A24-98·Enfortumab vedotin·Cancer

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Impressum

Herausgeber

Thema

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A24-98

DOI-URL

https://doi.org/10.60584/A24-98

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Enfortumab Vedotin, Urologische Tumoren, Karzinom – Übergangszell-, Nutzenbewertung, NCT04223856

Keywords

Enfortumab Vedotin, Urologic Neoplasms, Carcinoma – Transitional Cell, Benefit Assessment, NCT04223856

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Jochem Potenberg, Ev. Waldkrankenhaus, Berlin

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Alfred Marenbach.

Das IQWiG dankt dem Betroffenen und dem Selbsthilfe-Bund Blasenkrebs e. V. für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch und für ihre Unterstützung. Der Betroffene sowie der Selbsthilfe-Bund Blasenkrebs e. V. waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Philip Böhler

• Nadia Abu Rajab

• Dorothee Ehlert

• Katharina Hirsch

• Katrin Nink

• Veronika Schneck

• Dorothea Sow

• Katharina Wölke

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 3| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Enfortumab Vedotin ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab ist angezeigt zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine platinbasiert Chemotherapie infrage kommen.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Enfortumab Vedotin (in Kombination mit Pembrolizumab) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.09.2024 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

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Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

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Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

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einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

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Teil I: Nutzenbewertung

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I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.5| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.8| |I||Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... I.15| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.16| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.37| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.39| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.39| ||I|3.2
Studiencharakteristika (fragestellungsübergreifende Aspekte) ....................... I.40| |||I 3.2.1
Studiendesign .................................................................................................. I.45| |||I 3.2.2
Behandlung im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39 ........................... I.47| |||I 3.2.3
Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Erhaltungstherapie mit| |||Avelumab nicht Teil der Studienmedikation ................................................... I.49| |||I 3.2.4
Relevanz der chinesischen Kohorte ................................................................. I.54| |||I 3.2.5
Datenschnitte .................................................................................................. I.54| |||I 3.2.6
Geplante Dauer der Nachbeobachtung........................................................... I.55| |I|4|Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatin-basierte| |||Therapie geeignet ist (Cisplatin geeignet)........................................................... I.58| ||I|4.1
Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 1) .................................... I.58| |||I 4.1.1
Patientencharakteristika ................................................................................. I.58| |||I 4.1.2
Angaben zum Studienverlauf .......................................................................... I.61| |||I 4.1.3
Folgetherapien ................................................................................................. I.63| |||I 4.1.4
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.66| |||I 4.1.5
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext......................................................................................... I.67| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.67| |||I 4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.67| |||I 4.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.73| |||I 4.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.76| |||I 4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.86| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.90| |||I 4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.90| |||I 4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.97|

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I Anhang C.2 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatinbasierte Therapie nicht geeignet ist (Cisplatin ungeeignet) ............................ I.202 I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.210

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Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ...................................... I.87 Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ........... I.91 Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ........................................................................................................... I.98 Tabelle 20: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ....................................................... I.101 Tabelle 21: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.104 Tabelle 22: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) I.106 Tabelle 23: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) I.109 Tabelle 24: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ....................................................... I.111 Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ........................... I.113 Tabelle 26: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ....................................................... I.122 Tabelle 27: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) I.127 Tabelle 28: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ..................................................................................................... I.134 Tabelle 29: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................................ I.136 Tabelle 30: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) .................................... I.194 Tabelle 31: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ......... I.198

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• Tabelle 32: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ........................................................................................................................ I.199

• Tabelle 33: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) ......... I.200

• Tabelle 34: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) ........................... I.202

• Tabelle 35: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) I.205

• Tabelle 36: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.206

• Tabelle 37: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) I.208

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Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................................................................. I.148 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................................................................. I.148 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.149 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTCQLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................ I.149 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.150 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: < 65 Jahre ................ I.150 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: ≥ 65 Jahre ................ I.151 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.151 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.152 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.152 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.153 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: < 65 Jahre ................ I.153 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: ≥ 65 Jahre ................ I.154

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• Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: viszerale Metastasen .................................................................................................................... I.154

• Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: ausschließlich Lymphknotenmetastasen .............................................................................................. I.155

• Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................ I.155

• Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs der RCT EV-302 / KNA39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) .................... I.156

• Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ..... I.156

• Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt immunvermittelte SUEs der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ..... I.157

• Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt immunvermittelte schwere UEs der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ........................................................................................................................ I.157

• Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) I.158

• Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere periphere Neuropathie (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) – ergänzende Darstellung .................................. I.158

• Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hautreaktionen (UEs) der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ..... I.159

• Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Hautreaktionen (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) – ergänzende Darstellung .............................................................. I.159

• Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Hyperglykämie (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ........................................................................................................ I.160

• Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ........................................................................................................ I.160

• Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit (UEs) der RCT EV-302 / KNA39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) .................... I.161

• Abbildung 41: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erbrechen (UEs) der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ..... I.161

• Abbildung 42: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Augenerkrankungen (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) I.162

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Abbildung 43: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................................................................. I.162 Abbildung 44: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: < 65 Jahre ....................................... I.163 Abbildung 45: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet), Subgruppe: ≥ 65 Jahre ....................................... I.163 Abbildung 46: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt endokrine Erkrankung (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) I.164 Abbildung 47: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SUEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................................................................. I.164 Abbildung 48: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.165 Abbildung 49: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ...................................................... I.165 Abbildung 50: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Harnwegsinfektion (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ........................................................................................................................ I.166 Abbildung 51: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (schwere UEs) der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ..... I.166 Abbildung 52: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 1 (Cisplatin geeignet) ............................ I.167 Abbildung 53: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet). I.168 Abbildung 54: Kaplan-Meier-Kurven zur Sensitivitätsanalyse 1 des pU zum Endpunkt Gesamtüberleben der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.169 Abbildung 55: Kaplan-Meier-Kurven zur Sensitivitätsanalyse 2 des pU zum Endpunkt Gesamtüberleben der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.169 Abbildung 56: Kaplan-Meier-Kurven zur Sensitivitätsanalyse 3 des pU zum Endpunkt Gesamtüberleben der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.170 Abbildung 57: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.170

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Abbildung 58: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: viszerale Metastasen .................................................................................................................... I.171 Abbildung 59: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: ausschließlich Lymphknotenmetastasen .............................................................................................. I.171 Abbildung 60: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.172 Abbildung 61: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Frauen ........................................ I.172 Abbildung 62: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Männer ...................................... I.173 Abbildung 63: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.173 Abbildung 64: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.174 Abbildung 65: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.174 Abbildung 66: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.175 Abbildung 67: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.175 Abbildung 68: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.176 Abbildung 69: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: viszerale Metastasen ................. I.176 Abbildung 70: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: ausschließlich Lymphknotenmetastasen .............................................................................................. I.177

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Abbildung 71: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................................................................ I.177 Abbildung 72: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.178 Abbildung 73: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus (EORTCQLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................ I.178 Abbildung 74: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.179 Abbildung 75: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.179 Abbildung 76: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Frauen ................. I.180 Abbildung 77: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Männer ............... I.180 Abbildung 78: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.181 Abbildung 79: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Frauen ................. I.181 Abbildung 80: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion (EORTC-QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet), Subgruppe: Männer ............... I.182 Abbildung 81: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.182 Abbildung 82: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion (EORTC-QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.183 Abbildung 83: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ........................ I.183 Abbildung 84: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs () der RCT EV-302 / KNA39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ................ I.184 Abbildung 85: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet). I.184

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• Abbildung 86: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt immunvermittelte SUEs der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet). I.185

• Abbildung 87: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt immunvermittelte schwere UEs der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.185

• Abbildung 88: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt periphere Neuropathie (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.186

• Abbildung 89: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere periphere Neuropathie (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) – ergänzende Darstellung .............................. I.186

• Abbildung 90: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hautreaktionen (UEs) der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet). I.187

• Abbildung 91: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Hautreaktionen (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) – ergänzende Darstellung ......................................................... I.187

• Abbildung 92: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Hyperglykämie (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................... I.188

• Abbildung 93: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................... I.188

• Abbildung 94: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Obstipation (UEs) der RCT EV302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet). I.189

• Abbildung 95: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (UEs) der RCT EV-302 / KNA39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ................ I.189

• Abbildung 96: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dysgeusie (UEs) der RCT EV-302 / KNA39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) ................ I.190

• Abbildung 97: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Augenerkrankungen (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.190

• Abbildung 98: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt endokrine Erkrankung (UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................................... I.191

• Abbildung 99: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................. I.191

• Abbildung 100: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt akute Nierenschädigung (schwere UEs) der RCT EV-302 / KN-A39, 1. Datenschnitt (08.08.2023), Teilpopulation 2 (Cisplatin ungeeignet) .................................................................................................... I.192

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I Abkürzungsverzeichnis

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Enfortumab Vedotin (in Kombination mit Pembrolizumab) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 23.09.2024 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (im Folgenden Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab

Der pU benennt für Fragestellung 1 Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin (im Folgenden Cisplatin + Gemcitabin) und für Fragestellung 2 Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin (im Folgenden Carboplatin + Gemcitabin), jeweils gefolgt von Avelumab als Erhaltungstherapie (Erhaltungstherapie mit Avelumab nur für Patientinnen und Patienten, die progressionsfrei sind), als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit jeweils der Festlegung des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Relevanz der vom pU vorgelegten Studie EV-302 / KN-A39 für die Nutzenbewertung

Der pU identifiziert für beide Fragestellungen die RCT EV-302 / KN-A39 (SGN22E-003) zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin). Die Vergleichstherapie in der Studie

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

EV-302 / KN-A39 stellt keine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dar, da für Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen war. Die Ergebnisse der Studie lassen sich allerdings für die vorliegenden Fragestellungen interpretieren. Dies wird im Folgenden erläutert.

Da die eingeschlossene Studie EV-302 / KN-A39 für beide Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung relevant ist, werden fragestellungsübergreifende Charakteristika im Folgenden übergeordnet beschrieben. Fragestellungsspezifische Charakteristika sind für Fragestellung 1 und für Fragestellung 2 anschließend jeweils separat beschrieben.

Studiendesign

Die Studie EV-302 / KN-A39 ist eine laufende, multizentrische, offene RCT zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin) in der Erstlinientherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit histologisch bestätigtem Urothelkarzinom der Harnblase, des Nierenbeckens, der Harnleiter oder der Harnröhre, wobei auch eine squamöse oder sarkomatoide Zelldifferenzierung oder gemischte Zelltypen zulässig waren. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Studieneinschluss einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) ≤ 2 aufweisen und durften zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms erhalten haben.

Vor Randomisierung wurde die Cisplatin-Eignung beurteilt. Als ungeeignet galt Cisplatin für Patientinnen und Patienten, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten:

• glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min, aber ≥ 30 ml/min

• nach prüfärztlichem Ermessen konnten Patientinnen und Patienten als Cisplatingeeignet eingestuft werden, wenn sie eine GFR ≥ 50 ml/min aufwiesen und keines der weiteren Kriterien erfüllten

• ECOG-PS oder Weltgesundheitsorganisation(WHO)-Performance-Status von 2

• audiometrischer Hörverlust nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥ 2

• Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Patientinnen und Patienten, für die Cisplatin nach diesen Kriterien nicht geeignet war, wurde bei Randomisierung in den Vergleichsarm der Studie eine Behandlung mit Carboplatin + Gemcitabin zugewiesen. Patientinnen und Patienten mit anhaltender sensorischer oder motorischer Neuropathie CTCAE-Grad 2 oder höher waren von der Studie ausgeschlossen. Somit entsprechen die angewandten Kriterien zur Beurteilung der Cisplatin-Eignung im Kontext der Studie EV-302 / KN-A39 den Vorgaben der aktuellen S3-Leitlinie.

In die Studie wurden insgesamt 886 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (N = 442) oder Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (N = 444) zugeteilt. Eine Behandlung mit Cisplatin wurde bei insgesamt 482 Patientinnen und Patienten (Interventionsarm: n = 240, Vergleichsarm: n = 242) als geeignet und bei insgesamt 404 Patientinnen und Patienten (Interventionsund Vergleichsarm: jeweils n = 202) als nicht geeignet beurteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder ungeeignet), Programmed Cell DeathLigand 1(PD-L1)-Expression (combined positive Score [CPS] ≥ 10 oder < 10) und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden). Der Stratifizierungsfaktor Cisplatin-Eignung entspricht der Unterteilung in die relevanten Teilpopulationen für Fragestellung 1 (Cisplatin geeignet) und Fragestellung 2 (Cisplatin ungeeignet) der vorliegenden Nutzenbewertung.

Die Behandlung mit Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Interventionsarm erfolgte weitgehend gemäß den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation.

Bezüglich der Behandlung im Vergleichsarm der Studie bestehen jedoch verschiedene Unsicherheiten, die in den folgenden Abschnitten beschrieben werden.

Co-primäre Endpunkte der Studie EV-302 / KN-A39 waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Als patientenrelevante weitere Endpunkte wurden Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Behandlung im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39

Behandlung mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin

Die Therapie mit Carboplatin + Gemcitabin ist für Patientinnen und Patienten, für die eine cisplatinbasierte Therapie nicht geeignet ist, nicht zugelassen. Allerdings ist sie nach Maßgabe der Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittelrichtlinie verordnungsfähig. Die Anwendung von Carboplatin + Gemcitabin entsprach im Wesentlichen den Maßgaben der Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie. Für die Therapie mit Cisplatin + Gemcitabin ergeben sich hingegen Abweichungen von der Fachinformation, die im Folgenden beschrieben werden.

Länge der Behandlungszyklen mit Cisplatin + Gemcitabin

Die Fachinformation von Gemcitabin sieht im vorliegenden Anwendungsgebiet bei Kombination mit Cisplatin eine Zykluslänge von 28 Tagen mit Gabe von 1000 mg/m²

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Körperoberfläche Gemcitabin an den Zyklustagen 1, 8 und 15 vor. Cisplatin wird gemäß Fachinformation in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben.

In der Studie EV-302 / KN-A39 betrug die Zykluslänge 21 Tage mit Gabe von 1000 mg/m² Gemcitabin an den Zyklustagen 1 und 8. Die Zykluslänge entspricht somit für Cisplatin + Gemcitabin nicht der Zulassung. Dadurch ist bezogen auf Gemcitabin die Dosis je Zyklus bzw. die kumulative Dosis geringer als durch die Zulassung vorgesehen, bezogen auf Cisplatin wird die Dosis in kürzeren Abständen gegeben.

