Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Melanom (Stadium IIB oder IIC), adjuvante Therapie, ≥ 12 Jahre, Monotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Nivolumab, neues Anwendungsgebiet, Melanom im Stadium IIB oder IIC, adjuvante Therapiesituation. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Dezember des vergangenen Jahres zu der, zum einen der pharmazeutische Unternehmer BMS, MSD Sharpe & Dome, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, Stellungnahmen abgegeben haben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein: Frau Dr. Rupp, Frau Böhm, Frau Ehrhart und Herr Dr. Sickmann; für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie: Herr Professor Dr. Wörmann; für die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie: Herr Professor Dr. Weichenthal, Frau Professor Leiter-Stöppke – sie fehlt – und Herr Professor Gutzmer,

Herr Professor Gutzmer ist leider kurzfristig verhindert, während Frau Professor Leiter eigentlich da sein sollte.

Okay, dann streichen wir Herrn Gutzmer. Vielleicht kommt Frau Leiter noch dazu. Für MSD müssten anwesend sein: Frau Dr. Mark – Fragezeichen – und Frau Golla sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ich frage noch einmal nach Frau Professor Leiter-Stöppke. Sie ist noch nicht da. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das übernehme ich.

Bitte, Frau Böhm, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns sehr, zur heutigen erneuten Anhörung zu Nivolumab bei Ihnen zu sein. Bevor ich kurz auf die Punkte eingehe, die für uns wichtig sind, möchte ich Ihnen gerne meine Kolleginnen und meinen Kollegen vorstellen, die heute gemeinsam mit mir im Raum sitzen und ihre Fragen beantworten werden. Das ist zum einen Frau Ehrhart. Sie ist für alle methodischen Aspekte zuständig. Herr Dr. Sickmann wird Ihre Fragen zu medizinischen Aspekten und zur Studie beantworten. Frau Dr. Rupp beantwortet alle weiteren Fragen zum Dossier. Mein Name ist Doris Böhm. Ich leite bei BMS Deutschland den Bereich Neurostatistik. Zunächst ein paar Worte zum Anwendungsgebiet: Mit der vorliegenden Zulassungserweiterung steht Nivolumab nun auch Patienten mit Melanom im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion zur adjuvanten Behandlung zur Verfügung. Insgesamt ist das Rezidivrisiko besonders in den ersten zwei Jahren nach Primärdiagnose sehr hoch, selbst wenn eine vollständige Resektion erfolgte. Ein Rezidiv, insbesondere das Auftreten von Fernmetastasen, verschlechtert dabei die Prognose enorm. Dies unterstreicht die Notwendigkeit von effektiven Therapiestrategien zur Prävention von Rezidiven und der Verhinderung einer Progression der Erkrankung in höhere Tumorstadien. Das Ziel der adjuvanten Therapie ist somit, das Risiko eines Rezidivs zu verringern und damit die Chance auf Heilung zu erhalten, ohne dabei die Lebensqualität zu beeinträchtigen. Dass Nivolumab dieses Therapieziel in erheblichem Maße erfüllt, zeigt die Zulassungsstudie CheckMate 76K, die sich zum aktuellen Datenschnitt mit einer medianen Beobachtungsdauer von zwei Jahren über diesen Hochrisikozeitraum für die Entwicklung eines Rezidivs erstreckt und somit valide Ergebnisse für die Quantifizierung eines Zusatznutzens liefert. In der Studie zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab beim rezidivfreien Überleben. Die Behandlung mit Nivolumab reduziert das Risiko für ein Rezidiv oder den Tod um 47 Prozent gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten. Folglich verdoppelt Nivolumab die Chance auf eine potenzielle Heilung. Auch das Risiko für ein Fernrezidiv oder den Tod konnte um 38 Prozent gesenkt werden. Die Lebensqualität und der Gesundheitszustand der Patienten werden durch die adjuvante Therapie mit Nivolumab nicht klinisch relevant beeinträchtigt. Diese positiven Effekte werden ohne das Auftreten neuer Risiken bei einem bekannten Sicherheitsprofil von Nivolumab erzielt. Im Nachfolgenden würde ich gerne auf drei Punkte eingehen, die uns wichtig sind. Punkt 1 ist die Relevanz des Endpunkts rezidivfreies Überleben bei der Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Nivolumab. Das IQWiG bewertet den positiven Effekt in seiner Dossierbewertung von Nivolumab primär anhand der Rezidivrate, also dem binären Endpunkt, und zieht das Ergebnis für das rezidivfreie Überleben nicht heran. Aus