im Laufe der Beobachtung zu einer Krankheitsprogression nach RECIST-Kriterien gekommen ist. Eine Aussage dazu, ob und wie viele der Patientinnen der Studienpopulation eine Tumorfreiheit erreichten, ist auf Basis der vom pU vorgelegten Analysen nicht möglich. Somit ist die vom pU vorgelegte Operationalisierung nicht geeignet, um das Scheitern des kurativen Therapieansatzes abzubilden.

Darüber hinaus ist die Beobachtungsdauer in der Studie KEYNOTE A18 zum Zeitpunkt des für die Nutzenbewertung herangezogenen 2. Datenschnitts zu kurz, um das Auftreten von Ereignissen zum Scheitern des kurativen Ansatzes bei allen Patientinnen abzudecken. So treten Rezidive in der Regel in den ersten 5 Jahren nach Radiochemotherapie auf, mehrheitlich

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach erfolgter Primärtherapie [10,18-20]. Beim vorliegenden Datenschnitt lag die mediane Beobachtungsdauer bei etwas mehr als 2 Jahren (siehe Tabelle 10, bezogen auf das Gesamtüberleben) und ist zudem auch nur etwas länger als die mediane Behandlungsdauer bis zum Abschluss der Monotherapiephase mit Pembrolizumab.

Zusammenfassend wird der Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes in der vorliegenden Operationalisierung nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.

Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CX24, EQ-5D VAS

Für die Endpunkte Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CX24 und EQ-5D VAS, legt der pU Analysen für die mittlere Änderung zwischen Baseline und dem letzten Zeitpunkt vor, zu dem die Rücklaufquoten mindestens 60 % betrugen (dieser Zeitpunkt war präspezifiziert und war zu Woche 60 erreicht). Die Berechnung erfolgte mittels Constrained Longitudinal Data Analysis (cLDA). Diese Auswertungen werden für die Nutzenbewertung herangezogen. Grundsätzlich sind für diese Endpunkte auch Responderanalysen möglich, die gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [21] zu bevorzugen wären.

PGI-S und PGI-C

Der pU legt in Modul 4 A Ergebnisse der patientenberichteten 1-Item-Skalen Patient Global Impression of Severity (PGI-S) und Patient Global Impression of Change (PGI-C) vor. Allerdings finden sich in den Studienunterlagen keine Angaben zum Wortlaut der Items. Daher kann die Patientenrelevanz der mit dem PGI-S und PGI-C erhobenen Endpunkte nicht eingeschätzt werden. Die Ergebnisse des PGI-S und des PGI-C werden daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Dessen ungeachtet zeigen die Ergebnisse weder für den PGI-S noch für den PGI-C statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen.

Nebenwirkungen

Bei der Betrachtung von Nebenwirkungen ist primär relevant, bei wie vielen Patientinnen ein Ereignis aufgetreten ist. Für diese Analysen ist das relative Risiko das adäquate Effektmaß. Bei Ereigniszeitanalysen mit dem Hazard Ratio als Effektmaß können sich dagegen Effekte auch aufgrund eines früheren oder späteren Auftretens des Ereignisses ergeben, und nicht auf Basis der Anteile. Es gibt jedoch Situationen mit unterschiedlichen Beobachtungsdauern zwischen den Studienarmen, in denen das relative Risiko nicht geeignet ist, und stattdessen Ereigniszeitanalysen vorgelegt werden sollen [21]. Der pU legt für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen Analysen zum Anteil der Patientinnen mit Ereignis vor, bei denen das relative Risiko als Effektmaß angegeben wird. Da jedoch ein relevanter Unterschied zwischen den medianen Beobachtungsdauern im Interventions- und Vergleichsarm besteht (siehe Tabelle 10), ist das relative Risiko nur eingeschränkt interpretierbar. Ereigniszeitanalysen mit

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

dem Hazard Ratio als Effektmaß wären daher gemäß Modulvorlage die geeignete Auswertung. Trotz der Unsicherheiten, die sich durch die Betrachtung des relativen Risikos ergeben, werden diese in der vorliegenden Situation einer Add-on-Therapie im Interventionsarm als hinreichend interpretierbar angesehen, um etwa signifikante Effekte bezüglich Nebenwirkungen zu detektieren, die gemäß Fachinformation für eine PembrolizumabBehandlung charakteristisch sind (siehe Tabelle 15). Daher werden die vom pU vorgelegten Auswertungen für die Nutzenbewertung dennoch herangezogen.

