Oral hearing: Pegunigalsidase alfa (Morbus Fabry)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Wir sind jetzt bei Pegunigalsidase alfa zur Behandlung des Morbus-Fabry. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Dezember des vergangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Chiesi GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Takeda Pharma GmbH, als klinischer Experte Herr Professor Christoph Wanner von der Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg, von den Verbänden der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Chiesi müssten anwesend sein Frau Dr. Nitsche, Frau Dr. Weselmann, Frau Dr. Mendler und Herr Dr. Volksdorf, für die Universität Würzburg Herr Professor Dr. Wanner, für den BPI Frau Dr. Helk und Herr Dr. Wilken, für Sanofi-Aventis Herr Dr. Edigkaufer – Fragezeichen – und Herr Dr. Möcker, für Takeda Pharma Frau Dr. Weinert – Fragezeichen – und Herr Dr. Müller und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen und auf die Dossierbewertung und den Wirkstoff einzugehen. Wer macht das für den pU? – Frau Dr. Nitsche, bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute über die Nutzenbewertung von Pegunigalsidase alfa im Anwendungsgebiet Morbus-Fabry zu sprechen. Doch zuerst einmal möchte ich kurz das Team von Chiesi vorstellen: Frau Dr. Birte Weselmann ist Medical Managerin im Bereich Rare Disease und unterstützt das Team zu allen medizinischen Fragestellungen. Frau Dr. Anne Mendler ist Market Access Managerin. Sie ist Projektleiterin für Elfabrio im Rahmen des AMNOG-Prozesses und war gemeinsam mit Herrn Dr. Volksdorf für die Dossiererstellung verantwortlich. Mein Name ist Dr. Kerstin Nitsche. Ich bin ebenfalls Market Access Managerin und begleite das Produkt schon seit über sechs Jahren. Morbus-Fabry ist eine genetisch bedingte seltene Erkrankung, die zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten gehört. Je nach betroffenem Organ ist diese fortschreitende Erkrankung mit einer Vielzahl von zum Teil schwerwiegenden Symptomen verbunden. Charakteristische Symptome der Erkrankung sind chronische sowie episodisch krisenhaft verstärkte Schmerzen, eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung sowie kardiovaskuläre und neuroimmunologische Manifestationen wie Schlaganfälle, Herzrhythmusstörungen und Herzinfarkte. Bislang standen zwei Wirkstoffe für die Enzymersatztherapie zur Verfügung. Mit der Chaperon-Therapie wurde eine weitere alternative Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung gestellt, die jedoch aufgrund ihres spezifischen Wirkmechanismus nur für einen kleinen Teil der Patientinnen und Patienten mit ansprechender Mutation in der Zielpopulation als zweckmäßige Vergleichstherapie infrage kommt. Obwohl diese Behandlungsmöglichkeiten teilweise seit vielen Jahren etabliert sind, existierte weiterhin ein hoher ungedeckter therapeutischer Bedarf für Patientinnen und Patienten mit Morbus-Fabry. Mit Elfabrio ist eine neue Enzymersatztherapie mit pygeliertem Wirkstoff verfügbar, die unabhängig der zugrunde liegenden Mutation für alle erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus-Fabry geeignet ist und einen bislang ungedeckten therapeutischen Bedarf abdeckt. Durch die höhere Stabilität und die längere Halbwertszeit ist Elfabrio zwischen den zweiwöchigen Infusionsintervallen zu jedem Zeitpunkt im Körper vorhanden. Gleichzeitig hat Elfabrio durch die Pygelierung eine niedrige Immunogenität, das heißt ein geringeres Risiko der Induktion von Anti-Drug-Antikörpern. Die hohe Enzymdosis wird von den Patientinnen und Patienten gut