A25-71·Selpercatinib·Cancer

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Ablauf Befristung)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Impressum

Herausgeber

Thema

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A25-71

DOI-URL

• https://doi.org/10.60584/A25 71_V1.1

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Zitiervorschlag

Schlagwörter

Selpercatinib, Schilddrüsentumoren, Adoleszent, Erwachsener, Nutzenbewertung NCT04211337

Keywords

Selpercatinib, Thyroid Neoplasms, Adolescent, Adult, Benefit Assessment, NCT04211337

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Medizinisch-fachliche Beratung

• Ingo Schmidt-Wolf, Universtitätsklinikum Bonn, Bonn

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 1 Person beantwortet.

Das IQWiG dankt dem Betroffenen und dem Bundesverband Schilddrüsenkrebs – Ohne Schilddrüse leben e. V. für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch und für ihre Unterstützung. Der Betroffene sowie der Bundesverband Schilddrüsenkrebs – Ohne Schilddrüse leben e. V. waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Leo Padva

• Nadia Abu Rajab-Conrads

• Christiane Balg

• Ulrich Grouven

• Petra Kohlepp

• Christopher Kunigkeit

• Ulrike Lampert

• Katrin Nink

• Regine Potthast

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 3| |1.5|Änderungen im Vergleich zu Version 1.0 ............................................................ 3| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

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1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Selpercatinib ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Selpercatinib als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC).

Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung sind dabei Patientinnen und Patienten in der Erstlinientherapie.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Selpercatinib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.05.2025 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. Das Dossier wurde dem IQWiG am 04.10.2022 übermittelt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 16.03.2023 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.06.2025 aus [1]. Gemäß § 3 Nr. 5 ArzneimittelNutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) in Verbindung mit 5. Kapitel § 1 Abs. 2 Nr. 7 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA beginnt das Verfahren der Nutzenbewertung für das Arzneimittel Selpercatinib erneut, wenn diese Frist abgelaufen ist. Hierzu hat der pU spätestens am Tag des Fristablaufs beim G-BA ein Dossier zum Beleg eines Zusatznutzens von Selpercatinib im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen (§ 4 Abs. 3 Nr. 5 AM-NutzenV in Verbindung mit 5. Kapitel § 8 Nr. 5 VerfO).

Die Befristung erfolgte, da weitere für die Bewertung des Zusatznutzens relevante klinische Daten aus der Phase 3-Studie LIBRETTO-531 zu erwarten waren. Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollten gemäß Auflage des G-BA Ergebnisse zum Gesamtüberleben sowie zu allen weiteren patientenrelevanten Endpunkten vorgelegt werden [2].

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag,

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Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen, die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sowie über die Kosten der Therapie für die GKV erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

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1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [3]). Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

1.5 Änderungen im Vergleich zu Version 1.0

Die vorliegende Version 1.1 vom 08.10.2025 ersetzt die Version 1.0 der Dossierbewertung vom 28.08.2025. Folgende Änderung ist in der Version 1.1 im Vergleich zu Version 1.0 enthalten:

• In Abschnitt I 5.2 in Tabelle 18 wurde eine fehlerhafte Angabe zu dem unerwünschten Ereignis Mundtrockenheit korrigiert. Dieses wurde in der Tabelle fälschlicherweise sowohl den positiven als auch den negativen Effekten von Selpercatinib zugeordnet. Hierbei handelt es sich um einen negativen Effekt.

Die Änderung hat keine Auswirkung auf das Fazit der Nutzenbewertung.

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2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

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einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

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Teil I: Nutzenbewertung

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I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.3| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.5| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.7| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung ...................................................................... I.8| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.16| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.17| ||I 3.1|Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.17| ||I 3.2|Studiencharakteristika ................................................................................... I.17| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.34| ||I 4.1|Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.34| ||I 4.2|Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.39| ||I 4.3|Ergebnisse ..................................................................................................... I.41| ||I 4.4|Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.48| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.50| ||I 5.1|Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.50| ||I 5.2|Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.57| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.60| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.63|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven ............................................................................... I.64|| ||I Anhang B.1
Mortalität .......................................................................................... I.64|| ||I Anhang B.2
Morbidität ......................................................................................... I.65|| ||I Anhang B.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ................................................ I.75|| ||I Anhang B.4
Nebenwirkungen ............................................................................... I.81|| |I|Anhang C
Ergebnisse zu Nebenwirkungen ................................................................ I.99|| |I|Anhang D
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... I.106||

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I Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 3 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Selpercatinib.......................................... I.8 Tabelle 3: Selpercatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................... I.15 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Selpercatinib........................................ I.16 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib....................................................................................................................... I.17 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ............................................................ I.18 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ........................................................................................ I.20 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ................................................................................... I.24 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ..................... I.25 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ........................................................................................ I.28 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ............................................................ I.30 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ............................. I.32 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ........................................................................................ I.35 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ..................... I.40 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib....................................................................................................................... I.42 Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib .... I.49 Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ........................................................................................ I.51 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib ................................................................... I.57 Tabelle 19: Selpercatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................. I.59

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Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib....................................................................................................................... I.99 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib..................................................................................................................... I.102 Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ...................................................................................... I.103 Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib ...................................................................................... I.104

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I Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie LIBRETTO531 ................................................................................................................................... I.64 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Fatigue (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ............. I.65 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ....................................................................................................... I.66 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Schmerzen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .... I.67 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Dyspnoe (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ............. I.68 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .... I.69 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .... I.70 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Verstopfung (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .... I.71 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Diarrhö (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ............. I.72 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 2 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ..................................... I.73 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 15 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ....................... I.74 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum globalen Gesundheitszustand (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .......................... I.75 Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zur körperlichen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .................................... I.76 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zur Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ................................................... I.77 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zur emotionalen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 .................................... I.78 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zur kognitiven Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ......................................... I.79 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zur sozialen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531 ............................................... I.80

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Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie LIBRETTO-531 ................. I.81 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs, Studie LIBRETTO-531 .... I.82 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie LIBRETTO-531 .................................................................................................................. I.83 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Studie LIBRETTO-531 ................................................ I.84 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundtrockenheit (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531 .................................................................................................................. I.85 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (PT, UEs), Studie LIBRETTO531 ................................................................................................................................... I.86 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit (PT, UEs), Studie LIBRETTO531 ................................................................................................................................... I.87 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erbrechen (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531 .................................................................................................................. I.88 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531 .................................................................................................................. I.89 Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Asthenie (PT, UEs), Studie LIBRETTO531 ................................................................................................................................... I.90 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schleimhautentzündung (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531 ....................................................................................................... I.91 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Studie LIBRETTO-531 .................................................... I.92 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531 ......................................... I.93 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Alaninaminotransferase erhöht (PT, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531 ................................................................................ I.94 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531 ...................................................................... I.95 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531 ...................................................................... I.96 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531 ............................................. I.97 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531 ................... I.98

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I Abkürzungsverzeichnis

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Selpercatinib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 28.05.2025 übermittelt.

Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff bereits in einem früheren Nutzenbewertungsverfahren ein Dossier vorgelegt. Das Dossier wurde dem IQWiG am 04.10.2022 übermittelt. In diesem Verfahren sprach der G-BA mit Beschluss vom 16.03.2023 eine Befristung des Beschlusses bis zum 01.06.2025 aus. Die Befristung erfolgte, da weitere für die Bewertung des Zusatznutzens relevante Daten aus der Studie LIBRETTO-531 zu erwarten waren.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Selpercatinib im Vergleich mit Vandetanib oder Cabozantinib als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem Rearranged-duringTransfection (RET)-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC). Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung sind dabei Patientinnen und Patienten in der Erstlinientherapie. Die Bewertung von Selpercatinib bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten MTC, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und / oder Vandetanib benötigen, wurde bereits durchgeführt (siehe Dossierbewertung A21-28 sowie Beschluss und Tragende Gründe des G-BA) und ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Selpercatinib

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

In die vorliegende Nutzenbewertung wird die RCT LIBRETTO-531 eingeschlossen.

Die Studie LIBRETTO-531 ist eine noch laufende, offene RCT zum Vergleich von Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib jeweils in der Monotherapie. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem und / oder metastasiertem RET-mutiertem MTC, die noch nicht mit Kinaseinhibitoren im fortgeschrittenen bzw. metastasierten Krankheitsstadium behandelt wurden. Patientinnen und Patienten mit gemischter Histologie konnten an der Studie teilnehmen, wenn das MTC die dominante Histologie war.

Der Nachweis des RET-Status musste von einem zertifizierten Labor durchgeführt werden. In Regionen, in denen kein geeigneter RET-Test verfügbar war, wurde den Patientinnen und Patienten nach deren Vorab-Einwilligung eine vom pU unterstützte Testoption zur Bestimmung des Tumor-RET-Status angeboten.

Weitere Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 bis 2. Patientinnen und Patienten, mit einer vorherigen Kinaseinhibitor-Einnahme von weniger als 7 Tagen durften nach Einwilligung des pU an der Studie teilnehmen, sofern der Abbruchgrund weder eine Unverträglichkeit noch ein Krankheitsprogress war. Eine vorangegangene systemische Therapie (mit anderen Wirkstoffen als Kinaseinhibitoren) oder eine Strahlentherapie, die mehr als 14 Monate vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde, war zulässig.

In die Studie wurden insgesamt 291 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Selpercatinib (N = 193) oder einer Behandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (N = 98) randomisiert. Ob eine Patientin / ein Patient bei Zuordnung zur Vergleichsgruppe Cabozantinib oder Vandetanib erhalten wird, wurde vor der Randomisierung für jede Patientin / jeden Patienten von der Prüfärztin / dem Prüfarzt festgelegt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach RET-Mutationstyp (M918T vs. andere) und nach der vorgesehenen Behandlung bei Einschluss in die Vergleichsgruppe (Cabozantinib vs. Vandetanib). Für die Patientinnen und Patienten in der Vergleichsgruppe war während der Studie ein Wechsel von Cabozantinib zu Vandetanib nicht erlaubt. Ein

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Wechsel von Vandetanib zu Cabozantinib war in Ausnahmesituationen, in denen Vandetanib nicht verfügbar war, unter bestimmten Voraussetzungen möglich.

Die Behandlung mit der Studienmedikation wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression durch ein verblindetes unabhängiges Komitee (BICR) bestätigt wurde, eine inakzeptable Toxizität auftrat oder der Tod eintrat. Patientinnen und Patienten in der Vergleichsgruppe, die die Behandlung aufgrund einer radiologischen Krankheitsprogression abbrachen und Cabozantinib oder Vandetanib erhielten, konnten auf Selpercatinib umgestellt werden.

Die Behandlung mit Selpercatinib sowie Cabozantinib und Vandetanib entsprach weitgehend den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation. Abweichend von der Empfehlung in der Fachinformation war in der Studie die Selpercatinib-Gabe auch nach Krankheitsprogression möglich, wenn nach Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand.

Primärer Endpunkt der Studie LIBRETTO-531 ist das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte umfassen das Gesamtüberleben sowie weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen.

Datenschnitte

Für die Studie LIBRETTO-531 liegen 3 Datenschnitte vor. Für die Nutzenbewertung werden analog zum Vorgehen des pU die Auswertungen zum Datenschnitt vom 11.03.2024 herangezogen.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie LIBRETTO-531 als niedrig eingestuft.

