A25-104·Inavolisib·Cancer

Inavolisib (Mammakarzinom)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Inavolisib (Mammakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A25-104

DOI-URL

https://doi.org/10.60584/A25-104

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Inavolisib, Palbociclib, Fulvestrant, Mammatumoren – Mensch, Nutzenbewertung, NCT04191499

Keywords

Inavolisib, Palbociclib, Fulvestrant, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT04191499

Inavolisib (Mammakarzinom)

Medizinisch-fachliche Beratung

Für die vorliegende Dossierbewertung stand keine Beraterin / kein Berater zu medizinischfachlichen Fragen zur Verfügung.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Michael Köhler

• Charlotte Guddat

• Thomas Jakubeit

• Stefan Kobza

• Ana Liberman

• Katrin Nink

• Veronika Schneck

• Pamela Wronski

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Inavolisib wird in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem, Östrogenrezeptorpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angewendet, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Inavolisib (in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 11.08.2025 übermittelt.

Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung einer/eines externen Sachverständigen (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlich-klinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen, die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sowie über die Kosten der Therapie für die GKV erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]).

Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

Teil I: Nutzenbewertung

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.7| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.18| |I|3|Fragestellung 1: Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem,| |||lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs................................... I.23| ||I|3.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.23| |||I 3.1.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................. I.23| |||I 3.1.2
Studiencharakteristika ..................................................................................... I.23| ||I|3.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.42| |||I 3.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.42| |||I 3.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.46| |||I 3.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.48| |||I 3.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.53| ||I|3.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.56| |||I 3.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.57| |||I 3.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.60| |I|4|Fragestellung 2: Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-| |||negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ................ I.63| ||I|4.1
Informationsbeschaffung und Studienpool ..................................................... I.63| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.63| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.64| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung........... I.65| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.68| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.73|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven zu Fragestellung 1, Datenschnitt vom 15.11.2024 ... I.74|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.82|| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................... I.89||

Inavolisib (Mammakarzinom)

I Tabellenverzeichnis

Seite

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant ......................................................................................................................... I.8 Tabelle 3: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.16 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant ....................................................................................................................... I.19 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. zweckmäßige Vergleichstherapie .................................................................................... I.23 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ................ I.24 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................... I.26 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................... I.31 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................................................................................................... I.33 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................... I.36 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien in der Zweitlinie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ....................................................................................................................... I.38 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ....................................................................................................................... I.41 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ......................................................... I.43 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................................................................................................... I.47 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Neben-wirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ................................................................................. I.49 Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ................ I.54

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ......................................................... I.58 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ................................. I.61 Tabelle 19: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.66 Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ............................................................................ I.83 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ............................................................................ I.86 Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant .................................... I.87 Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant ......................................................... I.88

Inavolisib (Mammakarzinom)

I Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120 ... I.74 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120, Subgruppe < 65 Jahre ...................................................................................................... I.74 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120, Subgruppe ≥ 65 Jahre ...................................................................................................... I.75 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120 ......................... I.75 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120, Subgruppe nicht postmenopausal ..................................................................................................... I.76 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120, Subgruppe postmenopausal .............................................................................................................. I.76 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs, Studie INAVO120 ............ I.77 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie INAVO120 I.77 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (UEs), Studie INAVO120 ....... I.78 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hyperglykämie (schwere UEs), Studie INAVO120 ........................................................................................................................ I.78 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetit vermindert (UEs), Studie INAVO120 ........................................................................................................................ I.79 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Nichtinfektiöse Diarrhö (UEs), Studie INAVO120 ........................................................................................................................ I.79 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Thrombozytenzahl vermindert (schwere UEs), Studie INAVO120 .................................................................................... I.80 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs), Studie INAVO120 ................................................ I.81 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Studie INAVO120 ................................................ I.81

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Inavolisib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 11.08.2025 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant (im Folgenden Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PI3-Kinase (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha) (PIK3CA)-mutiertem, Östrogenrezeptor (ER)-positivem, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit Mutation im Gen für die katalytische Untereinheit (p110α), wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Kurzbezeichnung im Folgenden: Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem, ERpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Der pU folgt bei der Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht der Festlegung des G-BA. Er beschränkt die zweckmäßige Vergleichstherapie in Modul 3 A des Dossiers auf die in der Tabelle genannten Wirkstoffkombinationen mit CDK4/6-Inhibitoren. Des Weiteren unterscheidet der pU nicht nach Geschlecht, d. h. er legt die identische zweckmäßige Vergleichstherapie für Frauen und Männer fest.

Damit schließt der pU die endokrinen Monotherapien sowie die Kombination aus Everolimus und Exemestan als Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus. Zur Begründung führt der pU an, dass die endokrinen Monotherapien in aktuellen Leitlinien nicht mehr oder nur in Einzelfällen empfohlen würden und keine Standardbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs mehr darstellten. Zudem lägen für die Monotherapien keine G-BA-Bewertungen und damit keine Feststellung eines patientenrelevanten Nutzens vor.

Die Argumentation des pU für die Fragestellung 1 (Frauen) wird nicht weiter kommentiert, da die Abweichung von der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den pU ohne Konsequenz ist.

Für Fragestellung 2 (Männer) argumentiert der pU, dass zum einen bei endokriner Resistenz oder Vorbehandlung mit einem Aromataseinhibitor ein Substanzklassenwechsel empfohlen

werde, wobei Fulvestrant als bevorzugter Kombinationspartner in Kombination mit einem Cyclin-abhängige-Kinase (CDK)4/6-Inhibitor eingesetzt werden solle. Zum anderen orientiere sich gemäß den aktuellen Leitlinien die Behandlung für Männer an den Empfehlungen für Frauen.

Fulvestrant ist in der vorliegenden Indikation nur für Frauen zugelassen. Dementsprechend stellt der Einsatz von Fulvestrant in der Patientengruppe der Männer eine zulassungsüberschreitende Anwendung dar. Laut den Hinweisen des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie lässt sich aus den Leitlinien vor dem Hintergrund einer insgesamt schlechten Evidenzlage jedoch nicht ableiten, dass die zulassungsüberschreitende Anwendung von Fulvestrant (+ GnRH-Analogon) nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse den für Männer bislang zugelassenen Arzneimitteln regelhaft vorzuziehen wäre. Der Einschätzung des G-BA wird gefolgt.

Die Bewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Fragestellung 1: Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Studienpool und Studiendesign

In die Nutzenbewertung wird die Studie INAVO120 eingeschlossen. Die Studie INAVO120 ist eine doppelblinde, RCT zum Vergleich der Wirkstoffkombination Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit Placebo + Palbociclib + Fulvestrant bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Bei den Patientinnen und Patienten musste während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder bis maximal 12 Monate nach Abschluss dieser Behandlung ein Rezidiv aufgetreten sein. Falls ein CDK4/6-Inhibitor Bestandteil der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie war, musste die Progression dagegen > 12 Monate nach Abschluss der Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor aufgetreten sein. Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine laufende systemische Behandlung erfordert, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

In die Studie wurden insgesamt 325 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 zu einer Behandlung mit Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (N = 161) bzw. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (N = 164) randomisiert wurden.

In die Studie wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Die Nutzenbewertung für Fragestellung 1 erfolgt auf Grundlage der Gesamtpopulation der Studie INAVO120.

Die Behandlung erfolgte in beiden Armen gemäß den aktuellen Fachinformationen.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1. Weitere Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum aktuellen 2. Datenschnitt vom 15.11.2024 herangezogen.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie INAVO120 als niedrig eingestuft.

Das Verzerrungspotenzial für das Ergebnis zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet.

Für die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen mit Ausnahme von Abbruch wegen UEs wird das Verzerrungspotenzial aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen jeweils als hoch bewertet. Die geplante Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug bei diesen Endpunkten 30 Tage. Die Beobachtungszeit wird somit durch die Therapieabbruchgründe (maßgeblich durch die Krankheitsprogression) gesteuert, welche sich deutlich zwischen den Therapiearmen unterscheiden. Wegen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Krankheitsprogression und diesen Endpunkten liegen unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor:

Für Patientinnen und Patienten im Alter unter 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Für Patientinnen und Patienten im Alter ab 65 Jahren zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

- - Symptomatische skelettale Ereignisse; Symptomatik (EORTC QLQ C30 und EORTC QLQ BR23, - Symptomskalen); stärkster Schmerz, erhoben mittels Item 3 des BPI SF; Gesundheitszustand, erhoben mittels EQ-5D VAS

Für die Endpunkte zur Morbidität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich für alle Endpunkte dieser Endpunktkategorie kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- - EORTC QLQ C30 und EORTC QLQ BR23 (Funktionsskalen)

Für Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal menopausaler Status vor:

Für nicht postmenopausale Patientinnen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Für postmenopausale Patientinnen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

- Schwere UEs (CTCAE Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

PRO-CTCAE

Für PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist für PRO-CTCAE damit nicht belegt.

Stomatitis (UEs)

Für den Endpunkt Stomatitis (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Hyperglykämie (schwere UEs)

Für den Endpunkt Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Weitere spezifische UEs

Für die Endpunkte Appetit vermindert (UEs), Nichtinfektiöse Diarrhö (UEs), Thrombozytenzahl vermindert (schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) liegen Effektmodifikationen durch die Merkmale viszerale Erkrankung und menopausaler Status vor. Allerdings sind die Subgruppenergebnisse für diesen Endpunkt nicht interpretierbar. Deshalb werden zur Ableitung des Zusatznutzens die Ergebnisse für die Gesamtpopulation herangezogen.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Inavolisib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Studie INAVO120 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben bei Patientinnen im Alter von < 65 Jahren ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von beträchtlichem Ausmaß. Gleichzeitig zeigen sich für die Gesamtrate der SUEs (bei nicht postmenopausalen Patientinnen) sowie für mehrere spezifische UEs der Kategorie schwere / schwerwiegende Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß. Aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Alter beim Endpunkt Gesamtüberleben wird der Zusatznutzen getrennt nach Altersgruppen abgeleitet.