Immunvermittelte UEs

Der pU legt in Modul 4 A Analysen zu immunvermittelten UEs von besonderem Interesse vor. Dabei werden die immunvermittelten UEs anhand einer prädefinierten, aber regelmäßig aktualisierten PT-Sammlung ermittelt. Diese Operationalisierung wird als hinreichende Annäherung für die immunvermittelten UEs angesehen. Der pU legt ausschließlich Auswertungen der Gesamtraten vor, eine Darstellung der Ergebnisse auf Ebene von PTs oder SOCs hingegen nicht.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a]

Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben wird als hoch eingestuft. Maßgeblich für das hohe Verzerrungspotenzial sind Unsicherheiten bei den verabreichten Folgetherapien (siehe Abschnitt I 3.2 und Abschnitt I 4.1).

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität, erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CX24 und EQ-5D VAS, wird jeweils als niedrig eingestuft.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Für die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, mit Ausnahme des Endpunkts Abbruch wegen UEs, wird das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft. Dies ist auf unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlichen Beobachtungsdauern zurückzuführen. Diese ergeben sich daraus, dass die Erhebung von Nebenwirkungen an das Ende der Studienbehandlung gekoppelt ist, und die Patientinnen im Interventionsarm im Median länger behandelt wurden als im Vergleichsarm (siehe Tabelle 8 und Tabelle 10).

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 15 und Tabelle 16 fassen die Ergebnisse zum Vergleich von Pembrolizumab + Radiochemotherapie mit Placebo + Radiochemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Zur Beurteilung der klinischen Relevanz wird bei statistisch signifikanter Mittelwertdifferenz eine standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) herangezogen.

Kaplan-Meier-Kurven zur Ereigniszeitanalyse des Endpunkts Gesamtüberleben sind in I Anhang B dargestellt. Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C dargestellt. Eine Auflistung der aufgetretenen immunvermittelten UEs, immunvermittelten SUEs und schweren immunvermittelten UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) nach Systemorganklasse (SOC), bevorzugtem Begriff (PT) oder gesammelt nach Kategorie liegt nicht vor.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a]

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Placebo + Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für die patientenberichteten Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CX24 und EQ-5D VAS) maximal Hinweise und für das Gesamtüberleben sowie für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltpunkte, beispielsweise auf / für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

Morbidität

Symptomatik

EORTC QLQ-C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö)

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Verstopfung zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die SMD betrachtet. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-CX24 (Symptomerleben, Lymphödem, periphere Neuropathie, menopausale Symptome und sexuelle / vaginale Funktionsfähigkeit)

Für die Endpunkte Symptomerleben, Lymphödem, periphere Neuropathie und menopausale Symptome zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt sexuelle / vaginale Funktionsfähigkeit liegen keine verwertbaren Daten vor. Es ergibt sich daher kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Gesundheitszustand

EQ-5D VAS

Für den Endpunkt EQ-5D VAS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 (globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion, soziale Funktion und emotionale Funktion)

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für den Endpunkt emotionale Funktion zeigt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Um die Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die SMD betrachtet. Das 95 %-KI der SMD liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-CX24 (sexuelle Aktivität, Sorge vor schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, sexueller Genuss und Körperbild)

Für die Endpunkte sexuelle Aktivität, Sorge vor schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, sexueller Genuss und Körperbild liegen jeweils keine verwertbaren Daten vor. Es ergibt sich daher jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Anämie (SUEs) und Hypokaliämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Anämie (SUEs) und Hypokaliämie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich zu Placebo + Radiochemotherapie.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung wird folgendes Subgruppenmerkmal betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

Das genannte Subgruppenmerkmal war in der Studie KEYNOTE A18 prädefiniert, allerdings nur für die Endpunkte Gesamtüberleben und PFS.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Unter Anwendung der oben beschriebenen Methodik zeigen sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Effekte.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [21].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17).

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] vs. Radiochemotherapie[a] (mehrseitige Tabelle)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] im Vergleich zu Radiochemotherapie[a]

In der Gesamtschau zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte für Pembrolizumab + Radiochemotherapie im Vergleich mit Radiochemotherapie.

Auf der Seite der positiven Effekte zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Demgegenüber zeigen sich für mehrere Endpunkte der Kategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden mit geringem bis zu beträchtlichem Ausmaß.

Der Vorteil im Endpunkt Gesamtüberleben überwiegt in der Abwägung des Zusatznutzens, wird jedoch durch die Nachteile bei den Nebenwirkungen, insbesondere der schweren UEs, relativiert.

Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 19: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[a] – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Merck Sharp & Dohme. A Randomized, Phase 3, Double-Blind Study of

Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab for the Treatment of High-risk, Locally Advanced Cervical Cancer (KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047); study MK-3475-A18; clinical study report [unveröffentlicht]. 2024.