Insgesamt ist unklar, wie sich diese Abweichung auf Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. In der vorliegenden Situation stellt diese Unsicherheit die Relevanz der Studie EV-302 / KN-A39 für die vorliegende Nutzenbewertung nicht grundsätzlich infrage, trägt jedoch zu einer reduzierten Aussagesicherheit bei.

Maximale Anzahl der Behandlungszyklen mit Cisplatin + Gemcitabin

Im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39 war die Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin abweichend von den Vorgaben der Fachinformation auf eine maximale Behandlungsdauer von 6 Zyklen begrenzt. Gemäß Fachinformation ist jedoch keine feste Obergrenze der Anzahl der Behandlungszyklen vorgesehen. Die aktuelle nationale S3-Leitlinie beinhaltet keine Empfehlung bezüglich der Dauer einer Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin; die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) empfiehlt im Anwendungsgebiet 4 bis 6 Zyklen platinbasierter Chemotherapie. Daher wird für die vorliegende Nutzenbewertung davon ausgegangen, dass die Begrenzung der Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin auf maximal 6 Zyklen keine relevante Einschränkung der Studie EV-302 / KN-A39 darstellt.

Möglichkeit eines einmaligen Behandlungswechsels zwischen Cisplatin und Carboplatin

Im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39 war nach prüfärztlichem Ermessen ein einmaliger Behandlungswechsel von Cisplatin zu Carboplatin (bei Auftreten einer akuten Nierenschädigung, die während der Behandlung mit Cisplatin nicht abklang) bzw. von Carboplatin zu Cisplatin (bei Verbesserung des Leistungsstatus oder der Nierenfunktion in einem Ausmaß, dass eine Cisplatin-haltige Therapie infrage kam) erlaubt. Ein Wechsel aufgrund mangelnden Ansprechens oder eines Fortschreitens der Erkrankung war in beiden Fällen nicht zulässig.

Gemäß der durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ist ein Wechsel von Cisplatin zu Carboplatin bzw. von Carboplatin zu Cisplatin nicht vorgesehen. Es liegen keine konkreten Informationen dazu vor, bei wie vielen Patientinnen und Patienten ein Behandlungswechsel von Cisplatin zu Carboplatin bzw. von Carboplatin zu Cisplatin erfolgte. Es wird aber in der vorliegenden Situation davon ausgegangen, dass ein entsprechender Behandlungswechsel allenfalls bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

erfolgte, sodass in der vorliegenden Situation nicht davon ausgegangen wird, dass dies eine relevante Abweichung von der durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie darstellt.

Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Erhaltungstherapie mit Avelumab nicht Teil der Studienmedikation

Der G-BA hat für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom in der Erstlinie, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt, als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin (Fragestellung 1) bzw. Carboplatin + Gemcitabin (Fragestellung 2) festgelegt. Für Patientinnen und Patienten, die nach der Chemotherapie progressionsfrei sind, soll gemäß Festlegung des G-BA eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erfolgen. In der Studie EV302 / KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung jedoch nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Eine Erhaltungstherapie mit Avelumab konnte allerdings nach Abschluss bzw. Absetzen einer platinhaltigen Chemotherapie entsprechend prüfärztlicher Einschätzung und abhängig von lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden.

In der Studie EV-302 / KN-A39 haben gemäß Angabe des pU in Modul 4 A nur 34,7 % (Fragestellung 1) bzw. 23,8 % (Fragestellung 2) der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der jeweiligen relevanten Teilpopulation eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten. Insgesamt stellt dies zunächst keine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dar.

Der pU macht in Modul 4 A seines Dossiers allerdings weitere Angaben zum Einsatz von Avelumab in der Studie EV-302 / KN-A39. Dabei lässt sich anhand der Angaben des pU zwischen den folgenden 3 Gruppen von Patientinnen und Patienten differenzieren:

• 1. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU möglich war und die Avelumab erhalten haben
• 2. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU nicht möglich war
• 3. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU möglich war und die dennoch kein Avelumab erhalten haben

Die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA ist gemäß pU bei allen Patientinnen und Patienten umgesetzt, die entweder eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten haben oder bei denen diese begründet nicht möglich war. Dies sind für Fragestellung 1 167 / 242 (69 %) Patientinnen und Patienten und für Fragestellung 2 149 / 202 (74 %) Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms der jeweils relevanten Teilpopulation (eigene Berechnung

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anhand der Angaben des pU). Diese Angaben sind weitgehend sachgerecht. Aus den Angaben des pU geht jedoch auch hervor, dass ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten keine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten hat, obwohl diese gemäß Angaben des pU möglich und damit auch angezeigt gewesen wäre (Fragestellung 1: 69 / 242 [29 %], Fragestellung 2: 48 / 202 [24 %]).

Der pU argumentiert in Modul 4 A seines Dossiers, dass die Studie EV-302 / KN-A39 dennoch zur Ableitung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab geeignet sei. Dafür führt er folgende Gründe an:

• Zum einen sei die Chemotherapie-Komponente der zweckmäßigen Vergleichstherapie in Form einer platinhaltigen Chemotherapie in den beiden für Fragestellungen 1 und 2 relevanten Teilpopulationen adäquat umgesetzt.

• Zum anderen sei eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß Studiendesign von Studienbeginn an nicht ausgeschlossen gewesen, wobei die Zulassung der Erhaltungstherapie mit Avelumab erst im Studienverlauf erfolgt sei. Im Amendment 4 zum Studienprotokoll sei konkretisiert und spezifiziert worden, dass eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nach Abschluss bzw. Abbruch einer platinhaltigen Chemotherapie gemäß aktueller Fachinformation und abhängig von prüfärztlicher Einschätzung und lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden konnte.

• Darüber hinaus unterteilt der pU Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich war und die Avelumab dennoch nicht erhalten haben, in 2 Gruppen: Patientinnen und Patienten, die zum vorliegenden Datenschnitt bereits verstorben sind und solche, die überlebt haben. Danach sind in Fragestellung 1 48 / 69 (70 %) und in Fragestellung 2 30 / 48 (63 %) Patientinnen und Patienten dieser Gruppe noch am Leben und haben damit gemäß pU das zu diesem Datenschnitt bestmögliche Ergebnis für den Endpunkt Gesamtüberleben erreicht. Das heißt, auch mit einer Avelumab-Erhaltungstherapie hätten diese Patientinnen und Patienten kein besseres Ergebnis für den Endpunkt Gesamtüberleben erreichen können.

Die Argumentation des pU sowie sein Vorgehen, Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten vorzulegen, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nach seiner Einschätzung infrage kam und bei denen sie entweder umgesetzt oder nicht umgesetzt wurde, ist grundsätzlich geeignet, um die Interpretierbarkeit der Ergebnisse der Studie EV-302 / KN-A39 für die Nutzenbewertung zu beurteilen. Es ergeben sich jedoch zu der Aufteilung mehrere Punkte, die einer Kommentierung bedürfen.

Definition der Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab

Gemäß Fachinformation ist Progressionsfreiheit nach platinbasierter Chemotherapie die einzige Voraussetzung für eine Erhaltungstherapie mit Avelumab. Der pU geht hingegen davon

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aus, dass eine Erhaltungstherapie mit Avelumab auch bei Patientinnen und Patienten nicht möglich war, die < 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie abgeschlossen haben oder bei denen innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie ein Krankheitsprogress oder Tod aufgetreten ist. Diese Einschränkung der Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab begründet der pU anhand der Einschlusskriterien der RCT JAVELIN Bladder 100, die als maßgebliche Evidenz der Zulassung von Avelumab als Erhaltungstherapie im Anwendungsgebiet zugrunde lag und die auch zur Nutzenbewertung von Avelumab herangezogen wurde.

Gemäß den Einschlusskriterien der RCT JAVELIN Bladder 100 galten folgende Voraussetzungen für den Einsatz von Avelumab, die über die Vorgaben der Fachinformation hinausgehen:

• 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin erhalten

• 4 bis 10 Wochen vergangen seit Erhalt der letzten Dosis der Chemotherapie

Der Einsatz von mindestens 4 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin vor Beginn einer Erhaltungstherapie mit Avelumab entspricht dabei aktuellen Leitlinienempfehlungen.

Bezogen auf die Patientinnen und Patienten in der Studie EV-302 / KN-A39 mit Krankheitsprogress oder Tod innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie macht der pU keine Angaben dazu, zu welchem Zeitpunkt innerhalb dieses Zeitfensters die jeweiligen Ereignisse eingetreten sind. Die Fachinformation enthält dabei keine Vorgabe zu einem Zeitfenster oder Zeitpunkt nach Abschluss der Chemotherapie, zu dem eine Erhaltungstherapie mit Avelumab begonnen werden soll. Daher wäre gemäß Fachinformation auch ein Beginn der Erhaltungstherapie mit Avelumab bei Progressionsfreiheit unmittelbar nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie möglich. Das Zeitfenster in der Zulassungsstudie JAVELIN Bladder 100 war als 4 bis 10 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis der Chemotherapie definiert, sodass auch gemäß dieser Definition ein früherer Einsatz von Avelumab als 10 Wochen nach letzter Dosis der Chemotherapie möglich gewesen wäre. Dadurch, dass der pU für den in der Studie JAVELIN Bladder 100 vorgegebenen Zeitraum von 4 bis 10 Wochen bei seiner Definition mit 10 Wochen die maximal mögliche Zeit anlegt, ist unklar, bei vielen Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogress oder Tod innerhalb von 10 Wochen nach letzter Dosis der Chemotherapie ein früherer Einsatz einer Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich gewesen wäre, von dem sie potenziell profitiert hätten. Da dieses Kriterium des pU aber nur auf 3,7 % der für Fragestellung 1 und 7,4 % der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation zutrifft, spielt dieser Aspekt insgesamt nur eine untergeordnete Rolle.

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Fehlende Informationen zum Einsatz von Avelumab

Der pU geht bei seiner Argumentation davon aus, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA in der Studie EV-302 / KN-A39 unter anderem bei Patientinnen und Patienten umgesetzt ist, bei denen eine Erhaltungstherapie gemäß den Kriterien des pU möglich war und die Avelumab erhalten haben. Avelumab war jedoch nicht Teil der Studienmedikation, sondern konnte gemäß Studienplanung nach Abschluss bzw. Absetzen einer platinhaltigen Chemotherapie entsprechend prüfärztlicher Einschätzung und abhängig von lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden. Nach Studienbeginn am 30.03.2020 und Zulassung von Avelumab in der europäischen Union am 21.01.2021 wurde mit Amendement 4 des Studienprotokolls am 11.11.2021 die Möglichkeit der Erhaltungstherapie mit Avelumab (nach prüfärztlichem Ermessen und bei lokaler Verfügbarkeit) explizit beschrieben; mit Amendment 7 vom 30.11.2022 wurde konkretisiert, dass der Einsatz von Avelumab gemäß lokaler Fachinformation erfolgen soll. Es fehlen aber konkrete Angaben zum Einsatz von Avelumab, insbesondere vor dem Amendment vom 30.11.2022. Es ist unklar, ob die Vorgaben der in Deutschland geltenden Fachinformation für Avelumab, beispielsweise zur Dosierung, eingehalten wurden. Ebenso bleibt unklar, zu welchem Zeitpunkt nach Abschluss der Chemotherapie die Erhaltungstherapie mit Avelumab begonnen wurde. Auch für Patientinnen und Patienten, die Avelumab erhalten haben, ist daher unklar, ob ein früherer Einsatz einer Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich gewesen wäre und ob sie von diesem profitiert hätten.

Patientinnen und Patienten, die Avelumab nicht erhalten haben und verstorben sind

Bezogen auf Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU infrage kam, die jedoch Avelumab nicht erhalten haben und verstorben sind, legt der pU 3 Sensitivitätsanalysen vor, um die Konsequenzen der fehlenden Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für den Endpunkt Gesamtüberleben bei diesen Patientinnen und Patienten zu adressieren. Diese Analysen werden insgesamt als sachgerecht betrachtet, um diesen Punkt zu adressieren, sodass sich daraus keine zusätzliche Unsicherheit ergibt.

Fazit und Konsequenzen für die Nutzenbewertung

Insgesamt ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie EV-302 / KN-A39 in Bezug auf die Erhaltungstherapie mit Avelumab unvollständig umgesetzt, da aus den Angaben des pU hervorgeht, dass nur bei 69 % der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 sowie bei 74 % der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 2 entweder eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erfolgt ist oder eine solche für die Patientinnen und Patienten nicht infrage kam. Ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten der jeweils relevanten Teilpopulation hat keine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten, obwohl diese gemäß Angabe des pU möglich gewesen wäre (Fragestellung 1: 69 / 242 [29 %]; Fragestellung 2: 48 /

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202 [24 %], eigene Berechnung). Zudem liegen wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben verschiedene Unsicherheiten im Hinblick auf die vom pU vorgelegten Angaben vor.

Die Ergebnisse der Studie EV-302 / KN-A39 können auf Grundlage der vom pU vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen trotz der beschriebenen Unsicherheiten für die Fragestellungen 1 und 2 der vorliegenden Nutzenbewertung interpretiert werden. Die Konsequenzen, die sich aus der unvollständigen Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben, wurden für die Nutzenbewertung auf Endpunktebene geprüft.