Für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben ergibt sich ein niedriges Verzerrungspotenzial. Die Ergebnisse für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über die Instrumente European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQC30), Schmerz (Worst Pain NRS) sowie die visuelle Analogskala (VAS) des EQ-5D haben ein hohes Verzerrungspotenzial. Ein Grund ist die fehlende Verblindung, da die Endpunkte durch die Patientinnen und Patienten subjektiv erhoben werden. Weiterhin liegen im Studienverlauf stark steigende und zwischen den Behandlungsarmen differenzielle Anteile fehlender Fragebogen vor. Diese verkürzten Beobachtungen können potenziell informative Gründe haben, zum Teil hervorgerufen durch die Kopplung der Erhebung der Fragebogen an die Studienbehandlung bzw. Krankheitsprogression.

Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs ist das Verzerrungspotenzial hoch, da aufgrund des unverblindeten Studiendesigns eine subjektive Entscheidung zum Therapieabbruch vorliegt. Die Ergebnissicherheit ist zusätzlich dadurch eingeschränkt, dass ein Therapieabbruch auch aus anderen Gründen als wegen UEs erfolgen kann. Diese Gründe stellen ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Bei den Ergebnissen der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ist das hohe Verzerrungspotenzial auf die verkürzten Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlichen Beobachtungsdauern zurückzuführen. Diese ergeben sich daraus, dass die Erhebung von Nebenwirkungen an das Ende der Studienbehandlung gekoppelt ist. Bei den nicht schweren / nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen führt darüber hinaus das unverblindete Studiendesign aufgrund der subjektiven Endpunkterhebung zu einem hohen Verzerrungspotenzial.

Anmerkung zur Aussagesicherheit verschiedener Endpunkte

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für die Endpunkte Stomatitis (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs) und Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs) wird zunächst als hoch eingestuft. Für die Ergebnisse dieser Endpunkte ist trotz eines hohen Verzerrungspotenzials von einer hohen Ergebnissicherheit auszugehen. Dies ergibt sich aufgrund der Größe der jeweiligen Effekte und dem frühen Auftreten der Ereignisse im zeitlichen Verlauf. Für die genannten Endpunkte ist anhand der Kaplan-Meier-Kurven ersichtlich, dass im Vergleichsarm direkt zu Beginn Ereignisse auftreten und die Kurve entsprechend stark abfällt, während diese im Interventionsarm stabil bleibt.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Morbidität

Symptomatik

- EORTC QLQ C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö)

Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Schmerz (Worst Pain NRS)

Für den Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

- Gesundheitszustand (EQ 5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 (globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion)

Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Für die Skala körperliche Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Für die Skala körperliche Funktion liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

PRO-CTCAE

Für den Endpunkt PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Mundtrockenheit (PT, UEs), Diarrhö (PT, UEs), Übelkeit (PT, UEs), Erbrechen (PT, UEs), Stomatitis (PT, UEs), Asthenie (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, - UEs), Palmar plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs), Alaninaminotransferase erhöht - (PT, schwere UEs), Stoffwechsel und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC,

schwere UEs)

Für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Diarrhö (PT, UEs), Übelkeit (PT, UEs), Erbrechen (PT, UEs), Asthenie (PT, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Für die Endpunkte Stomatitis (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs) und Palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Für die Endpunkte Mundtrockenheit (PT, UEs) und Alaninaminotransferase erhöht (PT, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Gesamtschau überwiegen bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem RETmutiertem MTC deutlich die positiven Effekte von Selpercatinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in allen Endpunktkategorien.

Es zeigen sich insbesondere ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben sowie konsistente positive Effekte für die Mehrzahl der Skalen zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit Anhaltspunkten für einen Zusatznutzen erheblichen Ausmaßes. Hinzu kommen positive Effekte bei der patientenberichteten Symptomatik.

Die positiven Effekte überwiegen auch bei der Betrachtung der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere mit einem Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden erheblichen Ausmaßes bei der Gesamtrate der schweren UEs.

Demgegenüber stehen vereinzelte negative Effekte bei spezifischen UEs, die jedoch in ihrer Gesamtheit das erhebliche Ausmaß des Zusatznutzens nicht in Frage stellen.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Selpercatinib.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 3: Selpercatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Selpercatinib im Vergleich mit Cabozantinib oder Vandetanib als zweckmäßiger Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem Rearranged-duringTransfection (RET)-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC).

Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung sind Patientinnen und Patienten in der Erstlinientherapie. Die Bewertung von Selpercatinib bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten MTC, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und / oder Vandetanib benötigen, wurde bereits durchgeführt (siehe Dossierbewertung A21-28 [4] sowie Beschluss [5] und Tragende Gründe des G-BA [6]) und ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Selpercatinib

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen.

Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Selpercatinib (Stand zum 06.03.2025)

• bibliografische Recherche zu Selpercatinib (letzte Suche am 06.03.2025)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Selpercatinib (letzte Suche am 06.03.2025)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Selpercatinib (letzte Suche am 06.03.2025)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Selpercatinib (letzte Suche am 16.06.2025), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie LIBRETTO-531 zur Nutzenbewertung.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Die Studie LIBRETTO-531 ist eine noch laufende, offene RCT zum Vergleich von Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib jeweils in der Monotherapie. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem und / oder metastasiertem RET-mutiertem MTC, das noch nicht mit Kinaseinhibitoren im fortgeschrittenen bzw. metastasierten Krankheitsstadium behandelt wurde. Patientinnen und Patienten mit gemischter Histologie konnten an der Studie teilnehmen, wenn das MTC die dominante Histologie war.

Der Nachweis des RET-Status musste von einem zertifizierten Labor durchgeführt werden. In Regionen, in denen kein geeigneter RET-Test verfügbar war, wurde den Patientinnen und Patienten nach deren Vorab-Einwilligung eine vom pU unterstützte Testoption zur Bestimmung des Tumor-RET-Status angeboten. Darüber hinaus wurden vom Sponsor alle molekularpathologischen Berichte zur Bestätigung des Vorliegens einer gültigen RETVeränderung vor der Aufnahme in die Studie geprüft. Die Bereitstellung einer ungefärbten Tumorgewebeprobe in ausreichender Menge, um eine retrospektive Analyse des RETMutationsstatus (zur Bestätigung) zu ermöglichen, war verpflichtend.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Weitere Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 bis 2. Patientinnen und Patienten, mit einer vorherigen Kinaseinhibitor-Einnahme von weniger als 7 Tagen durften nach Einwilligung des pU an der Studie teilnehmen, sofern der Abbruchgrund weder eine Unverträglichkeit noch ein Krankheitsprogress war. Eine vorangegangene systemische Therapie (mit anderen Wirkstoffen als Kinaseinhibitoren) oder eine Strahlentherapie, die mehr als 14 Monate vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde, war zulässig.

In die Studie wurden insgesamt 291 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder zu einer Behandlung mit Selpercatinib (N = 193) oder einer Behandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (N = 98) randomisiert. Ob eine Patientin / ein Patient bei Zuordnung zur Vergleichsgruppe Cabozantinib oder Vandetanib erhalten wird, wurde vor der Randomisierung für jede Patientin / jeden Patienten von der Prüfärztin / dem Prüfarzt festgelegt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach RET-Mutationstyp (M918T vs. andere) und nach der vorgesehenen Behandlung bei Einschluss in die Vergleichsgruppe (Cabozantinib vs. Vandetanib). Für die Patientinnen und Patienten in der Vergleichsgruppe war während der Studie ein Wechsel von Cabozantinib zu Vandetanib nicht erlaubt. Ein Wechsel von Vandetanib zu Cabozantinib war in Ausnahmesituationen, in denen Vandetanib nicht verfügbar war, unter bestimmten Voraussetzungen möglich.

Die Behandlung mit der Studienmedikation wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression durch ein verblindetes unabhängiges Komitee (BICR) bestätigt wurde, eine inakzeptable Toxizität auftrat oder der Tod eintrat. Patientinnen und Patienten in der Vergleichsgruppe, die die Behandlung aufgrund einer radiologischen Krankheitsprogression abbrachen und Cabozantinib oder Vandetanib erhielten, konnten auf Selpercatinib umgestellt werden.

Die Behandlung mit Selpercatinib sowie Cabozantinib und Vandetanib entsprach weitgehend den Vorgaben der jeweiligen Fachinformation [14-16]. Abweichend von der Empfehlung in der Fachinformation war in der Studie die Selpercatinib-Gabe auch nach Krankheitsprogression möglich, wenn nach Einschätzung der Prüfärztin oder des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Darüber hinaus weicht die Dosierung für Jugendliche in der Studie von den Fachinformationen ab. In der Studie gab es eine Formel nach der in Abhängigkeit von der Körperoberfläche der Patientin oder des Patienten die Dosis errechnet wurde, während in den Fachinformationen eine Grenze von 50 kg Körpergewicht die 2 Dosisstufen 120 mg und 160 mg 2-mal täglich trennt [14]. Diese Abweichung betrifft in der Studie LIBRETTO-531 allerdings nur 1 Patientin oder 1 Patient im Alter unter 18 Jahre, da alle weiteren eingeschlossenen Patientinnen und Patienten älter als 18 Jahre waren.

Primärer Endpunkt der Studie LIBRETTO-531 ist das progressionsfreie Überleben. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte umfassen das Gesamtüberleben sowie weitere Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Datenschnitte

Für die Studie LIBRETTO-531 liegen laut Angaben des pU in Modul 4 B 2 Datenschnitte vor:

• Datenschnitt vom 22.05.2023: präspezifizierter Datenschnitt für die Interimsanalyse nach dem Auftreten von 56 PFS Ereignissen

• Datenschnitt vom 11.03.2024: dieser Datenschnitt wurde nach Angaben des pU in Modul 4 B für die jährlichen Erneuerung der bedingten Zulassung durchgeführt

Der pU legt in Modul 4 B ausschließlich Ergebnisse zum Datenschnitt vom 11.03.2024 vor. Die Ergebnisse des Datenschnitts vom 22.05.2023 stellt der pU ergänzend in Anhang 4 G dar.

Aufgrund der im Vergleich zur geplanten Interimsanalysen vom 22.05.2023 längeren Beobachtungszeit mit der damit verbundenen höheren Ereigniszahl sowie der durch externe Regulierungsbehörden initiierten Auswertungen wird der vom pU in Modul 4 B vorgelegte Datenschnitt vom 11.03.2024 für die Bewertung herangezogen.

Zum Datenschnitt vom 11.03.2024 ist anzumerken, dass gemäß Angaben in den Zulassungsunterlagen aufgrund der bedingten Zulassung für den pU die spezifische Verpflichtung bestand, die Angaben in der Summary of Product Characteristics (SmPC) zu Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik auf der Grundlage der Ergebnisse der Studie LIBRETTO-531 zu aktualisieren. Im Zuge dessen forderte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den pU auf, aktuelle Daten zum Gesamtüberleben zu übermitteln, sobald diese verfügbar sind. In der Folge reichte der pU zum Datenschnitt vom 11.03.2024 Daten für den Endpunkt Gesamtüberleben sowie Auswertungen zu weiteren Endpunkten ein. Die Wahl des Zeitpunkts (11.03.2024) begründet der pU in dem Assessment Report damit, dass zu diesem Zeitpunkt das standardmäßige Safety-Update für die Food and Drug Administration (FDA) erstellt wurde. Der pU hat zu diesem Datenschnitt Analysen zu allen relevanten Endpunkten mit dem Dossier vorgelegt.