3. Merck Sharp Dohme. A Randomized, Phase 3, Double-Blind Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab for the Treatment of High-risk, Locally Advanced Cervical Cancer (KEYNOTE-A18 / ENGOT-cx11/GOG-3047) [online]. [Zugriff: 04.12.2024]. URL: - = - https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query eudract_number:2019 003152-37.

4. Merck Sharp & Dohme. Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab for the Treatment of High-risk, Locally Advanced Cervical Cancer [online]. 2024 [Zugriff: 04.12.2024]. URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2022501972-25-00.

5. Merck Sharp & Dohme. Study of Chemoradiotherapy With or Without Pembrolizumab (MK-3475) For The Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer (MK-3475-A18/KEYNOTEA18/ENGOT-cx11/GOG-3047) [online]. 2024 [Zugriff: 04.12.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04221945.

6. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase -

3 clinical trial. Lancet 2024; 403(10434): 1341-1350. https://doi.org/10.1016/S0140 6736(24)00317-9.

7. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2024; 404(10460): 13211332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01808-7.

8. MSD. KEYTRUDA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 10.2024 [Zugriff: 03.01.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

9. Teva. Cisplatin Teva 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 12.2018 [Zugriff: 03.01.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

10. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom [online]. 2022 [Zugriff: 03.01.2025]. URL: - https://www.leitlinienprogramm

onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Zervixkarzinom/Version_2/LL_Ze rvixkarzinom_Langversion_2.2.pdf.

11. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Pembrolizumab (Zervixkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2022 - [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a22

70_pembrolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

12. Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Zervixkarzinom, PD-L1-Expression ≥ 1 (CPS), Kombination mit oder ohne Bevacizumab) [online]. 2023 [Zugriff: 10.02.2025]. URL: - https://www.g ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/857.

13. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Cervical Cancer V.1.2022; Interim on 10/08/21 [online]. 2021 [Zugriff: 10.02.2025]. URL:

https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-process/transparency-process-andrecommendations/GetFileFromFileManagerGuid?FileManagerGuidId=1717d504-a65f-4b73b56d-3219bb2e3002.

14. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients; Cervical Cancer [online]. 2024 [Zugriff: 11.02.2025]. URL:

• • https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/cervical patient guideline.pdf.

15. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. Langversion 2.2. AWMF-Registernummer: 032/033OL. Stand: - März [online]. 2022. URL: https://register.awmf.org/assets/guidelines/032 - 033OLl_S3_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_Zervixkarzinom_2022 03.pdf.

16. Deutsche Krebsgesellschaft. Jahresbericht der zertifizierten Gynäkologischen Krebszentren [online]. 2023 [Zugriff: 13.08.2024]. URL: https://www.onkozert.de/2024/01/15/jahresberichte-der-zertifizierungssysteme-2023/.

17. Marnitz S, Akuoma-Boateng D, Herter J. Radiochemotherapie oder operative Therapie bei Zervixkarzinom – was und zu welcher Zeit? Der Gynäkologe 2019; 52(8): 587-593. https://doi.org/10.1007/s00129-019-4463-1.

18. Elit L, Fyles AW, Devries MC et al. Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2009; 114(3): 528-535. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2009.06.001.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

19. Gennigens C, De Cuypere M, Hermesse J et al. Optimal treatment in locally advanced cervical cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2021; 21(6): 657-671. https://doi.org/10.1080/14737140.2021.1879646.

20. Pang SS, Murphy M, Markham MJ. Current Management of Locally Advanced and Metastatic Cervical Cancer in the United States. JCO Oncol Pract 2022; 18(6): 417-422. https://doi.org/10.1200/OP.21.00795.

21. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.09.2024]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

22. Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574. https://doi.org/10.1016/0167-9473(94)90148-1.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Pembrolizumab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: https://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(Cervix Cancer OR Cervical Cancer) [Condition/Disease] AND (pembrolizumab OR MK-3475 OR SCH900475)[Intervention/treatment] \ Phase: 2, 3, 4

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(pembrolizumab* OR MK-3475 OR MK3475 OR (MK 3475) OR SCH-900475 OR (SCH 900475) OR SCH900475) AND (Cervix* OR Cervical*)

3. Clinical Trials Information System (CTIS)

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials

• Eingabeoberfläche: Basic Search (Contain any of these terms)

Suchstrategie 1

cervical[Contain all of these terms] AND (pembrolizumab, MK-3475, MK3475, SCH-900475, SCH900475)[Contain any of these terms]

Suchstrategie 2

cervix[Contain all of these terms] AND (pembrolizumab, MK-3475, MK3475, SCH-900475, SCH900475)[Contain any of these terms]

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben der Teilpopulation (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) der Studie KEYNOTE A18

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und bei mindestens 1 % der Patientinnen in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs werden alle Ereignisse dargestellt, die bei mindestens 2 Patientinnen (unabhängig von der Studienarmzugehörigkeit) auftraten.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b]

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b]

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 23: Häufige Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 23: Häufige Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Pembrolizumab + Radiochemotherapie[b] vs. Placebo + Radiochemotherapie[b] (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die Anforderungen für die qualitätsgesicherte Anwendung und den wirksamen Einsatz auf Basis der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse ergeben sich aus der aktuellen Fachinformation.