Für Patientinnen im Alter von < 65 Jahren stellen die Nachteile bei verschiedenen UEEndpunkten den beträchtlichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben nicht vollständig infrage. Zusammenfassend ergibt sich für dieses Altersgruppe ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Palbociclib + Fulvestrant.

Für Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren zeigen sich keine positiven Effekte von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Placebo + Palbociclib + Fulvestrant. Gleichzeitig zeigen sich mehrere Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß, insbesondere bei schweren / schwerwiegenden spezifischen UEs. Diese sind aber nicht ausreichend, um daraus einen geringeren Nutzen abzuleiten. Ein Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Palbociclib + Fulvestrant ist somit für Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der in seinem Dossier keine separate Bewertung für Frauen und Männer vornimmt und auch nicht nach Altersgruppen unterscheidet, sondern übergreifend einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Fragestellung 2: Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Studienpool und Studiendesign

Der pU schließt für Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs die Studie INAVO120 ein. Die Studie wird unter Fragestellung 1 ausführlich beschrieben.

In der Studie INAVO120 wurde Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit Placebo + Palbociclib + Fulvestrant verglichen. Der G-BA hat für Fragestellung 2 jedoch Tamoxifen oder Palbociclib in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol) als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.

Die Therapie im Vergleichsarm der Studie INAVO120 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, somit liegen keine Daten zum Vergleich von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit der vom G-BA festgelegten Vergleichstherapie vor.

Ergebnisse

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Da der pU für die Bewertung des Zusatznutzens Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern mit PIK3CA-mutiertem, ERpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs keine Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der in seinem Dossier keine separate Bewertung für Frauen und Männer vornimmt, sondern geschlechtsübergreifend einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant.

Tabelle 3: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 3: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant (im Folgenden Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PI3-Kinase (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha) (PIK3CA)-mutiertem, Östrogenrezeptor (ER)-positivem, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit Mutation im Gen für die katalytische Untereinheit (p110α), wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Kurzbezeichnung im Folgenden: Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Der pU folgt bei der Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht der Festlegung des G-BA. Er beschränkt die zweckmäßige Vergleichstherapie in Modul 3 A des Dossiers auf die Wirkstoffkombinationen:

• Ribociclib in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol)

• Abemaciclib in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol)

• Palbociclib in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol)

• Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant

• Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant

• Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant

Des Weiteren unterscheidet der pU nicht nach Geschlecht, d. h. er legt die identische zweckmäßige Vergleichstherapie für Frauen und Männer fest.

Damit schließt der pU die endokrinen Monotherapien sowie die Kombination aus Everolimus und Exemestan als Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus. Zur Begründung führt der pU in Modul 3 A des Dossiers an, dass die endokrinen Monotherapien in aktuellen Leitlinien nicht mehr oder nur in Einzelfällen empfohlen würden [2-5] und keine Standardbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs mehr darstellten. Zudem lägen für die Monotherapien keine G-BABewertungen und damit keine Feststellung eines patientenrelevanten Nutzens vor.

Die Argumentation des pU für die Fragestellung 1 (Frauen) wird nicht weiter kommentiert, da die Abweichung von der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den pU ohne Konsequenz ist. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA wurden neben der vom pU vorgelegten Studie INAVO120 zum Vergleich mit Palbociclib + Fulvestrant keine weiteren relevanten Studien identifiziert (siehe Abschnitt I 3.1). Davon unbenommen hätte der pU in der vorliegenden Situation die Möglichkeit, eine Option aus den verschiedenen Alternativen des G-BA auszuwählen.

Für Fragestellung 2 (Männer) argumentiert der pU, dass zum einen bei endokriner Resistenz oder Vorbehandlung mit einem Aromataseinhibitor ein Substanzklassenwechsel empfohlen werde, wobei Fulvestrant als bevorzugter Kombinationspartner in Kombination mit einem Cyclin-abhängige-Kinase(CDK)4/6-Inhibitor eingesetzt werden solle [4,6-8]. Zum anderen orientiere sich gemäß den aktuellen Leitlinien die Behandlung für Männer an den Empfehlungen für Frauen [9-13].

Fulvestrant ist in der vorliegenden Indikation nur für Frauen zugelassen. Dementsprechend stellt der Einsatz von Fulvestrant in der Patientengruppe der Männer eine zulassungsüberschreitende Anwendung dar. Laut den Hinweisen des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie lässt sich aus den Leitlinien vor dem Hintergrund einer insgesamt schlechten Evidenzlage jedoch nicht ableiten, dass die zulassungsüberschreitende Anwendung von Fulvestrant (+ GnRH-Analogon) nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse den für Männer bislang zugelassenen Arzneimitteln regelhaft vorzuziehen wäre. Der Einschätzung des G-BA wird gefolgt.

Für Fragestellung 2 (Männer) führt die Abweichung von der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA dazu, dass der pU die Studie INAVO120 als relevant bewertet und für die Bewertung vorlegt. Die in der Studie eingesetzte Vergleichstherapie entspricht jedoch nicht der Festlegung des G-BA. Eine relevante Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA liegt nicht vor (siehe Abschnitt I 4.1).

Die Bewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

I 3 Fragestellung 1: Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

I 3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Inavolisib (Stand zum 15.05.2025)

• bibliografische Recherche zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Inavolisib (letzte Suche am 22.08.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. zweckmäßige Vergleichstherapie

I 3.1.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Studiendesign

Die Studie INAVO120 ist eine doppelblinde RCT zum Vergleich der Wirkstoffkombination Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit Placebo + Palbociclib + Fulvestrant bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem Hormonrezeptor-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Bei den Patientinnen und Patienten musste während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder bis maximal 12 Monate nach Abschluss dieser Behandlung ein Rezidiv aufgetreten sein. Falls ein CDK4/6Inhibitor Bestandteil der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie war, musste die Progression dagegen > 12 Monate nach Abschluss der Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor aufgetreten sein. Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine laufende systemische Behandlung erfordert, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

In die Studie wurden insgesamt 325 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 zu einer Behandlung mit Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant (N = 161) bzw. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (N = 164) randomisiert wurden. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen viszeraler Erkrankung (ja vs. nein), endokriner Resistenz (primär vs. sekundär) und Region (Nordamerika / Westeuropa vs. Asien vs. andere). Eingeschlossen wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0 oder 1.

Inavolisib ist ausschließlich für Patientinnen und Patienten mit Östrogenrezeptor (ER)positivem Mammakarzinom zugelassen. In die Studie konnten jedoch auch Patientinnen und Patienten mit ER-negativem, Progesteronrezeptor (PR)-positivem Mammakarzinom eingeschlossen werden. Pro Studienarm wurden jedoch nur 3 Patientinnen und Patienten mit dem Hormonrezeptorstatus ER- / PR+ eingeschlossen (siehe Tabelle 9), sodass diese Abweichung von der Zulassungspopulation ohne Konsequenz für die Nutzenbewertung ist.

In die Studie wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Daher kann zur Bearbeitung von Fragestellung 1 (Frauen) die Gesamtpopulation der Studie herangezogen werden. Grundsätzlich wären auch Subgruppenanalysen nach Geschlecht verfügbar. In der vorliegenden Situation werden die Auswertungen der Gesamtpopulation herangezogen, weil davon ausgegangen wird, dass die wenigen eingeschlossenen Männer die Aussagesicherheit der Auswertungen für Frauen nicht relevant beeinträchtigen. Zudem stellt die Gesamtpopulation die Grundlage für die Subgruppenanalysen dar. Des Weiteren liegt für die Gesamtpopulation zum Endpunkt Gesamtüberleben eine stratifizierte Analyse vor, welche der für diesen Endpunkt präspezifizierten Analyse entspricht. Die Nutzenbewertung für Fragestellung 1 erfolgt daher auf Grundlage der Gesamtpopulation der Studie INAVO120.

Die Behandlung erfolgte in beiden Armen gemäß den aktuellen Fachinformationen [20-22]. Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität, oder bis zum Rückzug der Einwilligungserklärung durch die Patientin / den Patienten erfolgen. Ein Wechsel von der Vergleichstherapie zu einer Behandlung mit Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant war bis zum finalen Datenschnitt nicht möglich.

Lokale Strahlentherapien spielen in der vorliegenden Situation eine Rolle in der palliativen Behandlung beispielsweise von Knochenmetaststasen. Laut den Angaben im Studienprotokoll war eine Strahlentherapie zur Behandlung einer Krankheitsprogression in der Regel nicht erlaubt. Eine lokale Strahlentherapie war aber anlassbezogen möglich, z. B. um drohende Knochenbrüche zu verhindern. Dabei sollten Läsionen, die zur Bestimmung der Krankheitsprogression vorgesehen waren, möglichst ausgespart werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte noch vor der Bestrahlung eine Tumorbeurteilung durchgeführt werden, weil die betreffenden Läsionen ab dem Zeitpunkt der Bestrahlung für die Bestimmung der Progression ungeeignet sind. Es stellt sich vor dem Hintergrund der Protokollfestlegungen die Frage, ob diese trotz des generellen Verbots den Patientinnen und Patienten in erforderlichen Situationen ausreichend zur Verfügung standen. Insgesamt wird aber davon ausgegangen, dass die festgelegten Ausnahmen einen adäquaten Einsatz von Strahlentherapien ermöglichen.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1. Weitere Endpunkte wurden in den Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Datenschnitte

Die Studie INAVO120 ist zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung noch laufend. Es liegen 2 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt (29.09.2023)

• Präspezifizierte primäre Analyse zum PFS (geplant nach 194 Ereignissen in der Gesamtpopulation) und Interimsanalyse zum Gesamtüberleben

2. Datenschnitt (15.11.2024)

Präspezifizierte finale Analyse zum Gesamtüberleben (geplant nach 153 Todesfällen in der Gesamtpopulation)

Der pU stellt in Modul 4 A zur Ableitung des Zusatznutzens für alle Endpunkte Ergebnisse zum 2. Datenschnitt dar. Ergänzend legt der pU Ergebnisse zum PFS und Gesamtüberleben für den

1. Datenschnitt vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum aktuellen 2. Datenschnitt vom 15.11.2024 herangezogen.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich bis 3 Monate

nach Krankheitsprogression bzw. für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

a. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant.

b. männliche Patienten

c. insgesamt 6 Patientinnen (jeweils 3 Patientinnen / Patienten pro Studienarm) mit ER- / PR+ Hormonrezeptorstatus

d. eigene Berechnung aus Angaben in Tagen (Tage x 12 / 365,25)

e. 1 vs. 0 der randomisierten Patientinnen und Patienten haben nie die Therapie begonnen.

f. Häufige Gründe für den Studienabbruch im Interventions- vs. Kontrollarm waren (Prozentangaben beziehen sich auf die randomisierten Patientinnen und Patienten): Patientenwunsch (4 % vs. 9 %), Lost to follow-up (2 % vs. 3 %). Die Angaben umfassen außerdem Patientinnen und Patienten, die im Studienverlauf verstorben sind (Interventionsarm: 44 % vs. Kontrollarm: 48 %).