unserer Sicht ist aber nicht nur die Frage, ob ein Rezidiv auftritt, sondern auch der Zeitpunkt des Auftretens für den Patienten relevant. Er korrespondiert mit der Dauer der tumorfreien Zeit. Beim rezidivfreien Überleben sehen wir Effekte in einer Größenordnung, die als erheblich einzustufen sind. Aus unserer Sicht ist dies bei der Bilanzierung des Zusatznutzes zu berücksichtigen. Punkt 2 ist die Eignung der vorgelegten Auswertung zu den patientenberichteten Endpunkten. In unserem Nutzendossier haben wir die Auswertung bis zum Behandlungsende, also über den verblindeten Teil der Studie, dargestellt und dieses Vorgehen methodisch begründet. Mit der Stellungnahme haben wir aufgrund der kritischen Anmerkungen des IQWiG Auswertungen nachgereicht, in denen auch Erhebungen über das Behandlungsende hinaus berücksichtigt wurden. Auch diese MMRM-Analysen zeigen, dass es keine relevanten Unterschiede in Bezug auf Symptomatik und Lebensqualität zwischen den Behandlungsarten gibt. Insgesamt sehen wir die Auswertung zu den patientenberichteten Endpunkten anhand der mittleren Veränderung über den Zeitverlauf mittels MMRM als bewertungsrelevant an, und sie sollten entsprechend dem Vorgehen bei anderen Bewertungsverfahren mit ähnlicher Fallkonstellation berücksichtigt werden. Punkt 3 ist die Einordnung der Ergebnisse zur Verträglichkeit. Zunächst noch einmal die besondere Situation in der Studie CheckMate 76K: Hier wird eine aktive Therapie, also Nivolumab, mit einer Behandlung ohne pharmakologisch aktiven Wirkstoff verglichen. In einer solchen Situation ist es zu erwarten, dass man unerwünschte Ereignisse häufiger im aktiven Therapiearm beobachtet. Zur Einordnung der Nebenwirkungen: Die in der Studie 76K gemeldeten unerwünschten Ereignisse liegen im Rahmen dessen, was angesichts des gut charakterisierten Verträglichkeitsprofils von Nivolumab erwartbar war. Die Sicherheit von Nivolumab ist umfassend untersucht. Es gibt bewährte Behandlungsmechanismen und Algorithmen, mit denen Nebenwirkungen gut beherrschbar sind. Die Vorteile bei den Nebenwirkungen sollten zudem vor dem Hintergrund einer möglichen dauerhaften Heilung betrachtet werden. Somit ist festzuhalten, dass die negativen Effekte bei der Verträglichkeit gegenüber der nicht aktiven zweckmäßigen Vergleichstherapie zwar als relevant für den Patienten zu betrachten sind, aber nicht, unter Berücksichtigung des kurativen Therapieansatzes, zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens führen sollten. Zusammenfassend erfüllt die Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zum gegenwärtigen Versorgungsstandard somit in erheblichem Maße die gesteckten Therapieziele für die Patienten. Mit „Patienten“ meinen wir aufgrund des vergleichbaren Krankheitsbildes und des identischen Wirkmechanismus von Nivolumab: Erwachsene und Jugendliche ab zwölf Jahren. Damit ergibt sich aus unserer Sicht in der Gesamtschau ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Nivolumab im gesamten Anwendungsgebiet. Dieser Zusatznutzen beruht vor allem auf der bedeutend längeren Vermeidung von Rezidiven gegenüber dem beobachtenden Abwarten, was sich im Endpunkt rezidivfreies Überleben widerspiegelt. Dies ist das essentielle Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation; denn es gilt hier, die Tumorfreiheit so lange wie möglich zu erhalten. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns nun darauf, mit Ihnen diese und weitere Aspekte zu diskutieren und gehen gerne auf Ihre Fragen ein. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Böhm, für diese Einführung. Ich stelle zunächst für das Protokoll fest, dass Frau Professor Leiter-Stöppke zwischenzeitlich auch zugeschaltet ist. Meine erste Frage geht an die Kliniker und betrifft den Punkt, den Sie am Schluss angesprochen haben, nämlich die Erwachsenen und die Jugendlichen und die vom IQWiG vorgenommene Unterteilung. Ich möchte die Kliniker fragen: Wie beurteilen Sie die Vergleichbarkeit von Jugendlichen und Erwachsenen im Stadium IIB und IIC in der adjuvanten Behandlungssituation im Hinblick auf das Krankheitsbild, den Krankheitsverlauf, sowie die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab? Sehen Sie da Unterschiede oder ist das möglicherweise vergleichbar? – Ich habe die erste Wortmeldung von Herrn Professor Weichenthal. Bitte schön, Herr Professor Weichenthal.