vertragen und zeigt sich insbesondere in dem signifikanten Vorteil bei den infusionsbedingten Reaktionen. Die im Dossier dargestellten Ergebnisse der RCT BALANCE zeigen ausschließlich Vorteile für Elfabrio im Vergleich zu Agalsidase beta. Es gibt keinen einzigen Nachteil, was auch das IQWiG in seiner Nutzenbewertung bestätigte. Elfabrio hat gegenüber dem Komparator eine überlegene Wirksamkeit. Dies spiegelt sich in den beiden signifikanten Vorteilen bei der Reduktion der Krankheitsschwere und des Schmerzniveaus wider. Gleichzeitig wurde eine bessere Verträglichkeit durch die statistisch signifikante Reduktion von therapiebedingten Nebenwirkungen, den infusionsbedingten Reaktionen, gezeigt. Wie in unserer schriftlichen Stellungnahme erläutert, wurde die Reduktion der Prämedikation zur Vermeidung von infusionsbedingten Reaktionen in Übereinstimmung mit den Vorgaben der Fachinformation und patientenindividuell durchgeführt. Alle Patienten wurden gemäß der Empfehlungen der Leitlinie behandelt. Auch die Fortführung der Therapie mit Agalsidase beta im Komparatorarm war sowohl mit Blick auf die Anti-Drug-Antikörper als auch die Kontrolle der Nierenfunktion gerechtfertigt und medizinisch angemessen. Darüber hinaus hätte die Therapie bei medizinischen Bedenken jederzeit beendet werden können, was laut Einschätzung der Prüfärztinnen und Prüfärzte jedoch bei keinem der Patientinnen und Patienten zutraf. Folglich sind die Ergebnisse der Studie BALANCE uneingeschränkt zur Herleitung des Zusatznutzens von Elfabrio geeignet. Der Endpunkt zur Schmerzmitteleinnahme erlaubt, in Kombination mit den Auswertungen zu patientenberichtetem Schmerzerleben die Wirksamkeit von Elfabrio hinsichtlich der Kontrolle des Schmerzniveaus zu beurteilen. Dieser Endpunkt sollte aus unserer Sicht daher in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden. Wie im Dossier dargelegt, hat Elfabrio mehrere signifikante Vorteile in Form der Reduktion des Schmerzniveaus, der Reduktion der infusionsbedingten Reaktionen und der Reduktion der Krankheitsschwere. Darüber hinaus bestehen laut Bewertungsbericht keine Nachteile gegenüber dem etablierten Wirkstoff Agalsidase beta. Insgesamt sehen wir auf dieser Grundlage einen beträchtlichen Zusatznutzen für Pegunigalsidase alfa. Für die heutige Diskussion stehen wir Ihnen sehr gerne zur Verfügung und sind nun bereit, Ihre Fragen zu beantworten. Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Nitsche, für diese Einführung. Ich habe zwei Fragen, die erste geht an Sie. Sie haben gerade den Wirkstoff vorgestellt. Was mich etwas irritiert hat, ist, dass mit der Zulassung die Orphan-Zulassung und das Orphan-Privileg nicht bestätigt wurden, da die EMA keinen signifikanten Benefit gegenüber den anderen zugelassenen Ersatztherapien als nachgewiesen angesehen hat. Deshalb meine Frage: Wurden für die vorliegende Nutzenbewertung vielleicht zusätzliche Daten gegenüber dem vorgelegt, was bei der EMA vorlag? Die anschließende Frage geht an den klinischen Experten, Herrn Professor Wanner. Herr Professor Wanner, gibt es aus Ihrer Sicht aus den bisherigen klinischen Erfahrungen Hinweise bezüglich der Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Pegunigalsidase alfa gegenüber den bisherigen Enzymersatztherapien? Frau Nitsche war eben darauf eingegangen. Oder hält sich das alles in einem miteinander vergleichbaren Setting? Aber als erstes würde mich vom pharmazeutischen Unternehmer interessieren, ob es zusätzliche Datenunterlagen gegenüber dem gibt, was bei der EMA vorgelegen hat. Wer macht das? – Machen Sie das wieder, Frau Dr. Nitsche?

