A25-42·Mirikizumab·Digestion, metabolism and hormones

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Mirikizumab (Morbus Crohn) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A25-42

DOI-URL

https://doi.org/10.60584/A25-42

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Mirikizumab, Morbus Crohn, Nutzenbewertung, NCT03926130

Keywords

Mirikizumab, Crohn Disease, Benefit Assessment, NCT03926130

Medizinisch-fachliche Beratung

• Christoph F. Dietrich, Hirslanden Bern AG, Departement Allgemeine Innere Medizin

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Die Beantwortung des Fragebogens zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung erfolgte durch Birgit Kaltz.

Das IQWiG dankt der Betroffenen und der Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e. V. für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch und für ihre Unterstützung. Die Betroffene sowie die DCCV e. V. waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Philip Böhler

• Moritz Felsch

• Stefan Kobza

• Ana Liberman

• Sabine Ostlender

• Anne-Kathrin Petri

• Gunnar Plinke

• Daniela Preukschat

• Dominik Schierbaum

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Mirikizumab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Mirikizumab ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Behandlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Mirikizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 10.03.2025 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.6| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.8| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.18| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.20| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.20| ||I|3.2
Studiencharakteristika (fragestellungsübergreifende Aspekte) ....................... I.20| |I|4|Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer| |||konventionellen Therapie .................................................................................. I.30| ||I|4.1
Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 1) .................................... I.30| |||I 4.1.1
Patientencharakteristika ................................................................................. I.30| |||I 4.1.2
Begleitbehandlungen ....................................................................................... I.32| |||I 4.1.3
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.33| |||I 4.1.4
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext......................................................................................... I.33| ||I|4.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.34| |||I 4.2.1
Eingeschlossene Endpunkte ............................................................................ I.34| |||I 4.2.2
Verzerrungspotenzial ....................................................................................... I.43| |||I 4.2.3
Ergebnisse ........................................................................................................ I.46| |||I 4.2.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................ I.50| ||I|4.3
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ....................................... I.50| |||I 4.3.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ....................................... I.51| |||I 4.3.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.52| |I|5|Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines| |||Biologikums ...................................................................................................... I.54| ||I|5.1
Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 2) .................................... I.54| |||I 5.1.1
Patientencharakteristika ................................................................................. I.54| |||I 5.1.2
Begleitbehandlungen ....................................................................................... I.56| |||I 5.1.3
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.57| |||I 5.1.4
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext......................................................................................... I.58| ||I|5.2
Ergebnisse zum Zusatznutzen ......................................................................... I.58|

Mirikizumab (Morbus Crohn)

I Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Mirikizumab ...................................... I.8 Tabelle 3: Mirikizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... I.17 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Mirikizumab .................................... I.18 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. zweckmäßige Vergleichstherapie ........................................................................................................... I.20 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab ......................................................................................... I.22 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab .................................................................................................................... I.24 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) ..................................................................................... I.30 Tabelle 9: Angaben zu Begleittherapien mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) ................................... I.32 Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab .......................................................... I.33 Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab .................................................................................................................... I.35 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab .................................................. I.43 Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) ................................... I.46 Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) ............ I.51 Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) .......................................................................................................................... I.53 Tabelle 16: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) ........................................................................................................... I.54

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Tabelle 17: Angaben zu Begleittherapien mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) ........................................................ I.57 Tabelle 18: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) ........................................................ I.59 Tabelle 19: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) .................................. I.64 Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) .................................. I.67 Tabelle 21: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) ............. I.69 Tabelle 22: Mirikizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................. I.70 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) ...................................... I.75 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) ...................................... I.77 Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) ...................................... I.77 Tabelle 26: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor) .............................. I.79 Tabelle 27: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor) .............................. I.80 Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor) .............................. I.81 Tabelle 29: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) ........................................................................................................... I.82

I Abkürzungsverzeichnis

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Mirikizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 10.03.2025 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Mirikizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum (Tumornekrosefaktor[TNF]-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Mirikizumab

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden – sofern zur besseren Lesbarkeit erforderlich – folgende Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen verwendet:

• Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer konventionellen Therapie

• Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines Biologikums

Der pU bezieht sich in seinem Dossier auf ein Beratungsgespräch am 15.06.2022, ohne dabei eine Auswahl aus den aufgeführten Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu treffen. Der G-BA hat die zweckmäßige Vergleichstherapie am 25.02.2025 aktualisiert. Von dieser aktualisierten zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA weicht der pU für Fragestellung 2 ab, indem er Upadacitinib ausschließt. Dies hat keine Konsequenz für die vorliegende Nutzenbewertung, da durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung keine Studie zum Vergleich von Mirikizumab gegenüber Upadacitinib identifiziert wurde.

Die Bewertung des Zusatznutzens in der vorliegenden Bewertung erfolgt gegenüber der aktualisierten zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Studienpool und Studiendesign

Für beide Fragestellungen der Nutzenbewertung wird die Studie VIVID-1 herangezogen. Bei dieser handelt es sich um eine doppelblinde, multizentrische RCT zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab oder Placebo bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie (mit Kortikosteroiden, Azathioprin [AZA], 6-MP [6-Mercaptopurin] oder MTX [Methotrexat]), einen TNF-αAntagonisten oder einen Integrin-Inhibitor unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen. Die Diagnosestellung musste mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss erfolgt sein.

Der Schweregrad der Erkrankung bzw. die Krankheitsaktivität wurde anhand folgender Kriterien zu Studienbeginn definiert:

• Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von ≥ 7 bei Erkrankung des Ileokolons oder SES-CD von ≥ 4 bei isolierter Erkrankung des Ileums sowie

• eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz ≥ 4 mit flüssigen oder sehr weichen Stühlen gemäß Bristol-Stuhlformen-Skala Typ 6 oder 7 (erhoben mittels CDAI-SF) und / oder

• ein durchschnittlicher täglicher abdominaler Schmerzwert ≥ 2 (erhoben mittels CDAI-AP; auf einer Skala von 0 = keine, 1 = leichte, 2 = mittelstarke, 3 = starke Schmerzen)

Der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)-Gesamtscore zu Studienbeginn war kein Kriterium zur Definition des Schweregrads in der Studie VIVID-1. Die Werte zu Studienbeginn lagen allerdings überwiegend in einem Bereich, der einer mittelschweren bis schweren Krankheitsaktivität entspricht. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird auf Grundlage der verfügbaren Angaben zum CDAI-Gesamtscore sowie weiteren Angaben zur Symptomatik zu Studienbeginn davon ausgegangen, dass bei den meisten Patientinnen und Patienten in der Studie VIVID-1 zu Studienbeginn ein mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn bestand.

Für eine Studienteilnahme mussten die Patientinnen und Patienten auf eine konventionelle Therapie oder einen TNF-Antagonisten (wie Adalimumab oder Infliximab) oder IntegrinInhibitor (wie Vedolizumab) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Die Nichteignung einer konventionellen Therapie war dabei anhand des Vorliegens von einem oder mehr der folgenden Kriterien definiert:

• aktive Erkrankung nach ≥ 4 Wochen Kortikosteroidbehandlung

• kortikosteroidabhängige Erkrankung (in der Studie angewendete Kriterien entsprechen den Kriterien der aktuellen S3-Leitlinie zu Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn)

• Unverträglichkeit von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte

• Anzeichen und / oder Symptome anhaltender Krankheitsaktivität nach ≥ 3 Monaten einer Behandlung mit AZA, 6-MP oder MTX

• Unverträglichkeit von AZA, 6-MP oder MTX

Die Nichteignung eines TNF-Antagonisten oder eines Integrin-Inhibitors war definiert als unzureichendes Ansprechen trotz Induktionstherapie in einer für die Induktion zugelassenen Dosierung, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit.

In die Studie wurden insgesamt 1152 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 6:3:2 zufällig einer Behandlung mit Mirikizumab (N = 631), Ustekinumab (N = 309) oder Placebo (N = 212) zugeteilt, wobei der Placeboarm für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant ist und im Folgenden nicht weiter diskutiert wird. Die Studie umfasst relevante Teilpopulationen sowohl für Fragestellung 1 (Nichteignung einer konventionellen Therapie; 331 vs. 164 Patientinnen und Patienten) als auch Fragestellung 2 (Nichteignung eines Biologikums; 300 vs. 145 Patientinnen und Patienten) der vorliegenden Dossierbewertung.

Die Behandlungsdauer betrug 52 Wochen oder bis zu einer Krankheitsverschlechterung, die spezifische, in der Studie nicht erlaubte Medikamente oder eine OP erforderlich macht, bis zu

inakzeptabler Toxizität oder bis zu einem Therapieabbruch nach prüfärztlicher Entscheidung oder auf Patientenwunsch.

Co-primäre Endpunkte der Studie waren klinisches Ansprechen zu Woche 12 mittels PRO2 gefolgt von endoskopischem Ansprechen zu Woche 25 und klinisches Ansprechen zu Woche 12 mittels PRO2 gefolgt von klinischer Remission zu Woche 52 mittels CDAI. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Relevante Limitationen der Studie VIVID-1

Vergleichstherapie nicht vollständig fachinformationskonform verabreicht

In der Studie VIVID-1 wurde Ustekinumab als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Behandlung mit Ustekinumab wurde in der Studie mit einer gewichtsabhängigen intravenösen Einzeldosis gemäß Fachinformation induziert. Ustekinumab wurde 8 Wochen nach der intravenösen Induktionsdosis alle 8 Wochen subkutan in einer Dosierung von 90 mg verabreicht. Gemäß Fachinformation wird hingegen nach der ersten subkutanen Verabreichung von 90 mg Ustekinumab eine Behandlung alle 12 Wochen empfohlen. Patientinnen und Patienten, die bei einer Behandlung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren. Basierend auf der klinischen Beurteilung können diese Patientinnen und Patienten anschließend alle 8 oder alle 12 Wochen die nächste Dosis erhalten. In der Studie VIVID-1 wurde Ustekinumab somit nicht vollständig fachinformationskonform verabreicht. Inwieweit diese Abweichung Auswirkungen auf die in der Studie beobachteten Effekte der patientenrelevanten Endpunkte hat, ist unklar. Diese Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt.

Zusammenfassend können daher auf Basis der in der Studie VIVID-1 gezeigten Effekte für alle Endpunkte insgesamt maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer konventionellen Therapie

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer dem Endpunkt Abbruch wegen UEs als hoch eingestuft.

Für die Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität, für die geeignete Daten vorliegen, liegt das hohe Verzerrungspotenzial in einem hohen Anteil fehlender Werte zu Woche 52 begründet. Möglicherweise wurden dabei fehlende Werte nicht adäquat ersetzt.

Für die Endpunkte SUEs und Infektionen wird das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial ebenfalls als hoch eingestuft. Grund dafür sind jeweils unvollständige Beobachtungen aus

potenziell informativen Gründen. Für den Endpunkt SUEs ist ein weiterer Grund für das hohe endpunktspezifische Verzerrungspotenzial, dass hohe Anteile potenziell erkrankungsbezogener Ereignisse in die vorgelegten Analysen eingehen.

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt, da ein hoher Anteil von Therapieabbrüchen aus anderen Gründen als UEs vorliegt.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Auf Basis der Studie VIVID-1 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), systemische Symptome (IBDQ), Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS), Fatigue (FACIT - Fatigue) und Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)

Für die Endpunkte kortikosteroidfreie klinische Remission (erhoben mittels PRO2), Darmsymptome und systemische Symptome (erhoben jeweils mittels IBDQ), Remission des imperativen Stuhldrangs (erhoben mittels Urgency NRS), Fatigue (erhoben mittels FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI CD Item 6)

Für die Endpunkte extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (erhoben mittels WPAI-CD Item 6) liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- - - IBDQ Gesamtscore, SF 36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF 36 psychischer Summenscore (MCS)

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels IBDQ und SF-36) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, Abbruch wegen UEs und Infektionen (UEs)

Für die Endpunkte SUEs, Abbruch wegen UEs und Infektionen (UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer konventionellen Therapie)

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Für Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung zeigen sich in der relevanten Teilpopulation weder positive noch negative Effekte von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines Biologikums

Verzerrungspotenzial und Aussagesicherheit

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial unterscheidet sich nicht zwischen Fragestellung 1 und Fragestellung 2. Auf Basis der Studie VIVID-1 können dementsprechend auch in der Fragestellung 2 für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

Ergebnisse

Aufgrund der zwischen den Fragestellungen deutlich ungleichen Verteilung von Patientinnen und Patienten, die innerhalb vs. außerhalb von Europa in die Studie eingeschlossen wurden,

wurden im Rahmen der vorliegenden Bewertung die Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region ergänzend betrachtet. In diesen zeigen sich für Fragestellung 2 zahlreiche signifikante Effektmodifikationen, welche fast alle zentralen Endpunkte betreffen. Dabei zeigen sich signifikante Vorteile ausschließlich in der Region „andere“, die zu etwa 80 % Patientinnen und Patienten in Asien umfasst. Dies wird bei der Ableitung des Zusatznutzens für Fragestellung 2 berücksichtigt.

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), Fatigue (FACIT - Fatigue), Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)

Für die Endpunkte kortikosteroidfreie klinische Remission (erhoben mittels PRO2), Darmsymptome (erhoben mittels IBDQ), Fatigue (erhoben mittels FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

- Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI CD Item 6)

Für die Endpunkte extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (erhoben mittels WPAI-CD Item 6) liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)

Für den Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs (erhoben mittels Urgency NRS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Systemische Symptome (IBDQ)

Für den Endpunkt systemische Symptome (erhoben mittels IBDQ) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn vor. Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn < 300 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn ≥ 300 ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn ≥ 300 nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

- - - IBDQ Gesamtscore, SF 36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF 36 psychischer Summenscore (MCS)

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels IBDQ und SF-36) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Infektionen (UEs)

Für den Endpunkt Infektionen (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen nicht mehr als geringfügig. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines Biologikums)

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Mirikizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

Für Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung zeigt sich in der relevanten Teilpopulation ausschließlich 1 positiver Effekt für Patientinnen und Patienten mit CDAIGesamtscore zu Studienbeginn < 300. Dieser positive Effekt betrifft den Endpunkt systemische Symptome (IBDQ – Verbesserung) und stellt einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen dar. In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region reicht dieser positive Effekt in einer Subgruppe nicht aus, um in der Gesamtabwägung einen Zusatznutzen von Mirikizumab abzuleiten.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder InterleukinInhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Mirikizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 3: Mirikizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Mirikizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum (Tumornekrosefaktor[TNF]-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergeben sich die in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen.