Es ist nicht das erste Mal, dass wir beim Melanom mit der Fragestellung Jugendliche konfrontiert sind, und die Antwort ist eigentlich immer die gleiche, dass die Datenlage dort und in der Epidemiologie schlichtweg nicht ausreicht, um ein krankheitsspezifisches Urteil zu treffen. Mittlerweile hat man, was den Einsatz von Anti-PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitoren angeht, so viele Daten, dass man sagen kann, dass der Einsatz für die wenigen Patienten, für die es in Frage kommt, aus der praktischen Sicht völlig gleichwertig ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Weichenthal. – Jetzt hat sich Herr Professor Wörmann gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Nur als kleine Ergänzung, ansonsten komplett identisch mit dem, was Herr Weichenthal gesagt hat. Erster Punkt für uns ist, wir haben bisher keine Hinweise darauf, dass Jugendliche unter Immuncheckpoint-Inhibitoren andere Nebenwirkungen haben als Ältere. Das wissen wir aber nicht speziell vom Melanom, sondern von anderen Erkrankungen mit überlappender Indikation, vor allem aus der Hämatologie. Deshalb unterstützt das das, was Herr Weichenthal sagt, dass wir keine Unterschiede sehen. Der zweite Punkt ganz konkret: Wenn wir es richtig gesehen haben, waren null Patienten in der Zulassungsstudie für diese Patienten da. Jetzt kann man sagen, es gibt keine Daten, aber das heißt nicht, dass wir für null Patienten eine Subgruppe bilden können. Das haben wir früher schon einmal kritisiert. Das finden wir außerordentlich schwierig.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Professor Leiter-Stöppke, okay, oder haben Sie noch eine Anmerkung?

Keine Nachbemerkung, vielen Dank. Ich hatte Probleme mit der Technik. Deshalb war ich etwas später.

Überhaupt kein Problem. Danke schön. – Ich habe noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Können Sie absehen, wann aussagekräftige Daten zum Gesamtüberleben vorgelegt werden können? Wer kann dazu etwas sagen? – Ich sehe noch keine Wortmeldung. Ich sehe Herrn Dr. Sickmann.

Wir haben hier eine besondere Situation in Bezug auf das Overall Survival; denn in dieser Anwendung im Stadium IIB, IIC findet die Intervention sehr früh statt. Gleichzeitig gibt es in dieser sehr vorangeschrittenen Indikation, was die wirksamen Therapieindikationen für subsequente Therapien in der Adjuvanz und im metastasierten Setting anbelangt, eine sehr große Auswahl. All dies wird dazu führen, dass ein signifikantes OS tatsächlich erst in mehreren Jahren zu erwarten ist, und dem entspricht auch unsere Planung. Eine erste Interimsanalyse ist bei 166 Ereignissen vorgesehen. Wir rechnen mit etwa fünf Jahren oder länger bis dahin. Die finale Analyse für das OS ist bei 277 Ereignissen vorgesehen oder neun Jahre nach Studienbeginn, je nachdem, was früher eintritt. – Nur um das Ganze in den Kontext zu rücken. Zum Zeitpunkt des zweiten Datenschnittes, über dessen Daten wir heute sprechen, hatten wir 34 Ereignisse. Das zeigt, wie weit wir noch von einer aussagefähigen Situation entfernt sind, die eine Analyse sinnvoll erscheinen lässt.

Danke schön, Herr Dr. Sickmann. Dann schaue ich in die Runde. Gibt es Fragen der Bänke, der Patientenvertretung? Wer möchte? – Herr Schmidt, bitte.

Einen schönen guten Morgen! Vielen Dank an die Vorredner. Wir hätten eine Frage zum Hochrisikozeitraum. In der Literatur finden sich verschiedene Angaben, wie lang sich dieser Zeitraum beim Melanom erstrecken kann. Die Frage geht an die Kliniker. Welchen Zeitraum würde man im Anwendungsgebiet in Bezug auf die Rezidive als Hochrisikozeitraum ansetzen? Das würde uns interessieren.

Danke schön, Herr Schmidt. – Herr Professor Weichenthal.

Das ist eine Frage, die uns im Hinblick auf unsere Nachsorgeleitlinien intensiv bewegt hat. Von daher kann man die Analyse der Hazard-Kurven für diese Patientengruppen relativ gut heranziehen. Als Daumenregel kann man sagen, die ersten drei Jahre sind der relevante Risikozeitraum. Danach wird es sehr flach. Das heißt, über die folgenden fünf, sechs, sieben Jahre nähern sich die Risiken wieder dem Niedrigrisikomelanom an. Aber diese ersten drei Jahre, würde ich sagen, sind der vulnerable Zeitraum.

Danke schön, Herr Professor Weichenthal. Gibt es Ergänzungen? – Das sehe ich nicht. Herr Schmidt, ist Ihre Frage beantwortet?

Die Frage ist beantwortet. Wir haben uns dazu ein wenig umgeschaut und waren auf Daten aus einer schwedischen Studie gestoßen, die im Grunde gezeigt hat, dass wohl mindestens die ersten drei Jahre, wenn nicht sogar etwas länger anzusetzen sind. Die Kurve für das Auftreten von Rezidiven ist im Stadium II doch deutlich anders als bei III und IV. Gerade bei III und IV sieht man in den ersten Jahren einen größeren Anstieg. Im Stadium II schien es uns aber nichtsdestotrotz auch im Nachgang zu dem, was Herr Weichenthal gesagt hat; mindestens drei Jahre hätten wir auch erwartet, dass das rückgemeldet wird. – Vielen Dank.