CDK: Cyclin-abhängige Kinase; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; eCRF: Electronic Case Report Form; ER: Östrogenrezeptor; IxRS: Interactive Voice/Web Response System; m: männlich; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PR: Progesteron Rezeptor; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; UE: unerwünschtes Ereignis; w: weiblich

Die Patientencharakteristika sind zwischen den Behandlungsarmen weitgehend vergleichbar. Die Studienpopulation bestand fast ausschließlich aus Frauen. Insgesamt wurden nur 6 Männer eingeschlossen (5 im Interventionsarm und 1 im Vergleichsarm). Über 80 % der Studienpopulation waren jünger als 65 Jahre. Jeweils etwas mehr als ein Drittel der Patientinnen und Patienten stammten aus Asien bzw. aus Nordamerika / Westeuropa. Bei über 60 % der Frauen in der Studie lag ein postmenopausaler Status vor. Bei allen bis auf 3 Patientinnen und Patienten lag zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung vor, wobei etwas über 60 % Knochenmetastasen und 80 % eine viszerale Erkrankung aufwiesen. Der Hormonrezeptorstatus war bei 97 % ER-positiv.

Nahezu alle Patientinnen und Patienten hatten bereits eine adjuvante oder neoadjuvante endokrine Therapie erhalten, wobei CDK4/6-Inhibitoren nur in 3 Fällen zum Einsatz kamen. Über 80 % hatten daneben eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten.

Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Behandlung (jegliche Komponente) vorzeitig abgebrochen haben, unterscheidet sich zwischen den Behandlungsarmen um ca. 20 Prozentpunkte (69 % vs. 88 %). In der Regel wurden alle Wirkstoffe abgesetzt, wobei nicht klar ist, ob das Absetzen der Wirkstoffe gleichzeitig oder sequenziell erfolgte. Der häufigste Grund für einen Behandlungsabbruch war die Krankheitsprogression (53 % bis 55 % vs. 79 % der Patientinnen und Patienten).

Behandlungsdauer und endpunktspezifische Beobachtungsdauer

Tabelle 10 zeigt die mittlere bzw. mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere bzw. mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Der pU hat nicht für alle patientenrelevanten Endpunkte der Studie INAVO120 Angaben zur Beobachtungsdauer gemacht. Sie fehlen für alle patientenberichteten Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität. Da die Erhebung dieser Endpunkte aber spätestens 3 Monate nach einer Krankheitsprogression endete, ist von maßgeblichen Unterschieden zwischen den Behandlungsarmen auszugehen: Laut den Angaben in Modul 4 A des Dossiers betrug die mediane Zeit bis Krankheitsprogression oder Tod zum 2. Datenschnitt 17,2 Monate vs. 7,3 Monate. Gleiches gilt auch für die Beobachtungsdauer von Endpunkten zu Nebenwirkungen, die bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben wurden (siehe Tabelle 8).

Folgetherapien nach Absetzen der Studienmedikation

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Die Angaben beziehen sich auf die erste Folgetherapie nach Absetzen der Studienmedikation (Zweitlinie).

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien in der Zweitlinie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien in der Zweitlinie – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

In der Studie INAVO120 waren antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkungen möglich. Im Interventionsarm erhielten 83 (51,6 %) der Patientinnen und Patienten eine Folgetherapie, im Vergleichsarm waren es 109 (66,5 %). Es wird davon ausgegangen, dass der Großteil der Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression (90 vs. 133) eine systemische Folgetherapie erhalten hat. In der Studie INAVO120 sind die Patientinnen und Patienten bereits adjuvant mit einer endokrinen Therapie vorbehandelt und haben in der Erstlinie in beiden Studienarmen sowohl einen CDK4/6-Inhibitor als auch Fulvestrant erhalten. In Leitlinien wird keine einheitliche Empfehlung zu Folgetherapien gegeben. Je nach Vorbehandlung kommen Alpelisib, Trastuzumab deruxtecan und weitere endokrine Therapien oder Chemotherapien mit einer Reihe verschiedener Wirkstoffe infrage [6,10,11]. Dabei werden keine genauen Angaben gemacht, in welchen Fällen eine Chemotherapie gegenüber einer endokrinen Therapie zu bevorzugen ist. Die ESMO-Guideline [23] empfiehlt eine Chemotherapie insbesondere bei Gefahr eines bevorstehenden Organversagens und bei Progression nach mehreren Linien endokriner Therapie.

Die häufigsten Folgetherapien in der Studie INAVO120 in der Zweitlinie waren Chemotherapien, wobei diese im Interventionsarm seltener verabreicht wurden als im Vergleichsarm (55,4 % vs. 72,5 % aller Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie). Am

häufigsten eingesetzt wurden dabei Capecitabin (31,3% vs. 33,9 %) und Paclitaxel (14,5 % vs. 18,3 %). Andere Chemotherapeutika kamen nur vereinzelt zum Einsatz. Abseits der Chemotherapien waren antihormonelle Therapien (31,3 % vs. 28,4 %), insbesondere Aromataseinhibitoren und selektive Östrogenrezeptor-Degrader, die häufigsten Wirkstoffgruppen in der Zweitlinie. Andere Wirkstoffe wie CDK4/6-Inhibitoren, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien wurden nur vereinzelt als Folgetherapie eingesetzt.

Laut Patientencharakteristika in Modul 4 A des Dossiers wurden Aromataseinhibitoren adjuvant bei ca. 40 % der Patientinnen und Patienten eingesetzt, Tamoxifen bei knapp 50 % und eine Kombination beider bei 11 %. Insofern ist nachvollziehbar, dass Aromataseinhibitoren bei 19 % der Patientinnen und Patienten mit Zweitlinientherapie eingesetzt wurden.

Der PIK3CA-Inhibitor Alpelisib wurde in der Studie INAVO120 bei 6,0% bzw. 8,3% aller Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie verabreicht. Alpelisib kommt laut aktuellen Leitlinien grundsätzlich in der Zweitlinie bei Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-Mutation infrage, jedoch als eine von mehreren Therapieoptionen [11,23,24]. In der aktuellen ESMOGuideline wird darauf hingewiesen, dass der Einsatz von Alpelisib aufgrund seiner Toxizität anhand von Vorbehandlung und Komorbiditäten sorgfältig abgewogen werden muss [23]. Im Nutzenbewertungsverfahren zu Alpelisib wurde bei Patientinnen mit Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie im fortgeschrittenen Stadium ein geringerer Nutzen der Kombination von Alpelisib + Fulvestrant gegenüber Fulvestrant festgestellt [25,26]. Mit Hinblick darauf wird nicht davon ausgegangen, dass Alpelisib für einen wesentlich höheren Anteil der Patientinnen und Patienten eine geeignete Folgetherapie darstellt. Davon unabhängig ist Alpelisib seit 2021 in Deutschland nicht mehr verfügbar.

Trastuzumab deruxtecan ist laut der aktuellen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) zur Endokrin-basierten und zielgerichteten Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine Therapieoption für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom mit HER2-low- oder HER2-ultralow-Status, die eine endokrine Therapie in der metastasierten Situation erhalten haben und für die eine endokrine Therapie als nächste Therapielinie nicht infrage kommt [24,27]. Mit der Studie DESTINYBreast06 [28] liegt Evidenz für Trastuzumab deruxtecan nach endokriner Therapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor vor, die Vorteile in Bezug auf das Gesamtüberleben im Vergleich zu Capecitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel (nach ärztlicher Maßgabe) zeigt [29]. Allerdings waren nur wenige Patientinnen und Patienten in der Studie in der Erstlinie mit einer Kombination aus endokrinen Therapien und CDK4/6-Inhibitoren vorbehandelt. In die Studie INAVO120 wurden entsprechende Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Es ist jedoch unklar, wie hoch der Anteil von Patientinnen und Patienten mit HER2-low und HER2ultralow-Mammakarzinomen in der Studie INAVO120 ist und für wie viele Patientinnen und

Patienten eine endokrine Therapie in der Zweitlinie nicht mehr infrage kommt. In der Studie INAVO120 erhielt in der Zweitlinie eine Person Trastuzumab deruxtecan als Folgetherapie. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass Trastuzumab deruxtecan für einen höheren Anteil von Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen der Studie INAVO120 eine geeignete Folgetherapie darstellt. Es ist jedoch unklar, für wie viele Patientinnen und Patienten dies der Fall ist.

Insgesamt ist davon auszugehen, dass die meisten Patientinnen und Patienten in der Studie INAVO120 eine leitliniengerechte Folgetherapie erhalten haben.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie INAVO120 als niedrig eingestuft.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU diskutiert die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext anhand der Patientencharakteristika Alter, Herkunft, menopausaler Status, ECOG-PS und viszerale Erkrankung in der Studie INAVO120 im Vergleich zum deutschen Versorgungskontext.