Es ist zudem anzumerken, dass der pU gemäß den Angaben in den Zulassungsunterlagen für die jährliche Erneuerung der bedingten Zulassung zudem Safety-Auswertungen zum Stichtag 08.05.2024 übermittelt hat, die somit einen etwas längeren Beobachtungszeitraum abdecken. Zu diesem Stichtag liegen in Modul 4 B keine Ergebnisse vor. Allerdings wird aufgrund der unmittelbaren zeitlichen Nähe zum betrachteten Datenschnitt nicht von relevanten Änderungen ausgegangen.

Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Für die patientenberichteten Endpunkte zu Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität war mit Ausnahme des Endpunkts Schmerz (erhoben mit der Worst Pain Numerischen Ratingskala [NRS]) eine Nachbeobachtung bis maximal 120 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation geplant. Für den Endpunkt Schmerz war eine Nachbeobachtung bis 30 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation, begrenzt auf 1 Jahr nach Beginn der Studienbehandlung, vorgesehen. Die geplante Nachbeobachtung für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen betrug 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Die Beobachtungszeiten für Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 bzw. 120 Tage) oder auch nur das erste Behandlungsjahr erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch die Nebenwirkungen – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

Charakterisierung der Studienpopulation

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 54 Jahre alt und es gab nur eine Patientin oder einen Patienten unter 18 Jahre. Die Patientinnen und Patienten beider Behandlungsarme sind überwiegend männlich (60 % im Interventionsarm und 69 % im Vergleichsarm) und sind zum großen Teil weißer Abstammung

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

(60 % und 53 %). Etwa 63 % der Patientinnen und Patienten haben die RET-Mutation M918T und 87 % haben in der vorherigen Krebstherapie ein chirurgisches Verfahren durchlaufen. Die Krankheitsdauer war im Interventionsarm im Median kürzer als im Vergleichsarm (42,7 Monate vs.61,6 Monate).

Ein Therapieabbruch trat bei 77 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm auf und war damit deutlich häufiger als im Interventionsarm, für den der Anteil 13 % betrug. Zum Anteil der Patientinnen und Patienten mit Studienabbruch liegen keine Angaben vor.

Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 10 zeigt die mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte. Angaben zu mittleren Beobachtungsdauern liegen nicht vor.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

In der Studie LIBRETTO-531 ist die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm mit 24,8 Monaten deutlich länger als im Vergleichsarm mit 11,3 Monaten.

Die mediane Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben ist in beiden Studienarmen mit ca. 25 Monaten vergleichbar. In den anderen Endpunktkategorien zeigt sich – mit Ausnahme des Endpunkts Schmerz (erhoben mittels Worst Pain NRS) – jeweils eine deutlich längere mediane Beobachtungsdauer im Interventionsarm als im Vergleichsarm. Dies ist durch die Koppelung der Beobachtungsdauer an die Behandlungszeit begründet (siehe Tabelle 8). Die mediane Beobachtungsdauer des Endpunkts Schmerz ist zwischen dem Interventionsarm mit 11,8 Monaten und dem Vergleichsarm mit 10,1 Monaten vergleichbar, da die Erhebung dieses Endpunkts auf maximal 1 Jahr nach Beginn der Studienbehandlung begrenzt war. Allerdings zeigen sich bei der Betrachtung der Angaben zu den Quartilen deutliche Unterschiede in den Beobachtungszeiten zwischen den Behandlungsarmen. Während im Vergleichsarm ein Viertel der Patientinnen und Patienten weniger als 4 Monate (Q1: 3,7 Monate) beobachtet wurde, betrug die Beobachtungsdauer für die Patientinnen und Patienten im Selpercatinib-Arm zum überwiegenden Anteil 1 Jahr (Q1: 11,8 Monate).

Die Unterschiede in den Beobachtungszeiten werden bei der Herleitung des endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials der Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen berücksichtigt.

Wie bei der Beschreibung der Studiencharakteristika erläutert, geht aus den Studienunterlagen hervor, dass unter bestimmten Voraussetzungen für die Patientinnen und Patienten in der Vergleichsgruppe ein Therapiewechsel von Vandetanib zu Cabozantinib in Ausnahmesituationen zulässig war, sofern Vandetanib nicht verfügbar war. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten, bei denen ein solcher Therapiewechsel im Studienverlauf erfolgte, liegen nicht vor. Auch geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, inwieweit diese Therapiewechsel innerhalb der Vergleichsgruppe in die Darstellung der Beobachtungszeiten eingingen. Diese Regelung wurde mit Protokolländerung vom 06.04.2022 („Amendment (f)“ zum Studienprotokoll) eingeführt.

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben. Die Angaben sind Modul 4 B Anhang 4 G des Dossiers entnommen.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

BICR: Blinded Independent Central Review; n: Anzahl Patientinnen und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie

Gemäß den Angaben in den Studienunterlagen erhielten die Patientinnen und Patienten die Studienmedikation bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Eine nachfolgende weitere Antitumor-Therapie war in beiden Studienarmen möglich. Für die Patientinnen und Patienten aus dem Vergleichsarm ist beschrieben, dass im Falle des Auftretens einer Krankheitsprogression ein Wechsel in den Selpercatinib-Arm möglich war. Voraussetzung war unter anderem, dass eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion vorlag, alle auf Cabozantinib oder Vandetanib

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

zurückzuführenden Toxizitäten abgeklungen waren und der ECOG-PS der Patientinnen und Patienten weiterhin bei 0-2 lag.

In Modul 4 B liegen keine Informationen zu den eingesetzten Folgetherapien vor. Es findet sich lediglich die Angabe, dass 35 Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms mit einer bestätigten radiologischen Krankheitsprogression zu einer Behandlung mit Selpercatinib gewechselt und mindestens eine Selpercatinib-Dosis eingenommen haben.

Allerdings stellt der pU in Anhang 4 G zu Modul 4 B Auswertungen zu antineoplastischen Folgetherapien dar (siehe Tabelle 11). Die Angaben beziehen sich zum einen auf jede nachfolgende Anti-Tumortherapie und zum anderen auf jede Antitumor-Therapie nach Krankheitsprogression. Eine weitere Konkretisierung oder Erläuterung legt der pU nicht vor. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Folgetherapie war im Interventionsarm deutlich geringer als im Vergleichsarm (3,1 % vs. 15,3 % der Patientinnen und Patienten). Selpercatinib stellte im Vergleichsarm die am häufigsten eingesetzte Folgetherapie (11,2 %) dar.

Es ist unklar, inwieweit die vom pU vorgelegten Angaben den Einsatz von Folgetherapien in der Studie LIBRETTO-531 vollständig abbilden. So haben gemäß Tabelle 11 lediglich 3 Patientinnen und Patienten des Vergleichsarms eine nachfolgende Antitumor-Therapie mit Selpercatinib nach Krankheitsprogression erhalten. Dies widerspricht den Angaben des pU in Modul 4 B, dass wie oben beschrieben 35 Patientinnen und Patienten nach Progress zu einer Behandlung mit Selpercatinib gewechselt haben.

Auch erscheint die Anzahl der in Tabelle 11 genannten Folgetherapien insgesamt sehr niedrig und unterscheidet sich zwischen den beiden Studienarmen. So haben gemäß Angaben des pU nach Krankheitsprogression im Interventionsarm lediglich 3 Patientinnen und Patienten (ca. 9 %) und im Vergleichsarm 4 Patientinnen und Patienten (ca. 9 %) eine Folgetherapie erhalten. Berücksichtigt man allerdings zusätzlich die 35 Patientinnen und Patienten, die nach Progress zu einer Behandlung mit Selpercatinib gewechselt haben, so ist davon auszugehen, dass anders als im Interventionsarm der ganz überwiegende Anteil der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Folgetherapie nach Progress der Erkrankung erhalten hat.

Insgesamt spiegeln die in der Studie eingesetzten Wirkstoffe die Empfehlung der S3-Leitlinie sowie der National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [17,18] wider, wonach in der Zweitlinie bei Progress unter einem Tyrosinkinaseinhibitor je nach vorheriger Therapie andere Tyrosinkinaseinhibitoren im Rahmen eines individuellen Heilversuchs eingesetzt werden können, darunter je nach Vortherapie auch Selpercatinib, Cabozantinib und Vandetanib. Zudem erscheint grundsätzlich nachvollziehbar, dass nur ein Teil der Patientinnen und Patienten mit Progress eine Folgetherapien erhält, da aus der S3-Leitlinie der AWMF hervorgeht, dass ein Großteil der Patientinnen und Patienten auch im Stadium der fortgeschrittenen Metastasierung nur langsam progredient ist und eine kaum eingeschränkte

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Lebensqualität hat, weshalb der alleinige Nachweis der Metastasierung und eines Progresses keine Therapie-Indikation ist [17]. Vor diesem Hintergrund ist es nachvollziehbar, dass nicht alle Patientinnen und Patienten nach Progress eine unmittelbare Folgetherapie erhalten. Der pU legt hierzu keine Informationen vor. Allerdings verbleibt die auffällige Diskrepanz, dass basierend auf den vorliegenden Daten deutliche Unterschiede bei der Häufigkeit des Einsatzes von Folgetherapien zwischen den Studienarmen bestehen.

In der vorliegenden Datensituation bleibt unklar, aus welchem Grund ein deutlicher Unterschied zwischen dem Interventionsarm und dem Vergleichsarm beim Einsatz von Folgetherapie - einschließlich Therapiewechsel nach Progression auf Selpercatinib - besteht. Insbesondere bleibt offen, ob in beiden Armen die gleichen Kriterien für die Entscheidung des Zeitpunkts der einzusetzenden Folgetherapie angesetzt wurden, oder ob der explizit vorgesehene Wechsel vom Vergleichsarm zu einer Behandlung mit Selpercatinib zu einem früheren sowie häufigeren Einsatz einer Folgetherapie im Vergleichsarm geführt hat.

Insgesamt führen die beschriebenen unklaren Punkte jedoch nicht zu einer Herabstufung der Aussagesicherheit der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben.

Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie LIBRETTO-531 als niedrig eingestuft. Einschränkungen, die sich durch das offene Studiendesign ergeben, sind in Abschnitt I 4.2 beim endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial beschrieben.

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU führt an, dass RET-Mutationen bekannte onkogene Treiber seien, insbesondere beim MTC. Hierfür ergeben sich aus Sicht des pU mit Verweis auf Abschnitt 3.2.4 des Modul 3 B aus

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

der Literatur Werte von 55,8 % bis 75 %. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext ergibt sich laut pU insbesondere aus der Strukturgleichheit der Patientencharakteristika der Studienpopulation mit den entsprechenden Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet in der Routineversorgung in Deutschland.