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Mirikizumab

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden – sofern zur besseren Lesbarkeit erforderlich – folgende Bezeichnungen für die Patientenpopulationen der in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen verwendet:

• Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer konventionellen Therapie

• Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines Biologikums

Der pU bezieht sich in seinem Dossier auf ein Beratungsgespräch am 15.06.2022 [2], ohne dabei eine Auswahl aus den aufgeführten Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu treffen. Der G-BA hat die zweckmäßige Vergleichstherapie am 25.02.2025 aktualisiert. Die

Bewertung des Zusatznutzens in der vorliegenden Bewertung erfolgt gegenüber der in Tabelle 4 dargestellten, aktualisierten zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA [3].

Für Fragestellung 1 benennt der pU einen TNF-α-Antagonisten (Adalimumab oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitor (Vedolizumab) oder Interleukin-Inhibitor (Ustekinumab oder Risankizumab) als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der aktualisierten Festlegung des G-BA für diese Fragestellung.

Für Fragestellung 2 benennt der pU einen Wechsel der Therapie auf einen TNF-αAntagonisten (Adalimumab oder Infliximab) oder Integrin-Inhibitoren (Vedolizumab) oder Interleukin-Inhibitoren (Ustekinumab oder Risankizumab) als zweckmäßige Vergleichstherapie und weicht damit von der aktualisierten Festlegung des G-BA ab, da er Upadacitinib ausschließt. Dies hat keine Konsequenz für die vorliegende Nutzenbewertung, da durch die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung keine Studie zum Vergleich von Mirikizumab gegenüber Upadacitinib identifiziert wurde (siehe Kapitel I 3).

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Mirikizumab (Stand zum 18.12.2024)

• bibliografische Recherche zu Mirikizumab (letzte Suche am 18.12.2024)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Mirikizumab (letzte Suche am 18.12.2024)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Mirikizumab (letzte Suche am 10.01.2025)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Mirikizumab (letzte Suche am 27.03.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. zweckmäßige Vergleichstherapie

Für die Nutzenbewertung wird die Studie VIVID-1 zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab herangezogen. Der Studienpool stimmt mit dem des pU überein.

I 3.2 Studiencharakteristika (fragestellungsübergreifende Aspekte)

Da die eingeschlossene Studie VIVID-1 für beide Fragestellungen der vorliegenden Nutzenbewertung relevant ist, werden fragestellungsübergreifende Charakteristika im

Folgenden beschrieben. Fragestellungsspezifische Charakteristika sind für Fragestellung 1 in Abschnitt I 4.1 und für Fragestellung 2 in Abschnitt I 5.1 beschrieben.

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (mehrseitige Tabelle)

Die Studie VIVID-1 ist eine doppelblinde, multizentrische RCT zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab oder Placebo bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie (mit Kortikosteroiden, Azathioprin [AZA], 6-Mercaptopurin [6-MP] oder Methotrexat [MTX]), einen TNF-α-Antagonisten oder einen Integrin-Inhibitor unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen. Die initiale Diagnosestellung eines Morbus Crohn musste mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss erfolgt sein.

Der Schweregrad der Erkrankung bzw. die Krankheitsaktivität wurde anhand folgender Kriterien zu Studienbeginn definiert:

• Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von ≥ 7 bei Erkrankung des Ileokolons oder SES-CD von ≥ 4 bei isolierter Erkrankung des Ileums sowie

• eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz ≥ 4 mit flüssigen oder sehr weichen Stühlen gemäß Bristol-Stuhlformen-Skala Typ 6 oder 7 (erhoben mittels Skala des Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] zur Stuhlfrequenz [CDAI-SF]) und / oder

• ein durchschnittlicher täglicher abdominaler Schmerzwert ≥ 2 (erhoben mittels Skala des CDAI zu abdominalen Schmerzen [CDAI-AP]; Skala von 0 = keine, 1 = leichte, 2 = mittelstarke, 3 = starke Schmerzen)

Der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)-Score zu Studienbeginn war kein Kriterium zur Definition des Schweregrads in der Studie VIVID-1. Die Werte zu Studienbeginn lagen allerdings überwiegend bei ≥ 220 (Fragestellung 1: 90 % vs. 85 %, Fragestellung 2: 90 % vs. 92 % [eigene Berechnung]; siehe auch Tabelle 8 und Tabelle 16), was einer mittelschweren bis schweren Krankheitsaktivität entspricht [8]. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird auf Grundlage der verfügbaren Angaben zum CDAI-Score sowie weiteren Angaben zur Symptomatik zu Studienbeginn davon ausgegangen, dass bei den meisten Patientinnen und Patienten in der Studie VIVID-1 zu Studienbeginn ein mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn bestand.

Für eine Studienteilnahme mussten die Patientinnen und Patienten auf eine konventionelle Therapie oder einen TNF-Antagonisten (wie Adalimumab oder Infliximab) oder IntegrinInhibitor (wie Vedolizumab) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Die Nichteignung einer konventionellen Therapie war dabei anhand des Vorliegens von einem oder mehr der folgenden Kriterien definiert:

• aktive Erkrankung nach ≥ 4 Wochen Kortikosteroidbehandlung

• kortikosteroidabhängige Erkrankung (in der Studie angewendete Kriterien entsprechen den Kriterien der aktuellen S3-Leitlinie zu Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn [9])

• Unverträglichkeit von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte

• Anzeichen und / oder Symptome anhaltender Krankheitsaktivität nach ≥ 3 Monaten einer Behandlung mit AZA, 6-MP oder MTX

• Unverträglichkeit von AZA, 6-MP oder MTX

Die Nichteignung eines TNF-Antagonisten oder eines Integrin-Inhibitors war definiert als unzureichendes Ansprechen trotz Induktionstherapie in einer für die Induktion zugelassenen Dosierung, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit.

Patientinnen und Patienten, die eine Vortherapie mit einem Interleukin(IL)-23p19-Inhibitor (wie Risankizumab) erhalten hatten oder die eine Vortherapie mit einem IL-12/23p40Inhibitor (wie Ustekinumab) aufgrund von unzureichendem Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit abgebrochen hatten oder mehr als die intravenöse

Induktionsdosis und eine subkutane Dosis erhalten hatten, waren jeweils von der Studie ausgeschlossen.

Patientinnen und Patienten mit akuter Diagnose von Colitis ulcerosa oder einer nicht klassifizierten chronisch entzündlichen Darmerkrankung waren von der Studie ausgeschlossen. Des Weiteren durften keine Manifestationen vorliegen, die innerhalb von 6 Monaten nach Screening eine Operation erfordern hätten können. Patientinnen und Patienten, die bereits seit mindestens 2 Wochen vor der Endoskopie im Rahmen des Screenings mit Kortikosteroiden in einer stabilen Dosis behandelt wurden, durften an der Studie teilnehmen (Details zur Dosierung und zum Schema zur Reduktion der Kortikosteroide nach Randomisierung, siehe Tabelle 7).

In die Studie wurden insgesamt 1152 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 6:3:2 zufällig einer Behandlung mit Mirikizumab (N = 631), Ustekinumab (N = 309) oder Placebo (N = 212) zugeteilt, wobei der Placeboarm für die vorliegende Nutzenbewertung nicht relevant ist und im Folgenden nicht weiter diskutiert wird. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vortherapie (Nichteignung eines Biologikums: ja vs. nein), Kortikosteroideinnahme zu Studienbeginn (ja vs. nein), SES-CD-Gesamtscore zu Studienbeginn (< 12 vs. ≥ 12), Region (Nordamerika vs. Europa vs. Andere) und entweder CDAI-SF zu Studienbeginn ≥ 7 und / oder CDAI-AP zu Studienbeginn ≥ 2,5 (ja vs. nein). Der Stratifizierungsfaktor Nichteignung eines Biologikums entspricht der Unterteilung in die relevanten Teilpopulationen für Fragestellung 1 (nein: Nichteignung einer konventionellen Therapie; 331 vs. 164 Patientinnen und Patienten) und Fragestellung 2 (ja: Nichteignung eines Biologikums; 300 vs. 145 Patientinnen und Patienten) der vorliegenden Dossierbewertung.

Die Initiierung einer Kortikosteroidtherapie als Begleitbehandlung war während der Studie grundsätzlich erlaubt (Prednison ≤ 30 mg/Tag oder äquivalent oder Budesonid 9 mg/Tag), während eine bereits seit mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn in stabiler Dosis bestehende Kortikosteroidtherapie bis Woche 12 in möglichst stabiler Dosis fortgesetzt werden sollte. Ab Woche 12 musste bei Patientinnen und Patienten unter Kortikosteroidtherapie, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, die Dosis gemäß einem festgelegten Schema reduziert werden (Details siehe Tabelle 7). Die Behandlungsdauer betrug 52 Wochen oder bis zu einer Krankheitsverschlechterung, die spezifische, in der Studie nicht erlaubte Medikamente oder eine OP erforderlich machte, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu einem Therapieabbruch nach prüfärztlicher Entscheidung oder auf Patientenwunsch.

Co-primäre Endpunkte der Studie waren klinisches Ansprechen zu Woche 12 mittels Patientreported Outcome 2 (PRO2) gefolgt von endoskopischem Ansprechen zu Woche 25 und klinisches Ansprechen zu Woche 12 mittels PRO2 gefolgt von klinischer Remission zu

Woche 52 mittels CDAI. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zu Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Limitationen der Studie VIVID-1

Die Ergebnisse der Studie VIVID-1 werden zur Nutzenbewertung herangezogen. Es liegen jedoch Limitationen vor, die im Folgenden beschrieben werden.

Fehlende Vorgabe eines Therapieabbruchs aufgrund fehlender Wirksamkeit

Gemäß Fachinformation von Mirikizumab sollte erwogen werden, die Behandlung bei Patientinnen und Patienten abzusetzen, die bis Woche 24 keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens gezeigt haben [10]. Analog soll gemäß Fachinformation von Ustekinumab bei Patientinnen und Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach dem Wechsel auf die Erhaltungsdosierung keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, erwogen werden, die Behandlung abzusetzen [11,12]. In der RCT VIVID-1 war ein Abbruch der Behandlung mit Mirikizumab oder Ustekinumab aufgrund fehlender Wirksamkeit zwar grundsätzlich möglich. Eine Erhebung des klinischen Nutzens zu einem maßgeblichen Zeitpunkt und damit verbundene Entscheidung über weiteren Therapieverlauf war jedoch nicht vorgesehen. Damit bleibt unklar, ob alle Patientinnen und Patienten in der Studie ihre Therapie gemäß Vorgaben der Fachinformation erhalten haben. Zu Woche 24 hatten in der Gesamtpopulation der Studie VIVID-1 je 17,1 % vs. 17,9 % (eigene Berechnung) der zu diesem Zeitpunkt noch unter Beobachtung stehenden Patientinnen und Patienten kein klinisches Ansprechen (erhoben mittels PRO2) erreicht. Für die bewertungsrelevanten Teilpopulationen entsprechend den Fragestellungen der vorliegenden Dossierbewertung liegen keine Angaben zum klinischen Ansprechen vor, auch nicht zu anderen Zeitpunkten. Der Anteil der Patientinnen und Patienten ohne klinisches Ansprechen zu Woche 24 ist in beiden Studienarmen etwa ausgeglichen. In der vorliegenden Datensituation wird nicht davon ausgegangen, dass diese Abweichung von den Vorgaben der Fachinformation sich maßgeblich auf die Ergebnisse auswirkt.

Vergleichstherapie nicht vollständig fachinformationskonform verabreicht

In der Studie VIVID-1 wurde Ustekinumab als Vergleichstherapie eingesetzt. Die Behandlung mit Ustekinumab wurde in der Studie mit einer gewichtsabhängigen intravenösen Einzeldosis gemäß Fachinformation [13] induziert. Ustekinumab wurde 8 Wochen nach der intravenösen Induktionsdosis alle 8 Wochen subkutan in einer Dosierung von 90 mg verabreicht. Gemäß Fachinformation [11,12] wird hingegen nach der ersten subkutanen Verabreichung von 90 mg Ustekinumab eine Behandlung alle 12 Wochen empfohlen. Patientinnen und Patienten, die bei einer Behandlung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren. Basierend auf der klinischen Beurteilung können diese Patientinnen und Patienten anschließend alle 8 oder alle 12 Wochen die nächste Dosis erhalten. In der Studie VIVID-1 wurde Ustekinumab somit nicht vollständig

fachinformationskonform verabreicht. Inwieweit diese Abweichung Auswirkungen auf die in der Studie beobachteten Effekte der patientenrelevanten Endpunkte hat, ist unklar. Diese Unsicherheit wird bei der Einschätzung der Aussagesicherheit berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.2).

Zusammenfassend können daher auf Basis der in der Studie VIVID-1 gezeigten Effekte für alle Endpunkte insgesamt maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Ustekinumab bei Nichteignung von Integrin-Inhibitoren nicht zugelassen

In die Studie VIVID-1 konnten auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden, die auf einen Integrin-Inhibitor unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen bzw. eine Unverträglichkeit zeigen. Gemäß Fachinformation ist dies jedoch kein geeignetes Kriterium für den Einsatz von Ustekinumab [11-13]. Bezüglich der Vorbehandlung werden in der Fachinformation lediglich eine konventionelle Therapie und TNF-Antagonisten, jedoch nicht Integrin-Inhibitoren genannt [11-13]. Dies wird jedoch nicht als relevante Einschränkung der Studie betrachtet, da gemäß Modul 4 A bei 96 % der Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms der relevanten Teilpopulation ein TNF-Inhibitor nicht geeignet war, womit eine hinreichende Bedingung für den zulassungskonformen Einsatz von Ustekinumab vorlag (siehe Tabelle 16).