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® bei Erwachsenen beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.

Die Patienten sollten mit KEYTRUDA® bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms: Patienten sollten gleichzeitig mit KEYTRUDA® und Radiochemotherapie behandelt werden, gefolgt von KEYTRUDA® als Monotherapie. KEYTRUDA® kann entweder mit Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von 24 Monaten gegeben werden.

Basierend auf begrenzten Sicherheitsdaten von Patienten ≥ 75 Jahre zeigte Pembrolizumab bei Anwendung in Kombination mit Chemotherapie eine geringere Verträglichkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Die Behandlung mit KEYTRUDA® muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Jeder Arzt, der KEYTRUDA® verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA® mit dem Patienten

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

besprechen. Die Patientenkarte wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

Die Patienten müssen auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet werden. In der Fachinformation sind Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA® bei immunvermittelten Nebenwirkungen aufgeführt, ebenso sind Bedingungen für Therapieabbrüche und Therapieunterbrechungen aufgrund auftretender immunvermittelter Nebenwirkungen beschrieben. Die Anwendung von KEYTRUDA® wurde bei einigen besonderen Patientengruppen (z.B. bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion) nicht untersucht bzw. es liegen nur begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, so dass es für diese Patientengruppen einer besonderen klinischen Überwachung bedarf.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden. Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Vor der Produkteinführung von KEYTRUDA® in jedem Mitgliedstaat und im weiteren Lebenszyklus des Arzneimittels muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen initial und bei jeder Aktualisierung den Inhalt und das Format des Schulungs- und Informationsprogramms, einschließlich der Kommunikationsmedien und der Verbreitungsmodalitäten, sowie alle weiteren Aspekte bzgl. des Programms mit der jeweiligen zuständigen nationalen Behörde (für Deutschland: Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) abstimmen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass in jedem Mitgliedstaat, in dem KEYTRUDA® vermarktet wird, sowohl alle Ärzte/medizinisches Fachpersonal, die KEYTRUDA® voraussichtlich verordnen/anwenden werden, als auch alle Patienten, die mit KEYTRUDA® behandelt werden, und deren Betreuungspersonen, Zugang

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

zu Schulungs- und Informationsmaterial für den Patienten erhalten, bzw. ihnen dieses zur Verfügung gestellt wird.

Das Schulungs- und Informationsprogramm dient zur Erhöhung der Aufmerksamkeit der Patienten und/oder deren Betreuungspersonen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome, um ein frühes Erkennen/Feststellen von möglichen immunvermittelten Nebenwirkungen zu ermöglichen.“

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Teil II: Anzahl der Patientinnen sowie Kosten der Therapie

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |II||Tabellenverzeichnis ............................................................................................... II.3| |II||Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... II.4| |II|1|Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem| |||Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ............................................................... II.5| ||II|1.1
Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.5| ||II|1.2
Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.5| ||II|1.3
Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ......................................... II.5| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.5| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.6| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ...... II.7| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen .......................................... II.7| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen – Zusammenfassung ................................................. II.7| |II|2|Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .... II.8| ||II|2.1
Behandlungsdauer .......................................................................................... II.8| ||II|2.2
Verbrauch ....................................................................................................... II.9| ||II|2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| |||Vergleichstherapie .........................................................................................II.10| ||II|2.4
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.10| ||II|2.5
Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.11| ||II|2.6
Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.12| ||II|2.7
Versorgungsanteile ........................................................................................II.14| |II|3|Literatur...............................................................................................................II.15|

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II Abkürzungsverzeichnis

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Das Zervixkarzinom stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß Fachinformation [1]. Pembrolizumab ist demnach gemäß dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß International Federation of Gynaecology and Obstetrics [FIGO] 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU erläutert, dass der kurative Therapiestandard für Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) derzeit auf eine Radiochemotherapie abstellt. Das Scheitern einer Radiochemotherapie bedeute in den meisten Fällen den Übergang in die palliative Therapie. Daher bestehe in der Erstlinientherapie ein hoher therapeutischer Bedarf für alternative Behandlungsoptionen.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Tabelle 1 zusammenfassend dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Tabelle 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen in der GKVZielpopulation

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Schritt 1: prognostizierte Inzidenz des Zervixkarzinoms im Jahr 2024