Bei der Studie LIBRETTO-531 handele es sich um eine internationale Studie, die neben Patienten in deutschen Zentren auch Patienten aus Zentren in mehreren europäischen Ländern einschließe (Belgien, Frankreich, Griechenland, Italien, Niederlande, Polen, Spanien, Tschechien, Vereinigtes Königreich). Das mediane Alter der Patientinnen und Patienten in der Studie LIBRETTO-531 betrage 56 Jahre im Selpercatinib-Arm bzw. 53,5 Jahre im Cabozantinib/Vandetanib-Arm und läge somit im Bereich des medianen Erkrankungsalters in Deutschland (Frauen: 51 Jahre, Männer 55 Jahre). Mit 40,4 % im Selpercatinib-Arm bzw. 30,6 % im Vergleichsarm sei der Anteil an weiblichen Patienten mit fortgeschrittenem MTC geringer als der weiblichen Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen in Deutschland. Der überwiegende Anteil der Patientinnen und Patienten sei kaukasischer Abstammung (70,7 % bzw. 66,7 %) und entspreche damit im Wesentlichen der Bevölkerungszusammensetzung in Deutschland.

Darüber hinaus bildet aus Sicht des pU der Behandlungsmodus des Vergleichsarms mit Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Auswahl von Cabozantinib und Vandetanib die Versorgungssituation in Deutschland (ohne Berücksichtigung von Selpercatinib) realistisch ab.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik, erhoben anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30)

• Schmerz, erhoben anhand der Worst Pain NRS

• Gesundheitszustand, erhoben anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben anhand des EORTC QLQ-C30

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)

• schwere UEs (Common-Terminology-Criteria-for-Adverse-Events [CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• PRO-CTCAE

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Anmerkungen zu Endpunkten

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben werden Auswertungen auf Basis aller randomisierten Patientinnen und Patienten herangezogen. Die vom pU in Modul 4 B zusätzlich vorgelegten Sensitivitätsanalysen, in denen unter anderem Patientinnen und Patienten mit Beginn einer neuen systemischen Therapie einschließlich einem Wechsel vom Vergleichs- in den Interventionsarm, zensiert wurden, sind für die vorliegenden Nutzenbewertung nicht relevant.

Vom pU vorgelegte Auswertungen zu den patientenberichteten Endpunkten zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität

In der Studie LIBRETTO-531 werden die Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand des EORTC-QLQ-C30, der Schmerz anhand einer numerischen

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Bewertungsskala (Worst Pain NRS) und der Gesundheitszustand anhand des EQ-5D VAS erhoben.

Auswertungen anhand des EORTC-QLQ-C30 (Skalenspannweite 0 bis 100)

Der pU legt in Modul 4 B für die Endpunkte Symptomatik und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben anhand des EORTC-QLQ-C30) Auswertungen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung bzw. erstmaligen Verbesserung der Symptome jeweils basierend auf einem Anstieg bzw. einer Reduktion der jeweiligen Symptomskala um ≥10 Punkte gegenüber Baseline vor.

Ergänzend stellt der pU in Anhang 4 G folgende Auswertungen dar:

• Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung / bestätigten Verbesserung der Symptome basierend auf einem Anstieg / einer Reduktion der jeweiligen Symptomskala um ≥10 Punkte gegenüber Baseline, definiert als Anstieg / Reduktion der jeweiligen EORTC QLQC30 Symptomskala um ≥10 Punkte gegenüber Baseline, die sich in der nachfolgenden Erhebung bestätigt.

• Veränderung der jeweiligen Symptomskala über die Zeit gegenüber Baseline (MMRMAnalyse).

Auswertungen zum Endpunkt Schmerz anhand der Worst Pain NRS (Skalenspannweite 0 bis 10)

Bei der Worst Pain NRS handelt es sich um eine Skala mit einer Spannweite von 0 bis 10 Punkten, wobei 0 für „keine Schmerzen“ und 10 für „stärkste Schmerzen, die man sich vorstellen kann“ steht. Der Erhebungszeitraum mittels NRS umfasst die letzten 24 Stunden und wird täglich von den Patientinnen und Patienten dokumentiert. In die Auswertung gehen die durchschnittlichen wöchentlichen Werte ein.

Der pU legt in Modul 4 B Auswertungen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung / Verbesserung, definiert als ein Anstieg / Reduktion des Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber der Baseline vor. Zudem stellt der pU Ergebnisse der Auswertungen zur Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung / Verbesserung dar, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Anstieg /zur ersten Reduktion um ≥2 Punkte gegenüber Baseline mit Bestätigung im nächsten Zyklus.

Auswertungen zum Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS (Skalenspannweite 0 bis 100)

Der pU legt in Modul 4 B Auswertungen zur Zeit von der Randomisierung bis zur erstmaligen Verschlechterung / Verbesserung vor. Eine erstmalige Verschlechterung / Verbesserung ist erreicht, sobald eine Abnahme / Zunahme um mindestens 15 Punkte gegenüber Baseline

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

gemessen wird. Ergänzend stellt der pU in Anhang 4 G Ergebnisse zur Veränderung der mittels der EQ-5D VAS erhobenen Werte gegenüber Baseline (MMRM-Analyse) dar.

Für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogene Auswertungen

Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwartenden progredienten Krankheitsverlaufs ist für die vorliegende Nutzenbewertung primär eine Auswertung zur Verschlechterung des Gesundheitszustandes relevant.

Für die genannten Endpunkte unterscheiden sich jeweils die Beobachtungszeiten deutlich zwischen den Behandlungsarmen (siehe Tabelle 10). Für den Endpunkt Schmerz erhoben mittels einer NRS sind die medianen Beobachtungszeiten zwar vergleichbar, allerdings zeigen sich in der Betrachtung der Quartile deutliche Unterschiede in der Verteilung der Beobachtungszeiten zwischen beiden Studienarmen. Während im Vergleichsarm ein Viertel der Patientinnen und Patienten weniger als 4 Monate (Q1: 3,7 Monate) beobachtet wurde, betrug die Beobachtungsdauer für die Patientinnen und Patienten im Selpercatinib-Arm zum überwiegenden Anteil 1 Jahr (Q1: 11,8 Monate). Aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungszeiten bzw. der unterschiedlichen Verteilung (Endpunkt Schmerz) zwischen den Studienarmen werden für die vorliegende Nutzenbewertung nicht die vom pU vorgelegten Auswertungen zur bestätigten Verschlechterung, sondern die Auswertungen zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.

Für die Zeit bis zur 1. Verschlechterung werden die Responderanalysen unter Verwendung der folgenden Responsekriterien herangezogen:

• EORTC QLQ-C30: jeweils Verschlechterung ≥ 10 Punkte (jeweilige Skalenspannweite 0 bis 100)

• Schmerz (Worst Pain NRS): Verschlechterung um ≥ 2 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 10)

• EQ-5D VAS: Verschlechterung um ≥ 15 Punkte (Skalenspannweite 0 bis 100)

Das Responsekriterium für den Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) war im Statistical Analysis Plan (SAP) präspezifiziert, während die Responsekriterien für die Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) nicht im Studienprotokoll präspezifiziert waren. Da die für die Auswertungen verwendeten Responsekriterien den in den Allgemeinen Methoden des Instituts [19] beschriebenen Kriterien für Responsekriterien, die hinreichend sicher eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Veränderung abbilden, entsprechen, werden die Responderanalysen für die Nutzenbewertung berücksichtigt.

Auswertungen zu den patientenberichteten Endpunkten zu Nebenwirkungen (PRO-CTCAE)

In der Studie LIBRETTO-531 wurden Nebenwirkungen auch mit dem Instrument PRO-CTCAE erhoben. Insgesamt stellt das System PRO-CTCAE eine wertvolle Ergänzung zur üblichen

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Erhebung und Auswertung der UEs dar. Das System umfasst insgesamt 78 symptomatische UEs des CTCAE-Systems, die auf die jeweilige Studiensituation angepasst zu einem Fragebogen zusammengestellt werden. Der Auswahlprozess sollte bei einer Erhebung a priori geplant und transparent durchgeführt werden. Die Auswahl der einzelnen symptomatischen UEs muss nachvollziehbar sein, z. B. die Erfassung aller wichtigen potenziellen UEs der Wirkstoffe im Interventions- und Vergleichsarm. Zur ausführlichen Beschreibung des PRO-CTCAE Systems siehe die entsprechenden Ausführungen in der Nutzenbewertung A20-87 [20].

Gemäß den Studienunterlagen wurden in der Studie LIBRETTO-531 folgende symptomatische UEs des PRO-CTCAE Systems erhoben:

• Diarrhö

• Hand-Fuß-Syndrom

• Appetitmangel

• Übelkeit

• Fatigue

• Geschmacksveränderungen

• Wunden im Mund/Rachenraum

• Verstopfung

• Erbrechen

• Kopfschmerzen

• Mundtrockenheit

• Hautausschlag

• Akne

Gemäß Angaben in den Studienunterlagen waren die Entscheidungsregeln für die Auswahl der endgültigen Symptomgruppe, maximal 20 Items auszuwählen, um die Belastung für die Patientinnen und Patienten bei der Erhebung zu minimieren. Zudem sollten mindestens die 5 häufigsten genannten UEs von Selpercatinib, Cabozantinib und Vandetanib einbezogen werden, die in den relevanten klinischen Studien aufgetreten waren und in den Packungsbeilagen in den Vereinigten Staaten beschrieben waren.

Für die Auswertung des PRO-CTCAE wird in den Studienunterlagen darauf verwiesen, dass es keine offizielle Auswertungsmethode gibt.

Der in der Studie LIBRETTO-531 eingesetzte Auswahlprozess von UEs aus dem PRO-CTCAESystem erscheint angemessen, auf eine weitergehende Prüfung wurde allerdings verzichtet,

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

da die vom pU vorgelegten Daten zum Endpunkt PRO-CTCAE nicht geeignet sind. Der pU legt ausschließlich deskriptive Auswertungen zum mittleren Scorewert bzw. mittlere Veränderungen des Scorewerts im Vergleich zu Baseline über die einzelnen Messzeitpunkte, aber keine Analysen zum Vergleich der Behandlungsarme vor. Hinzu kommt, dass im Studienverlauf bedeutsame Anteile an fehlenden Werten auftreten, die zudem differenziell zwischen beiden Studienarmen sind mit einer deutlich stärkeren Abnahme im Vergleichsarm. Insgesamt sind die vorgelegten Daten nicht geeignet, den Zusatznutzen von Selpercatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu beurteilen.

Anmerkungen zu weiteren vom pU in Modul 4 B vorgelegten Endpunkten

EORTC-IL19

In der einzuschließenden Studie wurde zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zusätzlich zum EORTC QLQ-C30 der EORTC-IL19 eingesetzt. Der EORTC-IL19 entspricht inhaltlich der Domäne körperliche Funktion des EORTC QLQ-C30 (5 Fragen), wurde jedoch häufiger erhoben. In der Studie LIBRETTO-531 wurde mit dem QLQ-C30 die gesundheitsbezogene Lebensqualität umfänglich erhoben, wobei die einzelnen Skalen die Teilaspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität abbilden. Der Endpunkt „körperliche Funktion“ erhoben mittels des EORTC-IL19 wird daher nicht zusätzlich herangezogen.

FACT-GP5

Der pU legt in Modul 4 B für den Endpunkt Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie Auswertungen auf Basis der Erhebung eines Einzelitems des FACT-G-Fragebogens (Item GP5: „I am bothered by side effects of treatment“) vor. Die Erhebung der Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie über dieses Einzelitem ist jedoch inhaltlich nicht sinnvoll. Für die einzelne Patientin oder den einzelnen Patienten ist häufig nicht zu unterscheiden, ob sich die Belastung im Einzelfall auf Nebenwirkungen der Therapie zurückführen lässt oder auf eine andere Ursache, wie die Symptomatik der Grunderkrankung. Eine einheitliche Erhebung der Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie ist aus diesem Grund nicht möglich. Somit sind die vom pU vorgelegten Auswertungen auf Basis der Einzelfrage zur Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie für die Nutzenbewertung nicht geeignet.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben ergibt sich ein niedriges Verzerrungspotenzial.