Abbruch einer Vortherapie mit einem Biologikum ohne Therapieversagen

In die für Fragestellung 1 relevante Teilpopulation der Studie VIVID-1 wurden auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die eine Vortherapie mit einem Biologikum erhalten hatten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war. Es ist unklar, warum die Therapie mit dem jeweiligen Biologikum bei diesen Patientinnen und Patienten abgebrochen wurde und ob eine Indikation zum Therapiewechsel vorlag. Da der Anteil entsprechender Patientinnen und Patienten mit 11 % vs. 7 % gering und in beiden Armen ähnlich ist (siehe Tabelle 8), bleibt dies für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz.

I 4 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung einer konventionellen Therapie

I 4.1 Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 1)

Zu fragestellungsübergreifenden Charakteristika der Studie VIVID-1 siehe Abschnitt I 3.2.

I 4.1.1 Patientencharakteristika

Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika zu Studienbeginn der der Studie VIVID-1 sind für die relevante Teilpopulation zwischen den beiden Behandlungsarmen hinreichend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 37 Jahre alt, wobei mit 2,7 % vs. 2,4 % nur ein geringer Anteil ≥ 65 Jahre alt war. Etwa 68 % vs. 74 % kamen aus der Region Europa, womit sich die geografische Verteilung dieser Teilpopulation stark von der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation unterscheidet (siehe Abschnitt I 5.1.1). Die tagesdurchschnittliche Stuhlfrequenz (mittels CDAI-SF) lag im Mittel bei knapp über 5 und die abdominalen Schmerzen (mittels CDAI-AP) bei ungefähr einem Wert von 2 (Wertebereich 0 = keine bis 3 = starke Schmerzen). Der CDAI-Gesamtscore lag bei etwa 80 % der Patientinnen und

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Patienten im Bereich von ≥ 220 bis < 450. In der Vortherapie hatte bei 65 % vs. 77 % eine Behandlung mit Kortikosteroiden und bei 54 % vs. 47 % eine Behandlung mit Immunsuppressiva versagt. Wie bereits in Abschnitt I 3.2 beschrieben, hatte ein geringer Anteil der Patientinnen und Patienten eine Vortherapie mit einem Biologikum erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.

Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch war mit etwa 14 % in beiden Studienarmen ausgeglichen, wobei die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch Patientenwunsch oder unerwünschte Ereignisse waren. Zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Studienabbruch liegen keine Angaben vor.

I 4.1.2 Begleitbehandlungen

Begleittherapien mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva zu Studienbeginn oder im Studienverlauf sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Angaben zu Begleittherapien mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie)

Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn eine Begleittherapie mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva erhielten, ist zwischen den Studienarmen ausgeglichen. Auch im Studienverlauf wurden Begleittherapien in beiden Studienarmen etwa gleich häufig eingesetzt, wobei etwa 39 % der Patientinnen und Patienten beider Arme im Studienverlauf eine Behandlung mit Kortikosteroiden erhielten.

I 4.1.3 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 10 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie VIVID-1 als niedrig eingestuft.

I 4.1.4 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU führt aus, dass die relevanten Charakteristika der untersuchten Patientenpopulationen in der Studie VIVID-1 mit den allgemeinen Charakteristika von Patientinnen und Patienten vergleichbar seien, die in Deutschland in das Anwendungsgebiet von Mirikizumab fallen. Die Ergebnisse der Studie VIVID-1 ließen sich dementsprechend auf den deutschen Versorgungskontext übertragen. Auch das Dosierungsschema von Ustekinumab und das Schema zur Reduktion der Kortikosteroiddosis in der Studie VIVID-1 seien auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse siehe auch Abschnitt I 5.2.4.

I 4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtmortalität

• Morbidität

• kortikosteroidfreie klinische Remission, erhoben mittels Patient-reported Outcome 2 (PRO2)

• Darmsymptome, erhoben mittels Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) Subscore Darmsymptome

• systemische Symptome, erhoben mittels IBDQ Subscore systemische Symptome

• Remission des imperativen Stuhldrangs, erhoben mittels Urgency Numerical Rating Scale (NRS)

• extraintestinale Manifestationen

• Fisteln

• Fatigue, erhoben mittels Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Fatigue

• Gesundheitszustand, erhoben mit der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• Aktivitätsbeeinträchtigung, erhoben mittels Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire – Crohn’s Disease (WPAI-CD) Item 6

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mittels IBDQ und Short Form – 36 Health Survey (SF-36)

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs)

• Infektionen, operationalisiert als Infektionen und parasitäre Erkrankungen (Systemorganklasse [SOC], UEs)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 11 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab

Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Klinische Remission (PRO2) und kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2)

Im Modul 4 legt der pU 2 Endpunkte zur Remission vor: klinische Remission und kortikosteroidfreie klinische Remission. Beide Endpunkte werden mittels PRO2 operationalisiert. Der PRO2 umfasst die 2 Skalen des CDAI zu Stuhlfrequenz (CDAI-SF) und zu abdominalen Schmerzen (CDAI-AP; auf einer Skala von 0 = keine, 1 = leichte, 2 = mittelstarke, 3 = starke Schmerzen), die jeweils mittels Patiententagebuch erfasst werden. Gemäß Prädefinition bei der Studienplanung gilt als Remission mittels PRO2 eine ungewichtete tagesdurchschnittliche Stuhlfrequenz (CDAI-SF) ≤ 3 und gleichzeitige ungewichtete tagesdurchschnittliche abdominale Schmerzen (CDAI-AP) ≤ 1 (je über einen Zeitraum von 7 Tagen gemittelt) zu Woche 52. Dabei dürfen beide Werte jeweils nicht schlechter sein als zu Studienbeginn. Gemäß Angabe des pU in Modul 4 A wird die Patientenrelevanz dieser prädefinierten Responsekriterien durch psychometrische Untersuchungen bei Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn gestützt [14]. Die

Operationalisierung einer klinischen Remission anhand dieser Kriterien entspricht einer weitgehenden Symptomfreiheit der Patientinnen und Patienten und ist somit augenscheinvalide. Die kortikosteroidfreie klinische Remission ist operationalisiert als klinische Remission mittels PRO2 zu Woche 52 bei gleichzeitiger Kortikosteroidfreiheit zwischen Woche 40 und Woche 52.

Es ist anzumerken, dass für Patientinnen und Patienten, für die Daten zu Woche 52 vorliegen, einzelne Werte zur Berechnung des tagesdurchschnittlichen Mittelwertes fehlen können. Aus dem Studienprotokoll der Studie VIVID-1 geht hervor, dass zur Berechnung des tagesdurchschnittlichen Mittelwertes die 7 aktuellsten Werte aus dem Patiententagebuch innerhalb des 12-Tage-Zeitraums vor einer Visite herangezogen wurden. Bei Vorliegen von 4 bis 7 Werten wurden diese herangezogen und eventuell fehlende Werte nicht ersetzt. Beim Vorliegen von weniger als 4 Werten wurde der tagesdurchschnittliche Mittelwert nicht berechnet und als fehlend angegeben. Für wie viele Patientinnen und Patienten Werte für einzelne Tage fehlen, ist unklar. Dies führt zu einer zusätzlichen Unsicherheit für diesen Endpunkt, welche über die im Abschnitt zum Verzerrungspotenzial beschriebene Unsicherheit aufgrund des hohen Anteils fehlender Werte hinausgeht (siehe Abschnitt I 4.2.2).

Gemäß Studienplanung war der Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission mittels CDAI prädefiniert. Die Operationalisierung einer Remission mittels CDAI ist jedoch nicht geeignet für die Bewertung: Zu einem gehen in den CDAI neben den in PRO2 enthaltenen patientenrelevanten Komponenten (Stuhlfrequenz und abdominale Schmerzen, siehe unten) auch Parameter ein, die nicht unmittelbar für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderungen darstellen (z. B. Untersuchungen: Hämatokrit, Körpergewicht). Zum anderen macht der pU keine Angaben zur Validität des CDAI in der untersuchten Zielpopulation. Auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) rät von einer Verwendung des CDAI als Endpunkt in der Indikation Morbus Crohn ab [15]. Vor diesem Hintergrund wird die im Modul 4 vorgelegte Operationalisierung der kortikosteroidfreien klinischen Remission mittels PRO2 als adäquat angesehen. In der vorliegenden Bewertung wird der Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission mittels PRO2 herangezogen. Dies wird im Folgenden begründet.

Durch die aktuelle S3-Leitlinie wird die kortikosteroidfreie Remission (d. h. ohne Einnahme systemischer Kortikosteroide oder von oralem Budesonid) als ein wichtiges Therapieziel beschrieben [9]. Das Erreichen einer kortikosteroidfreien klinischen Remission wird in der vorliegenden Nutzenbewertung als patientenrelevant betrachtet. Systemische Kortikosteroide sollen gemäß aktuellen Leitlinien aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen in der Langzeittherapie grundsätzlich nicht zur Remissionserhaltung eingesetzt werden und ihr Einsatz in der klinischen Praxis soll auf ein Minimum reduziert werden [9,16]. Somit stellt auch das Erreichen einer Remission bei gleichzeitiger Freiheit von systemischen Kortikosteroiden vor dem Gesichtspunkt der Vermeidung von erst langfristig auftretenden Nebenwirkungen

einen patientenrelevanten Endpunkt dar. Die kortikosteroidfreie Remission wird darüber hinaus als eine nachhaltigere Definition der Remission betrachtet: In den Endpunkt klinische Remission (PRO2) gehen auch Patientinnen und Patienten als Responder ein, die eine Remission unter Kortikosteroiden erreichen, oder diese zumindest zwischen Woche 40 und Woche 52 erhalten haben. Es wird davon ausgegangen, dass das Erreichen einer klinischen Remission ohne Einsatz von Kortikosteroiden bzw. unter Einhaltung des 3-monatigen Karenzzeitraums einen stabileren Therapieeffekt abbildet. Auf Grundlage des in der Studie VIVID-1 angewandten Dosisreduktionsschemas zum Ausschleichen der Kortikosteroide (siehe Abschnitt I 3.2) wird davon ausgegangen, dass eine kortikosteroidfreie klinische Remission für die meisten Patientinnen und Patienten in der Studie VIVID-1 grundsätzlich erreichbar war. Auch der hohe Anteil der Patientinnen und Patienten, die eine kortikosteroidfreie klinische Remission zu Woche 52 erreichten (siehe Abschnitte I 4.2.3 und I 5.2.3) deutet darauf hin, dass dies ein im Anwendungsgebiet erreichbarer Endpunkt ist. Die Ergebnisse zum Endpunkt klinische Remission (PRO2) werden ergänzend dargestellt.

Der prädefinierte 3-monatige Zeitraum einer Kortikosteroidfreiheit als Voraussetzung für eine kortikosteroidfreie Remission wird dabei als adäquat angesehen: tritt innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Kortikosteroiden ein Krankheitsschub auf, wird gemäß aktuellen Leitlinien davon ausgegangen, dass es sich um einen kortikosteroidabhängigen Verlauf der Erkrankung handelt [9,16]. Bei der Operationalisierung der Kortikosteroidfreiheit ist zudem zwischen lokal und systemisch wirksamen Kortikosteroiden mit entsprechend ggf. lokalen oder ggf. systemischen Nebenwirkungen zu unterscheiden. In der Studie VIVID-1 erhielt jedoch nur ein geringer Anteil der Patientinnen und Patienten andere lokal wirksame Kortikosteroide als Budesonid (siehe Tabelle 9 und Tabelle 17), das gemäß S3-Leitlinie ebenso wie systemische Kortikosteroide nicht zur Remissionserhaltung eingesetzt werden soll. Zudem ist der Anteil der Patientinnen und Patienten, die Budesonid als Begleittherapie erhielten, zwischen den Studienarmen ausgeglichen.

Stuhlfrequenz (CDAI-SF) und abdominale Schmerzen (CDAI-AP)

Stuhlfrequenz und abdominale Schmerzen, jeweils erhoben mittels CDAI-SF und CDAI-AP, sind die 2 Komponenten des Endpunkts (kortikosteroidfreie) klinische Remission erhoben mittels PRO2. Die Erhebung von CDAI-SF und CDAI-AP war gemäß Studienplanung präspezifiziert als Komponenten des PRO2, jedoch nicht als eigenständige Endpunkte. Gemäß EMA soll ein Instrument zur Erfassung des klinischen Ansprechens wichtige klinische Symptome wie Stuhlfrequenz und abdominale Schmerzen erfassen. Ein klinisches Ansprechen in einem entsprechenden Instrument soll dabei als Ansprechen in mindestens 1 Komponente bei gleichzeitig keiner Verschlechterung in allen anderen Komponenten definiert sein [15]. Dies wird als inhaltlich adäquat erachtet, da so die Symptomatik umfassend abgebildet wird. Ungeachtet dessen entsprechen die in Modul 4 A vorgelegten, post hoc durchgeführten Auswertungen zu CDAI-SF und CDAI-AP nicht den oben beschriebenen, im Rahmen des PRO2

präspezifizierten Responsekriterien. Auswertungen zu den präspezifizierten Responsekriterien liegen hingegen nicht vor. Deshalb werden die Responderanalysen zu Stuhlfrequenz (CDAI-SF) und abdominalen Schmerzen (CDAI-AP) für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen und auch nicht als Komponenten des Endpunkts kortikosteroidfreie klinische Remission ergänzend dargestellt.

Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)

Die Urgency NRS ist eine patientenberichtete 1-Item-Skala, die den Schweregrad der Dringlichkeit (plötzlicher und oder unmittelbarer Drang) des Stuhlgangs innerhalb der letzten 24 Stunden anhand einer 11-Punkte-Skala erfasst, die von 0 (keine Dringlichkeit) bis 10 (höchstmögliche Dringlichkeit) reicht [17]. Die Frage wird als augenscheinvalide beurteilt.

Der pU legt in Modul 4 A seines Dossiers Auswertungen zu 2 präspezifizierten Responderanalysen für die Urgency NRS zu Woche 52 vor:

• Remission des imperativen Stuhldrangs, operationalisiert als ≤ 2 Punkte

• Abnahme (Verbesserung) um ≥ 3 Punkte gegenüber Studienbeginn

Die Operationalisierung als Remission (≤ 2 Punkte) entspricht einer weitgehenden Symptomfreiheit der Patientinnen und Patienten und wird somit als valide beurteilt. Dieser Wert wird auch in der Literatur als Schwellenwert für eine Remission beschrieben [18]. Die Operationalisierung als Verbesserung um ≥ 3 Punkte gegenüber Studienbeginn wird ebenfalls als valide betrachtet: Dieses Responsekriterium ist prädefiniert und entspricht mindestens 15 % der Skalenspannweite, womit es, wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [19] erläutert, hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet.