Ja, sehr gerne. Ich kann das einleiten, und meine Kollegin kann gerne ergänzen. Im Rahmen der Zulassung wurde ebenfalls die Studie BALANCE eingereicht, genauso, wie wir die Studie im Dossier in Modul 5 hinterlegt haben. Jedoch haben wir hier für die Herleitung des Zusatznutzens die Daten entsprechend der Vorgaben noch mal post hoc analysiert und ausgewertet und in Bezug auf Überlegenheit dargestellt. Zum Orphan-Drug-Status: Wenn es für eine seltene Erkrankung schon Medikamente gibt, ist es schwieriger, eine Überlegenheit im Vergleich zu den bestehenden Therapieoptionen zu zeigen. Das ist richtig. Deshalb hatte die EMA entschieden, hier keinen Orphan-Drug-Status zu erteilen. Nichtsdestotrotz handelt es sich um eine seltene Erkrankung, und es wird ein therapeutischer Bedarf gedeckt, den meine Kollegin, Frau Weselmann, gerne noch erklären kann.

Bitte schön, Frau Weselmann.

Es ist so, dass die BALANCE-Studie, über die wir heute sprechen, eine Nichtunterlegenheitsstudie war. Um im Zulassungsstatus den Orphan-Drug-Status bestätigt zu bekommen, ist es bei der EMA erforderlich, dass zu den bereits bestehenden Therapien eine klinische Überlegenheit gezeigt wird, und das ist schon per Definition mit einer Nichtunterlegenheit schwierig, also dazu formal schon ausgeschlossen. Hier schauen wir uns im Rahmen der Nutzenbewertung eine andere Betrachtung an. Wir haben die Daten auf Überlegenheit ausgewertet. Deshalb haben wir hier eine ganz andere Betrachtungsweise. In der Tat ist es so, dass wir einen bislang ungedeckten Bedarf beim Morbus-Fabry decken. Wie Frau Nitsche bereits erwähnte, ist unser Produkt aufgrund der größeren Stabilität und der längeren Halbwertszeit im gesamten zweiwöchigen Dosierungsintervall zu jedem Zeitpunkt im Körper vorhanden. Außerdem hat es eine niedrigere Immunogenität, also ein geringeres Risiko zur Induktion von Antikörpern, wir haben eine hohe Enzymdosis, und das Produkt wird von den Patientinnen und Patienten gut vertragen. Das zeigt sich insbesondere in dem signifikanten Vorteil bei den infusionsbedingten Reaktionen, den Frau Nitsche bereits ansprach. Das heißt, wir haben eine Enzymersatztherapie mit einer hohen Wirksamkeit bei einer geringen Immunogenität und einer guten Verträglichkeit, die für alle Morbus-Fabry-Patientinnen und -Patienten geeignet ist. Damit schließen wir eine bestehende Versorgungslücke.

Danke schön, Frau Weselmann. – Jetzt die Frage an Herrn

Sehen Sie in der klinischen Praxis Hinweise auf Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Verträglichkeit, Herr Wanner?

Wir haben in den letzten 20 Jahren in Würzburg in unserem Fabry-Zentrum für interdisziplinäre Therapie über 400 Patienten diagnostiziert und behandeln derzeit 100 Patienten mit Infusionsenzymersatztherapie. Mit Pegunigalsidase alfa haben wir jetzt begonnen, eine Patientin mit besonderer Indikation zu behandeln. Das Schema der Infusion alle zwei Wochen ist bei Dauer und Infusion identisch mit den bisherigen Enzymersatztherapien. Die Verträglichkeit bei der ersten Patientin war gut. Jetzt schauen wir auf die klinischen Studiendaten und erwarten uns etwas mehr als über die bisherige Enzymersatztherapie. Wir hoffen, dass das, was gerade angeklungen ist, dass die Antikörperbildung, die normalerweise häufig bei klassischen Fabry-Männern auftritt, und die Antikörper, die das meiste des infundierten Enzyms neutralisieren, dass durch die Pegylierung weniger Antikörper gebildet werden. Das ist das eine. Die Halbwertszeit ist viel länger. Es kommt nicht viel Enzym an Organen wie Niere und Herz an, weil die Leber erst einmal alles herausfischt und dann nur geringe Anteile der konventionellen Enzymersatztherapie für die weiteren Organe zulässt. Wir erhoffen uns durch die längere Halbwertszeit, dass die anderen Organe länger exponiert werden. Das sind die Vorteile. Generell erhoffen wir uns durch die neue Therapie, dass sie das Spektrum der Therapien erweitert. Die bisherige Enzymersatztherapie ist zwar eine kausale Therapie, aber wir sind noch weit weg von der Heilung der Erkrankung, weil die bisherigen Enzyme bei manchen Patienten nicht sehr gut wirken, sondern nur die Erkrankung verzögern. Es wäre die Motivation, Patienten, die unter den bisherigen Enzymen vielleicht nicht ausreichend behandelt sind, jetzt auf die neue Therapie zu setzen. Wir erwarten uns im klinischen Handling erst einmal keine größeren Änderungen, was wir aufgrund unserer Erfahrung gleich durchführen. Wir erwarten uns insgesamt eine bessere Wirkung. Das wird sich über die Zeit in unseren Beobachtungsstudien zeigen, die wir an allen Patienten dokumentiert für die Zukunft durchführen. Bisher schauen wir auf die Zulassungsdaten, auf die randomisierten kontrollierten Studien und denken, dass das in der Klinik so funktionieren kann. – Das wäre erst einmal meine Meinung.