Zusammenfassend sei die Studienpopulation der Studie INAVO120 sowohl im Hinblick auf allgemeine Patientencharakteristika wie Geschlecht, Alter, Ethnie und menopausaler Status als auch bezüglich krankheitsspezifischer Kriterien wie ECOG-Status und Metastasierung hinreichend vergleichbar zum deutschen Versorgungskontext von Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten

nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung. Die geringfügigen Abweichungen seien durch die Selektion eines Hochrisikokollektivs bedingt, welches in der Studie INAVO120 untersucht werde.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

I 3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 3.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• symptomatische skelettale Ereignisse

• Symptomatik, erhoben mittels European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer 23 (EORTC QLQ-BR23) (Symptomskalen)

• Stärkster Schmerz, erhoben mittels Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) Item 3

• Gesundheitszustand, erhoben mittels visueller Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

• Nebenwirkungen

• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• Patient-reported Outcome – CTCAE (PRO-CTCAE)

• Stomatitis (bevorzugter Begriff [PT], UEs)

• Hyperglykämie (PT, schwere UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Anmerkungen zu einzelnen patientenrelevanten Endpunkten

Symptomatische skelettale Ereignisse

Beim Endpunkt skelettale Ereignisse der Studie INAVO120 handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt mit den Einzelkomponenten

• pathologische Fraktur,

• Strahlentherapie am Knochen,

• krebsbedingte Operation am Knochen und

• Rückenmarkskompression.

Grundsätzlich ist der Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse für die Nutzenbewertung relevant. Im Dossier des pU fehlen jedoch für die Studie INAVO120 Angaben zum Auftreten der einzelnen Teilkomponenten. Diese Angaben sind zur Beurteilung der Ergebnisse dieses Endpunkts notwendig, um beispielsweise Aussagen über die Effektrichtung der Teilkomponenten machen zu können.

Des Weiteren ist aus den vorliegenden Angaben unklar, ob die vorliegende Operationalisierung tatsächlich symptomatische skelettale Ereignisse abbildet. So ist beispielsweise in der Beschreibung der Operationalisierung nicht enthalten, ob alle pathologischen Frakturen auch symptomatisch waren.

Des Weiteren ist gemäß den Vorgaben des Studienprotokolls der Einsatz lokaler Strahlentherapie an bestimmte Bedingungen bzw. zusätzliche Konsultationen gebunden. So ist im Studienprotokoll unter anderem beschrieben, dass lokale Radiotherapien auch deshalb möglichst vermieden werden sollen, da sie die Unterscheidung neuer symptomatischer Schmerzereignisse oder die Verschlechterung lytischer Knochenläsionen von einem Progress der Erkrankung erschweren. In bestimmten Konstellationen soll daher bei Patientinnen und Patienten für den Endpunkt skelettale Ereignisse eine Zensierung erfolgen, wenn sie eine palliative Strahlenbehandlung erhalten haben. Letztlich bleibt anhand dieser Festlegungen unklar, ob alle relevanten Ereignisse in die Analyse eingegangen sind.

Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten werden die Ergebnisse zum Endpunkt skelettale Ereignisse nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.

Patientenberichtete Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität

Ergebnisse zu patientenberichteten Endpunkten nicht verwertbar

Der pU legt für die patientenberichteten Endpunkte (Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität, [jeweils erhoben anhand des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23]; Gesundheitszustand [EQ-5D VAS]; stärkster Schmerz [Item 3 des BPI-SF]) sowohl Responderanalysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung als auch Auswertungen zur Änderung gegenüber Studienbeginn (MMRM-Analysen) vor. Die Erhebung sollte jeweils zu Beginn prädefinierter Behandlungszyklen erfolgen. Die Ergebnisse zu den patientenberichteten Endpunkten der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität werden für die Nutzenbewertung nicht herangezogen, da die Rückläufe schon frühzeitig zu gering sind und sich zwischen den Behandlungsarmen stark unterscheiden. Die Rückläufe lagen für den EORTC QLQ-C30, die EQ-5D VAS und den BPI-SF nur in den ersten 2 Folgeerhebungen, d. h. bis 2 Monate nach Studienbeginn, über 80 %. Ab der 3. Folgeerhebung nach Studienbeginn (Monat 5) unterscheiden sich die Rückläufe zwischen den Studienarmen stark und sinken zudem im Vergleichsarm auf unter 70 %. Für den EORTC QLQ-BR23 gilt dies aufgrund der geringeren Erhebungsfrequenz bereits ab der

1. Folgeerhebung, die im Monat 5 nach Randomisierung stattfand. Dies zeigt sich auch bei der Betrachtung der vom pU in Modul 4 A vorgelegten Kaplan-Meier-Kurven (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung). Insbesondere im Vergleichsarm treten Zensierungen in erheblichem Ausmaß in den ersten 3 Monaten auf. Insgesamt sind die Analysen zu den patientenberichteten Endpunkten in der vorliegenden Datensituation nicht verwertbar.

Stärkster Schmerz (Item 3 des BPI-SF)

Für den Endpunkt stärkster Schmerz, erhoben über Item 3 des BPI-SF, stellt der pU in Modul 4 A des Dossiers keine Ergebnisse dar. Dies begründet er damit, dass das Instrument mit einem falschen Zeitbezug erhoben worden sei: 7 Tage anstelle von 24 Stunden, die das Auswertungsmanual des BPI-SF vorsehe. Allerdings ist dieses Item auch in der umfangreicheren „long form“ des BPI enthalten, für die das Auswertungsmanual eine Recallzeit von 7 Tagen angibt [30,31]. Daher wäre der abweichende Zeitbezug allein kein Grund, die Daten auszuschließen. Wie oben beschrieben, sind die Daten jedoch nicht verwertbar.

Endpunkte zu Nebenwirkungen

PRO-CTCAE

Gemäß Studienprotokoll wurden in der Studie INAVO120 Nebenwirkungen auch mit dem Instrument PRO-CTCAE erhoben. Insgesamt stellt das System PRO-CTCAE eine wertvolle Ergänzung zur üblichen Erhebung und Auswertung der UEs dar. Das System umfasst insgesamt 78 symptomatische UEs des CTCAE-Systems, die auf die jeweilige Studiensituation angepasst zu einem Fragebogen zusammengestellt werden. Der Auswahlprozess sollte a priori geplant und transparent durchgeführt werden. Die Auswahl der einzelnen symptomatischen UEs muss nachvollziehbar sein, z. B. die Erfassung aller wichtigen potenziellen Nebenwirkungen der Wirkstoffe im Interventions- und Kontrollarm. Zur ausführlichen Beschreibung des PRO-CTCAE Systems siehe die entsprechenden Ausführungen in der Nutzenbewertung A20-87 [32]. Gemäß Studienprotokoll sollten in der Studie INAVO120 aus dem PRO-CTCAE-System 7 symptomatische UEs erhoben werden:

• Diarrhö

• Übelkeit

• Erbrechen

• Appetit vermindert

• Fatigue

• Geschwüre im Mund

• Hautausschlag

Zusätzlich wurde 1 Item zur generellen Belastung durch Nebenwirkungen abgefragt. Für die symptomatischen UEs wurden Auftreten, Häufigkeit, Schweregrad und / oder Ausmaß der Beeinträchtigung des täglichen Lebens erhoben.

Im Modul 4 A legt der pU keine Angaben zum PRO-CTCAE vor. Im Studienprotokoll wird die Auswahl dieser 7 UEs damit begründet, dass sie hervorstechende Symptome für die Behandlung mit Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant seien. Genauere Angaben zu seinem Vorgehen, beispielsweise zur Recherche oder der Art der gesichteten Dokumente, macht der pU nicht. Ansätze für eine Auswahl der Items sind bei Tolstrup [33] oder Taarnhøj [34] beschrieben (siehe auch A20-87 [32]). Es lässt sich insgesamt nicht erkennen, nach welchen Kriterien die Items ausgewählt wurden und ob Nebenwirkungen von Inavolisib, Palbociclib oder Fulvestrant hinreichend abgebildet sind.

Insgesamt wird der Endpunkt PRO-CTCAE aufgrund des intransparenten Auswahlprozesses und der nicht nachvollziehbaren Auswahl der Items zur Abbildung der symptomatischen UEs von Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.

Andere Endpunkte zu Nebenwirkungen

Für Endpunkte zu Nebenwirkungen mit 0 Ereignissen in einem Studienarm liegen keine Angaben zur Effektschätzung der Ereigniszeitanalysen vor. Eine Möglichkeit, in solchen Situationen Punkt- und Intervallschätzung aus einer Ereigniszeitanalyse zu erhalten, bietet die Firth-Korrektur zum Cox-Modell [35-38] in Kombination mit Profile-Likelihood-Methoden für die 95 %-Konfidenzintervalle.

I 3.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Das Verzerrungspotenzial für das Ergebnis zum Endpunkt Gesamtüberleben wird als niedrig bewertet.

Für die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen mit Ausnahme von Abbruch wegen UEs wird das Verzerrungspotenzial aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen jeweils als hoch bewertet. Die geplante Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug bei diesen Endpunkten 30 Tage. Die Beobachtungszeit wird somit durch die Therapieabbruchgründe (maßgeblich durch die Krankheitsprogression) gesteuert, welche sich deutlich zwischen den Therapiearmen unterscheiden (siehe Tabelle 9). Wegen eines möglichen Zusammenhangs zwischen

Krankheitsprogression und diesen Endpunkten liegen unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen vor.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

I 3.2.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit Placebo + Palbociclib + Fulvestrant bei Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Kaplan-Meier-Kurven zu allen Endpunkten sind in I Anhang B dargestellt. Eine Auflistung der häufigen UEs in der Studie INAVO120 befindet sich in I Anhang C.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal Hinweise und für die Endpunkte zu Nebenwirkungen aufgrund des hohen

Verzerrungspotenzials maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Für die Altersgruppe < 65 Jahre ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen, für die Altersgruppe ≥ 65 Jahre ergibt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Morbidität

Symptomatische skelettale Ereignisse; Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQBR23, Symptomskalen); stärkster Schmerz, erhoben mittels Item 3 des BPI-SF; Gesundheitszustand, erhoben mittels EQ-5D VAS

Für die Endpunkte zur Morbidität liegen keine geeigneten Daten vor. Zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1 der vorliegenden Nutzenbewertung. Es ergibt sich für alle Endpunkte dieser Endpunktkategorie kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 (Funktionsskalen)

Für Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23) liegen keine geeigneten Daten vor. Zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1 der vorliegenden Nutzenbewertung. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal menopausaler Status vor (siehe Abschnitt I 3.2.4). Für nicht-postmenopausale Patientinnen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden, für postmenopausale Patientinnen ergibt sich dagegen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

PRO-CTCAE

Für PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1 der vorliegenden Nutzenbewertung. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant. Ein höherer oder geringerer Schaden ist für PRO-CTCAE damit nicht belegt.

