A24-22·Talazoparib·Cancer

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Talazoparib (Prostatakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A24-22

DOI-URL

https://dx.doi.org/10.60584/A24-22

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Talazoparib, Enzalutamid, Prostata-Tumoren – Kastrationsresistente, Nutzenbewertung, NCT03395197

Keywords

Talazoparib, Enzalutamide, Prostatic Neoplasms – Castration-Resistant, Benefit Assessment, NCT03395197

Medizinisch-fachliche Beratung

• Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Carolin Haubenreich

• Christiane Balg

• Moritz Felsch

• Simone Heß

• Florina Kerekes

• Maximilian Kind

• Philip Kranz

• Katharina Wölke

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patienten sowie Kosten der Therapie ................................................ II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Talazoparib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Talazoparib wird in Kombination mit Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) angewendet, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Talazoparib (in Kombination mit Enzalutamid) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 07.02.2024 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.6| |I||Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... I.12| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.14| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.32| |I|3|Fragestellung 1: Erwachsene mit unvorbehandeltem mCRPC, bei denen eine| |||Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist........................................................... I.36| ||I|3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.36| |||I 3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.36| |||I 3.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.37| ||I|3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.57| |||I 3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.57| |||I 3.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.63| |||I 3.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.65| |||I 3.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.79| ||I|3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.84| |||I 3.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.84| |||I 3.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.91| |I|4|Fragestellung 2: Erwachsene mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine| |||Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist........................................................... I.95| ||I|4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.95| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.95| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.95| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung........... I.96| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.99| |I|Anhang A
Suchstrategien ........................................................................................ I.101|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven .............................................................................. I.102|| ||I|Anhang B.1
Mortalität ......................................................................................... I.102| ||I|Anhang B.2
Morbidität ........................................................................................ I.103| ||I|Anhang B.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ............................................... I.119| ||I|Anhang B.4
Nebenwirkungen .............................................................................. I.126|

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid ................................................................................................................ I.145 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid ................................................................................................... I.149 Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid...................................................................... I.150 Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid ................................................................................................... I.151 Tabelle 24: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid .................................................. I.154

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.110 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.111 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.111 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.112 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.112 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.113 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.113 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.114 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.114 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................... I.115 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................... I.115 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQPR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ........................................................................ I.116 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQPR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ........................................................................... I.116 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................ I.117 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ................................... I.117 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.118 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.118 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ..................................................... I.119 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ........................................................ I.119 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .......................................................................... I.120

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ............................................................................. I.120 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.121 Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.121 Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .......................................................................... I.122 Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ............................................................................. I.122 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .......................................................................... I.123 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ............................................................................. I.123 Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .......................................................................... I.124 Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ............................................................................. I.124 Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQPR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ........................................................................ I.125 Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQPR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ........................................................................... I.125 Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Kohorte 1 (ohne HRRMutation) ....................................................................................................................... I.126 Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Kohorte 2 (mit HRRMutation) ....................................................................................................................... I.126 Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ............................................................................................................... I.127 Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 2 (mit HRRMutation) ....................................................................................................................... I.127 Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .................................................................................................... I.128 Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ....................................................................................................... I.128 Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schwindelgefühl (PT, UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.129 Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schwindelgefühl (PT, UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.129 Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ....................................... I.130

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) ................................................................................... I.131 Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ...................................................................................... I.131 Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) .......................................................................... I.132 Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ............................................................................. I.132 Abbildung 63: Metaanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben, Kohorte 1 (ohne HRRMutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ......................... I.133 Abbildung 64: Metaanalyse für den Endpunkt symptomatischer Knochenbruch, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.133 Abbildung 65: Metaanalyse für den Endpunkt Rückenmarkskompression, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.133 Abbildung 66: Metaanalyse für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.134 Abbildung 67: Metaanalyse für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 .......................................................................................................... I.134 Abbildung 68: Metaanalyse für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ................. I.134 Abbildung 69: Metaanalyse für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.135 Abbildung 70: Metaanalyse für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.135 Abbildung 71: Metaanalyse für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.135 Abbildung 72: Metaanalyse für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.136 Abbildung 73: Metaanalyse für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.136 Abbildung 74: Metaanalyse für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.136 Abbildung 75: Metaanalyse für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.137

Abbildung 76: Metaanalyse für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQPR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 .......................................................................................................... I.137 Abbildung 77: Metaanalyse für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.137 Abbildung 78: Metaanalyse für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRRMutation) der Studie TALAPRO-2 .................................................................................. I.138 Abbildung 79: Metaanalyse für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.138 Abbildung 80: Metaanalyse für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.138 Abbildung 81: Metaanalyse für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.139 Abbildung 82: Metaanalyse für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.139 Abbildung 83: Metaanalyse für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.139 Abbildung 84: Metaanalyse für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.140 Abbildung 85: Metaanalyse für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.140 Abbildung 86: Metaanalyse für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.140 Abbildung 87: Metaanalyse für den Endpunkt SUEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ................................................. I.141 Abbildung 88: Metaanalyse für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 1 (ohne HRRMutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ......................... I.141 Abbildung 89: Metaanalyse für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Kohorte 1 (ohne HRRMutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ......................... I.141 Abbildung 90: Metaanalyse für den Endpunkt Schwindelgefühl (PT, UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.142

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 91: Metaanalyse für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 .......................................................................................................... I.142

Abbildung 92: Metaanalyse für den Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ...... I.142 Abbildung 93: Metaanalyse für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2 ..................................................................................................................... I.143

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Talazoparib (in Kombination mit Enzalutamid) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 07.02.2024 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (im Folgendem Talazoparib + Enzalutamid) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid

(mehrseitige Tabelle)

Die vom pU in Modul 3 A dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie weicht bei Fragestellung 1 in einzelnen der genannten alternativen Therapieoptionen von der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ab. Da der pU für Fragestellung 1 die vom G-BA benannte Option Enzalutamid als zweckmäßige Vergleichstherapie auswählt und Evidenz gegenüber dieser Option vorlegt, hat dies jedoch keine Konsequenzen für die Nutzenbewertung. Für Fragestellung 2 weicht der pU bei der Benennung einzelner Komponenten der patientenindividuellen Therapie von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ab. Da der pU keine Daten zu Fragestellung 2 vorlegt, bleibt dies für die

Nutzenbewertung ebenfalls ohne Konsequenz. Die vorliegende Nutzenbewertung wird gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Fragestellung 1: Erwachsene mit unvorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung zu Fragestellung 1 wird die Studie TALAPRO-2 herangezogen.

Die Studie TALAPRO-2 besteht aus 2 Teilen. Der nicht randomisierte Teil 1 der Studie diente der Dosisfindung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid und ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant. Bei Teil 2 der Studie TALAPRO-2 handelt es sich um eine laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Talazoparib + Enzalutamid mit Placebo + Enzalutamid.

In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit mCRPC, die noch keine Vortherapie im aktuellen Krankheitsstadium (mCRPC) oder im Stadium des nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC) erhalten haben. Die Patienten wiesen gemäß Einschlusskriterien eine Krankheitsprogression bei bestehender Androgendeprivationstherapie (ADT) durch medikamentöse oder chirurgische Kastration auf. Des Weiteren sollten die Patienten zu Studieneintritt einen guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen, und asymptomatisch oder mild symptomatisch sein (erhoben über den Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF] Item 3 [stärkster Schmerz] < 4).

Insgesamt wurden 1106 Patienten im Rahmen von 3 Kohorten in Teil 2 der Studie TALAPRO-2 eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 stratifiziert nach den Faktoren Vorliegen einer HRR-Mutation (ja / nein bzw. unklar) und vorherige Therapie mit einer neuartigen hormonellen Substanz oder taxanhaltiger Chemotherapie für das hormonsensitive Prostatakarzinom (ja / nein).

Die Behandlung mit Talazoparib und Enzalutamid erfolgte ohne relevante Abweichungen von der jeweiligen Fachinformation. Patienten ohne vorangegangene bilaterale Orchiektomie sollten zusätzlich zur Studienmedikation eine mindestens seit 4 Wochen vor Randomisierung bestehende ADT mit einem GnRH-Agonisten / -Antagonisten während der gesamten Studie fortsetzen. Die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgte bis zur radiografischen Krankheitsprogression, bis zu einer inakzeptablen Toxizität, Therapieabbruch nach Entscheidung des Patienten oder der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes oder Tod des Patienten.

Primärer Endpunkt der Studie ist das radiografisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Relevanz der Kohorten der Studie TALAPRO-2 und Vorgehen des pU

Teil 2 der Studie TALAPRO-2 umfasst 3 Kohorten. Die Zusammensetzung der Kohorten wird im Folgenden beschrieben:

• Kohorte 1: Der Einschluss erfolgte unabhängig vom Vorliegen einer HomologenRekombinationsreparatur(HRR)-Mutation. In Kohorte 1 wurden 805 Patienten eingeschlossen, 402 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm und 403 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Laut Angaben im Studienbericht haben 169 (21 %) Patienten in Kohorte 1 eine HRR-Mutation, 426 (53 %) haben keine HRR-Mutation und bei 210 (26 %) Patienten ist der HRR-Mutationsstatus nicht bekannt.

• Kohorte 2: Eingeschlossen wurden nur Pateinten mit mindestens 1 HRR-Mutation. In Kohorte 2 wurden insgesamt 399 Patienten mit HRR-Mutation eingeschlossen, 200 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm sowie 199 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Kohorte 2 umfasst dabei 169 Patienten mit HRR-Mutation, die bereits im Rahmen von Kohorte 1 randomisiert und somit zusätzlich auch in Kohorte 1 ausgewertet wurden. Hinzu kommen weitere 230 Patienten mit HRR-Mutation, die ausschließlich für Kohorte 2 rekrutiert wurden. Somit ergibt sich eine Überlappung von 169 Patienten, die sowohl in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 enthalten sind.

• Chinesische Extensionskohorte: Der Einschluss erfolgte unabhängig vom Vorliegen einer HRR-Mutation ausschließlich in China, um Auflagen für die chinesischen Zulassungsbehörden zu erfüllen. Eingeschlossen wurden insgesamt 125 Patienten, 63 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm sowie 62 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Die chinesische Extensionskohorte umfasst dabei 54 bereits im Rahmen von Kohorte 1 randomisierte chinesische Patienten. Hinzu kommen weitere 71 Patienten, die zusätzlich in China ausschließlich für die chinesische Extensionskohorte eingeschlossen wurden. Somit ergibt sich eine Überlappung von 54 Patienten, die sowohl in Kohorte 1 als auch in der chinesischen Extensionskohorte enthalten sind.

Die Kohorten der Studie TALAPRO-2 wurden unter identischem statistischen Analyseplan und Studienprotokoll durchgeführt. Somit sind alle 3 Kohorten insgesamt als 1 Studie zu betrachten und die Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation (N=1106 Patienten) wären grundsätzlich für die Nutzenbewertung heranzuziehen. Die 71 Patienten der chinesischen Extensionskohorte der Studie TALAPRO-2, die nicht bereits von Kohorte 1 umfasst sind, machen dabei nur einen Anteil von 6,4 % (71/1106) der gesamten Studienpopulation aus. Daher wird davon ausgegangen, dass die Nichtberücksichtigung der 71 zusätzlichen

chinesischen Patienten die Ergebnisse nicht relevant beeinflusst. Eine gemeinsame Auswertung aller Patienten aus Kohorte 1 und 2 (ohne Überlappung) mit insgesamt 1035 Patienten kann somit als eine hinreichende Annäherung an die Gesamtpopulation der Studie angesehen werden.

Der pU legt zwar Daten zu Kohorte 1 und Kohorte 2 vor, er nimmt jedoch keine gemeinsame Auswertung von Kohorte 1 und 2 ohne die Überlappung der 169 in beiden Kohorten enthaltenen Patienten vor.

Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Von der Zulassung von Talazoparib sind sowohl Patienten ohne als auch mit HRR-Mutation umfasst, auch der G-BA unterscheidet in der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht zwischen Patienten mit bzw. ohne HRR-Mutation. Entsprechend stellt die Gesamtpopulation der Studie (ohne Überlappung) die relevante Population für die Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung dar. Auswertungen für die Gesamtpopulation der Studie (ohne Überlappung) legt der pU nicht vor. Basierend auf den Subgruppenergebnissen zu Patienten ohne HRR-Mutation oder unbekanntem HRR-Mutationsstatus aus Kohorte 1 (im Folgenden zusammenfassend als Kohorte 1 ohne HRR-Mutation bezeichnet) und den Ergebnissen aller Patienten aus Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ist es jedoch möglich, die Gesamtpopulation ohne Überlappung mit insgesamt 1035 Patienten metaanalytisch auszuwerten. Der Einfluss des Merkmals HRRMutationsstatus auf die Ergebnisse wird im Rahmen der Metaanalyse mittels Heterogenitätstest betrachtet. Weitere Subgruppenanalysen (z. B. für spezifische HRRMutationen oder Alter) sind jedoch nicht möglich.

Für die Nutzenbewertung werden die metanalytisch zusammengefassten Ergebnisse der Gesamtpopulation (Kohorte 1 ohne Mutation und Kohorte 2 mit Mutation, ohne Überlappung) für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen. Für Angaben wie z. B. Patientencharakteristika, Studienverlauf etc., für die nur separate Angaben zu Kohorte 1 und Kohorte 2 vorliegen, werden aufgrund der Größe der Kohorte 1 (78 % der insgesamt 1035 Patienten aus Kohorte 1 ohne Mutation und Kohorte 2 mit Mutation) diese Angaben als Annäherung an die bewertungsrelevante Gesamtpopulation dargestellt.

Limitationen der Studie TALAPRO-2

Indikation für eine Chemotherapie in der Studie TALAPRO-2

Talazoparib + Enzalutamid ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. In der Studie TALAPRO-2 war dies kein explizites Einschlusskriterium. Es war lediglich vorgegeben, dass nur Patienten mit einem BPI-SF Item 3 (stärkster Schmerz) < 4 (entsprechend keiner oder einer milden Symptomatik) eingeschlossen werden.

Aus den Einschlusskriterien der Studie TALAPRO-2 lässt sich nicht eindeutig entnehmen, ob für alle Patienten der Studienpopulation die Zulassungsbeschränkung „Chemotherapie klinisch nicht indiziert“ erfüllt ist. Insgesamt verbleibt eine Unsicherheit, ob auch Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, für die eine Chemotherapie klinisch indiziert gewesen wäre. Vor dem Hintergrund, dass keine klaren Kriterien vorliegen, wann eine Chemotherapie klinisch indiziert ist, und unter Einbezug der verfügbaren Angaben zu Symptomatik und Vorbehandlung der eingeschlossenen Patienten wird in der vorliegenden Situation jedoch davon ausgegangen, dass dieser Anteil in einem Bereich liegt, der es zulässt, die metaanalytisch zusammengefasste Auswertung aller Patienten aus Kohorte 1 und Kohorte 2 (ohne Überlappung) für die vorliegende Fragestellung heranzuziehen. In der Gesamtschau wird diese Unsicherheit bei der Aussagesicherheit berücksichtigt.

Adäquate Behandlung von Knochenmetastasen

Gemäß der Hinweise des G-BA im Dokument zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen während der Studie vorausgesetzt (z. B. Einsatz von Bisphosphonaten, Denosumab, Bestrahlung). Gemäß Studienprotokoll der Studie TALAPRO-2 war eine palliative Strahlentherapie oder Operation jedoch erst nach einer radiografischen Progression und Konsultation des Sponsors erlaubt. Es bleibt unklar ob bzw. bei wie vielen Patienten die Einschränkung des Einsatzes einer palliativen Strahlentherapie und einer Operation dazu geführt hat, dass Knochenmetastasen ggf. nicht adäquat behandelt wurden. Andere Begleitbehandlungen von Knochenmetastasen (z. B. Bisphosphonate und Denosumab) waren nicht eingeschränkt. Die bestehende Unsicherheit wird in der Aussagesicherheit berücksichtigt. Die beschriebene Einschränkung beim Einsatz einer palliativen Strahlentherapie oder Operation wirkt sich zudem auf die Interpretierbarkeit anderer Endpunkte (z. B. BPI-SF) aus, da den Patienten dadurch bis zur Progression nur eine eingeschränkte (Schmerz-)Therapie zur Behandlung von Knochenmetastasen zur Verfügung stand.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie TALAPRO-2

Die vom G-BA für Fragestellung 1 bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst in Abhängigkeit von verschiedenen Patienten- und Krankheitscharakteristika mehrere, alternative Therapieoptionen. Der pU wählt aus den Alternativen Enzalutamid, die der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie nur für Patienten, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet bzw. nur für Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der ADT, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist, als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt hat.

Wie im Abschnitt „Indikation für eine Chemotherapien in der Studie TALAPRO-2“ beschrieben, verbleibt eine Unsicherheit, ob auch Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, für die

eine Chemotherapie klinisch indiziert gewesen wäre und für die Enzalutamid entsprechend keine geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt. Dies wird wie oben beschrieben bei der Aussagesicherheit berücksichtigt. Es wird aber davon ausgegangen, dass dieser Anteil in einem Bereich liegt, der es zulässt die Gesamtpopulation der Studie TALAPRO-2 heranzuziehen.

Vorbehandlung in der Studie TALAPRO-2

In der Studie war eine Vorbehandlung mit Enzalutamid, Darolutamid und Apalutamid nicht erlaubt. Zudem war eine vorherige Therapie im nmCRPC grundsätzlich ausgeschlossen. Abirateron und Docetaxel waren hingegen in früheren hormon-sensitiven Stadien des Prostatakarzinoms erlaubt. Es bleibt insgesamt unklar, wie sich diese Einschränkung der Vortherapie in der Studie TALAPRO-2 auf die aktuelle Situation im Versorgungsalltag übertragen lässt. Für die Nutzenbewertung bleibt dies ohne Konsequenz.

Datenschnitte

Es werden die vorgelegten Daten zum Food-and-Drug-Administration(FDA)-Datenschnitt vom 28.03.2023 herangezogen.

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie TALAPRO-2 als niedrig eingestuft.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten symptomatischer Knochenbruch, Rückenmarkskompression, Schmerz (BPI-SF Item 3 und BPI-SF Item 9a–g), Symptomatik (erhoben über den European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality of Life Questionnaire – Core 30 [QLQ-C30] und den EORTC Quality of Life Questionnaire – Prostate 25 [QLQ-PR25]), Gesundheitszustand (EQ-5D visuelle Analogskala [VAS]), gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25), SUEs, schwere UEs, und weitere spezifische UEs ist aufgrund von unvollständigen Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlich langen Nachbeobachtungszeiten als hoch zu bewerten. Für die Endpunkte Schmerz (BPI-SF Item 3 und BPI-SF Item 9a–g), Symptomatik (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25) trägt zudem ein im Studienverlauf stark sinkender, zwischen den Therapiearmen differenzieller Rücklauf von Fragebogen zum hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse bei. Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs wird das Verzerrungspotenzial als niedrig eingestuft. Dennoch ist für den Endpunkt die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu

erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach Abbruch der Therapie aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch geführt hätten, auftreten können, das Kriterium Abbruch für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar. Für die Endpunkte MDS (UEs) und AML (UEs) liegen keine geeigneten Auswertungen vor, daher entfällt eine Einschätzung des Verzerrungspotenzials für diese Endpunkte.

Unabhängig von den beim Verzerrungspotenzial beschriebenen Aspekten ist die Aussagesicherheit der Studienergebnisse aufgrund der Unsicherheiten, ob für alle Patienten der Studienpopulation eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert war und ob für alle Patienten eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen möglich war, reduziert. Insgesamt können aufgrund dieser Einschränkung auf Basis der vorliegenden Informationen für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich bei der Betrachtung der Ergebnisse ein statistisch signifikanter Vorteil, es liegt jedoch kein statistisch signifikanter Interaktionstest vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression

Für die Endpunkte symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Stärkster Schmerz (BPI SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein

Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue, Dyspnoe und Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Dyspnoe und Appetitverlust zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Der Unterschied ist allerdings für diese Endpunkte der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Übelkeit und Erbrechen

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Schmerzen

Für den Endpunkt Schmerzen zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRRMutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Schlaflosigkeit, Verstopfung und Diarrhö

Für die Endpunkte Schlaflosigkeit, Verstopfung und Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-PR25

Symptome des Harntraktes

Für den Endpunkt Symptome des Harntraktes zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Darmsymptome und hormonbehandlungsbezogene Symptome

Für die Endpunkte Darmsymptome und hormonbehandlungsbezogene Symptome zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Inkontinenzhilfe

Für den Endpunkt Inkontinenzhilfe liegen keine geeigneten Daten vor, da das Vorgehen des pU nicht sicherstellt, dass die Belastung von Patienten, die erst im Verlauf der Behandlung eine Inkontinenz entwickeln, erfasst wird. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Globaler Gesundheitsstatus

Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation

Talazoparib (Prostatakarzinom)

ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Körperliche Funktion

Für den Endpunkt körperliche Funktion zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Rollenfunktion

Für den Endpunkt Rollenfunktion zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion

Für die Endpunkte emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-PR25

Sexuelle Aktivität

Für den Endpunkt sexuelle Aktivität zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Sexualfunktion

Für den Endpunkt Sexualfunktion liegen keine geeigneten Daten vor, da das Vorgehen des pU nicht sicherstellt, dass die Belastung von Patienten, die erst im Verlauf der Behandlung sexuell aktiv werden, erfasst wird. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

MDS und AML (jeweils UEs)

Für die Endpunkte MDS und AML (jeweils UEs) liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwindelgefühl (UEs)

Für den Endpunkt Schwindelgefühl (UEs) zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs), Anämie (schwere UEs) und Untersuchungen

(schwere UEs)

Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs), Anämie (schwere UEs) und Untersuchungen (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 1)

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, jedoch lediglich für den verkürzten Beobachtungszeitraum.

Das Merkmal HRR-Mutationsstatus stellt für mehrere Endpunkte einen Effektmodifikator dar. Aufgrund dieser Effektmodifikationen werden im Folgenden die Ergebnisse zum Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nach HRR-Mutationsstatus getrennt abgeleitet.

Patienten ohne HRR-Mutation

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigen sich ausschließlich negative Effekte in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen (hier in unterschiedlichen Schweregradkategorien) mit geringem bis erheblichem Ausmaß. Insgesamt ergibt sich für Patienten ohne HRR-Mutation ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen.

Patienten mit HRR-Mutation

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich für die Morbiditätsendpunkte zum Schmerz (Stärkster Schmerz [BPI-SF Item 3] und Schmerzen [EORTC QLQ-C30]), sowie für Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30) ebenfalls ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Es ist anzumerken, dass sich für den Endpunkt Gesamtüberleben bei der Betrachtung der Ergebnisse ein statistisch signifikanter Vorteil für die Patienten mit HRR-Mutation zeigt, es liegt jedoch kein statistisch signifikanter Interaktionstest vor. Demgegenüber stehen eine Reihe negativer Effekte in den Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen (hier in unterschiedlichen Schweregradkategorien) mit geringem bis erheblichem Ausmaß. Diese negativen Effekte stellen die positiven Effekte für Patienten mit HRR-Mutation gänzlich infrage. Insgesamt ist daher für Patienten mit HRR-Mutation ein Zusatznutzen nicht belegt.

Zusammenfassung

Zusammenfassend gibt es für Patienten ohne HRR-Mutation mit unvorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Fragestellung 2: Erwachsene mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist

Ergebnisse

Ergebnisse zum Zusatznutzen

Da für die vorliegende Fragestellung 2 keine relevante Studie vorliegt, ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Fragestellung nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 2)

Der pU legt in seinem Dossier für Patienten mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Ein Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 2 nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Talazoparib + Enzalutamid.