Beide Operationalisierungen werden somit als valide beurteilt. Da aus den vorgelegten Ergebnissen jedoch hervorgeht, dass eine Remission in der eingeschlossenen Patientenpopulation grundsätzlich erreichbar ist und da diese eine deutlichere Verbesserung darstellt, wird in der vorliegenden Datensituation die Operationalisierung als Remission herangezogen. Dies liegt auch darin begründet, dass in die entsprechende Auswertung auch Patientinnen und Patienten eingehen, die zu Studienbeginn bereits in Remission waren. Bei der Operationalisierung als Verbesserung um ≥ 3 Punkte gehen dagegen nur Patientinnen und Patienten in die Auswertung ein, für die eine Verbesserung um den entsprechenden Schwellenwert gegenüber Studienbeginn möglich war. Ungeachtet dessen zeigen sich für die Verbesserung um ≥ 3 Punkte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.

Extraintestinale Manifestationen

Der Endpunkt extraintestinale Manifestationen wird grundsätzlich als patientenrelevant beurteilt. Jedoch ist die vorgelegte Operationalisierung des Endpunkts nicht geeignet für die

Nutzenbewertung. Die in Modul 4 A des Dossiers vorgelegte Operationalisierung umfasst die Manifestationen Arthralgie, Arthritis, Iritis, Uveitis, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum und aphthöse Stomatitis. Davon abweichend sollten gemäß Studienplanung noch zahlreiche weitere Manifestationen, die verschiedene Organe betreffen, in den Endpunkt eingehen. Zusätzlich bleibt unklar, mit welcher Rationale die eingehenden Manifestationen vom pU ausgewählt wurden. Die S3-Leitlinie beschreibt eine Vielzahl weiterer extraintestinaler Manifestationen, die weder in die vorliegende noch in die geplante Operationalisierung des Endpunkts eingehen, darunter Anämie, Episkleritis/Skleritis, Hidradenitis suppurativa, Psoriasis, Lebermanifestationen, Osteopenie, Osteoporose und Nierensteine [9].

Davon unabhängig sind auch die vorliegenden Auswertungen zu extraintestinalen Manifestationen nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Der Endpunkt ist operationalisiert als Anteil an Patientinnen und Patienten mit extraintestinalen Manifestationen zu Studienbeginn, bei denen diese zu Woche 52 abgeklungen sind. Dementsprechend gehen nur Patientinnen und Patienten ein, bei denen bereits zu Studienbeginn extraintestinale Manifestationen vorlagen. Die Auswertungen berücksichtigen somit keine Patientinnen und Patienten, bei denen extraintestinale Manifestationen erst im Studienverlauf aufgetreten sind. Dies ist nicht sachgerecht. Vielmehr müssen alle in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in die Auswertung eingehen. Aus den Auswertungen im Studienbericht geht hervor, dass im Studienverlauf extraintestinale Manifestationen neu aufgetreten sind, die in die Auswertungen in Modul 4 A somit nicht eingehen. Daher werden die vorgelegten Auswertungen zum Endpunkt extraintestinale Manifestationen nicht zur Bewertung herangezogen.

Fisteln

Der Endpunkt Fisteln wird als patientenrelevant beurteilt. Die in Modul 4 A des Dossiers vorgelegte Operationalisierung als Anteil der Patientinnen und Patienten mit drainierenden Hautfisteln zu Studienbeginn und Verschluss aller drainierenden Hautfisteln zu Woche 52 ist jedoch nicht für die Nutzenbewertung geeignet. In die vorliegenden Auswertungen gehen nur Patientinnen und Patienten ein, bei denen bereits zu Studienbeginn drainierende Hautfisteln vorlagen. Die Auswertungen berücksichtigen somit keine Patientinnen und Patienten, bei denen drainierende Hautfisteln erst im Studienverlauf aufgetreten sind. Dies ist nicht sachgerecht. Vielmehr müssen alle in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in die Auswertung eingehen. Daher werden die vorgelegten Auswertungen zum Endpunkt Fisteln nicht zur Bewertung herangezogen.

Fatigue (FACIT-Fatigue)

Der pU legt in Modul 4 A seines Dossiers Auswertungen zu Responderanalysen für eine Verbesserung zu Woche 52 um die jeweils präspezifizierten Schwellenwerte ≥ 8 Punkte und

≥ 9 Punkte vor, was jeweils 15,4 % und 17,3 % der Skalenspannweite von 52 Punkten entspricht. Zudem waren auch Verbesserungen um jeweils ≥ 6 oder ≥ 7 Punkte präspezifizierte Responsekriterien, die jedoch unterhalb 15 % der Skalenspannweite liegen. Wie in den Allgemeinen Methoden des Instituts [19] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zum FACIT-Fatigue entsprechen somit diesen Vorgaben. In der vorliegenden Situation mit zahlreichen präspezifizierten Responsekriterien wird zur Nutzenbewertung die Verbesserung um ≥ 8 Punkte herangezogen, da dieses Kriterium 15 % der Skalenspannweite am nächsten ist. Anzumerken ist, dass sich in der vorliegenden Datensituation das Ausmaß der Effekte nicht zwischen den Schwellenwerten von ≥ 8 Punkten und ≥ 9 Punkten unterscheidet.

Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI-CD Frage 6)

Der WPAI-CD ist ein Fragebogen zur Messung der Beeinträchtigung von Arbeitsproduktivität und Aktivitäten außerhalb der Arbeit aufgrund von Morbus Crohn [20,21]. Der pU legt in Modul 4 A des Dossiers Auswertungen zu der einzelnen Frage 6 des WPAI-CD zur Erhebung der Einschränkungen der täglichen Aktivität aufgrund von Morbus Crohn vor. Diese Frage misst die Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten in den letzten 7 Tagen auf einer Skala von 0 bis 10 und ist augenscheinvalide.

Die vorliegenden Auswertungen zum WPAI-CD sind nicht für die Nutzenbewertung geeignet. In die Auswertungen gehen nur Patientinnen und Patienten ein, die zu Studienbeginn berufstätig waren. Dies sind in der für Fragestellung 1 relevanten Teilpopulation 61 % vs. 55 % und in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation 58 % vs. 55 % der Patientinnen und Patienten. Somit wird ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten in den Auswertungen nicht berücksichtigt. Daher werden die vorgelegten Auswertungen zum WPAICD nicht herangezogen.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (IBDQ-Gesamtscore und SF-36) sowie

Darmsymptome und systemische Symptome (IBDQ-Symptomskalen)

Der pU legt für die gesundheitsbezogene Lebensqualität Auswertungen zu IBDQ-Gesamtscore und SF-36 vor, wobei der IBDQ auch Symptomskalen zu Darmsymptomen und systemischen Symptomen umfasst. Bezogen auf den IBDQ-Gesamtscore gibt der pU in Modul 4 A an, Responderanalysen zum post hoc festgelegten Schwellenwert einer Verbesserung um ≥ 15 % darzustellen, beschreibt jedoch nicht, welche Punktzahl diesem Schwellenwert zugrunde liegt. Da der pU die Skalenspannweite der einzelnen Domänen korrekt angibt, wird anhand der Skalenspannweite des IBDQ-Gesamtscores von 32 bis 224 Punkten davon ausgegangen, dass dem Schwellenwert von 15 % eine Punktzahl von 28,8 Punkten zugrunde liegt. Wie in den

Allgemeinen Methoden des Instituts [19] erläutert, sollte ein Responsekriterium, damit es hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbildet, prädefiniert mindestens 15 % der Skalenspannweite eines Instruments entsprechen (bei post hoc durchgeführten Analysen genau 15 % der Skalenspannweite). Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zum IBDQ entsprechen somit den Vorgaben des Methodenpapiers und werden zur Nutzenbewertung herangezogen.

Die Symptomskalen des IBDQ umfassen 10 Fragen zu Darmsymptomen und 5 Fragen zu systemischen Symptomen, die patientenrelevante Aspekte der Erkrankung abdecken, darunter Inkontinenz, Blähungen, Blutungen, Brauchkrämpfe, Übelkeit, Unwohlsein und Schlafstörungen. Diese Skalen bilden somit mehr Symptome von Morbus Crohn ab als die oben aufgeführten einfachen Symptomskalen CDAI-SF, CDAI-AP und Urgency NRS. Die Symptomskalen des IBDQ bieten somit ein umfassenderes Bild der Symptomatik und werden daher in der vorliegenden Datensituation zusätzlich zum Gesamtscore des IBDQ, der die gesundheitsbezogene Lebensqualität abbildet, zur Beurteilung der Symptomatik herangezogen.

Allgemeinbefinden (CDAI-GWB)

Der CDAI-GWB ist eine patientenberichtete 1-Item-Skala zur Erfassung des Allgemeinbefindens anhand einer 5-Punkte Skala (0 = insgesamt gut, 1 = etwas unter Durchschnitt, 2 = schlecht, 3 = sehr schlecht, 4 = furchtbar) [22]. Zur Berechnung des tagesdurchschnittlichen Allgemeinbefindens werden die Werte über einen Zeitraum von 7 Tagen gemittelt. In Modul 4 A legt der pU für den CDAI-GWB Auswertungen zu 1 post hoc durchgeführten Responderanalyse für die Verbesserung um mindestens 0,6 Punkte (entspricht 15 % der Skalenspannweite) zu Woche 52 vor.

Die Erhebung des CDAI-GWB war gemäß Studienplanung präspezifiziert als Komponente des CDAI, jedoch nicht als eigenständiger Endpunkt. Da in der Studie VIVID-1 eine präspezifizierte Erhebung der Endpunkte Gesundheitszustand (mittels EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (mittels IBDQ-Gesamtscore und SF-36, siehe unten) erfolgte, die sich mit dem Konstrukt des Allgemeinbefindens inhaltlich überlappen, werden die post hoc durchgeführten Auswertungen des CDAI-GWB in der vorliegenden Datensituation nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.

Morbus-Crohn-assoziierte Operationen

In Modul 4 A ist nicht beschrieben, welche Ereignisse in den Endpunkt Morbus-Crohnassoziierte Operationen eingehen. Der pU verweist in Modul 4 A diesbezüglich auf den Prüfbogen (CRF). Aus diesem geht hervor, dass in die vorliegende Operationalisierung des Endpunkts Eingriffe deutlich unterschiedlicher Schweregrade eingehen: Einerseits fallen darunter schwerwiegende Eingriffe (wie eine Darmresektion), die mit einem schweren

Krankheitsverlauf und potenziell schweren Folgekomplikationen assoziiert sind; andererseits gehören dazu auch weniger schwerwiegende Eingriffe (wie ein operativer Fistelverschluss), die zur Behandlung akuter Symptome erfolgen. Die Zusammenfassung derart unterschiedlicher Ereignisse ist nicht sinnvoll. Daher wird der Endpunkt in der vorgelegten Operationalisierung nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.

Depressionen

Zur Bewertung von Depressionen, erhoben mittels Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS-SR16), legt der pU Auswertungen zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung des QIDS-SR16-Gesamtscores um mindestens 4,05 Punkte (entspricht ≥ 15 % der Skalenspannweite von 0 bis 27) zu Woche 52 vor. Diese Auswertungen werden nicht zur Bewertung herangezogen. Bei der Depression handelt es sich um eine Komorbidität der Erkrankung Morbus Crohn [9]. Damit ist die Bewertung von Depression nicht primär der Gegenstand der vorliegenden Bewertung. Die Bewertung psychischer Belastungen durch die Erkrankungen und die Therapie ist jedoch ein relevanter Teil der Bewertung. Für die vorliegenden Nutzenbewertung liegt ein geeignetes Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität IBDQ (siehe oben) vor, welches auch Aspekte von psychischer Gesundheit erfasst. Wie oben beschreiben, werden die Auswertungen zum IBDQGesamtscore zur Bewertung herangezogen.

Gesundheitszustand erhoben mittels PGRS und PGIC

Der pU legt in Modul 4 A Auswertungen zu den patientenberichteten 1-Item-Skalen Patient Global Rating of Severity (PGRS) und Patient Global Impression of Change (PGIC) vor. Allerdings finden sich in den Studienunterlagen keine Angaben zum Wortlaut der gestellten Frage. Ohne Kenntnis des konkreten Wortlauts der Frage sind jedoch die Beurteilung des erfassten Endpunkts sowie die Bewertung der Validität des Instruments nicht möglich. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse zu PGRS und PGIC nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Dessen ungeachtet zeigen die Ergebnisse der in Modul 4 A vorgelegten, grundsätzlich relevanten Responderanalysen für PGRS und PGIC keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.

Endpunktkategorie Nebenwirkungen

Der pU legt Analysen zu UEs und SUEs jeweils einschließlich erkrankungsbezogener Ereignisse vor. In der vorliegenden Datensituation können die Gesamtraten inklusive erkrankungsbezogener Ereignisse herangezogen werden, weil nicht davon ausgegangen wird, dass durch den Eingang erkrankungsbezogener Ereignisse relevante Effekte bei Nebenwirkungen überdeckt werden (siehe I Anhang B). Die hohen Anteile potenziell erkrankungsbezogener Ereignisse werden jedoch bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials berücksichtigt (siehe Abschnitt I 4.2.2).

Operationalisierung des Endpunkts Infektionen

Der Endpunkt Infektionen war in der Studie VIVID-1 ein präspezifiziertes unerwünschtes Ereignis von speziellem Interesse (UESI) und operationalisiert als Infektionen und parasitäre Erkrankungen (Systemorganklasse [SOC] gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung [MedDRA], UEs). Zur Nutzenbewertung wird die Operationalisierung des Endpunkts als Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, UEs) herangezogen.

Für die Nutzenbewertung relevante weitere spezifische UEs wurden nicht identifiziert.

I 4.2.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 12 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab

Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten außer dem Endpunkt Abbruch wegen UEs als hoch eingestuft.