Stomatitis (UEs)

Für den Endpunkt Stomatitis (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Hyperglykämie (schwere UEs)

Für den Endpunkt Hyperglykämie (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Weitere spezifische UEs

Für die Endpunkte Appetit vermindert (UEs), Nichtinfektiöse Diarrhö (UEs), Thrombozytenzahl vermindert (schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) liegen Effektmodifikationen durch die Merkmale viszerale Erkrankung und menopausaler Status vor.

Allerdings sind die Subgruppenergebnisse für diesen Endpunkt nicht interpretierbar (siehe Abschnitt I 3.2.4). Daher werden zur Ableitung des Zusatznutzens die Ergebnisse für die Gesamtpopulation herangezogen.

I 3.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• viszerale Erkrankung (ja vs. nein)

• menopausaler Status (nicht postmenopausal vs. postmenopausal; zur Operationalisierung siehe Tabelle 6)

Das Merkmal viszerale Erkrankung wird als Maß für die Schwere der Erkrankung angesehen. Die Betrachtung des Merkmals menopausaler Status ist zusätzlich explizit vom Auftrag des G-BA umfasst. Die Auswertungen hierzu waren vom pU im Dossier vorzulegen.

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt. Subgruppenergebnisse, bei denen sich das Ausmaß zwischen den Subgruppen nicht unterscheidet, werden nicht dargestellt.

Kaplan-Meier-Kurven zu allen Subgruppenanalysen, die in die Ableitung des Zusatznutzens eingehen, sind in I Anhang B dargestellt.

Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Mortalität

Gesamtüberleben

Alter: < 65 Jahre

Für Patientinnen und Patienten im Alter unter 65 Jahren zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Alter: ≥ 65 Jahre

Für Patientinnen und Patienten im Alter ab 65 Jahren zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs

Menopausaler Status: nicht postmenopausal

Für nicht postmenopausale Patientinnen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant. Es

ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant.

Menopausaler Status: postmenopausal

Für postmenopausale Patientinnen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib + Fulvestrant, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs)

Viszerale Erkrankung: nein

Für Patientinnen und Patienten ohne viszerale Erkrankung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

Viszerale Erkrankung: ja

Für Patientinnen und Patienten mit viszeraler Erkrankung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant.

Menopausaler Status: nicht postmenopausal

Für nicht -postmenopausale Patientinnen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant.

Menopausaler Status: postmenopausal

Für postmenopausale Patientinnen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

Da für den Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs) eine Effektmodifikation durch 2 Subgruppenmerkmale vorliegt, wäre zur Interpretation eine Auswertung separat für jeden Schweregrad getrennt nach menopausalem Status nötig. Eine solche Analyse liegt im Dossier des pU nicht vor. Damit sind die vorliegenden Ergebnisse zu Subgruppenanalysen für diesen Endpunkt nicht interpretierbar Deshalb werden zur Ableitung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Gesamtpopulation herangezogen (siehe Abschnitt I 3.2.3). Die Subgruppenergebnisse für den Endpunkt werden in den Tabellen zur Ableitung des Zusatznutzens nicht mehr dargestellt.

I 3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die

Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [39].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 3.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt I 3.2 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17).

Bestimmung der Endpunktkategorie für den Endpunkt Abbrüche wegen UEs

Für den Endpunkt Abbrüche wegen UEs liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

a. Angabe der Wahrscheinlichkeit, sofern ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt b. Einschätzungen zur Effektgröße erfolgen je nach Endpunktkategorie mit unterschiedlichen Grenzen anhand der oberen Grenze des Konfidenzintervalls (KIo)

c. zur Begründung siehe Abschnitt I 3.2.1

d. eigene Berechnung, umgedrehte Effektrichtung zur Anwendung der Grenzen bei der Ableitung des Ausmaßes des Zusatznutzens

HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; KIo: obere Grenze des Konfidenzintervalls; n. b.: nicht berechnet; n. e.: nicht erreicht; PRO-CTCAE: Patient-reported Outcome – CTCAE; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis

I 3.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

In der Studie INAVO120 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben bei Patientinnen im Alter von < 65 Jahren ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von beträchtlichem Ausmaß. Gleichzeitig zeigen sich für die Gesamtrate der SUEs (bei nicht postmenopausalen Patientinnen) sowie für mehrere spezifische UEs der Kategorie schwere / schwerwiegende Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß. Aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Alter beim Endpunkt Gesamtüberleben wird der Zusatznutzen getrennt nach Altersgruppen abgeleitet.

Für Patientinnen im Alter von < 65 Jahren stellen die Nachteile bei verschiedenen UEEndpunkten den beträchtlichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben nicht vollständig infrage. Zusammenfassend ergibt sich für dieses Altersgruppe ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Palbociclib + Fulvestrant.

Für Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren zeigen sich keine positiven Effekte von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Placebo + Palbociclib + Fulvestrant. Gleichzeitig zeigen sich mehrere Anhaltspunkte für einen höheren Schaden von geringem bis erheblichem Ausmaß, insbesondere bei schweren / schwerwiegenden spezifischen UEs. Diese sind aber nicht ausreichend, um daraus einen geringeren Nutzen abzuleiten. Ein Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber Palbociclib + Fulvestrant ist somit für Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der in seinem Dossier keine separate Bewertung für Frauen und Männer vornimmt und auch nicht nach Altersgruppen unterscheidet, sondern übergreifend einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

I 4 Fragestellung 2: Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

I 4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Inavolisib (Stand zum 15.05.2025)

• bibliografische Recherche zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Inavolisib (letzte Suche am 15.05.2025)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Inavolisib (letzte Suche am 22.08.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert.

Vom pU vorgelegte Evidenz

Der pU schließt für Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs die Studie INAVO120 ein. Die Studie ist in Abschnitt I 3.1.2 ausführlich beschrieben.

In der Studie INAVO120 wurde Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit Placebo + Palbociclib + Fulvestrant verglichen. Wie in Kapitel I 2 beschrieben, hat der G-BA für Fragestellung 2 jedoch Tamoxifen oder Palbociclib in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol) als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.

Die Therapie im Vergleichsarm der Studie INAVO120 entspricht nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, somit liegen keine Daten zum Vergleich von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant mit der vom G-BA festgelegten Vergleichstherapie vor. Unabhängig davon sind in der Studie INAVO120 nur 6 Männer eingeschlossen (5 im Interventions- und 1 im Vergleichsarm).

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs liegen keine

geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Da der pU für die Bewertung des Zusatznutzens Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern mit PIK3CA-mutiertem, ERpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt, keine Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Dies weicht von der Einschätzung des pU ab, der in seinem Dossier keine separate Bewertung für Frauen und Männer vornimmt, sondern geschlechtsübergreifend einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 19: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 19: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens (mehrseitige Tabelle)

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

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6. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Diagnostik und Therapie früher und -

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7. Gemeinsamer Bundesausschuss. Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß § 8 AMNutzenV; Beratungsanforderung zum lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs. 2023.

8. Gennari A, André F, Barrios CH et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. ESMO Metastatic Breast -

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15. F. Hoffmann-La Roche. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib plus Palbociclib and Fulvestrant versus Placebo plus Palbociclib and Fulvestrant in Patients with PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer; Study WO41554 (INAVO120); Update Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2025.

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22. AstraZeneca. Faslodex 250 mg Injektionslösung [online]. 05.2025 [Zugriff: 09.10.2025]. URL: https://www.fachinfo.de.

23. Gennari A, Andre F, Barrios CH et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021; 32(12): 1475-1495. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019.

24. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Endokrin-basierte und zielgerichtete Therapie des metastasierten Mammakarzinoms [online]. 2025 [Zugriff: 15.10.2025]. URL: - - https://www.ago online.de/fileadmin/ago

online/downloads/_leitlinien/kommission_mamma/2025/D_PDF/AGO_2025D_18_Endokrin e_und_zielger_Therapie_met.pdf.

25. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Alpelisib (Mammakarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. - 2020 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20

81_alpelisib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

26. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant (Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation, HR+, HER2-, Kombination mit - - Fulvestrant) [online]. 2021 [Zugriff: 22.10.2025]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39 261-4706/2021-02-18_AM-RL-XII_Alpelisib_D-574_BAnz.pdf.

27. Daiichi-Sankyo. Enhertu 100 mg; Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 03.2025 [Zugriff: 03.11.2025]. URL: https://www.fachinfo.de.

28. Bardia A, Hu X, Dent R et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2024; 391(22): 2110-2122. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2407086.

29. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Trastuzumab deruxtecan (Mammakarzinom); Addendum zum Projekt A25-54 (Dossierbewertung) [online]. 2025 [Zugriff: 16.10.2025]. URL: https://doi.org/10.60584/A25-116.

30. Cleeland CS. The Brief Pain Inventory [online]. 1991 [Zugriff: 10.10.2025]. URL: https://www.mdanderson.org/documents/Departments-and-Divisions/Symptom- Research/BPI Long_English_SAMPLE.pdf.

31. Cleeland CS. The Brief Pain Inventory User Guide [online]. 2009 [Zugriff: 10.10.2025]. URL: https://www.mdanderson.org/content/dam/mdanderson/documents/Departmentsand-Divisions/Symptom-Research/BPI_UserGuide.pdf.

32. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2020 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 87_durvalumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

33. Tolstrup LK, Bastholt L, Zwisler AD et al. Selection of patient reported outcomes questions reflecting symptoms for patients with metastatic melanoma receiving - immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 19. https://doi.org/10.1186/s41687 019-0111-8.