Tabelle 3: Talazoparib + Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 3: Talazoparib + Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (im Folgendem Talazoparib + Enzalutamid) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Talazoparib + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Die vom pU in Modul 3 A dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie weicht bei Fragestellung 1 in einzelnen der genannten alternativen Therapieoptionen von der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ab. Da der pU für Fragestellung 1 die vom G-BA benannte Option Enzalutamid als zweckmäßige Vergleichstherapie auswählt und Evidenz gegenüber dieser Option vorlegt, hat dies jedoch keine Konsequenzen für die Nutzenbewertung. Für Fragestellung 2 weicht der pU bei der Benennung einzelner Komponenten der patientenindividuellen Therapie von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ab. Da der pU keine Daten zu Fragestellung 2 vorlegt, bleibt dies für die

Nutzenbewertung ebenfalls ohne Konsequenz. Die vorliegende Nutzenbewertung wird gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I 3 Fragestellung 1: Erwachsene mit unvorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist

I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Talazoparib (Stand zum 15.01.2024)

• bibliografische Recherche zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Talazoparib (letzte Suche am 20.02.2024), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Für die Nutzenbewertung zu Fragestellung 1 wird die Studie TALAPRO-2 herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein.

I 3.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Die Studie TALAPRO-2 besteht aus 2 Teilen. Der nicht randomisierte Teil 1 der Studie diente der Dosisfindung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid und ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant. Bei Teil 2 der Studie TALAPRO-2 handelt es sich um eine laufende, doppelblinde RCT zum Vergleich von Talazoparib + Enzalutamid mit Placebo + Enzalutamid.

In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit mCRPC, die noch keine Vortherapie im aktuellen Krankheitsstadium (mCRPC) oder im Stadium des nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC) erhalten haben. Die Patienten wiesen gemäß Einschlusskriterien eine Krankheitsprogression bei bestehender Androgendeprivationstherapie (ADT) durch medikamentöse oder chirurgische Kastration auf. Des Weiteren sollten die Patienten zu Studieneintritt einen guten Allgemeinzustand, entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1 aufweisen, und asymptomatisch oder mild symptomatisch sein (erhoben über den Brief Pain Inventory-Short Form [BPI-SF] Item 3 [stärkster Schmerz] < 4).

Insgesamt wurden 1106 Patienten im Rahmen von 3 Kohorten in Teil 2 der Studie TALAPRO-2 eingeschlossen (für eine detaillierte Beschreibung der Kohorten sowie deren Relevanz für

Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung siehe nachfolgenden Textabschnitt). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 stratifiziert nach den Faktoren Vorliegen einer HRRMutation (ja / nein bzw. unklar) und vorherige Therapie mit einer neuartigen hormonellen Substanz oder taxanhaltiger Chemotherapie für das hormonsensitive Prostatakarzinom (ja / nein).

Die Behandlung mit Talazoparib und Enzalutamid erfolgte ohne relevante Abweichungen von der jeweiligen Fachinformation [15,16]. Patienten ohne vorangegangene bilaterale Orchiektomie sollten zusätzlich zur Studienmedikation eine mindestens seit 4 Wochen vor Randomisierung bestehende ADT mit einem Gonadotropin-freisetzendes-Hormon(GnRH)Agonisten / -Antagonisten während der gesamten Studie fortsetzen. Die Behandlung mit der Studienmedikation erfolgte bis zur radiografischen Krankheitsprogression, bis zu einer inakzeptablen Toxizität, Therapieabbruch nach Entscheidung des Patienten oder der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes oder Tod des Patienten.

Primärer Endpunkt der Studie ist das radiografisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Relevanz der Kohorten der Studie TALAPRO-2 und Vorgehen des pU

Teil 2 der Studie TALAPRO-2 umfasst 3 Kohorten. Die Zusammensetzung der Kohorten wird im Folgenden beschrieben:

• Kohorte 1: Der Einschluss erfolgte unabhängig vom Vorliegen einer HomologenRekombinationsreparatur(HRR)-Mutation. In Kohorte 1 wurden 805 Patienten eingeschlossen, 402 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm und 403 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Laut Angaben im Studienbericht haben 169 (21 %) Patienten in Kohorte 1 eine HRR-Mutation, 426 (53 %) haben keine HRR-Mutation und bei 210 (26 %) Patienten ist der HRR-Mutationsstatus nicht bekannt.

• Kohorte 2: Eingeschlossen wurden nur Pateinten mit mindestens 1 HRR-Mutation, nachgewiesen mittels prospektiver Analyse von Blut (Flüssigbiopsie) oder Gewebe (De-Novo oder Archivgewebe) oder historische Analyse des jüngsten Tumorgewebes per FoundationOne-Test. In Kohorte 2 wurden insgesamt 399 Patienten mit HRR-Mutation eingeschlossen, 200 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm sowie 199 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Kohorte 2 umfasst dabei 169 Patienten mit HRRMutation, die bereits im Rahmen von Kohorte 1 randomisiert und somit zusätzlich auch in Kohorte 1 ausgewertet wurden. Hinzu kommen weitere 230 Patienten mit HRRMutation, die ausschließlich für Kohorte 2 rekrutiert wurden. Somit ergibt sich eine Überlappung von 169 Patienten, die sowohl in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 enthalten sind (siehe Abbildung 1).

• Chinesische Extensionskohorte: Der Einschluss erfolgte unabhängig vom Vorliegen einer HRR-Mutation ausschließlich in China, um Auflagen für die chinesischen Zulassungsbehörden zu erfüllen. Eingeschlossen wurden insgesamt 125 Patienten, 63 Patienten im Talazoparib + Enzalutamid-Arm sowie 62 Patienten im Placebo + Enzalutamid-Arm. Die chinesische Extensionskohorte umfasst dabei 54 bereits im Rahmen von Kohorte 1 randomisierte chinesische Patienten. Hinzu kommen weitere 71 Patienten, die zusätzlich in China ausschließlich für die chinesische Extensionskohorte eingeschlossen wurden. Somit ergibt sich eine Überlappung von 54 Patienten, die sowohl in Kohorte 1 als auch in der chinesischen Extensionskohorte enthalten sind.

Dargestellt ist die oben beschriebene Zusammensetzung von Kohorte 1 und Kohorte 2 der Studie TALAPRO-2. Eine metaanalytische Auswertung aller Patienten aus Kohorte 1 und Kohorte 2 ohne Überlappung ist über Subgruppenergebnisse zu Patienten ohne HRR-Mutation bzw. unklarem Mutationsstatus (im Folgenden zusammenfassend als Patienten ohne HRR-Mutation bezeichnet) aus Kohorte 1 und Ergebnisse aller Patienten aus Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) möglich.

• HRR: Homologe Rekombinationsreparatur; N: Anzahl randomisierter Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Übersicht zur Zusammensetzung der Kohorte 1 und Kohorte 2 der Studie TALAPRO-2

Der pU zieht ausschließlich separate Daten der Kohorte 1 und Kohorte 2 der Studie TALAPRO-2 für seine Nutzenbewertung heran. Die Ergebnisse der chinesischen Extensionskohorte berücksichtigt er nicht, ohne dies zu begründen. Die Daten der

chinesischen Extensionskohorte stellt der pU in Modul 4 A nicht separat dar, legt jedoch jeweils einen Studienbericht zu einem Interimsdatenschnitt vom 16.08.2022 und zum finalen Datenschnitt vom 25.11.2023 für diese Kohorte vor.

Die Kohorten der Studie TALAPRO-2 wurden unter identischem statistischen Analyseplan und Studienprotokoll durchgeführt. Somit sind alle 3 Kohorten insgesamt als 1 Studie zu betrachten und die Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation (N = 1106 Patienten) wären grundsätzlich für die Nutzenbewertung heranzuziehen. Die 71 Patienten der chinesischen Extensionskohorte der Studie TALAPRO-2, die nicht bereits von Kohorte 1 umfasst sind, machen dabei nur einen Anteil von 6,4 % (71/1106) der gesamten Studienpopulation aus. Daher wird davon ausgegangen, dass die Nichtberücksichtigung der 71 zusätzlichen chinesischen Patienten die Ergebnisse nicht relevant beeinflusst. Eine gemeinsame Auswertung aller Patienten aus Kohorte 1 und 2 (ohne Überlappung) mit insgesamt 1035 Patienten kann somit als eine hinreichende Annäherung an die Gesamtpopulation der Studie angesehen werden.

Der pU legt zwar Daten zu Kohorte 1 und Kohorte 2 vor, er nimmt jedoch keine gemeinsame Auswertung von Kohorte 1 und 2 ohne die Überlappung der 169 in beiden Kohorten enthaltenen Patienten vor. Der pU begründet dies mit der aus seiner Sicht offensichtlichen Heterogenität der Patientenpopulationen, da in Kohorte 1 Patienten mit und ohne HRRMutation eingeschlossen wurden, während in Kohorte 2 nur Patienten mit HRR-Mutation eingeschlossen wurden. Zudem führt er an, dass bei einer gepoolten Auswertung von Kohorte 1 und Kohorte 2 Patienten mit HRR-Mutation überrepräsentiert wären.

Das Vorgehen des pU ist nicht sachgerecht. Von der Zulassung von Talazoparib sind sowohl Patienten ohne als auch mit HRR-Mutation umfasst, auch der G-BA unterscheidet in der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht zwischen Patienten mit bzw. ohne HRR-Mutation. Entsprechend stellt die Gesamtpopulation der Studie (ohne Überlappung) die relevante Population für die Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung dar. Auswertungen für die Gesamtpopulation der Studie (ohne Überlappung) legt der pU nicht vor. Basierend auf den Subgruppenergebnissen zu Patienten ohne HRR-Mutation oder unbekanntem HRR-Mutationsstatus aus Kohorte 1 (im Folgenden zusammenfassend als Kohorte 1 ohne HRR-Mutation bezeichnet) und den Ergebnissen aller Patienten aus Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) ist es jedoch möglich, die Gesamtpopulation ohne Überlappung mit insgesamt 1035 Patienten metaanalytisch auszuwerten (siehe Abbildung 1). Der Einfluss des Merkmals HRR-Mutationsstatus auf die Ergebnisse wird im Rahmen der Metaanalyse mittels Heterogenitätstest betrachtet. Weitere Subgruppenanalysen (z. B. für spezifische HRRMutationen oder Alter) sind nicht möglich.

Für die Nutzenbewertung werden die metanalytisch zusammengefassten Ergebnisse der Gesamtpopulation (Kohorte 1 ohne HRR-Mutation und Kohorte 2 mit HRR-Mutation, ohne

Überlappung; siehe Abbildung 1) für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen. Für Angaben wie z. B. Patientencharakteristika, Studienverlauf, für die nur separate Angaben zu Kohorte 1 und Kohorte 2 vorliegen, werden aufgrund der Größe der Kohorte 1 (78 % der insgesamt 1035 Patienten aus Kohorte 1 ohne HRR-Mutation und Kohorte 2 mit HRRMutation) diese Angaben als Annäherung an die bewertungsrelevante Gesamtpopulation dargestellt.

Limitationen der Studie TALAPRO-2

Indikation für eine Chemotherapie in der Studie TALAPRO-2

Talazoparib + Enzalutamid ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. In der Studie TALAPRO-2 war dies kein explizites Einschlusskriterium. Es war lediglich vorgegeben, dass nur Patienten mit einem BPI-SF Item 3 (stärkster Schmerz) < 4 (entsprechend keiner oder einer milden Symptomatik) eingeschlossen werden. Gemäß S3-Leitlinie ist die Behandlungsfähigkeit für eine Chemotherapie keine eindeutig definierte Variable [17]. Kriterien, die für diese Abschätzung herangezogen werden können, sind der Gesundheitszustand des Patienten, Vortherapien und das Ansprechen darauf, die Symptomatik und der Wille des Patienten. Ob die Voraussetzungen für eine Chemotherapie erfüllt sind, ist patientenindividuell zu entscheiden [17].