Der pU entnimmt die rohen Inzidenzraten des Zervixkarzinoms (Diagnosecode C53, Bösartige Neubildung der Cervix uteri gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision [ICD-10]) für die Jahre 2013 bis 2022 einer Datenbankabfrage des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) des Robert Koch-Instituts (RKI) [2]. Mittels linearer Extrapolation schätzt er eine rohe Inzidenzrate von 10,8 Fällen je 100 000 Frauen für das Jahr 2024. Anschließend prognostiziert er unter Berücksichtigung der 15. Koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (Variante G1-L2-W2: Auswirkungen einer niedrigen Geburtenhäufigkeit bei moderater Entwicklung der Lebenserwartung und des Wanderungssaldos) [3] eine Anzahl von 4642 inzidenten Patientinnen mit Zervixkarzinom für das Jahr 2024.

Schritt 2: Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (FIGO-Stadium III bis IVA)

Aus dem Jahresbericht „Gynäkologische Krebszentren 2023“ der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) [4] entnimmt der pU den Anteil der Primärfälle mit Zervixkarzinom, die den FIGOStadien III bis IVA zugeordnet werden können. Im Kennzahlenjahr 2021 wurden an 177 gynäkologischen Krebszentren 517 von insgesamt 2809 Primärfällen mit Zervixkarzinom in den entsprechenden Stadien III bis IVA diagnostiziert. Den daraus abgeleiteten Anteil von 18,4 % wendet der pU auf die im vorangegangenen Schritt prognostizierte Inzidenz an. Daraus ergibt sich für das Jahr 2024 eine Anzahl von 854 Patientinnen im Anwendungsgebiet.

Schritt 3: Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Unter Berücksichtigung eines zu erwartenden GKV-Anteils von 87,7 % unter den Betroffenen [5,6] ermittelt der pU eine Anzahl von 749 Patientinnen in der GKV-Zielpopulation.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Die vom pU angegebene Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation ist rechnerisch nachvollziehbar und in der Größenordnung plausibel. Hinsichtlich der herangezogenen Quellen sind folgende Aspekte zu beachten:

Zu Schritt 1: Prognostizierte Inzidenz des Zervixkarzinoms im Jahr 2024

Es ist darauf hinzuweisen, dass der pU für die Prognoseberechnungen auch die Zahlen des ZfKD für das Jahr 2022 eingeschlossen hat. Diese sind – wie auf der Homepage des ZfKD [2] angemerkt – noch als vorläufig anzusehen und es ist mit einem nachträglichen Anstieg zu rechnen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Zu Schritt 2: Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (FIGO-Stadium III bis IVA)

Dem aktuellen Jahresbericht „Gynäkologische Krebszentren 2024“ der DKG [7] lässt sich anhand des gleichen Vorgehens ein Anteilswert der Stadien III bis IVA von 21,2 % an allen neu diagnostizierten Zervixkarzinom-Patientinnen entnehmen. Dieser liegt geringfügig oberhalb des vom pU angesetzten Anteilswertes (18,4 %).

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Subgruppen oder Teilpopulationen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen

Für die Prognose der Inzidenz und der 5-Jahres-Prävalenz des Zervixkarzinoms legt der pU das methodische Vorgehen aus Abschnitt II 1.3.1 (Schritt 1) zugrunde. Auf dieser Grundlage geht er bis zum Jahr 2029 von einer sinkenden Inzidenz und 5-Jahres-Prävalenz aus. Der pU prognostiziert für das Jahr 2029 eine Anzahl von 4446 inzidenten und 13 726 prävalenten Patientinnen (5-Jahres-Prävalenz).

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen – Zusammenfassung

Tabelle 2: Anzahl der Patientinnen in der GKV-Zielpopulation

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie gefolgt von einer Brachytherapie) die folgende zweckmäßigen Vergleichstherapie benannt:

• Radiochemotherapie bestehend aus einer perkutanen Strahlentherapie (EBRT) in Kombination mit Cisplatin (Monotherapie), gefolgt von einer Brachytherapie

Der pU macht für das zu bewertende Therapieregime für die Radiochemotherapie – analog zur benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie – Angaben zur EBRT mit Cisplatin als Radiosensitizer gefolgt von einer Brachytherapie. Der pU liefert für das 1. Behandlungsjahr Kostenangaben für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie. Für das 2. Behandlungsjahr weist der pU im Rahmen der zu bewertenden Therapie Kosten für eine Pembrolizumab-Monotherapie aus. Der pU gibt an, dass die von ihm verwendeten Behandlungsprotokolle über die jeweiligen Fachinformationen von Pembrolizumab und Cisplatin abgebildet werden. Für die vorliegende Bewertung werden die vom pU angegebenen Behandlungsprotokolle mit den Empfehlungen der Fachinformation abgeglichen. Ist den Fachinformationen für die jeweilige Therapie kein empfohlenes Behandlungsprotokoll zu entnehmen oder liegen Abweichungen von den Angaben des pU vor, so erfolgt ein zusätzlicher Abgleich mit Empfehlungen in Leitlinien. Für die Bestrahlungstherapie wurde dem pU zufolge die deutsche S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom (Stand: März 2022) [8] herangezogen.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer der in Abschnitt 3.2 aufgeführten Wirkstoffe und Bestrahlungstherapien decken sich weitgehend mit den Fachinformationen [1,9] und der Leitlinie [8].