34. Taarnhoj GA, Lindberg H, Johansen C et al. Patient-reported outcomes item selection for bladder cancer patients in chemo- or immunotherapy. J Patient Rep Outcomes 2019; 3(1): 56. https://doi.org/10.1186/s41687-019-0141-2.

35. Heinze G, Schemper M. A solution to the problem of monotone likelihood in Cox - regression. Biometrics 2001; 57(1): 114-119. https://doi.org/10.1111/j.0006 341x.2001.00114.x.

36. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Pembrolizumab (Urothelkarzinom Erstlinientherapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung); Dossierbewertung [online]. 2021 [Zugriff: 11.07.2023]. URL:

https://www.iqwig.de/download/a21-34_pembrolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v10.pdf.

37. Schulz A, Skipka G, Beckmann L. Evaluation of adverse events in early benefit assessment (Part II): current and possible future strategies for time to event analyses and zero events [online]. 2023 [Zugriff: 15.10.2025]. URL:

https://www.egms.de/static/en/meetings/gmds2023/23gmds079.shtml.

38. Beckmann L, Skipka G, Schulz A. Evaluation of adverse events in early benefit assessment (Part I): Firth correction for Cox models in the case of zero events [online]. 2023 [Zugriff: 15.10.2025]. URL: https://cen2023.github.io/home/data/ConferenceBook%201.1.pdf.

39. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.09.2024]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Inavolisib

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

inavolisib OR GDC-0077 [Other terms]

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

inavolisib* OR GDC-0077 OR GDC0077 OR (GDC 0077)

3. Clinical Trials Information System (CTIS)

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

inavolisib, GDC-0077, GDC0077 [Contain any of these terms]

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven zu Fragestellung 1, Datenschnitt vom 15.11.2024

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120, Subgruppe < 65 Jahre

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie INAVO120, Subgruppe ≥ 65 Jahre

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120, Subgruppe nicht postmenopausal

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie INAVO120, Subgruppe postmenopausal

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs, Studie INAVO120

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie INAVO120

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (UEs), Studie INAVO120

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Hyperglykämie (schwere UEs), Studie INAVO120

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetit vermindert (UEs), Studie INAVO120

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Nichtinfektiöse Diarrhö (UEs), Studie INAVO120

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Thrombozytenzahl vermindert (schwere UEs), Studie INAVO120

Inavolisib (Mammakarzinom)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (schwere UEs), Studie INAVO120

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Studie INAVO120

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Tabelle 22: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo + Palbociclib + Fulvestrant

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„ Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen

Die Behandlung mit Itovebi ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln hat.

Dosierung und Art der Anwendung

Für die Behandlung mit Itovebi sind Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs basierend auf dem Vorhandensein einer oder mehrerer PIK3CA-Mutationen in einer Tumor- oder Plasmaprobe auszuwählen. Der Nachweis der PIK3CA-Mutation(en) ist unter Verwendung eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, muss ein alternativer validierter Test verwendet werden. Wenn bei einem Probenmaterial keine Mutation festgestellt wird, könnte bei dem anderen Probentyp, falls verfügbar, eine Mutation festgestellt werden.

Die empfohlene Dosis Itovebi beträgt 9 mg oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung.

Itovebi ist in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von Palbociclib beträgt 125 mg, die oral einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Einnahme, dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen. Die empfohlene Dosis von Fulvestrant beträgt 500 mg, intramuskulär verabreicht an den Tagen 1, 15 und 29, danach einmal monatlich.

Die Behandlung von prä-/perimenopausalen Frauen und Männern mit Itovebi soll gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten umfassen.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte antihyperglykämische Behandlung und häufigere Nüchtern-Glukosetests während der Behandlung mit Itovebi. Die Behandlung mit Itovebi sollte erst begonnen werden, wenn der Nüchtern-Glukosespiegel optimiert ist. Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollte die Konsultation eines in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arztes in Betracht gezogen werden. In der Fachinformation sind spezifische Informationen zum Umgang mit Hyperglykämie und Stomatitis enthalten, ebenso zum Umgang mit

Therapieabbrüchen, Therapieunterbrechungen und dem Absetzten des Arzneimittels aufgrund von unerwünschten Ereignissen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP-Substrate

Inavolisib induziert CYP3A und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Daher ist Inavolisib in Kombination mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus) mit Vorsicht anzuwenden, da Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen oder verringern kann.

Außerdem induziert Inavolisib CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 in vitro. Daher sollte Inavolisib mit Vorsicht zusammen mit sensitiven Substraten dieser Enzyme mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Paclitaxel, Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin) angewendet werden, da Inavolisib die systemische Exposition dieser Substrate verringern und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Patientinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib in das Sperma gelangt. Um eine potenzielle fetale Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi ein Kondom verwenden.

Schwangerschaft

Vor dem Beginn einer Therapie mit Itovebi ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus festzustellen. Schwangere Frauen müssen klar auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Die Anwendung von Itovebi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inavolisib auf die Fertilität von Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Inavolisib die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Frauen und Männern beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinformation).

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.“

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---|---| |II|||Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3| |II|||Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ II.4| |II|||Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.5| |II|1||Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... II.6| ||II|1.1|Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6| ||II|1.2|Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.7| ||II|1.3|Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.7| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.7|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.11|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.13| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.14|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.15|| |II|2||Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .II.16| ||II|2.1|Behandlungsdauer .........................................................................................II.17| ||II|2.2|Verbrauch ......................................................................................................II.17| ||II|2.3|Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||||Vergleichstherapie .........................................................................................II.17| ||II|2.4|Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.18| ||II|2.5|Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.18| ||II|2.6|Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.19| ||II|2.7|Versorgungsanteile ........................................................................................II.22| |II|3||Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer| ||||an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6) ..........................................II.23| |II|4||Literatur ............................................................................................................II.24|

II Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.15 Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.19

II Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.8

II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Mammakarzinom stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation [1]. Demnach wird Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, Humanemepidermalen-Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit Mutation im Gen für die katalytische Untereinheit (p110α) der PI3-Kinase (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate-3-Kinase Catalytic Subunit Alpha) (PIK3CA) angewendet, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt.

Bei Patientinnen und Patienten, die zuvor im Rahmen der (neo-)adjuvanten Therapie mit einem Cyclin-abhängige-Kinase(CDK)4/6-Inhibitor behandelt wurden, sollte zwischen dem Absetzen des CDK4/6-Inhibitors und dem Nachweis des Rezidivs ein Intervall von mindestens 12 Monaten liegen.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien in 2 Fragestellungen:

• Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Fragestellung 1)

• Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Fragestellung 2)

Seitens des G-BA wird davon ausgegangen, dass

• die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet bisher keine endokrine Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben,

• eine (ggf. weitere) endokrine Therapie für die Patientinnen und Patienten angezeigt ist und insbesondere keine Indikation für eine Chemotherapie zum Erreichen einer notwendigen, schnellen Remission besteht und

• keine Indikation für eine (sekundäre) Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung besteht.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Dem pU zufolge stellt das Patientenkollektiv im Anwendungsgebiet eine Hochrisikopopulation dar. Für sie habe vor der Zulassung von Inavolisib in der Europäischen Union keine effektive und rasch wirksame Therapie zur Verfügung gestanden. Der zu erwartende aggressive Verlauf der Erkrankung unterstreiche die Dringlichkeit neuer Therapieansätze und den somit bestehenden erheblichen therapeutischen Bedarf.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Inavolisib (Mammakarzinom)

Schritt 1: Prognostizierte Anzahl an Mammakarzinom-Neuerkrankungen im Jahr 2025 Frauen: (74 952) Männer: (725) Schritt 2: im Stadium M0 bei Erstdiagnose Frauen: 92,5 % (69 331) Männer: 92,5 % (671) Schritt 3: mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom Frauen: 77,2 % (53 523) Männer: 77,2 % (518) Schritt 4: mit ER-positivem Mammakarzinom Frauen: 97,9 %–99,1 % (52 399–53 042) Männer: 97,9 %–99,1 % (507–513) Schritt 5: mit Lokalrezidiv oder Fernmetastasierung Frauen: 10,3 %–30,0 % (5397–15 913) Männer: 10,3 %–30,0 % (52–154)

Schritt 6: mit endokriner Resistenz Frauen: 56,6 %–61,7 % (3055–9818) Männer: 56,6 %–61,7 % (30–95)

Schritt 7: mit PIK3CA-Mutation Frauen: 31,5 %–41,0 % (962–4025) Männer: 31,5 %–41,0 % (9–39) Schritt 8: Patientinnen und Patienten in der GKV Frauen: 89,2 % (858–3589) Männer: 89,2 % (8–35) Summe: (866–3624)

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern

ER: Östrogenrezeptor; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; PIK3CA: Gen für katalytische Untereinheit (p110α) der PI3-Kinase (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha); pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1: Prognostizierte Anzahl an Mammakarzinom-Neuerkrankungen im Jahr 2025

Den Angaben des pU zufolge wurden basierend auf der Vorgehensweise des Robert KochInstituts (RKI) und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister e. V. (GEKID) [2] mittels einer Joinpoint-Regressionsanalyse auf Basis von geschlechts- und altersgruppenspezifischen loglinearen Modellen [3] Trends im zeitlichen Verlauf der Inzidenzraten des Mammakarzinoms ermittelt. Die mittlere jährliche Änderung wurde gemäß pU beginnend im Jahr 2023 bis ins Jahr 2030 fortgeschrieben. Die Umrechnung in absolute Zahlen erfolgte mit der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung (Variante 2 [G2-L2-W2]: moderate Entwicklung der Geburtenhäufigkeit, der Lebenserwartung und des Wanderungssaldos) des Statistischen Bundesamts [4,5].

Insgesamt schätzt der pU die Anzahl an Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2025 auf 74 952 bei Frauen und 725 bei Männern. Diese Schätzung liegt in einer vergleichbaren Größenordnung wie die vom Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) aktuellste vorliegende Schätzung (angegebene Anzahl an Mammakarzinom-Neuerkrankungen im Jahr 2022: 74 512 [weiblich] bzw. 694 [männlich]; letzte Aktualisierung: 05.09.2024 [6][1] ).