Die Aussagekraft der Studie ist insbesondere aufgrund der unvollständigen Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab jedoch eingeschränkt. Zudem tragen die oben geschilderten Abweichungen von der Fachinformation bei der Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin im Vergleichsarm zur Einschränkung der Aussagesicherheit in Fragestellung 1 bei. Daher können auf Basis der Studie EV-302 / KN-A39 für Fragestellungen 1 und 2 der vorliegenden Dossierbewertung für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet ist (Cisplatin geeignet)

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als niedrig und für alle weiteren patientenrelevanten Endpunkte als hoch eingestuft.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Zusätzlich zu den beschriebenen Verzerrungsaspekten bestehen für die Studie EV-302 / KN-A39 Unsicherheiten insbesondere bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Studie können in der vorliegenden spezifischen Datenkonstellation für die Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung dennoch interpretiert werden, die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegenden Bewertung ist allerdings reduziert. Auf Basis der Studie EV-302 / KN-A39 können somit für beide Fragestellungen maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Darüber hinaus liegen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen nur Auswertungen über einen deutlich verkürzten Zeitraum vor, der im Vergleichsarm lediglich die Behandlung mit der Chemotherapie, jedoch nicht den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet, sowie im Interventionsarm nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt. Diese verkürzte Beobachtung im Vergleichsarm bzw. Berücksichtigung erhobener Daten im Interventionsarm trägt zu einer eingeschränkten

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Aussagesicherheit bei und begründet zusätzlich, dass maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden können.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Auch in den 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen, in denen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab potenziell angezeigt gewesen wäre und die ohne Erhaltungstherapie verstorben sind, unterschiedlich berücksichtigt wurden, zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Dieser Effekt bleibt daher auch erhalten, wenn von der maximalen Situation ausgegangen wird, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt haben. In dieser Datenkonstellation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch hinsichtlich ihres Ausmaßes. Daher lässt sich das Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht quantifizieren.

Morbidität

- stärkster Schmerz (BPI SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 3) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a–9g) liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

- Fatigue (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre nicht belegt.

- Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung (jeweils erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Verstopfung zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Daraus ergibt sich ein jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

- Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Diarrhö (jeweils erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- Appetitverlust (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt Appetitverlust zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

- Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ 5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion - (jeweils erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Er ergibt sich jeweils kein Anhaltpunkt für einen Zusatznutzen von

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- körperliche Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt körperliche Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre nicht belegt.

- soziale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegen Effektmodifikationen durch die Merkmale Alter und Metastasen vor. Diese Effektmodifikationen sind ohne Untersuchung auf Kreuzinteraktionen nicht beurteilbar. Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt daher basierend auf den Ergebnissen zur relevanten Teilpopulation. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Schwere Nephrotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Weitere spezifische UEs

Übelkeit (UEs), Erbrechen (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), Harnwegsinfektion (schwere UEs) und Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs)

Für die Endpunkte Übelkeit (UEs), Erbrechen (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), Harnwegsinfektion (schwere UEs) sowie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SUEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUEs) und Diarrhö (schwere UEs)

Für die Endpunkte Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SUEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUEs) und Diarrhö (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Sowohl für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren als auch für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 1: Cisplatin geeignet)

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich für Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowohl positive als auch negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes. Für die Mortalität beziehen sich die beobachteten Effekte auf den gesamten Beobachtungszeitraum. Insbesondere für die Endpunkte der Nebenwirkungen beziehen sich die beobachteten Effekte hingegen auf einen verkürzten Zeitraum und bilden nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung ab und somit im Vergleichsarm lediglich den Zeitraum der Chemotherapie, nicht aber den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab, sowie im Interventionsarm lediglich die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie.

Maßgeblich für die Abwägung ist der Vorteil beim Gesamtüberleben, dessen Ausmaß sich jedoch nicht quantifizieren lässt, da sich die Ergebnisse der Haupt- und Sensitivitätsanalysen hinsichtlich ihres Ausmaßes unterscheiden. Darüber hinaus zeigen sich Vorteile bei einzelnen Endpunkten der Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie bei Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere bei der Gesamtrate der schweren UEs. Demgegenüber stehen Nachteile bei verschiedenen spezifischen UEs, insbesondere bei schweren und schwerwiegenden immunvermittelten UEs.

Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen beziehen sich dabei nur auf einen verkürzten Zeitraum von ca. 6 Monaten. Da jedoch ein hoher Anteil der Ereignisse bereits in diesem Zeitraum auftritt, lässt sich aus den vorliegenden Ergebnissen ableiten, dass der Vorteil beim Gesamtüberleben durch die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen nicht infrage gestellt wird.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom in der Erstlinientherapie, für die eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist (Cisplatin ungeeignet)

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als niedrig und für alle weiteren patientenrelevanten Endpunkte als hoch eingestuft.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Zusätzlich zu den beschriebenen Verzerrungsaspekten bestehen für die Studie EV-302 / KN-A39 Unsicherheiten insbesondere bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Studie können in der vorliegenden spezifischen Datenkonstellation für die Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung dennoch interpretiert werden, die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Bewertung ist allerdings reduziert. Auf Basis der Studie EV-302 / KN-A39 können somit für beide Fragestellungen maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Darüber hinaus liegen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen nur Auswertungen über einen deutlich verkürzten Zeitraum vor, der im Vergleichsarm lediglich die Behandlung mit der Chemotherapie, jedoch nicht den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet, sowie im Interventionsarm nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt. Diese verkürzte Beobachtung im Vergleichsarm bzw. Berücksichtigung erhobener Daten im Interventionsarm trägt zu einer eingeschränkten Aussagesicherheit und begründet zusätzlich, dass maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden können.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Auch in den 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen, in denen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab potenziell angezeigt gewesen wäre und die ohne Erhaltungstherapie verstorben sind, unterschiedlich berücksichtigt wurden, zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Dieser Effekt bleibt daher auch erhalten, wenn von der maximalen Situation ausgegangen wird, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt haben. In dieser Datenkonstellation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Das Ausmaß des Zusatznutzens ist dabei sowohl in der Hauptanalyse als auch in allen Sensitivitätsanalysen erheblich.

Morbidität

- stärkster Schmerz (BPI SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor. Für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a–9g) liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

- Fatigue (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Männer nicht belegt.

- Übelkeit und Erbrechen (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö (jeweils erhoben mittels - EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- Verstopfung (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für den Endpunkt Verstopfung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor. Sowohl für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen als auch für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet.

- Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ 5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion - (jeweils erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Er ergibt sich jeweils kein Anhaltpunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- Rollenfunktion und emotionale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ C30)

Für die Endpunkte Rollenfunktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Männer jeweils nicht belegt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Schwere Nephrotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Weitere spezifische UEs

Obstipation (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs)

Für die Endpunkte Obstipation (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Diarrhö (UEs), Dysgeusie (UEs), Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs) und akute Nierenschädigung (schwere UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö (UEs), Dysgeusie (UEs), Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs) und akute Nierenschädigung (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 2: Cisplatin ungeeignet)

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich für Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowohl positive als auch negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes. Für die Mortalität beziehen sich die beobachteten Effekte auf den gesamten Beobachtungszeitraum. Insbesondere für die Endpunkte der Nebenwirkungen beziehen sich die beobachteten Effekte hingegen auf einen verkürzten Zeitraum und bilden nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung ab und somit im Vergleichsarm lediglich den Zeitraum der Chemotherapie, nicht aber den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab, sowie im Interventionsarm lediglich die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie.

Maßgeblich für die Abwägung ist der Vorteil beim Gesamtüberleben, dessen Ausmaß sowohl in der Hauptanalyse als auch in allen Sensitivitätsanalysen erheblich ist. Darüber hinaus zeigen sich Vorteile bei einzelnen Endpunkten der Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie bei Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere bei der Gesamtrate der schweren UEs. Demgegenüber stehen Nachteile bei verschiedenen spezifischen UEs, insbesondere bei schweren und schwerwiegenden immunvermittelten UEs.

Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen beziehen sich dabei nur auf einen verkürzten Zeitraum von ca. 6 Monaten. Da jedoch ein hoher Anteil der Ereignisse bereits in diesem Zeitraum auftritt, lässt sich aus den vorliegenden Ergebnissen ableiten, dass der Vorteil beim Gesamtüberleben durch die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen nicht infrage gestellt wird.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom in der Erstlinientherapie, für die eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen erheblichen

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab.

Tabelle 3: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (im Folgenden Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab

Der pU benennt für Fragestellung 1 Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin (im Folgenden Cisplatin + Gemcitabin) und für Fragestellung 2 Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin (im Folgenden Carboplatin + Gemcitabin), jeweils gefolgt von Avelumab als Erhaltungstherapie (Erhaltungstherapie mit Avelumab nur für Patientinnen und Patienten, die progressionsfrei sind), als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit jeweils der Festlegung des G-BA.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Enfortumab Vedotin (Stand zum 25.07.2024)

• bibliografische Recherche zu Enfortumab Vedotin (letzte Suche am 25.07.2024)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Enfortumab Vedotin (letzte Suche am 22.07.2024)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Enfortumab Vedotin (letzte Suche am 25.07.2024)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Enfortumab Vedotin (letzte Suche am 17.10.2024), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde für beide Fragestellungen keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

Relevanz der vom pU vorgelegten Studie EV-302 / KN-A39 für die Nutzenbewertung

Der pU identifiziert für beide Fragestellungen die RCT EV-302 / KN-A39 (SGN22E-003) zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin). Auf Basis dieser Studie leitet der pU einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ab.

Die Vergleichstherapie in der Studie EV-302 / KN-A39 stellt zwar keine vollständige Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dar, da für Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen war. Die Ergebnisse der Studie lassen sich allerdings für die vorliegenden Fragestellungen interpretieren (zur Erläuterung siehe Abschnitt I 3.2).

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird für beide Fragestellungen die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin

I 3.2 Studiencharakteristika (fragestellungsübergreifende Aspekte)

Da die eingeschlossene Studie EV-302 / KN-A39 für beide Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung relevant ist, werden fragestellungsübergreifende Charakteristika im Folgenden übergeordnet beschrieben. Fragestellungsspezifische Charakteristika sind für Fragestellung 1 in Abschnitt I 4.1 und für Fragestellung 2 in Abschnitt I 5.1 beschrieben.

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

I 3.2.1 Studiendesign

Die Studie EV-302 / KN-A39 ist eine laufende, multizentrische, offene RCT zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin) in der Erstlinientherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit histologisch bestätigtem Urothelkarzinom der Harnblase, des Nierenbeckens, der Harnleiter oder der Harnröhre, wobei auch eine squamöse oder sarkomatoide Zelldifferenzierung oder gemischte Zelltypen zulässig waren. Die Patientinnen und Patienten mussten zum Studieneinschluss einen Eastern Cooperative Oncology Group

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Performance Status (ECOG-PS) ≤ 2 aufweisen und durften zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms erhalten haben. Eine vorherige neoadjuvante Chemotherapie oder adjuvante Chemotherapie nach Zystektomie jeweils mit Rezidiv > 12 Monate nach Abschluss der Therapie war zulässig. Patientinnen und Patienten mit aktiven Metastasen des zentralen Nervensystems waren ausgeschlossen, für diese liegen keine Daten vor.

Vor Randomisierung wurde die Cisplatin-Eignung beurteilt. Als ungeeignet galt Cisplatin für Patientinnen und Patienten, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten:

• glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min, aber ≥ 30 ml/min

• nach prüfärztlichem Ermessen konnten Patientinnen und Patienten als Cisplatingeeignet eingestuft werden, wenn sie eine GFR ≥ 50 ml/min aufwiesen und keines der weiteren Kriterien erfüllten

• ECOG-PS oder Weltgesundheitsorganisation(WHO)-Performance-Status von 2

• audiometrischer Hörverlust nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥ 2

• Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III

Patientinnen und Patienten, für die Cisplatin nach diesen Kriterien nicht geeignet war, wurde bei Randomisierung in den Vergleichsarm der Studie eine Behandlung mit Carboplatin + Gemcitabin zugewiesen. Patientinnen und Patienten mit anhaltender sensorischer oder motorischer Neuropathie CTCAE-Grad 2 oder höher waren von der Studie ausgeschlossen. Somit entsprechen die angewandten Kriterien zur Beurteilung der Cisplatin-Eignung im Kontext der Studie EV-302 / KN-A39 den Vorgaben der aktuellen S3-Leitlinie [9].

In die Studie wurden insgesamt 886 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (N = 442) oder Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin (N = 444) zugeteilt. Eine Behandlung mit Cisplatin wurde bei insgesamt 482 Patientinnen und Patienten (Interventionsarm: n = 240, Vergleichsarm: n = 242) als geeignet und bei insgesamt 404 Patientinnen und Patienten (Interventions- und Vergleichsarm: jeweils n = 202) als nicht geeignet beurteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder ungeeignet), Programmed Cell Death-Ligand 1(PD-L1)-Expression (combined positive Score [CPS] ≥ 10 oder < 10) und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden). Der Stratifizierungsfaktor Cisplatin-Eignung entspricht der Unterteilung in die relevanten Teilpopulationen für Fragestellung 1 (Cisplatin geeignet) und Fragestellung 2 (Cisplatin ungeeignet) der vorliegenden Dossierbewertung.

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Die Behandlung mit Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Interventionsarm erfolgte weitgehend gemäß den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation [10,11]. Die Behandlung mit Enfortumab Vedotin war in der Studie zeitlich nicht eingeschränkt. Die Behandlung erfolgte bis zu einer Krankheitsprogression, dem Eintreten weiterer Kriterien für einen Behandlungsabbruch (z. B. Beginn einer neuen Anti-Krebs-Therapie, inakzeptable Toxizitäten, Rücknahme der Einwilligung) oder dem Studienende, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Behandlung mit Pembrolizumab war hingegen abweichend von den Vorgaben der Fachinformation auf eine maximale Behandlungsdauer von 35 Zyklen (ca. 24 Monate) begrenzt. Gemäß Fachinformation soll die Behandlung mit Pembrolizumab jedoch bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgesetzt werden [11]. In der Studie EV-302 / KN-A39 erreichten in der Gesamtpopulation im Interventionsarm zum vorgelegten Datenschnitt jedoch nur 8 (2 %) Patientinnen und Patienten die 35 Behandlungszyklen. Aufgrund der geringen Anzahl betroffener Patientinnen und Patienten wird nicht davon ausgegangen, dass die Beschränkung auf maximal 35 Behandlungszyklen mit Pembrolizumab eine relevante Einschränkung der Behandlung darstellt.

Bezüglich der Behandlung im Vergleichsarm der Studie bestehen jedoch verschiedene Unsicherheiten, die in den folgenden Abschnitten I 3.2.2 und I 3.2.3 beschrieben werden.