Für die Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität, für die geeignete Daten vorliegen, liegt das hohe Verzerrungspotenzial in einem hohen Anteil fehlender Werte zu Woche 52 begründet. Möglicherweise wurden dabei fehlende Werte nicht adäquat ersetzt. In der Teilpopulation der Fragestellung 1 lagen je nach Endpunkt zwischen etwa 13 % und 16 % fehlende Werte vor, die ersetzt wurden. In der Teilpopulation der Fragestellung 2 lagen die Anteile der ersetzten Werte je nach Endpunkt zwischen 16 % und 20 %. Der Großteil der fehlenden Werte entstand in beiden Teilpopulationen aufgrund von Behandlungsabbrüchen, da gemäß Studienplanung nach einem Behandlungsabbruch für diese Endpunkte keine weiteren Erhebungen mehr stattfanden. Der pU adressiert die fehlenden Werte in der Hauptanalyse seiner Auswertungen, wie präspezifiziert, durch Ersetzung mittels NonResponder-Imputation (NRI). D. h., für Patientinnen und Patienten mit fehlendem Wert zu Woche 52 wird angenommen, dass für den entsprechenden Endpunkt zu Woche 52 kein Ereignis aufgetreten ist.

Die Annahme des pU, dass bei Patientinnen und Patienten ohne Wert zu Woche 52 kein Ereignis eingetreten ist, ist nur teilweise überprüfbar. Angaben zum Ansprechen vor Behandlungsabbruch bei Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten liegen nicht vor. Aus Modul 4 A geht jedoch hervor, dass 13 % vs. 10 % (Fragestellung 1) bzw. 27 % vs. 39 % (Fragestellung 2) der Patientinnen und Patienten, die die Studienbehandlung bis Woche 52 abgebrochen haben, dies aufgrund fehlender Wirksamkeit getan haben. Ein weiterer häufiger Grund für einen Therapieabbruch in beiden Teilpopulationen war Patientenwunsch (30 % vs. 43 % [Fragestellung 1] bzw. 31 % vs. 26 % [Fragestellung 2]). Es ist jedoch unklar, ob sich Patientinnen und Patienten aufgrund unzureichender Wirksamkeit der erhaltenen Therapien für einen Therapieabbruch entscheiden haben. Insgesamt sind die Analysen auf Basis von Ersetzung mittels NRI aufgrund des hohen Anteils fehlender Werte mit Unsicherheit behaftet.

Zusätzlich legt der pU Sensitivitätsanalysen ohne Ersetzung fehlender Werte vor. Diese Auswertungen werden nicht herangezogen, da die NRI-Analysen prädefiniert waren und sie trotz ihres beschriebenen Mangels ein besseres Verfahren zum Umgang mit fehlenden Werten darstellen als die Sensitivitätsanalysen ohne Ersetzung, da Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten in diese nicht eingehen.

Für die Endpunkte SUEs und Infektionen wird das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft. Grund dafür sind jeweils unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen, da diese Endpunkte nach Behandlungsabbruch nicht für die gesamte Studiendauer weiterbeobachtet wurden. Zwar waren 2 Abschlussvisiten je 4 Wochen und 12 bis 16 Wochen nach einem Behandlungsabbruch vorgesehen. Die meisten Behandlungsabbrüche fanden jedoch zu einem frühen Zeitpunkt (vor Woche 40) statt, sodass

die Nachbeobachtung im Rahmen der Abschlussvisiten nicht ausreicht, um den gesamten Studienzeitraum abzudecken. Für den Endpunkt SUEs ist ein weiterer Grund für das hohe endpunktspezifische Verzerrungspotenzial, dass hohe Anteile potenziell erkrankungsbezogener Ereignisse (insbesondere SUEs der SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts; siehe Tabelle 24 und Tabelle 27) in die vorgelegten Analysen eingehen (siehe Abschnitt I 4.2.1).

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein niedriges Verzerrungspotenzial vor, trotzdem ist die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt eingeschränkt, da ein hoher Anteil von Therapieabbrüchen aus anderen Gründen als UEs vorliegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Therapie aus anderen Gründen als UEs stellt ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ für diese jedoch nicht mehr erfassbar ist. Wie viele UEs dies betrifft, ist nicht abschätzbar.

Berücksichtigung von Patientinnen und Patienten mit Kortikosteroidtherapie

Gemäß Studienplanung der Studie VIVID-1 sollten Patientinnen und Patienten, bei denen während der Studie eine Einnahme von Kortikosteroiden initiiert wurde oder eine Kortikosteroidtherapie über das individuelle Niveau zu Studienbeginn hinaus erfolgte, in allen Wirksamkeitsendpunkten als Non-Responder gewertet werden. Eine Initiierung einer Kortikosteroidtherapie oder eine Erhöhung der Dosis von Kortikosteroiden können im vorliegenden Anwendungsgebiet jedoch Teil der Therapiestrategie sein und führten in der Studie VIVID-1 auch nicht zwangsläufig zum Abbruch der Studienmedikation. In Modul 4 A seines Dossiers legt der pU abweichend von dieser Präspezifikation Auswertungen vor, in die Patientinnen und Patienten mit Neueinleitung oder Dosiserhöhung von Kortikosteroiden gegenüber Studienbeginn mit den tatsächlich erhobenen Werten und somit ohne Imputation eingehen. Dieses Vorgehen ist adäquat.

Analog sollten gemäß Studienplanung auch Patientinnen und Patienten mit Neueinleitung oder Dosiserhöhung von Immunsuppressiva (6-MP, AZA und / oder MTX) in allen Wirksamkeitsendpunkten als Non-Responder gewertet werden. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Neueinleitung von Immunsuppressiva in der Studie ist jedoch niedrig und in beiden Armen ausgeglichen (siehe Tabelle 9 und Tabelle 17). Ebenso geht aus den Angaben in Modul 4 A hervor, dass der Anteil ersetzter Werte aus anderen Gründen als Behandlungsabbruch in beiden Studienarmen niedrig und weitgehend ausgeglichen ist. Daher wird insgesamt nicht davon ausgegangen, dass sich dies in relevantem Ausmaß auf die Ergebnisse auswirkt.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Auf Basis der Studie VIVID-1 können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 4.2.3 Ergebnisse

Tabelle 13 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.2.2).

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), systemische Symptome (IBDQ), Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS), Fatigue (FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für die Endpunkte kortikosteroidfreie klinische Remission (erhoben mittels PRO2), Darmsymptome und systemische Symptome (erhoben jeweils mittels IBDQ), Remission des imperativen Stuhldrangs (erhoben mittels Urgency NRS), Fatigue (erhoben mittels FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI-CD Item 6)

Für die Endpunkte extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (erhoben mittels WPAI-CD Item 6) liegen jeweils keine geeigneten Daten vor (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.2.1). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

IBDQ-Gesamtscore, SF-36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF-36 psychischer Summenscore (MCS)

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels IBDQ und SF-36) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs, Abbruch wegen UEs und Infektionen (UEs)

Für die Endpunkte SUEs, Abbruch wegen UEs und Infektionen (UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

I 4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (<40 vs. ≥40 Jahre); der vom pU ebenfalls vorgelegte Trennpunkt < 65 vs. ≥ 65 Jahre ist grundsätzlich ebenfalls geeignet, jedoch wird in der vorliegenden Datensituation der Trennpunkt < 40 vs. ≥ 40 Jahre herangezogen, da die relevante Teilpopulation nur wenige Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren umfasst (siehe Abschnitt I 4.1.1)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

• CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn (< 300 / ≥ 300)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Für die Endpunkte, für die geeignete Daten vorliegen, wurde gemäß der beschriebenen Methodik keine relevante Effektmodifikation identifiziert.

I 4.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 4.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt I 4.2.3 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie) (mehrseitige Tabelle)

I 4.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 15 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie)

Für Fragestellung 1 der vorliegenden Nutzenbewertung zeigen sich in der relevanten Teilpopulation weder positive noch negative Effekte von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU, der für diese Fragestellung ebenfalls keinen Zusatznutzen ableitet.

I 5 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten mit Nichteignung eines Biologikums

I 5.1 Studiencharakteristika (spezifisch für Fragestellung 2)

Zu fragestellungsübergreifenden Charakteristika der Studie VIVID-1 siehe Abschnitt I 3.2.

I 5.1.1 Patientencharakteristika

Tabelle 16 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 16: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 16: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika zu Studienbeginn der Studie VIVID-1 sind für die relevante Teilpopulation zwischen den beiden Behandlungsarmen hinreichend vergleichbar. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 36 Jahre alt, wobei mit 4,3 % vs. 2,8 % nur ein geringer Anteil ≥ 65 Jahre alt war. Auffällig ist, dass in der Teilpopulation der Fragestellung 2 wesentlich weniger Patientinnen und Patienten aus der Region Europa kamen als in der Fragestellung 1: lediglich etwa 38 % vs. 34 %, während es in der Fragestellung 1 etwa 68 % vs. 74 % waren (siehe Abschnitt I 4.1.1). Der pU diskutiert diese Unterschiede zwischen den Teilpopulationen nicht, die Gründe sind somit unklar. In diesem Zusammenhang ist ebenfalls

auffällig, dass sich in der für Fragestellung 2 relevanten Teilpopulation für viele Endpunkte gleichgerichtete Subgruppeneffekte abhängig von dem Merkmal geografische Region zeigen. Ähnlich verhält es sich für das Merkmal Abstammung / ethnische Zugehörigkeit. Dies wird weiter im Abschnitt I 5.2.4 diskutiert.

Die tagesdurchschnittliche Stuhlfrequenz lag im Mittel bei etwa 6 und die abdominalen Schmerzen bei ungefähr einem Wert von 2 (Wertebereich 0 = keine bis 3 = starke Schmerzen). Der CDAI-Gesamtscore lag bei etwa 83 % der Patientinnen und Patienten im Bereich von ≥ 220 bis < 450. In der Vortherapie hatte bei 94 % vs. 96 % eine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten und bei 24 % vs. 21 % eine Behandlung mit Integrin-Inhibitoren versagt, wobei bei der Mehrheit der Patientinnen und Patienten bislang nur 1 Biologika-Therapien versagt hatte.

Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Therapieabbruch war mit etwa 16 % in beiden Studienarmen ausgeglichen, wobei die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch Patientenwunsch, fehlende Wirksamkeit oder unerwünschte Ereignisse waren. Zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Studienabbruch liegen keine Angaben vor.

I 5.1.2 Begleitbehandlungen

Der pU stellt in seinem Dossier dar, bei welchem Anteil der Patientinnen und Patienten der relevanten Teilpopulation der Studie VIVID-1 eine Begleittherapie mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva zu Studienbeginn oder im Studienverlauf eingesetzt wurde (Tabelle 17).

Tabelle 17: Angaben zu Begleittherapien mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums)

Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die zu Studienbeginn eine Begleittherapie mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva erhielten, ist zwischen den Studienarmen ausgeglichen. Auch im Studienverlauf wurden Begleittherapien in beiden Studienarmen etwa gleich häufig eingesetzt, wobei etwa 34 % der Patientinnen und Patienten beider Arme im Studienverlauf eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erhielten.

I 5.1.3 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene) für die Studie VIVID-1 ist in Tabelle 10 in Abschnitt I 4.1.3 beschrieben und wird als niedrig eingestuft.

I 5.1.4 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Die Einschätzung des pU zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext ist in Abschnitt I 4.1.4 wiedergegeben.

I 5.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 5.2.1 Eingeschlossene Endpunkte

Die patientenrelevanten Endpunkte, die in die Bewertung eingehen sollten, sind für Fragestellung 1 und Fragestellung 2 identisch und sind Abschnitt I 4.2.1 zu entnehmen. Die in diesem Abschnitt dargestellte Matrix der Endpunkte (Tabelle 11) zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

I 5.2.2 Verzerrungspotenzial

Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial unterscheidet sich nicht zwischen Fragestellung 1 und Fragestellung 2 und ist daher Abschnitt I 4.2.2 zu entnehmen. Auf Basis der Studie VIVID-1 können auch in der Fragestellung 2 für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden.

I 5.2.3 Ergebnisse

Tabelle 18 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Tabelle 18: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 18: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden (zur Begründung siehe Abschnitt I 4.2.2).

Mortalität

Gesamtmortalität

Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Morbidität

Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), Fatigue (FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für die Endpunkte kortikosteroidfreie klinische Remission (erhoben mittels PRO2), Darmsymptome (erhoben mittels IBDQ), Fatigue (erhoben mittels FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI-CD Item 6)

Für die Endpunkte extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (erhoben mittels WPAI-CD Item 6) liegen jeweils keine geeigneten Daten vor (zur Begründung

siehe Abschnitt I 4.2.1). Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)

Für den Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs (erhoben mittels Urgency NRS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 5.3.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Systemische Symptome (IBDQ)

Für den Endpunkt systemische Symptome (erhoben mittels IBDQ) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn vor (siehe Abschnitt I 5.2.4). Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn < 300 ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn ≥ 300 ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit für Patientinnen und Patienten mit CDAIGesamtscore zu Studienbeginn ≥ 300 nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

IBDQ-Gesamtscore, SF-36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF-36 psychischer Summenscore (MCS)

Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels IBDQ und SF-36) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein Zusatznutzen ist damit jeweils nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und Abbruch wegen UEs

Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Infektionen (UEs)

Für den Endpunkt Infektionen (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Das Ausmaß des Effekts ist allerdings

für diesen Endpunkt der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen nicht mehr als geringfügig (siehe Abschnitt I 5.3.1). Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

I 5.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

In der vorliegenden Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (<40 vs. ≥40 Jahre); der vom pU ebenfalls vorgelegte Trennpunkt < 65 vs. ≥ 65 Jahre ist grundsätzlich ebenfalls geeignet, jedoch wird in der vorliegenden Datensituation der Trennpunkt < 40 vs. ≥ 40 Jahre herangezogen, da die relevante Teilpopulation nur wenige Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren umfasst (siehe Abschnitt I 5.1.1)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

• CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn (< 300 / ≥ 300)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: Subgruppen (Morbidität) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums)

Morbidität

Systemische Symptome (IBDQ)

Für den Endpunkt systemische Symptome (erhoben mittels IBDQ) liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn vor. Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn < 300 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab für diese Patientengruppe.

Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn ≥ 300 zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zur zu Ustekinumab für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region

Die Verteilung der Patientinnen und Patienten, die innerhalb vs. außerhalb von Europa in die Studie eingeschlossen wurden, unterscheidet sich deutlich zwischen den Fragestellungen (siehe auch Abschnitte I 4.1.1 und I 5.1.1). Eine plausible Erklärung, weshalb in der Fragestellung 2 wesentlich weniger Patientinnen und Patienten in Europa eingeschlossen wurden als in der Fragestellung 1, liegt nicht vor. Aufgrund dieser deutlich ungleichen Verteilung wurden im Rahmen der vorliegenden Bewertung die Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region ergänzend betrachtet. In diesen zeigen sich zahlreiche signifikante Effektmodifikationen, welche fast alle zentralen Endpunkte betreffen. Dabei zeigen sich signifikante Vorteile ausschließlich in der Region „andere“, die zu etwa 80 % Patientinnen und Patienten in Asien umfasst (siehe Tabelle 16). Deshalb werden die Ergebnisse dieser Subgruppenanalysen zur Information in I Anhang C dargestellt. Sehr ähnlich wie beim Merkmal geografische Region verhält es sich mit dem Merkmal Abstammung / ethnische Zugehörigkeit (die entsprechenden Analysen werden nicht zusätzlich dargestellt; siehe Modul 4 A Abschnitt 4.3.1.3.2.3.2). Es ist unklar, ob diese Subgruppeneffekte auf Unterschiede in der medizinischen Versorgung oder andere bspw. biologische Aspekte zurückzuführen sind. In der Fragestellung 1 liegen keine relevanten Effektmodifikationen durch das Merkmal geografische Region oder Abstammung / ethnische Zugehörigkeit vor.

I 5.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.3.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Abschnitt I 5.2.3 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 20).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Systemische Symptome (IBDQ)

Für systemische Symptome (IBDQ) lagen die Mittelwerte zu Studienbeginn im mittleren Bereich der Skalenspannweite (siehe Tabelle 16; Skalenspannweite: 5 bis 35). Der pU legt keine Informationen dazu vor, ab welchem Schwellenwert eine Einstufung als schwer / schwerwiegend besteht. Daher wird der Endpunkt Darmsymptome (IBDQ) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)

Für imperativen Stuhldrang (Urgency NRS) lagen die Mittelwerte zu Studienbeginn im mittleren Bereich der Skalenspannweite (siehe Tabelle 16; Skalenspannweite: 0 bis 10). In der Literatur wird beschrieben, dass Patientinnen und Patienten überwiegend Werte von ≥ 8 Punkten als schwer bewerten [17]. Der pU legt keine Informationen dazu vor, ab welchem Schwellenwert eine Einstufung als schwer / schwerwiegend besteht. Daher wird der Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS) der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

I 5.3.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 21 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 21: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums)

Für Fragestellung 2 der vorliegenden Nutzenbewertung zeigt sich in der relevanten Teilpopulation ausschließlich 1 positiver Effekt von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore zu Studienbeginn < 300. Dieser positive Effekt betrifft den Endpunkt systemische Symptome (IBDQ – Verbesserung) und stellt einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen dar. In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region (siehe Abschnitt I 5.2.4) reicht dieser positive Effekt in einer Subgruppe nicht aus, um in der Gesamtabwägung einen Zusatznutzen von Mirikizumab abzuleiten.

Zusammenfassend gibt es für Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder InterleukinInhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für diese Fragestellung einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ableitet.

I 6 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung

Tabelle 22 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Mirikizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Tabelle 22: Mirikizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 7 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Niederschrift (finale Fassung) zum Beratungsgespräch gemäß § 8 Am-NutzenV. Beratungsanforderung 2022-B-070 [unveröffentlicht]. 2022.

3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Mirikizumab (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Crohn, vorbehandelt); zweckmäßige Vergleichstherapie. -

[Demnächst verfügbar unter: https://www.g

ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/1194/#zweckmaessige-vergleichstherapie].

4. Lilly Research Laboratories, Eli Lilly. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active- Controlled, Treat-Through Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mirikizumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease; study I6T-MCAMAM; Clinical Study Report [unveröffentlicht]. 2024.

5. Eli Lilly. A Study of Mirikizumab (LY3074828) in Participants With Crohn's Disease (VIVID-1) [online]. 2025 [Zugriff: 02.04.2025]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03926130.

6. Eli Lilly. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- and ActiveControlled, Treat-Through Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mirikizumab in Patients with Moderately to Severely Active Crohn's Disease [online]. [Zugriff: 02.04.2025]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018004614-18.

7. Ferrante M, D'Haens G, Jairath V et al. Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn's disease: a phase 3, multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled and active-controlled, treat-through study. Lancet 2024; 404(10470): 2423-2436. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01762-8.

8. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol 2018; 113(4): 481-517. https://doi.org/10.1038/ajg.2018.27.

9. Sturm A, Atreya R, Bettenworth D et al. Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) (Version 4.1) – living guideline [online]. 2024. URL: - -

https://www.dgvs.de/wp content/uploads/2024/03/Leitlinien_LL MC_final_18.03.24.pdf.

10. Lilly Deutschland. Fachinformation Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Omvoh 100/200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/in einem Fertigpen [unveröffentlicht]. 2025.

11. Janssen-Cilag International. Fachinformation STELARA 45 mg/-90 mg Injektionslösung in einem Fertigpen [online]. 09.2024. URL: https://www.fachinfo.de/fi/pdf/024130.

12. Janssen-Cilag International. Fachinformation STELARA 45 mg/90 mg Injektionslösung in - einer Fertigspritze. 06.2024. URL: https://static.janssen emea.com/sites/default/files/Germany/SMPC/DE-PL-0026.pdf.

13. Johnson&Johnson. STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 09.2024 [Zugriff: 14.03.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

14. Eli Lilly. 1. Clinical Outcome Assessment Evidence Dossier for the Patient-Reported Outcome (Stool Frequency and Abdominal Pain From Crohn’s Disease Activity Index) in Patients with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease. Omvoh, Mirikizumab (LY3074828) Crohn’s Disease [unveröffentlicht]. 2024.

15. European Medicines Agency. Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of Crohn’s Disease; CPMP/EWP/2284/99 Rev. 2 [online]. 2018 [Zugriff: - 18.03.2025]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific guideline/guideline-development-new-medicinal-products-treatment-crohns-diseaserevision-2_en.pdf.

16. Gordon H, Minozzi S, Kopylov U et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2024; 18(10): 1531-1555. - https://doi.org/10.1093/ecco jcc/jjae091.

17. Dubinsky MC, Delbecque L, Hunter T et al. Validation of the bowel urgency numeric rating scale in patients with Crohn's disease: results from a mixed methods study. Quality of life research : an international journal of quality of life aspects of treatment, care and rehabilitation 2023; 32(12): 3403-3415. https://doi.org/10.1007/s11136-023-03494-y.

18. Dubinsky MC, Shan M, Delbecque L et al. Psychometric evaluation of the Urgency NRS as a new patient-reported outcome measure for patients with ulcerative colitis. J Patient Rep Outcomes 2022; 6(1): 114. https://doi.org/10.1186/s41687-022-00522-2.

19. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.09.2024]. URL:

https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

20. Reilly MC, Gerlier L, Brown M. Discriminant validity of the work productivity and activity impairment questionnaire in patients with Crohn's disease. Value Health 2006; 9(6): A246A247. https://doi.org/10.1016/S1098-3015(10)63342-6.

21. Reilly MC, Gerlier L, Brabant Y et al. Validity, reliability, and responsiveness of the work productivity and activity impairment questionnaire in Crohn's disease. Clin Ther 2008; 30(2): 393-404. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.02.016.

22. Best WR, Becktel JM, Singleton JW et al. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 1976; 70(3): 439-444.

23. Maruish ME. User's manual for the SF-36v2 Health Survey. Lincoln: QualityMetric; 2011.

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: https://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

mirikizumab OR LY-3074828 [Other terms]

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

mirikizumab* OR LY-3074828 OR LY3074828 OR (LY 3074828)

3. Clinical Trials Information System (CTIS)

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

mirikizumab, LY-3074828, LY3074828 [Contain any of these terms]

I Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs und SUEs Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

I Anhang B.1 Fragestellung 1: Nichteignung einer konventionellen Therapie

Tabelle 23: Häufige UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 23: Häufige UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 24: Häufige SUEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie)

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) (mehrseitige Tabelle)

Mirikizumab (Morbus Crohn)

Tabelle 25: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 1: Nichteignung von konventioneller Therapie) (mehrseitige Tabelle)

I Anhang B.2 Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums

Tabelle 26: Häufige UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 26: Häufige UEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor) (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 27: Häufige SUEs[a, b] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor)

Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung von Biologikum oder JAK-Inhibitor)

I Anhang C Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums)

Tabelle 29: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

|---|---|---|---| |Studie
Endpunkt
Merkmal
Subgruppe|Mirikizumab
N
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)|Ustekinumab

N
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)|Mirikizumab vs. Ustekinumab| ||||**RR [95 %-KI]a **
p-Werta| |VIVID-1|||| |Klinische Remission (PRO2)b|||| |geografische Region
Europa
Nordamerika
andere|114
56 (49,1)

54
20 (37,0)

132
76 (57,6)
|50
28 (56,0)
26
13 (50,0)
69
26 (37,7)|0,88 [0,64; 1,19]
0,498
0,74 [0,44; 1,24]
0,335
1,53 [1,09; 2,14]
0,008| ||||Interaktion:
0,015c| |Kortikosteroidfreie klinische|Remission (PRO2)b||| |geografische Region
Europa
Nordamerika
andere|114
43 (37,7)

54
13 (24,1)

132
62 (47,0)
|50
22 (44,0)
26
9 (34,6)
69
20 (29,0)|0,86 [0,58; 1,27]
0,490
0,70 [0,34; 1,41]
0,423
1,62 [1,07; 2,45]
0,016| ||||Interaktion:
0,028c| |Remission abdominaler Schmerzen (CDAI-AP)d|||| |geografische Region
Europa
Nordamerika
andere|114
20 (17,5)

54
10 (18,5)

132
46 (34,8)
|50
6 (12,0)
26
9 (34,6)
69
8 (11,6)|1,46 [0,63; 3,42]
0,488
0,53 [0,25; 1,15]
0,160
3,01 [1,50; 6,00]
< 0,001| ||||Interaktion:
0,006c| |**Darmsymptome (IBDQ – Verbesserunge) **|||| |geografische Region
Europa
Nordamerika
andere|114
72 (63,2)

54
33 (61,1)

132
92 (69,7)
|50
34 (68,0)
26
21 (80,8)
69
35 (50,7)|0,93 [0,73; 1,18]
0,598
0,76 [0,57; 1,00]
0,125
1,37 [1,06; 1,78]
0,009| ||||Interaktion:
0,010c| |Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)f|||| |geografische Region
Europa
Nordamerika
andere|114
39 (34,2)
50
16 (32,0)
54
14 (25,9)
26
8 (30,8)
132
66 (50,0)
69
18 (26,1)||1,07 [0,66; 1,72]
0,858
0,84 [0,41; 1,75]
0,790
1,92 [1,24; 2,95]
0,001| ||||Interaktion:
0,046c|

Tabelle 29: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich: Mirikizumab vs. Ustekinumab (Fragestellung 2: Nichteignung eines Biologikums) (mehrseitige Tabelle)

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Im Folgenden werden die Anforderungen, die sich für eine qualitätsgesicherte Anwendung ergeben, anhand von Auszügen aus der Fachinformation von Mirikizumab dargestellt.

Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen, der in der Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn Erfahrung hat.

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nur für die Induktionsdosis verwendet werden.

Dosierung

Morbus Crohn

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab ist zweistufig.

Induktionsdosis

Die Induktionsdosis beträgt jeweils 900 mg (3 Durchstechflaschen mit je 300 mg) als intravenöse Infusion (i.v.) über mindestens 90 Minuten in den Wochen 0, 4 und 8.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt 300 mg (d. h. eine Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 100 mg und eine Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 200 mg) als subkutane Injektion alle 4 Wochen nach Abschluss der Induktionsphase.

Die Injektionen können in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Die 200 mg Fertigspritze und der 200 mg Fertigpen sind nur zur Behandlung von Morbus Crohn bestimmt.

Zur Dosierung des subkutanen Erhaltungsschemas, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation.

Es sollte erwogen werden, die Behandlung bei Patienten abzusetzen, die bis Woche 24 keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens gezeigt haben.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation). Es liegen nur eingeschränkte Informationen für Personen im Alter ab 75 Jahren vor.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Omvoh wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Im Allgemeinen ist nicht zu erwarten, dass diese Erkrankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalen Antikörpern haben. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation).

Art der Anwendung

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Verabreichung der verdünnten Lösung

Das Besteck für die intravenöse Verabreichung (Infusionsleitung) sollte an den vorbereiteten Infusionsbeutel angeschlossen und die Leitung vorgefüllt werden.

Bei Morbus Crohn sollte die Infusion mindestens über 90 Minuten verabreicht werden.

Am Ende der Infusion sollte die Infusionsleitung mit 0,9 %-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung oder 5 %-iger Glucoselösung zur Injektion gespült werden, um sicherzustellen, dass eine vollständige Dosis verabreicht wurde. Die Spülung sollte mit der gleichen Rate wie die Omvoh-Verabreichung erfolgen. Die Zeit, die erforderlich ist, um die Omvoh-Lösung aus der Infusionsleitung zu spülen, kommt zu der mindestens 90-minütigen (Morbus Crohn) Infusionszeit hinzu.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (aktive Tuberkulose).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In klinischen Studien wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Die meisten waren leicht oder moderat, schwere Reaktionen traten gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, auftritt, muss Mirikizumab sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Mirikizumab kann das Risiko einer schweren Infektion erhöhen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Die Behandlung mit Mirikizumab sollte bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht begonnen werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder adäquat behandelt wird (siehe Abschnitt 4.3 der Fachinformation). Risiken und Nutzen der Behandlung sollten vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer Vorgeschichte mit rezidivierenden Infektionen abgewogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen akuten oder chronischen Infektion auftreten. Wenn sich eine schwere Infektion entwickelt, sollte das Absetzen von Mirikizumab in Erwägung gezogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

- Bewertung des Tuberkulose Status vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten auf eine Infektion mit Tuberkulose (TBC) untersucht werden. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TBC in der Vorgeschichte, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-TBC-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hepatische Enzymerhöhungen

Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (einschließlich eines Falles, der die Kriterien des Hy´schen Gesetzes erfüllte) traten bei Patienten auf, die Mirikizumab in klinischen Studien erhielten. Leberenzyme und Bilirubin sollten zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Induktion (ggf. einschließlich einer verlängerten Induktionsphase) bestimmt werden. Danach sollten Leberenzyme und Bilirubin (alle 1 – 4 Monate) gemäß

des Versorgungsstandards und nach klinischer Indikation überwacht werden. Wenn Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, muss Mirikizumab abgesetzt werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen ist.