Schritt 2: Patientinnen und Patienten im Stadium M0 bei Erstdiagnose

Der pU zieht eine Auswertung des Tumorregisters München (TRM) zu 56 209 Frauen mit Mammakarzinom und Pathologische-Tumor-Lymphknoten-Metastasen(pTNM)-Klassifikation basierend auf den Diagnosejahrgängen von 1998 bis 2020 heran [7] und entnimmt der Quelle, dass 4230 (7,5 %) der Frauen bei Diagnose das Stadium M1 aufwiesen. Für die übrigen 92,5 % geht der pU vom Stadium M0 bei Diagnose aus.

Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom

Für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2negativem Mammakarzinom zieht der pU ein Poster von Schrodi et al. [8] zu Daten des TRM heran. Diese umfasst Angaben u. a. zum Subtyp bei 30 419 Frauen im Stadium M0, diagnostiziert in den Jahren 2004 bis 2015. Aus der Auswertung leitet der pU für die Subtypen Luminal A und Luminal B (davon HER2-negativ) in Summe einen Anteilswert von 77,2 % für HR-positiv, HER2-negativ ab.

Schritt 4: Patientinnen und Patienten mit ER-positivem Mammakarzinom

Der pU zieht eine Publikation von Dou et al. [9] heran. Darin werden Ergebnisse zu 2 US-amerikanischen Kohorten dargestellt.

1 Die Angaben zum Jahr 2022 sind noch als vorläufig anzusehen und es ist mit einem nachträglichen Anstieg im 1-stelligen Prozentbereich (Angabe ohne Bezug auf eine bestimmte Indikation) zu rechnen [6].

Für die untere Grenze zieht der pU Ergebnisse zur Kohorte 2 heran. Hierzu wird über 879 Patientinnen mit Mammakarzinom in den Stadien I bis III gemäß der Klassifikation der Union for International Cancer Control (UICC) (d. h. ohne Fernmetastasen) berichtet, die in den Jahren 2012 bis 2019 am Harbin Medical University Cancer Hospital behandelt wurden. Von 379 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom war es bei 371 (97,9 %) ER-positiv.

Für die obere Grenze zieht der pU Ergebnisse zur Kohorte 1 heran. Hierzu wird über 72 666 Patientinnen aus der US-Datenbank Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) berichtet, bei denen in den Jahren 2010 bis 2015 ein Mammakarzinom ohne Fernmetastasen diagnostiziert wurde. Von 54 886 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom war es bei 54 379 (99,1 %) ER-positiv.

Schritt 5: Patientinnen und Patienten mit Lokalrezidiv oder Fernmetastasierung

Für die untere Grenze zieht der pU erneut das Poster von Schrodi et al. [8] (siehe Schritt 3) heran. Hierzu liest der pU für 32 450 Frauen mit Angaben zur Zeit bis zum Lokalrezidiv zunächst grafisch den Anteilswert mit Lokalrezidiv innerhalb von 5 Jahren getrennt für Luminal A und Luminal B (davon HER2-negativ) ab. Anschließend bildet der pU einen gewichteten Mittelwert von 3,7 % über beide Subtypen. Entsprechend geht der pU auch für 29 829 Frauen mit Angaben zur Zeit bis zur Metastase vor und gibt einen gewichteten Mittelwert von 6,6 % über beide Subtypen an. Zuletzt bildet der pU die Summe und gibt als Ergebnis einen Anteilswert von 10,3 % an.

Für die obere Grenze zieht der pU ein Review [10] heran, in dem – mit Verweis auf eine Quelle aus dem Jahr 2005 [11] – angegeben ist, dass von Patientinnen bzw. Patienten mit HR-positivem Mammakarzinom, die eine adjuvante endokrine Therapie mit kurativer Zielsetzung erhalten, ca. 30 % ein Rezidiv mit Metastasen erleiden.

Schritt 6: Patientinnen und Patienten mit endokriner Resistenz

Für die untere Grenze führt der pU eine Publikation von Lambertini et al. [12] an, der Auswertungen zu den Phase-3-Studien MIG1, GIM2, GIM3 und GIM4 zu entnehmen sind. Zwischen 11/1992 und 07/2012 wurden 9058 Personen mit Mammakarzinom in diese Studien randomisiert. Von 493 Personen mit Fernmetastase als 1. Rezidivereignis wiesen 72 (14,6 %) eine primäre und 207 (42,0 %) eine sekundäre endokrine Resistenz auf. Der pU bildet die Summe und veranschlagt somit 56,6 % als untere Grenze des Anteilswerts für die endokrine Resistenz.

Für die obere Grenze zieht der pU ein Poster von Dhillon et al. [13] heran, auf dem u. a. Ergebnisse zu 7096 Personen mit zwischen 01/2015 und 11/2023 diagnostiziertem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom aus der US-amerikanischen Flatiron Health Datenbank präsentiert werden. Zusätzlich musste ein Rezidiv nach vorheriger adjuvanter

endokriner Therapie und eine Erstlinienbehandlung innerhalb von 90 Tagen nach Diagnose der metastasierten Erkrankung vorgelegen haben. Insgesamt wiesen 1471 (20,7 %) eine primäre und 2907 (41,0 %) eine sekundäre endokrine Resistenz auf. Der pU bildet die Summe und veranschlagt somit 61,7 % als obere Grenze des Anteilswerts für die endokrine Resistenz.

Schritt 7: Patientinnen und Patienten mit PIK3CA-Mutation

Für die untere Grenze liefert der pU eine Datenbankanalyse des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen Heidelberg [14]. Darin wurde auf Daten von 773 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom zurückgegriffen, die im Zeitraum zwischen 01.01.2015 und 30.06.2024 behandelt wurden. Bei 124 dieser Patientinnen, deren Erkrankung sekundär metastasiert war und die ein endokrinresistentes Rezidiv aufwiesen, lag das Ergebnis einer Testung mittels „next generation sequencing“ vor. Bei 39 (31,5 %) von ihnen wurde eine PIK3CA-Mutation festgestellt.

Für die obere Grenze zieht der pU erneut das Poster von Dhillon et al. [13] (siehe Schritt 6, obere Grenze) heran. Von einer Teilpopulation (339 Personen, insbesondere eingeschränkt auf endokrine Resistenz und Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant als Erstlinienbehandlung nach Diagnose der metastasierten Erkrankung) wurden 200 Personen auf das Vorliegen einer PIK3CA-Mutation getestet. Bei 82 (41,0 %) von ihnen wurde eine PIK3CAMutation festgestellt.

Schritt 8: Patientinnen und Patienten in der GKV

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 89,2 % [15,16] ermittelt der pU eine Anzahl von 866 bis 3624 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation, davon

• 858 bis 3589 Frauen (Fragestellung 1) und

• 8 bis 35 Männer (Fragestellung 2).

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Für die Population der Fragestellung 2 (Männer) ist die vom pU angegebene Patientenzahl mit Unsicherheit behaftet, da der pU die Anteilswerte für Frauen auf Männer überträgt und die Übertragbarkeit unklar ist. Es liegen weitere maßgebliche Gründe dafür vor, dass die Patientenzahlen für beide Fragestellungen mit Unsicherheit behaftet sind. Diese Gründe werden im Folgenden dargestellt.

Zu Schritt 1: Mammakarzinom-Neuerkrankungen

Zusätzlich zu Mammakarzinom-Neuerkrankungen im Jahr 2025 umfasst das vorliegende Anwendungsgebiet auch Patientinnen und Patienten, die in vorherigen Jahren erstdiagnostiziert wurden und im Jahr 2025 die Kriterien des Anwendungsgebiets erfüllen. Zum Beispiel kann eine primäre endokrine Resistenz als Rezidiv während der ersten 2 Jahre einer adjuvanten endokrinen Therapie definiert werden. Eine sekundäre endokrine Resistenz kann als Rezidiv während einer adjuvanten endokrinen Therapie nach mehr als 2 Jahren oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer endokrinen Therapie definiert werden [12]. Demnach sollten auch Patientinnen und Patienten zumindest eines 3-Jahres-Zeitraums – statt nur Neuerkrankungen im Jahr 2025 – berücksichtigt werden. Auch waren in der Zulassungsstudie INAVO120 bei Studieneinschluss im Mittel 1689,8 Tage – also 4,63 Jahre – seit Erstdiagnose vergangen [17].

Zu Schritt 5: Lokalrezidiv oder Fernmetastasierung

Für die untere Grenze ist unklar, weshalb der pU aus dem Poster von Schrodi et al. [8], in der für Lokalrezidive sowie für Metastasen jeweils kumulative Inzidenzen in Jahres-Intervallen bis 10 Jahre angegeben sind, diejenigen für 5 Jahre heranzieht. Außerdem ist unklar, inwieweit Patientinnen zunächst ein Lokalrezidiv und später eine Metastasierung aufwiesen, sodass diese Patientinnen durch die Summierung der Anteilswerte für Lokalrezidiv bzw. Metastasierung doppelt gezählt worden wären. Zusätzlich ist unklar, inwieweit Patientinnen mit lokalem nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom eingeschlossen wurden, die nicht von der Zielpopulation umfasst sind.

Für die obere Grenze ist der Anteilswert der zitierten Quelle [11] nicht unmittelbar zu entnehmen, sodass die Datenbasis unklar ist.

Zu Schritt 6: endokrine Resistenz

In den Anteilswerten sind ausschließlich Metastasen als Rezidivereignis berücksichtigt, sodass lokal fortgeschrittene Rezidive unberücksichtigt bleiben. Der Quelle zur unteren Grenze [12] ist darüber hinaus explizit zu entnehmen, dass nur das 1. Rezidivereignis berücksichtigt wurde. Insbesondere Personen mit Fernmetastasen als späterem Rezidivereignis bleiben somit ebenfalls unberücksichtigt. Darüber hinaus wird in der Quelle zur unteren Grenze [12] darauf hingewiesen, dass einige der durchgeführten adjuvanten Behandlungen nicht vollständig den klinischen Standard repräsentierten. Auch könne Lambertini et al. zufolge die Heterogenität zwischen den Studienpopulationen den Zeitpunkt der Fernmetastase und somit die Zuordnung zu primärer bzw. sekundärer endokriner Resistenz bzw. endokriner Sensitivität beeinflusst haben.