Für Pembrolizumab in Kombination mit einer Radiochemotherapie setzt der pU unter Verweis auf die Fachinformation [1] für Pembrolizumab eine Behandlungsdauer von 24 Monaten an. Dabei berücksichtigt er beide in der Fachinformation genannten Dosierungsschemata von 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen. Der pU berechnet bei einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen sowohl für das 1. als auch für das 2. Behandlungsjahr 17,4 Behandlungszyklen. Insgesamt ergeben sich so 34,8 Zyklen in 24 Monaten. Bei einer Dosierung von 400 mg alle 6 Wochen setzt der pU für beide Behandlungsjahre jeweils 8,7 Zyklen an. Daraus ergeben sich insgesamt 17,4 Zyklen innerhalb von 24 Monaten. Bei begrenzter

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Behandlungsdauer sind jedoch nur die im Behandlungszeitraum abgeschlossenen Behandlungszyklen zu betrachten (34 bzw. 17 Zyklen innerhalb von 24 Monaten).

Für die Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit einer simultanen Strahlentherapie setzt der pU in seinen Berechnungen unter Verweis auf die Fachinformation von Cisplatin [9] eine Obergrenze von 6 Zyklen und unter Verweis auf die S3-Leitlinie [8] eine Untergrenze von 5 Zyklen an. Laut Fachinformation [9] erfolgt die Behandlung des Zervixkarzinoms mit Cisplatin in Kombination mit einer Strahlentherapie üblicherweise mit einer Dosis von 40 mg/m[2] Körperoberfläche (KOF) wöchentlich über eine Dauer von 6 Wochen. Gemäß Leitlinie [8] werden üblicherweise mindestens 5 Gaben Cisplatin von je 40 mg/m[2] KOF in 1-wöchigem Abstand gegeben. Gemäß Leitlinie [8] ist zudem ein alternatives Cisplatin-Behandlungsschema mit identischer Dosisdichte möglich. Dieses sieht eine Applikation von 20 mg/m[2] KOF jeweils an Tag 1 bis 5 des 1. und des 5. Bestrahlungszyklus vor. Der sich hieraus ergebende Verbrauch liegt innerhalb der vom pU angesetzten Verbrauchsspanne.

Für die Behandlungsdauer der EBRT verweist der pU ebenfalls auf die S3-Leitlinie [8]. Diese sieht eine Fraktionierung in 5 Einzeldosen von 1,8 bzw. 2 Gy pro Woche bis zu einer Gesamtdosis von 45 bis 50,4 Gy bzw. 50 Gy vor. Der pU setzt in seiner Berechnung 5 Behandlungswochen mit jeweils 5 Bestrahlungen pro Woche und somit eine Anzahl von insgesamt 25 Behandlungstagen an. Gemäß der Leitlinie [8] ergibt sich darüber hinaus bei einer Fraktionierung von 1,8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy eine Obergrenze von insgesamt 28 Behandlungstagen. Auch in der Zulassungsstudie KEYNOTE A18, die der pU ebenfalls als Quelle anführt, war eine Obergrenze von 28 Behandlungstagen für die EBRT vorgesehen (siehe Modul 4).

Für die Behandlungsdauer der Brachytherapie setzt der pU unter Verweis auf die S3-Leitlinie [8] einen 1-wöchigen Zyklus mit 3 bis 5 Behandlungstagen an. Die Leitlinie empfiehlt die Fraktionierung einer Gesamtdosis von 40 bis 50 Gy in 3 bis 5 Einzelbestrahlungen und eine Gesamtbehandlungsdauer aus Tele- und Brachytherapie von maximal 45 bis 50 Kalendertagen [8]. Die Angaben des pU zur Brachytherapie sind auf Basis der Leitlinie nachvollziehbar.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch je Anwendung von Pembrolizumab entsprechen der Fachinformation [1]. Für Pembrolizumab ist eine Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen oder von 400 mg alle 6 Wochen möglich [1]. Der pU berechnet den Gesamtverbrauch pro Jahr anhand der oben genannten Zyklenzahl und rundet zudem für das 2. Behandlungsjahr auf ganze Packungen auf. Da jedoch nur abgeschlossene Zyklen zu betrachten sind (siehe Abschnitt II 2.1), entsteht ein abweichender (geringerer) Gesamtverbrauch (34 anstatt wie vom pU veranschlagt 35 Packungen) über 24 Monate.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Die Angaben des pU zur Dosierung von Cisplatin entspricht der Fachinformation [9]. Der Verbrauch von Cisplatin richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF). Der pU legt für seine Berechnung der KOF die DuBois-Formel und eine durchschnittliche Körpergröße einer Frau von 165,8 cm und ein durchschnittliches Körpergewicht einer Frau von 69,2 kg entsprechend der aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2021 [10] zugrunde. Dies entspricht gemäß DuBois-Formel einer KOF von 1,77 m[2] .