Die Ergebnisse für die Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben über die Instrumente EORTC QLQ-C30, Schmerz (Worst Pain NRS) sowie EQ-5D VAS haben ein hohes Verzerrungspotenzial. Ein Grund ist die fehlende Verblindung, da die Endpunkte durch die Patientinnen und Patienten subjektiv erhoben werden. Weiterhin liegen im Studienverlauf stark steigende und zwischen den

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Behandlungsarmen differenzielle Anteile fehlender Fragebogen vor. Diese verkürzten Beobachtungen können potenziell informative Gründe haben, zum Teil hervorgerufen durch die Kopplung der Erhebung der Fragebogen an die Studienbehandlung bzw. Krankheitsprogression (siehe Tabelle 8).

Für die Ergebnisse des Endpunkts Abbruch wegen UEs ist das Verzerrungspotenzial hoch, da aufgrund des unverblindeten Studiendesigns eine subjektive Entscheidung zum Therapieabbruch vorliegt. Die Ergebnissicherheit ist zusätzlich dadurch eingeschränkt, dass ein Therapieabbruch auch aus anderen Gründen als wegen UEs erfolgen kann. Diese Gründe stellen ein konkurrierendes Ereignis für den zu erfassenden Endpunkt Abbruch wegen UEs dar. Dies bedeutet, dass nach einem Abbruch aus anderen Gründen zwar UEs, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, auftreten können, das Kriterium „Abbruch“ ist für diese jedoch nicht mehr erfassbar. Wie viele UEs das betrifft, ist nicht abschätzbar.

Bei den Ergebnissen der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ist das hohe Verzerrungspotenzial auf die verkürzten Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlichen Beobachtungsdauern zurückzuführen. Diese ergeben sich daraus, dass die Erhebung von Nebenwirkungen an das Ende der Studienbehandlung (siehe Tabelle 8) gekoppelt ist. Bei den nicht schweren / nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen führt darüber hinaus das unverblindete Studiendesign aufgrund der subjektiven Endpunkterhebung zu einem hohen Verzerrungspotenzial.

Anmerkung zur Aussagesicherheit verschiedener Endpunkte

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse für die Endpunkte Stomatitis (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs) und Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs) wird zunächst als hoch eingestuft (Begründung siehe oben). Für die Ergebnisse dieser Endpunkte ist trotz eines hohen Verzerrungspotenzials von einer hohen Ergebnissicherheit auszugehen. Dies ergibt sich aufgrund der Größe der jeweiligen Effekte und dem frühen Auftreten der Ereignisse im zeitlichen Verlauf (siehe Abbildung 26, Abbildung 28 und Abbildung 30 in I Anhang B.4). Für die genannten Endpunkte ist anhand der Kaplan-MeierKurven ersichtlich, dass im Vergleichsarm direkt zu Beginn Ereignisse auftreten und die Kurve entsprechend stark abfällt, während diese im Interventionsarm stabil bleibt.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahre mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Kaplan-Meier-Kurven zu den dargestellten Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B dargestellt, Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, schweren UEs und Abbrüchen wegen UEs in I Anhang C.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Für die Ergebnisse zu den Endpunkten der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen können aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltspunkte, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Davon ausgenommen sind die Ergebnisse der Endpunkte Stomatitis (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs) und Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs). Für diese Endpunkte werden trotz eines hohen Verzerrungspotenzials aufgrund der Größe der Effekte und dem frühen Auftreten der Ereignisse im zeitlichen Verlauf (siehe Abschnitt I 4.2) maximal Hinweise, beispielsweise auf einen Zusatznutzen, ausgesprochen.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Mortalität

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Morbidität

Symptomatik

EORTC QLQ-C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö)

Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Schmerz (Worst Pain NRS)

Für den Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30 (globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion)

Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Für die Skala körperliche Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Für die Skala körperliche Funktion liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib. Für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib, ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientengruppe nicht belegt.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Nebenwirkungen

SUEs

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

Für den Endpunkt SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

PRO-CTCAE

Für den Endpunkt PRO-CTCAE liegen keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Spezifische UEs

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Mundtrockenheit (PT, UEs), Diarrhö (PT, UEs), Übelkeit (PT, UEs), Erbrechen (PT, UEs), Stomatitis (PT, UEs), Asthenie (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs), Alaninaminotransferase erhöht (PT, schwere UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs)

Für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Diarrhö (PT, UEs), Übelkeit (PT, UEs), Erbrechen (PT, UEs), Asthenie (PT, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Stoffwechsel- und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Für die Endpunkte Stomatitis (PT, UEs), Schleimhautentzündung (PT, UEs) und Palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

Für die Endpunkte Mundtrockenheit (PT, UEs) und Alaninaminotransferase erhöht (PT, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Selpercatinib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib.

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Bewertung werden die folgenden potenziellen Effektmodifikatoren betrachtet:

• Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Der pU legt in Modul 4 B keine separaten Kaplan-Meier-Kurven für die Subgruppenanalysen vor.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 16: Subgruppen (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Morbidität

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)

Körperliche Funktion

Für die Skala körperliche Funktion des EORTC QLQ-C30 liegt eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor.

Für Patientinnen und Patienten mit Alter < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib. Es ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen für Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib für diese Patientengruppe.

Für Patientinnen und Patienten mit Alter ≥ 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib für diese Patientengruppe, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [19].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17).

Bestimmung der Endpunktkategorie für die Endpunkte zur Symptomatik und den Nebenwirkungen

Für die nachfolgenden Endpunkte zur Symptomatik und zu Nebenwirkungen geht aus dem Dossier nicht hervor, ob diese schwerwiegend / schwer oder nicht schwerwiegend / nicht schwer ist / sind. Für diese Endpunkte wird die Einordnung begründet.

Symptomatik

EORTC QLQ-C30 (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö)

Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Diarrhö des EORTC QLQ-C30 liegen jeweils keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Diese Endpunkte werden daher jeweils der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Schmerz (Worst Pain NRS)

Es liegen keine Informationen dazu vor, welchen Score die Patientinnen und Patienten zu Beginn oder im Verlauf der Studie aufwiesen. Auch liegen keine Informationen dazu vor, welche Werte die Patientinnen und Patienten nach einer Schmerzprogression aufwiesen. Für den Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) liegen somit keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Dieser Endpunkte wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)

Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) liegen keine ausreichenden Informationen zur Einordnung der Schweregradkategorie vor, die eine Einstufung als schwerwiegend / schwer erlauben. Dieser Endpunkte wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Symptome / Folgekomplikationen zugeordnet.

Abbruch wegen UEs

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen im Dossier keine Informationen zum Schweregrad der aufgetretenen Ereignisse vor. Der Endpunkt Abbruch wegen UEs wird daher der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen zugeordnet.

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

In der Gesamtschau überwiegen bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem RETmutiertem MTC deutlich die positiven Effekte von Selpercatinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in allen Endpunktkategorien.

Es zeigen sich insbesondere ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben sowie konsistente positive Effekte für die Mehrzahl der Skalen zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit Anhaltspunkten für einen Zusatznutzen erheblichen Ausmaßes. Hinzu kommen positive Effekte bei der patientenberichteten Symptomatik.

Die positiven Effekte überwiegen auch bei der Betrachtung der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere mit einem Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden erheblichen Ausmaßes bei der Gesamtrate der schweren UEs.

Demgegenüber stehen vereinzelte negative Effekte bei spezifischen UEs, die jedoch in ihrer Gesamtheit das erhebliche Ausmaß des Zusatznutzens nicht in Frage stellen.

Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Selpercatinib im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 19: Selpercatinib – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung entspricht der des pU.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Selpercatinib (neues Anwendungsgebiet: medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, - Monotherapie, ab 12 Jahren) [online]. 2023 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.g ba.de/downloads/39-261-5910/2023-03-16_AM-RL-XII_Selpercatinib_D-874_BAnz.pdf.

2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V); Selpercatinib (neues Anwendungsgebiet: medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, Monotherapie, ab 12 Jahren) [online]. 2023 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-9340/2023-03-16_AM-RL- XII_Selpercatinib_D 874_TrG.pdf.

3. Gemeinsamer Bundesausschuss. Verfahrensordnung des Gemeinsamen -

Bundesausschusses [online]. URL: https://www.g ba.de/richtlinien/42/.

4. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Selpercatinib (RETmutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a; Dossierbewertung [online]. 2021 [Zugriff: 11.07.2023]. URL:

https://www.iqwig.de/download/a21-28_selpercatinib_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v10.pdf.

5. Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Selpercatinib (Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, nach Cabozantinib und/oder Vandetanib Vortherapie, ≥ 12 Jahre) [online]. 2021 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4999/2021-09-02_AMRL-XII_Selpercatinib_D-656_BAnz.pdf.

6. Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V; Selpercatinib (Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, nach Cabozantinib und/oder Vandetanib Vortherapie, ≥ 12 Jahre) [online]. 2021 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-2687816/2021-09-02_AM-RL-XII_Selpercatinib_D-656_TrG.pdf.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

7. Eli Lilly. A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Physicians Choice of Cabozantinib or Vandetanib in Patients with Progressive, Advanced, Kinase Inhibitor Naïve, RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer; Statistical Analysis Plan for Clinical Study J2G-MC-JZJB, LIBRETTO-531 [unveröffentlicht]. 2021.

8. Eli Lilly. A Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Cabozantinib or Vandetanib in Patients with RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531); Protocol J2G-MC-JZJB(i) [unveröffentlicht]. 2023.

9. Eli Lilly. A Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Cabozantinib or Vandetanib in Patients with RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531); clinical study report [unveröffentlicht]. 2024.

10. Eli Lilly. J2G-MC-JZJB: A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Physicians Choice of Cabozantinib or Vandetanib in Patients with Progressive, Advanced, Kinase Inhibitor Naïve, RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer - (LIBRETTO-531) [online]. 2025 [Zugriff: 24.06.2025]. URL: https://euclinicaltrials.eu/search for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-506782-56-00.

11. Eli Lilly. A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Physicians Choice of Cabozantinib or Vandetanib in Patients with Progressive, Advanced, Kinase Inhibitor Naïve, RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531) [online]. - [Zugriff: 24.06.2025]. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search?query=eudract_number:2019-001978-28.

12. Loxo Oncology. A Study of Selpercatinib (LY3527723) in Participants With RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531) [online]. 2025 [Zugriff: 24.06.2025]. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04211337.

13. Hadoux J, Elisei R, Brose Marcia S et al. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RETMutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med 2023; 389(20): 1851-1861. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309719.

14. Eli Lilly Nederland. Selpercatinib (RETSEVMO) [online]. 04.2025 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

15. Ipsen Pharma. COMETRIQ 20 mg/80 mg Hartkapseln (Cabozantinib) [online]. 04.2025 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

16. Sanofi. Caprelsa 100 mg/-300 mg Filmtabletten (Vandetanib) [online]. 10.2023 [Zugriff: 08.08.2025]. URL: https://www.fachinfo.de/.

17. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Schilddrüsenkarzinom; Langversion 1.0 - [online]. 2025 [Zugriff: 01.08.2025]. URL: https://register.awmf.org/assets/guidelines/031 - 056OLl_S3_Schilddruesenkarzinom_2025 07.pdf.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

18. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Thyroid Carcinoma; Version 1.2025 [online]. 2025 [Zugriff: 12.08.2025]. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf.

19. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Allgemeine Methoden; Version 7.0 [online]. 2023 [Zugriff: 02.09.2024]. URL: https://www.iqwig.de/methoden/allgemeine-methoden_version-7-0.pdf.

20. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Durvalumab (kleinzelliges Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung - [online]. 2020 [Zugriff: 11.07.2023]. URL: https://www.iqwig.de/download/a20 87_durvalumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf.

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I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

selpercatinib OR LOXO-292 OR LY3527723 [Other terms]

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

selpercatinib* OR LOXO-292 OR LOXO292 OR (LOXO 292) OR LY-3527723 OR LY3527723 OR (LY 3527723)

3. Clinical Trials Information System (CTIS)

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials

• Eingabeoberfläche: Basic Search (Contain any of these terms)

Suchstrategie

selpercatinib, LOXO-292, LOXO292, LY-3527723, LY3527723

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I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven

I Anhang B.1 Mortalität

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben, Studie LIBRETTO-531

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I Anhang B.2 Morbidität

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Fatigue (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Übelkeit und Erbrechen (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Schmerzen (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Dyspnoe (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Schlaflosigkeit (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Appetitverlust (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Verstopfung (EORTC QLQC30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Symptomatik – Diarrhö (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerz (Worst Pain NRS) – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 2 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS – Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 15 Punkte), Studie LIBRETTO-531

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I Anhang B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum globalen Gesundheitszustand (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zur körperlichen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zur Rollenfunktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zur emotionalen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zur kognitiven Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zur sozialen Funktion (EORTC QLQ-C30 – Zeit bis zur 1. Verschlechterung ≥ 10 Punkte), Studie LIBRETTO-531

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I Anhang B.4 Nebenwirkungen

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUEs, Studie LIBRETTO-531

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Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs, Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Abbruch wegen UEs, Studie LIBRETTO531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundtrockenheit (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erbrechen (PT, UEs), Studie LIBRETTO531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stomatitis (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Asthenie (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schleimhautentzündung (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PT, UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Alaninaminotransferase erhöht (PT, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Stoffwechsel- und Ernährungsstörung (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531

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Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UEs), Studie LIBRETTO-531

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten UEs, und SUEs und schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ereignisse für SOCs und PTs gemäß Medizinischem Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs erfolgt eine vollständige Darstellung aller Ereignisse (SOCs / PTs), die zum Abbruch geführt haben.

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE ≥ 3)[a] – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Selpercatinib vs. Cabozantinib oder Vandetanib (mehrseitige Tabelle)

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die folgenden Informationen zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung von Selpercatinib beziehen sich auf das vorliegende Anwendungsgebiet.

Das Vorhandensein einer RET-Genmutation sollte vor Beginn der Behandlung mit Selpercatinib durch einen validierten Test bestätigt werden.

Die Behandlung mit Selpercatinib sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Es bestehen keine besonderen Anforderungen an die Infrastruktur.

Selpercatinib ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die empfohlene, gewichtsabhängige Dosis von Selpercatinib ist:

• weniger als 50 kg: 120 mg zweimal täglich

• 50 kg oder mehr: 160 mg zweimal täglich

Die Behandlung sollte bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten.

ALT und AST sollten vor Beginn der Selpercatinib-Therapie überprüft werden, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Behandlung, monatlich für die nächsten 3 Monate der Behandlung und ansonsten wenn klinisch indiziert.

Der Blutdruck der Patienten sollte vor und während der Selpercatinib-Behandlung überwacht und je nach Notwendigkeit mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden.

Bevor eine Therapie mit Selpercatinib begonnen wird, sollten Patienten ein QTcF-Intervall von ≤470 ms und Serum-Elektrolyte im Normbereich aufweisen. Elektrokardiogramme und Serum-Elektrolyte sollten bei allen Patienten überwacht werden. Das QT-Intervall sollte mit Hilfe von Elektrokardiogrammen häufiger bei Patienten überwacht werden, die eine Behandlung mit Begleitmedikamenten benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QTIntervall verlängern.

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Spezielle Notfallmaßnahmen sind nicht vorgesehen.

Selpercatinib wird vorwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Selpercatinib vermieden werden. Eine parallele Verabreichung mit empfindlichen CYP2C8- und CYP3A4-Substraten sollte vermieden werden.

Selpercatinib ist in vitro ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), jedoch scheinen diese Transporter die orale Absorption von Selpercatinib nicht einzuschränken. Wenn starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren parallel verabreicht werden müssen, sollte die Selpercatinib-Dosis reduziert werden.

Selpercatinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf mit geringerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten.

Selpercatinib inhibiert den renalen Multidrug and Toxin Extrusion Protein 1-Transporter (MATE1). In vivo können Selpercatinib-Interaktionen mit klinisch relevanten MATE1Substraten auftreten.

Die Auswirkungen von Mahlzeiten auf die Resorption von Selpercatinib werden als nicht klinisch relevant erachtet.

Selpercatinib sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden. Zu RETmutiertem MTC und RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom sind bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren nur sehr begrenzt Daten verfügbar.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selpercatinib bei Schwangeren vor. Der Einsatz von Selpercatinib in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels wird nicht empfohlen. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Selpercatinib und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.“

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---|---| |II|||Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3| |II|||Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ II.4| |II|||Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.5| |II|1||Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2) ...................................... II.6| ||II|1.1|Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6| ||II|1.2|Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6| ||II|1.3|Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.6| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.6|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................. II.12|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.14| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.15|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.15|| |II|2||Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3) .II.16| ||II|2.1|Behandlungsdauer .........................................................................................II.16| ||II|2.2|Verbrauch ......................................................................................................II.16| ||II|2.3|Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||||Vergleichstherapie .........................................................................................II.17| ||II|2.4|Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.17| ||II|2.5|Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.17| ||II|2.6|Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.18| ||II|2.7|Versorgungsanteile ........................................................................................II.19| |II|3||Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer| ||||an deutschen Prüfstellen (Modul 3 B, Abschnitt 3.6) ..........................................II.20| |II|4||Literatur ............................................................................................................II.21|

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

II Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.15 Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.18

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II Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.7

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II Abkürzungsverzeichnis

Selpercatinib (RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, Erstlinie)

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Der pU stellt die Erkrankung des medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) nachvollziehbar und plausibel dar.

Selpercatinib als Monotherapie wird laut Fachinformation [1] angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem Rearranged-duringTransfection(RET)-mutierten MTC. Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) als Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren in der Erstlinientherapie.

In der vorliegenden Bewertung wird gemäß G-BA davon ausgegangen, dass kurative Behandlungsmaßnahmen und lokale Behandlungsoptionen nicht mehr in Betracht kommen. Gemäß G-BA wird zudem davon ausgegangen, dass für die Patientinnen und Patienten aufgrund ihrer Symptomatik die Indikation für eine systemische antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem eine abwartende Strategie („Watch & Wait“) nicht in Betracht kommt.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Laut pU besteht ein großer Bedarf die Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten mit MTC zu erweitern und das Fortschreiten der Erkrankung durch gezielte Behandlungsansätze so lange wie möglich zu verzögern.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

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Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern

G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; ICD-10-GM: Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation; MTC: medulläres Schilddrüsenkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RET: Rearranged During Transfection

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU ermittelt die GKV-Zielpopulation über 2 Herleitungsstränge: In Herleitungsstrang I legt er die Anzahl der Patientinnen und Patienten aus dem Beschluss zu Selpercatinib im selben Anwendungsgebiet aus dem Jahr 2023 zugrunde (40 bis 170 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation) [2]. Sie wurde im damaligen Verfahren ausschließlich über neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit MTC in einem fortgeschrittenen Stadium ermittelt [3]. In Herleitungsstrang II ermittelt der pU nun zusätzlich die in der damaligen Zielpopulation nicht berücksichtigte Patientengruppe, die in einem früheren Stadium mit MTC diagnostiziert wird und im Krankheitsverlauf durch einen Progress für die Zielpopulation infrage kommt [3].

Die Patientengruppe aus Herleitungsstrang II leitet er über mehrere Schritte her:

Schritt 1: prognostizierte Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms für das Jahr 2025

Für die Ausgangsbasis der neu erkrankten Patientinnen und Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zieht der pU Angaben der Datenbank des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) (Datenstand 05.09.2024) [4] heran. Unter Verwendung des Diagnosecodes C73 (Bösartige Neubildung der Schilddrüse) gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Version, Deutsche Modifikation (ICD-10-GM), betrachtet der pU die Fallzahlen zur Inzidenz des Schilddrüsenkrebs in den Jahren 1999 bis 2022. Hieraus ermittelt er die jeweiligen jährlichen Steigerungsraten und bildet anschließend eine mittlere jährliche Steigerungsrate der Inzidenz in Höhe von 1,45 %. Auf Basis der zuletzt verfügbaren Angabe zur Inzidenz im Jahr 2022 (n = 5990) extrapoliert er die Inzidenz anhand der ermittelten Steigerungsrate und prognostiziert eine Anzahl von 6255 Neuerkrankungen mit Schilddrüsenkarzinom für das Jahr 2025.

Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit MTC

Für den Anteil des MTC an allen Schilddrüsenkarzinomen zieht der pU für die Untergrenze eine Auswertung des Tumorregisters München heran [5]. Von 7978 Patientinnen und Patienten mit einer Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms im Zeitraum von 1998 bis 2020 wies ein Anteil von 4,5 % eine medulläre Histologie auf.

Für die Obergrenze entnimmt der pU einer Auswertung des ZfKD (Datenjahr 2019 bis 2020) mit Angaben zum histologischen Typ bei Schilddrüsenkarzinomen [6]. Demnach beträgt der Anteil des MTC an allen Schilddrüsenkarzinomen bei Frauen 5 % und bei Männern 7 %. Der pU bildet hieraus einen arithmetischen Mittelwert von 6 % und legt diesen als Obergrenze fest.

Durch Übertragung dieser Anteilswerte auf die prognostizierte Inzidenz in Schritt 1 ergibt sich eine Anzahl von 281 bis 375 Patientinnen und Patienten mit MTC.

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Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit Vorliegen einer RET-Mutation

Der pU entnimmt mehreren Publikationen, dass von allen Patientinnen und Patienten mit MTC ca. 25 % ein hereditäres MTC und ca. 75 % ein sporadisches MTC aufweisen [7-9]. Weiterhin geht er unter Verweis auf eine Publikation von Baumgartner-Parzer (2018) [10] davon aus, dass nahezu alle Patientinnen und Patienten mit hereditärem MTC eine Keimbahnmutation im RET-Gen zeigen und setzt einen Anteilswert von 100 % an. Mit Bezug auf sporadische MTC, nimmt er für das Vorliegen einer RET-Mutation eine Anteilsspanne von 41 % bis 66,7 % an [11-13].

Der pU multipliziert die Anteilswerte eines hereditären (25 %) bzw. sporadischen (75 %) MTC mit dem jeweiligen Anteilswert für das Vorliegen einer RET-Mutation (100 % bzw. 41 % bis 66,7 %) und addiert die Ergebnisse. Somit ergibt sich eine Spanne von 55,8 % bis 75 % für eine RET-Mutation bei einem MTC. Übertragen auf die Anzahl der Patientengruppe in Schritt 2 ermittelt der pU eine Anzahl von 157 bis 281 Patientinnen und Patienten mit RET-mutierten MTC.

Schritt 4: Patientinnen und Patienten mit MTC im Stadium I oder II bei Diagnose

Der pU ermittelt eine Anteilsspanne in Höhe von 48 % bis 68 % für Patientinnen und Patienten mit MTC im Stadium I oder II bei Erstdiagnose und zieht dafür verschiedene Publikationen heran [14-18].

Für die Untergrenze legt der pU ein Abstract zu einer retrospektiven Studie aus den Niederlanden zugrunde [17]. Eingeschlossen wurden 75 Patientinnen und Patienten mit MTC, die am Universitätsklinikum Groningen zwischen 1999 und 2015 diagnostiziert wurden. Ein Anteil von 39 % bzw. 9 % der Karzinome wurde dem Stadium I bzw. II gemäß Stadieneinteilung nach der 8. Auflage der Klassifikation maligner Tumoren (Primärtumor, regionäre Lymphknoten und Fernmetastasen [TNM]) zugewiesen. Der pU addiert die beiden Anteilswerte (48 %).

Für die Obergrenze verwendet der pU eine Publikation von Kreissl et al. (2014) [14], in der die Ergebnisse eines deutschen Delphi-Panels dargestellt sind. Das Delphi-Panel wurde mit 9 Expertinnen und Experten auf dem Gebiet der Behandlung des MTC über den Zeitraum November 2011 bis Januar 2012 durchgeführt. Auf Basis der Antworten der Experten wurde ermittelt, dass bei 32 % der Patientinnen und Patienten mit MTC ein aggressives und symptomatisches Karzinom in einem nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium vorliegt. Laut pU umfassen diese den Anteil der Patientengruppe mit einem Karzinom im fortgeschrittenen Stadium. Im Umkehrschluss ermittelt er einen Anteil von 68 % für die Patientengruppe mit einem Tumor im frühen Stadium.

Übertragen auf das Ergebnis aus Schritt 3 ergibt sich eine Anzahl von 75 bis 191 Patientinnen und Patienten für diesen Schritt.

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Schritt 5: Patientinnen und Patienten mit Progress

Die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit einem Progress bestimmt der pU über 3 Teilschritte.

Schritt 5a: Umrechnung von Inzidenz auf Prävalenz

Der pU schließt zunächst von den inzidenten Patientinnen und Patienten aus Schritt 4 auf die Anzahl der prävalenten Fälle. Dazu verwendet er die Formel 𝑃𝑃𝑛𝑛+1 = 𝑃𝑃𝑛𝑛 + 𝐼𝐼−(𝑃𝑃𝑛𝑛 + 1) ∗ 1-Jahres-Sterberate . 𝑃𝑃𝑛𝑛 steht für die Prävalenz nach 𝑛𝑛 Jahren und 𝐼𝐼 für die Inzidenz. Es wird eine konstante Sterberate sowie eine konstante Inzidenz angenommen. Für das 1. Jahr wird die Inzidenz mit der Prävalenz gleichgesetzt.

Der pU zieht das durchschnittliche beobachtete 10-Jahres-Überleben für Patientinnen und Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom ohne lokale Lymphknotenbeteiligung (N0) gemäß TNM-Klassifikation in Höhe von 94,7 % einer Auswertung des Tumorregisters München heran [19]. Dieser Wert stellt einen arithmetischen Mittelwert des 10-Jahres-Überlebens in Höhe von 91 % für die Jahre 1998 bis 2006 und von 98,3% für die Jahre 2007 bis 2020 dar. Darauf basierend berechnet der pU eine 1-Jahres-Sterberate in Höhe von 0,5 %.

Mithilfe der oben erwähnten Formel extrapoliert der pU die Anzahl der Patientinnen und Patienten über einen Zeitraum von ca. 1000 Jahren bis zur Stabilisierung der Ober- und Untergrenze der Prävalenzen und berechnet so eine Gesamtzahl von 14 826 bis 37 910 Patientinnen und Patienten mit MTC.

Schritt 5b: Patientinnen und Patienten ohne biochemische Heilung

Der pU ermittelt anhand von 3 Studien [16,20,21] eine Anteilsspanne von 30,8 % bis 57,2 % für Patientinnen und Patienten mit MTC ohne biochemische Heilung.

Für die Untergrenze zieht der pU eine retrospektive Kohortenstudie aus Dänemark heran [21]. Eingeschlossen wurde eine Anzahl von 220 Patientinnen und Patienten mit MTC, die zwischen 1997 bis 2014 diagnostiziert wurden. Eine biochemische Heilung wurde bei denjenigen Patientinnen und Patienten untersucht, die sich einer vollständigen Thyreoidektomie unterzogen. Eine langfristige biochemische Heilung wurde im Rahmen der Analyse anhand eines nicht nachweisbaren Calcitonin-Wertes bei der letzten Nachuntersuchung und keiner weiteren Behandlung nach der Operation definiert. Von 91 Patientinnen und Patienten mit einem Tumor im Stadium I oder II gemäß der in der Publikation zugrunde gelegten TNMKlassifikation erreichte ein Anteil von 69,2 % eine biochemische Heilung. Im Umkehrschluss weist der pU einen Anteilswert in Höhe von 30,8 % aus für Patientinnen und Patienten ohne biochemische Heilung.

Die Obergrenze basiert auf einer Studie am Universitätsklinikum Düsseldorf, in die im Zeitraum von April 1986 bis Mai 2006 eine Anzahl von 289 Patientinnen und Patienten

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eingeschlossen wurden (277 mit MTC und 12 Trägerinnen bzw. Träger des Gens für multiple endokrine Neoplasie Typ 2 [MEN-2] mit C-Zell Hyperplasie) [20]. Diese wurden 1 oder mehreren Operationen an der Schilddrüse unterzogen. In Nachuntersuchungen wurde unter anderem der Calcitonin-Spiegel erhoben. Falls dieser unter der Nachweisgrenze von 5 pg/ml lag, wurde dies als „Calcitonin-negativ“ eingestuft. Von 229 Fällen mit einer primären Tumorgröße von pT0 bis pT3 gemäß der in der Publikation zugrunde gelegten TNMKlassifikation wies eine Anzahl von 98 einen Calcitonin-negativen Wert auf. Den ermittelten Anteilswert (42,8 %) setzt der pU gleich mit dem Anteil für eine biochemische Heilung. Im Umkehrschluss bildet er den Anteilswert für Patientinnen und Patienten ohne biochemische Heilung (57,2 %).

Durch Übertragung der Anteilswerte (30,8 % bis 57,2 %) auf die Anzahl der Patientengruppe aus Schritt 5a ergibt sich eine Anzahl von 4566 bis 21 685 Patientinnen und Patienten.

Schritt 5c: Patientinnen und Patienten mit Progressionsereignis

Der pU zieht eine Publikation des Tumorregisters München zu Daten von Patientinnen und Patienten mit MTC der Diagnosejahrgänge 1998 bis 2020 heran [19]. Für die Obergrenze greift er auf den Wert des „umgekehrten“ Kaplan-Meier-Schätzers (1 minus Kaplan-Meier Schätzer) in Höhe von 19,2 % für diejenigen Patientinnen und Patienten ohne Fernmetastasen zurück, die ab der Erstdiagnose innerhalb von 10 Jahren ein 1. Progressionsereignis (Lokalrezidive, regionäre Lymphknotenrezidive oder Metastasen) aufweisen. Für die Ermittlung einer Untergrenze entnimmt der pU derselben Publikation die kumulative Inzidenz für ein 1. Progressionsereignis innerhalb von 10 Jahren (18,9 %) ab der Erstdiagnose und subtrahiert davon die in der Quelle entsprechende separat ausgewiesene kumulative Inzidenz für Lokalrezidive (3,6 %). Es ergibt sich ein Anteilswert in Höhe von 15,3 %.

Die Werte (15,3 % bzw. 19,2 %) dividiert der pU jeweils durch 10 Jahre und weist als durchschnittliche jährliche Progressionsrate eine Spanne von 1,53 % bis 1,92 % aus. Durch Übertragung auf die Anzahl der Patientengruppe aus Schritt 5b ergibt sich eine Anzahl 70 bis 416 Patientinnen und Patienten.

Schritt 6: Patientinnen und Patienten in der GKV

Der pU ermittelt einen GKV-Anteilswert in Höhe von 87,9 % [22,23] und weist somit eine Anzahl von 62 bis 366 Patientinnen und Patienten in Herleitungsstrang II aus.

Schritt 7: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Der pU führt die Anzahlen der Patientinnen und Patienten aus den Herleitungssträngen I und II zusammen und ermittelt in der Summe eine Gesamtanzahl von 102 bis 536 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation.

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II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Die Herleitung des pU ist rechnerisch nachvollziehbar. Die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ist maßgeblich aufgrund einer methodisch inadäquaten Ermittlung der Prävalenz der Patientinnen und Patienten, deren Tumor in einem frühen Stadium diagnostiziert wird, überschätzt (Schritt 5a). Zusätzliche Unsicherheiten und weitere überschätzende Aspekte werden nachfolgend erläutert.

Zu Schritt 1: prognostizierte Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms für das Jahr 2025

Selpercatinib ist im Anwendungsgebiet zugelassen für Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren [1]. Eine Einschränkung auf Patientinnen und Patienten über 12 Jahren nimmt der pU in seiner Herleitung nicht vor. Unter Berücksichtigung der altersspezifischen Inzidenzen des Schilddrüsenkarzinoms, ist die Anzahl der Fälle der unter 12-Jährigen – wie der pU selbst erläutert – jedoch vernachlässigbar gering [24].

Zudem ist darauf hinzuweisen, dass der pU für die Berechnung der prognostizierten Inzidenz Angaben des ZfKD für das Jahr 2022 einschließt. Generell sind die Daten des ZfKD für das Jahr 2022 noch als vorläufig anzusehen und es ist mit einem Anstieg im einstelligen Prozentbereich zu rechnen [24].

Zu Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit Vorliegen einer RET-Mutation

Die zugrunde gelegten Anteilswerte der somatischen RET-Mutationen (41 % bis 66,7 %) sind mit Unsicherheit behaftet. Somatische RET-Mutationen sind häufiger in größeren Tumoren sowie in Tumoren höherer Stadien zu finden [11,25,26]. Anhand der herangezogenen Publikationen [11-13] ist nicht ersichtlich, aus welcher Patientengruppe die Anteilswerte gewonnen wurden und ob die Übertragbarkeit auf die für die Herleitung relevante Population gegeben ist.

In den nachfolgenden Schritten werden die Anteilswerte unabhängig von dem Vorliegen von RET-Mutationen gewonnen. Dies führt zu Unsicherheit.