Co-primäre Endpunkte der Studie EV-302 / KN-A39 waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Als patientenrelevante weitere Endpunkte wurden Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

I 3.2.2 Behandlung im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39

Behandlung mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin

Die Behandlung im Vergleichsarm erfolgte mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin gemäß der in Tabelle 7 beschriebenen Schemata. Die Therapie mit Carboplatin + Gemcitabin ist für Patientinnen und Patienten, für die eine cisplatinbasierte Therapie nicht geeignet ist, nicht zugelassen. Allerdings ist sie nach Maßgabe der Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittelrichtlinie verordnungsfähig [12]. Die Anwendung von Carboplatin + Gemcitabin entsprach im Wesentlichen den Maßgaben der Anlage VI zum Abschnitt K der ArzneimittelRichtlinie. Für die Therapie mit Cisplatin + Gemcitabin ergeben sich hingegen Abweichungen von der Fachinformation, die im Folgenden beschrieben werden.

Länge der Behandlungszyklen mit Cisplatin + Gemcitabin weicht von Fachinformation ab

Die Fachinformation von Gemcitabin sieht im vorliegenden Anwendungsgebiet bei Kombination mit Cisplatin eine Zykluslänge von 28 Tagen mit Gabe von 1000 mg/m² Körperoberfläche Gemcitabin an den Zyklustagen 1, 8 und 15 vor [13]. Cisplatin wird gemäß

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Fachinformation in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben [13].

In der Studie EV-302 / KN-A39 betrug die Zykluslänge 21 Tage mit Gabe von 1.000 mg/m² Gemcitabin an den Zyklustagen 1 und 8. Die Zykluslänge entspricht somit für Cisplatin + Gemcitabin nicht der Zulassung. Dadurch ist bezogen auf Gemcitabin die Dosis je Zyklus bzw. die kumulative Dosis geringer als durch die Zulassung vorgesehen, bezogen auf Cisplatin wird die Dosis in kürzeren Abständen gegeben.

Insgesamt ist unklar, wie sich diese Abweichung auf Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten auswirkt. In der vorliegenden Situation stellt diese Unsicherheit die Relevanz der Studie EV-302 / KN-A39 für die vorliegende Nutzenbewertung nicht grundsätzlich infrage, trägt jedoch zu einer reduzierten Aussagesicherheit bei (siehe Abschnitt I 3.2.3).

Maximale Anzahl der Behandlungszyklen mit Cisplatin + Gemcitabin

Im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39 war die Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin abweichend von den Vorgaben der Fachinformation auf eine maximale Behandlungsdauer von 6 Zyklen begrenzt. Gemäß Fachinformation ist jedoch keine feste Obergrenze der Anzahl der Behandlungszyklen vorgesehen [13,14]. In der Gesamtpopulation der Studie EV-302 / KN-A39 erhielten die Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms im Median [Q1; Q3] 6 [4; 6] Zyklen Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin. Die aktuelle nationale S3-Leitlinie beinhaltet keine Empfehlung bezüglich der Dauer einer Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin [9]; die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) empfiehlt im Anwendungsgebiet 4 bis 6 Zyklen platinbasierter Chemotherapie [15]. Daher wird für die vorliegende Nutzenbewertung davon ausgegangen, dass die Begrenzung der Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin auf maximal 6 Zyklen keine relevante Einschränkung der Studie EV-302 / KN-A39 darstellt.

Möglichkeit eines einmaligen Behandlungswechsels zwischen Cisplatin und Carboplatin

Im Vergleichsarm der Studie EV-302 / KN-A39 war nach prüfärztlichem Ermessen ein einmaliger Behandlungswechsel von Cisplatin zu Carboplatin (bei Auftreten einer akuten Nierenschädigung, die während der Behandlung mit Cisplatin nicht abklang) bzw. von Carboplatin zu Cisplatin (bei Verbesserung des Leistungsstatus oder der Nierenfunktion in einem Ausmaß, dass eine Cisplatin-haltige Therapie infrage kam) erlaubt. Ein Wechsel aufgrund mangelnden Ansprechens oder eines Fortschreitens der Erkrankung war in beiden Fällen nicht zulässig.

Gemäß der durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie ist ein Wechsel von Cisplatin zu Carboplatin bzw. von Carboplatin zu Cisplatin nicht vorgesehen. Es liegen keine konkreten Informationen dazu vor, bei wie vielen Patientinnen und Patienten ein Behandlungswechsel von Cisplatin zu Carboplatin bzw. von Carboplatin zu Cisplatin

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stattgefunden hat. Es wird aber in der vorliegenden Situation davon ausgegangen, dass ein entsprechender Behandlungswechsel allenfalls bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten erfolgte, sodass in der vorliegenden Situation nicht davon ausgegangen wird, dass dies eine relevante Abweichung von der durch den G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie darstellt.

I 3.2.3 Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Erhaltungstherapie mit Avelumab nicht Teil der Studienmedikation

Der G-BA hat für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom in der Erstlinie, für die eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommt, als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin (Fragestellung 1) bzw. Carboplatin + Gemcitabin (Fragestellung 2) festgelegt. Für Patientinnen und Patienten, die nach der Chemotherapie progressionsfrei sind, soll gemäß Festlegung des G-BA eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erfolgen. In der Studie EV-302 / KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung jedoch nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Eine Erhaltungstherapie mit Avelumab konnte allerdings nach Abschluss bzw. Absetzen einer platinhaltigen Chemotherapie entsprechend prüfärztlicher Einschätzung und abhängig von lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden.

In der Studie EV-302 / KN-A39 haben gemäß Angabe des pU in Modul 4 A nur 34,7 % (Fragestellung 1) bzw. 23,8 % (Fragestellung 2) der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der jeweiligen relevanten Teilpopulation eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten (siehe Tabelle 8). Insgesamt stellt dies zunächst keine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dar.

Der pU macht in Modul 4 A seines Dossiers allerdings weitere Angaben zum Einsatz von Avelumab in der Studie EV-302 / KN-A39. Dabei lässt sich anhand der Angaben des pU zwischen den folgenden 3 Gruppen von Patientinnen und Patienten differenzieren:

• 1. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU möglich war und die Avelumab erhalten haben
• 2. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU nicht möglich war
• 3. Patientinnen und Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU möglich war und die dennoch kein Avelumab erhalten haben

Die Angaben des pU zum Anteil dieser 3 Gruppen von Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der jeweiligen Teilpopulation sind in Tabelle 8 dargestellt und wurden durch eigene Berechnungen ergänzt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 8: Angaben zu Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab in der Studie EV302 / KN-A39 (Datenschnitt 1) gemäß Angabe des pU in Modul 4 A

Die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA ist gemäß pU bei allen Patientinnen und Patienten umgesetzt, die entweder eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten haben oder bei denen diese begründet nicht möglich war. Dies sind gemäß Angaben des pU für Fragestellung 1 167 / 242 (69 %) Patientinnen und Patienten und für Fragestellung 2 149 / 202 (74 %) Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms der jeweils relevanten Teilpopulation (eigene Berechnung anhand der Angaben des pU). Diese Angaben sind weitgehend sachgerecht. Aus den Angaben des pU geht jedoch auch hervor, dass ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten keine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten hat, obwohl diese gemäß Angaben des pU möglich und damit auch angezeigt gewesen wäre (Fragestellung 1: 69 / 242 [29 %], Fragestellung 2: 48 / 202 [24 %]).

Der pU argumentiert in Modul 4 A seines Dossiers, dass die Studie EV-302 / KN-A39 dennoch zur Ableitung des Zusatznutzens von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab geeignet sei. Dafür führt er folgende Gründe an:

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• Zum einen sei die Chemotherapie-Komponente der zweckmäßigen Vergleichstherapie in Form einer platinhaltigen Chemotherapie in den beiden für Fragestellungen 1 und 2 relevanten Teilpopulationen adäquat umgesetzt.

• Zum anderen sei eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß Studiendesign von Studienbeginn an nicht ausgeschlossen gewesen, wobei die Zulassung der Erhaltungstherapie mit Avelumab erst im Studienverlauf erfolgt sei. Im Amendment 4 zum Studienprotokoll sei konkretisiert und spezifiziert worden, dass eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nach Abschluss bzw. Abbruch einer platinhaltigen Chemotherapie gemäß aktueller Fachinformation und abhängig von prüfärztlicher Einschätzung und lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden konnte.

• Darüber hinaus unterteilt der pU Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich war und die Avelumab dennoch nicht erhalten haben, in 2 Gruppen: Patientinnen und Patienten, die zum vorliegenden Datenschnitt bereits verstorben sind und solche, die überlebt haben. Danach sind in Fragestellung 1 48 / 69 (70 %) und in Fragestellung 2 die 30 / 48 (63 %) Patientinnen und Patienten dieser Gruppe noch am Leben und haben damit gemäß pU das zu diesem Datenschnitt bestmögliche Ergebnis für den Endpunkt Gesamtüberleben erreicht. Das heißt, auch mit einer Avelumab-Erhaltungstherapie hätten diese Patientinnen und Patienten kein besseres Ergebnis für den Endpunkt Gesamtüberleben erreichen können.

Die Argumentation des pU sowie sein Vorgehen, Angaben zum Anteil der Patientinnen und Patienten vorzulegen, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nach seiner Einschätzung infrage kam und bei denen sie entweder umgesetzt oder nicht umgesetzt wurde, ist grundsätzlich geeignet, um die Interpretierbarkeit der Ergebnisse der Studie EV-302 / KN-A39 für die Nutzenbewertung zu beurteilen. Es ergeben sich jedoch zu der Aufteilung mehrere Punkte, die einer Kommentierung bedürfen.

Definition der Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab

Gemäß Fachinformation ist Progressionsfreiheit nach platinbasierter Chemotherapie die einzige Voraussetzung für eine Erhaltungstherapie mit Avelumab [16]. Der pU geht hingegen davon aus, dass eine Erhaltungstherapie mit Avelumab auch bei Patientinnen und Patienten nicht möglich war, die < 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie abgeschlossen haben oder bei denen innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie ein Krankheitsprogress oder Tod aufgetreten ist. Diese Einschränkung der Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Avelumab begründet der pU anhand der Einschlusskriterien der RCT JAVELIN Bladder 100 [17,18], die als maßgebliche Evidenz der Zulassung von Avelumab als Erhaltungstherapie im Anwendungsgebiet zugrunde lag [19] und die auch zur Nutzenbewertung von Avelumab herangezogen wurde [20].

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Gemäß den Einschlusskriterien der RCT JAVELIN Bladder 100 galten folgende Voraussetzungen für den Einsatz von Avelumab, die über die Vorgaben der Fachinformation hinausgehen:

• 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin erhalten

• 4 bis 10 Wochen vergangen seit Erhalt der letzten Dosis der Chemotherapie

Der Einsatz von mindestens 4 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin vor Beginn einer Erhaltungstherapie mit Avelumab entspricht dabei aktuellen Leitlinienempfehlungen [15].

Bezogen auf die Patientinnen und Patienten in der Studie EV-302 / KN-A39 mit Krankheitsprogress oder Tod innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie macht der pU keine Angaben dazu, zu welchem Zeitpunkt innerhalb dieses Zeitfensters die jeweiligen Ereignisse eingetreten sind. Die Fachinformation enthält dabei keine Vorgabe zu einem Zeitfenster oder Zeitpunkt nach Abschluss der Chemotherapie, zu dem eine Erhaltungstherapie mit Avelumab begonnen werden soll. Daher wäre gemäß Fachinformation auch ein Beginn der Erhaltungstherapie mit Avelumab bei Progressionsfreiheit unmittelbar nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie möglich [16]. Das Zeitfenster in der Zulassungsstudie JAVELIN Bladder 100 war als 4 bis 10 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis der Chemotherapie definiert, sodass auch gemäß dieser Definition ein früherer Einsatz von Avelumab als 10 Wochen nach letzter Dosis der Chemotherapie möglich gewesen wäre. Dadurch, dass der pU für den in der Studie JAVELIN Bladder 100 vorgegebenen Zeitraum von 4 bis 10 Wochen bei seiner Definition mit 10 Wochen die maximal mögliche Zeit anlegt, ist unklar, bei vielen Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogress oder Tod innerhalb von 10 Wochen nach letzter Dosis der Chemotherapie ein früherer Einsatz einer Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich gewesen wäre, von dem sie potenziell profitiert hätten. Da dieses Kriterium des pU aber nur auf 3,7 % der für Fragestellung 1 und 7,4 % der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation zutrifft, spielt dieser Aspekt insgesamt nur eine untergeordnete Rolle.

Fehlende Informationen zum Einsatz von Avelumab

Der pU geht bei seiner Argumentation davon aus, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA in der Studie EV-302 / KN-A39 unter anderem bei Patientinnen und Patienten umgesetzt ist, bei denen eine Erhaltungstherapie gemäß den Kriterien des pU möglich war und die Avelumab erhalten haben. Avelumab war jedoch nicht Teil der Studienmedikation, sondern konnte gemäß Studienplanung nach Abschluss bzw. Absetzen einer platinhaltigen Chemotherapie entsprechend prüfärztlicher Einschätzung und abhängig von lokaler Verfügbarkeit eingesetzt werden. Nach Studienbeginn am 30.03.2020 und Zulassung von Avelumab in der europäischen Union am 21.01.2021 [21] wurde mit Amendement 4 des Studienprotokolls am 11.11.2021 die Möglichkeit der Erhaltungstherapie mit Avelumab (nach

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prüfärztlichem Ermessen und bei lokaler Verfügbarkeit) explizit beschrieben; mit Amendment 7 vom 30.11.2022 wurde konkretisiert, dass der Einsatz von Avelumab gemäß lokaler Fachinformation erfolgen soll. Es fehlen aber konkrete Angaben zum Einsatz von Avelumab, insbesondere vor dem Amendment vom 30.11.2022. Es ist unklar, ob die Vorgaben der in Deutschland geltenden Fachinformation für Avelumab, beispielsweise zur Dosierung, eingehalten wurden. Ebenso liegen keine Informationen dazu vor, zu welchem Zeitpunkt nach Abschluss der Chemotherapie die Erhaltungstherapie mit Avelumab begonnen wurde. Auch für Patientinnen und Patienten, die Avelumab erhalten haben, ist daher unklar, ob ein früherer Einsatz einer Erhaltungstherapie mit Avelumab möglich gewesen wäre und ob sie von diesem profitiert hätten.