Danke schön, Herr Professor Wanner. – Jetzt habe ich Frau Kunz vom GKV-SV.

Ich habe eine Rückfrage an Frau Dr. Weselmann. Sie haben gerade etwas zum Studiendesign gesagt. Dazu haben wir eine Frage. Die ursprüngliche Studienplanung der primären Analyse für die 24 Monate war auf Überlegenheit gedacht, und mit Einreichung des finalen Reports wurde das auf Nichtunterlegenheit mit Änderung der Analyse-Modelle geändert. Können Sie etwas dazu sagen, auch mit Blick auf die Aussage der Zulassungsbehörde, dass das Studiendesign nicht adäquat war, um eine Nichtunterlegenheit zu zeigen, und dass die Studie aus methodischem und statistischem Blickwinkel keine belastbare Evidenz für die Wirksamkeit geben kann und darüber hinaus eine Quantifizierung der Effekte nicht möglich ist? Könnten Sie dazu noch etwas ausführen?

Danke schön, Frau Kunz. – Frau Weselmann, bitte.

Die Studie war ursprünglich auf Überlegenheit ausgelegt und entsprechend gepowert. Der Grund dafür war, dass Agalsidase beta zu dem Zeitpunkt, als die Studie aufgesetzt war, in den USA keine volle Zulassung hatte. Das heißt, um überhaupt für ein Produkt in der gleichen Indikation eine Zulassung zu erwirken, musste eine Überlegenheitsstudie aufgesetzt werden. Während diese Studie lief, änderte sich der Zulassungsstatus von Agalsidase beta in den USA, und damit war keine Überlegenheitsstudie mehr erforderlich. Nun ist es insbesondere in einer so seltenen Erkrankung, die so komplex und individuell unterschiedlich ist, sehr schwierig, eine Überlegenheit zu zeigen, und aus diesem Grund wurde sich mit den Zulassungsbehörden darauf geeinigt, dass das Studiendesign auf Nichtunterlegenheit geändert wurde.

Danke schön. Sind Sie mit der Antwort zufrieden, Frau Kunz?

Ja, zum Teil. Ich habe jetzt verstanden, warum das geändert wurde. Ich habe Sie aber auch so verstanden, dass Sie beim IQWiG andere Daten eingereicht haben, also doch wieder Überlegenheitsdaten. Können Sie dazu noch einmal ausführen?

Frau Weselmann.

Das ist richtig. Die Daten, die wir beim IQWiG eingereicht haben, sind andere Daten als die, die wir bei der EMA eingereicht haben. Wir haben eine Post-Hoc-Analyse durchgeführt, in der die Ergebnisse auf Überlegenheit untersucht wurden; also wirklich eine ganz andere Analyse als die, die wir der EMA vorgelegt haben.

Danke schön. – Frau Kunz, ist die Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Dann habe ich jetzt Frau Reuter von der KBV und Frau Baumbach vom IQWiG.