Impfungen

Vor Beginn der Therapie mit Mirikizumab sollte der Abschluss aller Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Mirikizumab behandelt werden. Es liegen keine Daten zum Impfansprechen auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium

Morbus Crohn

Dieses Arzneimittel enthält 180 mg Natrium pro 900-mg-Dosis, entsprechend 9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Wenn die Zubereitung mit einer 0,9 %-igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung erfolgt, wird durch diese eine Natriummenge im Bereich von 195 mg (für einen 100-mlBeutel) bis 726 mg (für einen 250-ml-Beutel) verabreicht, entsprechend 10-36 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis. Diese Menge addiert sich zu der durch das Arzneimittel ohnehin aufgenommenen Menge.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg/ml Polysorbat 80 pro Durchstechflasche entsprechend 22,5 mg für die Induktionsdosis zur Behandlung von Morbus Crohn. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Corticosteroiden oder oralen Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.

Populationspharmakokinetische Datenanalysen zeigten, dass die Clearance von Mirikizumab durch die gleichzeitige Verabreichung von 5-ASA (5-Aminosalicylsäure), Corticosteroiden oder oralen Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Thioguanin und Methotrexat) nicht beeinflusst wurde.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mirikizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinformation). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humane Immunglobulin G (IgG)-Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen, die kurze Zeit später niedrige Konzentrationen erreichen; folglich kann ein Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Omvoh verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fruchtbarkeit

Die Wirkung von Mirikizumab auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinformation).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Omvoh hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.“

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Mirikizumab (Morbus Crohn)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---|---| |II|||Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3| |II|||Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ II.4| |II|||Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.5| |II|1||Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... II.6| ||II|1.1|Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6| ||II|1.2|Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6| ||II|1.3|Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.7| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.7|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.10|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.13| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.13|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.14|| |II|2||Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .II.15| ||II|2.1|Behandlungsdauer .........................................................................................II.15| ||II|2.2|Verbrauch ......................................................................................................II.16| ||II|2.3|Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||||Vergleichstherapie .........................................................................................II.16| ||II|2.4|Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.16| ||II|2.5|Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.17| ||II|2.6|Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.19| ||II|2.7|Versorgungsanteile ........................................................................................II.21| |II|3||Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer| ||||an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6) ..........................................II.22| |II|4||Literatur ............................................................................................................II.23|

II Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.14 Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.19

II Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.7

Mirikizumab (Morbus Crohn)

II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Die Erkrankung Morbus Crohn stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Mirikizumab [1]. Demnach ist Mirikizumab gemäß dem neu zugelassenen Anwendungsgebiet angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Die Zielpopulation unterteilt sich aufgrund der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie in 2 Patientenpopulationen:

• Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 1)

• Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (Tumornekrosefaktor-alpha[TNF-α]-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 2)

Bei der für Fragestellung 1 betrachteten Patientenpopulation handelt es sich um Patientinnen und Patienten, die noch kein unzureichendes Ansprechen und noch keine Unverträglichkeit auf ein Biologikum gehabt haben.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU gibt an, dass es trotz bereits bestehender Behandlungsmöglichkeiten einen weiterhin hohen Bedarf an therapeutischen Alternativen gibt, um eine anhaltende Remission zu erreichen. Es könne im Versorgungsalltag bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn oftmals ein Nichtansprechen oder ein Wirkverlust der Therapie beobachtet werden.

Mirikizumab (Morbus Crohn)

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern GKV: gesetzliche Krankenversicherung; pU: pharmazeutischer Unternehmer; TNF-α: Tumornekrosefaktor-alpha

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Grundlage für die Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation bildet eine in Modul 3 A dargestellte Analyse von GKV-Routinedaten des Wissenschaftlichen Instituts für Gesundheitsökonomie und Gesundheitssystemforschung (WIG2). Laut pU enthält die WIG2-Datenbank anonymisierte Gesundheitsdaten von ca. 4

Millionen gesetzlich Versicherten in Deutschland, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Morbidität adjustiert und repräsentativ für die deutsche GKV-Bevölkerung sind. Die einzelnen Schritte werden im Folgenden dargestellt.

Schritt 1: Prävalenz von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn in der GKV im Jahr 2021

Als Analysejahre der Routinedatenanalyse wurden die Kalenderjahre 2017 bis 2021 gewählt (jeweils mit einem Vorbeobachtungszeitraum von 3 Jahren und 1-jähriger Follow-up-Periode). Für die Analysejahre 2017 bis 2021 wurden jeweils alle Personen ab 18 Jahren herangezogen, die im gleichen Kalenderjahr durchgehend versichert waren oder verstorben sind und davor mindestens 3 Jahre durchgehend versichert waren. Die Erkrankung Morbus Crohn (dokumentiert über den Code K50.- gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, deutsche Modifikation [ICD10-GM]) galt dabei als sicher diagnostiziert, wenn innerhalb des betreffenden Analysejahres mindestens 1 der beiden folgenden Kriterien erfüllt war:

• mindestens 2 gesicherte ambulante oder 2 stationäre Nebendiagnosen in 2 verschiedenen Quartalen

• mindestens 1 stationäre Morbus-Crohn-Hauptdiagnose

Patientinnen und Patienten, bei denen im jeweiligen Analysejahr oder während der 3 vorherigen Jahre Colitis ulcerosa (ICD-10-GM-Code K51.-) diagnostiziert wurde, wurden von der Prävalenzbestimmung ausgeschlossen. Dies galt nicht für jene Patientinnen und Patienten, deren Diagnose Colitis ulcerosa in einem Quartal vor der Erstdiagnose Morbus Crohn erfolgte.

Die Ergebnisse aus dieser Routinedatenanalyse wurden für diesen und die nachfolgenden Schritte nach Alter und Geschlecht stratifiziert und auf Basis der KM6-Statistik des jeweiligen Beobachtungsjahres auf die Anzahl der GKV-Versicherten in Deutschland für die Jahre 2017 bis 2021 [2] hochgerechnet.

Laut pU ergibt sich für das Jahr 2021 eine Prävalenzrate von 0,36 % für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn in der GKV, woraus er eine Fallzahl von 224 719 Patientinnen und Patienten in der GKV ermittelt.

Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus

Crohn in der GKV im Jahr 2021, die mit einem Biologikum behandelt wurden

Für die Berechnung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem und schwerem aktiven Morbus Crohn zieht der pU ebenfalls die Ergebnisse der Routinedatenanalyse heran. Da der Schweregrad des Morbus Crohn in den Routinedaten nicht ausreichend dokumentiert ist, wurde folgendes Kriterium angewendet:

• mindestens 1 Verordnung eines Biologikums (Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab oder Vedolizumab) im 3-jährigen Vorbeobachtungszeitraum oder im jeweiligen Analysejahr in Kombination mit einer Morbus-Crohn-Diagnose im selben Quartal

Diese Biologika waren im Analysezeitraum (2017 bis 2021) als Therapie eines mittelschweren und schweren Morbus Crohn zugelassen und standen in einer für diese Indikation geeigneten Dosierung zur Verfügung. Die entsprechenden Wirkstoffe wurden jeweils über den entsprechenden Code der anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikation und, sofern verfügbar, über den Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS) identifiziert.

Der pU ermittelt zunächst die Anzahl von 64 551 Patientinnen und Patienten in der GKV im Jahr 2021, die die oben genannten Kriterien erfüllten. Dies entspricht einem Anteilswert von 28,72 % bezogen auf alle Patientinnen und Patientinnen mit Morbus Crohn in der GKV (siehe Schritt 1).

Schritt 3: Aufteilung der Zielpopulation in Fragestellung 1 und 2

Für die Aufteilung der Zielpopulation in die Patientenpopulationen je Fragestellung stützt sich der pU zum einen erneut auf die WIG2-Routinedatenanalyse. Zum anderen zieht er die Verteilung der Teilpopulationen je Fragestellung in der Zulassungsstudie VIVID-1 heran, da diese ebenfalls die Versorgungssituation abbilde.

Schritt 3a: Zielpopulation von Fragestellung 1 in der GKV im Jahr 2021

Für die Patientenpopulation der Fragestellung 1 berücksichtigt der pU Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Verordnung eines einzigen Biologikums (Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab oder Vedolizumab) im Zeitraum 2017 bis 2021.

Der pU ermittelt anhand der Routinedatenanalyse zunächst die Anzahl von 36 598 Patientinnen und Patienten (obere Grenze) in der GKV im Jahr 2021 für die Fragestellung 1. Dies entspricht einem Anteilswert von 56,70 % bezogen auf die im Schritt 2 ermittelte Patientenzahl.

Laut pU bildet zudem die Verteilung der Teilpopulationen in der Zulassungsstudie VIVID-1 [3] für die jeweiligen Fragestellungen ebenfalls die Versorgungssituation ab, sodass anhand des Verhältnisses der darin untersuchten Teilpopulationen (Anteil von 52,66 % [= 495 / 940] für Fragestellung 1, siehe Modul 4 A) eine untere Grenze von 33 992 Patientinnen und Patienten ermittelt wurde.

Schritt 3b: Zielpopulation von Fragestellung 2 in der GKV im Jahr 2021

Für die Fragestellung 2 wurden Patientinnen und Patienten in der Routinedatenanalyse betrachtet, die

• mindestens 2 verschiedene Biologika (Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab oder Vedolizumab) erhalten haben oder

• eine Therapie mit einem Biologikum abgebrochen haben, jedoch weiterhin eine dokumentierte Morbus Crohn Diagnose nach der letztmaligen Verordnung aufwiesen. Der Abbruch einer Therapie war laut pU als Absetzen des Arzneimittels mit einem anschließenden mindestens 6-monatigen Zeitraum ohne weitere Einnahme definiert.

Der pU ermittelt zunächst die Anzahl von 27 953 Patientinnen und Patienten (untere Grenze) in der GKV im Jahr 2021 für die Fragestellung 2. Dies entspricht einem Anteilswert von 43,3 % bezogen auf die im Schritt 2 ermittelte Patientenzahl.

Analog zu Schritt 3a zieht der pU den Anteil der Teilpopulation der VIVID-1 Studie heran (47,34 % [= 445 / 940] für Fragestellung 2) [3] und ermittelt eine obere Grenze von 30 559 Patientinnen und Patienten.

Schritt 4: Prognose der Zielpopulation im Jahr 2025

Der pU stützt sich auf die prognostizierte Bevölkerungsentwicklung gemäß den Angaben der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes und geht dabei von einer moderaten Entwicklung der Geburtenhäufigkeit, Lebenserwartung und Wanderung aus (Variante G2-L2-W2) [4]. Vom Jahr 2021 bis 2025 berechnet er eine Steigerungsrate von insgesamt 1,15 %, die er auf die Ergebnisse aus den Schritten 3a und 3b überträgt.

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 1), ergibt sich laut pU in der GKV eine Anzahl von 34 384 bis 37 020 Patientinnen und Patienten für das Jahr 2025.

Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 2), ergibt sich laut pU in der GKV eine Anzahl von 28 275 bis 30 911 Patientinnen und Patienten für das Jahr 2025.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU zur Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Insgesamt sind die Angaben des pU mit Unsicherheit behaftet. Im Folgenden werden die maßgeblichen kritischen Aspekte im Rahmen der Herleitung erläutert.

Zu Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn in der GKV

Der pU operationalisiert Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn als solche, die mindestens 1 Verordnung eines Biologikums (Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab oder Vedolizumab) im 3-jährigen Vorbeobachtungszeitraum oder im jeweiligen Analysejahr in Kombination mit einer MorbusCrohn-Diagnose im selben Quartal erhalten haben.

Dadurch können auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen worden sein, denen ausschließlich im Vorbeobachtungszeitraum ein entsprechendes Biologikum verordnet wurde. Es ist unklar, wie viele dieser Patientinnen und Patienten im Analysejahr weiterhin einen mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn aufweisen.

Es ist außerdem unklar, wie viele Patientinnen und Patienten zusätzlich berücksichtigt werden müssten, die ausschließlich auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, aber (noch) kein Biologikum erhalten.

Zu Schritt 3a und 3b: Zielpopulation der Fragestellung 1 und 2 in der GKV im Jahr 2021

Es ist fraglich, inwieweit Patientinnen und Patienten, die keinen Wechsel des Biologikums bzw. keinen Wechsel von konventioneller Therapie auf ein Biologikum im letzten Analysejahr vornahmen, zur GKV-Zielpopulation zu zählen sind. So ließe sich bei keinem dokumentierten Wechsel im letzten Analysejahr davon ausgehen, dass ein hoher Anteil dieser Patientinnen und Patienten im letzten Analysejahr „gut eingestellt“ ist. Diese Patientinnen und Patienten würden ggf. nicht in die GKV-Zielpopulation fallen, da bei ihnen aktuell keine Indikation zu einem Therapiewechsel vorliegt.

Darüber hinaus ist unklar, inwieweit neue Therapieoptionen (z. B. Risankizumab ab dem Jahr 2022) zu einer Änderung des Anteils von Patientinnen und Patienten in den einzelnen Fragestellungen geführt haben.

Zu Schritt 4: Prognose der Zielpopulation im Jahr 2025

Der pU zieht für die Prognose ausschließlich die Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes heran. Dieses Vorgehen ist mit Unsicherheit behaftet, da die herangezogene Steigerungsrate von 1,15 % für den Zeitraum 2021 bis 2025 auf Basis der allgemeinen Bevölkerungsvorausberechnung ermittelt wurde. Beispielsweise zeigt sich jedoch auf Basis der in der Routinedatenanalyse ermittelten Steigerungsrate der Prävalenz des ebenfalls 5-jährigen Analysezeitraums von 2017 bis 2021 eine abweichende Zunahme von 12,5 %. Eine explizite Begründung für sein Vorgehen bei der Prognose für das Jahr 2025 liefert der pU nicht.

Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren

In den vorangegangenen Verfahren zu Upadacitinib (siehe Dossierbewertung A23-38) und Risankizumab (siehe Dossierbewertung A22-133) in der gleichen Indikation erfolgte jeweils eine nahezu identische Herleitung der Patientenzahlen [5-8]. Je Fragestellung unterschieden sich die angegebenen Patientenzahlen in diesen beiden Verfahren nur gering aufgrund abweichender GKV-Anteile.

Im letzten Verfahren im Anwendungsgebiet wurden insgesamt 18 900 bis 35 350 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation für das Jahr 2023 ausgewiesen; davon 11 400 bis 21 350 in der Fragestellung 1 (Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung gezeigt haben) und 7500 bis 14 000 in der Fragestellung 2 (Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung gezeigt haben).

Im vorliegenden Dossier liegen die vom pU angegebenen Patientenzahlen für das Jahr 2025 im Vergleich deutlich höher (Fragestellung 1: 34 384 bis 37 020; Fragestellung 2: 28 275 bis 30 911).

Diese deutliche Diskrepanz beruht insbesondere auf den jeweiligen Anteilswerten für Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (siehe jeweils Schritt 2), die in den Verfahren jeweils über die Verordnung von Biologika operationalisiert wurden (Dossier zu Upadacitinib: 9,4 % bis 17,6 %; Dossier zu Mirikizumab: 28,72 %).

In den vorherigen Verfahren wurde unter anderem für diesen Schritt eine Untersuchung von Holstiege [9] herangezogen, in der Biologika-Verordnungen zwischen 2012 und 2018 analysiert wurden. Datenbasis waren die ambulanten Abrechnungsund Arzneiverordnungsdaten (§§ 295 und 300 Abs. 2 SGB V) aller gesetzlich Versicherten. In der vorliegenden Bewertung greift der pU auf eine Routinedatenanalyse zurück, die zwar weniger Versicherte umfasst, jedoch auf einem aktuelleren Analysezeitraum basiert (2017 bis 2021) und darüber hinaus für jedes Analysejahr einen Vorbeobachtungszeitraum von 3 Jahren umfasst.

Die stetige Zunahme des Anteils der Patientinnen und Patienten mit BiologikumVerschreibung, über die der Anteil der Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem und schwerem aktiven Morbus Crohn operationalisiert wurde, erscheint in der Gesamtschau jedoch nachvollziehbar, da sich dieser Trend bereits in der Untersuchung von Holstiege [9] im Zeitraum von 2012 (etwa 9 %) bis 2018 (17,6 %) beobachten ließ und sich letztlich auch im

Verlauf der Analysejahre 2017 (18,7 %) bis 2021 (28,72 %) in der Routinedatenanalyse des pU fortsetzt.

Insgesamt sind die Patientenzahlen der GKV-Zielpopulation insgesamt und je Fragestellung aufgrund der Entwicklung der Biologika-Verordnungen eher im Bereich der im aktuellen Verfahren vorgelegten Patientenzahlen zu erwarten und könnten abhängig von der tatsächlichen Entwicklung seit 2021 auch höher liegen.

Diese Bewertung gilt für den Fall, dass das unzureichende Ansprechen bzw. die Unverträglichkeit unabhängig vom Betrachtungsjahr vorgelegen haben muss. Sofern das unzureichende Ansprechen bzw. die Unverträglichkeit für das Betrachtungsjahr gilt, kann die Anzahl der Patientinnen und Patienten auch niedriger liegen.

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung je Fragestellung keine Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht davon aus, dass die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation in den nächsten Jahren leicht zunimmt. Mittels der Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamts (Variante G2-L2-W2) prognostiziert der pU, analog zu Abschnitt II 1.3.1, dort Schritt 4, die Patientenzahlen der GKV-Zielpopulation für das Jahr 2030 (Steigerungsrate von 2025 bis 2030: 0,173 %).

Für das Jahr 2030 ergeben sich laut pU 34 444 bis 37 084 Patientinnen und Patienten für die Fragestellung 1 und 28 324 bis 30 965 Patientinnen und Patienten für die Fragestellung 2.

Mirikizumab (Morbus Crohn)

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgenden zweckmäßigen Vergleichstherapien für Mirikizumab benannt:

• Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 1)

• Adalimumab oder Infliximab oder Risankizumab oder Ustekinumab oder Vedolizumab

• Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen (Fragestellung 2)

• Adalimumab oder Infliximab oder Risankizumab oder Upadacitinib oder Ustekinumab oder Vedolizumab

Für das zu bewertende Arzneimittel Mirikizumab macht der pU zwar Angaben zur Behandlungsdauer und zum Verbrauch, jedoch gibt er keine Kosten an.

Entsprechende Angaben zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch sowie zu den Kosten von Upadacitinib fehlen.

Zur Behandlungsdauer, zum Verbrauch und zu den Kosten der übrigen Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie macht der pU jeweils ausschließlich Angaben für die Erhaltungstherapie. Dies ist nachvollziehbar, da den Fachinformationen keine maximale Behandlungsdauer zu entnehmen ist und somit rechnerisch von einer kontinuierlichen Therapie ausgegangen wird. Der pU berücksichtigt gemäß den Fachinformationen für Adalimumab, Infliximab (i. v.), Ustekinumab und Vedolizumab (i. v.) jeweils sowohl die niedrige als auch die höhere Behandlungsfrequenz bzw. Dosierung in der Erhaltungsphase bei unzureichendem Ansprechen. Laut pU erhalten je nach Wirkstoff zwischen 51,75 % und 88,14 % der Patientinnen und Patienten die höhere Behandlungsfrequenz bzw. Dosierung in der Erhaltungsphase.

Für Infliximab und Vedolizumab macht der pU jeweils Angaben für die subkutane (s. c.) sowie für die intravenöse (i. v.) Darreichungsform.

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer entsprechen den Fachinformationen [1,12-19].

Der pU geht für alle Wirkstoffe von einer kontinuierlichen Behandlung aus. Dies ist plausibel.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch pro Anwendung von Mirikizumab und den zweckmäßigen Vergleichstherapien entsprechen den Fachinformationen [1,12-19].

Für Adalimumab (niedrige Dosis), Infliximab s. c., Ustekinumab und Vedolizumab s. c. rundet der pU bei der Berechnung der benötigten Packungen pro Jahr auf 1 Nachkommastelle.

Der Verbrauch von Infliximab i. v. richtet sich gemäß Fachinformation [15] nach dem Körpergewicht der Patientinnen und Patienten. Zur Berechnung des Verbrauchs legt der pU das durchschnittliche Körpergewicht gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes [20] aus dem Jahr 2021 zugrunde (Frauen: 69,2 kg; Männer: 85,8 kg).

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Der pU gibt an, dass für Mirikizumab zum Zeitpunkt der Einreichung des Dossiers die für die Indikation notwendige Darreichungsformen als s. c.-Injektion [1] noch nicht im Handel erhältlich ist und somit keine Kosten abgebildet werden können. Gemäß Lauer-Taxe befindet sich Mirikizumab in der für die Indikation notwendigen Darreichungsform (100 mg + 200 mg) seit dem 15.05.2025 im Handel.

Die Angaben des pU zu den Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapien geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.01.2025 wieder. Dabei ergeben sich für Infliximab i. v. bei Veranschlagung eines Herstellerrabatts, der auf Grundlage des Festbetrags berechnet wurde, niedrigere Kosten als vom pU angegeben.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Die vom pU angegebenen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sind nur teilweise auf Basis der Fachinformationen nachvollziehbar.

Der pU berücksichtigt für Adalimumab und Infliximab Kosten für jeweils eine Bestimmung einer möglichen Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus. Es ist unklar, ob die Leistung auch während der Erhaltungstherapie anfällt.

Für Adalimumab, Infliximab (s. c und i. v.) und Ustekinumab müssen Patientinnen und Patienten gemäß den Fachinformationen [12-15,17] zum Beispiel hinsichtlich Tuberkulose engmaschig während der Behandlung überwacht werden. Hierfür berücksichtigt der pU keine zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen.

Bei den i. v.-Gaben von Infliximab und Vedolizumab ist gemäß Fachinformationen [15,19] jeweils eine teils mehrstündige ambulante Betreuung notwendig, um die Patientinnen und Patienten hinsichtlich infusionsbedingter Reaktionen zu beobachten. Hierfür berücksichtigt der pU keine Kosten.

Für Infliximab (i. v.) und Vedolizumab (i. v.) setzt der pU Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen mit monoklonalen Antikörpern gemäß Hilfstaxe in Höhe von 100 € je applikationsfertiger Einheit an. Dies ist zum aktuellen Sachstand plausibel [21]. Bei der separaten Berechnung der Kosten gemäß Hilfstaxe berücksichtigt der pU 6,5 (Infliximab) bzw. 6,5 bis 13 Behandlungstage (Vedolizumab) und die entsprechende Anzahl der Zubereitungen (Modul 3 A, Abschnitt 3.3.5). Bei der Berechnung der Jahrestherapiekosten berücksichtigt der pU jedoch jeweils nur Kosten für 1 Zubereitung pro Jahr (Modul 3 A, Abschnitt 3.3.6).

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Für Mirikizumab berechnet der pU keine Jahrestherapiekosten, da das Präparat zum Zeitpunkt der Einreichung des Dossiers noch nicht in der Lauer-Taxe mit der für die Indikation notwendigen Darreichungsform gelistet ist. Seit dem 15.05.2025 befindet sich Mirikizumab in der für die Indikation notwendigen Darreichungsform im Handel (siehe Abschnitt II 2.3). Unter Berücksichtigung der Angaben des pU zur Behandlungsdauer und zum Verbrauch ergeben sich pro Patientin bzw. Patient Arzneimittelkosten in Höhe von 11 720,58 € pro Jahr.

Für Adalimumab beinhalten die Jahrestherapiekosten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Die Untergrenze der Arzneimittekosten ist trotz der Rundung auf 1 Nachkommastelle bei der Berechnung der benötigten Packungen pro Jahr (siehe Abschnitt II 2.2) in der Größenordnung plausibel. Die Obergrenze der Arzneimittelkosten ist plausibel. Einerseits vernachlässigt der pU Kosten für die engmaschige Überwachung auf mögliche Infektionen während der Behandlung. Andererseits veranschlagt er Kosten für die Bestimmung einer möglichen Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, bei der jedoch unklar ist, ob die Leistung auch während der Erhaltungstherapie anfällt.

Für Infliximab i. v. beinhalten die Jahrestherapiekosten Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sind aufgrund des nicht veranschlagten Herstellerrabatts auf Basis des Festbetrags überschätzt. Einerseits vernachlässigt der pU Kosten für die engmaschige Überwachung auf mögliche Infektionen während der Behandlung sowie die Kosten für die ambulante Betreuung. Andererseits veranschlagt er Kosten für die Bestimmung einer möglichen Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, bei der jedoch unklar ist, ob die Leistung auch während der Erhaltungstherapie anfällt. Insgesamt sind die Kosten gemäß Hilfstaxe unterschätzt, da der pU – abweichend zu seinem Vorgehen in Modul 3 A, Abschnitt 3.3.5 – nur Kosten für 1 Zubereitung pro Jahr ansetzt.

Für Infliximab s. c. beinhalten die Jahrestherapiekosten Arzneimittelkosten und Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen. Die Arzneimittelkosten sind trotz der Rundung auf 1 Nachkommastelle bei der Berechnung der benötigten Packungen pro Jahr (siehe Abschnitt II 2.2) in der Größenordnung plausibel. Einerseits vernachlässigt der pU Kosten für die engmaschige Überwachung auf mögliche Infektionen während der Behandlung. Andererseits veranschlagt er Kosten für die Bestimmung einer möglichen Reaktivierung des Hepatitis-BVirus, bei der jedoch unklar ist, ob die Leistung auch während der Erhaltungstherapie anfällt.

Für Risankizumab beinhalten die Jahrestherapiekosten ausschließlich Arzneimittelkosten und sind plausibel.

Für Ustekinumab beinhalten die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten ausschließlich Arzneimittelkosten. Die Angaben des pU zu den Arzneimittelkosten stellen eine Unterschätzung dar, da der pU bei der Berechnung der benötigten Packungen pro Jahr auf 1 Nachkommastelle rundet (siehe Abschnitt II 2.2). Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt.

Für Vedolizumab s. c. beinhalten die Jahrestherapiekosten ausschließlich Arzneimittelkosten und sind trotz der Rundung auf 1 Nachkommastelle bei der Berechnung der benötigten Packungen pro Jahr (siehe Abschnitt II 2.2) in der Größenordnung plausibel.

Für Vedolizumab i. v. beinhalten die vom pU angegebenen Jahrestherapiekosten Arzneimittelkosten und Kosten gemäß Hilfstaxe. Die vom pU angegebenen Arzneimittelkosten sind plausibel. Es fallen Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an, die der pU nicht veranschlagt. Insgesamt sind die Kosten gemäß Hilfstaxe unterschätzt, da der pU – abweichend zu seinem Vorgehen in Modul 3 A, Abschnitt 3.3.5 – nur Kosten für 1 Zubereitung pro Jahr ansetzt.

Mirikizumab (Morbus Crohn)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr (mehrseitige Tabelle)

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, dass mangels belastbarer Daten keine verlässliche Aussage zu den Versorgungsanteilen erfolgen kann. Der pU geht davon aus, dass die Therapie mit Mirikizumab überwiegend ambulant erfolgt.

II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6)

Ein Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen entfällt, da das zu bewertende Arzneimittel vor dem 01.01.2025 in Verkehr gebracht wurde und somit die Anzahl an Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmern nicht anzugeben ist.

II 4 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

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11. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Risankizumab (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Crohn, vorbehandelt) [online]. 2023 [Zugriff: 23.05.2025]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-6041/2023-06-15_AMRL-XII_Risankizumab_D-892_BAnz.pdf.

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