Patientinnen und Patienten, die Avelumab nicht erhalten haben und verstorben sind

Bezogen auf Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab gemäß pU infrage kam, die jedoch Avelumab nicht erhalten haben und verstorben sind, legt der pU 3 Sensitivitätsanalysen vor, um die Konsequenzen der fehlenden Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für den Endpunkt Gesamtüberleben bei diesen Patientinnen und Patienten zu adressieren. Diese Analysen sind in Abschnitt I 4.2.1 beschrieben und werden insgesamt als sachgerecht betrachtet, um diesen Punkt bezogen auf den Endpunkt Gesamtüberleben zu adressieren, sodass sich daraus keine zusätzliche Unsicherheit ergibt.

Fazit und Konsequenzen für die Nutzenbewertung

Insgesamt ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie EV-302 / KN-A39 in Bezug auf die Erhaltungstherapie mit Avelumab unvollständig umgesetzt, da aus den Angaben des pU hervorgeht, dass nur bei 69 % der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 1 sowie bei 74 % der Patientinnen und Patienten für Fragestellung 2 entweder eine Erhaltungstherapie mit Avelumab erfolgt ist oder eine solche für die Patientinnen und Patienten nicht infrage kam. Ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten der jeweils relevanten Teilpopulation hat keine Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten, obwohl diese gemäß Angabe des pU möglich gewesen wäre (Fragestellung 1: 69 / 242 [29 %]; Fragestellung 2: 48 / 202 [24 %], siehe Tabelle 8; eigene Berechnung). Zudem liegen wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben verschiedene Unsicherheiten im Hinblick auf die vom pU vorgelegten Angaben vor.

Die Ergebnisse der Studie EV-302 / KN-A39 können auf Grundlage der vom pU vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen zum Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beschriebenen Unsicherheiten für die Fragestellungen 1 und 2 der vorliegenden Nutzenbewertung interpretiert werden. Die Konsequenzen, die sich aus der unvollständigen Umsetzung der

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zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben, werden auf Endpunktebene geprüft und in Abschnitt I 4.2.1 beschrieben.

Die Aussagekraft der Studie ist insbesondere aufgrund der unvollständigen Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab jedoch eingeschränkt. Zudem tragen die oben geschilderten Abweichungen von der Fachinformation bei der Behandlung mit Cisplatin + Gemcitabin im Vergleichsarm zur Einschränkung der Aussagesicherheit in Fragestellung 1 bei. Insgesamt können auf Basis der Studie EV-302 / KN-A39 für beide Fragestellungen der vorliegenden Dossierbewertung für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 3.2.4 Relevanz der chinesischen Kohorte

Die im Dossier des pU vorgelegten Dokumente der Studie EV-302 / KN-A39 umfassen die Daten von 886 global rekrutierten Patientinnen und Patienten. Diese Patientinnen und Patienten wurden gemäß der Studienplanung rekrutiert und sind in dem vorgelegten Datenschnitt berücksichtigt. Zudem wurde mit Protokoll-Amendment 6 vom 12.04.2022 zusätzlich die Rekrutierung von weiteren Patientinnen und Patienten in China vorgesehen, die nach Abschluss der Rekrutierungsphase für die globale Kohorte fortgeführt werden sollte. Diese chinesische Kohorte soll insgesamt 130 Patientinnen und Patienten einschließen, von denen 2 bereits in den 886 global rekrutierten Patientinnen und Patienten enthalten sind. Lediglich die Daten dieser 2 Patientinnen und Patienten wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigt. Zu den 128 weiteren Patientinnen und Patienten der chinesischen Kohorte legt der pU keine Daten vor. Die chinesische Kohorte soll gemäß Studienplanung getrennt von der globalen Kohorte ausgewertet werden. Im Dossier des pU gibt es keine Hinweise darauf, ob die Auswertung der chinesischen Kohorte bereits erfolgt ist.

Die Patientinnen und Patienten der chinesischen Kohorte stellen eine relevante Studienpopulation für die vorliegende Nutzenbewertung dar. Der Anteil der zusätzlichen 128 Patientinnen und Patienten der chinesischen Kohorte an der Gesamtanzahl beider Kohorten (insgesamt 1014 Patientinnen und Patienten) liegt jedoch bei lediglich 13 %. Zudem sollte die Rekrutierung zusätzlicher Patientinnen und Patienten in die chinesische Kohorte gemäß Studienprotokoll erst nach Ende der Rekrutierung in die globale Kohorte beginnen. Da die Rekrutierung in die globale Kohorte erst am 05.10.2022 abgeschlossen wurde [22], wird davon ausgegangen, dass Auswertungen der chinesischen Kohorte noch ausstehen. Daher bleibt die Nichtberücksichtigung der chinesischen Kohorte für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenzen.

I 3.2.5 Datenschnitte

Für die Studie EV-302 / KN-A39 wurden 2 Datenschnitte durchgeführt:

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• 1. Datenschnitt vom 08.08.2023: geplant für den Zeitpunkt, zu dem 526 Ereignisse für das progressionsfreie Überleben (PFS-Ereignisse) oder 356 Todesfälle eingetreten waren, je nachdem, welches Ereignis später eintrat. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 359 Todesfälle eingetreten. Für den Fall statistischer Signifikanz der Ergebnisse zum Gesamtüberleben war dieser Datenschnitt als finale Analyse des Gesamtüberlebens präspezifiziert, andernfalls als Interimsanalyse des Gesamtüberlebens.
• 2. Datenschnitt vom 06.09.2024 (siehe dazu Angabe in der parallelen Nutzenbewertung A24-99 von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin [8]): geplant für den Zeitpunkt, zu dem 489 Todesfälle eingetreten waren, sofern das Gesamtüberleben zum Zeitpunkt des 1. Datenschnitts nicht signifikant war. Obwohl die Ergebnisse zum Gesamtüberleben zum 1. Datenschnitt bereits signifikant waren, wurde dieser Datenschnitt von der Food and Drug Administration (FDA) angefordert [7] und durchgeführt [8]. Gemäß FDA wird davon ausgegangen, dass die Ergebnisse im April 2025 vorliegen werden.

Der pU zieht für seine Bewertung in Modul 4 A die Ergebnisse zu dem präspezifizierten 1. Datenschnitt vom 08.08.2023 heran. Den 2. Datenschnitt erwähnt der pU nicht. Allerdings ist davon auszugehen, dass für diesen Datenschnitt zum aktuellen Zeitpunkt noch keine Ergebnisse vorliegen. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Daten des 1. Datenschnitts herangezogen.

I 3.2.6 Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 9 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

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Tabelle 9: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin

Es ist grundsätzlich positiv anzumerken, dass die Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität in der Studie EV-302 / KN-A39 ebenso wie das Gesamtüberleben gemäß Studienplanung über eine Krankheitsprogression hinaus bis zum Ende der Studie beobachtet werden sollten. Allerdings wurden gemäß Angabe in Modul 4 A Patientinnen und Patienten, bei denen es vor Beginn einer antineoplastischen Folgetherapie nicht zu einer erstmaligen Verschlechterung gegenüber Studienbeginn gekommen war, zum Datum der letzten verfügbaren Erhebung des Endpunkts zensiert. Es liegen keine Informationen dazu vor, ob dieses Zensierungsschema prädefiniert war.

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Unabhängig von der geplanten Beobachtungsdauer sind die tatsächlichen Beobachtungszeiten für diese Endpunkte verkürzt (siehe Angaben zum Studienverlauf in Abschnitt I 4.1.2).

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte zu Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage bzw. für SUEs im Interventionsarm 90 Tage) erhoben wurden.

Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

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I 4 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet ist (Cisplatin geeignet)

I 4.1 Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 1)

Zu fragestellungsübergreifenden Charakteristika der Studie EV-302 / KN-A39 einschließlich Angaben zu Studiendesign, Behandlung im Vergleichsarm, Ausführungen zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Relevanz der chinesischen Kohorte, Datenschnitten sowie zur geplanten Dauer der Nachbeobachtung, siehe Abschnitt I 3.2.

I 4.1.1 Patientencharakteristika

Tabelle 10 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation in der eingeschlossenen Studie.

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Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 10: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika in der Studie EV-302 / KN-A39 sind für die relevante Teilpopulation zwischen den beiden Behandlungsarmen hinreichend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 65 Jahre alt; etwa 42 % kamen aus der Region Europa. Einen ECOG-PS von 2 wiesen mit 2 % vs. 1 % in beiden Armen nur sehr wenige Patientinnen und Patienten auf, daher ist unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.

Der Krankheitsursprung lag bei der Mehrheit der Patientinnen und Patienten im unteren Harntrakt (Harnblase und Harnröhre), wobei detaillierte Angaben zum Krankheitsursprung nur für die Gesamtpopulation der Studie vorliegen; in dieser lag der Krankheitsursprung bei

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67 % vs. 74 % der Patientinnen und Patienten in der Harnblase. Viszerale Metastasen lagen zu Studienbeginn bei 71 % vs. 67 % der Patientinnen und Patienten vor, darunter Lebermetastasen bei jeweils 20 % in beiden Armen.

Zu häufigen Gründen für Therapie- oder Studienabbruch liegen für die relevante Teilpopulation keine Angaben vor; bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie waren die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch eine Krankheitsprogression (35 % vs. 16 %) oder ein unerwünschtes Ereignis (22 % vs. 14 %). Hierbei ist anzumerken, dass sich diese Angaben für den Vergleichsarm nur auf die Studienmedikation und somit die Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin beziehen und nicht auf eine mögliche darauffolgende Erhaltungstherapie mit Avelumab bei progressionsfreien Patientinnen und Patienten, die gemäß Studienplanung nicht Teil der Studienmedikation war. Zu einem Studienabbruch aus einem anderen Grund als Tod kam es in der Gesamtpopulation der Studie in beiden Behandlungsarmen nur vereinzelt, bei jeweils etwa 3 % der Patientinnen und Patienten (eigene Berechnung).

I 4.1.2 Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 11 zeigt die mittlere sowie mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere sowie mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte in der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation.

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Tabelle 11: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet)

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Die mediane Behandlungsdauer für die Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation ist im Interventionsarm mit 9,6 Monaten deutlich länger als im Vergleichsarm mit 4,1 Monaten. Dies ist darin begründet, dass im Interventionsarm eine Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten inakzeptabler Toxizität vorgesehen war (Pembrolizumab für maximal 35 Zyklen), während im Vergleichsarm die Behandlung auf maximal 6 Zyklen festgelegt war. Die angegebene Behandlungsdauer für den Vergleichsarm berücksichtigt nicht die Dauer einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab.

Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben ist zwischen den Studienarmen vergleichbar.

Für die Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität war die Beobachtung über eine Krankheitsprogression hinaus bis zum Ende der Studie geplant. Dennoch zeigt sich für diese Endpunkte eine kürzere Beobachtungsdauer im Vergleich zum Endpunkt Gesamtüberleben (im Interventionsarm um ca. 4 Monate, im Kontrollarm um ca. 6 Monate). Weiterhin ist die Beobachtungsdauer im Interventionsarm um ca. 4 Monate länger als im Vergleichsarm. Wie in Abschnitt I 3.2.6 beschrieben, wurden gemäß Angabe in Modul 4 A Patientinnen und Patienten, bei denen es vor Beginn einer antineoplastischen Folgetherapie nicht zu einer erstmaligen Verschlechterung gegenüber Studienbeginn kam, zum Datum der letzten verfügbaren Erhebung des Endpunkts zensiert. Es liegen keine Informationen dazu vor, ob dieses Zensierungsschema prädefiniert war und inwiefern es sich auf die angegebenen Beobachtungsdauern auswirkt.

Für die Endpunkte zu Nebenwirkungen ist die Beobachtungsdauer im Interventionsarm um ca. 6 Monate länger als im Vergleichsarm. Zudem führt die fixe Behandlungsdauer im Vergleichsarm und die Koppelung der Beobachtungszeit für Nebenwirkungen an die Behandlungsdauer dazu, dass die Effektschätzung nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung und somit zum einen im Vergleichsarm nur den Zeitraum der Chemotherapie, nicht aber einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet und zum anderen im Interventionsarm ebenfalls nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt. Dies wird bei der Herleitung der Aussagesicherheit für die Endpunkte zu Nebenwirkungen berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.1).

I 4.1.3 Folgetherapien

Tabelle 12 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation in der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation erhalten haben.

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Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 12: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Die Angaben zu antineoplastischen systemischen Folgetherapien im Dossier des pU umfassen sowohl systemische Therapien zur Behandlung einer progressiven Erkrankung als auch Erhaltungstherapien. Dies ist nicht sachgerecht, da es sich bei einer Erhaltungstherapie nicht um eine Folgetherapie im Sinne einer neuen Therapielinie handelt, sondern um eine Weiterbehandlung im Rahmen der aktuellen Therapielinie. Die Vermischung von eigentlichen Folgetherapien und Erhaltungstherapie führt dazu, dass für als zweite und spätere systemische Folgetherapien bezeichnete Therapien unklar ist, ob diese nach einer systemischen Therapie für progressive Erkrankung oder nach einer Erhaltungstherapie eingesetzt wurden. Im zweiten Fall würde es sich damit um die eigentliche erste Folgetherapie handeln. Zudem lässt sich den vorliegenden Angaben nicht entnehmen, welche Folgetherapien nach Krankheitsprogression unter einer Erhaltungstherapie mit Avelumab eingesetzt wurden.

In der Studie EV-302 / KN-A39 waren Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen erlaubt. In der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation erhielten im Interventionsarm insgesamt 70 (29 %) und im Vergleichsarm 104 (43 %) der Patientinnen und Patienten mindestens 1 antineoplastische systemische Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung. Bezogen auf die Patientinnen und Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression als PFS-Ereignis auftrat (105 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm vs. 141 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm) bedeutet dies, dass im Interventionsarm 67 % und im Vergleichsarm 74 % der Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression mindestens 1 antineoplastische Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung erhielten (eigene Berechnung). Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie muss bei jeder Patientin und jedem Patienten die Fähigkeit und Sinnhaftigkeit einer Zweitlinientherapie überprüft werden [9], sodass der Anteil der Patientinnen und Patienten

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mit Folgetherapie in der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation der Studie EV-302 / KNA39 insgesamt angemessen erscheint.