Aus den Einschlusskriterien der Studie TALAPRO-2 lässt sich nicht eindeutig entnehmen, ob für alle Patienten der Studienpopulation die Zulassungsbeschränkung „Chemotherapie klinisch nicht indiziert“ erfüllt ist.

Der pU adressiert dieses Thema nicht. In die Studie wurden auch Patienten mit viszeralen Metastasen (hoher Krankheitslast) eingeschlossen (siehe Tabelle 9), für die insbesondere, wenn keine Chemotherapie in einem früheren Stadium der Erkrankung erfolgt ist, eine Chemotherapie gegebenenfalls die geeignetere Therapieoption darstellt [17]. Angaben zur Anzahl an Patienten mit viszeralen Metastasen, die vorher keine Chemotherapie bekommen haben, liegen nicht vor. Die europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency [EMA]) beschreibt im European Public Assessment Report (EPAR) [18], dass für die Gruppe der Patienten mit viszeralen Metastasen, die keine vorherige Chemotherapie mit Docetaxel im metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) erhalten haben, eine Enzalutamid-Behandlung gemäß internationaler Leitlinien nicht geeignet sei und dies die externe Validität der erzielten Ergebnisse in dieser Gruppe infrage stelle.

Gemäß den Angaben im Studienbericht zu Vortherapien der Patienten stellte die vorherige taxanhaltige Chemotherapie nahezu ausschließlich eine Therapie mit Docetaxel dar. Es liegen keine Angaben dazu vor, in welcher Therapielinie die Patienten diese Therapie erhalten haben. Es bleibt unklar, ob für die Patienten mit vorheriger taxanhaltiger Chemotherapie ggf. eine Retherapie mit Chemotherapie klinisch indiziert gewesen wäre (ggf. mit Cabazitaxel).

Gemäß der S3-Leitlinie stellt für die Patienten mit einer taxanbasierten Chemotherapie in der Vortherapie (in der Regel Docetaxel) Cabazitaxel eine Therapieoption dar. Jedoch ist die Behandlungsfähigkeit für eine weitere taxanbasierte Chemotherapie nicht eindeutig definiert und es fehlen entsprechende Kriterien. Detaillierte Angaben, weswegen für die Patienten mit einer vorherigen taxanbasierten Chemotherapie eine weitere taxanbasierte Chemotherapie (insbesondere Cabazitaxel) nicht geeignet war, liegen nicht vor.

Insgesamt verbleibt eine Unsicherheit, ob auch Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, für die eine Chemotherapie klinisch indiziert gewesen wäre. Vor dem Hintergrund, dass keine klaren Kriterien vorliegen, wann eine Chemotherapie klinisch indiziert ist, und unter Einbezug der verfügbaren Angaben zu Symptomatik und Vorbehandlung der eingeschlossenen Patienten wird in der vorliegenden Situation jedoch davon ausgegangen, dass dieser Anteil in einem Bereich liegt, der es zulässt, die metaanalytisch zusammengefasste Auswertung aller Patienten aus Kohorte 1 und Kohorte 2 (ohne Überlappung) für die vorliegende Fragestellung heranzuziehen. In der Gesamtschau wird diese Unsicherheit bei der Aussagesicherheit berücksichtigt (siehe Abschnitt I 3.2.2).

Adäquate Behandlung von Knochenmetastasen

Gemäß der Hinweise des G-BA im Dokument zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen während der Studie vorausgesetzt (z. B. Einsatz von Bisphosphonaten, Denosumab, Bestrahlung; siehe Tabelle 4). Gemäß Studienprotokoll der Studie TALAPRO-2 war eine palliative Strahlentherapie oder Operation jedoch erst nach einer radiografischen Progression und Konsultation des Sponsors erlaubt. Dies entspricht nicht der Empfehlung der S3-Leitlinie, die beschreibt, dass Patienten mit Knochenmetastasen folgende Therapieoptionen angeboten werden sollen: medikamentöse Schmerztherapie, lokale Bestrahlung, operative Intervention [17]. Die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext ist somit eingeschränkt. Es bleibt unklar ob bzw. bei wie vielen Patienten die Einschränkung des Einsatzes einer palliativen Strahlentherapie und einer Operation dazu geführt hat, dass Knochenmetastasen ggf. nicht adäquat behandelt wurden. Andere Begleitbehandlungen von Knochenmetastasen (z. B. Bisphosphonate und Denosumab) waren nicht eingeschränkt. Die bestehende Unsicherheit wird in der Aussagesicherheit berücksichtigt (siehe Abschnitt I 3.2.2). Die beschriebene Einschränkung beim Einsatz einer palliativen Strahlentherapie oder Operation wirkt sich zudem auf die Interpretierbarkeit anderer Endpunkte (z. B. BPI-SF) aus, da den Patienten dadurch bis zur Progression nur eine eingeschränkte (Schmerz-)Therapie zur Behandlung von Knochenmetastasen zur Verfügung stand (siehe Abschnitt I 3.2.1).

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie TALAPRO-2

Die vom G-BA für Fragestellung 1 bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst in Abhängigkeit von verschiedenen Patienten- und Krankheitscharakteristika mehrere,

alternative Therapieoptionen. Der pU wählt aus den Alternativen Enzalutamid, die der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie nur für Patienten, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet bzw. nur für Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der ADT, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist, als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt hat.

Wie im Abschnitt „Indikation für eine Chemotherapien in der Studie TALAPRO-2“ beschrieben, verbleibt eine Unsicherheit, ob auch Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, für die eine Chemotherapie klinisch indiziert gewesen wäre und für die Enzalutamid entsprechend keine geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt. Dies wird wie oben beschrieben bei der Aussagesicherheit berücksichtigt. Es wird aber davon ausgegangen, dass dieser Anteil in einem Bereich liegt, der es zulässt die Gesamtpopulation der Studie TALAPRO-2 heranzuziehen.

Vorbehandlung in der Studie TALAPRO-2

In der Studie war eine Vorbehandlung mit Enzalutamid, Darolutamid und Apalutamid nicht erlaubt (siehe Tabelle 7). Zudem war eine vorherige Therapie im nmCRPC grundsätzlich ausgeschlossen. Abirateron und Docetaxel waren hingegen in früheren hormon-sensitiven Stadien des Prostatakarzinoms erlaubt. In Kohorte 1 der Studie TALAPRO-2 waren ca. 7 % der Patienten mit einer neuartigen hormonellen Substanz und ca. 23 % der Patienten mit Docetaxel vorbehandelt (siehe Tabelle 9). Entsprechend der Empfehlungen der S3-Leitlinie stellen Apalutamid und Enzalutamid mögliche Therapieoptionen neben Abirateron und Docetaxel im mHSPC dar. Für das nmCRPC werden Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid als mögliche Therapieoptionen empfohlen. Gemäß S3-Leitlinie wird zudem die Gruppe der Patienten mit mCRPC ohne vorherige Therapie mit einer neuartigen hormonellen Substanz (Abirateron, Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid) in den kommenden Jahren kleiner werden [17]. Es bleibt somit unklar, wie sich diese Einschränkung der Vortherapie in der Studie TALAPRO-2 auf die aktuelle Situation im Versorgungsalltag übertragen lässt. Für die Nutzenbewertung bleibt dies ohne Konsequenz.

Datenschnitte

Für die Studie TALAPRO-2 liegen 3 Datenschnitte vor:

• Datenschnitt Kohorte 1 vom 16.08.2022: 1. Interimsanalyse für das Gesamtüberleben und finale Analyse für den primären Endpunkt rPFS (geplant nach ca. 333 rPFS Ereignissen [radiografische Progression oder Tod] in Kohorte 1)

• Datenschnitt Kohorte 2 vom 03.10.2022: 1. Interimsanalyse für das Gesamtüberleben und finale Analyse für den primären Endpunkt rPFS (geplant nach ca. 157 rPFS Ereignissen [radiografische Progression oder Tod] in Kohorte 2)

• Food-and-Drug-Administration(FDA)-Datenschnitt vom 28.03.2023: 2. Interimsanalyse für das Gesamtüberleben (gemäß pU von FDA angefordert)

Der pU zieht im Dossier den FDA-Datenschnitt vom 28.03.2023 zur Ableitung des Zusatznutzens heran und legt für alle patientenrelevanten Endpunkte Ergebnisse für diesen Datenschnitt vor. Zusätzlich stellt er die Studienergebnisse zu den anderen beiden Datenschnitten ergänzend in Modul 4 A, Anhang 4-G1 bzw. Anhang 4-G2 dar. In der vorliegenden Nutzenbewertung werden analog zum Vorgehen des pU die Daten zum FDADatenschnitt herangezogen.

Die finale Analyse für das Gesamtüberleben in Kohorte 1 der Studie TALAPRO-2 steht noch aus und ist nach ca. 438 Todesfällen in Kohorte 1 geplant. Zum selben Zeitpunkt ist auch die finale Analyse für das Gesamtüberleben in Kohorte 2 geplant.

Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass nach der finalen Analyse des primären Endpunkts rPFS (Kohorte 1 16.08.2022 und Kohorte 2 03.10.2022) die Studie durch den Sponsor entblindet wurde. Daraus ergibt sich jedoch keine Konsequenz für die vorliegende Nutzenbewertung (zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.2).

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen (mit Ausnahme von akute myeloische Leukämie [AML] und myelodysplastisches Syndrom [MDS]) sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 28 Tage) erhoben wurden. Die Endpunkte zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sollten zwar über den gesamten Studienzeitraum erhoben werden, die Beobachtungszeiten sind aber auch hier verkürzt (siehe auch Angaben zum Studienverlauf in Tabelle 10). Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Studienpopulation

Der pU legt in Modul 4 A der Dossierbewertung keine gemeinsamen Auswertungen zu Patientencharakteristika für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation (alle Patienten der

Kohorte 1 und Kohorte 2 ohne Überlappung) vor. Aufgrund der Größe der Kohorte 1 werden näherungsweise die Angaben zu Patientencharakteristika für Kohorte 1 dargestellt, siehe Tabelle 9.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

|---|---|---| |Studie|Talazoparib +|Placebo +| |Charakteristikum|Enzalutamid|Enzalutamid| |Kategorie|N = 402|N = 403| |TALAPRO-2 Kohorte 1||| |Alter [Jahre], MW (SD)|71 (8)|70 (8)| |Abstammung, n (%)||| |weiß|243 (60)|255 (63)| |asiatisch|127 (32)|120 (30)| |andere|32 (8)|28 (7)| |geografische Region, n (%)||| |Nordamerika|59 (15)|63 (16)| |EU / Großbritannien|150 (37)|155 (38)| |Asien|124 (31)|117 (29)| |Rest der Welt|69 (17)|68 (17)| |Gleason-Score zur initialen Diagnose, n (%)||| |< 8|117 (29)|113 (28)| |≥ 8|281 (70)|283 (70)| |nicht berichtet|4 (1)|7 (2)| |Schmerz-Score nach BPI-SF zu Studienbeginn, n (%)||| |0–1|273 (68)|251 (62)| |2–3|127 (32)|149 (37)| |> 3|1 (< 1)|2 (< 1)| |nicht berichtet|1 (< 1)|1 (< 1)| |ECOG-PS zu Studienbeginn, n (%)||| |0|259 (64)|271 (67)| |1|143 (36)|132 (33)| |Verteilung der Krankheit zum Screening, n (%)||| |Knochen (inkl. Knochen mit Bindegewebe)|349 (87)|342 (85)| |Lymphknoten|148 (37)|168 (42)| |viszerale Erkrankungen (Lunge oder Leber)|54 (13)|71 (18)| |viszerale Erkrankungen (Lunge)|45 (11)|60 (15)| |viszerale Erkrankungen (Leber)|12 (3)|16 (4)| |anderes Bindegewebea|37 (9)|33 (8)|

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

|---|---| |Studie
Talazoparib +|Placebo +| |Charakteristikum
Enzalutamid|Enzalutamid| |Kategorie
N = 402|N = 403| |HRR-Mutation (IWRS), n (%)
85 (21)|84 (21)| |vorherige systemische Krebstherapie, n (%)|| |Taxane
87 (22)b|93 (23)| |Anti-Androgene (1. Generation)
239 (59)|237 (59)| |neuartige hormonelle Substanz
23 (6)|27 (7)| |ADT zu Baseline, n (%)|| |chemische Kastration
378 (94)|376 (93)| |bilaterale Orchiektomie
24 (6)|27 (7)| |Therapieabbruch (Talazoparib/Placebo), n (%)c
274 (69)|302 (75)| |Therapieabbruch (Enzalutamid), n (%)d
259 (65)|300 (75)| |Studienabbruch, n (%)
k. A.|k. A.| |a. Andere Bindegewebe umfasst: Nebenniere, Abdomen, Harnblase, Dick- und Dünndarm, Nieren, Pankreas,|| |Penis, Perikard, Bauchfell, Rektum, Nierenbecken, Milz, Schilddrüse und Harnleiter.|| |b. Laut Angaben im Studienbericht (Datenschnitt vom 16.08.2022) hatten abweichend von den Angaben in|| |Modul 4 A 86 (21 %) Patienten in Kohorte 1 eine vorherige Therapie mit Taxanen erhalten.|| |c. Häufige Gründe für den Therapieabbruch von Talazoparib bzw. Placebo im Interventions-|vs. Kontrollarm| |waren: Krankheitsprogression (21 % vs. 33 %), unerwünschte Ereignisse (19 % vs. 11 %), allgemeine|| |Verschlechterung des Gesundheitszustands (14 % vs. 12 %), Entscheidung des Patienten|(7 % vs. 9 %). 4| |Patienten im Interventionsarm und 2 im Kontrollarm haben keine Behandlung bekommen; jeweils 1|| |weiterer Patient im Interventions- bzw. Kontrollarm hat nur Enzalutamid bekommen.|| |d. Häufige Gründe für den Therapieabbruch von Enzalutamid im Interventions- vs. Kontrollarm waren:|| |Krankheitsprogression (23 % vs. 33 %), unerwünschte Ereignisse (11 % vs. 9 %), allgemeine|| |Verschlechterung des Gesundheitszustands (15 % vs. 13 %), Entscheidung des Patienten|(8 % vs. 9 %). 4| |Patienten im Interventionsarm und 2 im Kontrollarm haben keine Behandlung bekommen; jeweils 1|| |weiterer Patient im Interventions- bzw. Kontrollarm hat nur Enzalutamid bekommen.|| |ADT: Androgendeprivationstherapie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; ECOG-PS: Eastern Cooperative|| |Oncology Group - Performance Status; HRR: homologe Rekombinationsreparatur; IWRS: Interactive Web|| |Response System; EU: europäische Union; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patienten in der Kategorie; N: Anzahl|| |randomisierter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung||

Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patienten in Kohorte 1 sind zwischen den beiden Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen. Die Patienten waren im Mittel zwischen 70 und 71 Jahre alt und kamen mehrheitlich aus Europa. Der Großteil der Patienten hatten zu Studienbeginn einen BPI-SF Item 3 (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) von 0 bis 1. Auch wenn gemäß Einschlusskriterien alle Patienten einen BPI-SF Item 3 (stärkster Schmerz) < 4 haben sollten, zeigte sich in beiden Behandlungsarmen bei einzelnen Patienten (< 1 %) zu Studienbeginn ein BPI-SF Schmerz-Score > 3 bzw. wurde kein Score berichtet.

Der Großteil der Patienten (70 %) hatte einen Gleason-Score ≥ 8 bei Diagnosestellung und einen ECOG-PS Score von 0 (64 % vs. 67 %) zu Studienbeginn. 87 % vs. 85 % der Patienten wiesen zum Zeitpunkt des Screenings Knochenmetastasen auf. Geringe Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zeigen sich in der Verteilung der Krankheit zum Screening bei Lymphknotenmetastasen (37 % vs. 42 %) und viszeralen Metastasen in der Lunge oder Leber (13 % vs. 18 %).

Gemäß Ausschlusskriterium waren alle Patienten im mCRPC therapienaiv. Mehrheitlich haben die Patienten in einem vorherigen Krankheitsstadium jedoch bereits eine systemische Therapie erhalten. Die Vorbehandlungen waren in beiden Studienarmen vergleichbar. Dazu zählen Anti-Androgene der 1. Generation (59 %), Taxane (22 % vs. 23 %) und neuartige hormonelle Substanzen (6 % bis 7 %). Laut S3-Leitlinie [17] wird die Gruppe der Patienten mit mCRPC ohne vorherige Therapie mit einer neuartigen hormonellen Substanz in den kommenden Jahren kleiner werden. Es bleibt somit unklar, wie sich der geringe Anteil an Patienten, die zuvor eine Therapie mit einer neuartigen hormonellen Substanz erhalten haben, auf die aktuelle Situation im Versorgungsalltag übertragen lässt (siehe Textabschnitt zur Vorbehandlung unter Limitationen der Studie TALAPRO-2 im aktuellen Kapitel).

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts hatten (65-69 % vs. 75 %) der Patienten die Therapie mit Talazoparib / Placebo bzw. Enzalutamid abgebrochen. Die häufigsten Gründe für den Therapieabbruch von Talazoparib / Placebo waren eine Krankheitsprogression (21 % vs. 33 %) und unerwünschte Ereignisse (19 % vs. 11 %). Die häufigsten Gründe für den Therapieabbruch von Enzalutamid waren eine Krankheitsprogression (23 % vs. 33 %) und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands (15 % vs. 13 %). Angaben zu Therapieabbrüchen beider Studienmedikationen und zu Studienabbrüchen liegen für den betrachteten Datenschnitt nicht vor.

Behandlungs- und Beobachtungsdauer

Der pU legt in Modul 4 A der Dossierbewertung keine gemeinsamen Auswertungen zur Behandlungs- und Beobachtungsdauer für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation (alle Patienten der Kohorte 1 und Kohorte 2, ohne Überlappung) vor. Aufgrund der Größe der Kohorte 1 werden näherungsweise die Angaben für Kohorte 1 herangezogen. Tabelle 10 zeigt die mittlere sowie mediane Behandlungsdauer der Patienten und die mittlere sowie mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte der Kohorte 1.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Studie Talazoparib + Enzalutamid Placebo + Enzalutamid Dauer Studienphase Endpunktkategorie AML: akute myeloische Leukämie; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; MDS: myelodysplastisches Syndrom; N: Anzahl randomisierter Patienten; pU: pharmazeutischer Unternehmer; Q1: 1. Quartil; Q3: 3. Quartil; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire − Core 30; QLQ-PR25: Quality of Life Questionnaire – Prostate 25; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala

In Kohorte 1 der Studie TALAPRO-2 war die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm länger als im Vergleichsarm (19,8 Monate für Talazoparib und 22,4 Monate für Enzalutamid vs. 16,1 Monate für Placebo und 16,6 Monate für Enzalutamid).

Die Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben lag im Median in beiden Behandlungsarmen bei etwa 30 Monaten. Die vom pU für die Endpunkte symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression angegebenen Beobachtungszeiten lagen im Median bei etwa 28 Monaten im Interventionsarm und bei etwa 25 Monaten im Vergleichsarm und waren damit trotz der analog zum Endpunkt Gesamtüberleben geplanten Nachbeobachtungsdauer um etwa 2 bzw. 5 Monate kürzer. Es bleibt unklar, wie diese Diskrepanz zu erklären ist.

Die medianen Beobachtungszeiten für alle anderen Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen unterscheiden sich deutlich zwischen den Behandlungsarmen und sind im Interventionsarm um ca. 5 bis 7 Monate länger als im Vergleichsarm. Auffällig ist, dass für die Endpunkte zur Morbidität (ohne die Endpunkte symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression) sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität die medianen Beobachtungszeiten zwischen 4 bis 22 Monate kürzer sind als die mediane Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben, obwohl diese Endpunkte gemäß Studienprotokoll analog dazu nachbeobachtet werden sollten.

Folgetherapien

Die Wahl der Folgetherapien war in der Studie TALAPRO-2 nicht eingeschränkt. Zu eingesetzten Folgetherapien legt der pU mit dem Dossier weder für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation (Patienten der Kohorte 1 und Kohorte 2, ohne Überlappung) noch für die einzelnen Kohorten Angaben zum zur Bewertung herangezogenen Datenschnitt vom 28.03.2023 vor. Angaben zu Folgetherapien sind grundsätzlich für die Nutzenbewertung erforderlich, insbesondere für die Bewertung von Ergebnissen zu Endpunkten, die über das Behandlungsende hinaus beobachtet werden.

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Im Studienbericht liegen für Kohorte 1 Angaben zum früheren Datenschnitt vom 16.08.2022 vor. Diese Angaben zum Einsatz von Folgetherapien (darunter z. B. Docetaxel, Cabazitaxel und Abirateron und Olaparib, siehe I Anhang E) erscheinen für das vorliegende Anwendungsgebiet grundsätzlich nachvollziehbar und liefern keinen Hinweis darauf, dass die Folgebehandlung der Patienten in relevantem Umfang von den Empfehlungen der Leitlinien abweicht.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 11 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 11: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie TALAPRO-2 als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt, dass die Studie TALAPRO-2 eine internationale multizentrische Phase-IIIStudie mit 287 Studienzentren in insgesamt 26 Ländern ist, darunter 8 Studienzentren in Deutschland. Der pU führt aus, dass die Hälfte der Studienteilnehmer aus Europa oder Nordamerika stamme und etwa 65 % der eingeschlossenen Patienten kaukasischer Abstammung sei.

Der pU beschreibt, dass die Altersverteilung in Kohorte 1 als auch in Kohorte 2 im Einklang mit der entsprechenden Verteilung unter Patienten mit mCRPC im deutschen Versorgungsalltag stehe (≤ 65 Jahre: 27,6 %, 66-75 Jahre: 40,1 %, ≥ 75 Jahre: 32,4) [19]. Zudem stimme die Patientenpopulation der Kohorte 1 und Kohorte 2 im Hinblick auf die Merkmale Fernmetastasen bei der Erstdiagnose, ECOG-PS von 0 oder 1 zu Studienbeginn und GleasonScore weitgehend mit Patienten mit mCRPC im deutschen Versorgungsalltag überein. In Bezug auf das Merkmal Knochenmetastasen gibt der pU an, dass der Anteil bei Patienten in Kohorte 1 mit 83,9 % bzw. in Kohorte 2 mit 81,7 % nur geringfügig über dem Anteil von 74,6 % der mCRPC Patienten mit Knochenmetastasen im deutschen Versorgungsalltag liege [19]. Darüber

hinaus führt der pU an, dass 22,4 % der Patienten in Kohorte 1 bzw. 29,3 % der Patienten in Kohorte 2 eine vorangegangene Chemotherapie erhalten haben, im deutschen Versorgungsalltag seien 36,1 % der Patienten mit mCRPC mit einer Chemotherapie vorbehandelt [19].

Insgesamt zeige sich laut pU für die meisten Parameter eine große Übereinstimmung in den Patientencharakteristika zwischen der Studienpopulation und den Patienten mit mCPRC im deutschen Versorgungsalltag. Daher sei von einer Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext auszugehen.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse siehe auch die Textabschnitte Adäquate Behandlung von Knochenmetastasen und Vorbehandlung in der Studie TALAPRO-2 unter Limitationen der Studie TALAPRO-2 in Abschnitt I 3.1.2.

I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• symptomatischer Knochenbruch

• Rückenmarkskompression

• stärkster Schmerz (erhoben anhand des BPI-SF Item 3)

• Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben anhand des BPI-SF Item 9a–g)

• Symptomatik, erhoben anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30 (EORTC QLQ-C30) und anhand des EORTC QLQ-Prostate 25 (EORTC QLQ-PR25)

• Gesundheitszustand, erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben anhand des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-PR25

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events[CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• MDS (bevorzugter Begriff [PT], UEs)

• AML (PT, UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 12 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 12: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Anmerkungen zu Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen

Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse

Bei dem Endpunkt symptomatische skelettbezogene Ereignisse handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt. Dieser war prädefiniert als Zeit von der Randomisierung bis zur erstmaligen Dokumentation eines der folgenden Ereignisse:

• symptomatischer Knochenbruch

• Operation am Knochen

• Strahlentherapie am Knochen

• Rückenmarkskompression

Der kombinierte Endpunkt kann in der vorliegenden Operationalisierung jedoch nicht zur Nutzenbewertung herangezogen werden. Dies wird nachfolgend begründet.

Zum einen ist unklar, ob alle Einzelkomponenten patientenrelevant sind, da für die Einzelkomponenten „Operation am Knochen“ und „Strahlentherapie am Knochen“ nicht beschrieben ist, dass diese an eine Symptomatik geknüpft waren. Zum anderen war in der Studie TALAPRO-2 eine Strahlentherapie sowie eine Operation erst nach einer radiografischen Progression und Konsultation mit dem Sponsor erlaubt (siehe auch Abschnitt I 3.1.2). Dies führt dazu, dass Unterschiede in diesen Komponenten potenziell durch einen früheren Progress im Kontrollarm bedingt sind, woraufhin eine Strahlentherapie und Operation und somit das Auftreten von Ereignissen in den Endpunkten Operation und Strahlentherapie am Knochen erst möglich werden. Die Ergebnisse zu diesen Endpunkten sind daher nicht interpretierbar. Zudem stand den Patienten durch die beschriebene Einschränkung bis zur Progression nur eine eingeschränkte (Schmerz-)Therapie zur Behandlung von Knochenmetastasen zur Verfügung. Dies entspricht nicht der Empfehlung der S3-Leitlinie, die beschreibt, dass Patienten mit Knochenmetastasen folgende Therapieoptionen angeboten werden sollen: medikamentöse Schmerztherapie, lokale Bestrahlung, operative Intervention [17]. Die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext ist dadurch eingeschränkt (siehe auch Textabschnitt zu Adäquate Behandlung von Knochenmetastasen in Abschnitt I 3.1.2). Die Einzelkomponenten „symptomatischer Knochenbruch“ und „Rückenmarkskompression“ des kombinierten Endpunkts sind von der Einschränkung nicht betroffen und werden als separate Endpunkte zur Bewertung herangezogen.

Endpunkte zu Schmerz (BPI-SF)

In der Studie TALAPRO-2 wird der Fragebogen BPI-SF zur Erfassung von Schmerz eingesetzt. Der pU stellt in Modul 4 A Auswertungen zum stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3) und zur

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) dar. Dabei legt er jeweils folgende Operationalisierungen vor:

• Zeit bis zur vom pU als dauerhaft bezeichneten Verschlechterung (von ≥ 2 Punkten und von ≥ 15 % der Skalenspannweite [Skalenspannweite 0-10])

• Zeit bis zur ersten Verschlechterung (von ≥ 2 Punkten und von ≥ 15 % der Skalenspannweite [Skalenspannweite 0-10])

• Mittelwertdifferenzen zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt

Für die Nutzenbewertung werden die Responderanalysen über die Zeit bis zur ersten Verschlechterung (von ≥ 2 Punkten für den stärksten Schmerz [BPI-SF Item 3] bzw. von ≥ 15 % für die Beeinträchtigung durch Schmerz [BPI-SF Item 9a-g]) herangezogen, da die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung in der vorliegenden Datensituation nicht für die Nutzenbewertung geeignet ist. Dies wird nachfolgend begründet.

Das Auftreten einer Schmerzprogression war in den Studienunterlagen prädefiniert als ein zu 2 aufeinanderfolgenden Visiten bestätigter Anstieg von ≥ 2 Punkten in Item 3 des BFI-SF im Vergleich zum Studienbeginn ohne Rückgang der Analgetika-Einnahme gemäß World-HealthOrganization(WHO)-Kriterien. Die Responseschwelle von ≥ 2 Punkten war somit nur für das Item 3 des BPI-SF prädefiniert und wird daher gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [20] für den Stärksten Schmerz herangezogen. Für die Beeinträchtigung durch Schmerz (BPISF Item 9a-g) war keine Responseschwelle prädefiniert, daher wird gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [20] die Responseschwelle von ≥ 15 % zur Bewertung herangezogen.

Die in den Studienunterlagen beschriebene Definition einer Schmerzprogression, die vom pU ebenfalls in Modul 4 A angeführt wird, entspricht einer 1-malig bestätigten Verschlechterung. Wie die vom pU in M4 A als dauerhaft bezeichnete Verschlechterung operationalisiert ist, ist unklar. Zudem ist unklar, wie für die 1-malig bestätigte sowie die vom pU als dauerhaft bezeichnete Verschlechterung mit fehlenden Werten (z. B. durch Abbruch, Tod) nach dem 1. Auftreten einer Verschlechterung umgegangen wurde und wie viele Patienten davon gegebenenfalls betroffen sind. Des Weiteren unterscheiden sich die Beobachtungszeiten für Kohorte 1 deutlich zwischen den Behandlungsarmen (siehe Tabelle 10 und nachfolgenden Abschnitt I 3.2.2). Die Operationalisierung der vom pU als dauerhaft bezeichneten Verschlechterung wird daher nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. Auswertungen zu den Items 4, 5 und 6 des BPI-SF legt der pU nicht vor. Diese können daher nicht ergänzend dargestellt werden. Dies bleibt für die Nutzenbewertung jedoch ohne Konsequenz, da Item 3 (stärkster Schmerz) und Item 9a–g des BPI-SF (Beeinträchtigung durch Schmerz) für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen werden.

Die oben beschriebene Problematik der eingeschränkten Therapiemöglichkeit bis zur Progression für die palliative Strahlentherapie und die Operation wirkt sich auch auf die Interpretierbarkeit des BPI-SF aus, da somit den Patienten eine palliative Strahlentherapie und Operation zur Behandlung von Knochenmetastasen und den dadurch verursachten Schmerzen erst nach einer radiografisch bestätigten Progression zur Verfügung stand. Die Schmerzendpunkte, die über den BPI-SF erhoben wurden, werden dennoch zur Bewertung herangezogen werden, da diese nicht nur Schmerzen aufgrund von Knochenmetastasen abbilden.

Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS)

Der pU legt in seinem Dossier für den Gesundheitszustand Responderanalysen für den Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um 15 % der Skalenspannweite (Skalenspannweite 0 bis 100) sowie Auswertungen zu Mittelwertdifferenzen zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt vor. Auch für diesen Endpunkt stellt der pU für die Responderanalysen die Operationalisierungen Zeit bis zur ersten Verschlechterung und Zeit bis zur vom pU als dauerhaft bezeichneten Verschlechterung dar. Weder in den Studienunterlagen noch in Modul 4 A ist beschrieben, wie die vom pU als dauerhaft bezeichnete Verschlechterung definiert ist. Zudem ist auch für diesen Endpunkt unklar, wie bei der vom pU als dauerhaft bezeichneten Verschlechterung mit fehlenden Werten (z. B. durch Abbruch, Tod) nach dem 1. Auftreten einer Verschlechterung umgegangen wurde und wie viele Patienten gegebenenfalls davon betroffen sind. Des Weiteren unterscheiden sich die Beobachtungszeiten für diesen Endpunkt in Kohorte 1 deutlich zwischen den Behandlungsarmen (siehe Tabelle 10 und nachfolgenden Abschnitt I 3.2.2). Daher wird für die Nutzenbewertung analog zum Vorgehen beim BPI-SF die Zeit bis zur ersten Verschlechterung herangezogen.

Symptomatik und Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQPR25)

Die Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie TALAPRO-2 anhand des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-PR25 erhoben. Der pU legt in seinem Dossier für den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25 Auswertungen zu Mittelwertdifferenzen zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt sowie Responderanalysen für den Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um ≥ 10 Punkte bzw. nur für den EORTC QLQ-PR25 zusätzlich Verschlechterung um ≥ 15 % der Skalenspannweite vor (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100). Für das Verfahren der Nutzenbewertung sind für EORTC-Fragebögen nur Auswertungen zum Responsekriterium 10 Punkte im Dossier darzustellen [21]. Diese werden für die Nutzenbewertung herangezogen.

Der pU legt auch für diese Endpunkte für die Responderanalysen die Operationalisierung Zeit bis zur ersten Verschlechterung und Zeit bis zur vom pU als dauerhaft bezeichneten Verschlechterung vor. Für diese Endpunkte ist folgende Definition in Modul 4 A für die vom

pU als dauerhaft bezeichnete Verschlechterung angegeben: eine Verschlechterung um ≥ 10 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn und keine nachfolgende Beurteilung unterhalb dieser Grenze. Wie bereits für die vorherigen Endpunkte beschrieben ist auch hier unklar, wie mit fehlenden Werten (z. B. durch Abbruch, Tod) nach dem 1. Auftreten einer Verschlechterung umgegangen wurde und wie viele Patienten davon betroffen sind. Zudem unterscheiden sich die Beobachtungszeiten für den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25 für Kohorte 1 deutlich zwischen den Behandlungsarmen (siehe Tabelle 10 und nachfolgenden Abschnitt I 3.2.2). Daher wird auch für diese Endpunkte für die Nutzenbewertung jeweils die Zeit bis zur ersten Verschlechterung herangezogen.

Die oben beschriebene Problematik der eingeschränkten Therapiemöglichkeit bis zur Progression für die palliative Strahlentherapie und die Operation wirkt sich auch auf die Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität aus, da somit den Patienten eine palliative Strahlentherapie und Operation zur Behandlung von Knochenmetastasen und den dadurch verursachten Schmerzen bis zur Progression nicht zur Verfügung stand. Diese Endpunkte können dennoch zur Bewertung herangezogen werden, da sie nicht nur Schmerzen aufgrund von Knochenmetastasen abbilden.

MDS (UEs) und AML (UEs)

Der pU betrachtet für das unerwünschte Ereignis von spezifischem Interesse (UESI) MDS die standardisierte MedDRA-Abfrage (broad SMQ) MDS. Diese stellt für die vorliegende Nutzenbewertung keine ausreichend spezifische Operationalisierung dar, um die eigentlich interessierenden Ereignisse des MDS abzubilden. Gemäß Angabe in Modul 4 A ist für das UESI MDS 1 Ereignis im Interventionsarm in Kohorte 1 aufgetreten. Aus dem Abgleich mit dem Studienbericht, der jedoch nur für den 1. Datenschnitt (16.08.22) vorliegt, geht hervor, dass dieses Ereignis dem PT MDS entspricht.

Für das UESI AML betrachtet der pU eine Customized Query AML als Operationalisierung. Diese ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet, da unklar ist, welche PTs in diese Auswertung eingegangen sind. Gemäß Angabe in Modul 4 A ist für das UESI AML weder in Kohorte 1 noch in Kohorte 2 ein Ereignis aufgetreten. Allerdings lässt sich dem Studienbericht zu Kohorte 1 für den 1. Datenschnitt (16.08.22) entnehmen, dass in der Nachbeobachtung 1 Ereignis für das UESI AML in Interventionsarm aufgetreten ist.