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Pembrolizumab und Cisplatin geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.09.2024 wieder.

Für die EBRT geht der pU von einem überwiegend ambulanten Setting und der Bestrahlung von 1 Zielvolumen aus. Für die EBRT gibt der pU 1-mal pro Behandlungsfall die Ziffern 25211, 25215, 25342, 25343, 34460 und 37302 gemäß des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs (EBM) an (Stand: 3. Quartal 2024). Zudem setzt der pU die EBM-Ziffer 25321 je Bestrahlungssitzung an [11]. Mit Ausnahme des Ansetzens der Ziffer 37302, deren obligater Leistungsinhalt die Koordination einer palliativmedizinischen Versorgung vorschreibt, ist das Vorgehen des pU nachvollziehbar.

Für die Brachytherapie wählt der pU die EBM-Ziffern 25332 und 25333 je Behandlungstag. Dabei definiert er das Ansetzen der Ziffer 25332 als Kosten-Untergrenze und die Kombination der Ziffern 25332 und 25333 als Obergrenze. Gemäß der S3-Leitlinie sollte die Brachytherapie bevorzugt als „Image-guided adaptive brachytherapy“ durchgeführt werden und sowohl vor Einleitung der Radiochemotherapie und mindestens zum Beginn des Afterloadings jeweils ein MRT durchgeführt werden. Demnach ist davon auszugehen, dass die EBM-Ziffer 34460 auch für die Brachytherapie anzusetzen ist und mehrfach abgerechnet wird. Zudem können für die Brachytherapie weitere EBM-Ziffern angesetzt werden, wie beispielsweise die Kostenpauschale bei Verwendung von Ir-192 (EBM Ziffer 40580).

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Pembrolizumab setzt der pU einen Zuschlag von 100 € je Zubereitung für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe an. Diese Kosten können je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen [12,13]. Zudem setzt er die EBM-Ziffer 02100 für Infusionen mit einer Dauer von mindestens 10 Minuten an. Dies ist nachvollziehbar. Es ist darauf hinzuweisen, dass bei ausschließlicher Betrachtung abgeschlossener Zyklen (siehe Abschnitt II 2.1) geringere Kosten über 24 Monate entstehen.

Die weiteren durch den pU veranschlagten Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen für Cisplatin für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Lösung, die Infusion

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

und die Hydratation unterscheiden sich nicht regelhaft zwischen der zu bewertenden Kombinationstherapie und der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Der pU ermittelt für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und EBRT, gefolgt von einer Brachytherapie Jahrestherapiekosten pro Patientin in Höhe von 97 354,70 € bis 103 781,50 €. Für die nachfolgende Pembrolizumab-Monotherapie im 2. Behandlungsjahr ermittelt der pU Jahrestherapiekosten pro Patientin in Höhe von 91 509,10 € bis 92 448,70 €. Die Jahrestherapiekosten beinhalten die Kosten für Arzneimittel und Bestrahlung, Kosten für zusätzliche notwendige GKV-Leistungen und Kosten gemäß Hilfstaxe für die Herstellung parenteraler Zubereitungen. Die Kosten des 1. Jahres sind für Pembrolizumab, Cisplatin und die EBRT für das vom pU veranschlagte Behandlungsschema – trotz der Berücksichtigung der EBM-Ziffer 37302, die ausschließlich im palliativen Setting zu veranschlagen ist – in der Größenordnung plausibel. Wie in Abschnitt II 2.1 beschrieben, können sich bei einer längeren Behandlungsdauer der EBRT für die Obergrenze höhere Kosten für das 1. Jahr ergeben. Die Kosten für die Brachytherapie sind unterschätzt, da weitere EBM-Ziffern veranschlagt werden können. Die Jahrestherapiekosten für das 2. Jahr (Pembrolizumab als Monotherapie) sind überschätzt, da der pU für seine Berechnung nicht die Anzahl vollständig abgeschlossener Zyklen für 24 Monate zugrunde legt. Die Kosten gemäß Hilfstaxe können zudem je nach Höhe des veranschlagten Zuschlags je Zubereitung abweichen.