Als Folgetherapie nach Krankheitsprogression unter Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab wird gemäß aktuellen Leitlinienempfehlungen eine platinbasierte Chemotherapie oder bei bestimmten Patientinnen und Patienten Erdafitinib empfohlen [15]; eine platinbasierte Chemotherapie war die ganz überwiegende erste Folgetherapie im Interventionsarm, die 30 % der Patientinnen und Patienten erhielten.

Bei Krankheitsprogression unter platinbasierter Chemotherapie als Erstlinientherapie wird Pembrolizumab oder Atezolizumab empfohlen [9,15]. Im Vergleichsarm erhielten jeweils 16 % bzw. 8 % der Patientinnen und Patienten diese Wirkstoffe als erste Programmed Cell Death 1 (PD-1) / PD-L1-basierte systemische Folgetherapie, bei der es sich nicht um eine Erhaltungstherapie handelte.

Bei Krankheitsprogression unter Erhaltungstherapie mit Avelumab im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie als Erstlinientherapie werden primär Erdafitinib (bei bestimmten Patientinnen und Patienten) und Enfortumab Vedotin empfohlen und mit geringerem Empfehlungsgrad Sacituzumab Govitecan, Vinflunin oder Taxane [15]. Diese Wirkstoffe, insbesondere Enfortumab Vedotin, wurden im Vergleichsarm häufig als zweite und spätere systemische Folgetherapien eingesetzt (siehe Tabelle 12). Wie oben beschrieben geht aus den Angaben des pU jedoch nicht hervor, ob diese Wirkstoffe nach Krankheitsprogression unter einer Erhaltungstherapie oder unter einer vorhergehenden Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung und somit in einer späteren Therapielinie eingesetzt wurden.

Trotz dieser fehlenden Informationen wird auf Grundlage der vorliegenden Angaben sowie den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie davon ausgegangen, dass Folgetherapien in der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation der Studie EV-302 / KN-A39 überwiegend angemessen umgesetzt wurden.

I 4.1.4 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 13 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

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Tabelle 13: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie EV-302 / KN-A39 als niedrig eingestuft.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 4.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

I 4.1.5 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU führt aus, dass die Studienpopulation hinsichtlich demografischer und krankheitsspezifischer Charakteristika der Zielpopulation in Deutschland entspreche. Ferner entspreche die verabreichte Studienmedikation im Kontrollarm der Studie mit einer platinhaltigen Chemotherapie der deutschen Standardtherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms vor Zulassung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab. Auch die beginnende Änderung der deutschen Therapielandschaft durch die Hinzunahme von Avelumab als Erhaltungstherapie sei in der Studie adressiert worden und die Anwendungsrate von Avelumab spiegele den deutschen Versorgungskontext wider. Die im Falle einer Progression eingesetzten Folgetherapien spiegeln gemäß pU ebenfalls den deutschen Versorgungskontext wider.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

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• Morbidität

• stärkster Schmerz (Brief Pain Inventory – Short Form [BPI-SF] Item 3)

• Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g)

• Symptomatik, erhoben mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30)

• Gesundheitszustand, erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mit dem EORTC QLQ-C30

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• immunvermittelte SUEs

• immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• periphere Neuropathie (standardisierte MedDRA-Abfrage [SMQ], UEs)

• Hautreaktionen, operationalisiert als Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (Systemorganklasse [SOC], UEs)

• schwere Hyperglykämie (bevorzugter Begriff [PT], schwere UEs)

• schwere Nephrotoxizität, operationalisiert als Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, schwere UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 14 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten für Fragestellung 1 zur Verfügung stehen.

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Tabelle 14: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet)

Anmerkungen zu Endpunkten

Wie in Abschnitt I 3.2.3 beschrieben, ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie EV302 / KN-A39 nur unvollständig umgesetzt, da eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nicht Teil der Studienbehandlung war und nicht alle Patientinnen und Patienten, für die eine

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Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam, diese auch erhalten haben. Die Konsequenzen für die Nutzenbewertung, die sich daraus auf Endpunktebene ergeben, werden zusammen mit weiteren Aspekten im Folgenden beschrieben.

Gesamtüberleben: Sensitivitätsanalysen des pU

Um die Unsicherheit für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben zu adressieren, die sich aus der unvollständigen Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab ergeben, legt der pU 3 Sensitivitätsanalysen vor. In diesen werden Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pU nicht erhalten haben und verstorben sind, in unterschiedlicher Weise berücksichtigt.

• In Sensitivitätsanalyse 1 wurden Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam und die kein Avelumab erhalten haben und verstorben sind, zum Todeszeitpunkt zensiert. Damit geht die Beobachtungszeit dieser Patientinnen und Patienten bis zum Versterben in die Analyse ein, ohne dass das Ereignis selbst berücksichtigt wird.

• In Sensitivitätsanalyse 2 wurden Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam und die kein Avelumab erhalten haben und verstorben sind, zum Zeitpunkt des Datenschnitts zensiert und somit als bis zum Datenschnitt ereignisfrei (d. h. überlebt) imputiert.

• In Sensitivitätsanalyse 3 wurden Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam und die kein Avelumab erhalten haben und verstorben sind, mit einem modifizierten Todeszeitpunkt imputiert. In dieser Analyse wurde vereinfacht unterstellt, die Patienten hätten von einer Therapie mit Avelumab in einem Ausmaß profitiert, das sich nach Einschätzung des pU aus nachträglichen Analysen zu präspezifizierten Subgruppen der Studie JAVELIN Bladder 100 ergibt [23]. Der imputierte mediane Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben betrug für Patientinnen und Patienten, die Cisplatin + Gemcitabin erhalten hatten, 8,8 Monate und für Patientinnen und Patienten, die Carboplatin + Gemcitabin erhalten hatten, 7,0 Monate. Dieser mediane Vorteil wurde jeweils auf den tatsächlich beobachteten Todeszeitpunkt hinzugerechnet und ein hypothetisches modifiziertes Todesdatum ermittelt, das in die Analyse einging.

Die Sensitivitätsanalyse 2 stellt eine Maximalannahme dar, da sie davon ausgeht, dass alle Patientinnen und Patienten, für die gemäß pU eine Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam und die kein Avelumab erhalten haben und verstorben sind, stattdessen bis zum Zeitpunkt des vorgelegten Datenschnitts überlebt hätten. Sie stellt somit für diese Patientinnen und Patienten in Bezug auf das Gesamtüberleben das bestmögliche Ergebnis zum vorliegenden Datenschnitt dar. Es wird davon ausgegangen, dass das tatsächliche

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Ergebnis für den Endpunkt Gesamtüberleben bei vollständiger Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab zwischen dem Ergebnis der Hauptanalyse (alle verstorben) und der Sensitivitätsanalyse 2 (alle am Leben) gelegen hätte. Die Sensitivitätsanalyse 1 und 3 liefern hierzu ergänzende Informationen mit weniger extremen Annahmen für die Ersetzung bzw. Berücksichtigung der Todesfälle in dieser Gruppe.

Die vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen, sind geeignet, um die Unsicherheit aufgrund der unvollständigen Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab in Bezug auf diejenigen Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pU nicht erhalten haben und verstorben sind, hinreichend zu adressieren. Unter Berücksichtigung der Sensitivitätsanalysen ist es daher möglich, die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben in der vorliegenden Datenkonstellation zu interpretieren.

Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die mediane Zeit bis zum Ereignis betrug für alle patientenberichteten Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität, zu denen grundsätzlich verwertbare Daten vorliegen, in beiden Armen maximal 4,5 Monate (siehe Tabelle 16 für Fragestellung 1 bzw. Tabelle 25 für Fragestellung 2) und ist somit nur vereinzelt und unwesentlich länger als die mediane Dauer der Behandlung mit der Chemotherapie von 4,1 Monaten (siehe Tabelle 11 für Fragestellung1 bzw. Tabelle 21 für Fragestellung 2). Aus den Kaplan-Meier-Kurven geht allerdings hervor, dass der überwiegende Anteil der Ereignisse für die Endpunkte der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität früh im Studienverlauf während des Zeitraums der Chemotherapie im Vergleichsarm aufgetreten ist (siehe I Anhang B). Daher wird in der vorliegenden Datensituation davon ausgegangen, dass die unvollständige Umsetzung der darauffolgenden Erhaltungstherapie sich nicht in relevantem Ausmaß auf die Ergebnisse auswirkt. Aus diesem Grund werden die patientenberichteten Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen. Allerdings ist zu beachten, dass sich die vorliegenden Ergebnisse vorwiegend auf die ersten Beobachtungsmonate unter Behandlung beziehen und daher für die vorliegende Fragestellung von begrenzter Information sind. Gleichzeitig wären Analysen, die einen längeren Zeitraum betreffen, wegen der unvollständigen Umsetzung der Erhaltungstherapie ohne entsprechende Sensitivitätsanalysen auch nicht interpretierbar.

Weitere Aspekte, die einzelne Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität betreffen, sind im Folgenden beschrieben.

Endpunkte zu Schmerz (BPI-SF)

In der Studie EV-302 / KN-A39 wird der Fragebogen BPI-SF zur Erfassung von Schmerz eingesetzt. Der pU stellt in Modul 4 A Auswertungen zum stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3), zur Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) und zur Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item

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9a–9g) dar. Zudem stellt er Auswertungen zur Einführung einer neuen Opioid-Medikation zur Schmerzbehandlung sowie zur Schmerzprogression (ein zusammengesetzter Endpunkt aus stärkstem Schmerz [BPI-SF Item 3] und Einführung einer neuen Opioid-Medikation) dar.

Für die Nutzenbewertung werden die Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Schmerzintensität (BPI-SF Item 3–6) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g) herangezogen. Die Schmerzintensität wird dabei ergänzend dargestellt.

Die Endpunkte Einführung einer neuen Opioid-Medikation und Schmerzprogression werden hingegen nicht zur Nutzenbewertung herangezogen. Dies wird nachfolgend erläutert.

Die Einführung einer neuen Opioid-Medikation ist zwar an das patientenrelevante Symptom Schmerz gekoppelt, bildet dieses aber nur indirekt ab. In der vorliegenden Situation, in der eine direkte patientenberichtete Erfassung von Endpunkten zu Schmerz mittels BPI-SF in geringem zeitlichem Abstand erfolgte (3 bis 4 Tage nach Randomisierung, wöchentlich bis Woche 12, zu Woche 14 und danach alle 3 Wochen) und in der die Mehrheit der Ereignisse für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) innerhalb der ersten 14 Wochen auftrat (mediane Zeit bis Ereignis 2,0 vs. 1,8 Monate für Fragestellung 1 bzw. 3,2 vs. 1,3 Monate für Fragestellung 2, siehe Tabelle 16 bzw. Tabelle 25), ist nicht davon auszugehen, dass durch Berücksichtigung der Einführung einer neuen Opioid-Medikation in relevantem Umfang Ereignisse zur Schmerzprogression erfasst werden, die über den BPI-SF nicht erfasst werden. Dies zeigt sich auch anhand der in Modul 4 A des Dossiers vorgelegten Ereigniszahlen zum Endpunkt Schmerzprogression, die mit denen des Endpunkts stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) übereinstimmen.

Für die Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g) legt der pU jeweils Responderanalysen über die Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 2 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 10) vor. Für die Nutzenbewertung werden diese Responderanalysen für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) herangezogen. Für die Endpunkte Schmerzintensität (BPI-SF Items 3– 6) und die Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g) sind die vorgelegten Responderanalysen hingegen nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dies wird nachfolgend begründet.

Die Responseschwelle von ≥ 2 Punkten war nur für das Item 3 des BPI-SF prädefiniert und wird daher gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [24] für den Endpunkt stärkster Schmerz herangezogen. Für die Endpunkte Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g) war hingegen keine Responseschwelle prädefiniert, daher wird gemäß der Allgemeinen Methoden des IQWiG [24] die Responseschwelle von ≥ 15 % der Skalenspannweite zur Bewertung herangezogen.

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Für alle Einzelitems und Summenscores des BPI-SF entsprechen 1,5 Punkte der Responseschwelle von ≥ 15 % der Skalenspannweite. Nur für die Einzelitems (nicht jedoch für die Summenscores wie die Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) und die Beeinträchtigung durch Schmerz [BPI-SF Item 9a–9g]) ist das Responsekriterium 2 Punkte identisch zu 1,5 Punkten, da es zwischen 1 und 2 keinen Wert gibt. Daher liegen für die Endpunkte Schmerzintensität (BPI-SF Items 3–6) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a– 9g) keine geeigneten Daten vor.

Nebenwirkungen

Für die Endpunkte zu Nebenwirkungen liegen nur Auswertungen vor, die nicht den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie EV-302 / A-39 abdecken. Die fixe Behandlungsdauer und der damit verbundene Abbruch der Beobachtung nach Ende der Studienmedikation im Vergleichsarm führen dazu, dass die Effektschätzung nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung abbildet. Dies entspricht im Vergleichsarm im Wesentlichen der Behandlungsdauer mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin zuzüglich 30 Tage (siehe Tabelle 9 sowie Tabelle 11 für Fragestellung 1 und Tabelle 21 für Fragestellung 2); der Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab wird nicht abgebildet. Für den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab bei progressionsfreien Patientinnen und Patienten wurden die Endpunkte zu Nebenwirkungen nicht nachbeobachtet und Ereignisse, die unter einer solchen Therapie auftreten, gehen somit nicht in die vom pU vorgelegten Auswertungen zu Nebenwirkungen ein. Daher sind für die Endpunkte zu Nebenwirkungen keine Aussagen über die vollständige Dauer der Therapie im Sinne der zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich. Auch im Interventionsarm sind dadurch nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt. Diese verkürzte Beobachtung im Vergleichsarm bzw. Berücksichtigung erhobener Daten im Interventionsarm schränkt die Aussagesicherheit der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen ein. Die Ergebnisse können in der vorliegenden Datensituation trotzdem zur Bewertung herangezogen werden. Die hier vorliegende besondere Datenkonstellation wird entsprechend in der Abwägung zum Zusatznutzen berücksichtigt.

Immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs (in der Studie EV-302 / KN-A39 jeweils definiert als Adverse Event of Special Interest) wird die vom pU vorgelegte prädefinierte Liste (Version 25.0) von bevorzugten Begriffen (PTs) als geeignete Operationalisierung erachtet und im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung herangezogen.

I 4.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 15 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte für Fragestellung 1.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 15: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als niedrig und für alle weiteren patientenrelevanten Endpunkte als hoch eingestuft.

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Endpunkte stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3), Symptomatik (EORTC QLQ-C30), Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) wird als hoch eingestuft. Grund dafür ist der im Studienverlauf sinkende Rücklauf des jeweiligen Fragebogens, der hohe Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patientinnen und Patienten (> 10 %) bzw. der große Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (> 5 Prozentpunkte). Hinzu kommt die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung.

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g) liegen keine geeigneten Daten vor (zur Erläuterung siehe Abschnitt I 4.2.1), sodass die Einschätzung des Verzerrungspotenzials entfällt.

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wird als hoch eingestuft. Grund dafür sind jeweils unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen, da diese Endpunkte nur 30 bzw. 90 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation nachbeobachtet wurden. Ergebnisse zu nicht schwerwiegenden und nicht schweren spezifischen UEs weisen zusätzlich aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung ein hohes Verzerrungspotenzial auf. Die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs haben zudem aufgrund der fehlenden Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch ein hohes Verzerrungspotenzial.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Zusätzlich zu den beschriebenen Verzerrungsaspekten bestehen für die Studie EV-302 / KNA39, wie in den Abschnitten I 3.2.2 und I 3.2.3 beschrieben, Unsicherheiten insbesondere bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Studie können in der vorliegenden spezifischen Datenkonstellation für die Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung dennoch interpretiert werden, die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegenden Bewertung ist allerdings reduziert. Auf Basis der Studie EV-302 / KN-A39 können somit für beide Fragestellungen maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Darüber hinaus liegen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen nur Auswertungen über einen deutlich verkürzten Zeitraum vor, der im Vergleichsarm lediglich die Behandlung mit der Chemotherapie, jedoch nicht den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet, sowie im Interventionsarm nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.1). Diese verkürzte Beobachtung im Vergleichsarm bzw. Berücksichtigung erhobener Daten im Interventionsarm

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

trägt zu einer eingeschränkten Aussagesicherheit bei und begründet zusätzlich, dass maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden können.

I 4.2.3 Ergebnisse

Tabelle 16 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab mit Cisplatin + Gemcitabin zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B.1 dargestellt. Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C.1 dargestellt. Ergebnisse zu häufigen immunvermittelten UEs, immunvermittelten SUEs und immunvermittelten schweren UEs liegen im Dossier des pU nicht vor.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 16: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte aufgrund der eingeschränkten Aussagesicherheit maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitte I 3.2.2 und I 3.2.3).

Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass aufgrund der fixen Behandlungsdauer und des damit verbundenen Abbruchs der Beobachtung im Vergleichsarm die Effektschätzung nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung abbildet (siehe Abschnitt I 4.1.2).

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Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Auch in den 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen, in denen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab potenziell angezeigt gewesen wäre und die ohne Erhaltungstherapie verstorben sind, unterschiedlich berücksichtigt wurden (siehe Abschnitt I 4.2.1), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Dieser Effekt bleibt auch erhalten, wenn von der maximalen Situation ausgegangen wird, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt haben. In dieser Datenkonstellation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch hinsichtlich ihres Ausmaßes (siehe Abschnitt I 4.3.1). Daher lässt sich das Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht quantifizieren.

Morbidität

stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 3) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a–9g) liegen keine geeigneten Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.2.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue

Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt I 4.2.4). Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre nicht belegt.

Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung

Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Verstopfung zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Daraus ergibt sich ein jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Diarrhö

Für die Endpunkte Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Appetitverlust

Für den Endpunkt Appetitverlust zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 4.3.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitszustand

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Er ergibt sich jeweils kein Anhaltpunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

körperliche Funktion

Für den Endpunkt körperliche Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt I 4.2.4). Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre nicht belegt.

soziale Funktion

Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegen Effektmodifikationen durch die Merkmale Alter und Metastasen vor (siehe Abschnitt I 4.2.4). Diese Effektmodifikationen sind ohne Untersuchung auf Kreuzinteraktionen nicht beurteilbar. Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt daher basierend auf den Ergebnissen zur relevanten Teilpopulation. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Schwere Nephrotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Weitere spezifische UEs

Übelkeit (UEs), Erbrechen (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), Harnwegsinfektion (schwere UEs) und Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs)

Für die Endpunkte Übelkeit (UEs), Erbrechen (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs), Harnwegsinfektion (schwere UEs) sowie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SUEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUEs) und Diarrhö (schwere UEs)

Für die Endpunkte Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SUEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUEs) und Diarrhö (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt I 4.2.4). Sowohl für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren als auch für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet (siehe Abschnitt I 4.3.1).

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

• Metastasen (viszerale Metastasen vs. ausschließlich Lymphknoten-Metastasen)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenergebnisse, bei denen sich das Ausmaß zwischen den Subgruppen nicht unterscheidet, werden nicht dargestellt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Subgruppenergebnissen sind in I Anhang B.1 dargestellt.

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Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 17: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Morbidität

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue

Für den Endpunkt Fatigue liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es

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ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

körperliche Funktion

Für den Endpunkt körperliche Funktion liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe.

Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

soziale Funktion

Für den Endpunkt soziale Funktion liegt jeweils eine Effektmodifikation durch die Merkmale Alter und Metastasen vor. Diese Effektmodifikationen sind ohne Untersuchung auf Kreuzinteraktionen nicht beurteilbar. Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt daher basierend auf den Ergebnissen zur relevanten Teilpopulation.

Nebenwirkungen

Spezifische UEs

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs)

Für den Endpunkt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (UEs) liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Sowohl für Patientinnen und Patienten < 65 Jahren als auch für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet (siehe Abschnitt I 4.3.1).

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [24].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 18).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Symptomatik (EORTC QLQ-C30)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung und Appetitverlust

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung sowie Appetitverlust, jeweils erhoben mittels EORTC QLQ-C30, liegen jeweils keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Diese Endpunkte werden daher jeweils der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

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Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

|---|---|---| |Endpunktkategorie
Endpunkt
Effektmodifikator
Subgruppe|Enfortumab Vedotin +
Pembrolizumab vs. Cisplatin +
Gemcitabin
Mediane Zeit bis zum Ereignis
(Monate)
Effektschätzung [95 %-KI];
p-Wert
Wahrscheinlichkeita|Ableitung des Ausmaßesb| |≥ 65 Jahre|0,4 vs. 0,4 Monate
HR: 1,02 [0,74; 1,41];
p = 0,800|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Übelkeit und Erbrechen|2,0 vs. 0,4 Monate
HR: 0,55 [0,42; 0,72];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Schmerzen|0,7 vs. 1,1 Monate
HR: 1,02 [0,79; 1,33];
p = 0,887|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Dyspnoe|2,4 vs. 2,0 Monate
HR: 1,03 [0,78; 1,36];
p = 0,795|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Schlaflosigkeit|2,3 vs. 2,0 Monate
HR: 0,78 [0,59; 1,04];
p = 0,091|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Appetitverlust|0,9 vs. 0,6 Monate
HR: 0,75 [0,58; 0,97];
p = 0,027|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
0,90 ≤ KIo< 1,00
geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegtg| |Verstopfung|2,2 vs. 0,7 Monate
HR: 0,59 [0,46; 0,78];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Symptome / Folgekomplikationen
KIo< 0,80
Zusatznutzen, Ausmaß: beträchtlich| |Diarrhö|2,0 vs. 3,1 Monate
HR: 1,14 [0,86; 1,51];
p = 0,345|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt| |Gesundheitszustand (EQ-5D
VAS – Zeit bis zur 1.
Verschlechterung)|2,5 vs. 2,2 Monate
HR: 1,01 [0,77; 1,33];
p = 0,963|geringerer Nutzen / Zusatznutzen
nicht belegt|

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

|---|---|---| |Endpunktkategorie
Endpunkt
Effektmodifikator
Subgruppe|Enfortumab Vedotin +
Pembrolizumab vs. Cisplatin +
Gemcitabin
Mediane Zeit bis zum Ereignis
(Monate)
Effektschätzung [95 %-KI];
p-Wert
Wahrscheinlichkeita|Ableitung des Ausmaßesb| |schwere UEs|4,2 vs. 1,4 Monate
HR: 0,51 [0,41; 0,65];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |Abbruch wegen UEs|14,5 vs. n. e. Monate
HR: 0,70 [0,48; 1,03];
p = 0,068|höherer / geringerer Schaden nicht
belegt| |immunvermittelte SUEs|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 11,08 [2,61; 46,92]
HR: 0,09 [0,02; 0,38]h;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |immunvermittelte schwere
UEs|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 11,07 [3,40; 36,11]
HR: 0,09 [0,03; 0,29]h;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |periphere Neuropathie (UEs)|4,4 vs. n. e. Monate
HR: 3,30 [2,33; 4,67]
HR: 0,30 [0,21; 0,43]h;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Hautreaktionen (UEs)|0,5 vs. n. e. Monate
HR: 5,90 [4,40; 7,90]
HR: 0,17 [0,13; 0,23]h;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |schwere Hyperglykämie
(schwere UEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 7,70 [1,77; 33,57]
HR: 0,13 [0,03; 0,57]h;
p = 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich|

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

|---|---|---| |Endpunktkategorie
Endpunkt
Effektmodifikator
Subgruppe|Enfortumab Vedotin +
Pembrolizumab vs. Cisplatin +
Gemcitabin
Mediane Zeit bis zum Ereignis
(Monate)
Effektschätzung [95 %-KI];
p-Wert
Wahrscheinlichkeita|Ableitung des Ausmaßesb| |endokrine Erkrankung (UEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 12,37 [2,93; 52,16]
HR: 0,08 [0,02; 0,34]h;
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: nicht
schwerwiegende / nicht schwere
Nebenwirkungen
KIo< 0,80
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts (SUEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 3,22 [1,29; 7,99]
HR: 0,31 [0,13; 0,77]h;
p = 0,008
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
höherer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums (SUEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 4,07 [1,37; 12,04]
HR: 0,25 [0,08; 0,73]h;
p = 0,006
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
höherer Schaden, Ausmaß: erheblich| |Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems (schwere
UEs)|n. e. vs. 4,9 Monate
HR: 0,08 [0,05; 0,15];
p < 0,001
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich| |Harnwegsinfektion (schwere
UEs)|n. e. vs. 6,1 Monate
HR: 0,32 [0,13; 0,76];
p = 0,007
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
0,75 ≤ KIo< 0,90
geringerer Schaden, Ausmaß:
beträchtlich| |Diarrhö (schwere UEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 4,34 [0,94; 20,10]
HR: 0,23 [0,05; 1,07]h;
p = 0,040
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
höherer Schadenj, Ausmaß: geringk| |Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort (schwere
UEs)|n. e. vs. n. e. Monate
HR: 0,30 [0,14; 0,68];
p = 0,002
Wahrscheinlichkeit: Anhaltspunkt|Endpunktkategorie: schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen
KIo< 0,75, Risiko ≥ 5%
geringerer Schaden, Ausmaß:
erheblich|

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Cisplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin geeignet) (mehrseitige Tabelle)

I 4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 19 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 19: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Teilpopulation: Cisplatin geeignet)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

In der Gesamtschau zeigen sich für Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowohl positive als auch negative Effekte unterschiedlichen Ausmaßes. Für die Mortalität beziehen sich die beobachteten Effekte auf den gesamten Beobachtungszeitraum. Insbesondere für die Endpunkte der Nebenwirkungen beziehen sich die beobachteten Effekte hingegen auf einen verkürzten Zeitraum und bilden nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung ab und somit im Vergleichsarm lediglich den Zeitraum der Chemotherapie, nicht aber den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab, sowie im Interventionsarm lediglich die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie.

Maßgeblich für die Abwägung ist der Vorteil beim Gesamtüberleben, dessen Ausmaß sich jedoch nicht quantifizieren lässt, da sich die Ergebnisse der Haupt- und Sensitivitätsanalysen hinsichtlich ihres Ausmaßes unterscheiden. Darüber hinaus zeigen sich Vorteile bei einzelnen Endpunkten der Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie bei Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere bei der Gesamtrate der schweren UEs. Demgegenüber stehen Nachteile bei verschiedenen spezifischen UEs, insbesondere bei schweren und schwerwiegenden immunvermittelten UEs.

Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen beziehen sich dabei nur auf einen verkürzten Zeitraum von circa 6 Monaten. Da jedoch ein hoher Anteil der Ereignisse bereits in diesem Zeitraum auftritt, lässt sich aus den vorliegenden Ergebnissen ableiten, dass der Vorteil beim Gesamtüberleben durch die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen nicht infrage gestellt wird.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom in der Erstlinientherapie, für die eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet ist, einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 5 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, für die eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist (Cisplatin ungeeignet)

I 5.1 Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 2)

Zu fragestellungsübergreifenden Charakteristika der Studie EV-302 / KN-A39 einschließlich Angaben zu Studiendesign, Behandlung im Vergleichsarm, Ausführungen zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Relevanz der chinesischen Kohorte, Datenschnitten sowie zur geplanten Dauer der Nachbeobachtung, siehe Abschnitt I 3.2.

I 5.1.1 Patientencharakteristika

Tabelle 20 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation in der eingeschlossenen Studie.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 20: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 20: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika in der Studie EV-302 / KN-A39 sind für die relevante Teilpopulation zwischen den beiden Behandlungsarmen hinreichend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 71 vs. 72 Jahre alt; im Interventionsarm kamen

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

mit 37 % weniger Patientinnen und Patienten aus der Region Europa als im Vergleichsarm mit 47 %. Einen ECOG-PS von 2 wiesen mit 5 % vs. 4 % in beiden Armen nur sehr wenige Patientinnen und Patienten auf, daher ist unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.