Zu Schritt 7: PIK3CA-Mutation

Gemäß der Quelle zur unteren Grenze [14] wurde bei 97 von 223 und gemäß der Quelle zur oberen Grenze [13] wurde bei 139 von 339 Personen keine Testung auf PIK3CA-Mutation durchgeführt. Es ist unklar, inwieweit die Anteilswerte für die PIK3CA-Mutation abweichen, wenn der Mutationsstatus der nicht getesteten Personen berücksichtigt wird.

Darüber hinaus wurden für die obere Grenze ausschließlich Personen betrachtet, die Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant als Erstlinienbehandlung nach Diagnose der metastasierten Erkrankung erhalten hatten [13]. Sofern eine Abhängigkeit zwischen dieser Therapieentscheidung und dem PIK3CA-Mutationsstatus besteht, könnte der Anteilswert unter Berücksichtigung anderer Therapieentscheidungen abweichen.

Weitere Einschränkung der Zielpopulation

Für Patientinnen und Patienten, die im Rahmen der (neo-)adjuvanten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt wurden, sollte zwischen dem Absetzen des CDK4/6-Inhibitors und dem Nachweis des Rezidivs ein Intervall von mindestens 12 Monaten liegen [1]. Der pU gibt an, dass zum Anteil der Patientinnen und Patienten, die mindestens 12 Monate nach Absetzen des CDK4/6-Inhibitors ein Rezidiv erleiden, derzeit keine belastbaren Daten vorliegen. Vor diesem Hintergrund nimmt er keine weitere Einschränkung der Zielpopulation vor.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Nutzenbewertung wurden für die Fragestellung 1 (Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ERpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt) Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Dadurch werden die Patientinnen der Zielpopulation für die Fragestellung 1 nach Alter unterteilt (< 65 Jahre und ≥ 65 Jahre). In Modul 3 A liegen keine Angaben zu den Anteilen der Patientengruppen vor. Jedoch lässt sich aus der Studie INAVO120 [17] entnehmen, dass summiert über beide Studienarme der Anteil der Patientinnen und Patienten < 65 Jahre bei 81,8 % und der Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre bei 18,2 % lag[2] . Dabei ist unklar, inwieweit die Anteilswerte auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind.

Für die Fragestellung 2 (Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten

2 Zwar beziehen sich die Anteilswerte nicht auf die Teilpopulation der Frauen, sondern auf die Gesamtpopulation. Diese bestand jedoch zu 98,2 % aus Frauen [17].

endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt) wurden keine Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden für die Fragestellung 2 keine Patientenzahlen für Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Auf Basis der Joinpoint-Regressionsanalyse (siehe Abschnitt II 1.3.1, Schritt 1) geht der pU von leicht steigenden Anzahlen der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation bis zum Jahr 2030 aus (863 bis 3610 Frauen; 9 bis 37 Männer). Dabei setzt er die gleichen Anteilswerte an wie für die Herleitung der Patientenzahlen für das Jahr 2025 (siehe Abschnitt II 1.3.1, Schritte 2 bis 8). Die damit verbundenen Unsicherheiten sind in Abschnitt II 1.3.2 dargestellt.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien für Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant benannt:

• Frauen mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Fragestellung 1)

• Tamoxifen (nur für prämenopausale Patientinnen, die in der vorausgegangenen [neo-]adjuvanten endokrinen Therapie kein Tamoxifen erhalten haben; nur für postmenopausale Patientinnen, wenn Aromatasehemmer nicht geeignet sind) oder

• Letrozol oder

• Exemestan (nur für Patientinnen mit Progress nach einer Antiöstrogen-Behandlung) oder

• Anastrozol oder

• Fulvestrant oder

• Everolimus in Kombination mit Exemestan (nur für Patientinnen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einer Progression nach einem nicht steroidalen Aromatasehemmer [NSAI] gekommen ist) oder

• Ribociclib in Kombination mit einem NSAI (Anastrozol, Letrozol) oder

• Abemaciclib in Kombination mit einem NSAI (Anastrozol, Letrozol) oder

• Palbociclib in Kombination mit einem NSAI (Anastrozol, Letrozol) oder

• Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant oder

• Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant oder

• Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant

• Männer mit PIK3CA-mutiertem, ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt (Fragestellung 2)

• Tamoxifen oder

• Palbociclib in Kombination mit einem NSAI (Anastrozol, Letrozol)

Für Fulvestrant liefert der pU für die Behandlungsdauer Angaben sowohl für das 1. Behandlungsjahr (14 bzw. 13 Behandlungstage) als auch je Folgejahr (12 Behandlungstage pro Jahr). Für die Jahrestherapiekosten hingegen basieren die Angaben des pU ausschließlich auf dem Verbrauch im 1. Behandlungsjahr.

Für Everolimus in Kombination mit Exemestan liefert der pU keine Kostenangaben.

Gemäß Fachinformation von Inavolisib [1] ist bei prä-/perimenopausalen Frauen und bei Männern die endokrine Therapie mit einem Luteinisierendes-Hormon-ReleasingHormon(LHRH)-Agonisten zu kombinieren. Zusätzlich wird seitens des G-BA davon ausgegangen, dass prä-/perimenopausale Patientinnen eine Ovarialsuppression mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Analogon erhalten. Der pU liefert keine Angaben zu Kosten von LHRH-Agonisten / GnRH-Analoga.

Für die Fragestellung 2 liefert der pU – zusätzlich zu den oben aufgeführten Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie – Angaben zu Palbociclib + Fulvestrant, die nicht kommentiert werden, da Palbociclib + Fulvestrant nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [1,18-25].

Da in den Fachinformationen [1,18-25] keine maximale Behandlungsdauer quantifiziert ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch entsprechen den Fachinformationen [1,18-25].

Für Tamoxifen berücksichtigt der pU für seine Berechnungen ausschließlich die Dosis von 20 mg täglich, da diese Dosis gemäß Fachinformation in der Regel ausreichend wirksam ist [18]. Der Fachinformation ist zusätzlich zu entnehmen, dass die Dosierung im Allgemeinen bei bis zu 40 mg täglich liegt. In diesem Fall kann der Verbrauch für Tamoxifen auch höher liegen als vom pU veranschlagt.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Inavolisib geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.08.2025, der erstmaligen Listung, wieder. Die Angaben des pU zu den Kosten der weiteren Wirkstoffe geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.04.2025 wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Für Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant veranschlagt der pU Kosten für die Bestimmung von Glukose und von glykiertem Hämoglobin (HbA1c). Sie sind unterschätzt, da der pU sie 1-mal pro Jahr ansetzt, die Leistungen jedoch gemäß Fachinformation [1] häufiger anfallen.

Für die zweckmäßigen Vergleichstherapien setzt der pU keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Dies ist gemäß den Fachinformationen [18-25] nachvollziehbar, da diese Leistungen aufgrund der Formulierung („sollten“ statt z. B. „müssen“) in den Fachinformationen als nicht zwingend erforderlich angesehen werden.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6.

Für Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant ermittelt der pU Jahrestherapiekosten in Höhe von 217 657,41 €. Sie bestehen aus Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen. Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sind für postmenopausale Frauen im 1. Jahr plausibel. Je Folgejahr entstehen niedrigere Arzneimittelkosten wegen einer geringeren Anzahl an Behandlungstagen mit Fulvestrant. Für prä-/perimenopausale Frauen und für Männer entstehen zusätzliche Kosten für LHRH-Agonisten, die der pU nicht veranschlagt. Die vom pU angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sind unterschätzt (siehe Abschnitt II 2.4).

Für die zweckmäßigen Vergleichstherapien bestehen die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten ausschließlich aus Arzneimittelkosten. Dies ist nachvollziehbar. Sie sind für Männer und für postmenopausale Frauen im 1. Jahr und – für alle Therapien, die nicht Fulvestrant umfassen – je Folgejahr plausibel. Für Therapien, die Fulvestrant umfassen, entstehen je Folgejahr niedrigere Arzneimittelkosten wegen einer geringeren Anzahl an Behandlungstagen mit Fulvestrant. Für prä-/perimenopausale Frauen entstehen zusätzliche Kosten für GnRH-Analoga, die der pU nicht veranschlagt. Für Tamoxifen entsteht bei Berücksichtigung der zusätzlich in der Fachinformation [18] angegebenen Dosis von 40 mg eine obere Grenze mit entsprechend höheren Arzneimittelkosten.

Inavolisib (Mammakarzinom)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Inavolisib (Mammakarzinom)

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

II 2.7 Versorgungsanteile

Dem pU zufolge kann der Einsatz von Inavolisib durch Vor- und Begleiterkrankungen sowie Präferenzen von Patientinnen und Patienten sowie behandelnden Ärztinnen und Ärzten für alternative Therapien eingeschränkt werden. Es sei zu erwarten, dass eine Therapie mit Inavolisib überwiegend im ambulanten Bereich durchgeführt wird. Der pU liefert keine quantitativen Angaben zu Versorgungsanteilen.

II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an den klinischen Prüfungen zu dem Arzneimittel, die an Prüfstellen im Geltungsbereich des Sozialgesetzbuch (SGB) V teilgenommen haben, befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.6) des Dossiers.

Der vom pU angegebene Studienpool (Studien INAVO120 und GO39374) ist nachvollziehbar. Jedoch basiert der vom pU angegebene Anteil der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an Prüfstellen im Geltungsbereich des SGB V von 1,2 % auf 191 in die Studie GO39374 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten zum Stand 27.03.2023 [26], während laut pU die letzte Patientin bzw. der letzte Patient erst später (02.08.2023) in die Studie eingeschlossen wurde. Trotz dieser Diskrepanz wird in der vorliegenden Bewertung davon ausgegangen, dass der Anteil der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an Prüfstellen im Geltungsbereich des SGB V weiterhin unter 5 % liegt.

II 4 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen ggf. bibliografische Angaben fehlen.

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