Die Angaben für das UESI MDS und das UESI AML in Modul 4 A sowie in den UE-Tabellen im Studienbericht zum 1. Datenschnitt beziehen sich allerdings nur auf den Nachbeobachtungszeitraum von maximal 28 Tagen nach Abbruch der Behandlung. Gemäß Studienprotokoll sollten die Endpunkte MDS und AML jedoch bis zum Tod der Patienten oder Studienende nachbeobachtet werden. Daher sollten Auswertungen zu MDS und AML den gesamten Erhebungszeitraum berücksichtigen. Insgesamt liegen somit für beide Endpunkte

für den herangezogenen FDA-Datenschnitt keine geeigneten Daten vor. Auf Basis der vorliegenden Angaben wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass sich in diesen Endpunkten relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen ergeben.

Weitere spezifische UEs

Der pU legt im Dossier auf Systemorganklasse(SOC)- und PT-Ebene Ereigniszeitanalysen für UEs, SUEs und schwere UEs getrennt für die Kohorten 1 und 2 vor. Auswertungen für die Gesamtpopulation der Studie (alle Patienten aus Kohorte 1 und 2, ohne Überlappung) zu Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen auf SOC- und PT-Ebene liegen hingegen nicht vor. Näherungsweise wird für die Auswahl der weiteren spezifischen UEs die Kohorte 1 herangezogen. Dies ist in der vorliegenden Datensituation gerechtfertigt, da hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, dass sich durch Hinzunahme der Ergebnisse der Kohorte 2 wesentlich andere oder weitere fazitrelevante spezifische UEs zum Vor- oder Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Placebo + Enzalutamid ergeben würden.

I 3.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 13 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 13: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu den Endpunkten symptomatischer Knochenbruch, Rückenmarkskompression, Schmerz (BPI-SF Item 3 und BPI-SF Item 9a–g), Symptomatik (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25), SUEs, schwere UEs, und weitere spezifische UEs ist aufgrund von unvollständigen Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlich langen Nachbeobachtungszeiten als hoch zu bewerten. Für die Endpunkte Schmerz (BPI-SF Item 3 und BPI-SF Item 9a–g), Symptomatik (erhoben über den EORTC QLQC30 und den EORTC QLQ-PR25), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene

Lebensqualität (erhoben über den EORTC QLQ-C30 und den EORTC QLQ-PR25) trägt zudem ein im Studienverlauf stark sinkender, zwischen den Therapiearmen differenzieller Rücklauf von Fragebogen zum hohen Verzerrungspotenzial der Ergebnisse bei.

Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs wird das Verzerrungspotenzial als niedrig eingestuft. Dennoch ist für den Endpunkt die Ergebnissicherheit eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach Abbruch der Therapie aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch geführt hätten, auftreten können, das Kriterium Abbruch für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Für die Endpunkte MDS (UEs) und AML (UEs) liegen keine geeigneten Auswertungen vor, siehe Abschnitt I 3.2.1. Daher entfällt eine Einschätzung des Verzerrungspotenzials für diese Endpunkte.

Es ist zusätzlich anzumerken, dass die Studie nach der finalen Analyse des primären Endpunkts rPFS (Kohorte 1 16.08.2022 und Kohorte 2 03.10.2022) durch den Sponsor entblindet wurde (siehe Abschnitt I 3.1.2). Aufgrund der geringen Unterschiede in den Ereigniszahlen zwischen den vorherigen Datenschnitten und dem herangezogenen FDA-Datenschnitt wird nicht davon ausgegangen, dass sich die vorzeitige Entblindung maßgeblich auf das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse auswirkt.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Unabhängig von den beim Verzerrungspotenzial beschriebenen Aspekten ist die Aussagesicherheit der Studienergebnisse aufgrund der in Abschnitt I 3.1.2 beschriebenen Unsicherheiten, ob für alle Patienten der Studienpopulation eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert war und ob für alle Patienten eine adäquate Begleitbehandlung von Knochenmetastasen möglich war, reduziert.

Insgesamt können aufgrund dieser Einschränkung auf Basis der vorliegenden Informationen für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 3.2.3 Ergebnisse

Tabelle 14 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Talazoparib + Enzalutamid mit Placebo + Enzalutamid bei Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt. Es werden die selbst berechneten, metaanalytisch zusammengefassten Ergebnisse der Gesamtpopulation (alle Patienten der Kohorte 1 und 2, ohne Überlappung) herangezogen.

Kaplan-Meier-Kurven liegen für die Gesamtpopulation nicht vor. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen der Endpunkte für die Subgruppe aus Kohorte 1 (ohne HRRMutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) sind in I Anhang B dargestellt. Forest Plots zu den eigenen Berechnungen sind in I Anhang C dargestellt. Die Tabellen zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs aus Kohorte 1 sind in I Anhang D dargestellt.

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.2).

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich bei der Betrachtung der Ergebnisse ein statistisch signifikanter Vorteil, es liegt jedoch kein statistisch signifikanter Interaktionstest vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression

Für die Endpunkte symptomatischer Knochenbruch und Rückenmarkskompression zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRRMutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue, Dyspnoe und Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Dyspnoe und Appetitverlust zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Der Unterschied ist allerdings für diese Endpunkte der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 3.3.2).

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Übelkeit und Erbrechen

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Schmerzen

Für den Endpunkt Schmerzen zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Schlaflosigkeit, Verstopfung und Diarrhö

Für die Endpunkte Schlaflosigkeit, Verstopfung und Diarrhö zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-PR25

Symptome des Harntraktes

Für den Endpunkt Symptome des Harntraktes zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Darmsymptome und hormonbehandlungsbezogene Symptome

Für die Endpunkte Darmsymptome und hormonbehandlungsbezogene Symptome zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Inkontinenzhilfe

Für den Endpunkt Inkontinenzhilfe liegen keine geeigneten Daten vor, da das Vorgehen des pU nicht sicherstellt, dass die Belastung von Patienten, die erst im Verlauf der Behandlung eine Inkontinenz entwickeln, erfasst wird. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Globaler Gesundheitsstatus

Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Körperliche Funktion

Für den Endpunkt körperliche Funktion zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Rollenfunktion

Für den Endpunkt Rollenfunktion zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine

Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion

Für die Endpunkte emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

EORTC QLQ-PR25

Sexuelle Aktivität

Für den Endpunkt sexuelle Aktivität zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Sexualfunktion

Für den Endpunkt Sexualfunktion liegen keine geeigneten Daten vor, da das Vorgehen des pU nicht sicherstellt, dass die Belastung von Patienten, die erst im Verlauf der Behandlung sexuell aktiv werden, erfasst wird. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Spezifische UEs

MDS und AML (jeweils UEs)

Für die Endpunkte MDS und AML (jeweils UEs) liegen keine geeigneten Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren

oder geringeren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Schwindelgefühl (UEs)

Für den Endpunkt Schwindelgefühl (UEs) zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Für diesen Endpunkt liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal HRR-Mutationsstatus vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation im Vergleich zu Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs), Anämie (schwere UEs) und Untersuchungen (schwere UEs)

Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs), Anämie (schwere UEs) und Untersuchungen (schwere UEs) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die folgenden Subgruppenmerkmale betrachtet:

- HRR-Mutationsstatus (ohne HRR-Mutation / mit HRR-Mutation)

Laut EPAR sind Mutationen in einem HRR-Gen bzw. einem Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen (BRCA) beim Einsatz von PARP-Inhibitoren bekannte starke Effektmodifikatoren für das Gesamtüberleben [18]. Subgruppenanalysen nach HRR-Mutationsstatus werden über die selbst berechnete Metaanalyse für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation durchgeführt, differenzierte Subgruppenanalysen zu spezifischen HRR-Mutationen (z. B BRCA1/2) sind jedoch nicht möglich. Subgruppenanalysen für die Merkmale Alter, und Krankheitsschwere sind anhand der vorliegenden Daten für die bewertungsrelevante Gesamtpopulation der Studie TALAPRO-2 ebenfalls nicht möglich.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Subgruppenergebnissen sind in I Anhang B dargestellt. Forest Plots zu eigenen Berechnungen finden sich in I Anhang C.

Tabelle 15: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Morbidität

Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal HRR-Mutationsstatus vor.

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Symptomatik

Schmerzen (EORTC QLQ-C30) und Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25)

Für die Endpunkte Schmerzen (EORTC QLQ-C30) und Symptome des Harntraktes (EORTC QLQPR25) liegt jeweils eine Effektmodifikation für das Merkmal HRR-Mutationsstatus vor.

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Globaler Gesundheitsstatus und Rollenfunktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und Rollenfunktion liegt jeweils eine Effektmodifikation für das Merkmal HRR-Mutationsstatus vor.

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Körperliche Funktion

Für den Endpunkt körperliche Funktion liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal HRRMutationsstatus vor.

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe ein

Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Nebenwirkungen

Schwindelgefühl (UEs)

Für den Endpunkt Schwindelgefühl (UEs) liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal HRRMutationsstatus vor.

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Talazoparib + Enzalutamid. Es ergibt sich für diese Patientengruppe ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid.

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für diese Patientengruppe, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [20].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt I 3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 16).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Morbidität und den Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Morbidität und den Nebenwirkungen geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Der Score für den stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3) lag zu Studienbeginn (gemäß Einschlusskriterien) bei ca. 65 % der Patienten in Kohorte 1 bei 0 bis 1 sowie bei ca. 34 % bei 2 bis 3 (siehe Tabelle 9), dies entspricht keinem Schmerz oder einem milden Schmerz. Der pU legt keine Informationen dazu vor, welche Werte die Patienten nach einer Schmerzprogression aufwiesen. Allerdings lagen die Werte der Patienten in Kohorte 1 auch im Studienverlauf im Mittel bei einem Wert ≤ 3. Daher wird der Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Symptomatik)

Fatigue (EORTC QLQ-C30), Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), und Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25)

Für die Endpunkte Fatigue (EORTC QLQ-C30), Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), und Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25) liegen jeweils keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Diese Endpunkte werden daher jeweils der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Abbrüche wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Dieser Endpunkt wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Talazoparib + Enzalutamid vs. Enzalutamid (mehrseitige Tabelle)

I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, jedoch lediglich für den verkürzten Beobachtungszeitraum.

Das Merkmal HRR-Mutationsstatus stellt für mehrere Endpunkte einen Effektmodifikator dar. Aufgrund dieser Effektmodifikationen werden im Folgenden die Ergebnisse zum Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nach HRRMutationsstatus getrennt abgeleitet.

Patienten ohne HRR-Mutation

Tabelle 17 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für Patienten ohne HRR-Mutation einfließen.

Tabelle 17: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für Patienten ohne HRR-Mutation

Für Patienten ohne HRR-Mutation zeigen sich ausschließlich negative Effekte in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen (hier in unterschiedlichen Schweregradkategorien) mit geringem bis erheblichem Ausmaß. Insgesamt ergibt sich für Patienten ohne HRR-Mutation ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen.

Patienten mit HRR-Mutation

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für Patienten mit HRR-Mutation einfließen.

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid für Patienten mit HRR-Mutation

Für Patienten mit HRR-Mutation zeigt sich für die Morbiditätsendpunkte zum Schmerz (Stärkster Schmerz [BPI-SF Item 3] und Schmerzen [EORTC QLQ-C30]), sowie für Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30) ebenfalls ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Es ist anzumerken, dass sich für den Endpunkt Gesamtüberleben bei der Betrachtung der Ergebnisse ein statistisch signifikanter Vorteil für die Patienten mit HRR-Mutation zeigt, es liegt jedoch kein statistisch signifikanter Interaktionstest vor.

Demgegenüber stehen eine Reihe negativer Effekte in den Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen (hier in unterschiedlichen Schweregradkategorien) mit geringem bis erheblichem Ausmaß. Diese negativen Effekte stellen die positiven Effekte für Patienten mit HRR-Mutation gänzlich infrage. Insgesamt ist daher für Patienten mit HRR-Mutation ein Zusatznutzen nicht belegt.