Der Krankheitsursprung lag bei der Mehrheit der Patientinnen und Patienten im unteren Harntrakt (Harnblase und Harnröhre), wobei detaillierte Angaben zum Krankheitsursprung nur für die Gesamtpopulation der Studie vorliegen; in dieser lag der Krankheitsursprung bei 67 % vs. 74 % der Patientinnen und Patienten in der Harnblase.

Viszerale Metastasen lagen zu Studienbeginn bei 73 % vs. 78 % der Patientinnen und Patienten vor, darunter Lebermetastasen bei jeweils 25 % in beiden Armen.

Der häufigste Grund für die Nichteignung von Cisplatin war in beiden Behandlungsarmen mit jeweils 81 % eine Niereninsuffizienz.

Zu häufigen Gründen für Therapie- oder Studienabbruch liegen für die relevante Teilpopulation keine Angaben vor; bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie waren die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch eine Krankheitsprogression (35 % vs. 16 %) oder ein unerwünschtes Ereignis (22 % vs. 14 %). Hierbei ist anzumerken, dass sich diese Angaben für den Vergleichsarm nur auf die Studienmedikation und somit die Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabin beziehen und nicht auf eine mögliche darauffolgende Erhaltungstherapie mit Avelumab bei progressionsfreien Patientinnen und Patienten, die gemäß Studienplanung nicht Teil der Studienmedikation war. Zu einem Studienabbruch aus einem anderen Grund als Tod kam es in der Gesamtpopulation der Studie in beiden Behandlungsarmen nur vereinzelt, bei jeweils etwa 3 % der Patientinnen und Patienten (eigene Berechnung).

I 5.1.2 Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 21 zeigt die mittlere sowie mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere sowie mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 21: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Die mediane Behandlungsdauer für die Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation ist im Interventionsarm mit 9,2 Monaten deutlich länger als im Vergleichsarm mit 4,1 Monaten. Dies ist darin begründet, dass im Interventionsarm eine Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten inakzeptabler Toxizität vorgesehen war (Pembrolizumab für maximal 35 Zyklen), während im Vergleichsarm die Behandlung auf maximal 6 Zyklen festgelegt war. Die angegebene Behandlungsdauer für den Vergleichsarm berücksichtigt nicht die Dauer einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab.

Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben ist zwischen den Studienarmen vergleichbar.

Für die Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogener Lebensqualität war die Beobachtung über eine Krankheitsprogression hinaus bis zum Ende der Studie geplant. Dennoch zeigt sich für diese Endpunkte eine kürzere Beobachtungsdauer im Vergleich zum Endpunkt Gesamtüberleben (im Interventionsarm um ca. 4 Monate, im Kontrollarm um ca. 6 Monate). Weiterhin ist die Beobachtungsdauer im Interventionsarm um ca. 5 Monate länger als im Vergleichsarm. Wie in Abschnitt I 3.2.6 beschrieben, wurden gemäß Angabe in Modul 4 A Patientinnen und Patienten, bei denen es vor dem Beginn einer antineoplastischen Folgetherapie nicht zu einer erstmaligen Verschlechterung gegenüber Studienbeginn kam, zum Datum der letzten Erhebung des Endpunkts zensiert. Es liegen keine Informationen dazu vor, ob dieses Zensierungsschema prädefiniert war und inwiefern es sich auf die angegebene Beobachtungsdauer auswirkt.

Für die Endpunkte zu Nebenwirkungen ist die Beobachtungsdauer im Interventionsarm um ca. 6 Monate länger als im Vergleichsarm. Zudem führt die fixe Behandlungsdauer im Vergleichsarm und die Koppelung der Beobachtungszeit für Nebenwirkungen an die Behandlungsdauer dazu, dass die Effektschätzung nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung und somit zum einen im Vergleichsarm nur den Zeitraum der Chemotherapie, nicht aber einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet und zum anderem im Interventionsarm ebenfalls nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt. Dies wird bei der Herleitung der Aussagesicherheit für die Endpunkte zu Nebenwirkungen berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.1).

I 5.1.3 Folgetherapien

Tabelle 22 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation erhalten haben.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 22: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 22: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 1 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Wie in Abschnitt I 4.1.3 ausgeführt, umfassen die Angaben zu antineoplastischen systemischen Folgetherapien im Dossier des pU sowohl systemische Therapien zur Behandlung einer progressiven Erkrankung als auch Erhaltungstherapien. Dies ist nicht sachgerecht. Aus den vorliegenden Angaben lässt sich zudem nicht entnehmen, welche Folgetherapien nach Krankheitsprogression unter einer Erhaltungstherapie mit Avelumab eingesetzt wurden.

In der Studie EV-302 / KN-A39 waren Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen erlaubt. In der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation erhielten im Interventionsarm insgesamt 43 (21 %) und im Vergleichsarm 89 (44 %) der Patientinnen und Patienten mindestens 1 antineoplastische systemische Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung. Bezogen auf die Patientinnen und Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression als PFS-Ereignis auftrat (85 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm vs. 132 Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm) bedeutet dies, dass im Interventionsarm 51 % und im Vergleichsarm 67 % der Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression mindestens 1 antineoplastische Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung erhielten (eigene Berechnung). Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie muss bei jeder Patientin und jedem Patienten die Fähigkeit und Sinnhaftigkeit einer Zweitlinientherapie überprüft werden [9], sodass der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation der Studie EV-302 / KNA39 insgesamt angemessen erscheint.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Als Folgetherapie nach Krankheitsprogression unter Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab wird gemäß aktuellen Leitlinienempfehlungen eine platinbasierte Chemotherapie oder bei bestimmten Patientinnen und Patienten Erdafitinib empfohlen [15]; eine platinbasierte Chemotherapie war die ganz überwiegende erste Folgetherapie im Interventionsarm, die 19 % der Patientinnen und Patienten erhielten.

Bei Krankheitsprogression unter platinbasierter Chemotherapie als Erstlinientherapie wird Pembrolizumab oder Atezolizumab empfohlen [9,15]. Im Vergleichsarm erhielten jeweils 15 % und 11 % der Patientinnen und Patienten diese Wirkstoffe als erste PD-1/-L1-basierte systemische Folgetherapie, bei der es sich nicht um eine Erhaltungstherapie handelte.

Bei Krankheitsprogression unter Erhaltungstherapie mit Avelumab im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie als Erstlinientherapie werden primär Erdafitinib (bei bestimmten Patientinnen und Patienten) und Enfortumab Vedotin empfohlen und mit geringerem Empfehlungsgrad Sacituzumab Govitecan, Vinflunin oder Taxane [15]. Diese Wirkstoffe, insbesondere Enfortumab Vedotin, wurden im Vergleichsarm häufig als zweite und spätere systemische Folgetherapien eingesetzt (siehe Tabelle 22). Wie oben beschrieben geht aus den Angaben des pU jedoch nicht hervor, ob diese Wirkstoffe nach Krankheitsprogression unter einer Erhaltungstherapie oder unter einer vorhergehenden Folgetherapie zur Behandlung einer progressiven Erkrankung und somit in einer späteren Therapielinie eingesetzt wurden.

Trotz dieser fehlenden Informationen wird auf Grundlage der vorliegenden Angaben sowie den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie davon ausgegangen, dass Folgetherapien in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation der Studie EV-302 / KN-A39 überwiegend angemessen umgesetzt wurden.

I 5.1.4 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene) ist in Tabelle 13 in Abschnitt I 4.1.4 beschrieben und wird als niedrig eingestuft.

Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 4.2.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben und gelten gleichermaßen für Fragestellung 1 und 2.

I 5.1.5 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die Einschätzung des pU zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext ist in Abschnitt I 4.1.5 wiedergegeben.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

I 5.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 5.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

Die patientenrelevanten Endpunkte, die in die Bewertung eingehen sollten, sind für Fragestellung 1 und Fragestellung 2 identisch und sind Abschnitt I 4.2.1 zu entnehmen.

Tabelle 23 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten für Fragestellung 2 zur Verfügung stehen.

Tabelle 23: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Anmerkungen zu Endpunkten

Wie in Abschnitt I 3.2.3 beschrieben, ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie EV302 / KN-A39 nur unvollständig umgesetzt, da eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nicht Teil der Studienbehandlung war und nicht alle Patientinnen und Patienten, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab infrage kam, diese auch erhalten haben. Die Konsequenzen für die Nutzenbewertung, die sich daraus auf Endpunktebene ergeben, sind zusammen mit weiteren Aspekten zu den Endpunkten, wie insbesondere den Sensitivitätsanalysen des pU zum Endpunkt Gesamtüberleben, Abschnitt I 4.2.1 zu entnehmen.

I 5.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 24 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte für Fragestellung 2.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 24: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet)

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial unterscheidet sich nicht zwischen Fragestellung 1 und Fragestellung 2 und ist daher Abschnitt I 4.2.2 zu entnehmen.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Zusätzlich zu den beschriebenen Verzerrungsaspekten bestehen für die Studie EV-302 / KN-A39, wie in den Abschnitten I 3.2.2 und I 3.2.3 beschrieben, Unsicherheiten insbesondere bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Ergebnisse der Studie können in der vorliegenden spezifischen Datenkonstellation für die Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung dennoch interpretiert werden, die Aussagesicherheit der Studienergebnisse für die vorliegende Bewertung ist allerdings reduziert. Auf Basis der Studie EV-302 / KNA39 können somit für beide Fragestellungen maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Darüber hinaus liegen zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen nur Auswertungen über einen deutlich verkürzten Zeitraum vor, der im Vergleichsarm lediglich die Behandlung mit der Chemotherapie, jedoch nicht den Zeitraum einer möglichen Erhaltungstherapie mit Avelumab abbildet, sowie im Interventionsarm nur die ersten 6 Monate einer möglicherweise länger andauernden Therapie berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.1). Diese verkürzte Beobachtung im Vergleichsarm bzw. Berücksichtigung erhobener Daten im Interventionsarm trägt zu einer eingeschränkten Aussagesicherheit bei und begründet zusätzlich, dass maximal Anhaltspunkte abgeleitet werden können.

I 5.2.3 Ergebnisse

Tabelle 25 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab mit Carboplatin + Gemcitabin zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, für die eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B.2 dargestellt. Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs sind in I Anhang C.2 dargestellt. Zu den aufgetretenen Kategorien immunvermittelter UEs, immunvermittelter SUEs und immunvermittelter schwerer UEs liegt im Dossier des pU keine Auflistung vor.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 25: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte aufgrund der eingeschränkten Aussagesicherheit maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitte I 3.2 und I 4.2.2).

Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass aufgrund der fixen Behandlungsdauer und des damit verbundenen Abbruchs der Beobachtung im Vergleichsarm die Effektschätzung nur etwa die ersten 6 Monate nach Randomisierung abbildet (siehe Abschnitt I 5.1.2).

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Auch in den 3 vom pU vorgelegten Sensitivitätsanalysen, in denen Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm, für die eine Erhaltungstherapie mit Avelumab potenziell angezeigt gewesen wäre und die ohne Erhaltungstherapie verstorben sind, unterschiedlich berücksichtigt wurden (siehe Abschnitt I 4.2.1), zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Dieser Effekt bleibt daher auch erhalten, wenn von der maximalen Situation ausgegangen wird, dass alle diese Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm bis zum vorliegenden Datenschnitt überlebt haben. In dieser Datenkonstellation ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das Ausmaß des Zusatznutzens ist dabei sowohl in der Hauptanalyse als auch in allen Sensitivitätsanalysen erheblich (siehe Abschnitt I 5.3.1).

Morbidität

stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor (siehe Abschnitt I 5.2.4). Für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a–9g)

Für den Endpunkt Beeinträchtigung durch Schmerz (erhoben mittels BPI-SF Item 9a–9g) liegen keine geeigneten Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.2.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue

Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor (siehe Abschnitt I 5.2.4). Für Frauen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Männer nicht belegt.

Übelkeit und Erbrechen

Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 5.3.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö

Für die Endpunkte Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Verstopfung

Für den Endpunkt Verstopfung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor (siehe Abschnitt I 5.2.4). Sowohl für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen als auch für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet (siehe Abschnitt I 5.3.1).

Gesundheitszustand

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Er ergibt sich jeweils kein Anhaltpunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Rollenfunktion und emotionale Funktion

Für die Endpunkte Rollenfunktion und emotionale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor (siehe Abschnitt I 5.2.4). Für Frauen ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin +

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Männer jeweils nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Schwere UEs

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs)

Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs, immunvermittelte schwere UEs, periphere Neuropathie (UEs), Hautreaktionen (UEs) und schwere Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Schwere Nephrotoxizität (schwere UEs)

Für den Endpunkt schwere Nephrotoxizität (schwere UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Weitere spezifische UEs

Obstipation (UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs)

Für die Endpunkte Obstipation (UEs) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Diarrhö (UEs), Dysgeusie (UEs), Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs) und akute Nierenschädigung (schwere UEs)

Für die Endpunkte Diarrhö (UEs), Dysgeusie (UEs), Augenerkrankungen (UEs), endokrine Erkrankung (UEs) und akute Nierenschädigung (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

I 5.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

• Metastasen (viszerale Metastasen vs. ausschließlich Lymphknoten-Metastasen)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenergebnisse, bei denen sich das Ausmaß zwischen den Subgruppen nicht unterscheidet, werden nicht dargestellt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 26 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Subgruppenergebnissen sind in I Anhang B.2 dargestellt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 26: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Tabelle 26: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab vs. Carboplatin + Gemcitabin (Teilpopulation: Cisplatin ungeeignet) (mehrseitige Tabelle)

Morbidität

stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor. Für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen zeigt sich hingegen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30

Fatigue

Für den Endpunkt Fatigue liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe.

Für Männer zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Verstopfung

Für den Endpunkt Verstopfung liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasen vor. Sowohl für Patientinnen und Patienten mit viszeralen Metastasen als auch für Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Lymphknotenmetastasen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, dessen Ausmaß sich jedoch unterscheidet (siehe Abschnitt I 5.3.1).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Rollenfunktion und emotionale Funktion

Für die Endpunkte Rollenfunktion und emotionale Funktion liegt jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe.

Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, Erstlinientherapie, Kombination mit Pembrolizumab)

Für Männer zeigt sich hingegen jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

I 5.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens