A26-04·Toripalimab·Cancer

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Impressum

Herausgeber

Thema

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V

Auftraggeber

Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags

Interne Projektnummer

A26-04

DOI-URL

https://doi.org/10.60584/A26-04

Anschrift des Herausgebers

Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: info@iqwig.de Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500

Zitiervorschlag

(Nasopharynxkarzinom); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung [online]. 2026 [Zugriff: TT.MM.JJJJ]. URL: https://doi.org/10.60584/A26-04.

Schlagwörter

Toripalimab, Cisplatin, Gemcitabin, Nasopharynxkarzinom, Nutzenbewertung, NCT03581786

Keywords

Toripalimab, Cisplatin, Gemcitabin, Nasopharyngeal Carcinoma, Benefit Assessment, NCT03581786

Medizinisch-fachliche Beratung

• Jochem Potenberg, Ev. Waldkrankenhaus, Berlin

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

Beteiligung von Betroffenen

Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG

• Birte Jeiler

• Annalena Dunkel

• Anna-Lena Firle

• Katharina Hirsch

• Simone Johner

• Michaela Florina Kerekes

• Stefan Kobza

• Katrin Nink

• Min Ripoll

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Inhaltsverzeichnis

|---|---| |1|Hintergrund........................................................................................................... 1| |1.1|Zugelassenes Anwendungsgebiet ....................................................................... 1| |1.2|Verlauf des Projekts ........................................................................................... 1| |1.3|Verfahren der frühen Nutzenbewertung ............................................................ 2| |1.4|Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ........................................................ 2| |2|Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige) ...................................... 4| |Teil I:|Nutzenbewertung ............................................................................................... I.1| |Teil II:|Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie ..................... II.1|

1 Hintergrund

1.1 Zugelassenes Anwendungsgebiet

Toripalimab ist für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen. Die vorliegende Dossierbewertung bezieht sich ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet:

Toripalimab wird angewendet in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom.

1.2 Verlauf des Projekts

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Toripalimab (in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.01.2026 übermittelt.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein.

Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen, die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sowie über die Kosten der Therapie für die GKV erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren.

1.3 Verfahren der frühen Nutzenbewertung

Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.4 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 2 Teile, jeweils ggf. plus Anhänge. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments

Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [1]).

Kommentare zum Dossier und zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.

2 Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige)

Diese Dossierbewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines medizinisch-fachlichen Beraters) erstellt. Medizinisch-fachliche Beraterinnen oder Berater, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Satz 2 SGB V „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von dem Berater ein ausgefülltes Formular „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Im Folgenden sind die Angaben zu Beziehungen zusammengefasst. Alle Informationen beruhen auf Selbstangaben der Person anhand des „Formblatts zur Offenlegung von Beziehungen“. Die in diesem Formblatt verwendeten Fragen befinden sich im Anschluss an diese Zusammenfassung.

Im „Formblatt zur Offenlegung von Beziehungen“ wurden folgende 7 Fragen gestellt:

Frage 1: Sind oder waren Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor bei einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband angestellt oder für diese / dieses / diesen selbstständig oder ehrenamtlich tätig bzw. sind oder waren Sie freiberuflich in eigener Praxis tätig?

Frage 2: Beraten Sie oder haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor eine Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. eine Klinik, eine Einrichtung der Selbstverwaltung, eine Fachgesellschaft, ein Auftragsforschungsinstitut), ein pharmazeutisches Unternehmen, einen Medizinproduktehersteller oder einen industriellen Interessenverband beraten (z. B. als Gutachter/-in, Sachverständige/r, in Zusammenhang mit klinischen Studien als Mitglied eines sogenannten Advisory Boards / eines Data Safety Monitoring Boards [DSMB] oder Steering Committees)?

Frage 3: Haben Sie innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor direkt oder indirekt von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband Honorare erhalten (z. B. für Vorträge, Schulungstätigkeiten, Stellungnahmen oder Artikel)?

Frage 4: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen, einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband sogenannte Drittmittel erhalten (d. h. finanzielle Unterstützung z. B. für Forschungsaktivitäten, die Durchführung klinischer Studien, andere wissenschaftliche Leistungen oder Patentanmeldungen)? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 5: Haben Sie oder hat Ihr Arbeitgeber bzw. Ihre Praxis oder die Institution, für die Sie ehrenamtlich tätig sind, innerhalb des laufenden Jahres und der 3 Kalenderjahre davor sonstige finanzielle oder geldwerte Zuwendungen, z. B. Ausrüstung, Personal, Unterstützung bei der Ausrichtung einer Veranstaltung, Übernahme von Reisekosten oder Teilnahmegebühren für Fortbildungen / Kongresse erhalten von einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einer Einrichtung der Selbstverwaltung, einer Fachgesellschaft, einem Auftragsforschungsinstitut), einem pharmazeutischen Unternehmen,

einem Medizinproduktehersteller oder einem industriellen Interessenverband? Sofern Sie in einer größeren Institution tätig sind, genügen Angaben zu Ihrer Arbeitseinheit, z. B. Klinikabteilung, Forschungsgruppe.

Frage 6: Besitzen Sie Aktien, Optionsscheine oder sonstige Geschäftsanteile einer Einrichtung des Gesundheitswesens (z. B. einer Klinik, einem Auftragsforschungsinstitut), eines pharmazeutischen Unternehmens, eines Medizinprodukteherstellers oder eines industriellen Interessenverbands? Besitzen Sie Anteile eines sogenannten Branchenfonds, der auf pharmazeutische Unternehmen oder Medizinproduktehersteller ausgerichtet ist? Besitzen Sie Patente für ein pharmazeutisches Erzeugnis, ein Medizinprodukt, eine medizinische Methode oder Gebrauchsmuster für ein pharmazeutisches Erzeugnis oder ein Medizinprodukt?

Frage 7: Sind oder waren Sie jemals an der Erstellung einer medizinischen Leitlinie oder klinischen Studie beteiligt, die eine mit diesem Projekt vergleichbare Thematik behandelt/e? Gibt es sonstige Umstände, die aus Sicht von unvoreingenommenen Betrachtenden als Interessenkonflikt bewertet werden können, z. B. Aktivitäten in gesundheitsbezogenen Interessengruppierungen bzw. Selbsthilfegruppen, politische, akademische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen?

Teil I: Nutzenbewertung

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Inhaltsverzeichnis

|---|---|---| |I||Tabellenverzeichnis ............................................................................................. I.4| |I||Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... I.6| |I||Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ I.9| |I|1|Kurzfassung der Nutzenbewertung .................................................................... I.10| |I|2|Fragestellung ..................................................................................................... I.19| |I|3|Informationsbeschaffung und Studienpool ........................................................ I.20| ||I|3.1
Eingeschlossene Studien ................................................................................ I.20| ||I|3.2
Studiencharakteristika ................................................................................... I.20| |||I 3.2.1
Studiendesign .................................................................................................. I.24| |||I 3.2.2
Datenschnitte .................................................................................................. I.25| |||I 3.2.3
Geplante Dauer der Nachbeobachtung........................................................... I.26| |||I 3.2.4
Patientencharakteristika ................................................................................. I.27| |||I 3.2.5
Limitationen der JUPITER-02 Studie ................................................................ I.30| |||I 3.2.6
Angaben zum Studienverlauf .......................................................................... I.32| |||I 3.2.7
Angaben zu Folgetherapien ............................................................................. I.34| |||I 3.2.8
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) ................... I.36| |||I 3.2.9
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen| |||Versorgungskontext......................................................................................... I.36| |I|4|Ergebnisse zum Zusatznutzen ............................................................................ I.38| ||I|4.1
Eingeschlossene Endpunkte ........................................................................... I.38| ||I|4.2
Verzerrungspotenzial ..................................................................................... I.41| ||I|4.3
Ergebnisse ..................................................................................................... I.43| ||I|4.4
Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. I.50| |I|5|Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................................... I.54| ||I|5.1
Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ........................................ I.54| ||I|5.2
Gesamtaussage zum Zusatznutzen ................................................................. I.59| |I|6|Literatur ............................................................................................................ I.62| |I|Anhang A
Suchstrategien ......................................................................................... I.65|| |I|Anhang B
Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie JUPITER-02 .................... I.66|| ||I|Anhang B.1
Mortalität .......................................................................................... I.66| ||I|Anhang B.2
Morbidität ......................................................................................... I.67| ||I|Anhang B.3
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ................................................ I.76|

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Tabellenverzeichnis

Seite

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin . I.10 Tabelle 3: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.18 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin . I.19 Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin ..................................................................................................... I.20 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .................. I.21 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .......................................... I.23 Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ....................................... I.27 Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .................................................................................................................... I.28 Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .......................................... I.33 Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin......................................................... I.34 Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ....................................................................................................................... I.36 Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ........................................................... I.39 Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitain ...................................................................................................................... I.42 Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .................................................................................... I.44 Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin .................................................................................... I.51

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin ............................................................................ I.54 Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin ..................................................... I.59 Tabelle 19: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................................. I.61 Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ............................................................................... I.88 Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ............................................................................... I.90 Tabelle 22: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin ....................................... I.91

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02; 4. Datenschnitt (18.11.2022) ....................................................................... I.66 Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................................................................................................... I.67 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.67 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................................................................................................... I.68 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................................................................................................... I.68 Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.69 Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.69 Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................................................................................................... I.70 Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................................................................................................... I.70 Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundtrockenheit (Xerostomie) in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ............................................................................ I.71 Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gefühlsstörungen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.71 Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Sprachprobleme in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.72

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Husten in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.72 Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Krankheitsgefühl in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.73 Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme beim Mundöffnen (Trismus) in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ............................. I.73 Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.74 Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt klebriger Speichel in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.74 Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schluckprobleme in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.75 Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Zahnprobleme in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.75 Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Ernährungssondeneinsatz in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ............................................................................ I.76 Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ............................................................................ I.76 Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.77 Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.77 Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.78 Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.78 Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.79

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme in der Öffentlichkeit zu essen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) .............................................................. I.79 Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme mit Sozialkontakten in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ............................................................................ I.80 Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt verminderte Sexualität in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021) ........................................................................................... I.80 Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUE in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022) ........................................................................................... I.81 Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022) ........................................................... I.81 Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022) ........................................................... I.82 Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: rezidivierend; 4. Datenschnitt (18.11.2022) ..................................................................................................................... I.82 Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: metastasiert; 4. Datenschnitt (18.11.2022) ..................................................................................................................... I.83 Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: männlich; 2. Datenschnitt (08.06.2021) .................................... I.83 Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: weiblich; 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................... I.84 Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: männlich; 2. Datenschnitt (08.06.2021) .................................... I.84 Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: weiblich; 2. Datenschnitt (08.06.2021) ..................................... I.85 Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: rezidivierend; 3. Datenschnitt (08.05.2022) ........................................................................................... I.85 Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: metastasiert; 3. Datenschnitt (08.05.2022) ........................................................................................... I.86

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Abkürzungsverzeichnis

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I 1 Kurzfassung der Nutzenbewertung

Hintergrund

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Toripalimab (in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin) gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.01.2026 übermittelt.

Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Toripalimab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin (im Folgenden Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin) im Vergleich mit Cisplatin und Gemcitabin (im Folgenden Cisplatin + Gemcitabin) als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom (NPC).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen.

Studienpool und Studiendesign

Für die Nutzenbewertung wird die Studie JUPITER-02 herangezogen. Die Studie ist eine abgeschlossene, doppelblinde, multizentrische RCT zum Vergleich von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin mit Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Eingeschlossen wurden ausschließlich asiatische erwachsene Patientinnen und Patienten bis zu einem Alter von 75 Jahren mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem NPC, die keine vorherige systemische Chemotherapie des rezidivierten oder metastasierten NPC erhalten hatten. Des Weiteren mussten die Patientinnen und Patienten in einem guten Allgemeinzustand gemäß einem Eastern Cooperative Oncology GroupPerformance Status (ECOG-PS) von 0 und 1 sein.

Insgesamt wurden 289 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin (N = 146) oder Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (N = 143) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS (0 oder 1) und Krankheitsstadium (rezidivierend oder metastasiert).

Die Behandlung mit Toripalimab im Interventionsarm erfolgte gemäß Fachinformation. Die Chemotherapie umfasste in beiden Studienarmen jeweils Cisplatin + Gemcitabin. Die Behandlung mit der Chemotherapie erfolgte für 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie war die Behandlung mit Toripalimab oder Placebo bis maximal 2 Jahre oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf der Einverständniserklärung, nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes, zum Tod oder Studienende vorgesehen.

Der primäre Endpunkt der Studie JUPITER-02 war das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

Limitation der Studie JUPITER-02

Konsolidierende Bestrahlung

Der G-BA weist darauf hin, dass gemäß der vorliegenden Evidenz die Durchführung einer konsolidierenden, lokoregionären Strahlentherapie insbesondere in Abhängigkeit des Ansprechens auf die systemische Therapie empfohlen wird. Eine entsprechende Strahlentherapie sollte geeigneten Patientinnen und Patienten im Rahmen einer klinischen Studie zur Verfügung stehen. Ebenso wird in der Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) und des European Reference Networks for Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) zur Diagnostik und Behandlung des NPC für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem NPC eine begleitende lokoregionäre Strahlentherapie zur Konsolidierung des Behandlungseffektes einer systemischen Therapie bzw. Verlängerung der Lebensdauer empfohlen. In der JUPITER-02 Studie wiesen etwa 40 % der Patientinnen und

Patienten ein neu diagnostiziertes metastasiertes NPC auf. Laut Studienplanung war jedoch jegliche begleitende Krebstherapie, einschließlich Strahlentherapie, während der Studie nicht erlaubt. Weitere Informationen dazu, wie in der Studie vorgegangen wurde, wenn eine konsolidierende, lokoregionäre Bestrahlung gemäß der Empfehlung der Leitlinien angezeigt war und wie groß der Anteil an Patientinnen und Patienten in der Studie war, die von einer solchen hätten profitieren können, liegen nicht vor. Der fehlende Einsatz einer konsolidierenden Bestrahlung kann sich auf verschiedene patientenrelevante Endpunkte inklusive des Gesamtüberlebens auswirken, dies wird entsprechend bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Studienergebnisse berücksichtigt.

Palliative Bestrahlung und Verfügbarkeit von Bisphosphonaten

Die S3-Leitlinie zu supportiver Therapie bei onkologischen Patientinnen und Patienten empfiehlt zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen eine Therapie mit Bisphosphonaten oder dem Receptor-Activator-of-NF-κB-Ligand(RANK-L)-Inhibitor Denosumab unter Berücksichtigung der vorliegenden Entität. Ebenso wird eine palliative Bestrahlung der Knochenmetastasen empfohlen. Diese kann parallel zur Therapie mit Bisphosphonaten / RANK-L-Inhibitoren durchgeführt werden. Gemäß Studienplanung war die begleitende Behandlung mit Bisphosphonaten zur Behandlung von Knochenmetastasen zulässig, während die Behandlung mit dem RANK-L-Inhibitor Denosumab nicht erlaubt war. Patientinnen und Patienten, die vor Studieneinschluss Denosumab erhalten haben, mussten stattdessen auf ein Bisphosphonat während der Studie wechseln. Weitere Informationen, wie viele Patientinnen und Patienten vor Studienbeginn Denosumab erhalten haben, liegen nicht vor. Insgesamt bleibt unklar, weshalb ein Teil der Patientinnen und Patienten mit Knochenmetastasen im Studienverlauf keine Bisphosphonate erhalten hat. Ebenso bestehen Unsicherheiten dazu, inwieweit in der Studie JUPITER-02 der uneingeschränkte Einsatz einer palliativen Strahlentherapie möglich war. In der JUPITER-02 Studie war eine palliative Strahlentherapie (z. B. zur Behandlung von Knochenmetastasen) erlaubt, sofern es sich dabei um eine Nicht-Zielläsion handelte. Informationen zur Lokalisation der Zielläsionen liegen nicht vor.

Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext

Die JUPITER-02 Studie wurde ausschließlich in Asien durchgeführt. Der Anteil von an Typ I erkrankten Patientinnen und Patienten lag lediglich bei 1 %, während der Anteil an Typ II und Typ III Erkrankungen bei etwa 93 % lag. Darüber hinaus lag bei etwa 2 Drittel der Patientinnen und Patienten eine EBV-Infektion (EBV-DNA ≥ 2000 IU/ml) vor. Aufgrund des im Vergleich zu nicht endemischen Regionen verschwindend geringen Anteils von Typ I NPC und des relativen hohen Anteils mit EBV-Assoziation verbleiben Unsicherheiten, ob die Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vollständig übertragbar sind.

Zusammenfassung

Die oben beschriebenen Unsicherheiten zur konsolidierenden Strahlentherapie, supportiven Begleittherapien und der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext können Auswirkungen auf verschiedene Endpunktkategorien haben und führen zu einer eingeschränkten Aussagesicherheit der Ergebnisse.

Datenschnitte

Die JUPITER-02 Studie ist abgeschlossen und es liegen 4 Datenschnitte vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden für das Gesamtüberleben die Ergebnisse zum 4. Datenschnitt herangezogen, da es sich hierbei um die letzte präspezifizierte Analyse handelt. Für die Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen werden die Ergebnisse des jeweils aktuellsten Datenschnitts herangezogen, zu dem diese Daten noch erhoben wurden (2. Datenschnitt für die Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, 3. Datenschnitt für die Endpunkte zu Nebenwirkungen).

Folgetherapien

In der JUPITER-02 Studie waren antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkung möglich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Endpunkts Gesamtüberleben haben 56 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 74 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm mindestens 1 antineoplastische Folgetherapie erhalten. Angaben zum Anteil von Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression legt der pU zu diesem Zeitpunkt nicht vor. Somit bleibt unklar, wie viele Patientinnen und Patienten einen potenziellen Bedarf an einer Folgetherapie hatten. In beiden Behandlungsarmen waren Chemotherapien die am häufigsten eingesetzten 1. antineoplastischen Folgetherapien. Außerdem haben 13 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 20 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Immuntherapie als 1. Folgetherapie erhalten. Laut den internationalen Leitlinien gibt es keine Standardtherapie für die Zweitund Drittlinienbehandlung im vorliegenden Anwendungsgebiet. Als Behandlungsoptionen werden Immun- und Chemotherapien sowie Strahlentherapie oder Resektion zur Behandlung von Metastasen genannt. Aufgrund fehlender dezidierter Leitlinienempfehlungen wird insgesamt nicht davon ausgegangen, dass den Patientinnen und Patienten in der JUPITER-02 Studie im relevanten Ausmaß wirksame Folgetherapien vorenthalten wurden.

Verzerrungspotenzial

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie JUPITER-02 als niedrig eingestuft.

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben haben ein niedriges Verzerrungspotenzial. Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zur Symptomatik, gesundheitsbezogenen

Lebensqualität und zu Nebenwirkungen wird aufgrund unvollständiger Beobachtung aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlich langer Nachbeobachtung als hoch bewertet. Ein weiterer Grund für das als hoch eingeschätzte Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist die fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung nach Entblindung der Studie zum 1. Datenschnitt.

Für Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Unabhängig von dem hohen Verzerrungspotenzial für alle Endpunkte außer Gesamtüberleben, bestehen relevante Unsicherheiten hinsichtlich der konsolidierenden Strahlentherapie, der Einschränkungen supportiver Begleittherapien ebenso wie der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext. Daher ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse zu allen Endpunkten eingeschränkt. Somit können für alle Endpunkte auf Basis der in der Studie JUPITER-02 gezeigten Effekte maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

Ergebnisse

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bei der Betrachtung der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Darüber hinaus liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen für diese Patientinnen und Patienten ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und QLQ-H&N35)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung, Diarrhö, Mundtrockenheit (Xerostomie), Gefühlsstörungen, Sprachprobleme, Husten, Krankheitsgefühl, Probleme beim Mundöffnen (Trismus), Schmerzen, klebriger Speichel, Schluckprobleme, Zahnprobleme, Ernährungssondeneinsatz

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) sowie Mundtrockenheit (Xerostomie), Gefühlsstörungen, Sprachprobleme, Husten, Krankheitsgefühl, Probleme beim Mundöffnen (Trismus), Schmerzen, klebriger Speichel, Schluckprobleme, Zahnprobleme und Ernährungssondeneinsatz (erhoben mittels EORTC QLQH&N35) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, soziale Funktion, Probleme in der Öffentlichkeit zu essen, Probleme mit Sozialkontakten und verminderte Sexualität

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) sowie Probleme in der Öffentlichkeit zu essen, Probleme mit Sozialkontakten und verminderte Sexualität (erhoben mittels EORTC QLQ-H&N35) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Emotionale Funktion und kognitive Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)

Für die Endpunkte emotionale Funktion und kognitive Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich bei Betrachtung der Gesamtpopulation jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen für Männer ist damit nicht belegt.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Nebenwirkungen

SUEs und schwere UEs

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs

Für die Endpunkte Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Pneumonie (PT, schwere UEs)

Für den Endpunkt Pneumonie zeigt sich bei der Betrachtung der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Darüber hinaus liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein höherer oder geringerer Schaden für diese Gruppe ist damit nicht belegt.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Toripalimab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet:

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aufgrund der Effektmodifikation beim Endpunkt Gesamtüberleben durch das Merkmal Krankheitsstadium (rezidivierend vs. metastasiert) werden die Ergebnisse zum Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie im Folgenden nach Krankheitsstadium getrennt abgeleitet:

Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC

Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC zeigen sich weder positive noch negative Effekte. Für die Endpunkte, die einzelne Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (emotionale Funktion und kognitive Funktion) abbilden, bleibt aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht unklar, ob Effekte in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC vorliegen. Zudem fehlen geeignete Auswertungen zu verschiedenen UE-Endpunkten wie Abbruch wegen UEs, immunvermittelten SUEs und immunvermittelten schweren UEs. Insgesamt ist in der vorliegenden Datensituation für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ein Zusatznutzen nicht belegt.

Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC

Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Demgegenüber steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit erheblichem Ausmaß in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen für den Endpunkt Pneumonie. Für die Endpunkte, die einzelne Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (emotionale Funktion und kognitive Funktion) abbilden, liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Aufgrund dieser Effektmodifikation bleibt unklar, ob Effekte in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC vorliegen. Für Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor. Insgesamt wird für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet.

Zusammenfassung

Zusammenfassend ist für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC in der Erstlinientherapie ein Zusatznutzen nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommenden NPC in Erstlinienbehandlung ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin + Gemcitabin.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 3: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 2 Fragestellung

Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Toripalimab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin (im Folgenden Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin) im Vergleich mit Cisplatin und Gemcitabin (im Folgenden Cisplatin + Gemcitabin) als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom (NPC).

Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.

Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin

Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I 3 Informationsbeschaffung und Studienpool

Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:

Quellen des pU im Dossier:

• Studienliste zu Toripalimab (Stand zum 15.10.2025)

• bibliografische Recherche zu Toripalimab (letzte Suche am 13.11.2025)

• Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Toripalimab (letzte Suche am 15.10.2025)

• Suche auf der Internetseite des G-BA zu Toripalimab (letzte Suche am 17.10.2025)

Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:

• Suche in Studienregistern zu Toripalimab (letzte Suche am 27.01.2026), Suchstrategien siehe I Anhang A

Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.

I 3.1 Eingeschlossene Studien

In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.

Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin

I 3.2 Studiencharakteristika

Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

I 3.2.1 Studiendesign

Die JUPITER-02 Studie ist eine abgeschlossene, doppelblinde, multizentrische RCT zum Vergleich von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin mit Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. In die Studie wurden ausschließlich asiatische erwachsene Patientinnen und Patienten bis zu einem Alter von 75 Jahren mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem NPC eingeschlossen, die keine vorherige systemische Chemotherapie des rezidivierten oder metastasierten NPC erhalten hatten. Des Weiteren mussten die Patientinnen und Patienten in einem guten Allgemeinzustand gemäß einem Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) von 0 und 1 sein.

Insgesamt wurden 289 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin (N = 146) oder Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (N = 143) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS (0 oder 1) und Krankheitsstadium (rezidivierend oder metastasiert).

Die Behandlung mit Toripalimab im Interventionsarm erfolgte gemäß Fachinformation [7]. Die Chemotherapie umfasste in beiden Studienarmen jeweils Cisplatin + Gemcitabin. Beide Wirkstoffe sind im vorliegenden Anwendungsgebiet nicht zugelassen, somit ergibt sich auch keine direkte Empfehlung für die Dosierung und Dauer der Behandlung aus den Fachinformationen [8,9]. Es existiert keine deutsche Leitlinie für die Behandlung des NPC. Internationale Leitlinien empfehlen im vorliegenden Anwendungsgebiet die Chemotherapie mit Cisplatin + Gemcitabin. Die Dosierung und das Therapieschema von Cisplatin + Gemcitabin in der Zulassungsstudie JUPITER-02 entsprechen denen der Studien, auf die sich die Leitlinien beziehen [10-16], ebenso wie dem durch den pU in Modul 3 A zitierten Behandlungsleitfaden des National Health Service (NHS) [17]. Die Behandlung mit der Chemotherapie erfolgte für 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie war die Behandlung mit Toripalimab oder Placebo bis maximal 2 Jahre oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, bis zur

Krankheitsprogression, zum Widerruf der Einverständniserklärung, nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes, zum Tod oder Studienende vorgesehen. Eine Weiterbehandlung mit Toripalimab oder Placebo über die radiologisch bestätigte Krankheitsprogression (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 [RECIST v1.1]) hinaus war jedoch möglich, sofern nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand und weder eine inakzeptable Toxizität noch eine symptomatische Verschlechterung infolge der Progression vorlag.

Der primäre Endpunkt der Studie JUPITER-02 war das progressionsfreie Überleben (PFS). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (UEs).

I 3.2.2 Datenschnitte

Die JUPITER-02 Studie ist abgeschlossen und es liegen 4 Datenschnitte vor:

• 1. Datenschnitt (30.05.2020): primäre PFS-Interimsanalyse, geplant nach dem Auftreten von 130 Progressionsereignissen, die Studie wurde nach dem 1. Datenschnitt entblindet
• 2. Datenschnitt (08.06.2021): zusätzliche PFS-Analyse, durchgeführt zum ursprünglich geplanten Zeitpunkt der PFS-Interimsanalyse (18 Monate nach Randomisierung der 1. Patientin oder des 1. Patienten)
• 3. Datenschnitt (08.05.2022): ungeplante finale Sicherheitsanalyse
• 4. Datenschnitt (18.11.2022): finale Analyse des Gesamtüberlebens, geplant nach dem Auftreten von 130 Todesfällen, und gleichzeitig Studienende (last Patient last Visit)

Zudem lässt sich den Studienunterlagen entnehmen, dass die Prüfärztinnen und Prüfärzte nach dem finalen Datenschnitt vom 18.11.2022 und dem Studienende weiterhin Daten zum Gesamtüberleben erhoben haben und diese zu mehreren, nicht geplanten Zeitpunkten ausgewertet wurden, zuletzt laut Angaben des pU am 24.06.2025.

Der pU legt in Modul 4 A für das Gesamtüberleben Ergebnisse zu allen Datenschnitten vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Ergebnisse zum 4. Datenschnitt herangezogen, da es sich hierbei um die letzte präspezifizierte Analyse handelt.

Für die Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität legt der pU Ergebnisse zum 1. und 2. Datenschnitt vor. Für die Endpunkte zu Nebenwirkungen legt der pU Ergebnisse zum 1., 2. und 3. Datenschnitt vor. Damit liegen entgegen der Modulanforderungen zum finalen Datenschnitt (4. Datenschnitt vom 18.11.2022) ausschließlich Analysen zum Gesamtüberleben, nicht aber zu den weiteren Endpunkten vor. Der pU begründet dies nicht. Allerdings ist dieses Vorgehen in der vorliegenden Situation adäquat. Dies wird im Folgenden erläutert.

Da die letzte Dosis von Toripalimab am 18.11.2021 verabreicht wurde, gilt für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen zum 3. Datenschnitt, dass keine Patientinnen und Patienten mehr unter Beobachtung standen (siehe Abschnitt I 3.2.3) und damit keine weiteren Ereignisse eintreten können.

Für die Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität gibt der pU in Modul 4 A an, diese bis zum 2. Datenschnitt erhoben und analysiert zu haben. Aus den Studienunterlagen geht dies jedoch nicht hervor, sodass unklar bleibt, ob nach dem 2. Datenschnitt weitere Erhebungen stattgefunden haben. In der Studie JUPITER-02 wurde die letzte Patientin bzw. der letzte Patient im Januar 2020 eingeschlossen. Somit standen alle Patientinnen und Patienten zum 2. Datenschnitt mindestens 17 Monate unter Beobachtung. Dies entspricht einer Erhebung der Fragebogen zum EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 zu Zyklus 24, zu dem laut pU noch 69 vs. 9 Patientinnen und Patienten (Interventions- vs. Vergleichsarm) einen Fragebogen ausgefüllt hatten. Weiterhin ist für den Großteil der Items des EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-H&N35 eine 1. Verschlechterung frühzeitig aufgetreten (siehe I Anhang B.2 und I Anhang B.3). Insgesamt ist in der vorliegenden Datensituation selbst bei einer Erhebung über den 2. Datenschnitt hinaus, nicht davon auszugehen, dass eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt der Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität zu relevanten Änderungen in den Effektschätzungen geführt hätte.

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden daher für die Endpunkte zu den Nebenwirkungen die Auswertungen zum 3. Datenschnitt und für die Endpunkte zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Auswertungen zum 2. Datenschnitt herangezogen.

I 3.2.3 Geplante Dauer der Nachbeobachtung

Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die einzelnen Endpunkte.

Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (für Nebenwirkungen zuzüglich bis zu 60 Tage) erhoben wurden. Um eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.

I 3.2.4 Patientencharakteristika

Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie.

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation sowie Studien- / Therapieabbruch – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Die Patientencharakteristika sind zwischen den beiden Behandlungsarmen der JUPITER-02 Studie weitgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 46 bzw. 50 Jahre alt, überwiegend männlich (85 % bzw. 81 %) und ausschließlich asiatischer Abstammung. In beiden Studienarmen wies die Mehrheit der Patientinnen und Patienten ein nicht keratinisierendes, undifferenziertes NPC (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Typ III) (90 % bzw. 91 %) auf. Bei etwa 2 Dritteln der Patientinnen und Patienten lag der Epstein-BarrVirus (EBV)-DNA Titer ≥ 2000 IU/ml. Ca. 40 % der Patientinnen und Patienten befand sich zu Studienbeginn im primär metastasierten Stadium.

Die Therapie wurde häufiger im Vergleichsarm abgebrochen (78 %) als im Interventionsarm (64 %). In beiden Studienarmen war der Hauptgrund für den vorzeitigen Therapieabbruch das Auftreten einer Krankheitsprogression (62 % im Vergleichsarm vs. 38 % im Interventionsarm). Die Studie abgebrochen haben 48 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm bzw. 60 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm. Diese Angaben umfassen auch Patientinnen und Patienten, die im Studienverlauf verstorben sind (39 % vs. 53 %).

I 3.2.5 Limitationen der JUPITER-02 Studie

Konsolidierende Bestrahlung

Der G-BA weist darauf hin, dass gemäß der vorliegenden Evidenz die Durchführung einer konsolidierenden, lokoregionären Strahlentherapie insbesondere in Abhängigkeit des Ansprechens auf die systemische Therapie empfohlen wird. Eine entsprechende Strahlentherapie sollte geeigneten Patientinnen und Patienten im Rahmen einer klinischen Studie zur Verfügung stehen. Ebenso wird in der Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) und des European Reference Networks for Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) zur Diagnostik und Behandlung des NPC für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem NPC eine begleitende lokoregionäre Strahlentherapie zur Konsolidierung des Behandlungseffektes einer systemischen Therapie bzw. Verlängerung der Lebensdauer empfohlen [13]. Diese Empfehlung beruht auf den Ergebnissen einer randomisierten Studie bei Patientinnen und Patienten mit de novo metastasiertem NPC [18].

In der JUPITER-02 Studie wiesen etwa 40 % der Patientinnen und Patienten ein neu diagnostiziertes metastasiertes NPC auf. Laut Studienplanung war jedoch jegliche begleitende Krebstherapie, einschließlich Strahlentherapie, während der Studie nicht erlaubt. Dies spiegelt sich entsprechend in den Ergebnissen der Studie wider. Lediglich 2 Patientinnen bzw. Patienten (< 1 %) erhielten während der Studie eine begleitende Strahlentherapie (1 zur Bestrahlung von Knochenläsionen und 1 als palliative Strahlentherapie). Weitere Informationen dazu, wie in der Studie vorgegangen wurde, wenn eine konsolidierende, lokoregionäre Bestrahlung gemäß der Empfehlung der Leitlinien angezeigt war und wie groß der Anteil an Patientinnen und Patienten in der Studie war, die von einer solchen hätten profitieren können, liegen nicht vor. Der fehlende Einsatz einer konsolidierenden Bestrahlung

kann sich auf verschiedene patientenrelevante Endpunkte inklusive des Gesamtüberlebens auswirken, dies wird entsprechend bei der Bewertung der Aussagesicherheit der Studienergebnisse berücksichtigt.

Palliative Bestrahlung und Verfügbarkeit von Bisphosphonaten

Die S3-Leitlinie zu supportiver Therapie bei onkologischen Patientinnen und Patienten empfiehlt zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen eine Therapie mit Bisphosphonaten oder dem Receptor-Activator-of-NF-κB-Ligand(RANK-L)-Inhibitor Denosumab unter Berücksichtigung der vorliegenden Entität [19]. Ebenso wird eine palliative Bestrahlung der Knochenmetastasen empfohlen. Diese kann parallel zur Therapie mit Bisphosphonaten / RANK-L-Inhibitoren durchgeführt werden.

Gemäß Studienplanung war die begleitende Behandlung mit Bisphosphonaten zur Behandlung von Knochenmetastasen zulässig, während die Behandlung mit dem RANK-LInhibitor Denosumab nicht erlaubt war. Patientinnen und Patienten, die vor Studieneinschluss Denosumab erhalten haben, mussten stattdessen auf ein Bisphosphonat während der Studie wechseln. Weitere Informationen, wie viele Patientinnen und Patienten vor Studienbeginn Denosumab erhalten haben, liegen nicht vor. Bei 40 % der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten lagen zu Baseline Knochenmetastasen vor und 24 % erhielten im Verlauf der Studie Bisphosphonate als Begleittherapie. Insgesamt bleibt unklar, weshalb ein Teil der Patientinnen und Patienten mit Knochenmetastasen im Studienverlauf keine Bisphosphonate erhalten hat.

Ebenso bestehen Unsicherheiten dazu, inwieweit in der Studie JUPITER-02 der uneingeschränkte Einsatz einer palliativen Strahlentherapie möglich war. In der JUPITER-02 Studie war eine palliative Strahlentherapie (z. B. zur Behandlung von Knochenmetastasen) erlaubt, sofern es sich dabei um eine Nicht-Zielläsion handelte. Informationen zur Lokalisation der Zielläsionen liegen nicht vor. Insgesamt hat nur 1 Patientin bzw. ein Patient eine palliative Strahlentherapie im Studienverlauf erhalten (siehe oben).

Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext

Laut WHO kann das NPC in drei histologische Subtypen unterteilt werden: keratinisierend (Typ I), nicht keratinisierend, differenziert (Typ II) und nicht keratinisierend, undifferenziert (Typ III). Die Häufigkeiten dieser Subtypen variieren regional. In Asien werden etwa 97 % der Tumore den Typen II und III zugeordnet und es besteht eine starke Assoziation mit dem EBV [20-22]. Verschiedene in nicht endemischen Gebieten durchgeführte Studien zeigen, dass der Anteil an Typ I NPC in diesen Regionen bei etwa 12 % lag [23,24].

Die JUPITER-02 Studie wurde ausschließlich in Asien durchgeführt. Der Anteil von an Typ I erkrankten Patientinnen und Patienten lag lediglich bei 1 %, während der Anteil an Typ II und Typ III Erkrankungen bei etwa 93 % lag. Darüber hinaus lag bei etwa 2 Drittel der Patientinnen

und Patienten eine EBV-Infektion (EBV-DNA ≥ 2000 IU/ml) vor. Zwar liegen den Angaben des pU in Modul 4 A zufolge keine Hinweise auf eine verminderte Wirksamkeit von Toripalimab für den Typ I vor (siehe weitere Ausführungen des pU hierzu in Abschnitt I 3.2.9). Aufgrund des im Vergleich zu nicht endemischen Regionen verschwindend geringen Anteils von Typ I NPC und des relativen hohen Anteils mit EBV-Assoziation verbleiben Unsicherheiten, ob die Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vollständig übertragbar sind.

Zusammenfassung

Die oben beschriebenen Unsicherheiten zur konsolidierenden Strahlentherapie, supportiven Begleittherapien und der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext können Auswirkungen auf verschiedene Endpunktkategorien haben und führen zu einer eingeschränkten Aussagesicherheit der Ergebnisse (siehe Abschnitt I 4.2).

I 3.2.6 Angaben zum Studienverlauf

Tabelle 10 zeigt die mittlere und mediane Behandlungsdauer der Patientinnen und Patienten und die mittlere und mediane Beobachtungszeit für einzelne Endpunkte.

Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

In der JUPITER-02 Studie war die mediane Behandlungsdauer im Interventionsarm etwa 6 Monate länger als im Vergleichsarm (15,1 Monate vs. 8,6 Monate).

Die mediane und mittlere Beobachtungsdauer für den Endpunkt Gesamtüberleben ist zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt vom 18.11.2022) zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Im Gegensatz dazu weichen die medianen Beobachtungsdauern für die weiteren Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität bzw. Nebenwirkungen deutlich voneinander ab, da die medianen Beobachtungsdauern des Vergleichsarms 54,1 % bzw. 60,4 % der Mediane der

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Beobachtungsdauern des Interventionsarms entsprechen. Darüber hinaus waren die Beobachtungsdauern dieser Endpunkte in beiden Armen gegenüber der Beobachtungsdauer des Gesamtüberlebens verkürzt, da sie an das Behandlungsende (für Nebenwirkungen zuzüglich 60 Tage) gekoppelt waren.

I 3.2.7 Angaben zu Folgetherapien

Tabelle 11 zeigt, welche Folgetherapien Patientinnen und Patienten nach Absetzen der Studienmedikation erhalten haben.

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien (≥ 2 % der Patientinnen und Patienten in ≥ 1 Behandlungsarm) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

In der JUPITER-02 Studie waren antineoplastische Folgetherapien in beiden Studienarmen ohne Einschränkung möglich.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Endpunkts Gesamtüberleben (Datenschnitt vom 18.11.2022) haben 56 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 74 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm mindestens 1 antineoplastische Folgetherapie erhalten. Angaben zum Anteil von Patientinnen und Patienten mit Krankheitsprogression legt der pU zu diesem Datenschnitt nicht vor. Somit bleibt unklar, wie viele Patientinnen und Patienten einen potenziellen Bedarf an einer Folgetherapie hatten. Die im Folgenden angegebenen Anteilswerte der Folgetherapien beziehen sich jeweils auf die Gesamtzahl der randomisierten Patientinnen und Patienten.

In beiden Behandlungsarmen waren Chemotherapien die am häufigsten eingesetzten 1. antineoplastischen Folgetherapien (Pyrimidinanaloga, Taxane, Platinverbindungen). Außerdem haben 13 % der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm und 20 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Immuntherapie als 1. Folgetherapie erhalten. Die Daten zu allen Folgetherapien zeigen, dass der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Immuntherapie als Folgetherapie in beiden Behandlungsarmen im Verlauf gestiegen ist (32 % vs. 40 %). Außerdem haben 6 bzw. 9 Patientinnen und Patienten eine Strahlentherapie als Folgetherapie erhalten.

Laut den internationalen Leitlinien gibt es keine Standardtherapie für die Zweit- und Drittlinienbehandlung im vorliegenden Anwendungsgebiet [10,13,14]. Als Behandlungsoptionen werden Immun- und Chemotherapien sowie Strahlentherapie oder Resektion zur Behandlung von Metastasen genannt. Aufgrund fehlender dezidierter Leitlinienempfehlungen wird insgesamt nicht davon ausgegangen, dass den Patientinnen und Patienten in der JUPITER-02 Studie im relevanten Ausmaß wirksame Folgetherapien vorenthalten wurden.

I 3.2.8 Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)

Tabelle 12 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf Studienebene).

Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie JUPITER-02 als niedrig eingestuft.

I 3.2.9 Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext

Der pU beschreibt, dass die Ergebnisse der JUPITER-02 Studie auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien. Er begründet dies mit der Einschätzung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), die auf Basis der Studiendaten die Zulassung von Toripalimab in Europa erteilt habe. Die Entscheidung über die Zulassung beruhe darauf, dass die biologischen Merkmale des NPC sowie der Wirkmechanismus von Programmed Cell Death Protein-1(PD-1)-Inhibitoren wie Toripalimab populationsübergreifend vergleichbar und unabhängig von ethnischer Herkunft wirksam seien, was bereits in zahlreichen Tumorentitäten weltweit bestätigt worden sei. Darüber seien die in der Studie beobachteten Überlebensvorteile konsistent mit Ergebnissen anderer Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab, die auch in europäischen Populationen erfolgreich eingesetzt

werden würden. Außerdem verweist er darauf, dass der in Europa häufigere als in Asien vorkommende keratinisierende Subtyp von NPC in der Studie zwar unterrepräsentiert sei, es aber keine Hinweise auf eine verminderte Wirksamkeit in dieser Population gäbe.

Der pU legt keine weiteren Informationen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext vor. Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse siehe auch den Abschnitt zu Limitationen der Studie in Abschnitt I 3.2.5.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I 4 Ergebnisse zum Zusatznutzen

I 4.1 Eingeschlossene Endpunkte

In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:

• Mortalität

• Gesamtüberleben

• Morbidität

• Symptomatik

• erhoben mittels European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Cancer 30 (EORTC QLQ-C30) und EORTC QLQ-Head and Neck 35 (H&N35)

• gesundheitsbezogene Lebensqualität

• erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und QLQ-H&N35

• Nebenwirkungen

• schwerwiegende UEs (SUEs)

• schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Grad ≥ 3)

• Abbruch wegen UEs

• immunvermittelte SUEs

• immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)

• gegebenenfalls weitere spezifische UEs

Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im Dossier (Modul 4 A) weitere Endpunkte heranzieht.

Tabelle 13 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung stehen.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

• a. Schwere UEs sind operationalisiert als UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3.

b. keine geeigneten Daten vorhanden; zur Begründung siehe Abschnitt I 4.1 der vorliegenden Dossierbewertung

CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; PT: bevorzugter Begriff; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Cancer 30; QLQH&N35: Quality of Life Questionnaire-Head and Neck 35; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis

Anmerkungen zu Endpunkten

Patientenberichtete Endpunkte zur Symptomatik und gesundheitsbezogener Lebensqualität

Operationalisierungen patientenberichteter Endpunkte

Der pU legt in Modul 4 A für die patientenberichteten Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35) jeweils post hoc durchgeführte Responderanalysen zur Zeit bis zur 1. Verschlechterung und zur 1. Verbesserung um ≥ 10 Punkte vor. Aufgrund des im vorliegenden Anwendungsgebiet zu erwarteten progredienten Krankheitsverlaufs sind für die vorliegende Nutzenbewertung Auswertungen zur 1. Verschlechterung relevant.

Symptomatik erhoben mittels EORTC QLQ-H&N35

Der pU legt in Modul 4 A für den patientenberichteten Endpunkt Symptomatik Ergebnisse zu 15 Skalen vor, die mit dem EORTC QLQ-H&N35 erhoben wurden. Diese umfassen Einzel- und Multi-Item-Skalen, welche zum Großteil auf einer Skala von 1 („nicht auftretend“) bis 4 („sehr stark auftretend“) bewertet werden sollten. Der EORTC QLQ-H&N35 umfasst des Weiteren auch 4 Skalen, für die die Patientenrelevanz nicht sicher gegeben ist. Hierbei handelt es sich

um die Skalen Schmerzmitteleinnahme, Nahrungsergänzungsmitteleinnahme, Gewichtsabnahme und Gewichtszunahme. Bei diesen Skalen wird lediglich eine Ja- / NeinAbfrage durchgeführt, ob die Patientinnen und Patienten in den vergangenen 7 Tagen Schmerzmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel eingenommen haben bzw. ob es zu einer

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Gewichtszunahme bzw. -abnahme gekommen ist, ohne dass die Patientinnen und Patienten die entsprechende Belastung bewerten. Aus diesem Grund werden diese Skalen nur ergänzend dargestellt.

Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen

Operationalisierung Abbruch wegen UEs

Der pU zeigt in Modul 4 A nur die UEs, die zum Therapieabbruch von Toripalimab bzw. Placebo führten, während die Ereignisse, die zum Abbruch der Chemotherapiekomponenten führten, nicht berücksichtigt werden. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht und die relevante Operationalisierung („Abbruch mindestens einer Wirkstoffkomponente“) liegt für die Nutzenbewertung nicht vor. Gemäß Modulvorlage ist die Gesamtrate der Abbrüche wegen UEs vollständig vorzulegen. Aus diesem Grund werden die in Modul 4 A dargestellten Ergebnisse der Studie JUPITER-02 für den Endpunkt Abbruch wegen UEs als nicht geeignet angesehen und nicht zur Bewertung herangezogen.

Operationalisierung immunvermittelter UEs (SUEs und schwere UEs)

Die Endpunkte immunvermittelte UEs (SUEs und schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) sind für die Bewertung eines Immuncheckpoint-Inhibitors wie auch Toripalimab von besonderer Bedeutung. Der Stellenwert dieser für Immuncheckpoint-Inhibitoren spezifischen UEs ist allgemein anerkannt und zeigt sich beispielsweise auch darin, dass die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) in der aktuellen Version ihrer Leitlinie zur Supportiven Therapie bei onkologischen Patientinnen und Patienten ein eigenes Kapitel zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von immunvermittelten UEs aufgenommen hat [19]. Bei immunvermittelten UEs (SUEs und schwere UEs) handelt es sich um patientenrelevante Endpunkte für die Bewertung von Immuncheckpoint-Inhibitoren, die in der Vergangenheit bei der Bewertung von Wirkstoffen dieser Wirkstoffgruppe regelhaft herangezogen wurden.

Der pU legt in Modul 4 A für die immunvermittelten UEs (SUEs und schwere UEs) keine Ergebnisse zu den Gesamtraten vor. Stattdessen stellt er in Modul 4 A lediglich isoliert die Ergebnisse zu immunbedingter Myokarditis und Leberfunktionsstörung als a priori definierte UEs von besonderem Interesse (UESI) dar, die sich jeweils von 1 bevorzugten Begriff (PT) des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) ableiten. Eine umfassende Abbildung der Gesamtrate immunvermittelter UEs ist damit nicht gegeben.

In den Studienunterlagen liegen des Weiteren Ergebnisse zu vom Prüfarzt erhobenen immunvermittelten UEs und zu durch den Sponsor bestimmten immunvermittelten UEs vor. Die durch den Sponsor bestimmten immunvermittelten UEs wurden entsprechend der Angaben im Studienbericht zunächst anhand einer prädefinierte PT-Liste identifiziert, in

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

weiteren Schritten aber an verschiedene Bedingungen geknüpft (direkter Zusammenhang mit der Studienmedikation, Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden).

Keine der beiden Operationalisierungen ist in dieser Form für die Nutzenbewertung geeignet. Durch die Verknüpfung der Erhebung der immunvermittelten UEs an Bedingungen (Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder Einschätzung des Prüfpersonals) ist nicht gesichert, dass die immunvermittelten UEs vollständig und hinreichend erfasst werden. Insgesamt stehen somit keine geeigneten Daten für die Bewertung zur Verfügung.

Für eine umfassende Nutzenbewertung wäre stattdessen eine Auswertung aller aufgetretenen Ereignisse entsprechend der in den Studienunterlagen beschriebenen prädefinierten Liste von MedDRA PTs für immunvermittelte UEs erforderlich. Dabei sollten alle entsprechenden Ereignisse unabhängig von zusätzlichen Bedingungen berücksichtigt werden. Zudem sollten aufgrund der unterschiedlich langen Beobachtungsdauern zwischen den beiden Behandlungsarmen (siehe Abschnitt I 3.2.6) Ereigniszeitanalysen für die immunvermittelten UEs (SUEs und schwere UEs) vorgelegt werden.

I 4.2 Verzerrungspotenzial

Tabelle 14 beschreibt das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der relevanten Endpunkte.

Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitain

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben haben ein niedriges Verzerrungspotenzial.

Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35, wird als hoch eingeschätzt. Maßgeblicher Grund hierfür ist die unvollständige Beobachtung aus potenziell informativen Gründen bei unterschiedlich langer Nachbeobachtung. Dies resultiert vor allem aus den durch Krankheitsprogression hervorgerufenen Behandlungs- und daraus resultierenden Beobachtungsabbrüchen. Außerdem führte die Entblindung der Studie zum 1. Datenschnitt vom 30.05.2020 ab diesem Zeitpunkt zur fehlenden Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung. Den Studienunterlagen ist zu entnehmen, dass zum Zeitpunkt der Entblindung die Behandlung mit der Chemotherapie bei allen Patientinnen und Patienten beendet war und die Patientinnen und Patienten bereits für mindestens 5 Monate unter Beobachtung standen, dies entspricht ca. 9 Erhebungen der patientenberichteten Endpunkte. Dieser Aspekt wirkt sich somit erst im späteren Verlauf der Erhebung und nicht für alle Patientinnen und Patienten aus.

Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu der Endpunktkategorie Nebenwirkungen wird aufgrund unvollständiger Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen wie bereits bei

den Endpunkten zur Symptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität beschrieben jeweils als hoch bewertet.

Für Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor (siehe Abschnitt I 4.1). Daher entfällt die Einschätzung des Verzerrungspotenzials.

Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit

Unabhängig von dem hohen Verzerrungspotenzial für alle Endpunkte außer Gesamtüberleben, bestehen relevante Unsicherheiten hinsichtlich der konsolidierenden Strahlentherapie, der Einschränkungen supportiver Begleittherapien ebenso wie der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext (siehe Abschnitt I 3.2.5). Daher ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse zu allen Endpunkten eingeschränkt. Somit können für alle Endpunkte auf Basis der in der Studie JUPITER-02 gezeigten Effekte maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen Zusatznutzen, abgeleitet werden.

I 4.3 Ergebnisse

Tabelle 15 fasst die Ergebnisse zum Vergleich von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin mit Placebo + Cisplatin + Gemcitabin bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem NPC zusammen. Die Daten aus dem Dossier des pU werden, wo notwendig, durch eigene Berechnungen ergänzt.

Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Ereigniszeitanalysen sind in I Anhang B und die Ergebnisse zu häufigen UEs, SUEs, und schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sind in I Anhang C dargestellt.

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Auf Basis der verfügbaren Informationen können für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Die Gründe hierfür sind in Abschnitt I 4.2 beschrieben.

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bei der Betrachtung der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Darüber hinaus liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen für diese Patientinnen und Patienten ist damit nicht belegt.

Morbidität

Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und QLQ-H&N35)

Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung, Diarrhö, Mundtrockenheit (Xerostomie), Gefühlsstörungen, Sprachprobleme, Husten, Krankheitsgefühl, Probleme beim Mundöffnen (Trismus), Schmerzen, klebriger Speichel, Schluckprobleme, Zahnprobleme, Ernährungssondeneinsatz

Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) sowie Mundtrockenheit (Xerostomie), Gefühlsstörungen, Sprachprobleme, Husten, Krankheitsgefühl, Probleme beim Mundöffnen (Trismus), Schmerzen, klebriger Speichel, Schluckprobleme, Zahnprobleme und Ernährungssondeneinsatz (erhoben mittels EORTC QLQH&N35) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, soziale Funktion, Probleme in der Öffentlichkeit zu essen, Probleme mit Sozialkontakten und verminderte Sexualität

Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) sowie Probleme in der Öffentlichkeit zu essen, Probleme mit Sozialkontakten und verminderte Sexualität (erhoben mittels EORTC QLQ-H&N35) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist für diese Endpunkte damit nicht belegt.

Emotionale Funktion und kognitive Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)

Für die Endpunkte emotionale Funktion und kognitive Funktion des EORTC QLQ-C30 zeigt sich bei Betrachtung der Gesamtpopulation jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es liegt jedoch jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Frauen ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Männer ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen für Männer ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

SUEs und schwere UEs

Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs

Für die Endpunkte Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen jeweils keine geeigneten Daten vor. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt.

Pneumonie (PT, schwere UEs)

Für den Endpunkt Pneumonie zeigt sich bei der Betrachtung der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Darüber hinaus liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor (siehe Abschnitt I 4.4). Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein höherer oder geringerer Schaden für diese Gruppe ist damit nicht belegt.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I 4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren

Für die vorliegende Nutzenbewertung werden folgende Subgruppenmerkmale betrachtet:

• Alter (≤ 50 vs. > 50 Jahre)

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)

• Krankheitsstadium nach einem interaktiven Web-Antwortsystem (IWRS) (rezidivierend vs. metastasiert)

Interaktionstests werden durchgeführt, wenn mindestens 10 Patientinnen und Patienten pro Subgruppe in die Analyse eingehen. Bei binären Daten müssen darüber hinaus in mindestens 1 Subgruppe mindestens 10 Ereignisse vorliegen.

Es werden nur die Ergebnisse dargestellt, bei denen eine Effektmodifikation mit einer statistisch signifikanten Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppenmerkmal (p-Wert < 0,05) vorliegt. Zudem werden ausschließlich Subgruppenergebnisse dargestellt, wenn mindestens in einer Subgruppe ein statistisch signifikanter und relevanter Effekt vorliegt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven zu den Subgruppenergebnissen sind in I Anhang B.5 dargestellt.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 16: Subgruppen (Mortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Mortalität

Gesamtüberleben

Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt eine statistisch signifikante Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Daraus ergibt sich für

Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich für diese Subgruppe kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

emotionale Funktion und kognitive Funktion (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)

Für die Endpunkte emotionale Funktion und kognitive Funktion (erhoben mittels EORTC QLQC30) liegt jeweils eine statistisch signifikante Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich für diese Endpunkte für Frauen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Für Männer zeigt sich hingegen jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich für diese Endpunkte für diese Subgruppe jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen für Männer ist damit nicht belegt.

Nebenwirkungen

Pneumonie (PT, schwere UEs)

Für den Endpunkt Pneumonie liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsstadium vor. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Placebo + Cisplatin + Gemcitabin. Es ergibt sich für diese Subgruppe ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Es ergibt sich für diese Subgruppe kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein höherer oder geringerer Schaden für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ist damit nicht belegt.

I 5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Nachfolgend wird die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene hergeleitet. Dabei werden die verschiedenen Endpunktkategorien und die Effektgrößen berücksichtigt. Die hierzu verwendete Methodik ist in den Allgemeinen Methoden des IQWiG erläutert [25].

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen anhand der Aggregation der auf Endpunktebene hergeleiteten Aussagen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

I 5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene

Ausgehend von den in Kapitel I 4 dargestellten Ergebnissen wird das Ausmaß des jeweiligen Zusatznutzens auf Endpunktebene eingeschätzt (siehe Tabelle 17).

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

I 5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen

Tabelle 18 fasst die Resultate zusammen, die in die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens einfließen.

Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin

In der Gesamtschau zeigen sich positive und negative Effekte von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aufgrund der Effektmodifikation beim Endpunkt Gesamtüberleben durch das Merkmal Krankheitsstadium (rezidivierend vs. metastasiert) werden die Ergebnisse zum Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie im Folgenden nach Krankheitsstadium getrennt abgeleitet:

Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC

Für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC zeigen sich weder positive noch negative Effekte. Für die Endpunkte, die einzelne Aspekte der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität (emotionale Funktion und kognitive Funktion) abbilden, bleibt aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht unklar, ob Effekte in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC vorliegen. Zudem fehlen geeignete Auswertungen zu verschiedenen UE-Endpunkten wie Abbruch wegen UEs, immunvermittelten SUEs und immunvermittelten schweren UEs. Insgesamt ist in der vorliegenden Datensituation für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC ein Zusatznutzen nicht belegt.

Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC

Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. Demgegenüber steht ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit erheblichem Ausmaß in der Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen für den Endpunkt Pneumonie. Für die Endpunkte, die einzelne Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (emotionale Funktion und kognitive Funktion) abbilden, liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Aufgrund dieser Effektmodifikation bleibt unklar, ob Effekte in der Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC vorliegen. Für Abbruch wegen UEs, immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs liegen keine geeigneten Daten vor. Insgesamt wird für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet.

Zusammenfassung

Zusammenfassend ist für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC in der Erstlinientherapie ein Zusatznutzen nicht belegt. Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommenden NPC in Erstlinienbehandlung ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin + Gemcitabin.

Tabelle 19 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 19: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens

Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem, oder metastasiertem NPC in Erstlinienbehandlung einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen beansprucht.

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I 6 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

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9. Accord Healthcare. Fachinformation Gemcitabin Accord 100 mg/ml, Konzentrat zur -

Herstellung einer Infusionslösung [online]. 01.2025. URL: https://www.accord -

healthcare.de/sites/default/files/2024

01/Accord_Fachinformation_Gemcitabin_100%20mg_ml.pdf.

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Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

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onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Supportivtherapie/Version_2/LL _Supportive_Therapie_Langversion_2.0.pdf.

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Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Anhang A Suchstrategien

Studienregister

Suche zu Toripalimab

1. ClinicalTrials.gov

Anbieter: U.S. National Institutes of Health

• URL: http://www.clinicaltrials.gov

• Eingabeoberfläche: Expert Search

Suchstrategie

AREA[ConditionSearch](Nasopharyngeal Carcinoma) AND AREA[BasicSearch](Toripalimab OR JS-001)

2. EU Clinical Trials Register

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

Toripalimab OR JS001 OR JS-001 OR (JS 001)

3. Clinical Trials Information System (CTIS)

Anbieter: European Medicines Agency

• URL: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials

• Eingabeoberfläche: Basic Search

Suchstrategie

Toripalimab, JS001, JS-001

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Anhang B Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie JUPITER-02

I Anhang B.1 Mortalität

Gesamtüberleben

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02; 4. Datenschnitt (18.11.2022)

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I Anhang B.2 Morbidität

Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Fatigue in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Übelkeit und Erbrechen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Dyspnoe in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schlaflosigkeit in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Appetitverlust in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Verstopfung in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Diarrhö in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-H&N35)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Mundtrockenheit (Xerostomie) in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gefühlsstörungen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Sprachprobleme in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Husten in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Krankheitsgefühl in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme beim Mundöffnen (Trismus) in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schmerzen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt klebriger Speichel in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Schluckprobleme in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Zahnprobleme in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Ernährungssondeneinsatz in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

I Anhang B.3 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt globaler Gesundheitsstatus in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte);

2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt körperliche Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Rollenfunktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt soziale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

EORTC QLQ-H&N35

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme in der Öffentlichkeit zu essen in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Probleme mit Sozialkontakten in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt verminderte Sexualität in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-H&N35, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Anhang B.4 Nebenwirkungen

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt SUE in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022)

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; 3. Datenschnitt (08.05.2022)

I Anhang B.5 Subgruppenanalysen

Gesamtüberleben

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: rezidivierend; 4. Datenschnitt (18.11.2022)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Gesamtüberleben in der Studie JUPITER02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: metastasiert; 4. Datenschnitt (18.11.2022)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

EORTC QLQ-C30

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: männlich; 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt emotionale Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: weiblich; 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: männlich; 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt kognitive Funktion in der Studie JUPITER-02 (EORTC QLQ-C30, Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte); Subgruppe Geschlecht: weiblich; 2. Datenschnitt (08.06.2021)

Nebenwirkungen

Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: rezidivierend; 3. Datenschnitt (08.05.2022)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Abbildung 40: Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Pneumonie (PT, schwere UEs) in der Studie JUPITER-02; Subgruppe Krankheitsstadium nach IWRS: metastasiert; 3. Datenschnitt (08.05.2022)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

I Anhang C Ergebnisse zu Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Tabellen werden für die Gesamtraten der UEs, SUEs und schweren UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) Ergebnisse für Systemorganklassen (SOCs) und PTs gemäß MedDRA jeweils auf Basis folgender Kriterien dargestellt:

• Gesamtrate UEs (unabhängig vom Schweregrad): Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• Gesamtraten schwere UEs (z. B. CTCAE-Grad ≥ 3) und SUEs: Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

• zusätzlich für alle Ereignisse unabhängig vom Schweregrad: Ereignisse, die bei mindestens 10 Patientinnen und Patienten und bei mindestens 1 % der Patientinnen und Patienten in 1 Studienarm aufgetreten sind

Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs lagen keine geeigneten Daten vor.

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Tabelle 20: Häufige UEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin (mehrseitige Tabelle)

Tabelle 21: Häufige SUEs[a] – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

|---|---| |Studie
SOCb
PTb|Patientinnen und Patienten mit Ereignis
n (%)| ||Toripalimab +
Cisplatin + Gemcitabin
N = 146
Placebo +
Cisplatin + Gemcitabin
N = 143| |JUPITER-02 (Datenschnitt: 08.05.2022)|| |**Gesamtrate SUEsc **|64 (43,8)
62 (43,4)| |Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Leukopenie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie|39 (26,7)
39 (27,3)
13 (8,9)
14 (9,8)
12 (8,2)
13 (9,1)
15 (10,3)
9 (6,3)
21 (14,4)
23 (16,1)
19 (13,0)
10 (7,0)
14 (9,6)
5 (3,5)| |a. Ereignisse, die in mindestens 1 Studienarm bei ≥ 5 % der Patientinnen und Patienten aufgetreten sind
b. MedDRA-Version 23.0; SOC- und PT-Schreibweise ohne Anpassung aus Modul 4 A übernommen
c. dargestellt sind SUEs inkl. PT „Krankheitsprogression“
MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; n: Anzahl
Patientinnen und Patienten mit mindestens 1 Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten;
PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOC: Systemorganklasse;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis||

Tabelle 22: Häufige schwere UEs[a] (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin vs. Placebo + Cisplatin + Gemcitabin

I Anhang D Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Nachfolgend werden die Angaben des pU aus Modul 1, Abschnitt 1.8 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ ohne Anpassung dargestellt.

„Die folgenden Angaben zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung wurden der Fachinformation von LOQTORZI® entnommen.

Die Behandlung ist von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen ein-zuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für LOQTORZI® beträgt 240 mg alle 3 Wochen (q3w) als intravenöse Infusion, wobei die erste Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten zu geben ist. Wenn bei der ersten Infusion keine wesentlichen infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt werden.

Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder maximal 24 Monate lang fortgesetzt werden.

Dosisanpassungen

Es ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels anderer, in Kombination mit LOQTORZI® anzuwendender Präparate zu beachten.

Therapiepass

Alle Ärzte, die LOQTORZI® verschreiben, sollten ihre Patienten über den Therapiepass informieren und erklären, was zu tun ist, wenn bei ihnen Symptome immunvermittelter unerwünschter Wirkungen auftreten. Jedem Patienten wird vom Arzt ein Therapiepass ausgehändigt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage zur Erteilung von Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist unzureichend (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Datenlage zur Erteilung von Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist unzureichend (siehe Abschnitt 5.2 der Fachinformation).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LOQTORZI® bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

LOQTORZI® ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und muss als Infusion verabreicht werden. Die erste Infusion sollte über einen Zeitraum von 60 Minuten über eine Infusionspumpe durch einen Inline-Filter (0,2 Mikrometer oder 0,22 Mikrometer Porengröße) erfolgen. Wenn bei der ersten Infusion keine infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, können anschließende Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt werden.

Bei Gabe am selben Tag wie die Chemotherapie sollte LOQTORZI® vor der Chemotherapie über einen anderen intravenösen Zugang infundiert werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.

Weitere Informationen und Angaben, unter anderem zu Dosisanpassungen, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen sowie Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.“

Teil II: Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

II Inhaltsverzeichnis

|---|---|---|---| |II|||Tabellenverzeichnis ............................................................................................ II.3| |II|||Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ II.4| |II|||Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................... II.5| |II|1||Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch| ||||bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... II.6| ||II|1.1|Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ......... II.6| ||II|1.2|Therapeutischer Bedarf ................................................................................... II.6| ||II|1.3|Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................. II.6| |||II 1.3.1
Beschreibung des Vorgehens des pU ............................................................... II.6|| |||II 1.3.2
Bewertung des Vorgehens des pU ................................................................... II.9|| |||II 1.3.3
Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem|| ||||Zusatznutzen ................................................................................................... II.11| |||II 1.3.4
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten ................ II.11|| |||II 1.3.5
Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung ....................... II.12|| |II|2||Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) .II.13| ||II|2.1|Behandlungsdauer .........................................................................................II.13| ||II|2.2|Verbrauch ......................................................................................................II.14| ||II|2.3|Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen| ||||Vergleichstherapie .........................................................................................II.14| ||II|2.4|Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ..........................................II.14| ||II|2.5|Jahrestherapiekosten .....................................................................................II.15| ||II|2.6|Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung ....................................II.16| ||II|2.7|Versorgungsanteile ........................................................................................II.17| |II|3||Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer| ||||an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6) ..........................................II.18| |II|4||Literatur ............................................................................................................II.19|

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

II Tabellenverzeichnis

Seite Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... II.12 Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............................... II.16

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II Abbildungsverzeichnis

Seite Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... II.7

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II Abkürzungsverzeichnis

II 1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2)

Die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (pU) zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.2) des Dossiers.

II 1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) stellt der pU nachvollziehbar und plausibel dar.

Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß der Fachinformation von Toripalimab [1]. Demnach wird Toripalimab im vorliegenden Anwendungsgebiet in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem NPC angewendet.

II 1.2 Therapeutischer Bedarf

Der pU gibt einen Überblick über die einzelnen zugelassenen wie auch nicht zugelassenen Behandlungsoptionen im Anwendungsgebiet. Es bestehe ein therapeutischer Bedarf an einer Verbesserung des Überlebens in der Zielpopulation.

II 1.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 1.3.1 Beschreibung des Vorgehens des pU

Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) über mehrere Schritte, die in Abbildung 1 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend beschrieben werden.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

Angabe der Anzahl an Patientinnen und Patienten für den jeweiligen Schritt in Klammern GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NPC: Nasopharynxkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer

Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Schritt 1: inzidente Patientinnen und Patienten mit einer bösartigen Neubildung des

Nasopharynx im Jahr 2025

Der pU berechnet die Inzidenz für das Jahr 2025 aus der im Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut [2] vorliegenden Zeitreihe zur Inzidenz der bösartigen Neubildung des Nasopharynx (Code C11.- gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation [ICD-10-GM]). Dort wurde für die Jahre 2012 bis 2022 eine konstante rohe Inzidenzrate von 0,5 pro 100 000 Einwohner angegeben. Diese überträgt der pU auf den vom Statistischen Bundesamt für Deutschland zum 31.12.2025 angegebenen Bevölkerungsstand von 84 756 900 Personen. Dieser basiert auf den Ergebnissen der 15. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung (Basis: 31.12.2021, Variante G2-L2-W2; Geburten, Lebenserwartung und Wanderungssaldo moderat) [3]. Auf diese Weise berechnet der pU eine Anzahl von 424 neu erkrankten Patientinnen und Patienten im Jahr 2025.

Schritt 2a: Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter bösartiger Neubildung des Nasopharynx

Als sich anschließenden Teilschritt berechnet der pU die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter bösartiger Neubildung des Nasopharynx. Hierzu entnimmt der pU eine Anteilswertspanne von 5 % bis 15 % aus 2 Publikationen, welche verfügbare systemische Therapieregime für Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem NPC untersuchen.

Für die untere Grenze zieht der pU eine Publikation von Prawira et al. (2017) [4] heran. Hier wird eine Spanne von 5 % bis 11 % für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC bei Diagnosestellung auf Basis einer weiteren Quelle (Lee et al. [2015] [5]) angegeben.

Für die obere Grenze zieht der pU eine Publikation von Spreafico et al. (2025) [6] heran. Dieser ist auf Basis von 3 Publikationen von Howlett et al. (2021) aus Kanada sowie Chen et al. (2022) und Tang et al. (2013), jeweils aus China, [7-9] ein Anteil von 15 % für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierten NPC zu entnehmen.

Mit dieser Anteilswertspanne und ausgehend von den Patientenzahlen aus Schritt 1 berechnet der pU eine Anzahl von 21 bis 64 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter bösartiger Neubildung des Nasopharynx.

Schritt 2b: Patientinnen und Patienten mit rezidivierender bösartiger Neubildung des Nasopharynx

Als 2. Teilschritt berechnet der pU die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit rezidivierender bösartiger Neubildung des Nasopharynx. Hierzu zieht er erneut die oben genannte Publikation von Prawira et al. (2017) [4] heran. Dieser entnimmt er eine Anteilswertspanne von 15 % bis 30 % an Patientinnen und Patienten, die nach Behandlung eines lokal fortgeschrittenen NPC ein lokales Rezidiv und / oder Metastasen erleiden. Auch zu diesen Angaben wird in Prawira et al. (2017) die Publikation von Lee et al. (2015) [5] zitiert. Die Angaben in Lee et al. (2015) [5] ergeben sich aus verschiedenen retrospektiven Untersuchungen [10-18] von Patientinnen und Patienten aus dem asiatischen Raum. In dieser Publikation [5] wird eine Spanne von 15 % bis 30 % an Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC mit Fernmetastasen nach einer intensitätsmodulierten Radiotherapie berichtet.

Die Spanne angewendet auf die Patientenzahl aus Schritt 1 ergibt 64 bis 127 Patientinnen und Patienten mit rezidivierender bösartiger Neubildung des Nasopharynx.

Es ist anzumerken, dass der pU davon ausgeht, dass die meisten Rezidive für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommen. Er gibt an, mangels verfügbarer Daten lasse sich die Anzahl an Patientinnen und Patienten, für die eine Operation oder Strahlentherapie nicht

infrage kommt, nicht weiter konkretisieren, sodass er hierzu keine weitere Einschränkung in der Herleitung vornimmt.

Schritt 3: Summe der Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter oder rezidivierender bösartiger Neubildung des Nasopharynx

Der pU bildet die Summe der von ihm errechneten Patientenzahlen der Schritte 2a und 2b. Als Ergebnis gibt der pU eine Anzahl von 85 bis 191 Patientinnen und Patienten an.

Schritt 4: Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 89,35 % [19] ermittelt der pU eine Anzahl von gerundet 76 bis 171 Patientinnen und Patienten in der GKVZielpopulation.

II 1.3.2 Bewertung des Vorgehens des pU

Das Vorgehen des pU ist rechnerisch vollständig und methodisch teilweise nachvollziehbar. Insgesamt ist die vom pU hergeleitete Patientenzahl mit Unsicherheit behaftet. Die zu diesem Ergebnis führenden maßgeblichen Gründe sind nachfolgend dargestellt.

Insgesamt basieren die vom pU herangezogenen Anteilswerte größtenteils auf Publikationen aus dem asiatischen Raum. Es ist unklar, ob sich diese herangezogenen Anteilswerte für die Herleitung epidemiologischer Kennzahlen für den deutschen Versorgungskontext eignen, da es insbesondere aufgrund von regionalen Unterschieden im Vorkommen histologischer Subtypen [20] nicht auszuschließen ist, dass sich die herangezogenen Anteilswerte in den betrachteten asiatischen Populationen von denen deutscher Populationen unterscheiden. Weitere Unsicherheitsquellen werden im Folgenden beschrieben.

Zu Schritt 1: inzidente Patientinnen und Patienten mit einer bösartigen Neubildung des Nasopharynx im Jahr 2025

Der pU setzt das NPC implizit mit der bösartigen Neubildung des Nasopharynx (ICD-10-Code C11) gleich. Jedoch ist das NPC nur eine Teilmenge der bösartigen Neubildung des Nasopharynx. Beispielsweise wurde im Dossier zu Tislelizumab [21] von einem Anteil von 70 % des NPC an allen Patientinnen und Patienten mit der Diagnose einer bösartigen Neubildung des Nasopharynx ausgegangen. Dieser Anteil wurde als unsicher bewertet [22].

Zu Schritt 2a: Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter bösartiger Neubildung des Nasopharynx

Für die untere Grenze (5 %) wird in der Publikation von Prawira et al. (2017) [4] eine Publikation von Lee et al. (2015) [5] zitiert. Dieser Quelle lässt sich der Anteilswert jedoch nicht entnehmen, sodass er nicht bewertbar ist.

Zu Schritt 2b: Patientinnen und Patienten mit rezidivierender bösartiger Neubildung des Nasopharynx

Für die vom pU zitierte Anteilswertspanne zur rezidivierenden bösartigen Neubildung des Nasopharynx ist unklar, inwieweit diese auf die Patientenzahl aus Schritt 1 übertragen werden kann. Ein Grund hierfür ist, dass Schritt 1 auch Patientinnen und Patienten umfasst, die bei Erstdiagnose Metastasen aufweisen, was auf Patientinnen und Patienten mit Rezidiv jedoch selten zutrifft. Darüber hinaus hängt die berichtete Spanne des Anteilswerts von 15 % bis 30 % auch von der Beobachtungsdauer in der jeweiligen zugrunde liegenden Studie ab. Eine ausreichend lange Beobachtungsdauer ist eine Voraussetzung für die Übertragbarkeit des Anteilswerts auf die Patientenzahl aus Schritt 1.

Der pU gibt an, dass der Anteil von 15 % bis 30 % sich sowohl auf Patientinnen und Patienten mit einem lokalen Rezidiv als auch auf Patientinnen und Patienten mit Fernmetastasen bezieht. Der Quelle Lee et al. (2015) [5] ist jedoch zu entnehmen, dass sich die entnommene Spanne ausschließlich auf Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC mit Fernmetastasen bezieht. Außerdem ist der Quelle Lee et al. (2015) [5] ein Anteil von 5 % bis 15 % an Patientinnen und Patienten, die ein lokales Rezidiv entwickeln, zu entnehmen.

Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren

Im früheren Verfahren zu Tislelizumab [21] wurde eine Anzahl von 68 bis 119 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation angegeben. Die jetzige Angabe (76 bis 171) überschneidet sich mit der vorherigen Angabe.

Im vorliegenden Dossier zu Toripalimab liegen folgende methodische Schwächen in der Herleitung der Patientenzahlen vor, die im Verfahren zu Tislelizumab [21] nicht vorhanden waren:

• fehlende Einschränkung auf NPC

• nicht bewertbare Untergrenze von 5 % für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter metastasierter bösartiger Neubildung des Nasopharynx

• fehlende Berücksichtigung der Patientinnen und Patienten mit lokal rezidivierendem NPC

Insgesamt wird daher aus methodischer Sicht die Patientenzahl aus dem Verfahren zu Tislelizumab (68 bis 119 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation) [21] bevorzugt.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

II 1.3.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen

In der Nutzenbewertung wurden Patientengruppen mit unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen identifiziert. Dadurch werden die Patientinnen und Patienten der Zielpopulation nach Krankheitsstadium unterteilt (Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NPC[1] und Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC). Da die Patientenzahlen aus dem Verfahren zu Tislelizumab bevorzugt werden (siehe Abschnitt II 1.3.2, Einordnung im Vergleich zu bisherigen Verfahren), werden in der vorliegenden Bewertung Patientenzahlen für die oben genannten Patientengruppen auf Basis des Dossiers zu Tislelizumab [21] angegeben:

• metastasiert: ca. 26 bis 31 Patientinnen und Patienten[2]

• rezidivierend: ca. 42 bis 87 Patientinnen und Patienten[3]

Auf die Anzahl der Patientinnen und Patienten je Patientengruppe treffen die Unsicherheiten zu, die bereits im Rahmen der Dossierbewertung zu Tislelizumab [22] für die Gesamtpopulation angemerkt wurden.

II 1.3.4 Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten

Der pU geht von einer konstanten Inzidenz des NPC aus. Daher bleibt dem pU zufolge die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation in den nächsten 5 Jahren stabil.

• 1 bezieht sich auf primäre Metastasen

2 eigene Berechnung: GKV-Anteil von 89,2 % angewendet auf die Anzahl von 29 bis 35 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierten NPC [21]

3 eigene Berechnung: GKV-Anteil von 89,2 % angewendet auf die Anzahl von 47 bis 98 Patientinnen und Patienten mit Rezidiv (Summe aus 44 bis 88 Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem NPC mit Metastasen und 3 bis 10 Patientinnen und Patienten mit lokal rezidivierendem NPC, die nicht kurativ behandelt werden können) [21]

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II 1.3.5 Anzahl der Patientinnen und Patienten – Zusammenfassung

Tabelle 1: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation

II 2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A, Abschnitt 3.3)

Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.3) des Dossiers.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin benannt:

• Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin

Der G-BA weist darauf hin, dass es sich bei Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin im vorliegenden Anwendungsgebiet um eine zulassungsüberschreitende Anwendung handelt. Folglich sind in den Fachinformationen keine Behandlungsprotokolle für das vorliegende Anwendungsgebiet dargestellt. Vor diesem Hintergrund werden in der vorliegenden Bewertung die Angaben des pU zu Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin mit der Therapieempfehlung des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) [23] sowie der European Society for Medical Oncology (ESMO) [24] abgeglichen.

Auf Basis der Angaben des G-BA ist gemäß der vorliegenden Evidenz die Durchführung einer konsolidierenden, lokoregionären Strahlentherapie insbesondere in Abhängigkeit des Ansprechens auf die systemische Therapie empfohlen. Dies kann zu weiteren Kosten führen.

II 2.1 Behandlungsdauer

Laut Fachinformation wird die Behandlung mit Toripalimab bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder maximal 24 Monate lang fortgesetzt [1]. In der vorliegenden Bewertung wird rechnerisch die Behandlung über das gesamte Jahr zugrunde gelegt wird, auch wenn die tatsächliche Behandlungsdauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Dies entspricht dem Vorgehen des pU für Toripalimab. Vor dem Hintergrund der Begrenzung der Behandlung mit Toripalimab auf maximal 24 Monate ist darauf hinzuweisen, dass im 2. Jahr – ausgehend von der Anzahl vollständig abgeschlossener Zyklen über den maximalen Therapiezeitraum – eine geringere Anzahl von Zyklen zu berücksichtigen wäre.

Der pU setzt für Cisplatin und Gemcitabin sowohl in der zu bewertenden Therapie als auch in der zweckmäßigen Vergleichstherapie eine Behandlung über das gesamte Jahr an. Dabei geht er in der zu bewertenden Therapie von jeweils 6 Zyklen und in der zweckmäßigen Vergleichstherapie jeweils von 6 bis 17,4 Zyklen aus. Jedoch sind der Zulassungsstudie zu Toripalimab (JUPITER-02) [25] bis zu 6 Zyklen zu entnehmen. Auch den der gleichlautenden Therapieempfehlung des NCCN [23] für das Anwendungsgebiet zugrunde liegenden Quellen [26,27] sind nur 4 bis 6 Zyklen zu entnehmen. Die in den ESMO-Empfehlungen [24] hierzu

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

zitierte Studie von Zhang et al. (2016) [28] zur Behandlung im Anwendungsgebiet erwähnt ebenfalls höchstens 6 Zyklen für Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin.

II 2.2 Verbrauch

Die Angaben des pU zum Verbrauch von Toripalimab entsprechen der Fachinformation [1].

Der Verbrauch von Cisplatin und Gemcitabin richtet sich nach der Körperoberfläche. Für seine Berechnungen legt der pU die Du Bois-Formel [29] und die durchschnittlichen Körpermaße gemäß den aktuellen Mikrozensusdaten des Statistischen Bundesamtes aus dem Jahr 2021 (77,7 kg, 172,5 cm) [30] zugrunde.

Die Angaben zum Verbrauch von Cisplatin und Gemcitabin in der zu bewertenden Therapie wie auch in der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen pro Gabe den Angaben der Studie JUPITER-02 sowie den der NCCN-Therapieempfehlung zugrunde liegenden Quellen [26,27] und der in den ESMO-Empfehlungen angegebenen Studie [28].

II 2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Die Angaben zu den Kosten von Toripalimab geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.01.2026, der erstmaligen Listung, wieder. Die Angaben zu den Kosten der weiteren Wirkstoffe geben korrekt den Stand der Lauer-Taxe vom 15.10.2025 wieder.

II 2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Die Angaben des pU zu den zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen sind nur zum Teil nachvollziehbar.

Für Cisplatin berücksichtigt der pU Kosten für die Hydrierung (z. B. 0,9 % Natriumchloridlösung) und die forcierte Diurese mit Mannitol. Die vom pU angesetzten Leistungen sind gemäß Fachinformation [31] für die zu bewertende Therapie nachvollziehbar. Für Gemcitabin berücksichtigt der pU Kosten für die Verdünnung (z. B. 0,9 % Natriumchloridlösung). Die vom pU angesetzte Leistung ist gemäß Fachinformation [32] für die zu bewertende Therapie nachvollziehbar. Für die Kombinationstherapie mit Toripalimab berücksichtigt der pU bei der begrenzten Behandlungsdauer von Cisplatin und Gemcitabin keinen Verwurf.

Es fallen Kosten für zusätzliche notwendige GKV-Leistungen für die zu bewertende Therapie an, die der pU nicht veranschlagt (z. B. Kosten für die Verabreichung einer Infusion gemäß Einheitlichem Bewertungsmaßstab [EBM] sowie für die Überwachung verschiedener Laborwerte).

Für die zweckmäßige Vergleichstherapie ist unklar, inwieweit die genannten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen für das betroffene nicht zugelassene Anwendungsgebiet zum Tragen kommen [31,32].

Für alle Wirkstoffe sind die vom pU gemachten Angaben zu den Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe je applikationsfertiger Einheit (100 €) zum Stand 01.06.2025 plausibel [33].

II 2.5 Jahrestherapiekosten

Eine Übersicht über die vom pU berechneten Kosten findet sich in Tabelle 2 in Abschnitt II 2.6.

Der pU ermittelt für Toripalimab + Cisplatin + Gemcitabin Jahrestherapiekosten pro Patientin bzw. Patient in Höhe von 105 465,17 € bis 105 489,29 €. Diese bestehen aus Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sowie die Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe sind als Obergrenze plausibel, da der pU 6 anstatt der 4 bis 6 Zyklen für Cisplatin und Gemcitabin ansetzt. Es können weitere Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen angesetzt werden.

Für die zweckmäßige Vergleichstherapie ermittelt der pU Jahrestherapiekosten in Höhe von 4901,52 € bis 14 284,35 €. Diese bestehen aus Arzneimittelkosten, Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen sowie Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe. Die Arzneimittelkosten sowie die Kosten für die Herstellung parenteraler Lösungen gemäß Hilfstaxe sind überschätzt, da der pU 6 bis 17,4 anstatt der 4 bis 6 Zyklen ansetzt. Es ist unklar, inwieweit die vom pU veranschlagten Kosten für zusätzlich notwendige GKVLeistungen für das betroffene (nicht zugelassene) Anwendungsgebiet zum Tragen kommen.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

II 2.6 Kosten der Therapie für die GKV – Zusammenfassung

Tabelle 2: Kosten für die GKV für die zu bewertende Therapie und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr

a. Angaben des pU

b. Auf Basis der Angaben des G-BA ist gemäß der vorliegenden Evidenz die Durchführung einer konsolidierenden, lokoregionären Strahlentherapie insbesondere in Abhängigkeit des Ansprechens auf die systemische Therapie empfohlen. Dies kann zu weiteren Kosten führen.

G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GKV: gesetzliche Krankenversicherung; NPC: Nasopharynxkarzinom; pU: pharmazeutischer Unternehmer

II 2.7 Versorgungsanteile

Der pU erwähnt als Kontraindikationen die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und sonstige weitere Bestandteile. Er geht weiterhin davon aus, dass eine Behandlung des NPC mit Toripalimab grundsätzlich im ambulanten Bereich stattfindet. Eine genaue Angabe zu Anteilswerten macht der pU nicht.

II 3 Kommentar zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an deutschen Prüfstellen (Modul 3 A, Abschnitt 3.6)

Die Angaben des pU zur Anzahl der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an den klinischen Prüfungen zu dem Arzneimittel, die an Prüfstellen im Geltungsbereich des Sozialgesetzbuch (SGB) V teilgenommen haben, befinden sich in Modul 3 A (Abschnitt 3.6) des Dossiers.

Der pU gibt für die Studie JUPITER-02 den Anteil der Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteilnehmer an Prüfstellen im Geltungsbereich des SGB V mit 0 % an. Diese Angabe ist für die vom pU herangezogene Analysepopulation nachvollziehbar. Im Abgleich mit dem Common Technical Document (CTD) wurden weitere Studien identifiziert, welche der Zulassungsbehörde für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dem zu bewertenden Anwendungsgebiet übermittelt wurden. Allerdings führt deren Hinzunahme zu keiner Änderung des oben genannten Anteils, da sich Studienregistereinträgen entnehmen lässt, dass diese ausschließlich in anderen Ländern durchgeführt wurden.

II 4 Literatur

Das Literaturverzeichnis enthält Zitate des pU, in denen gegebenenfalls bibliografische Angaben fehlen.

1. TopAlliance Biosciences Europe. LOQTORZI 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [online]. 09.2025 [Zugriff: 14.01.2026]. URL: https://www.fachinfo.de.

2. Zentrum für Krebsregisterdaten. Nasopharynxkarzinom (ICD-10 C11) sowie Mundhöhle und Rachen (ICD-10 C00-C14); Datenbankabfrage mit Schätzung der Inzidenz, Prävalenz und des Überlebens von Krebs in Deutschland auf Basis der epidemiologischen Landeskrebsregisterdaten [online]. 2024. URL:

https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/.

3. Statistisches Bundesamt. Bevölkerungsentwicklung bis 2070 [online]. 2025. URL: -

https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsvorausberechnung/_inhalt.html#233980.

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5. Lee AW, Ma BB, Ng WT et al. Management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current Practice and Future Perspective. J Clin Oncol 2015; 33(29): 3356-3364. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.60.9347.

6. Spreafico A, Winquist E, Ho C et al. A Canadian Perspective on Systemic Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. Curr Oncol 2025; 32(1). https://doi.org/10.3390/curroncol32010048.

7. Chen S, Yang D, Liao X et al. Failure Patterns of Recurrence and Metastasis After IntensityModulated Radiotherapy in Patients With Nasopharyngeal Carcinoma: Results of a Multicentric Clinical Study. Front Oncol 2021; 11: 693199.

https://doi.org/10.3389/fonc.2021.693199.

8. Howlett J, Hamilton S, Ye A et al. Treatment and outcomes of nasopharyngeal carcinoma in a unique non-endemic population. Oral Oncol 2021; 114: 105182. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2021.105182.

9. Tang LQ, Chen QY, Fan W et al. Prospective study of tailoring whole-body dual-modality [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography with plasma Epstein-Barr virus DNA for detecting distant metastasis in endemic nasopharyngeal carcinoma at initial staging. J Clin Oncol 2013; 31(23): 2861-2869. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.46.0816.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

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12. Lin S, Pan J, Han L et al. Update report of nasopharyngeal carcinoma treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy and hypothesis of the optimal margin. Radiother Oncol 2014; 110(3): 385-389.

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spitzenverband.de/media/grafiken/gkv_kennzahlen/kennzahlen_gkv_2025_q1/20250625_G KV_Kennzahlen_Booklet_Q1-2025_300dpi_barrierefrei.pdf.

Toripalimab (Nasopharynxkarzinom)

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