Zu Schritt 4: Patientinnen und Patienten mit MTC im Stadium I oder II bei Erstdiagnose

Der Anteilswert zur Obergrenze (68 %) aus der Publikation von Kreissl et al. (2014) [14], der sich auf Angaben eines Delphi-Panels stützt, ist unsicher, da aus der Publikation nicht hervorgeht, wie die Begriffe symptomatisch und aggressiv in dem Panel definiert worden sind. Dies kann zu einer uneinheitlichen Operationalisierung der Expertinnen und Experten führen.

Zudem ist anhand einiger herangezogener Studien [15-17] ersichtlich, dass sich die Stadien I und II nicht gleichmäßig verteilen, sondern dass das MTC häufiger im Stadium I als im Stadium II diagnostiziert wird. Dies wird in den nachfolgenden Schritten zur biochemischen Heilung

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und zur Progression nicht berücksichtigt, obwohl davon ausgegangen werden kann, dass das Stadium bei Erstdiagnose einen Einfluss auf die entsprechenden Anteilswerte hätte.

Zu Schritt 5a: Umrechnung von Inzidenz auf Prävalenz

Im Rahmen der Umrechnung der Inzidenz auf die Prävalenz legt der pU eine 1-JahresSterberate (0,5 %) für die relevante Patientenpopulation im frühen Stadium zugrunde. Die Extrapolation erstreckt sich somit über ca. 1000 Jahre und es bleibt unberücksichtigt, dass Patientinnen und Patienten mit steigendem Alter eine höhere Sterbewahrscheinlichkeit haben. Auf dieser Basis ist die zugrunde gelegte Formel nicht anwendbar und führt zu einer erheblichen Überschätzung der Prävalenz, was ebenfalls an der sehr hohen Prävalenz (14 826 bis 37 910 aus Schritt 5a) im Verhältnis zur Inzidenz (75 bis 191 Patientinnen und Patienten aus Schritt 4) ersichtlich ist.

Zu Schritt 5b: Patientinnen und Patienten ohne biochemische Heilung

Der pU überträgt den oberen Anteilswert (57,2 % ermittelt über den Umkehrschluss von 42,8 % mit biochemischer Heilung), den er anhand einer Population mit einer Tumorgröße von pT0 bis pT3 [20] gewinnt, auf die Patientengruppe aus Schritt 5a mit einem Tumor im frühen Stadium. Die Tumorgrößen pT1 bis pT3 können jedoch nicht nur im frühen Stadium sondern auch in fortgeschrittenen Stadien auftreten [27]. Zudem wird die Tumorgröße pT0 keinem Stadium zugeordnet [27] (in der Studie bei einer geringen Anzahl von 12 Patientinnen und Patienten [20]).

Das Stadium I, das innerhalb der relevanten frühen Stadien häufiger als das Stadium II diagnostiziert wird (siehe dazu Bewertung zu Schritt 4), umfasst ausschließlich die Tumorgröße pT1. Der Anteilswert für einen Calcitonin-negativen Befund nach einer Operation dieser Tumorgröße ist in der herangezogenen Studie wesentlich höher (67 %) [20] als der vom pU entnommene Anteilswert (42,8 %). Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass die Tumorgröße pT1 auch in den Stadien III sowie IV auftreten kann.

Bei dem vom pU herangezogenen Anteilswert der Obergrenze (ohne biochemische Heilung) kann von einer Überschätzung ausgegangen werden.

Zu Schritt 5c: Patientinnen und Patienten mit Progressionsereignis

Der pU ermittelt die Progressionsrate über Patientinnen und Patienten ohne Fernmetastasierung. Diese Patientinnen und Patienten können neben den Tumoren in frühen Stadien auch Tumoren in späten Stadien (III oder IV A bzw. B) aufweisen. Zudem können sie sowohl Patientinnen mit oder ohne biochemische Heilung umfassen. Damit ist die Übertragbarkeit auf die Population aus Schritt 5b (Tumoren der Stadium I oder II sowie ohne biochemische Heilung) nicht gewährleistet. Des Weiteren bezieht sich die Progressionsrate

des Tumorregisters München auf neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten, der pU überträgt sie jedoch auf eine prävalente Patientenpopulation.

Zusätzlich wird im Anwendungsgebiet davon ausgegangen, dass kurative Behandlungsmaßnahmen und lokale Behandlungsoptionen nicht mehr in Betracht kommen. Da bei einem lokoregionalen Wiederauftreten der Erkrankung eine weitere Operation möglich ist [25,28,29], kommen nicht alle Patientinnen und Patienten, die in diesem Schritt über einen Progress ermittelt werden, für die Zielpopulation infrage.

Insgesamt ist tendenziell von einer Überschätzung der Anteilswerte in diesem Schritt auszugehen.

Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren

Die vorliegende Zielpopulation wurde bereits in einem vorherigen Verfahren zu Selpercatinib im Jahr 2022 bewertet [3]. Damals wurde die ermittelte GKV-Zielpopulation (Erstlinientherapie) ausschließlich über neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten mit MTC in einem fortgeschrittenen Stadium ermittelt. Der Umfang der fehlenden Population (Patientinnen und Patienten, die in einem frühen Stadium mit MTC diagnostiziert werden und im Krankheitsverlauf durch einen Progress für die Zielpopulation infrage kommen) wurde als gering eingeschätzt. Somit lag die ausgewiesene Anzahl der GKV-Zielpopulation (Erstlinientherapie) dennoch in einer weitestgehend plausiblen Größenordnung [3]. Der pU berücksichtigt nun zusätzlich die damals fehlende Population im Herleitungsstrang II. Wie oben beschrieben, ist die aktuelle Anzahl überschätzt, maßgeblich aufgrund einer inadäquaten Ermittlung der Prävalenz der Patientinnen und Patienten, deren Tumor in einem frühen Stadium diagnostiziert wird. Daneben resultiert aus weiteren Herleitungsschritten eine Überschätzung, siehe Bewertung zu den Schritten 5b und 5c.

In der Gesamtschau wird weiterhin davon ausgegangen, dass die damals fehlende Patientengruppe in der GKV-Zielpopulation eher eine geringe Anzahl umfasst. Die im vorherigen Beschluss [2] zugrunde gelegte Anzahl (40 bis 170 Patientinnen und Patienten) wird als eine geeignetere Annäherung an den Umfang der GKV-Zielpopulation angesehen als die aktuell ermittelte Anzahl (102 bis 536 Patientinnen und Patienten).

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Es wurden in der vorliegenden Nutzenbewertung keine Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Daher werden keine Patientenzahlen für Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen ausgewiesen.

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II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU extrapoliert die ermittelte Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation (102 bis 536 Patientinnen und Patienten) für die nächsten 5 Jahre mithilfe der mittleren jährlichen Steigerungsrate der Inzidenz in Höhe von 1,45 % (siehe Schritt 1). Somit berechnet er eine Anzahl von 110 bis 576 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation im Jahr 2030.

II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

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II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:

• Vandetanib oder Cabozantinib

Cabozantinib ist ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten zugelassen [30].

II 2.1 Behandlungsdauer

Die Angaben des pU zur Behandlungsdauer von Selpercatinib und den Wirkstoffen der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen den Fachinformationen [1,30,31]. Da in den Fachinformationen [1,30,31] keine maximale Behandlungsdauer angegeben ist, wird in der vorliegenden Bewertung rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Selpercatinib, Cabozantinib und Vandetanib entsprechen den Fachinformationen und sind plausibel [1,30,31].

Der Verbrauch von Selpercatinib richtet sich nach dem Körpergewicht [1]. Für die untere Grenze des Verbrauchs legt der pU die Dosierungsangaben gemäß Fachinformation [1] für Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg zugrunde. Dies entspricht dem Verbrauch unter Zugrundelegung eines durchschnittlichen Körpergewichts von 12-Jährigen (47,1 kg) [32]. Für die obere Grenze des Verbrauchs legt der pU die Dosierungsangaben gemäß Fachinformation [1] für Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg zugrunde. Dies entspricht dem Verbrauch unter Zugrundelegung des durchschnittlichen Körpergewichts von Erwachsenen (77,7 kg) gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des statistischen Bundesamts aus dem Jahr 2021 [33].

Gemäß Fachinformation von Vandetanib [31] unterscheidet sich der Verbrauch bei Kindern und Jugendlichen zwischen dem 1. Behandlungsjahr und den Folgejahren. Für seine Berechnungen legt der pU für Kinder und Jugendliche ausschließlich die Dosierungsangaben für die Folgejahre zugrunde. Der Verbrauch von Vandetanib bei Jugendlichen richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF). Der pU legt für seine Berechnungen die Du Bois-Formel und die durchschnittlichen Körpermaße eines 12-jährigen Jugendlichen von 47,1 kg bzw. 1,56 m [32] zugrunde und berechnet eine KOF von 1,44 m[2] . Der pU legt hierbei die Dosierungen bei Jugendlichen sowohl für eine KOF von 1,2 m² bis 1,6 m² als auch für eine KOF ab 1,6 m² gemäß

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Fachinformation [31] zugrunde. Letztere Dosierung ist identisch zur Dosierung bei einem Erwachsenen. Die Angaben des pU sind für Jugendliche für die Folgejahre plausibel. Die Angaben des pU zum Verbrauch von Erwachsenen sind plausibel.

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben des pU zu den Kosten von Selpercatinib und den Arzneimitteln der zweckmäßigen Vergleichstherapie geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 01.04.2025 wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Der pU gibt keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen an. Dies ist für Selpercatinib und Vandetanib plausibel [1,31]. Gemäß Fachinformation von Cabozantinib [30] sollen regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen durchgeführt werden, die vom pU unberücksichtigt bleiben.

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6.

Die Angaben des pU zu den Jahrestherapiekosten von Selpercatinib sind plausibel.

Die Angaben des pU zu den Arzneimittelkosten von Cabozantinib sind plausibel. Es können Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen veranschlagt werden, die der pU nicht berücksichtigt.

Die Angaben des pU zu den Jahrestherapiekosten von Vandetanib sind bei den Jugendlichen für Folgejahre plausibel (siehe Abschnitt II 2.2) und bei den Erwachsenen plausibel.

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II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

a. Angaben des pU

b. Die Untergrenze gibt die Kosten für Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg und die Obergrenze für Patientinnen und Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg an.

c. Cabozantinib ist gemäß Fachinformation [30] ausschließlich für erwachsene Patientinnen und Patienten zugelassen.

d. Die Untergrenze gibt die Kosten für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einer KOF ab 1,6 m[2] an. Die Obergrenze gibt die Kosten für Jugendliche mit einer KOF von 1,2 m² bis < 1,6 m² an.

GKV: gesetzliche Krankenversicherung; KOF: Körperoberfläche; MTC: medulläres Schilddrüsenkarzinom; RET: Rearranged during Transfection; pU: pharmazeutischer Unternehmer

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II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU gibt an, dass zu erwartende Versorgungsanteile von Selpercatinib nicht zuverlässig abzuschätzen seien. Zusätzlich macht er Angaben zu Kontraindikationen und erwartet, dass die Patientinnen und Patienten sowohl im ambulanten als auch stationären Bereich behandelt werden.

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II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 B, Abschnitt 3.6)

Ein Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen entfällt, da das zu bewertende Arzneimittel vor dem 01.01.2025 in Verkehr gebracht wurde und somit die Anzahl an Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmern nicht anzugeben ist.

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II 4 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. Eli Lilly. Retsevmo [online]. 04.2025 [Zugriff: 12.06.2025]. URL: https://www.fachinfo.de.

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