Die Bewertung der EBRT mit Cisplatin als Radiosensitizer und Brachytherapie als zweckmäßige Vergleichstherapie entspricht der Bewertung im Rahmen der zu bewertenden Therapie.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

Tabelle 3: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU liefert keine quantitativen Angaben zu Versorgungsanteilen für den deutschen Versorgungskontext. Er erläutert, dass ein Teil der Patientinnen aufgrund von Kontraindikationen, Therapieabbrüchen und unerwünschten Ereignissen oder Patientenpräferenzen nicht mit Pembrolizumab behandelt werden kann. Eine Differenzierung nach ambulantem und stationärem Versorgungsbereich sei derzeit nicht möglich, da keine geeigneten Daten vorlägen.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

II 3 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Merck Sharp Dohme. Fachinformation KEYTRUDA (Pembrolizumab) 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Oktober. 2024.

2. Zentrum für Krebsregisterdaten. Datenbankabfrage – aktuelle Krebsstatistiken für Deutschland [online]. 2024 [Zugriff: 12.11.2024]. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.h tml.

3. Statistisches Bundesamt. Vorausberechneter Bevölkerungsstand: Deutschland, Stichtag, Varianten der Bevölkerungsvorausberechnung, Geschlecht, Altersjahre [online]. 2024 -

[Zugriff: 25.09.2024]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsvorausberechnung/_inhalt.html.

4. Deutsche Krebsgesellschaft. Jahresbericht der zertifizierten Gynäkologischen Krebszentren [online]. 2023 [Zugriff: 13.08.2024]. URL: https://www.onkozert.de/2024/01/15/jahresberichte-der-zertifizierungssysteme-2023/.

5. Bundesministerium für Gesundheit. Gesetzliche Krankenversicherung – Kennzahlen und Faustformeln. Stand: August [online]. 2024 [Zugriff: 25.09.2024]. URL: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/krankenversicherung/zahlen-undfakten-zur-krankenversicherung/kennzahlen-daten-bekanntmachungen.html.

6. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsstand – Bevölkerung nach Altersgruppen. Stand: Juni [online]. 2023 [Zugriff: 22.01.2024]. URL:

• https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft

Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/liste-altersgruppen.html#474508.

7. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Senologie. Jahresbericht der zertifizierten Gynäkologischen Krebszentren; Auditjahr 2023 / Kennzahlenjahr 2022; Kennzahlenauswertung 2024 [online]. 2024 [Zugriff: 09.01.2025]. URL:

= - https://www.krebsgesellschaft.de/jahresberichte.html?file files/dkg/deutsche krebsgesellschaft/content/pdf/Zertifizierung/Jahresberichte%20mit%20DOI%20und%20ISBN /Brustkrebszentren/qualitaetsindikatoren_brustkrebs_2024-A1_240821.pdf&cid=122119.

8. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. Langversion 2.2. AWMF-Registernummer: 032/033OL. Stand: März. 2022. URL: https://register.awmf.org/assets/guidelines/032- 033OLl_S3_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_Zervixkarzinom_2022 03.pdf.

Pembrolizumab (Zervixkarzinom, Kombination mit Radiochemotherapie)

9. Accord Healthcare. Fachinformation Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: April. 2023.

10. Statistisches Bundesamt. Körpermaße nach Altersgruppen und Geschlecht. Ergebnisse auf Grundlage des Zensus 2021. Datenstand: 27. März [online]. 2023 [Zugriff: 26.01.2024]. URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-

Umwelt/Gesundheit/Gesundheitszustand-Relevantes-Verhalten/Tabellen/listekoerpermasse.html#104708.

11. Kassenärztliche Bundesvereinigung. Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM) [online]. - 2024 [Zugriff: 09.01.2025]. URL: https://www.kbv.de/media/sp/EBM_Gesamt_ _Stand_3._Quartal_2024.pdf.

12. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII –

Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Relugolix (Prostatakarzinom, fortgeschritten, hormonsensitiv) [online]. 2023 [Zugriff: 14.01.2025]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2689414/2023-04-06_AM-RL-XII_Relugolix_D-873_TrG.pdf.

13. GKV-Spitzenverband, Deutscher Apothekerverband. Anlage 3 zum Vertrag über die Preisbildung für Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen [online]. 2022 [Zugriff: 14.01.2025]. URL: https://www.gkv-

spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/rahmenvertraeg e/hilfstaxe/20220301_Hilfstaxe_Redaktionelle_Gesamtfassung_Anlage_3.pdf.