Zusammenfassung

Zusammenfassend gibt es für Patienten ohne HRR-Mutation mit unvorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Enzalutamid. Für Patienten mit HRR-Mutation ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Enzalutamid, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der basierend auf der Studie TALAPRO-2 für Fragestellung 1 für Patienten mit und ohne HRR-Mutation (gesamte Kohorte 1) sowie für Patienten ohne HRR-Mutation aus Kohorte 1 jeweils einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen und für Patienten mit HRR-Mutation (Kohorte 2) einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber Enzalutamid ableitet.

I 4 Fragestellung 2: Erwachsene mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist

I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Talazoparib (Stand zum 15.01.2024)

• bibliografische Recherche zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Talazoparib (letzte Suche am 15.01.2024)

• Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Talazoparib (letzte Suche am 20.02.2024), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde in Übereinstimmung mit dem pU keine RCT zum direkten Vergleich von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie identifiziert.

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Der pU legt in seinem Dossier für Patienten mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Fragestellung nicht belegt.

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Der pU legt in seinem Dossier für Patienten mit vorbehandeltem mCRPC, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist, keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Ein Zusatznutzen von Talazoparib + Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für Fragestellung 2 nicht belegt.

Diese Einschätzung entspricht der des pU, der für Fragestellung 2 keinen Zusatznutzen ableitet.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Talazoparib + Enzalutamid im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 19: Talazoparib + Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 19: Talazoparib + Enzalutamid – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Interim China Subgroup Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2023.

3. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Final China Cohort Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2024.

4. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Zusatzanalysen Kohorte 1, 16AUG2022 [unveröffentlicht]. 2022.

5. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Zusatzanalysen Kohorte 2, 03OCT2022 [unveröffentlicht]. 2022.

6. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Final Clinical Study Report (All-comers) [unveröffentlicht]. 2022.

7. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Final Clinical Study Report (Cohort 2) [unveröffentlicht]. 2023.

8. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Zusatzanalysen Kohorte 1, 28MAR2023 [unveröffentlicht]. 2023.

9. Pfizer. TALAPRO 2; A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Talazoparib With Enzalutamide in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; study C3441021; Zusatzanalysen Kohorte 2, 28MAR2023 [unveröffentlicht]. 2023.

10. ClinicalTrialsGov. Talazoparib + Enzalutamide vs. Enzalutamide Monotherapy in mCRPC (TALAPRO-2) [online]. 2023 [Zugriff: 16.01.2024]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03395197.

11. EuCTR. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study Of Talazoparib With Enzalutamide In Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer [online]. 2024 [Zugriff: 16.01.2024]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2017003295-31.

12. Agarwal N, Azad A, Shore ND et al. Talazoparib plus enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer; TALAPRO-2 phase III study design. Future Oncol 2022; 18(4): 425-436. https://doi.org/10.2217/fon-2021-0811.

13. Agarwal N, Azad AA, Carles J et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2); a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet 2023: 291-303. https://doi.org/10.1016/s0140 6736(23)01055-3.

14. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRRdeficient metastatic castration-resistant prostate cancer; the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02704-x.

15. Pfizer Europe. Fachinformation; Talzenna; Stand: Januar. 2024.

16. Astellas Pharma Europe. Fachinformation: Xtandi 40 mg/80 mg Filmtabletten; Stand: Mai. 2022.

17. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Prostatakarzinom; Langversion 6.2, 2021; AWMF Registernummer: 043/022OL [online]. 2021 [Zugriff: 21.11.2023]. URL:

• http://www.leitlinienprogramm onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/.

18. European Medicines Agency. Eurpean Public Assessment Report (EPAR) für Talzenna. 2023.

19. Iqvia. Oncology Dynamics - Prostate Cancer Study. 2021.

20. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 06.10.2023]. URL:

https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

21. Gemeinsamer Bundesausschuss. Wie soll, vor dem Hintergrund des seit Veröffentlichung des Methodenpapiers 6.0 am 5.11.2020 neu unterbreiteten Vorgehens des IQWiG zur Beurteilung klinischer Relevanzschwellen bei komplexen Skalen, in der Dossiererstellung mit der Bestimmung von klinischen Relevanzschwellen bei komplexen Skalen umgegangen - werden? [online]. [Zugriff: 09.10.2023]. URL: https://www.g

ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie-anlagen/nutzenbewertung-35a/faqs.

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Talazoparib

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: https://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(Prostate Cancer) [Condition/disease] AND (talazoparib OR BMN-673) [Other terms]

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

(Prostate Cancer) AND (talazoparib* OR BMN-673 OR BMN673 OR (BMN 673))

3. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal

Anbieter: World Health Organization

• URL: https://trialsearch.who.int

• Eingabeoberfläche: Standard Search

Suchstrategie

(Prostate Cancer) AND (talazoparib OR BMN-673 OR BMN673 OR BMN 673)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

I Anhang B.1 Mortalität

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesamtüberleben, Kohorte 2 (mit HRRMutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang B.2 Morbidität

Symptomatischer Knochenbruch

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt symptomatischer Knochenbruch, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt symptomatischer Knochenbruch, Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Rückenmarkskompression

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rückenmarkskompression, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rückenmarkskompression, Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPISF Item 9a–g), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

EORTC QLQ-PR25

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQC30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

EORTC QLQ-PR25

Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang B.4 Nebenwirkungen

Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt SUEs, Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 1 (ohne HRRMutation)

Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 2 (mit HRRMutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Abbruch wegen UEs, Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schwindelgefühl (PT, UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Schwindelgefühl (PT, UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Anämie (PT, schwere UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation)

Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurven für den Endpunkt Untersuchungen (SOC, schwere UEs), Kohorte 2 (mit HRR-Mutation)

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang C Forest Plots zu eigenen Berechnungen

I Anhang C.1 Mortalität

Heterogenität: Q=2.32, df=1, p=0.127, I²=57.0% Gesamteffekt: Z-Score=-1.78, p=0.076

Abbildung 63: Metaanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben, Kohorte 1 (ohne HRRMutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

I Anhang C.2 Morbidität

Symptomatischer Knochenbruch

Heterogenität: Q=0.20, df=1, p=0.657, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=1.26, p=0.207

Abbildung 64: Metaanalyse für den Endpunkt symptomatischer Knochenbruch, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Rückenmarkskompression

Heterogenität: Q=0.00, df=1, p=1.000, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-0.49, p=0.621

Abbildung 65: Metaanalyse für den Endpunkt Rückenmarkskompression, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid BPI-SF Frage 3 (stärkster Schmerz) - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=8.31, df=1, p=0.004, I²=88.0% Gesamteffekt: Z-Score=-0.78, p=0.435

Abbildung 66: Metaanalyse für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g)

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid BPI-SF Frage 9a-g (Beeinträchtigung durch Schmerz) - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=7.86, df=1, p=0.005, I²=87.3% Gesamteffekt: Z-Score=-0.74, p=0.459

Abbildung 67: Metaanalyse für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–g), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Fatigue - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.74, df=1, p=0.389, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=2.41, p=0.016

Abbildung 68: Metaanalyse für den Endpunkt Fatigue (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Heterogenität: Q=2.78, df=1, p=0.095, I²=64.0% Gesamteffekt: Z-Score=3.27, p=0.001

Abbildung 69: Metaanalyse für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Heterogenität: Q=9.79, df=1, p=0.002, I²=89.8% Gesamteffekt: Z-Score=-1.38, p=0.166

Abbildung 70: Metaanalyse für den Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Dyspnoe - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=3.46, df=1, p=0.063, I²=71.1% Gesamteffekt: Z-Score=2.70, p=0.007

Abbildung 71: Metaanalyse für den Endpunkt Dyspnoe (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Schlaflosigkeit - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.31, df=1, p=0.581, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=-1.46, p=0.145

Abbildung 72: Metaanalyse für den Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Appetitverlust - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=2.42, df=1, p=0.120, I²=58.6% Gesamteffekt: Z-Score=3.09, p=0.002

Abbildung 73: Metaanalyse für den Endpunkt Appetitverlust (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Verstopfung - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=1.71, df=1, p=0.191, I²=41.4% Gesamteffekt: Z-Score=0.69, p=0.488

Abbildung 74: Metaanalyse für den Endpunkt Verstopfung (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Heterogenität: Q=1.77, df=1, p=0.183, I²=43.6% Gesamteffekt: Z-Score=0.21, p=0.830

Abbildung 75: Metaanalyse für den Endpunkt Diarrhö (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

EORTC QLQ-PR25

Heterogenität: Q=8.77, df=1, p=0.003, I²=88.6% Gesamteffekt: Z-Score=-1.14, p=0.252

Abbildung 76: Metaanalyse für den Endpunkt Symptome des Harntraktes (EORTC QLQPR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-PR25 Darmsymptome - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=3.07, df=1, p=0.080, I²=67.4% Gesamteffekt: Z-Score=-0.04, p=0.971

Abbildung 77: Metaanalyse für den Endpunkt Darmsymptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid

EORTC-PR25 Hormonbehandlungsbezogene Symptome - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=1.99, df=1, p=0.158, I²=49.8% Gesamteffekt: Z-Score=0.20, p=0.845

Abbildung 78: Metaanalyse für den Endpunkt hormonbehandlungsbezogene Symptome (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Heterogenität: Q=3.06, df=1, p=0.080, I²=67.3% Gesamteffekt: Z-Score=-0.81, p=0.416

Abbildung 79: Metaanalyse für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

I Anhang C.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 globaler Gesundheitsstatus - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=4.12, df=1, p=0.042, I²=75.7% Gesamteffekt: Z-Score=1.97, p=0.049

Abbildung 80: Metaanalyse für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 körperliche Funktion - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=10.42, df=1, p=0.001, I²=90.4% Gesamteffekt: Z-Score=0.80, p=0.424

Abbildung 81: Metaanalyse für den Endpunkt körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 Rollenfunktion - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=5.87, df=1, p=0.015, I²=83.0% Gesamteffekt: Z-Score=1.65, p=0.100

Abbildung 82: Metaanalyse für den Endpunkt Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 emotionale Funktion - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=2.59, df=1, p=0.108, I²=61.4% Gesamteffekt: Z-Score=-0.11, p=0.912

Abbildung 83: Metaanalyse für den Endpunkt emotionale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

Heterogenität: Q=1.76, df=1, p=0.185, I²=43.2% Gesamteffekt: Z-Score=-0.28, p=0.781

Abbildung 84: Metaanalyse für den Endpunkt kognitive Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-Q30 soziale Funktion - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.80, df=1, p=0.370, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=1.33, p=0.184

Abbildung 85: Metaanalyse für den Endpunkt soziale Funktion (EORTC QLQ-C30), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

EORTC QLQ-PR25

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid EORTC-PR25 Sexuelle Aktivität - erstmalige Verschlechterung Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.18, df=1, p=0.675, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=1.16, p=0.247

Abbildung 86: Metaanalyse für den Endpunkt sexuelle Aktivität (EORTC QLQ-PR25), Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

Talazoparib (Prostatakarzinom)

I Anhang C.4 Nebenwirkungen

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid SUEs

Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=0.12, df=1, p=0.731, I²=0% Gesamteffekt: Z-Score=3.42, p<0.001

Abbildung 87: Metaanalyse für den Endpunkt SUEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid Schwere UEs

Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz

Heterogenität: Q=1.08, df=1, p=0.299, I²=7.3% Gesamteffekt: Z-Score=9.64, p<0.001

Abbildung 88: Metaanalyse für den Endpunkt schwere UEs, Kohorte 1 (ohne HRR-Mutation) und Kohorte 2 (mit HRR-Mutation) der Studie TALAPRO-2

TALAPRO-2: Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid Abbruch wegen UEs Modell mit festem Effekt - Inverse Varianz